JPH09286728A - ２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体 - Google Patents
２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体Info
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- JPH09286728A JPH09286728A JP12101396A JP12101396A JPH09286728A JP H09286728 A JPH09286728 A JP H09286728A JP 12101396 A JP12101396 A JP 12101396A JP 12101396 A JP12101396 A JP 12101396A JP H09286728 A JPH09286728 A JP H09286728A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗腫瘍剤を提供する。
【構成】 本発明は、化学式Ｉで表わされる２−ジメチ
ル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導
体及びその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤よ
りなる。またその新規な製造法も提供する。 【化１】 【効果】 有効な抗腫瘍作用を示す本化合物は、容易に
かつ大量に製造でき、抗腫瘍剤として使用できる。
ル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導
体及びその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤よ
りなる。またその新規な製造法も提供する。 【化１】 【効果】 有効な抗腫瘍作用を示す本化合物は、容易に
かつ大量に製造でき、抗腫瘍剤として使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、化学式Ｉで表わされる
２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイ
ック酸誘導体の抗腫瘍剤としての新規な用途及びその新
規な製造方法に関する。
２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイ
ック酸誘導体の抗腫瘍剤としての新規な用途及びその新
規な製造方法に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】癌の治療に用いられる抗腫瘍剤は大きく
分けて化学療法剤と免疫療法剤の二つに分けられる。化
学療法剤は切除不能な癌に投与されるだけでなく、術前
や術後に投与することにより、外科療法と組合せても使
用されている。例えば、癌化学療法剤としては、アルキ
ル化剤（ニトロジエンマスタード類、エチレンイミン
類、スルホン酸エステル類等）、代謝拮抗物質（葉酸拮
抗剤、ピリミジン拮抗剤等）、植物性核分裂毒（コルセ
ミド、ビンブラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシ
ン、カルチノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン
剤（副腎皮質ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン
等）、及びポルフィリン錯塩（モーフィリン、copp）等
が臨床上使用されている。しかし、化学療法剤は細胞毒
性物質であることが多く、癌細胞を攻撃するのみでな
く、正常細胞にも作用し、一般に強い副作用を伴う。例
えば、嘔吐、悪心、食欲不振、倦怠感、神経障害、骨髄
障害（白血球減少）、脱毛、口内炎等の副作用がみられ
る場合もある。そのため、長期投与にあたっては注意が
必要である。
分けて化学療法剤と免疫療法剤の二つに分けられる。化
学療法剤は切除不能な癌に投与されるだけでなく、術前
や術後に投与することにより、外科療法と組合せても使
用されている。例えば、癌化学療法剤としては、アルキ
ル化剤（ニトロジエンマスタード類、エチレンイミン
類、スルホン酸エステル類等）、代謝拮抗物質（葉酸拮
抗剤、ピリミジン拮抗剤等）、植物性核分裂毒（コルセ
ミド、ビンブラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシ
ン、カルチノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン
剤（副腎皮質ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン
等）、及びポルフィリン錯塩（モーフィリン、copp）等
が臨床上使用されている。しかし、化学療法剤は細胞毒
性物質であることが多く、癌細胞を攻撃するのみでな
く、正常細胞にも作用し、一般に強い副作用を伴う。例
えば、嘔吐、悪心、食欲不振、倦怠感、神経障害、骨髄
障害（白血球減少）、脱毛、口内炎等の副作用がみられ
る場合もある。そのため、長期投与にあたっては注意が
必要である。
【０００４】また、免疫療法剤は主に免疫賦活剤で、免
疫力を高めることにより、免疫応答細胞に癌細胞を異物
として認識させ、これを治療する。しかし免疫賦活剤は
副作用は少ないが、一般的には抗腫瘍効果が穏やかで、
補助的療法として用いられることが多い。
疫力を高めることにより、免疫応答細胞に癌細胞を異物
として認識させ、これを治療する。しかし免疫賦活剤は
副作用は少ないが、一般的には抗腫瘍効果が穏やかで、
補助的療法として用いられることが多い。
【０００５】このように従来の抗腫瘍剤には一長一短が
有り、それゆえ、抗腫瘍活性が高く、副作用が少なく、
長期投与が可能な抗腫瘍剤の開発が望まれている。また
抗腫瘍剤は一般に高価であるので、患者の経済的負担を
軽減するために、それが安価で供給されることも望まれ
ている。
有り、それゆえ、抗腫瘍活性が高く、副作用が少なく、
長期投与が可能な抗腫瘍剤の開発が望まれている。また
抗腫瘍剤は一般に高価であるので、患者の経済的負担を
軽減するために、それが安価で供給されることも望まれ
ている。
【０００６】本願の化学式Ｉで表わされる２−ジメチル
−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体
の一部は公知の物質であり、Ｒが水素である化学式ＩＩ
のプロペノイック酸（2-Propenoic acid, 3-(3,4-dihyd
ro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)-, (E)-）はＲ
Ｎ＝１２７７２−８３−７としてCHEMICAL ABSTRACTに
登録されており、そのメチルエステル体（化学式ＩＩ
Ｉ、2-Propenoic acid,3-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2
H-1-benzopyran-6-yl)-, methyl ester, (E)-）はＲＮ
＝１０９９７８−８６−１としてCHEMICAL ABSTRACTに
登録されている。
−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体
の一部は公知の物質であり、Ｒが水素である化学式ＩＩ
のプロペノイック酸（2-Propenoic acid, 3-(3,4-dihyd
ro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)-, (E)-）はＲ
Ｎ＝１２７７２−８３−７としてCHEMICAL ABSTRACTに
登録されており、そのメチルエステル体（化学式ＩＩ
Ｉ、2-Propenoic acid,3-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2
H-1-benzopyran-6-yl)-, methyl ester, (E)-）はＲＮ
＝１０９９７８−８６−１としてCHEMICAL ABSTRACTに
登録されている。
【０００７】
【化３】
【０００８】
【化４】
【０００９】これらの２−ジメチル−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−プロペノイック酸誘導体が利胆剤や抗鎌形赤
血球剤として有用であることは既に知られている（特開
昭６０−１６３８４１号、J.Med.Chem. (1987), 30(1
1), 1973-7）。しかし、それが抗腫瘍活性を有すること
は未だ知られておらず、新規な知見である。また上記文
献には合成法が記載されているが、収率がそれ程良好で
なかったり、合成物の分離精製が困難であったりと、あ
まり実用的ではなかった。
ラン−６−プロペノイック酸誘導体が利胆剤や抗鎌形赤
血球剤として有用であることは既に知られている（特開
昭６０−１６３８４１号、J.Med.Chem. (1987), 30(1
1), 1973-7）。しかし、それが抗腫瘍活性を有すること
は未だ知られておらず、新規な知見である。また上記文
献には合成法が記載されているが、収率がそれ程良好で
なかったり、合成物の分離精製が困難であったりと、あ
まり実用的ではなかった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍作用を有する化合物２−ジメチル−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体を主成分とす
る抗腫瘍剤を提供することを目的とする。さらに２−ジ
メチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸
誘導体の新規な製造方法を提供することも目的とする。
た抗腫瘍作用を有する化合物２−ジメチル−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体を主成分とす
る抗腫瘍剤を提供することを目的とする。さらに２−ジ
メチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸
誘導体の新規な製造方法を提供することも目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は化学式Ｉで表さ
れる２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペ
ノイック酸誘導体を主成分とする抗腫瘍剤を提供する。
さらに本発明はクマール酸を原料とする２−ジメチル−
ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体
の、精製が容易で収率的にも有利な新規な製造方法を提
供する。
れる２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペ
ノイック酸誘導体を主成分とする抗腫瘍剤を提供する。
さらに本発明はクマール酸を原料とする２−ジメチル−
ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体
の、精製が容易で収率的にも有利な新規な製造方法を提
供する。
【００１２】
【化５】
【００１３】化学式Ｉの化合物においてＲは水素または
アルキル基を表わす。アルキル基は炭素数が１から６の
直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル基が本願には好ま
しい。炭素数が多くなると化合物の溶解性が不良とな
り、薬剤として使用する際に不都合を生じることがあ
る。特に本願に適するＲとして、水素、ＣＨ3、Ｃ
2Ｈ5、直鎖または分岐鎖状のＣ3Ｈ7、直鎖または分岐鎖
状のＣ4Ｈ9基が挙げられる。
アルキル基を表わす。アルキル基は炭素数が１から６の
直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル基が本願には好ま
しい。炭素数が多くなると化合物の溶解性が不良とな
り、薬剤として使用する際に不都合を生じることがあ
る。特に本願に適するＲとして、水素、ＣＨ3、Ｃ
2Ｈ5、直鎖または分岐鎖状のＣ3Ｈ7、直鎖または分岐鎖
状のＣ4Ｈ9基が挙げられる。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明は、２−ジメチル−ジヒド
ロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体またはそ
の塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤として用い
られる。塩としては製薬学的に許容される塩類が含まれ
る。
ロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体またはそ
の塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤として用い
られる。塩としては製薬学的に許容される塩類が含まれ
る。
【００１５】また本発明は、次の工程よりなる、Ｒがア
ルキルである化学式Ｉの２−ジメチル−ジヒドロベンゾ
ピラン−６−プロペノイック酸誘導体を経て、Ｒが水素
である化学式ＩＩの２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラ
ン−６−プロペノイック酸の製造方法でもある。 （１） クマール酸をエステル化し、エステル化クマー
ル酸を得る工程 （２） （１）で得たエステル化クマール酸と３−メチ
ル−２−ブテン−１−オールを反応させ、エステル化２
−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイッ
ク酸誘導体を得る工程 （３） （２）で得たエステル化２−ジメチル−ジヒド
ロベンゾピラン−６−プロペノイック酸を加水分解し、
Ｒが水素である化学式ＩＩの２−ジメチル−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−プロペノイック酸を得る工程 本願の実施例の合成過程を以下に示す。
ルキルである化学式Ｉの２−ジメチル−ジヒドロベンゾ
ピラン−６−プロペノイック酸誘導体を経て、Ｒが水素
である化学式ＩＩの２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラ
ン−６−プロペノイック酸の製造方法でもある。 （１） クマール酸をエステル化し、エステル化クマー
ル酸を得る工程 （２） （１）で得たエステル化クマール酸と３−メチ
ル−２−ブテン−１−オールを反応させ、エステル化２
−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイッ
ク酸誘導体を得る工程 （３） （２）で得たエステル化２−ジメチル−ジヒド
ロベンゾピラン−６−プロペノイック酸を加水分解し、
Ｒが水素である化学式ＩＩの２−ジメチル−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−プロペノイック酸を得る工程 本願の実施例の合成過程を以下に示す。
【００１６】
【化６】
【００１７】本願の実施例１では工程（１）においてエ
ステル化剤としてエタノールを用いているので、工程
（２）において化学式Ｉのエチルエステル体が得られて
いる。従ってエステル化剤としてメタノールを用いれば
メチルエステル体が、イソプロパノールを用いればイソ
プロピルエステル体が容易に得られる。
ステル化剤としてエタノールを用いているので、工程
（２）において化学式Ｉのエチルエステル体が得られて
いる。従ってエステル化剤としてメタノールを用いれば
メチルエステル体が、イソプロパノールを用いればイソ
プロピルエステル体が容易に得られる。
【００１８】また特開昭６０−１６３８４１号ではクマ
ール酸から化学式ＩＩの化合物を２工程で合成している
が収率は７％程度である。また実際に再試すると原料が
大量に残存し、分離精製が容易ではなかった。 それに
対し、本願の実施例ではクマール酸から化学式ＩＩの化
合物まで３工程で合成したが、上記の工程におけるそれ
ぞれの生成物は、再結晶や、シリカゲルカラム等の簡単
な操作を一回行うだけで精製され、収率も１５〜３０％
と良好であった。
ール酸から化学式ＩＩの化合物を２工程で合成している
が収率は７％程度である。また実際に再試すると原料が
大量に残存し、分離精製が容易ではなかった。 それに
対し、本願の実施例ではクマール酸から化学式ＩＩの化
合物まで３工程で合成したが、上記の工程におけるそれ
ぞれの生成物は、再結晶や、シリカゲルカラム等の簡単
な操作を一回行うだけで精製され、収率も１５〜３０％
と良好であった。
【００１９】本発明の２−ジメチル−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−プロペノイック酸誘導体は実施例に示すよう
にＨｕＨ１３腫瘍細胞に対し抗腫瘍細胞作用を示す。従
って、本誘導体を様々な態様で腫瘍患者に投与すること
により極めて有効な抗腫瘍効果を示すと推測される。本
化合物を投与するための方法は非経口投与、または経口
投与が考えられ、投与される組成物には治療上有効量の
本化合物と薬理上許容される希釈剤、安定剤、賦形剤等
が含有される。投与形態としては、静脈内注射、皮下注
射、筋肉注射、座薬、軟膏、チンキ等による非経口投与
法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等による経口投与
法が挙げられる。
ラン−６−プロペノイック酸誘導体は実施例に示すよう
にＨｕＨ１３腫瘍細胞に対し抗腫瘍細胞作用を示す。従
って、本誘導体を様々な態様で腫瘍患者に投与すること
により極めて有効な抗腫瘍効果を示すと推測される。本
化合物を投与するための方法は非経口投与、または経口
投与が考えられ、投与される組成物には治療上有効量の
本化合物と薬理上許容される希釈剤、安定剤、賦形剤等
が含有される。投与形態としては、静脈内注射、皮下注
射、筋肉注射、座薬、軟膏、チンキ等による非経口投与
法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等による経口投与
法が挙げられる。
【００２０】本発明の２−ジメチル−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−プロペノイック酸誘導体のエステル体は油状
物質であるが、エステルを水解した化学式ＩＩの化合物
は無色の針状晶として得られる。したがって錠剤や散剤
などの乾燥した形態で投与する場合はそのまま使用で
き、また、ＮａやＫ等の塩とすれば水溶性が増すので液
剤としての適用も容易である。
ラン−６−プロペノイック酸誘導体のエステル体は油状
物質であるが、エステルを水解した化学式ＩＩの化合物
は無色の針状晶として得られる。したがって錠剤や散剤
などの乾燥した形態で投与する場合はそのまま使用で
き、また、ＮａやＫ等の塩とすれば水溶性が増すので液
剤としての適用も容易である。
【００２１】以下、実施例に基づき本発明をさらに詳細
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００２２】実施例１ 化学式ＩＩの化合物の合成 ２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイ
ック酸の合成は、次の［ステップ １］〜［ステップ
５］を通して実施した。 ［ステップ １］（クマール酸のエチルエステル化） クマール酸４．９３ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、
硫酸２ｍｌを添加して３時間加熱環流する。冷却後、溶
媒を留去し、１Ｍ重曹で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を無水硫酸ソーダで乾燥し、溶媒留去後、白
色固形物（クマール酸エチルエステル）５．６５ｇを得
た。 ［ステップ２］（ベンゾピラン環化） ステップ１で得られた白色固形物４．９１ｇをクロロホ
ルム３０ｍｌに溶解し、３−メチル−２−ブテン−１−
オールを５．１７ｇ加え、徐々に硫酸約３ｍｌを添加
し、室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液に
飽和炭酸ソーダ約２０ｍｌを添加して中和し、クロロホ
ルムで抽出した。有機相を無水硫酸ソーダで乾燥し、溶
媒を留去後、残査を酢酸エチルに溶解し、セライトでろ
過した。ろ液の溶媒を留去し、黄色油状混合物約９．８
ｇを得た。 ［ステップ３］（化学式Ｉのエチルエステル体の精製） ステップ２で得られた黄色油状混合物をシリカゲルカラ
ムにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１の溶離液で溶出される画分を収集し、無色油状物質約
１．３７ｇを得た。この画分はＴＬＣ（担体：ＭＥＲＣ
Ｋ社製シリカゲルプレート６０Ｆ254 ０．２ｍｍ厚、
展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）でＲ
Ｆ＝０．３７の１スポットを示した。 ［ステップ４］（エチルエステル体の加水分解） ステップ３で得られた無色油状物質１．３１ｇに水酸化
カリウム溶液５０ｍｌを加え、約１．５時間加熱環流し
た。冷却後、６Ｎ塩酸で酸性とし、白色物質を析出させ
た。酢酸エチルを加え白色物質を溶解・抽出した。有機
相を飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥さ
せ、溶媒留去後、白色物質０．９ｇを得た。（クマール
酸からの収率２０％弱） ［ステップ５］ステップ４で得られた白色物質の一部を
メタノール−水から再結晶し、無色針状結晶物質５５０
ｍｇを得た。この化合物の融点、ＩＲ、ＮＭＲ、ＵＶス
ペクトル等を測定し、それが２−ジメチル−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−プロペノイック酸であることを確認し
た。
ック酸の合成は、次の［ステップ １］〜［ステップ
５］を通して実施した。 ［ステップ １］（クマール酸のエチルエステル化） クマール酸４．９３ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、
硫酸２ｍｌを添加して３時間加熱環流する。冷却後、溶
媒を留去し、１Ｍ重曹で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を無水硫酸ソーダで乾燥し、溶媒留去後、白
色固形物（クマール酸エチルエステル）５．６５ｇを得
た。 ［ステップ２］（ベンゾピラン環化） ステップ１で得られた白色固形物４．９１ｇをクロロホ
ルム３０ｍｌに溶解し、３−メチル−２−ブテン−１−
オールを５．１７ｇ加え、徐々に硫酸約３ｍｌを添加
し、室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液に
飽和炭酸ソーダ約２０ｍｌを添加して中和し、クロロホ
ルムで抽出した。有機相を無水硫酸ソーダで乾燥し、溶
媒を留去後、残査を酢酸エチルに溶解し、セライトでろ
過した。ろ液の溶媒を留去し、黄色油状混合物約９．８
ｇを得た。 ［ステップ３］（化学式Ｉのエチルエステル体の精製） ステップ２で得られた黄色油状混合物をシリカゲルカラ
ムにより精製した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１の溶離液で溶出される画分を収集し、無色油状物質約
１．３７ｇを得た。この画分はＴＬＣ（担体：ＭＥＲＣ
Ｋ社製シリカゲルプレート６０Ｆ254 ０．２ｍｍ厚、
展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）でＲ
Ｆ＝０．３７の１スポットを示した。 ［ステップ４］（エチルエステル体の加水分解） ステップ３で得られた無色油状物質１．３１ｇに水酸化
カリウム溶液５０ｍｌを加え、約１．５時間加熱環流し
た。冷却後、６Ｎ塩酸で酸性とし、白色物質を析出させ
た。酢酸エチルを加え白色物質を溶解・抽出した。有機
相を飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥さ
せ、溶媒留去後、白色物質０．９ｇを得た。（クマール
酸からの収率２０％弱） ［ステップ５］ステップ４で得られた白色物質の一部を
メタノール−水から再結晶し、無色針状結晶物質５５０
ｍｇを得た。この化合物の融点、ＩＲ、ＮＭＲ、ＵＶス
ペクトル等を測定し、それが２−ジメチル−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−プロペノイック酸であることを確認し
た。
【００２３】２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６
−プロペノイック酸（化学式ＩＩ）の理化学的性質 化合物名： 2-Propenoic acid, 3-(3,4-dihydro-2,2-di
methyl-2H-1-benzopyran-6-yl)-, (E)- (9CI) (CA IND
EX NAME) ＣＡ登録番号：１２７７２−８３−７ 分子式：Ｃ14Ｈ16Ｏ3 融点：２００−２０２℃ ＴＬＣ（担体：ＭＥＲＣＫ社製シリカゲルプレート６０
Ｆ254 ０．２ｍｍ厚）： ＲＦ＝０．１６（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５：２） ＲＦ＝０．５８（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１０：１） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３２００−２５００（ブロー
ド）、１６８１、１６２２、１６０９、１５７６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：スペクトル
を図１に示す。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：スペクト
ルを図２に示す。
−プロペノイック酸（化学式ＩＩ）の理化学的性質 化合物名： 2-Propenoic acid, 3-(3,4-dihydro-2,2-di
methyl-2H-1-benzopyran-6-yl)-, (E)- (9CI) (CA IND
EX NAME) ＣＡ登録番号：１２７７２−８３−７ 分子式：Ｃ14Ｈ16Ｏ3 融点：２００−２０２℃ ＴＬＣ（担体：ＭＥＲＣＫ社製シリカゲルプレート６０
Ｆ254 ０．２ｍｍ厚）： ＲＦ＝０．１６（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５：２） ＲＦ＝０．５８（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１０：１） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３２００−２５００（ブロー
ド）、１６８１、１６２２、１６０９、１５７６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：スペクトル
を図１に示す。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）：スペクト
ルを図２に示す。
【００２４】実施例２ 化学式Ｉのブチルエステル体の
合成 エステル化剤としてｎ−ブタノールを使用し、他は実施
例１と同様にステップ１から３を行った。ステップ３に
おいて化学式Ｉのｎ−ブチルエステル体を約９３％の収
率で得た。これを実施例１と同様に加水分解し、２−ジ
メチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸
（化学式ＩＩ）を得た。（クマール酸からの収率約２５
％）
合成 エステル化剤としてｎ−ブタノールを使用し、他は実施
例１と同様にステップ１から３を行った。ステップ３に
おいて化学式Ｉのｎ−ブチルエステル体を約９３％の収
率で得た。これを実施例１と同様に加水分解し、２−ジ
メチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸
（化学式ＩＩ）を得た。（クマール酸からの収率約２５
％）
【００２５】実施例３ 培養腫瘍細胞に対する抗腫瘍細
胞作用 実施例１で得られた２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラ
ン−６−プロペノイック酸を被験物質として用いて、以
下のようにして腫瘍細胞の細胞損傷活性試験を行った。
９６穴マイクロタイタープレートの各穴に１０％ウシ胎
児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地により適
宜希釈した被験物質を０．１ｍｌずつ添加後、トリプシ
ン処理したヒト肝ガン ＨｕＨ１３株（J. CELLULAR PH
YSYOL., VOL 148, 290-294, 1991）を上記培養液で３×
１０4個／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌずつ分注した。
胞作用 実施例１で得られた２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラ
ン−６−プロペノイック酸を被験物質として用いて、以
下のようにして腫瘍細胞の細胞損傷活性試験を行った。
９６穴マイクロタイタープレートの各穴に１０％ウシ胎
児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地により適
宜希釈した被験物質を０．１ｍｌずつ添加後、トリプシ
ン処理したヒト肝ガン ＨｕＨ１３株（J. CELLULAR PH
YSYOL., VOL 148, 290-294, 1991）を上記培養液で３×
１０4個／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌずつ分注した。
【００２６】該プレートを炭酸ガスインキュベーター内
で３７℃、７２時間培養後、培養上清を除去し、０．０
２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍｌずつ
各穴に加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。次いで０．００１規定塩
酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレー
トリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。無処
理細胞と既知濃度の被験物質で処理した細胞との吸光度
を比較して次式に従って細胞の増殖阻止率を算出した。
で３７℃、７２時間培養後、培養上清を除去し、０．０
２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍｌずつ
各穴に加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。次いで０．００１規定塩
酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレー
トリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。無処
理細胞と既知濃度の被験物質で処理した細胞との吸光度
を比較して次式に従って細胞の増殖阻止率を算出した。
【００２７】
【数１】
【００２８】得られた増殖阻止率から、細胞の増殖を５
０％阻害する被験物質濃度（ＩＤ50）を算出した。結果
を表１に示す。表１から明らかなように２−ジメチル−
ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸は腫瘍細
胞に対し、優れた増殖阻止作用を示した。
０％阻害する被験物質濃度（ＩＤ50）を算出した。結果
を表１に示す。表１から明らかなように２−ジメチル−
ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸は腫瘍細
胞に対し、優れた増殖阻止作用を示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【発明の効果】本発明により、抗腫瘍作用を有する２−
ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック
酸誘導体が、高収率の合成法により、容易に大量にかつ
均質な物質として供給される。２−ジメチル−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体は、抗腫瘍
剤として有用である。
ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック
酸誘導体が、高収率の合成法により、容易に大量にかつ
均質な物質として供給される。２−ジメチル−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体は、抗腫瘍
剤として有用である。
【図１】化学式ＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
【図２】化学式ＩＩの化合物の13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
Claims (4)
- 【請求項１】 化学式Ｉで表わされる２−ジメチル−ジ
ヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体また
はその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤 【化１】 - 【請求項２】 Ｒが水素である請求項１の２−ジメチル
−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体
またはその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤 - 【請求項３】 化学式Ｉの２−ジメチル−ジヒドロベン
ゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体またはその塩を
腫瘍細胞に接触させて、腫瘍細胞の増殖を阻止する方法 - 【請求項４】 次の工程よりなるＲがアルキルである化
学式Ｉの２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プ
ロペノイック酸誘導体を経て、Ｒが水素である化学式Ｉ
の２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノ
イック酸誘導体の製造方法 （１） クマール酸をエステル化し、エステル化クマー
ル酸を得る工程 （２） （１）で得たエステル化クマール酸と３−メチ
ル−２−ブテン−１−オールを反応させ、エステル化２
−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイッ
ク酸誘導体を得る工程 （３） （２）で得たエステル化２−ジメチル−ジヒド
ロベンゾピラン−６−プロペノイック酸を加水分解し、
２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイ
ック酸を得る工程
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12101396A JPH09286728A (ja) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | ２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12101396A JPH09286728A (ja) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | ２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09286728A true JPH09286728A (ja) | 1997-11-04 |
Family
ID=14800652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12101396A Pending JPH09286728A (ja) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | ２−ジメチル−ジヒドロベンゾピラン−６−プロペノイック酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09286728A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014028772A (ja) * | 2012-07-31 | 2014-02-13 | Uha Mikakuto Co Ltd | 新規レスベラトロール誘導体 |
-
1996
- 1996-04-18 JP JP12101396A patent/JPH09286728A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014028772A (ja) * | 2012-07-31 | 2014-02-13 | Uha Mikakuto Co Ltd | 新規レスベラトロール誘導体 |
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