WO2012057291A1 - 生理活性を有するフェノール性重合化合物の製造方法 - Google Patents

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acid
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phenolic
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明宣 來住
聡 土井
泰治 松川
松居　雄毅
泰正 山田
山田　一郎
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ユーハ味覚糖株式会社
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phenolic polymerization compound having physiological activity using 4-hydroxycinnamic acid as a raw material.
  • the present invention also relates to an anticancer agent comprising the bioactive phenolic polymer compound, an anticancer agent for oral cancer, a lipase inhibitor, an antiobesity agent, a skin disease therapeutic agent, a food, a pharmaceutical, a quasi-drug, and a cosmetic.
  • the present invention also relates to a novel phenolic polymerization compound.
  • 4-Hydroxycinnamic acids are secondary metabolites that are biosynthesized in plants with a focus on the shikimic acid pathway. Furthermore, phenylpropanoids, flavonoids, lignans, tannins, and other components that have many reports on physiological activities. These are compounds that are raw materials. 4-Hydroxycinnamic acids themselves are compounds that are biosynthesized to protect plants and seeds from ultraviolet rays, and are present in large quantities in nature. In addition, phenolic polymerization compounds are known to be contained in roasted foods such as coffee and contribute to bitterness, but their content is extremely small. In addition, flavonoids, lignans and the like, which are polymers of 4-hydroxycinnamic acids, have many compounds with physiological activity, and foods containing them are eaten for health promotion.
  • Non-patent Document 1 a chemical synthesis method of phenolic polymerization compounds from ferulic acid, caffeic acid and p-coumaric acid (Non-patent Document 1) is known. ing. In this method, 4-hydroxycinnamic acid is heated to above its melting point and maintained at 200 ° C. or higher to obtain a phenolic polymerization compound. Therefore, it is clear that the target reaction does not proceed under the temperature condition below the melting point, that is, 150 ° C. or less. Further, this method has complicated control of manufacturing conditions such as sealing in the process and degassing, and there are significant problems in workability, safety, etc. for mass synthesis.
  • the phenolic polymerization compound is only produced in a trace amount as a by-product.
  • each of the synthesis methods is a reaction from one kind of cinnamic acid, and the production method from two or more kinds of cinnamic acids is not mentioned at all, and the physiological activity of the resulting phenolic polymer compound is not mentioned. Is not mentioned at all.
  • Flavonoids, lignans, known phenolic polymerized compounds, etc. have been reported to have various physiological activities. However, purification of these compounds from natural products increases the cost and reduces work efficiency. There are many problems to carry out, and further refinement often results in trace components, and therefore, a method of obtaining easily has been desired.
  • the present inventors have made extensive studies to establish a method for producing a phenolic polymer compound, and as a result, a 4-hydroxycinnamic acid is used as a raw material and heat treatment is performed in the presence of a metal salt.
  • the present invention succeeded in producing a dimer or trimer phenolic polymer compound excellent in physiological activities such as anticancer activity, anticancer activity against oral cancer, lipase inhibitory activity, etc. by a safe method. It came to be completed.
  • the present invention provides a method for efficiently and safely obtaining a dimer or trimer phenolic polymerized compound having one or more physiological activities of anticancer activity, anticancer activity against oral cancer and lipase inhibitory activity.
  • the purpose is to provide.
  • Another object of the present invention is to provide an anticancer agent, an anticancer agent against oral cancer, a lipase inhibitor, an antiobesity agent, a skin disease therapeutic agent, a food, a pharmaceutical, a quasi-drug and a cosmetic containing the phenolic polymer compound.
  • Another object of the present invention is to provide a novel phenolic polymerized compound having one or more physiological activities of anticancer activity, anticancer activity against oral cancer, and lipase inhibitory activity.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] 4-hydroxycinnamic acid is heat-treated in the presence of a metal salt, the formula (1):
  • X 1 to X 9 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or carbon.
  • Y represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a saturated or unsaturated linear or branched chain group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a group represented by Z is a hydrogen atom or a group represented by the formula (3), X 1 to X 11 may be the same or different.
  • a dimer or trimer phenolic polymerization compound excellent in physiological activities such as anticancer activity, anticancer activity against oral cancer, and lipase inhibitory activity can be obtained efficiently and safely.
  • the phenolic polymer compound obtained in the present invention is an active ingredient for anticancer agents, anticancer agents for oral cancer, lipase inhibitors, antiobesity agents, and skin disease treatment agents, and also for foods, pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics. It can mix
  • FIG. 1 shows the results of high performance liquid chromatography (HPLC) performed in Example 1.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the upper figure shows the results before the reaction, the lower figure shows the results after the reaction, and “A”, “B”, and “C” show the peaks of the phenolic polymer compound produced using p-coumaric acid as a raw material.
  • FIG. 2 shows the results of HPLC analysis performed in Example 5.
  • the upper figure shows the results before the reaction, the lower figure shows the results after the reaction, and “D” and “E” show the peaks of the phenolic polymer compound produced from caffeic acid as a raw material.
  • FIG. 3 shows the results of HPLC analysis performed in Example 7.
  • FIG. 4 shows the results of HPLC analysis performed in Example 9.
  • the upper figure shows the result before the reaction, the lower figure shows the result after the reaction, and “G” shows the peak of the phenolic polymer compound produced using sinapinic acid as a raw material.
  • FIG. 5 shows the results of HPLC analysis performed in Example 11.
  • FIG. 6 shows the results of HPLC analysis performed in Example 13.
  • the upper figure shows the result after the reaction with only p-coumaric acid
  • the middle figure shows the result after the reaction with ferulic acid only
  • the lower figure shows the result after the reaction with the mixed solution of p-coumaric acid and ferulic acid.
  • the present invention relates to a dimer or trimer phenolic polymerized compound (hereinafter referred to as a phenolic polymerized compound) having physiological activity, comprising a step of heat-treating one or more kinds of 4-hydroxycinnamic acids in the presence of a metal salt. ) Manufacturing method.
  • physiological activity refers to anticancer activity, anticancer activity against oral cancer and lipase inhibitory activity, and a compound having one or more of these physiological activities is referred to as “a compound having physiological activity”.
  • dimer or trimer refers to one having two or three benzene moieties derived from 4-hydroxycinnamic acids.
  • the inventors of the present invention efficiently and safely produce dimer or trimer phenolic polymerization compounds having physiological activity by heat-treating 4-hydroxycinnamic acids in the presence of a metal salt. It was found that it can be manufactured.
  • 4-hydroxycinnamic acid is used as a raw material.
  • the 4-hydroxycinnamic acid may be cinnamic acid having a hydroxyl group at the 4-position of the benzene moiety and derivatives thereof. Specifically, the following formula (4):
  • X 12 and X 13 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a saturated or unsaturated group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the linear or branched alkyl group of X 12 and X 13 may be the same or different.
  • the 2nd and 6th positions of the benzene moiety are hydrogen
  • the 3rd and 5th positions are hydrogen
  • hydroxyl groups, saturated with 1 to 10 carbon atoms, or 4 having the same or different functional groups selected from unsaturated, linear or branched alkoxy groups, saturated or unsaturated having 1 to 10 carbon atoms, and linear or branched alkyl groups -Hydroxycinnamic acid is preferred, and p-coumaric acid, ferulic acid, caffeic acid, sinapic acid, di-t-butylhydroxycinnamic acid, artepiline C and the like are more preferred from the viewpoint of availability and cost.
  • a phenolic polymer compound having a desired structure can be obtained by selecting the kind of the 4-hydroxycinnamic acids as described later.
  • the 4-hydroxycinnamic acid as a raw material is decarboxylated to produce 4-vinylphenols, and further the reaction proceeds, whereby a dimer of 4-vinylphenols is produced. Or it is thought that the phenolic polymerization compound which is a trimer produces
  • the raw material 4-hydroxycinnamic acids may be naturally derived or chemically synthesized chemical products with high purity. Naturally-derived 4-hydroxycinnamic acids do not have to be completely purified, and mixtures containing 4-hydroxycinnamic acid components can also be used. Further, 4-hydroxycinnamic acids include derivatives such as salts and esters, but these derivatives can also be used as raw materials in the production method of the present invention. Examples of the 4-hydroxycinnamic acid derivatives include salts such as sodium salt, potassium salt and calcium salt, and esters such as methyl ester and ethyl ester. However, from the viewpoint of increasing the production efficiency and recovery rate of the phenolic polymer compound, a mixture containing 10% by weight or more of the total of 4-hydroxycinnamic acids is desirable as a raw material.
  • the 4-hydroxycinnamic acids are dissolved in a suitable solvent.
  • the solvent is only water, the solubility of 4-hydroxycinnamic acid in water is extremely low. Therefore, 4-hydroxy cinnamic acid can be dissolved in a mixture of water and an organic solvent or only in an organic solvent. That's fine.
  • the mixing ratio of water and organic solvent and the kind of organic solvent are not particularly limited, and it is sufficient that 4-hydroxycinnamic acids are sufficiently dissolved.
  • the composition (reactant) after reaction containing a phenolic polymer compound is used for food without being sufficiently purified, it is desirable to use ethanol or hydrous ethanol as a solvent from the viewpoint of safety and legal regulations. .
  • the concentration of 4-hydroxycinnamic acid in the solution containing 4-hydroxy cinnamic acid obtained as described above is not particularly limited.
  • the higher the concentration of 4-hydroxycinnamic acid there is a merit that the amount of solvent used is smaller, so the concentration of 4-hydroxy cinnamic acid should be close to the saturation concentration for each solvent. It is preferable to adjust.
  • a metal salt is added to a solution containing the 4-hydroxycinnamic acid (hereinafter referred to as a raw material solution) in order to obtain a desired phenolic polymerization compound by reacting 4-hydroxy cinnamic acid. To do.
  • the reaction for producing a phenolic polymerized compound proceeds as described below, even under acidic conditions or alkaline conditions.
  • the raw material is a compound having two or more hydroxyl groups adjacent to the benzene moiety, such as caffeic acid or trihydroxycinnamic acid
  • a reaction other than the desired production reaction proceeds under alkaline conditions. The recovery rate of the phenolic polymerization compound is reduced.
  • the pH of the raw material solution at the start of the reaction should be less than 7. desirable.
  • the raw material does not contain hydroxycinnamic acids having two or more hydroxyl groups in the benzene portion, it may be under acidic conditions or alkaline conditions, but considering the reaction efficiency alone, the alkaline conditions The lower one is better.
  • the production reaction is performed in the presence of a metal salt.
  • a metal salt is added to the raw material solution.
  • the metal salt may be any of an acid salt, a basic salt, and a normal salt, and may be any of a single salt, a double salt, and a complex salt.
  • the metal salt may be one kind or a mixture of plural kinds.
  • a food additive that is approved by a national or international organization as a food additive is preferable in terms of safety.
  • magnesium salt, calcium salt, sodium salt, potassium salt, zinc salt, copper salt and the like that are permitted to be added to foods can be mentioned.
  • a mixture of the metal salts for example, a mineral premix (Tanabe Seiyaku Co., Ltd., a mineral mixture mainly composed of zinc gluconate, ammonium iron citrate, calcium lactate, copper gluconate, and magnesium phosphate) And a mixture containing several kinds of metal salts.
  • mineral water can also be mentioned as a mixture containing a some metal salt.
  • the content of the metal salt in the raw material solution is not particularly limited as long as it is an amount capable of generating a phenolic polymerization compound.
  • the raw material solution may be heat-treated as it is without adjusting the pH.
  • the raw material solution becomes acidic or alkaline, but in any case, the formation reaction proceeds by heat treatment. To do.
  • the raw material solution is adjusted to be alkaline.
  • the pH may be adjusted by adding a pH adjusting agent, or the pH of the solvent used in the raw material solution may be adjusted in advance. If the pH is finally 7.0 or more, the formation reaction proceeds. However, if the pH exceeds 13.0, the formation reaction of other compounds and the decomposition of the target compound also occur on the other hand. The final recovery amount is reduced. Accordingly, when the reaction is carried out under alkaline conditions in the production method of the present invention, it is desirable that the pH of the raw material solution during the heat treatment for starting the production reaction is adjusted to 7.0 to 13.0.
  • the pH adjuster that can be used to adjust the raw material solution to be alkaline, but sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydrogen carbonate from the viewpoint of safety, good production efficiency, and low cost.
  • Sodium and the like are preferable.
  • sodium bicarbonate is more preferable because the pH of the raw material solution does not exceed 13.0 even when added in a large amount.
  • Various buffer solutions may be used in order to suppress the pH change of the raw material solution during the production reaction as much as possible.
  • the raw material solution is acidic (below pH 7) because it contains 4-hydroxycinnamic acids.
  • a known pH adjusting agent such as hydrochloric acid may be used if necessary.
  • the raw material solution is heated in the presence of a metal salt.
  • a target phenolic polymerization compound is formed.
  • the heating temperature of the raw material solution is preferably adjusted to 90 ° C. or higher.
  • pressure heating considering the boiling point of the solvent used. For example, the raw material solution is put in an open container and the container is heated at a high temperature exceeding the boiling point of the solvent, the raw material solution is put in a sealed container and the container is heated, and heated under pressure using a retort device or an autoclave. Heating is preferably performed so that the solution temperature reaches 90 ° C. or higher at least partially.
  • the solution temperature is uniformly 90 ° C. to 150 ° C. from the viewpoint of increasing the production efficiency and recovery efficiency of the target phenolic polymerization compound.
  • the heating time is not limited as in the case of the heating temperature, and may be a time condition in which the target reaction efficiently proceeds. In particular, the heating time depends on the balance between the heating temperature and the amount of solvent, and it is desirable to set the heating time according to the heating temperature and the amount of solvent. For example, when heating near 130 ° C., it is preferable to perform heating for 5 minutes to 24 hours after the solution temperature reaches 130 ° C. Further, the heating may be performed once or may be repeated repeatedly in a plurality of times. When heating in multiple steps, it is preferable to add only the solvent or a solvent containing a metal salt.
  • the end of the production reaction of the phenolic polymer compound by the heat treatment may be judged by, for example, confirming the production amount of the phenolic polymer compound by component analysis by HPLC described in Examples described later.
  • X 1 to X 9 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated, linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or A saturated or unsaturated, linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • Y represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a saturated or unsaturated linear or branched chain group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a group represented by Z is a hydrogen atom or a group represented by the formula (3), X 1 to X 11 may be the same or different. It is a compound represented by these.
  • the compound represented by the formula (1) includes the formula (5):
  • physiologically active phenolic polymer compound produced by the production method of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt and barium salt; aluminum salt; aluminum hydroxide salt Metal hydroxide salts such as alkylamine salts, dialkylamine salts, trialkylamine salts, alkylenediamine salts, cycloalkylamine salts, arylamine salts, aralkylamine salts, heterocyclic amine salts, and other amine salts; ⁇ -amino acids Salt, amino acid salt such as ⁇ -amino acid salt; peptide salt or primary, secondary, tertiary or quaternary amine salt derived therefrom. These pharmacologically acceptable salts can be used alone or in admixture of two or more.
  • Examples of an efficient method for producing the phenolic polymerization compound represented by the above formulas (5) to (13) include the following.
  • a compound represented by formula (5), formula (6) or formula (7) can be produced by heat-treating p-coumaric acid in the presence of a metal salt (preferably alkaline).
  • a compound represented by formula (8) or formula (9) can be produced by heat treatment of caffeic acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • a compound represented by the formula (10) can be produced by heat-treating ferulic acid in the presence of a metal salt (preferably alkaline).
  • a compound represented by the formula (11) can be produced by heat-treating sinapinic acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • a compound represented by the formula (12) can be produced by heat-treating caffeic acid and ferulic acid in the presence of a metal salt (preferably acidic).
  • a compound represented by the formula (13) can be produced by heat-treating p-coumaric acid and ferulic acid in the presence of a metal salt (preferably alkaline).
  • the phenolic polymerized compound when produced by a process using only safe raw materials, it can be used in foods, pharmaceuticals, quasi-drugs, or cosmetics in a mixture state containing the phenolic polymerized compound. It is.
  • the resulting liquid reactant when naturally occurring 4-hydroxycinnamic acids are dissolved in a water-containing ethanol solvent and heated with baking soda, mineral water, or a mineral premix, the resulting liquid reactant is one of the food ingredients. It is possible to use.
  • the reaction product can be concentrated to increase the concentration of the phenolic polymerization compound, or the reaction product can be purified to obtain a pure product of the phenolic polymerization compound.
  • the concentration and purification can be performed by a known method.
  • the phenolic polymerized compound can be concentrated by extraction using a solvent extraction method such as chloroform, ethyl acetate, ethanol, methanol, or the like, or a supercritical extraction method using carbon dioxide gas. It is also possible to perform concentration and purification using column chromatography.
  • a membrane treatment method such as a recrystallization method or an ultrafiltration membrane can be used.
  • a powdery solid can be obtained by removing the solvent by subjecting the concentrate or purified product to vacuum drying or freeze drying, if necessary.
  • the further effect efficacy which the phenolic polymerization compound obtained by this invention has can be used in the range which can be estimated from the obtained physiological activity data.
  • the phenolic polymer compound has one or more physiological activities such as an anticancer activity, an anticancer activity against oral cancer, and a lipase inhibitory activity, as described in Examples below. Therefore, the phenolic polymerization compound can be used as an active ingredient of an anticancer agent, an anticancer agent for oral cancer, or a lipase inhibitor. Moreover, the phenolic polymerization compound which has lipase inhibitory activity can be used as an active ingredient of an anti-obesity agent or a skin disease therapeutic agent.
  • the phenolic polymer compound can be used by blending it with foods, pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like.
  • the food may be in any form such as a beverage, alcoholic beverage, jelly, confectionery, etc.
  • confectionery there are hard candy, soft candy, gummy candy, tablet and the like which are excellent in storage and carrying because of their capacity and the like, but there is no particular limitation.
  • the food includes functional food, health food, health-oriented food, and the like.
  • the pharmaceuticals include solid preparations such as powders, tablets, pills, capsules, fine granules and granules, liquids such as liquids, suspensions and emulsions, gels and the like.
  • the granules in tablets, pills, granules, and capsules can be sugar-coated with sugars such as sucrose and sugar alcohols such as maltitol, or coated with gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. Or may be coated with a film of gastric or enteric material.
  • a well-known solubilization process can also be given.
  • Examples of the quasi-drug include toothpaste, mouthwash, mouth rinse, and nutrient.
  • cosmetics examples include lotions, emulsions, creams, packs, finished cosmetics, hair cosmetics, facial cleansers, bath agents, and antiperspirants.
  • acne healing is desired due to the lipase inhibitory effect, and it can be used for the purpose of acne prevention and healing.
  • ingredients usually used in foods, pharmaceuticals, quasi-drugs or cosmetics within the range that does not impair the effects of the present invention can mix
  • food such as water, alcohol, starch, protein, fiber, sugar, lipid, vitamin, mineral, flavoring, coloring, sweetener, seasoning, stabilizer, preservative, etc. It can be combined with a raw material or a raw material usually blended in food.
  • the main agent In the case of pharmaceuticals, quasi drugs or cosmetics, the main agent, base material, surfactant, foaming agent, wetting agent, thickener, clearing agent, flavoring agent, coloring agent, stabilizer, preservative, bactericidal agent Based on an ordinary combination, it can be made into a liquid form, an ointment form or a final form capable of being sprayed.
  • the phenolic polymer compound When the phenolic polymer compound is added to food, it is usually preferable to add 0.001 to 20% by weight based on the food.
  • the amount of intake thereof is not particularly limited as long as the desired improvement, therapeutic or preventive effect is obtained. It is appropriately selected according to sex, constitution and other conditions, the type and degree of disease.
  • the daily dose is preferably about 0.1 mg to 1,000 mg, which can be taken 1 to 4 times a day.
  • the phenolic polymerized compound is excellent in safety, not only for humans, for example, non-human animals such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, pigs, cows, horses. , Cats, dogs, monkeys, chimpanzees and other mammals, birds, amphibians, reptiles, etc.
  • feed for example, feed for livestock used for sheep, pigs, cattle, horses, chickens, etc.
  • feed for small animals used for rabbits, rats, mice, etc. feed for seafood used for eels, Thailand, hamachi, shrimp, etc., dogs, Pet food used for cats, small birds for pets, squirrels and the like.
  • Example 1 Production of phenolic polymerization compound from p-coumaric acid
  • a mixed solution (pH 7.5) obtained by dissolving 500 mg of p-coumaric acid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 10 ml of ethanol and adding 10 ml of 5% sodium hydrogen carbonate aqueous solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Heating was performed at 130 ° C. for 40 minutes in an autoclave (manufactured by Sanyo Electric Co., Ltd., “SANYO LABO AUTOCLAVE”, the same in the following examples). 1 ml of the obtained reaction product was made up to 50 ml with methanol, and 10 ⁇ l of this was analyzed by HPLC.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows p-coumaric acid
  • the lower figure shows the chromatogram after the reaction. Since p-coumaric acid was reduced by the reaction and several increased peaks were confirmed, it was confirmed that a plurality of compounds including A, B and C peaks were produced.
  • Example 2 Isolation and structure determination of phenolic polymerization compound
  • the compound contained in the peaks indicated by A, B and C in FIG. 1 was isolated by preparative HPLC.
  • a to yellow powdery phenolic polymerization compound (hereinafter referred to as UHA7009) was 115 mg
  • B to yellow powdery phenolic polymerization compound (hereinafter referred to as UHA7010) was 15 mg. Obtained.
  • UHA7011 32 mg of a yellow powdery phenolic polymerization compound (hereinafter referred to as UHA7011) was obtained.
  • the molecular weights of the UHA7009, 7010, and 7011 were measured using high resolution electron ionization-mass spectrometry (hereinafter referred to as EI-MS), and the measured values were UHA7009: 240.2973, UHA7010: 360. 4455UHA7011: 360.4458, and the following molecular formula was obtained from comparison with the theoretical value.
  • EI-MS electron ionization-mass spectrometry
  • UHA7009, UHA7010, and UHA7011 were subjected to nuclear magnetic resonance (NMR) measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, UHA7009 was converted into the above formula (5), and UHA7010 was converted into the above formula ( 6) It was confirmed that UHA7011 has a structure represented by the formula (7). From this, it was shown that the phenolic polymerization compounds represented by the formulas (5) to (7) can be efficiently produced by the method of the present invention. Regarding the NMR measurement values, each site of carbon atoms of UHA7009, UHA7010 and UHA7011 represented by the formulas (5) to (7)
  • Tables 1, 2 and 3 show 1H nuclear magnetic resonance spectra and 13C nuclear magnetic resonance spectra of UHA7009, UHA7010 and UHA7011, respectively.
  • the values in the table are ⁇ and ppm, measured with methanol-d3.
  • Example 3 Examination of metal salt with respect to amount of phenolic polymer compound
  • 50 mg of p-coumaric acid, 1 ml of ethanol, and 1 ml of deionized water (however, in the case of mineral water containing a metal salt) 1 ml of mineral water) and 50 mg of a metal salt were added, and the mixture was heated in an autoclave at 130 ° C. for 30 minutes.
  • UHA7009, UHA7010, and UHA7011 were all confirmed in the obtained reaction product.
  • Table 5 shows the weight% of UHA7009 that can be most increased. Only deionized water is used as a control.
  • Metal salts include sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride, calcium chloride, calcium phosphate, calcium lactate, calcium carbonate, potassium hydroxide, potassium chloride, potassium dihydrogen phosphate, phosphorus Magnesium oxide, magnesium chloride, magnesium sulfate, barium carbonate, lithium carbonate, zinc sulfate, copper chloride, ammonium iron citrate, strontium carbonate (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), mineral water (trade name "Gerol Steiner” Sapporo Beverage Co., Ltd. )) And a mineral premix.
  • Example 4 Difference in production amount of 4-vinylphenolic polymerization compound depending on heating temperature
  • Example 5 Production of phenolic polymerization compound from caffeic acid
  • 1 ml of the resulting reaction product was made up to 50 ml with methanol and subjected to HPLC analysis. HPLC analysis was performed in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG. From the top, caffeic acid and the chromatogram after heating are shown. It was confirmed that a plurality of compounds including D and E peaks were produced.
  • Example 6 Isolation and structure determination of phenolic polymerization compound
  • the compound contained in the peak shown by D and E in FIG. 2 in the reaction product obtained in Example 5 was isolated by preparative HPLC.
  • the isolated HPLC eluate was dried according to a conventional method, 30 mg of a brown powdery phenolic polymerization compound (hereinafter referred to as UHA6005) from the peak of D and a new compound of a brown powdery substance (hereinafter referred to as UHA6006) from the peak of E. 10 mg of was obtained.
  • UHA6005 brown powdery phenolic polymerization compound
  • UHA6006 new compound of a brown powdery substance
  • UHA6005 and UHA6006 are subjected to nuclear magnetic resonance (NMR) measurement.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • UHA6005 is the above formula (8)
  • UHA6006 is the above formula (9). It confirmed having the structure represented by these. From this, it was shown that the phenolic polymerization compounds represented by the formulas (8) and (9) can be efficiently produced by the method of the present invention.
  • part of UHA6005 and UHA6006 represented by Formula (8) and (9) is shown.
  • Tables 1 and 6 show 1H nuclear magnetic resonance spectra and 13C nuclear magnetic resonance spectra of UHA6005 and UHA6006, respectively. The values in the table are ⁇ and ppm, measured with methanol-d3.
  • Example 7 Production of phenolic polymerization compound from ferulic acid
  • 500 mg of ferulic acid manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 1 mL of the obtained reaction product was diluted to 50 mL with methanol, and 10 ⁇ L of this was analyzed by HPLC under the same conditions as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction.
  • the ferulic acid peak is shown.
  • Example 8 Isolation and structure determination of phenolic polymerization compound
  • the compound contained in the peak indicated by F in FIG. 3 was isolated by preparative HPLC.
  • the isolated HPLC eluate was dried according to a conventional method, 301 mg of a yellow powdery compound (hereinafter, UHA7004) was obtained.
  • the UHA7004 was subjected to NMR measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that the UHA7004 had a structure represented by the formula (10). From this, it was shown that the phenolic polymerization compound represented by the formula (10) can be efficiently produced by the method of the present invention. In addition, about each NMR measurement value, each site
  • Table 1 shows the 1H nuclear magnetic resonance spectrum and the 13C nuclear magnetic resonance spectrum. The values in the table are ⁇ and ppm, measured with methanol-d3.
  • UHA7004 Yellow powder (soluble) Water: Slightly soluble methanol: Soluble ethanol: Soluble DMSO: Soluble chloroform: Soluble ethyl acetate: Soluble
  • Example 9 Production of phenolic polymerization compound from sinapinic acid
  • This sinapinic acid-containing solution was heated in an autoclave at 130 ° C. for 90 minutes.
  • 1 mL of the obtained reaction solution was taken out, made up to 50 mL with methanol, and analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the chromatogram before the production reaction, and the lower figure shows the chromatogram after the production reaction.
  • the peak of sinapinic acid is shown.
  • Example 10 Isolation and structure determination of phenolic polymerization compound
  • the compound contained in the peak indicated by G in FIG. 4 was isolated by preparative HPLC.
  • the isolated HPLC eluate was dried according to a conventional method, 59.8 mg of a brown powdery compound (hereinafter, UHA9019) was obtained.
  • UHA9019 was subjected to NMR measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that UHA9019 had a structure represented by the formula (11). From this, it was shown that the phenolic polymerization compound represented by the formula (11) can be efficiently produced by the method of the present invention. In addition, about each NMR measurement value, each site
  • Example 11 Formation of phenolic polymerization compound from a mixture of caffeic acid and ferulic acid
  • 1 mL of the obtained reaction product was made up to 50 mL with methanol, and 10 ⁇ L of this was analyzed by HPLC under the same conditions as in Example 1.
  • the obtained chromatogram is shown in FIG.
  • the upper figure shows the solution after the reaction with only caffeic acid
  • the middle figure shows the solution of the reaction product with only ferulic acid
  • the lower figure shows the diagram after the reaction of producing the mixture of caffeic acid and ferulic acid.
  • H peaks different from UHA6005, 6006, and 7004 were observed.
  • the compound denoted by H was considered a product derived from both caffeic acid and ferulic acid.
  • Example 12 Isolation and structure determination of phenolic polymerization compound
  • the compound contained in the peak shown by H in FIG. 5 in the reaction product obtained in Example 11 was isolated by preparative HPLC.
  • 133 mg of a novel compound in the form of a yellow powder hereinafter referred to as UHA9020 was obtained.
  • UHA9020 was subjected to NMR measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that UHA9020 had a structure represented by the formula (12). From this, it was shown that the novel phenolic polymer compound represented by the formula (12) can be efficiently produced by the method of the present invention. In addition, about each NMR measurement value, each site
  • Table 1 shows 1H nuclear magnetic resonance spectrum and 13C nuclear magnetic resonance spectrum. The values are ⁇ and ppm, measured with methanol-d3.
  • UHA9020 Yellow powder (soluble) Water: Insoluble methanol: Soluble ethanol: Soluble DMSO: Soluble chloroform: Soluble ethyl acetate: Soluble
  • Example 13 Production of phenolic polymerization compound from a mixture of ferulic acid and p-coumaric acid
  • 1 mL of the obtained reaction product was diluted to 50 mL with methanol, and 10 ⁇ L of this was analyzed by HPLC under the same conditions as in Example 1.
  • Example 13 The chromatogram obtained in Example 13 is shown in FIG.
  • the upper figure shows the solution after the reaction with p-coumaric acid only
  • the middle figure shows the solution of the reaction product with ferulic acid only
  • the lower figure shows the chromatogram of the solution after the formation reaction of the mixture of p-coumaric acid and ferulic acid.
  • Peaks of I different from UHA7009, 7010, 7011, 7004 are observed. Therefore, the compound shown by the peak of I was considered to be a product derived from both ferulic acid and p-coumaric acid.
  • Example 14 Isolation and structure determination of phenolic polymerization compound
  • the compound contained in the peak shown by I in FIG. 6 in the reaction product obtained in Example 13 was isolated by preparative HPLC.
  • the isolated HPLC eluate was dried according to a conventional method, 95 mg of a new compound (hereinafter referred to as UHA8015) in the form of a yellow powder was obtained.
  • UHA8015 a new compound
  • UHA8015 was subjected to NMR measurement, and from analysis of 1H-NMR, 13C-NMR and various two-dimensional NMR data, it was confirmed that UHA8015 had a structure represented by the formula (13). From this, it was shown that the phenolic polymerization compound represented by the formula (13) can be efficiently produced by the method of the present invention. In addition, about each NMR measurement value, each site
  • Table 1 shows 1H nuclear magnetic resonance spectrum and 13C nuclear magnetic resonance spectrum. The values in the table are ⁇ and ppm, measured with methanol-d3.
  • UHA8015 The physicochemical properties of UHA8015 are as follows. (Properties) Yellow powder (soluble) Water: Insoluble methanol: Soluble ethanol: Soluble DMSO: Soluble chloroform: Soluble ethyl acetate: Soluble
  • Example 15 Formation of a phenolic polymerization compound from a mixture of di-t-butyl cinnamic acid and other 4-hydroxy cinnamic acids
  • 100 mg of 3,5-di-t-butylcinnamic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 100 mg of p-coumaric acid were dissolved in 2 mL of ethanol, and 2 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added.
  • LC-MS / MS The conditions of LC-MS / MS are as follows. Column: Column for reverse phase “Develosil® C-30-UG-5” (2.0 mmid ⁇ 150 mm) Mobile phase: A ... H 2 O (0.1% formic acid), B ... acetonitrile (0.1% formic acid) Flow rate: 0.2 ml / min Injection: 10 ⁇ l Detection: 3200QTRAP (registered trademark) LC-MS / MS system (manufactured by AB SEX Co., Ltd.) Gradient (volume%): 100% A / 0% B to 0% A / 80% B for 33 minutes, 100% B for 7 minutes (all linear)
  • the molecular weight was confirmed by [M ⁇ ] in the negative mode.
  • a value of a major peak considered to be a phenolic polymerization compound in the reaction products of (1) to (4) (1) 239 (UHA7009), 351 (2) 299 (UHA7004), 381 (3) 359 (UHA9019), 411 (4) 271 (UHA6006), 381 Were confirmed.
  • a peak with a molecular weight of 463 was confirmed in all the MS measurements of the reactants (1) to (4).
  • the isolation and structure determination of the phenolic polymerization compound contained in the peak are not performed, in addition to UHA7009, UHA7004, UHA9019, UHA6006, the phenolic polymerization compound represented by the following formula has been determined so far. Is expected to have been generated. That is, the phenolic polymer compound (1) having a molecular weight of 351:
  • Example 16 Formation of a phenolic polymerization compound from a mixture of artepiline C and other 4-hydroxycinnamic acids
  • a mixed solution (pH 7.9) in which 10 mg of Artepilin C (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 10 mg of p-coumaric acid were dissolved in 500 ⁇ L of ethanol and 500 ⁇ L of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added
  • a mixed solution (pH 7.8) in which 10 mg of artepilin C and 10 mg of ferulic acid are dissolved in 500 ⁇ L of ethanol and 500 ⁇ L of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added
  • a mixed solution (pH 7.9) in which 10 mg of artepilin C and 10 mg of sinapinic acid are dissolved in 500 ⁇ L of ethanol and 500 ⁇ L of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added
  • a mixed solution (pH 5.7) in which 10
  • the molecular weight was confirmed by [M ⁇ ] in the negative mode.
  • the value of the major peak considered to be a phenolic polymerization compound is (1) 239 (UHA7009), 375 (2) 299 (UHA7004), 405 (3) 359 (UHA9019), 435 (4) 271 (UHA6006), 391 Were confirmed.
  • a peak with a molecular weight of 511 was confirmed in all the MS measurements of the reactants (1) to (4).
  • the isolation and structure determination of the phenolic polymerization compound contained in the peak are not performed, in addition to UHA7009, UHA7004, UHA9019, UHA6006, the phenolic polymerization compound represented by the following formula has been determined so far. Is expected to have been generated. That is, the phenolic polymer compound (1) having a molecular weight of 375:
  • Example 17 Production of a phenolic polymerization compound from a mixture of three or more kinds of 4-hydroxycinnamic acids
  • 1 mL of the obtained reaction product was diluted to 50 mL with methanol, and 10 ⁇ L of this was subjected to the same LC-MS under the same conditions as in Example 15.
  • the molecular weights of UHA6005, 6006, 7009, 7004, 7010, 7011, 9020, and 8015 can be confirmed even with three or more types, and a phenolic polymerization compound can be produced even from a mixture of three or more types of 4-hydroxycinnamic acids. I was able to confirm.
  • Example 18 Anticancer effect of phenolic polymer compound
  • HL-60 cells human myelocytic leukemia cells
  • HL-60 cells For the culture of HL-60 cells, a high nutrient medium “RPMI-1640” containing 4 mM glutamine (L-Glutamine, manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) and 10% FBS (Foetal Bovine Serum, manufactured by Biological Industries, Inc.) ( Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.) was used. In the test, a 96-well plate for cell culture (manufactured by Corning Japan Co., Ltd.) was used, and HL-60 cells adjusted to have a cell number of 5 ⁇ 10 5 cells / mL were seeded at 100 ⁇ L per well.
  • RPMI-1640 containing 4 mM glutamine (L-Glutamine, manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) and 10% FBS (Foetal Bovine Serum, manufactured by Biological Industries, Inc.) ( Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.) was used.
  • a 96-well plate for cell culture manufactured by Corning
  • p-coumaric acid, ferulic acid, caffeic acid, sinapinic acid and UHA6005, 6006, 7004, 7009, 7010, 7011, 8015, 9019, 9020, which have been purified were used.
  • each compound was dissolved in DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the final concentrations in the HL-60 cell culture were 6.3 ⁇ M, 12.5 ⁇ M, 25 ⁇ M, 50 ⁇ M, and 100 ⁇ M, respectively. Then, the test was started. The number of viable cells was quantified by the MTT method using “Cell counting kit-8” (Dojindo Laboratories).
  • the cell viability is a value calculated by setting the number of viable cells in a culture solution to which only DMSO as a solvent is added as 100% and the number of viable cells in each compound concentration as a relative value. From the relationship between the concentration of each compound and the cell viability, the concentration IC 50 (50% inhibitory concentration) that suppresses cell proliferation by 50% was calculated. The results are shown in Table 13. From these results, it was confirmed that each of the phenolic polymer compounds has a stronger ability to suppress cancer cell growth than the raw materials 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbenes.
  • Example 19 Anticancer action of phenolic polymerized compound against oral cancer
  • SCC-4 cells human oral cancer cell cells, ATCC
  • SCC-4 cells For the culture of SCC-4 cells, 400 ng / mL hydrocortisone (manufactured by Sigma Aldrich Japan), 1% antibiotic-antimycotic (manufactured by Gibco), 10% FBS (Foetal Bovine Serum, ATCC) DMEM / F-12 (1: 1) medium (manufactured by Gibco) was used. In the test, a collagen I-coated 96-well plate for cell culture (manufactured by BD Japan) was used, and 100 ⁇ L of SCC-4 cells adjusted to 5 ⁇ 10 5 cells / mL were seeded per well. This was cultured for 24 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , and used for testing in a state of 80% confluence or higher.
  • samples p-coumaric acid, caffeic acid, and purified UHA6005, 7009, 7010, and 7011 were used.
  • Samples were prepared by dissolving each compound in DMSO to 0.63 mM, 1.25 mM, 2.5 mM, 5 mM, and 10 mM. This was added so that the final concentrations in the SCC-4 cell culture were 6.3 ⁇ M, 12.5 ⁇ M, 25 ⁇ M, 50 ⁇ M, and 100 ⁇ M, respectively, and the test was started.
  • a negative control was prepared by adding the same amount of DMSO as a solvent.
  • the number of viable cells was quantified by the MTT method using “Cell counting kit-8” in the same manner as in Example 18, and the concentration IC 50 at which cell growth was inhibited by 50% was calculated. The results are shown in Table 14. From these results, it was confirmed that each of the phenolic polymer compounds has a stronger ability to suppress cancer cell growth than the raw materials 4-hydroxycinnamic acid and hydroxystilbenes.
  • Example 20 Lipase inhibitory action of phenolic polymerization compound
  • rat-derived intestinal acetone powder manufactured by Sigma Aldrich Japan
  • 100 mM citrate buffer pH 6.0
  • centrifugation 15000 rpm, 45 minutes
  • a supernatant obtained by diluting 1500 times (4 ° C.) was used as a lipase solution.
  • samples used were p-coumaric acid, ferulic acid, caffeic acid, and UHA6005, 6006, 7009, 7010, 7011, 8015, 9020 which had been purified.
  • each compound was dissolved in DMSO and prepared to 0.1 mM, 0.5 mM, 1 mM, 2 mM, 4 mM.
  • a color developing solution was prepared according to the preparation method described in the catalog of the lipase kit S.
  • a reaction solution was prepared by mixing 70 ⁇ l of color developing solution, 2 ⁇ l of esterase inhibitor, 10 ⁇ l of lipase solution, and 10 ⁇ l of sample (final concentrations 10 ⁇ M, 50 ⁇ M, 100 ⁇ M, 200 ⁇ M, 400 ⁇ M, 1000 ⁇ M), and preincubated at 30 ° C. for 5 minutes. Later, 8 ⁇ l of the substrate solution described in the catalog was added to start the reaction.
  • phenolic polymer compound-containing extract food containing the extract, phenolic polymer compound-containing pharmaceuticals, phenolic polymer compound-containing quasi-drugs, phenolic polymer compound-containing cosmetics, p-coumaric acid is used as a raw material.
  • phenolic polymeric compound shown by Formula (5), (6), (7) obtained by using is described, it cannot be overemphasized that other phenolic polymeric compounds can be used similarly.
  • caffeic acid is coffee and Simon tea (dried sweet potato leaves) and their
  • enzyme-treated product and ferulic acid, ferulic acid and rice bran extract as a food additive may be used, and as sinapinic acid, extracts such as mustard and wasabi and enzyme-treated products may be used, but the invention is not limited thereto.
  • Example 21 Preparation of extract containing UHA7009, UHA7010, UHA7011
  • the obtained reaction solution was heated under reduced pressure to dryness to obtain 11 g of UHA7009, UHA7010, UHA7011-containing extract.
  • the obtained extract containing UHA7009, UHA7010, UHA7011 was confirmed by the same method as in Example 2, and as a result, 0.015 g of UHA7009, 0.001 g of UHA7010, and 0.003 g of UHA7011 were contained. This generation operation was repeated as necessary to further obtain the extract.
  • Example 22 Food containing UHA7009, UHA7010, UHA7011
  • 1 g of UHA7009, UHA7010, UHA7011-containing extract obtained in Example 21 was dissolved in 100 mL of ethanol in advance, 500 g of sugar and 400 g of starch syrup were mixed and dissolved in this, and 100 g of fresh cream, 20 g of butter, 70 g of condensed milk, and 1.0 g of emulsifier were added.
  • the pressure was reduced by ⁇ 550 mmHg in a vacuum kettle and concentrated under a condition of 115 ° C. to obtain a milk hard candy having a moisture value of 3.0% by weight.
  • This milk hard candy is not only easy to eat as a confectionery, but also contains UHA7009, UHA7010 and UHA7011, which improves obesity, prevents obesity and reduces the risk of cancer spread in cancer patients It can also be used as a functional food that is expected to reduce the risk of developing cancer or prevent cancer.
  • Example 23 Drug containing UHA7009
  • UHA7009 powder obtained by the same method as in Examples 1 and 2 was dissolved in ethanol, adsorbed onto microcrystalline cellulose, and then dried under reduced pressure.
  • the formulation is 10 parts by weight of UHA7009 powder, 23 parts by weight of corn starch, 12 parts by weight of lactose, 8 parts by weight of carboxymethyl cellulose, 32 parts by weight of microcrystalline cellulose, 4 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 3 parts by weight of magnesium stearate, 8 parts by weight of talc. It is. Since this tableted product contains UHA7009, it can be effectively used as a pharmaceutical for the purpose of improving obesity, preventing obesity, and curing cancer.
  • Example 24 Quasi-drug containing UHA7009)
  • 1.2 g of UHA7009 powder obtained by the method of Examples 1 and 2 was dissolved in 10 mL of ethanol, and 20 g of taurine, 0.12 g of vitamin B1 nitrate, 0.6 g of sodium benzoate, 4 g of citric acid and 10 g of polyvinylpyrrolidone.
  • the pH of the obtained solution was adjusted to 3.2 using dilute hydrochloric acid.
  • 50 ml of 1000 ml of the obtained solution was filled in a glass bottle and sterilized at 80 ° C. for 30 minutes to complete a quasi-drug drink. Since this drink contains UHA7009 in addition to the purpose of nutritional supplementation, it can improve obesity, prevent obesity, reduce the risk of cancer spread in cancer patients, reduce the risk of developing cancer, It can be effectively used as a quasi-drug for the purpose of preventing this.
  • Example 25 Cosmetics containing UHA7010) 1 part by weight of polyoxyethylene sorbit tetraoleate, 0.5 part by weight of polyoxyethylene stearyl ether, 1 part by weight of glyceryl monostearate, 0.5 part by weight of pyruvic acid, 0.5 part by weight of stearyl alcohol, avocado 1 part by weight of oil and 0.1 part by weight of UHA7010 powder obtained in the same manner as in Examples 1 and 2 were mixed and dissolved according to a conventional method.
  • this milky lotion contains UHA7010, it can be effectively used as a medicinal cosmetic product having the effect of treating and preventing skin diseases such as acne.

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Abstract

４-ヒドロキシけい皮酸類を、金属塩存在下で、加熱処理することを特徴とする、式（１）： 又は式（２）：（但し、式（１）、（２）中、Ｘ1～Ｘ9は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｙは、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、又は下記式（６）：（式中、Ｘ10及びＸ11は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）で示される基であり、Ｚは、水素原子又は前記式（３）で示される基であり、前記Ｘ1～Ｘ11は同一でも異なっていてもよい。）で表されるフェノール性重合化合物を製造する方法に関する。

Description

生理活性を有するフェノール性重合化合物の製造方法
　本発明は、４-ヒドロキシけい皮酸類を原料とする生理活性を有するフェノール性重合化合物の製造方法に関する。また、本発明は、前記生理活性フェノール性重合化合物を含む抗癌剤、口腔癌に対する抗癌剤、リパーゼ阻害剤、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品に関する。また、本発明は、新規のフェノール性重合化合物に関する。
　４－ヒドロキシけい皮酸類は、シキミ酸経路を中心に植物内で生合成される２次代謝産物であり、さらにフェニルプロパノイド、フラボノイド、リグナン、タンニン等、生理活性についての報告が数多くある成分の原料となる化合物類である。４-ヒドロキシけい皮酸類自身も、植物が紫外線から植物自身や種子を守る為に生合成しており、自然界に大量に存在している化合物類である。また、フェノール性重合化合物は、コーヒー等の焙煎食品等に含まれ、苦味に寄与していること等が知られているが、その含有量は極微量である。さらに、４―ヒドロキシけい皮酸類の重合物であるフラボノイド、リグナン等には、生理活性を有する化合物が数多く存在し、それらを含んだ食品等が健康増進の為に食べられている。
　４－ヒドロキシけい皮酸類からのフェノール性重合化合物への生成反応については、フェルラ酸、カフェ酸及びｐ－クマル酸からのフェノール性重合化合物の化学的な合成方法（非特許文献１）が知られている。本法では、４－ヒドロキシけい皮酸をそれぞれの融点以上に昇温させ２００℃以上で維持することによりフェノール性重合化合物を得ている。したがって、融点以下の温度条件すなわち１５０℃以下では、目的の反応が進行しないことは明らかである。また、本法は、工程上も密閉させたり、ガス抜きしたり等、製造条件の制御が複雑であり、大量合成を行うには、作業性や安全性等に大きな問題がある。非特許文献２に記載の合成方法では、フェノール性重合化合物は副生成物として微量に生成しているだけである。また、前記合成方法は、それぞれ1種類のけい皮酸からの反応であり、２種以上のけい皮酸類からの生成方法については、全く触れられておらず、得られるフェノール性重合化合物の生理活性については、一切触れられていない。
　フラボノイド、リグナン、公知のフェノール性重合化合物等は、様々な生理活性が報告されているが、これらの化合物を天然物から精製するには、コストが高くなり、作業効率も悪くなるなど、作業を行うのに問題が多く、さらに精製すると微量成分となることも多いことから、容易に入手する方法が望まれていた。
Ｊ．Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　ａｎｄ　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，４０，１６６６－１６７０ Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｊｏｕｒｎａｌ．　１９８１，　１３，　５６３－５６８
　本発明者らは、前記の状況を鑑みて、フェノール性重合化合物の製造方法を確立すべく、鋭意検討した結果、４－ヒドロキシけい皮酸類を原料として、金属塩存在下で加熱処理するという簡便かつ安全な方法により、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性等の生理活性に優れた２量体又は３量体のフェノール性重合化合物を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。
　したがって、本発明は、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性及びリパーゼ阻害活性の１種以上の生理活性を有する２量体又は３量体のフェノール性重合化合物を、効率よく、安全に得る方法を提供することを目的とする。
　また、本発明は、前記フェノール性重合化合物を含有する抗癌剤、口腔癌に対する抗癌剤、リパーゼ阻害剤、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品を提供することを目的とする。
　また、本発明は、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性の１種以上の生理活性を有する新規のフェノール性重合化合物を提供することを目的とする。
　本発明の要旨は、
〔１〕４-ヒドロキシけい皮酸類を、金属塩存在下で、加熱処理することを特徴とする、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
又は式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（但し、式（１）、（２）中、Ｘ1～Ｘ9は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
　Ｙは、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、又は下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｘ10及びＸ11は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）
で示される基であり、
　Ｚは、水素原子又は前記式（３）で示される基であり、
　前記Ｘ1～Ｘ11は同一でも異なっていてもよい。）
で表されるフェノール性重合化合物を製造する方法、
〔２〕前記の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる抗癌剤、
〔３〕前記の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる口腔癌に対する抗癌剤、
〔４〕前記の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなるリパーゼ阻害剤、
〔５〕前記の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる抗肥満剤、
〔６〕前記の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる皮膚疾患治療剤、
〔７〕前記の方法で製造されるフェノール性重合化合物を含有する食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品、
〔８〕式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
、式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
、式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
、式（１２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
又は、式（１３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される新規の生理活性フェノール性重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩
に関する。
　本発明により、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性等の生理活性に優れた２量体又は３量体のフェノール性重合化合物を効率よく、安全に得ることができる。
　また、本発明で得られるフェノール性重合化合物は、抗癌剤、口腔癌に対する抗癌剤、リパーゼ阻害剤、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤の有効成分となり、また、食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に配合して、これらの製品に前記生理活性を新たに付与したり、予め備えている前記生理活性をより強化させることができる。
図１は、実施例１で行った高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」がｐ－クマル酸を原料として生成したフェノール性重合化合物のピークを示す。 図２は、実施例５で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｄ」、「Ｅ」がカフェ酸を原料として生成したフェノール性重合化合物のピークを示す。 図３は、実施例７で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｆ」がフェルラ酸を原料として生成したフェノール性重合化合物のピークを示す。 図４は、実施例９で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図が反応前、下図が反応後の結果であり、「Ｇ」がシナピン酸を原料として生成したフェノール性重合化合物のピークを示す。 図５は、実施例１１で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図がカフェ酸のみの反応後、中図がフェルラ酸のみの反応後、下図がカフェ酸とフェルラ酸の混合液の反応後の結果であり、「Ｈ」がカフェ酸とフェルラ酸を原料として生成したフェノール性重合化合物のピークを示す。 図６は、実施例１３で行ったＨＰＬＣの分析結果を示す。上図がｐ－クマル酸のみの反応後、中図がフェルラ酸のみの反応後、下図がｐ－クマル酸とフェルラ酸の混合液の反応後の結果であり、「Ｉ」がｐ－クマル酸とフェルラ酸を原料として生成したフェノール性重合化合物のピークを示す。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、１種以上の４－ヒドロキシけい皮酸類を金属塩存在下で加熱処理する工程を含む、生理活性を有する２量体又は３量体のフェノール性重合化合物（以下、フェノール性重合化合物）の製造方法である。
　本発明において生理活性とは、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性及びリパーゼ阻害活性をいい、これらの生理活性の１つ以上を有する化合物を「生理活性を有する化合物」という。また、２量体又は３量体は、４－ヒドロキシけい皮酸類由来のベンゼン部分を２個又は３個備えるものをいう。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、４－ヒドロキシけい皮酸類を金属塩存在下で加熱処理することで、生理活性を有する２量体又は３量体のフェノール性重合化合物を効率的で安全に製造することができることを見出した。
　本発明の製造方法では、原料として４－ヒドロキシけい皮酸類を用いる。４－ヒドロキシけい皮酸類は、ベンゼン部分の４位に水酸基を有するけい皮酸及びその誘導体であればよい。具体的には、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｘ12、Ｘ13は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ12とＸ13とは同一であっても異なっていてもよい。）
で示される化合物が挙げられる。
　前記４－ヒドロキシけい皮酸類としては、反応時の生成効率がよい観点から、ベンゼン部分の２位、６位は水素で、３位、５位は水素、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和、かつ、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和、かつ直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基から選ばれる同一又は異なった官能基を持つ４－ヒドロキシけい皮酸が好ましく、入手の容易さやコストの観点から、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、ジ－ｔ－ブチルヒドロキシけい皮酸、アルテピリンＣ等がより好ましい。
　なお、本発明の製造方法では、後述のように、前記４－ヒドロキシけい皮酸類の種類を選択することで、所望の構造を有するフェノール性重合化合物を得ることができる。
　本発明の製造方法の過程において、原料となる前記４－ヒドロキシけい皮酸類は、脱炭酸され、４－ビニルフェノール類が生成され、さらに反応が進むことで、４－ビニルフェノール類の2量体又は３量体であるフェノール性重合化合物が生成すると考えられる。
　原料の４－ヒドロキシけい皮酸類は、天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であっても良い。天然由来の４－ヒドロキシけい皮酸類としては、完全に精製されたものである必要はなく、４－ヒドロキシけい皮酸類の成分を含む混合物も使用できる。また、４－ヒドロキシけい皮酸類には、塩類、エステル類等の誘導体も含まれるが、本発明の製造方法では、これらの誘導体も原料として使用することができる。
　前記４－ヒドロキシけい皮酸類の誘導体としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩類、メチルエステル、エチルエステル等のエステル類が挙げられる。
　ただし、フェノール性重合化合物の生成効率や回収率を高める観点からは、４－ヒドロキシけい皮酸類合計で１０重量％以上含有された混合物が原料として望ましい。
　本発明の製造方法では、前記４－ヒドロキシけい皮酸類を適切な溶媒に溶解させる。この際、溶媒が水のみであれば４－ヒドロキシけい皮酸類の水への溶解度が著しく低いために、水と有機溶媒の混合液や、有機溶媒のみに４－ヒドロキシけい皮酸類を溶解させればよい。この場合、水と有機溶媒の配合比や、有機溶媒の種類に特に制限はなく、４－ヒドロキシけい皮酸類が十分に溶解すれば良い。中でも、メタノールやエタノールのみの溶媒や、水とメタノール、水とエタノールの混合液を使用することが、安全性に優れており、コストも低い点から好ましい。フェノール性重合化合物を含む反応後の組成物（反応物）を十分に精製せずに食品に使用する場合には、安全性や法規制の面から溶媒としてエタノールや含水エタノールを使用することが望ましい。
　前記のようにして得られる４－ヒドロキシけい皮酸類を含有する溶液中の４－ヒドロキシけい皮酸類の濃度に特に制限はない。例えば、４－ヒドロキシけい皮酸類の濃度が高いほど、溶媒使用量が少なくてすむ等のメリットもあるため、４－ヒドロキシけい皮酸類の濃度は各々の溶媒に対し飽和する濃度近くになるように調整することが好ましい。
　本発明の製造方法では、４－ヒドロキシけい皮酸類を反応させて目的のフェノール性重合化合物を得るために、前記４－ヒドロキシけい皮酸類を含有する溶液（以下、原料溶液）に金属塩を添加する。
　本発明の製造方法では、金属塩存在下であれば、酸性条件下であってもアルカリ性条件下であっても後述のようにフェノール性重合化合物を生成する反応は進む。
　ただし、原料がカフェ酸やトリヒドロキシけい皮酸等のように、ベンゼン部に隣り合う２個以上の水酸基を有する化合物であると、アルカリ条件下では、目的の生成反応以外の反応が進むため、フェノール性重合化合物の回収率が低下する。
　したがって、原料としてベンゼン部に隣り合った２個以上の水酸基を有するヒドロキシけい皮酸類、例えば、カフェ酸、トリヒドロキシけい皮酸を含む場合は、反応開始時の前記原料溶液のｐＨは７未満が望ましい。
　また、原料として、ベンゼン部に２個以上の水酸基を有するヒドロキシけい皮酸類を含まない場合は酸性条件下であっても、アルカリ性条件下であっても良いが、反応効率のみから考えるとアルカリ性条件下の方が良い。ただし、得られるフェノール性重合化合物の使用目的、精製、単離作業の有無、さらに食品に添加する場合には味等を考慮して、適宜反応条件を選択することが望ましい。
　また、本発明の製造方法においては、金属塩存在下で生成反応を行う。具体的には、前記原料溶液中に金属塩を添加する。前記金属塩としては、酸性塩、塩基性塩、正塩のいずれでもよく、また、単塩、複塩、錯塩のいずれでもよい。さらに、金属塩は１種類であっても、複数種類の混合物であってもよい。金属塩の例としては、食品添加物として国や国際機関に認可されているものが安全性の面で好ましい。例えば、食品に添加することが認められているマグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、銅塩等が挙げられる。
　また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス（田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物）のように金属塩を数種類含む混合物が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
　なお、前記原料溶液中における前記金属塩の含有量としては、フェノール性重合化合物を生成可能な量であればよく、特に限定はない。
　本発明の製造方法では、前記原料溶液をｐＨ調整せずにそのまま加熱処理してもよい。この場合、使用する４－ヒドロキシけい皮酸類と金属塩との量により、前記原料溶液は酸性となったり、アルカリ性となったりするが、いずれの場合でも加熱処理を行うことで、生成反応が進行する。
　特に、アルカリ性条件下での反応の場合、前記原料溶液をアルカリ性に調整する。例えば、原料溶液を調製した後にｐＨ調整剤を添加してｐＨを調整しても良いし、前述の原料溶液に使用する溶媒のｐＨを前もって調整しておいても良い。ｐＨは最終的に７．０以上であれば生成反応が進むが、ｐＨ１３．０を超えると生成反応と同時に、他の化合物の生成反応や目的化合物の分解も一方で生じるためにフェノール性重合化合物の最終的な回収量が低下する。したがって、本発明の製造方法においてアルカリ性条件下で反応を行う場合、生成反応を開始するための加熱処理時の原料溶液のｐＨは７．０～１３．０に調整されていることが望ましい。
　原料溶液をアルカリ性に調整するために使用できるｐＨ調整剤としては、特に制限はないが、安全性があり、生成効率がよく、コストも低い点からは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等が好ましい。特に、炭酸水素ナトリウムは、大量に添加しても、原料溶液のｐＨが１３．０を超えることは無いため、より好ましい。また、生成反応時の原料溶液のｐＨ変化を極力抑える場合には、各種の緩衝溶液を用いても良い。
　なお、本発明の製造方法において、酸性条件下での反応を行う場合、前記原料溶液は、４－ヒドロキシけい皮酸類を含有しているために酸性（ｐＨ７未満）となっているため、特にｐＨ調整を行う必要はないが、原料として４－ヒドロキシけい皮酸類以外の成分を含む物を用いる場合には必要であれば塩酸等の公知のｐＨ調整剤を使用してもよい。
　次に、金属塩存在下、原料溶液を加熱処理する。この加熱処理により、目的のフェノール性重合化合物の生成反応を行う。前記生成反応を効率的に進ませるために、原料溶液の加熱温度は９０℃以上に調整することが好ましい。また、使用する溶媒の沸点から考えて、加圧加熱を行うことが望ましい。例えば、開放容器に原料溶液を入れ、溶媒の沸点を超える高温で前記容器を加熱する、密閉容器に原料溶液を入れて前記容器を加熱する、レトルト装置やオートクレーブを用いて加圧加熱する等、少なくとも部分的に溶液温度が９０℃以上に達するように加熱することが好ましい。目的のフェノール性重合化合物の生成効率及び回収効率を高める点から、溶液温度が均一に９０℃～１５０℃になることが、さらに好ましい。加熱時間も加熱温度と同様に限られたものではなく、効率的に目的の反応が進行する時間条件とすればよい。特に、加熱時間は加熱温度と溶媒量の兼ね合いによるものであり、加熱温度、溶媒量に応じた加熱時間にすることが望ましい。例えば、１３０℃付近で加熱する場合は、溶液温度が１３０℃になってから、５分～２４時間の加熱を行うことが好ましい。また、加熱は、一度でも良いし、複数回に分けて繰り返し加熱しても良い。複数回に分けて加熱する場合、溶媒のみ又は金属塩を含有する溶媒を新たに追加して行うことが好ましい。
　前記加熱処理によるフェノール性重合化合物の生成反応の終了は、例えば、後述の実施例に記載するＨＰＬＣによる成分分析によりフェノール性重合化合物の生成量を確認して判断すればよい。
　本発明の製造方法で得られるフェノール性重合化合物としては、
式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
又は式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（但し、式（１）～式（２）中、Ｘ1～Ｘ9は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
　Ｙは、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、又は下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｘ10及びＸ11は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）
で示される基であり、
　Ｚは、水素原子又は前記式（３）で示される基であり、
　前記Ｘ1～Ｘ11は同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物である。
　具体的には、式（１）で示される化合物としては、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
、式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
、式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
、式（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
、式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　、式（１２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
、式（１３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で示される化合物が挙げられる。
　前記式（２）で示される化合物としては、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で示される化合物が挙げられる。
　また、本発明の製造方法で生成される生理活性を有するフェノール性重合化合物としては、薬学的に許容可能な塩を含む。
　前記薬学的に許容可能な塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アルミニウムヒドロキシド塩等の金属ヒドロキシド塩；アルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩、トリアルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、シクロアルキルアミン塩、アリールアミン塩、アラルキルアミン塩、複素環式アミン塩等のアミン塩；α－アミノ酸塩、ω－アミノ酸塩等のアミノ酸塩；ペプチド塩又はそれらから誘導される第１級、第２級、第３級若しくは第４級アミン塩等が挙げられる。これらの薬理的に許容し得る塩は、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
　上記の式（５）～式（１３）で表されるフェノール性重合化合物の効率的な製造方法としては、以下のものが挙げられる。
〔１〕ｐ－クマル酸を金属塩存在下（好ましくはアルカリ性）で加熱処理することで、式（５）、式（６）又は式（７）で表される化合物を製造することができる。
〔２〕カフェ酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（８）又は式（９）で表される化合物を製造することができる。
〔３〕フェルラ酸を金属塩存在下（好ましくはアルカリ性）で加熱処理することで、式（１０）で表される化合物を製造することができる。
〔４〕シナピン酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（１１）で表される化合物を製造することができる。
〔５〕カフェ酸及びフェルラ酸を金属塩存在下（好ましくは酸性）で加熱処理することで、式（１２）で表される化合物を製造することができる。
〔６〕ｐ－クマル酸及びフェルラ酸を金属塩存在下（好ましくはアルカリ性）で加熱処理することで、式（１３）で表される化合物を製造することができる。
　また、安全な原料のみを用いた工程で前記フェノール性重合化合物を製造した場合には、前記フェノール性重合化合物を含む混合物の状態で食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に使用することが可能である。例えば、天然由来の４－ヒドロキシけい皮酸類を含水エタノール溶媒に溶解し、重曹、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを用い、加熱処理した場合には、得られる液状の反応物を食品原料の一つとして使用することが可能である。
　また、風味の改良やさらなる高機能化を望む場合は、前記反応物を濃縮してフェノール性重合化合物の濃度を高める、あるいは前記反応物を精製しフェノール性重合化合物の純品を得ることができる。前記濃縮や精製は、公知の方法で実施可能である。例えば、クロロホルム、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の溶媒抽出法や炭酸ガスによる超臨界抽出法等で抽出してフェノール性重合化合物を濃縮できる。また、カラムクロマトグラフィーを利用して濃縮や精製を施すことも可能である。また、前記濃縮や精製には、再結晶法や限外ろ過膜等の膜処理法も使用できる。
　前記フェノール性重合化合物を前記反応物から分離して回収する場合には、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を用いてもよい。
　また、前記濃縮物や精製物を、必要に応じて、減圧乾燥や凍結乾燥して溶媒を除去することで、粉末状の固形物を得ることができる。
　なお、本発明で得られたフェノール性重合化合物が持つさらなる効果効能は、得られた生理活性データより類推できる範囲で使用できる。
　本発明で使用する原料である４－ヒドロキシけい皮酸類、さらには合成に使用する溶媒、金属塩、ｐＨ調整剤等の安全性は、すでに一般的に確認されていることから、本発明で得られるフェノール性重合化合物の安全性も同様に優れたものであると考えられる。
　前記フェノール性重合化合物は、後述の実施例に記載されるように、抗癌活性、口腔癌に対する抗癌活性、リパーゼ阻害活性等の生理活性を１つ以上有する。
　したがって、前記フェノール性重合化合物は、抗癌剤又は口腔癌用の抗癌剤、リパーゼ阻害剤の有効成分として使用できる。また、リパーゼ阻害活性を有するフェノール性重合化合物は、抗肥満剤又は皮膚疾患治療剤の有効成分として使用できる。
　また、前記フェノール性重合化合物は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等に配合して使用することができる。
　前記食品としては、例えば、飲料、アルコール飲料、ゼリー、菓子等、どのような形態でもよい。また、菓子類の中でも、その容量等から保存や携帯に優れた、ハードキャンディ、ソフトキャンディ、グミキャンディ、タブレット等が挙げられるが、特に限定はない。なお、食品には、機能性食品、健康食品、健康志向食品等も含まれる。
　前記医薬品としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、ゲル剤等が挙げられる。錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤中の顆粒には、必要により、ショ糖等の糖類、マルチトール等の糖アルコールで糖衣を施したり、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等でコーティングを施したり、胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。また、前記医薬品で、製剤の溶解性を向上させるために、公知の可溶化処理を施すこともできる。また、液剤は、常法に基づいて、注射剤、点滴剤に配合して使用してもよい。
　前記医薬部外品としては、歯磨き、マウスウオッシュ、マウスリンス、栄養剤等が挙げられる。
　前記化粧品としては、ローション、乳液、クリーム、パック剤、仕上げ化粧品、頭髪用化粧品、洗顔剤、浴剤、制汗剤等が挙げられる。これらの化粧品では、リパーゼ阻害効果からニキビ治癒がきたいされ、ニキビ予防・治癒等の目的で利用することができる。
　前記フェノール性重合化合物を用いて食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品を調製する場合、本発明の効果が損なわれない範囲内で食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。
　例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤等のような、食品に通常配合される原料又は素材と組み合わせることができる。
　医薬品、医薬部外品又は化粧品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
　前記フェノール性重合化合物を食品に添加する場合には、該食品中に対して、通常は０．００１～２０重量％添加することが好ましい。
　前記フェノール性重合化合物を医薬用途で使用する場合、例えば、その摂取量は、所望の改善、治療又は予防効果が得られるような量であれば特に制限されず、通常その態様、患者の年齢、性別、体質その他の条件、疾患の種類並びにその程度等に応じて適宜選択される。１日当たり約０．１ｍｇ～１，０００ｍｇ程度とするのがよく、これを１日に１～４回に分けて摂取することができる。
　前記フェノール性重合化合物を医薬部外品又は化粧品に添加する場合には、該医薬部外品又は化粧品中に、通常０．００１～３０重量％添加するのが好ましい。
　また、前記フェノール性重合化合物は、安全性に優れたものであるので、ヒトに対してだけでなく、例えば、非ヒト動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等の哺乳類、鳥類、両生類、爬虫類等の治療剤又は飼料に配合してもよい。飼料としては、例えばヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、イヌ、ネコ、愛玩用の小鳥、リス等に用いるペットフードが挙げられる。
　次に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
（実施例１：ｐ－クマル酸からのフェノール性重合化合物の生成）
　ｐ－クマル酸（和光純薬工業（株））５００ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（和光純薬工業（株））１０ｍｌを加えた混合液（ｐＨ＝７．５）をオートクレーブ（三洋電機（株）製、「ＳＡＮＹＯ　ＬＡＢＯ　ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ」、以下の実施例でも同じ）にて１３０℃、４０分間加熱した。得られた反応物１ｍｌをメタノールにて５０ｍｌにメスアップし、このうちの１０μｌをＨＰＬＣにより分析した。
　ＨＰＬＣ分析は以下条件にて行った。
カラム：逆相用カラム「Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ－３０－ＵＧ－５」（４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）
移動相：Ａ・・・Ｈ2Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）），　Ｂ・・・アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
注入：１０μｌ
検出：２５４ｎｍ
勾配（容量％）：８０％Ａ／２０％Ｂから２０％Ａ／８０％Ｂまで３０分間、２０％Ａ／８０％Ｂから１００％Ｂまで５分間、１００％Ｂで１０分間（全て直線）
　得られたクロマトグラムを図１に示す。上図がｐ－クマル酸、下図が反応後のクロマトグラムを示している。反応によりｐ－クマル酸が減少し、増大したピークがいくつか確認されたことから、Ａ、Ｂ、Ｃのピークを含め複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例２：フェノール性重合化合物の単離・構造決定）
　実施例１で得られた反応物における図１のＡ、Ｂ、Ｃで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した。単離したＨＰＬＣ溶出液を常法に従って、乾燥したところ、Ａから黄色粉末状のフェノール性重合化合物（以下、ＵＨＡ７００９）が１１５ｍｇ、Ｂから黄色粉末状のフェノール性重合化合物（以下、ＵＨＡ７０１０）が１５ｍｇ得られた。Ｃから黄色粉末状のフェノール性重合化合物（以下、ＵＨＡ７０１１）が３２ｍｇ得られた。
　次いで、前記ＵＨＡ７００９、７０１０及び７０１１の分子量を高分解能電子イオン化質量分析法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ－Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、以下ＥＩ－ＭＳ）を用いて測定したところ、測定値はＵＨＡ７００９：２４０．２９７３、ＵＨＡ７０１０：３６０．４４５５ＵＨＡ７０１１：３６０．４４５８であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ７００９
理論値Ｃ１６Ｈ１６Ｏ２（Ｍ+）：　２４０．２９７０
分子式Ｃ16Ｈ16Ｏ2
ＵＨＡ７０１０
理論値Ｃ２４Ｈ２４Ｏ３（Ｍ+）：　３６０．４４５６
分子式Ｃ24Ｈ24Ｏ3
ＵＨＡ７０１１
理論値Ｃ２４Ｈ２４Ｏ３（Ｍ+）：　３６０．４４５６
分子式Ｃ24Ｈ24Ｏ3
　次に、前記ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１を核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、ＵＨＡ７００９が前記式（５）、ＵＨＡ７０１０が前記式（６）、ＵＨＡ７０１１が前記式（７）で表される構造を有することを確認した。このことから、式（５）～（７）で表されるフェノール性重合化合物は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　なお、ＮＭＲ測定値について、式（５）～（７）で表されるＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０及びＵＨＡ７０１１の炭素原子の各部位を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
とした場合の、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ表１、２、３で示す。
　なお、表中の値はδ、ｐｐｍで、メタノール－ｄ３で測定した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　また、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１の物理化学的性状は、表４のようになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
（実施例３：フェノール性重合化合物の生成量に対する金属塩の検討）
　前記３種類のフェノール性重合化合物を効率よく生成することができる金属塩を検討するため、ｐ－クマル酸５０ｍｇ、エタノール１ｍｌ、脱イオン水１ｍｌ（但し、金属塩を含んでいるミネラルウォーターの時は、ミネラルウォーター１ｍｌ）、金属塩５０ｍｇを加え、オートクレーブにて１３０℃、３０分間加熱した。得られた反応物中にはＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１がいずれも確認できたが、もっとも多くできるＵＨＡ７００９の重量％を表５に示す。なお、脱イオン水のみをコントロールとしている。金属塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、塩化カリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、硫酸亜鉛、塩化銅、クエン酸鉄アンモニウム、炭酸ストロンチウム（全て、和光純薬社製）、ミネラルウォーター（商品名「ゲロルシュタイナー」サッポロ飲料（株）製）、ミネラルプレミックスを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　その結果、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム以外の金属塩を用いた場合、全て、脱イオン水の２倍以上のＵＨＡ７００９が生成していた。
　特に、原料溶液がアルカリ性を示す炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムを用いた場合、脱イオン水の２０倍以上のＵＨＡ７００９が生成していた。
　なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを用いた場合には、反応時の混合液のｐＨが１３を超えていたため他の反応や重合反応が起こり、結果としてＵＨＡ７００９の生成量が減ったと考えられる。
（実施例４：加熱温度による４－ビニルフェノール性重合化合物の生成量の違い）
　ｐ－クマル酸５０ｍｇ、エタノール１ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌの混合溶液（ｐＨ＝７．５）を、オートクレーブにて７０℃、９０℃、１１０℃、１３０℃の各温度条件で２０分間加熱した。それぞれの温度条件で得られた反応物１ｍｌをメタノールにて５０ｍｌにメスアップし、実施例１と同様にＨＰＬＣにより分析した。
　その結果、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１の３種全ての存在は、９０℃以上の反応条件下で確認できた。そのうち、生成量の多いＵＨＡ７００９についてのみ記載すると、ｐ－クマル酸からＵＨＡ７００９の生成比率は７０℃で非生成、９０℃で極微量、１１０℃で５重量％、１３０℃で２２重量％であった。すなわち、１３０℃での加熱が最も効率的であった。
　なお、さらに反応温度を上げたところ、１５０℃付近を超えると、別の生成反応が生じてしまい生成比率が低減した。したがって、フェノール性重合化合物の回収効率の観点から、加熱温度は９０～１５０℃の範囲であることが好ましいことがわかった。
（実施例５：カフェ酸からのフェノール性重合化合物の生成）
　カフェ酸（和光純薬）１ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、ミネラルウォーター２０ｍｌを加えた混合液（ｐＨ＝５．４）をオートクレーブにて１３０℃、計８０分間加熱した。得られた反応物１ｍｌをメタノールにて５０ｍｌにメスアップし、ＨＰＬＣ分析した。
　ＨＰＬＣ分析は実施例１と同様に行った。
　得られたクロマトグラムを図２に示す。上からカフェ酸、加熱後のクロマトグラムを示している。Ｄ、Ｅのピーク含め複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例６：フェノール性重合化合物の単離・構造決定）
　実施例５で得られた反応物中の図２のＤ、Ｅで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した。単離したＨＰＬＣ溶出液を常法に従って、乾燥したところ、Ｄのピークから褐色粉末状のフェノール性重合化合物（以下、ＵＨＡ６００５）を３０ｍｇとＥのピークから褐色粉末状物質の新規化合物（以下ＵＨＡ６００６）を１０ｍｇ得た。
　次いで、前記ＵＨＡ６００５、ＵＨＡ６００６の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値はＵＨＡ６００５：２７２．２９５５、ＵＨＡ６００６：４０８．４４４０であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ６００５
理論値Ｃ１６Ｈ１６Ｏ４（Ｍ+）：　２７２．２９５８
分子式Ｃ16Ｈ16Ｏ4
ＵＨＡ６００６
理論値Ｃ２４Ｈ２４Ｏ６（Ｍ+）：　４０８．４４３８
分子式Ｃ24Ｈ24Ｏ6
　次に、前記ＵＨＡ６００５、ＵＨＡ６００６を核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、ＵＨＡ６００５が前記式（８）、ＵＨＡ６００６が前記式（９）で表される構造を有することを確認した。このことから、式（８）、（９）で表されるフェノール性重合化合物は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。なお、ＮＭＲ測定値について、式（８）、（９）で表されるＵＨＡ６００５、ＵＨＡ６００６の各部位を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
とし、ＵＨＡ６００５、ＵＨＡ６００６の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ表６、７で示す。
　なお、表中の値はδ、ｐｐｍで、メタノール－ｄ３で測定した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　また、ＵＨＡ６００５、ＵＨＡ６００６の物理化学的性状は、表８のようになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
（実施例７：フェルラ酸からのフェノール性重合化合物の生成）
　フェルラ酸（和光純薬工業（株）製）５００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えた混合液（ｐH＝７．３）をオートクレーブにて１３０℃、４０分間加熱した。得られた反応物１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、このうちの１０μＬを実施例１と同様の条件でＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図３に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。上図ではフェルラ酸のピークが示されている。下図に示すように、生成反応によりフェルラ酸が減少し、Ｆのピークを含め、複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例８：フェノール性重合化合物の単離・構造決定）
　実施例７で得られた反応物のうち、図３のＦで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した。単離したＨＰＬＣ溶出液を常法に従って乾燥したところ、黄色粉末状の化合物（以下、ＵＨＡ７００４）が３０１ｍｇ得られた。
　次いで、前記ＵＨＡ７００４の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値はＵＨＡ７００４：３００．３４９５であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ７００４
理論値Ｃ１８Ｈ２０Ｏ４（Ｍ+）：　３００．３４９０
分子式Ｃ18Ｈ20Ｏ4
　次に、前記ＵＨＡ７００４をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３C－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、ＵＨＡ７００４が前記式（１０）で表される構造を有することを確認した。このことから、式（１０）で表されるフェノール性重合化合物は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　なお、ＮＭＲ測定値について、式（１０）で表されるＵＨＡ７００４の各部位を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
とし、１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ表９で示す。
　なお、表中の値はδ、ｐｐｍで、メタノール－ｄ３で測定した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　また、ＵＨＡ７００４の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
黄色粉末
（溶解性）
水：　難溶
メタノール：　可溶
エタノール：　可溶
ＤＭＳＯ：　可溶
クロロホルム：　可溶
酢酸エチル：　可溶
（実施例９：シナピン酸からのフェノール性重合化合物の生成）
　シナピン酸５００ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、ミネラルウォーター１０ｍｌを混合してシナピン酸含有溶液（ｐＨ＝４．８）を得た。このシナピン酸含有溶液をオートクレーブにて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応溶液のうち１ｍＬを取り出して、メタノールにて５０ｍＬにメスアップし、実施例１と同様にＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図４に示す。上図が生成反応前、下図が生成反応後のクロマトグラムを示している。上図ではシナピン酸のピークが示されている。下図に示すように、生成反応によりシナピン酸が減少し、Ｇのピーク含め複数の化合物が生成されていることが確認された。
（実施例１０：フェノール性重合化合物の単離・構造決定）
　実施例９で得られた反応物のうち、図４のＧで示したピークに含まれる化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した。単離したＨＰＬＣ溶出液を常法に従って、乾燥したところ、褐色粉末状の化合物（以下、ＵＨＡ９０１９）が５９．８ｍｇ得られた。
　次いで、前記ＵＨＡ９０１９の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は３６０．４００５であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ９０１９
理論値Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６（Ｍ+）：　３６０．４０１０
分子式Ｃ20Ｈ24Ｏ6
　次に、前記ＵＨＡ９０１９をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３C－NMR及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、ＵＨＡ９０１９が前記式（１１）で表される構造を有することを確認した。このことから、前記式（１１）で表されるフェノール性重合化合物は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　なお、ＮＭＲ測定値について、前記式（１１）で表されるＵＨＡ９０１９の各部位を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
とし、１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ表１０で示す。
値はδ、ｐｐｍで、メタノール－ｄ３で測定した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　また、ＵＨＡ９０１９の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
褐色粉末
（溶解性）
水：　難溶
メタノール：　可溶
エタノール：　可溶
ＤＭＳＯ：　可溶
クロロホルム：　可溶
酢酸エチル：　可溶
（実施例１１：カフェ酸とフェルラ酸の混合物からのフェノール性重合化合物の生成）
　カフェ酸、フェルラ酸各１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２０ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝４．３）をオートクレーブにて１３０℃、９０分間加熱した。得られた反応物１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、このうちの１０μLを実施例１と同様の条件でＨＰＬＣにより分析した。
　得られたクロマトグラムを図５に示す。上図がカフェ酸のみ反応後の溶液、中図がフェルラ酸のみの反応物の溶液、下図がカフェ酸とフェルラ酸の混合物を生成反応させた後の図を示している。下図にはＵＨＡ６００５、６００６、７００４と異なったＨのピークが観測された。Ｈで示された化合物は、カフェ酸とフェルラ酸の両方に由来する生成物と考えられた。
（実施例１２：フェノール性重合化合物の単離・構造決定）
　実施例１１で得られた反応物における図５のＨで示したピークに含まれる化合物を、分取ＨＰＬＣにより単離した。単離したＨＰＬＣ溶出液を常法に従って乾燥したところ、黄色粉末状の新規化合物（以下、ＵＨＡ９０２０）が１３３ｍｇ得られた。
　次いで、前記ＵＨＡ９０２０の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は２８６．３２２０であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ９０２０
理論値Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４（Ｍ+）：　２８６．３２２４
分子式Ｃ17Ｈ18Ｏ4
　次に、前記ＵＨＡ９０２０をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３C－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、ＵＨＡ９０２０が前記式（１２）で表される構造を有することを確認した。このことから、前記式（１２）で表される新規フェノール性重合体化合物は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　なお、ＮＭＲ測定値について、前記式（１２）で表されるＵＨＡ９０２０の各部位を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
とし、１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表１１で示す。
値はδ、ｐｐｍで、メタノール－ｄ３で測定した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　また、ＵＨＡ９０２０の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
黄色粉末
（溶解性）
水：　不溶
メタノール：　可溶
エタノール：　可溶
ＤＭＳＯ：　可溶
クロロホルム：　可溶
酢酸エチル：　可溶
（実施例１３：フェルラ酸とｐ－クマル酸の混合物からのフェノール性重合化合物の生成）
　フェルラ酸１ｇ、ｐ－クマル酸１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝７．５）をオートクレーブにて１３０℃、４０分間加熱した。得られた反応物１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、このうちの１０μＬを実施例１と同様の条件でＨＰＬＣにより分析した。
　実施例１３で得られたクロマトグラムを図６に示す。上図がｐ－クマル酸のみ反応後の溶液、中図がフェルラ酸のみの反応物の溶液、下図がｐ－クマル酸とフェルラ酸の混合物を生成反応させた後の溶液のクロマトグラムを示している。ＵＨＡ７００９、７０１０、７０１１、７００４とは異なったＩのピークが観測されている。よってＩのピークで示された化合物は、フェルラ酸とｐ－クマル酸の両方に由来する生成物と考えられた。
（実施例１４：フェノール性重合化合物の単離・構造決定）
　実施例１３で得られた反応物における図６のＩで示したピークに含まれる化合物を、分取ＨＰＬＣにより単離した。単離したＨＰＬＣ溶出液を常法に従って乾燥したところ、黄色粉末状の新規化合物（以下、ＵＨＡ８０１５）が９５ｍｇ得られた。
　次いで、前記ＵＨＡ８０１５の分子量を高分解能ＥＩ－ＭＳにて測定したところ、測定値は２７０．３２３６であり、理論値との比較から、以下の分子式を得た。
ＵＨＡ８０１５
理論値Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３（Ｍ+）：　２７０．３２３０
分子式Ｃ17Ｈ18Ｏ3
　次に、前記ＵＨＡ８０１５をＮＭＲ測定に供し、１Ｈ－ＮＭＲ、１３C－ＮＭＲ及び各種２次元ＮＭＲデータの解析から、ＵＨＡ８０１５が前記式（１３）で表される構造を有することを確認した。このことから、前記式（１３）で表されるフェノール性重合化合物は本発明の方法で効率的に生成できることが示された。
　なお、ＮＭＲ測定値について、前記式（１３）で表されるＵＨＡ８０１５の各部位を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
とし、１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表１２で示す。
　なお、表中の値はδ、ｐｐｍで、メタノール－ｄ３で測定した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　また、ＵＨＡ８０１５の物理化学的性状は、以下のようになった。
（性状）
黄色粉末
（溶解性）
水：　不溶
メタノール：　可溶
エタノール：　可溶
ＤＭＳＯ：　可溶
クロロホルム：　可溶
酢酸エチル：　可溶
　また、前記のようにして得られたフェノール性重合化合物のうち、式（７）で表されるＵＨＡ７０１１、式（９）で表されるＵＨＡ６００６、式（１１）で表されるＵＨＡ９０１９、式（１２）で表されるＵＨＡ９０２０、式（１３）で表されるＵＨＡ８０１５については、いずれも公知の化合物データベース（サイファインダー、一般社団法人化学情報会）で調べたところ、データベースに記載されていない新規な化合物であることが確認された。
（実施例１５：ジ－ｔ－ブチルけい皮酸と他の４－ヒドロキシけい皮酸類の混合物からのフェノール性重合化合物の生成）
　（１）３，５－ジ－ｔ－ブチルけい皮酸（和光純薬（株）製）１００ｍｇと、ｐ－クマル酸１００ｍｇとをエタノール２ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝７．８）、
（２）３，５－ジ－ｔ－ブチルけい皮酸１００ｍｇと、フェルラ酸１００ｍｇとをエタノール２ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ=７．７）、
（３）３，５－ジ－ｔ－ブチルけい皮酸１００ｍｇと、シナピン酸１００ｍｇとをエタノール２ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ=７．８）、
（４）３，５－ジ－ｔ－ブチルけい皮酸（和光純薬（株）製）１００ｍｇと、カフェ酸１００ｍｇとをエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ=５．８）、
をそれぞれ調製した。次いで、（１）～（４）の各混合液をそれぞれオートクレーブにて１３０℃、４０分間加熱した。得られた４種の反応物１ｍＬをそれぞれメタノールにて適宜希釈を行い、ＬＣ－ＭＳ又はＭＳ測定を行った。
　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの条件は以下のとおり。
カラム：逆相用カラム「Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ－３０－ＵＧ－５」（２．０ｍｍｉ．ｄ．×１５０ｍｍ）
移動相：Ａ・・・Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸），　Ｂ・・・アセトニトリル（０．１％ギ酸）
流速：０．２ｍｌ／ｍｉｎ
注入：１０μｌ
検出：３２００ＱＴＲＡＰ（登録商標）　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（(株)エービー・サイエックス製）
勾配（容量％）：１００％Ａ／０％Ｂから０％Ａ／８０％Ｂまで３３分間、１００％Ｂで７分間（全て直線）
　その結果、Ｎｅｇａｔｉｖｅモードで分子量が［Ｍ-］で確認できた。（１）～（４）の反応物中のフェノール性重合化合物と思われるメジャーピークの値としては、
（１）２３９（ＵＨＡ７００９）、３５１
（２）２９９（ＵＨＡ７００４）、３８１
（３）３５９(ＵＨＡ９０１９)、４１１
（４）２７１（ＵＨＡ６００６）、３８１
がそれぞれ確認された。
また、前記（１）～（４）の反応物の全てのＭＳ測定で、分子量４６３のピークが確認できた。
　前記のピークに含まれるフェノール性重合化合物についての単離や構造決定を行っていないが、これまでの結果から、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７００４、ＵＨＡ９０１９、ＵＨＡ６００６に加えて、下記式で表されるフェノール性重合化合物が生成されたことが予想される。
　即ち、（１）の分子量３５１のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　（２）の分子量３８１のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　（３）の分子量４１１のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　（４）の分子量３８１のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　（１）～（４）の分子量４６３のフェノール性重合化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（実施例１６：アルテピリンＣと他の４－ヒドロキシけい皮酸類の混合物からのフェノール性重合化合物の生成）
　（１）アルテピリンＣ（和光純薬（株）製）１０ｍｇと、ｐ－クマル酸　１０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５００μＬを加えた混合液（ｐＨ＝７．９）、
（２）アルテピリンＣ１０ｍｇと、フェルラ酸　１０ｍｇとをエタノール５００μＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５００μＬを加えた混合液（ｐＨ＝７．８）、
（３）アルテピリンＣ１０ｍｇと、シナピン酸　１０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５００μＬを加えた混合液（ｐＨ＝７．９）、
（４）アルテピリンＣ１０ｍｇと、カフェ酸　１０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解し、ミネラルウォーター５００μＬを加えた混合液（ｐＨ=５．７）
をそれぞれ調製した。次いで、（１）～（４）の各混合液をそれぞれオートクレーブにて１３０℃、２０分間加熱した。得られた４種の反応物１ｍＬをそれぞれ適宜希釈し、実施例１５と同じＬＣ－ＭＳ又はＭＳ測定を行った。
　その結果、Ｎｅｇａｔｉｖｅモードで分子量が［Ｍ-］で確認できた。フェノール性重合化合物と思われるメジャーピークの値が
（１）２３９（ＵＨＡ７００９）、３７５
（２）２９９（ＵＨＡ７００４）、４０５
（３）３５９(ＵＨＡ９０１９)、４３５
（４）２７１（ＵＨＡ６００６）、３９１
がそれぞれ確認された。
また、（１）～（４）の反応物の全てのＭＳ測定で、分子量５１１のピークが確認できた。
　前記のピークに含まれるフェノール性重合化合物についての単離、構造決定は行っていないが、これまでの結果から、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７００４、ＵＨＡ９０１９、ＵＨＡ６００６に加えて、下記式で表されるフェノール性重合化合物が生成されたことが予想される。
　即ち、（１）の分子量３７５のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（２）の分子量４０５のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（３）の分子量４３５のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（４）の分子量３９１のフェノール性重合化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　（１）～（４）の分子量５１１のフェノール性重合化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（実施例１７：３種類以上の４－ヒドロキシけい皮酸類の混合物からのフェノール性重合化合物の生成）
　３種類以上のけい皮酸からの反応を検討するため、ｐ－クマル酸１００ｍｇ、フェルラ酸１００ｍｇ、カフェ酸１００ｍｇを混合してからエタノール２ｍＬに溶解し、ミネラルウォーター２ｍＬを加えた混合液（ｐＨ＝５．３）をオートクレーブにて１３０℃、２０分間加熱した。得られた反応物１ｍＬをメタノールにて５０ｍＬにメスアップし、このうちの１０μＬを実施例１５と同様の条件で同じＬＣ－ＭＳを行った。
　その結果、３種類以上でも、ＵＨＡ６００５，６００６，７００９，７００４，７０１０，７０１１，９０２０，８０１５の分子量が確認でき、３種類以上の４－ヒドロキシけい皮酸類の混合物からでも、フェノール性重合化合物が生成することが確認できた。
　実施例１７の結果から、多種の化合物の混合液の反応であっても反応が進むことが確認できた。このことから、ランダムライブラリーへの応用や使用が期待できる。
（実施例１８：フェノール性重合化合物の抗癌作用）
　次に癌細胞に対するフェノール性重合化合物の効果を見るため、ＨＬ－６０細胞（ヒト骨髄球性白血病細胞）を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
　ＨＬ－６０細胞の培養には、４ｍＭグルタミン（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、シグマアルドリッチジャパン（株）製）、１０％ＦＢＳ（Ｆｏｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ、バイオロジカルインダストリーズ社製）を含む高栄養培地「ＲＰＭＩ－１６４０」（シグマアルドリッチジャパン（株）製）を使用した。試験には細胞培養用９６ウェルプレート（コーニングジャパン（株）製）を用い、５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍLとなるように細胞数を調整したＨＬ－６０細胞を１ウェルあたり１００μLずつ播種した。
　試料は、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸と、精製済みであるＵＨＡ６００５、６００６、７００４、７００９、７０１０、７０１１、８０１５、９０１９、９０２０を用いた。試料調製については、各々の化合物をＤＭＳＯ（和光純薬工業（株））にて溶解し、ＨＬ－６０細胞培養液中の最終濃度がそれぞれ６．３μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ、及び1００μＭとなるように調整し、試験を開始した。
　生存細胞数の定量は「Ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８」（（株）同仁化学研究所）を用いたＭＴＴ法にて行った。試験開始より２４時間後、各ウェルにＣｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８溶液を１０μｌ添加し、よく攪拌した。１時間の遮光反応後にプレートリーダー（バイオ・ラッドラボラトリーズ（株）、「ＢＩＯ－ＲＡＤ　Ｍｏｄｅｌ　６８０」）を用いて測定波長４５０ｎｍの吸光度測定を行い、得られたデータをもとに細胞生存率を算出した。細胞生存率とは、溶媒であるＤＭＳＯのみを添加した培養液の生存細胞数を１００％とし、各化合物の濃度下における細胞の生存細胞数を相対値として算出した値である。各化合物濃度と細胞生存率の関係から、細胞増殖を５０％抑制する濃度ＩＣ50（５０％阻害濃度）を算出した。結果を表１３に示す。これらの結果から、各フェノール性重合化合物類は、原料である４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類より強い癌細胞増殖抑制能が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
（実施例１９：フェノール性重合化合物の口腔癌に対する抗癌作用）
　次に口腔癌細胞に対するフェノール性重合化合物の効果を見るため、ＳＣＣ－４細胞（ヒト口腔癌細胞細胞、ＡＴＣＣ）を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
　ＳＣＣ－４細胞の培養には、４００ｎｇ／ｍＬヒドロコルチソン（シグマアルドリッチジャパン社製）、１％アンチバイオティック－アンチマイコティック（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）社製）、１０％ＦＢＳ（Ｆｏｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ、ＡＴＣＣ社製）を含むＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１：１）培地（ギブコ社製）を使用した。試験には細胞培養用コラーゲンＩコート９６ウェルプレート（日本ＢＤ社製）を用い、５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように細胞数を調整したＳＣＣ－４細胞を１ウェルあたり１００μＬずつ播種した。これを３７℃、５％ＣＯ2条件下で２４時間培養し、８０％コンフルエント以上の状態で試験に使用した。
　試料は、ｐ－クマル酸、カフェ酸と、精製済みであるＵＨＡ６００５、７００９、７０１０、７０１１を用いた。試料調製は、各々の化合物をＤＭＳＯにて溶解し、０．６３ｍＭ、１．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭとなるように調製した。これをＳＣＣ－４細胞培養液中の最終濃度がそれぞれ６．３μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ、及び１００μＭとなるように添加して試験を開始した。なお溶媒であるＤＭＳＯのみを同量添加したものをネガティブコントロールとした。
　生存細胞数の定量は実施例１８と同様に「Ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８」を用いたＭＴＴ法にて行い、細胞増殖を５０％抑制する濃度ＩＣ50を算出した。その結果を表１４に示した。これらの結果から、各フェノール性重合化合物類は、原料である４－ヒドロキシけい皮酸類やヒドロキシスチルベン類より強い癌細胞増殖抑制能が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
（実施例２０：フェノール性重合化合物のリパーゼ阻害作用）
　リパーゼに対するフェノール性重合化合物の阻害作用を見るため、ラット腸由来リパーゼを用いての阻害作用試験を行った。
　リパーゼは、ラット由来腸アセトンパウダー（シグマアルドリッチジャパン（株）製）１００ｍｇを１００ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）１ｍｌに懸濁して４℃で１時間撹拌し、これを遠心分離（１５０００ｒｐｍ、４５分間、４℃）した上清を１５００倍希釈したものをリパーゼ溶液として使用した。
　試料は、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸と、精製済みであるＵＨＡ６００５、６００６、７００９、７０１０、７０１１、８０１５、９０２０を用いた。試料調製については、各々の化合物をＤＭＳＯにて溶解し、０．1ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、４ｍＭに調製したものを使用した。
　活性測定には「リパーゼキットＳ」（商品名、大日本製薬（株）製）を使用した。まず、リパーゼキットＳのカタログに記載の調製法に従い発色液を調製した。発色液を７０μｌ、エステラーゼ阻害剤を２μｌ、リパーゼ溶液を１０μｌ、試料を１０μｌ（終濃度１０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、４００μＭ、１０００μＭ）混合した反応液を調製し、３０℃で５分間プレインキュベートした後に、カタログに記載の基質溶液を８μｌ添加して反応を開始した。１０分間の反応後、リパーゼキットＳのカタログに記載の調製法に従い調製した反応停止液を１５０μｌ添加して反応を停止した。これを測定波長４１５ｎｍの吸光度測定をおこなった。試料の溶媒であるＤＭＳＯのみを添加した反応液をポジティブコントロールとし、リパーゼ溶液の代わりに１００ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）１０μｌを添加したものをネガティブコントロールとした。これらから得られたデータを基に算出したリパーゼ阻害率と各化合物濃度の関係から、リパーゼ活性を５０％阻害する濃度ＩＣ50を算出した。結果を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　これらの結果からフェノール性重合化合物に原料よりも高いリパーゼ阻害活性が認められた。したがって、これらのフェノール性重合化合物は優れたリパーゼ阻害作用を奏することから、抗肥満剤として、さらにはメタボリックシンドローム予防剤として有用であると考えられる。また、皮膚におけるリパーゼ阻害はニキビ予防・治癒に有効であるから、ニキビ予防・治癒等の皮膚疾患治療剤としても有用であると考えられる。
　以下、フェノール性重合化合物含有エキス、含有エキス含んだ食品、フェノール性重合化合物含有医薬品、フェノール性重合化合物含有医薬部外品、フェノール性重合化合物含有化粧品の実施例として、原料としてｐ－クマル酸を用いて得られる式（５）、（６）、（７）で示されるフェノール性重合化合物の配合例を記載するが、他のフェノール性重合化合物も同様に使用できることはもちろんである。
　但し、原料となる各４－ヒドロキシけい皮酸類の含有物について、ｐ-クマル酸やアルテピリンＣとしてはプロポリス抽出物等、カフェ酸としてはコーヒーやシモン茶(サツマイモの葉部乾燥品)及びそれらの酵素処理物、フェルラ酸としては食品添加物のフェルラ酸や米糠抽出物、シナピン酸としてはカラシやワサビ等の抽出物や酵素処理物等を用いればよいが、これらに限定されるものではない。
（実施例２１：ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１含有エキスの調製）
　プロポリス水抽出エキス１０ｇ、エタノール１０ｍｌ、重曹１ｇ加えて調製した混合溶液（ｐＨ＝８．５）を、オートクレーブにて１３０℃、６０分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１含有エキスを１１ｇ得た。得られたＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１含有エキス中には、実施例２と同様の手法で確認したところＵＨＡ７００９が０．０１５ｇ、ＵＨＡ７０１０が０．００１ｇ、ＵＨＡ７０１１が０．００３ｇ含有されていた。必要に応じてこの生成作業を繰り返して前記エキスをさらに得た。
（実施例２２：ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１を含有する食品）
　実施例２１で得たＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１含有エキス１ｇをあらかじめ１００ｍＬのエタノールに溶解させ、これに砂糖５００ｇ、水飴４００ｇを混合溶解し、生クリーム１００ｇ、バター２０ｇ、練乳７０ｇ、乳化剤１．０ｇを混合した後、真空釜にて－５５０ｍｍＨｇ減圧させ、１１５℃の条件下で濃縮し、水分値３．０重量％のミルクハードキャンディを得た。このミルクハードキャンディは、菓子として食べ易いものであることはもちろん、ＵＨＡ７００９、ＵＨＡ７０１０、ＵＨＡ７０１１を含有することから、肥満を改善したり、肥満を予防したり、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を期待した機能性食品としても利用できる。
（実施例２３：ＵＨＡ７００９を含有する医薬品）
　実施例１及び２と同様の方法で得たＵＨＡ７００９の粉末をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後に、減圧乾燥させた。これを常法に従い、打錠品を得た。処方は、ＵＨＡ７００９の粉末１０重量部、コーンスターチ２３重量部、乳糖１２重量部、カルボキシメチルセルロース８重量部、微結晶セルロース３２重量部、ポリビニルピロリドン４重量部、ステアリン酸マグネシウム３重量部、タルク８重量部である。本打錠品は、ＵＨＡ７００９を含有することから、肥満改善や肥満防止、癌の治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
（実施例２４：ＵＨＡ７００９を含有する医薬部外品）
　実施例１、２の方法で得たＵＨＡ７００９の粉末１．２ｇを１０ｍＬのエタノールに溶解し、これにタウリン２０ｇ、ビタミンＢ１硝酸塩０．１２ｇ、安息香酸ナトリウム０．６ｇ、クエン酸４ｇ及びポリビニルピロリドン１０ｇを全て精製水に溶解させたものを混合して、精製水で１０００ｍＬにメスアップした。なお、得られた溶液のｐＨは、希塩酸を用いて３．２に調整した。得られた溶液１０００ｍＬのうち５０ｍＬをガラス瓶に充填し、８０℃で３０分間滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、ＵＨＡ７００９を含有することから、肥満改善、肥満防止、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防することを目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
（実施例２５：ＵＨＡ７０１０を含有する化粧品）
　テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット１重量部、ポリオキシエチレンステアリルエーテル０．５重量部、親油型モノステアリン酸グリセリン１重量部、ピルビン酸０．５重量部、ステアリルアルコール０．５重量部、アボガド油１重量部、実施例１及び２と同様の方法で得たＵＨＡ７０１０の粉末０．１重量部を混合し、常法に従って溶解させ、これに、乳酸ナトリウム１重量部、プロピレングリコール５重量部、カルボキシビニルポリマー０．１重量部、ごく少量の香料及び精製水８９．３重量部を加え、ホモゲナイザーにかけて乳化して、乳液を得た。本乳液は、ＵＨＡ７０１０を含有することから、ニキビ等の皮膚疾患治療や予防効果をもつ薬用化粧品として有効に利用できる。

Claims (21)

  1. 　４－ヒドロキシけい皮酸類を、金属塩存在下で、加熱処理することを特徴とする、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     又は式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （但し、式（１）、（２）中、Ｘ1～Ｘ9は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
    　Ｙは、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、又は下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ10及びＸ11は水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）
    で示される基であり、
    　Ｚは、水素原子又は前記式（３）で示される基であり、
    　前記Ｘ1～Ｘ11は同一でも異なっていてもよい。）
    で表されるフェノール性重合化合物を製造する方法。
  2. 　前記４－ヒドロキシけい皮酸類が下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ12、Ｘ13は、水素原子、水酸基、炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１～１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ12とＸ13とは同一であっても異なっていてもよい。）
    で示される請求項１記載の方法。
  3. 　前記４－ヒドロキシけい皮酸類が、ｐ－クマル酸、フェルラ酸、カフェ酸、シナピン酸、ジ－ｔ－ブチルヒドロキシけい皮酸及びアルテピリンＣからなる群より選ばれる１種以上の化合物である請求項２記載の方法。
  4. 　ｐ－クマル酸を、金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記フェノール性重合化合物が式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     、又は式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される化合物である、請求項３記載の方法。
  5. 　カフェ酸を、金属塩存在下で加熱処理を行い、生成されるフェノール性重合化合物が式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     、又は式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される化合物である、請求項３記載の方法。
  6. 　フェルラ酸を、金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記フェノール性重合化合物が式（１０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される化合物である、請求項３記載の方法。
  7. 　シナピン酸を、金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記フェノール性重合化合物が式（１１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表される化合物である、請求項３記載の方法。
  8. 　カフェ酸及びフェルラ酸を、金属塩存在下で加熱処理を行い、生成されるフェノール性重合化合物が式（１２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表される化合物である、請求項３記載の方法。
  9. 　ｐ－クマル酸及びフェルラ酸を、金属塩存在下で加熱処理を行い、生成される前記フェノール性重合化合物が式（１３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される化合物である、請求項３記載の方法。
  10. 　９０℃～１５０℃で加熱処理する請求項１～１９いずれか記載の方法。
  11. 　請求項１～２０いずれか記載の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる抗癌剤。
  12. 　請求項１～２０いずれか記載の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる口腔癌に対する抗癌剤。
  13. 　請求項１～２０いずれか記載の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなるリパーゼ阻害剤。
  14. 　請求項１～２０いずれか記載の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる抗肥満剤。
  15. 　請求項１～２０いずれか記載の方法で製造されるフェノール性重合化合物からなる皮膚疾患治療剤。
  16. 　請求項１～２０いずれか記載の方法で製造されるフェノール性重合化合物を含有する食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品。
  17. 　式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表される新規の生理活性フェノール性重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. 　式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される新規の生理活性フェノール性重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. 　式（１１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される新規の生理活性フェノール性重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  20. 　式（１２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表される新規の生理活性フェノール性重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. 　式（１３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     で表される新規の生理活性フェノール性重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
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RECUEIL DES TRAVAUX CHIMIQUES DES PAYS-BAS, vol. 90, no. 8, 1971, pages 906 - 11 *
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