JP2009528330A - 神経栄養剤として有用なヒドロキシル化長鎖レスベラトロール誘導体 - Google Patents

神経栄養剤として有用なヒドロキシル化長鎖レスベラトロール誘導体 Download PDF

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モルガ、エレオノーラ
リウ、ジアウェイ
ルー、バン
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サントル・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィーク(セーエヌエールエス)Centre National De La Recherche Scientifique(Cnrs)
ユニベルシテ・デュ・ルクセンブルクUniversite Du Luxembourg
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Abstract

本発明は、下記一般式(I)で示される化合物又はその薬剤に許容される付加塩、異性体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー並びにそれらの混合物に関する。
【化52】

式中、R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、C1〜C6アルキル基又は(C1〜C6アルキル)カルボニル基を意味し、R4、R5、R6及びR7は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基又は(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ基を意味し、nは8〜20の整数である。本発明はまた本化合物を含む薬剤組成物並びに神経栄養剤としてのその使用にも関する。

Description

本発明は、神経栄養性、神経保護性及び/又は抗炎症性の化合物、特に下記一般式(I)で示される、長鎖ω−アルカノールを有するレスベラトロール誘導体に関する。

式中、R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、C1〜C6アルキル基又は(C1〜C6アルキル)カルボニル基を意味し、
4、R5、R6及びR7は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基又は(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ基を意味し、
nは8〜20、好ましくは10〜16の整数である。

中枢神経系(CNS)は、神経細胞、すなわち、ニューロンと、グリア(神経膠)細胞と呼ばれる残り全ての細胞タイプと説明することができる2種類の細胞集団から構成される。アストロサイト(星状膠細胞)及びオリゴデンドロサイト(希突起膠細胞)が成人における主要なグリア細胞の型を表す。これらの細胞は胎児の発育中ずっと発生し、それらの産生は誕生後も脳のある領域において成人期まで続く。

ニューロン、アストロサイトおよびオリゴデンドロサイトは、神経管中に局在化する、理論的に無限の増殖能力を有する多分化能細胞という共通の前駆体に由来する。このような前駆体は、下記の幹細胞を規定する基準を満たすことから、神経幹細胞と見なすことができる:自己再生型の準無限増殖能力および組織を構成する細胞タイプ(その組織からそれらが生ずる)を発生させる能力。

過大特化された細胞であるニューロンは支持および維持組織であるグリア(神経膠)内で発生する。中枢グリアは中枢神経系のグリア細胞であり、末梢グリアは末梢神経系のグリア細胞である。より正確には中枢グリアは、アストロサイト(アストログリア、大グリア細胞)、オリゴデンドロサイト(オリトデンドログリア)および小グリア細胞(マイクログリア)から構成される。末梢グリアは、シュワン細胞から構成され、この細胞は中枢グリアのオリゴデンドロサイトに相当するものである。

アストロサイト(星状膠細胞)は血液脳関門(BBB)の構成成分である。この細胞は脳代謝の調節に介入し、毛管の周囲に巻きついている突起(偽足、仮足)を介して毛管とニューロンとの間の界面として作用する(栄養的役割)。アストロサイトは神経伝達物質再取り込みに関与し、膠フィラメント(細胞骨格の成分)を産生することにより治癒にも介入する。

小グリア細胞(小神経膠細胞、マイクログリア細胞)は、骨髄系で発生したグリア細胞であって、胎児期中に中枢神経系に侵入する。マイクログリアは、巨大分子の排除、アポトーシス又はネクローシス(壊死)における細胞の食作用、病原要素の認識および排除、ならびに免疫反応の調節に特化されている。

オリゴデンドロサイトは、中枢神経系において軸索の髄鞘形成を確保する。オリゴデンドロサイトの発生時には始原細胞には多様性がある。この細胞は神経管に沿った非常に狭い脳室領域内で発生する。成人では、オリゴデンドロサイトは脳実質全体に分散しているが、主に白質束中に分布する。

オリゴデンドロサイトにより合成された髄鞘(ミエリン鞘)は軸索(アキソン)の周囲に巻きついた膜タンパク質複合体である。これは次の2つの機能を有する:まず電気絶縁体として作用し、そしてより重要なことに神経インパルス伝搬速度を増大させる。髄鞘への攻撃は、活動ポテンシャルの遅延、さらには停止を生じ、こうして神経内での情報伝達を混乱させ、神経障害を引き起こす。ミエリンの低下又は退化(変質)は、いわゆる脱髄又は髄鞘発育不全性の疾患の出現につながる。

アルツハイマー病及び多発性硬化症のような神経変性及び脱髄性疾患により生ずる公衆衛生面での問題は、経済面での利害は別にしても、明らかである。いまだに不治であるこの種の疾患は、緩慢で高度に進行性の神経細胞の死を引き起し、たいていは利用できる有効な治療法が存在しない。

アルツハイマー病の全世界での患者数は1200万人であり、先進諸国での平均余命の向上を考慮すると、この数字は50年で3倍となろう。
現在の治療法は対症療法だけであり、有効性が高く末梢経路により投与できる新たな医薬が強く求められている。アルツハイマー病の対症療法の医薬は、主に抗コリンエステラーゼ剤(アリセプトTM、エクセロンTM、レミニールTM)である。市場における最新の医薬は、N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体阻害剤であるナメンダTMである。

また、脱髄性疾患の中で最も広く見られ最も荒廃の大きい疾患の1つは多発性硬化症(MS)である。この病気は髄鞘、オリゴデンドロサイト及びニューロンの変質を特徴とする神経系の進行性炎症性疾患である。

全世界でほぼ250万人の人々が多発性硬化症に冒されており、その中には多数の若年成人(20〜40歳)が含まれる。
多発性硬化症の治療は、4種類の免疫調節剤(レビフTM、アボネックスTM、ベタセロンTM及びコパクソンTM)に分けられる。現在の治療法は、炎症性要素を比較的よく考慮に入れている。しかし、それらの治療法は、永久的で累進的なハンディキャップの原因である脱髄要素に対しては無効であることが証明されている。かって信じられていたのとは異なり、この疾患の初めでもオリゴデンドロサイトは新たなミエリンを製造する(再髄鞘形成)能力を維持していることがわかっている。他方、慢性期になると、この再髄鞘形成能力は完全に失われるようである。従って、大部分の患者では、MSは最初は「再発/緩解」形態で、その後は「進行性」形態で進展することが知られている。オリゴデンドロサイト及びそれらの前駆体は、最初の段階の炎症現象に耐えて生存できるが、それに対して慢性期にはそれらの数及びそれらの有効性がかなり低減することは明らかなようである。これまで、2つの治療の可能性が検討されてきた。オリゴデンドロサイト前駆体の移植、又は生存オリゴデンドロサイト及び内生オリゴデンドロサイト前駆体からの化学物質による髄鞘形成(有髄化)の刺激(内生再髄鞘形成)である。

移植に関しては、成体型オリゴデンドロサイトに比べてミエリン合成及び移行(遊走)の潜在能力が大きいと考えられているオリゴデンドロサイト前駆体(相対的に未分化の若い細胞)が最大数の脱髄(髄鞘脱落)領域を修復することができると従来技術で予見されている。オリゴデンドロサイトの理想的な供給源は非常に若い(胎児性)ヒト神経組織であるが、それは倫理的かつ実際上の問題を生ずる。また、それらの移行特性は未知である。さらなる問題として、ほとんどの患者には複数の病巣があり、1つずつが個々に「移植物」に対して紛らわしい。さらに、これらのオリゴデンドロサイトの寿命が未知であることはさておき、これらの細胞がそれらだけの独力で移行することができるかどうか、或いは特定の化学因子による介入が不可欠であるかどうかはなお知られていない。

さらに、従来技術において、ニューロンの生存、成長及び分化を制御し、従って脳内で特異的成長因子となる各種の神経栄養性因子が説明されている(L. Shen, A. Figurov & B. Luu, Journal of Molecular Medicine, 1997, vol. 75, 637-644)。それらは神経細胞を、各種攻撃に対して、特に脳内での炎症並びに神経系の誤った動作に起因する各種疾患の原因である活性化小グリア細胞により放出される物質に対して保護する。

しかし、神経保護作用のあるこれらの巨大分子は、血液脳関門を通過することが難しい。従って、中枢神経系疾患の治療のために全身性経路により投与することができる神経栄養性で親油性の分子が求められており、従って、神経幹細胞及び他の細胞前駆体の分化を誘発することができる栄養分子を合成することが求められている。

本発明の枠組み内で、本発明者は、いわゆる幹細胞に対する或る種の新規化合物の可能な作用について検討した(M. Brehm, T. Zeus & B.E. Strauer, Herz, 2002, vol. 27, 611-620)。

神経幹細胞が3種類の主要な種類のCNS細胞を生ずるメカニズムはまだよくわかっていない。しかし、この発生が、その間に神経幹細胞の発生能が次第に制限されていく逐次的な段階により進行することは知られている。従って、発生能の制限が強くなっていく中間の前駆体が産生し、それが高度に分化した細胞に至る。まず、幹細胞は胚起源のものである。従って、それらは主に胎児及び乳幼児に存在する。それらは実際上制限なしに倍加する。これらの神経栄養因子の作用下で、それらは各種の成熟及び機能細胞に変換される(M.Y. Chang, H. Son, Y.S. Lee & S.H. Lee, Molecular and Cellular Neuroscience 2003, vol. 23N 3, 414-426)。ごく最近、幹細胞がより発達した段階の器官内、特に成人の脳内(Ph. Taupin & F.H. Gage, Journal of Neuroscience Research, 2002, vol. 69, 745-749)及び脊髄内にも存在することが示された。即ち、各種成長因子の作用下では、神経幹細胞、即ち、脳内に存在する幹細胞は、ニューロン、アストロサイト又はオリゴデンドロサイトに、即ち、主要な型の神経細胞に変換することができる。

しかし、それらの分子サイズ及びそれらの物理化学的性質のために、これらの天然タンパク質成長因子は各種の生物学的関門、特に血液脳関門を通過することができない。従って、それらはその有益な作用を果たすのに十分な量で脳内に侵入することができない。さらに、それらは生物学的利用能が非常に低いので、その有効性と用途は制限される。

さらに、幹細胞を変性神経障害の治療に使用する時に、それらは危険性のある侵襲性工程である外科処置を用いて脳内に導入される(C.N. Svendsen & M.A. Caldwell, Progress in Brain Research, 2000, vol. 127, 13-34)が、オリゴデンドロサイト前駆体でもそうなることがある。
S. Renaud and M. de Lorgeril, Lancet, 1992, 339、 1523-1526 M. Wang, Y. Jin and C.-T. Ho, J. Agric. Food Chem., 1999, 47, 3974-3977 G.R. Pettit, M.P. Grealish, M.K. Jung, E. Hamel, R.K. Pettit, J.-C. Chapuis and J.M. Schmidt, J. Med. Chem., 2002, 45, 2534-2542 W.P. Griffith and S.V. Ley, Aldrichimica Acta, 1990, 23, 13-19 Y. Kondo. S. Kojima and T. Sakamoto, J. Org. Chem., 1997, 62, 6507-6511 S. Hofman, Synthesis, 1998, 179-189 P. Lorenz, S. Roychowdhury, M. Engelmann, G. Wolf, T.F.W. Horn, Nitric Oxide, 2003, 9, 64-76 B. Poeggeler, S. Thuermann, A. Dose, M. Schoenke, S. Burkhardt and R. Hardeland, J. Pineal Res., 2002, 33, 20-30 Z. Matsuzak, K.J. Reska and C.F. Chignell, Free Radical Biology & Medicine, 1997, 23, 367-372 R. Reiter, L. Tang, J.J. Garcia and A. Munoz-Hoyos, Life Science, 1997, 60, 2255-2271 WO 01/32633, 2001 WO 03/031381, 2003

本発明は、移植に対する有利な代替手段を提供する。実際、本発明者らは、レスベラトロール核にアルカノール鎖を結合させると、血液脳関門を通過し、神経幹細胞の細胞仕様を調節することによって内因性再髄鞘形成を助長する、即ち、神経幹細胞のニューロン又はグリア経路の方に指向させる選択(ニューロン/グリア細胞比の調節)に影響する分子が得られることを意外かつ予想外にも発見した。また、これらの化合物はある種の神経栄養性因子の作用を模擬することができる。これらの模擬物は神経幹細胞を分化した神経細胞に変換することができ、特に脳内でのニューロンのその場生成を優先的に誘導することができる。この優先的なニューロン生成は、特にアルツハイマー病の治療に有利である。従って、本発明に係る化合物はアルツハイマー病の治療に使用するのに特に適している。

より具体的には、本発明に係る化合物はニューロン生存維持および神経突起成長を助長する。本発明に係る化合物はまた神経系に影響する疾患の炎症性成分を減少させることができる。従って、この種の化合物は、特に小グリア及び/又はアストロサイトの活性化を低下させる。

本化合物はまた反応性グリオーシス(神経膠症)、即ち、グリア瘢痕化を、より具体的にはアスロサイト細胞骨格のある種の化合物の発現を調節することによって低減させることができる。小グリア細胞の活性化の抑制および神経幹細胞の成熟オリゴデンドロサイト細胞への転換は、特に多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病又はクロイツフェルト−ヤコブ病といった神経変性又は脱髄/髄鞘発育不全性疾患の治療にとって不可欠の特性であるが、血管性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄筋萎縮および脳血管発作に関係する神経障害にとってもそうである。

レスベラトロールの抗酸化能力は、ヒドロキシル基の存在、より具体的には4’位置でのその存在に起因する。

ヒドロキシル基は、反応性の高い求電子性基であり、従って芳香族化合物とは置換により容易に反応する。

パラ4’位置のOH基が示す電子供与効果により該芳香環上では3’活性化位置にヒドロキシル基が優先的に付加される。
レスベラトロールはワイン、茶および各種果物中に存在するポリフェノールである。過去10年にわたって、この化合物に対する高まる関心が認められてきた。これは、ワインの消費量と心血管疾患との間の逆比例関係(この現象はフランス・パラドックスよ呼ばれる、非特許文献1)を明らかにしたフランス南部で行われた研究に一部は関連している。また、レスベラトロールは、植物イタドリ(Polygonum cuspidatum)のエキス中でも認められた。この植物は、その抗炎症性のために中国伝統医学において、及びある種の皮膚アレルギーの治療に古くから使用されてきた。

よって、本発明は、レスベラトロール脂肪アルコール(RFA)と呼ばれるレスベラトロール核により置換された長鎖炭化水素アルコール並びにその類似物に関し、特に下記一般式(I)で示される化合物、又はその薬剤に許容される付加塩、異性体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー並びにそれらの混合物に関する。

式中、R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、C1〜C6アルキル基又は(C1〜C6アルキル)カルボニル基を意味し、R4、R5、R6及びR7は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基又は(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ基を意味し、nは8〜20、好ましくは10〜16の整数である。

本発明の意味において、「薬剤に許容される酸」とは、有機酸および無機酸を含む任意の無毒な酸を意味する。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびパラトルエンスルホン酸が挙げられる。

本発明の意味において、「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の任意の直鎖若しくは分岐アルキル基、特に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル基を意味する。有利にはこの基はメチル基である。

本発明の意味において、「C1〜C6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の任意の直鎖若しくは分岐アルコキシ基、特にメトキシ基を意味する。
本発明の意味において「(C1〜C6アルキル)カルボニル基」とは、

で示され、Rが上に定義したC1〜C6アルキル基を表す任意の基を意味する。(C1〜C6アルキル)カルボニル基の例としては、それらに制限されないが、アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、sec−ブチリル、t−ブチリル、イソプロピオニル基等が挙げられる。特にこの基はアセチル基である。

本発明の意味において「(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ基」とは、

で示され、Rが上に定義したC1〜C6アルキル基を表す任意の基を意味する。特にこの基はアセテート(即ち、酢酸エステル)基である。

本発明の1態様によると、一般式(I)で示される化合物は、R1、R2およびR3がメチル(Me)基又は水素原子を表すものに対応する。
本発明の別の態様によると、一般式(I)で示される化合物は、R1、R2及びR3がメチル基を表し、R4、R5、R6及びR7が水素原子又はメトキシ(OMe)基を表すものに対応する。有利には、R5、R6及びR7は水素原子を表す。

一般式(I)で示される化合物の側鎖は、nが10〜18の範囲内であるω−アルカノールに対応する。
nが10、12、14、16、又は18に等しい整数である一般式(I)で示される化合物は、本発明の枠組み内で特に有効な化合物である。

炭素数10又は12の側鎖を含む化合物が特に有利である。
さらに一層特に有利な化合物は次の通りである:
次式で示されるRFA−12

次式で示されるMRFA−12

次式で示されるDMRFA−12

次式で示されるMRFA−10

及び、次式で示されるDMRFA−10

有利には、本発明に従って、化合物はRFA−12である。
従って、本発明の1目的は、有効物質として、レスベラトロール核により置換された少なくとも1種の長鎖炭化水素アルコール、特に先に定義した一般式(I)で示される本発明に係る化合物を、薬剤に許容される賦形剤と組合わせて含む薬剤組成物に関する。

選択される投与経路が何であろうと、本発明の有利な組成物は有効成分の保護及び最適同化(吸収)に有利な形態で提供される。
本発明に係る化合物又は組成物は、多様な方法及び多様な形態で投与されうる。即ち、該化合物又は組成物は、経口経路、吸入、注射(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮若しくは動脈内経路)などにより全身投与されうる。静脈内、筋肉内、皮下、経口及び吸入経路が有利である。

注射に関して、本化合物は一般に液状懸濁液の形態で包装され、この懸濁液を例えば注射器又は潅流によって注射(又は注入)することができる。この点について、一般的には本化合物を、製薬用途に適合性があり当業者に知られている、食塩水、生理学的溶液、等張溶液又は緩衝液などの溶液に溶解させる。従って、本組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などから選ばれた1種または2種以上の添加剤又はビヒクルを含有することができる。液状及び/又は注射(注入)可能な処方組成物に使用できる添加剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベ−ト80、マンニト−ル、ゼラチン、乳糖、植物油、アラビヤゴムなどである。

本化合物は、ゲル剤、油剤、錠剤、座剤、散剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、エアゾール剤などの形態で、場合によっては生薬形態により、又は持続及び/若しくは遅延放出を可能にする装置により投与することもできる。この種の処方組成物に対しては、セルロース、炭酸塩又はデンプンのような添加剤が有利に使用される。

本発明に係る化合物は、特に10-5M〜10-9M、好ましくは10-6M〜10-8M、より一層好ましくは10-6Mの濃度で、で小グリア細胞及びアストロサイトの活性化を調節することができる。これらの化合物は、おなじ有利な濃度で、神経幹細胞のニューロンへの分化並びにこれらの条件下でのニューロンの生存維持を誘発する。

本発明者らは上述した濃度での本発明に係る化合物の活性を実証したが、注射される流量及び/又は用量は患者、関係する病理、投与経路などに応じて当業者により適宜調整されるのは当然である。さらに、必要であれば注射の反復を行うこともできる。また、長期治療に対しては遅延若しくは持続システムも有利となりうる。

本発明はまた、本発明に係る製薬用の化合物及び組成物を医薬として使用することにも関する。
本発明に係る化合物及び組成物は、神経栄養性及び/若しくは神経保護性及び/若しくは抗炎症性効果を有する医薬として、並びに/又は神経系のオリゴデンドロサイト若しくは他の細胞を変質させる神経系疾患もしくは障害及び/若しくは神経系炎症の疾患若しくは障害、及び/又は変性神経障害、及び/若しくは脱髄性若しくは髄鞘発育不全性疾患及び/若しくは脳血管発作若しくは神経系の他の障害発作の予防及び/若しくは治療のための医薬として使用される。

特に、本発明に係る化合物又は薬剤組成物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病を予防又は治療する。治療の可能性がある他の疾患は、血管性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、及び乳児脊髄筋萎縮である。また、脳血管発作に由来する障害及び他のあらゆる神経系障害性発作も、本発明に係る化合物及び組成物によって治療されうる見込みがある。

本発明の意味において、「治療」とは、予防的及び治癒的な治療を包含し、それは単独使用されても、又は他の薬剤又は治療と併用されてもよい。さらに、治療は慢性又は急性の疾患に対して使用できる。

本発明の別の目的は、本発明に係る化合物を、神経幹細胞の細胞特定化の変調、分化におけるニューロンおよびグリア細胞の分化と次の生存の支援、オリゴデンドロサイト前駆細胞の成熟オリゴデンドロサイトへの分化の支援、並びに/又は小グリア細胞の活性化及び/若しくはアストロサイトの活性化及び/若しくは反応性グリオーシスの低下のための医薬として使用することに関する。

従って、本発明は、幹細胞から分化したニューロン及び/又はグリア細胞を得るための本発明に係る少なくとも1種の化合物のin vitro使用にも関する。
本発明に係る化合物は、市販品から、当業者には公知の化学反応の組合わせを実施することにより製造することができる。これは場合により次に述べるような一般式(I)で示される化合物の製造方法により導かれる(非特許文献2)。

一般式(I)で示され、R1、R2及びR3が水素原子を意味する化合物は、具体的には、一般式(I)で示され、R1、R2及びR3がC1〜C6アルキル基を意味する化合物を−78℃でジクロロメタン中において三臭化硼素と反応させる工程(a)を含む方法により製造することができる(非特許文献3)。他の溶媒及び他の温度も使用することができる。

一般式(I)で示され、R1、R2及びR3がC1〜C6アルキル基を意味する化合物は、下記一般式(II):

(式中、R1はC1〜C6アルキル基を意味し、R4、R5、R6及びR7は上記と同じ意味である)で示される化合物と、下記一般式(III)(非特許文献4):

(式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、TBDMSはtert−ブチル−ジメチルシリルを意味し、nは上記と同じ意味である)で示される化合物との間で、有利には還流下のジメチルホルムアミド中のナトリウムメチラートの存在下において、ワズワース−エモンズ(Wadsworth-Emmons)カップリング反応を行わせる工程(b)を含む製造方法により得ることができる。

TBDMSは、2M HClの存在下においてその場で開裂することができるため、保護基として特に望ましい。
しかし、該OH基に対しては別の保護基を使用することも可能である。

特に、一般式(III)で示される化合物は、下記工程(c)、(d)および(e)を含む製造方法により得ることができる:
(e)下記一般式(IV)(非特許文献5):

(式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは上記と同じ意味である)で示される化合物を、有利には炭素担持5%パラジウムにより接触水素化して下記一般式(V):

(式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは上記と同じ意味である)で示される化合物を得、
(d)一般式(V)で示されるエステルを、有利には水素化リチウムアルミニウムを用いて下記一般式(VI):

(式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは上記と同じ意味である)で示されるアルコ−ル化合物に還元し、
(c)得られた一般式(VI)で示されるアルコール化合物を、有利にはテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネートおよびN−メチルモルホリンを用いて一般式(III)で示されるアルデヒド化合物に酸化する。

具体的には、一般式(IV)で示される化合物は、下記一般式(VII)

(式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味する)で示される化合物と、下記一般式(VIII)(非特許文献6)

(式中、nは上記と同じ意味)で示される化合物との間で、有利にはPdCl2(PPh3)2を用いて、還流下トリエチルアミン中CuIの存在下で、薗頭(ソノガシラ)カップリング反応を行う工程(f)を含む製造方法により得ることができる。

有利には、本発明に係る方法の枠組み内において、R1、R2及びR3がメチル基を表し、そしてR4、R5、R6及びR7が水素原子又はメトキシ基を表す。
即ち、RFA合成は、主に2つの主要工程に基づく。第1工程は芳香族ヨウ化物と真正アルキンの形態の各種鎖長(n=10、12、14、16、18)の化合物との間の薗頭カップリング反応である。第2工程は、アルデヒドと、対応するベンジルアルコールの臭素化により得られた臭化ベンジルからその場で生成させたホスホン酸エステルとの間のワズワース−エモンズ反応を行う(反応式1)。

側鎖の合成
薗頭カップリングに必要な各種鎖長を合成するために、本発明者らは下記反応経路に従った(反応式2)。

ニ酸1a又はラクトン1bを水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、対応するジオール2を得る。上記以外の他の鎖長については市販ジオールを使用する。ブロモアルコール化合物3を好収率で得るために、臭化水素酸とシクロヘキサンとの不均質混合物中でモノ臭素化反応を行う。

本発明者らは、アルコール官能基の保護基として、TBAFを用いて容易に脱保護されるtert−ブチル−ジメチルシリル基を選択した。最後に、対応するシリル化ブロモアルコール化合物4にDMSO中でリチウムアセチリドを作用させることによりアセチレン誘導体5が得られる。

芳香族ヨウ化物の合成
4−ヨード−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル7が87%という全く許容できる収率で2工程により得られる。まず、本発明者らは、3,5−ジヒドロキシ安息香酸をヨウ素誘導体6を生成させるためにN−ヨードスクシンイミド(NIS)のメタノール溶液で処理した。次いで、本発明者らはヒドロキシル官能基をメチル化して、薗頭カップリングに必要な目的化合物7を生成させた。

薗頭カップリング
この反応は各種ω−ヒドロキシル化炭化水素鎖5を芳香環7に結合させるために使用される(反応式4)。

ヨウ素化誘導体が一般により高い反応性を有することを考慮して、本発明者らは薗頭反応を、市販されてはいないが、ベンジルエステル7(反応式3)上のヨウ素により行うことに決めた。

このカップリング反応は、従って、下記の反応経路に従って行われる。

こうして、ω−アルカノール鎖が結合されたので、次の工程は、2つの芳香環の間でトランスC−C二重結合を形成するためのワズワース−エモンズカップリングに必要なアルデヒドの合成である(反応式5)。

飽和炭化水素鎖を持つ化合物9を、炭素担持5%パラジウムによる接触水素化によって得る。ワズワース−エモンズ反応のためのアルデヒド化合物11を生成させるため、本発明者らは、水素化リチウムアルミニウムを用いてエステル化合物9をアルコール10に還元した。本発明者らは次に、このアルコールを、プロピルアンモニウム・ペルルテネート(TPAP)[(n−Pr4N)RuO4]とN−メチルモルホリンとを用いてアルデヒド11に酸化した。

ワズワース−エモンズカップリング
最初の目標がトランス−レスベラトロール誘導体を合成することであったので、本発明者らはトランス配置の炭素−炭素二重結合をもっぱら生成するウィティッヒ反応の変形、即ち、ワズワース−エモンズカップリングを選択した(反応式6)

一般に、この反応はアルデヒドとホスホン酸エステルとの間のカップリングに基づく。三臭化リン(PBr3)を用いてベンジルアルコール12を臭素化して対応する臭化ベンジル13を生成させる。この生成物を亜リン酸トリエチル(POEt3)の存在下で還流させると目的のホスホン酸エステル14が生成する。こうして、本発明者らは、このホスホン酸エステルと先に得られたアルデヒドとを、ジメチルホルムアミド中で還流下、ナトリウムメチラートの存在下で反応させた。この反応中、中間体のベタインが生成し、これから、酸化亜リン酸トリエチル(トリエチルホスファイトオキシド)の脱離により目的とするカップリング生成物15の生成を生ずる。こうして本発明者らは各種のメトキシル化RFA化合物を生成させ、それらの試験も行った。

最後にRFA化合物16は、ジクロロメタン中で−78℃にて三臭化硼素を作用させることにより得られる(反応式7)。

下記の実施例は例示として示すものであり、本発明を制限するものと見なすべきではない。

実施例

12−ブロモドデカン−1−オール(3)の調製
水中の48%HBr (77 ml; 0.46 mol; 15 eq) をシクロヘキサン (140 ml)中の1,12−ドデカン−1−オール (6.15 g; 30.4 mmol; 1 eq)に加える。この不均質混合物を還流加熱する。6時間後、水相をエーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相を合わせて、Na2CO3の飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘキサン−EtOAc:6-4) で精製して、白色固体7.06 gを得る。

収率:85%
実験式:C1225BrO
分子量:265.23
TLC:(ヘキサン−EtOAc:6-4)Rf=0.4。

n=8、10、14及び16である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (s broad, 16H, H-3 to H-10); 1.56 (m, 2H, H-2); 1.85 (q, 2H, J=7.0 Hz, H-11); 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz, H-12); 3.63 (t, 2H, J=6.4 Hz, H-1);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 25.5 (C-3); 28.2 (C-11); 28.7 (C-9); 29.4 (C-4 to C-8); 32.8 (C-2); 33.8 (C-12); 63. (C-1)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.26 ppmでは±4H、そして29.4 ppmでは±2Cとなる。

(12−ブロモドデシルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(4)の調製
tert−ブチルジメチシリルクロリド (5.61 g; 37.3 mmol; 1.5 eq) 及びイミダゾール (2.54 g; 37.3 mmol; 1.5 eq) を、室温でジクロロメタン (60 ml) 中の12−ブロモドデカン−1−オール (6.6g ; 24.9 mmol; 1 eq) の溶液に加える。4時間後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液 (100 ml) 中に投入した後、エーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、蒸発させる。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘキサン−EtOAc:95-5) で精製して、無色油状物9.17 gを得る。

収率:99%
実験式:C1839BrOSi
分子量:379.49
TLC:(ヘキサン−CH2Cl2:8-2) Rf=0.5
n=8、10、14及び16である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (s, 6H, CH3Si); 0.89 (s, 9H, CH3C); 1.27 (s broad, 16H, H-3 to H-10); 1.39 to 1.53 (m, 2H, H-2); 1.85 (q, 2H, J=6.9 Hz, H-11); 3.40 (t, 2H, J=6.9 Hz, H-12); 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-1);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -5.2 (CH3Si); 18.4 (CSi); 26.0 (CH3C); 28.2-29.6 (C-2 to C-10); 32.9 (C-11); 34.0 (C-12); 63.4 (C-1)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.27 ppmでは±4H、そして28.2-29.6 ppmでは±2Cとなる。

tert−ブチル(テトラデス−13−イニルオキシ)ジメチルシラン(5)の調製
DMSO (5 ml) 中の(12−ブロモドデシルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン (9.2 g; 24.2 mmol; 1 eq) の溶液を、0℃に冷却されたDMSO (15 ml) 中のリチウムアセチリド溶液 (3.35 g; 36.4 mmol; 1.5 eq) に滴下する。この反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物をKClの飽和溶液 (100 ml) 中に投入した後、ヘキサン (3×100 ml) で抽出する。有機相を洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘキサン−CH2Cl2:8-2) で精製して、無色油状物6.38 gを得る。

収率:81%
実験式:C2040OSi
分子量:324.62
TLC:(ヘプタン−CH2Cl2:8-2) Rf=0.4
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (s, 6H, CH3Si); 0.90 (s, 9H, CH3C); 1.27 (s broad, 16H, H-3 to H-10); 1.38 to 1.59 (m, 4H, H-2 and H-11); 1.93 (t, 1H, J=2.6 Hz, H-14); 2.18 (td, 2H, J=2.5 Hz and J=6.9 Hz, H-12); 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-1);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -5.2 (CH3Si); 18.4 (CSi and C-12); 26.0 (CH3C); 25.8-29.9 (C-3 to C-11); 32.9 (C-2); 63.4 (C-1); 68.0 (C-14); 84.8 (C-13)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.27 ppmでは±4H、そして25.8-29.9 ppmでは±2Cとなる。

3,5−ジヒドロキシ−4−ヨード安息香酸(6)の調製
メタノール (15 ml) 中のN−ヨードスクシンイミド (5 g; 22.2 mmol; 1.05 eq) の溶液を、0℃に冷却されたメタノール (13 ml) 中の3,5−ジヒドロキシ安息香酸 (3.26 g; 21.2 mmol; 1 eq) の溶液に滴下する。この反応混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を冷水 (13 ml) 中に投入し、次いでNa2SO4の5%水溶液 (20 ml) 中に投入する。水相をエーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相をNaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、白色固体5.37 gが得られる。

収率:90%
実験式:C75IO4
分子量:280.02
TLC:(EtOAc) Rf=0.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (s, 1H, Hacid); 4.91 (s, 2H, OH); 6.98 (s, 2H, H-3 and H-5);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 80.3 (C-1); 106.2 (C-3 and C-5); 131.8 (C-4); 158.0 (C-2 and C-6); 168.1 (C-7)。

4−ヨード−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(7)の調製
アセトン (48 ml) 中の3,5−ジヒドロキシ−4−ヨード安息香酸 (4.3 g; 15.3 mmol; 1 eq)の溶液に炭酸カリウム (12 g; 85.8 mmol; 5.6 eq) 及び硫酸ジメチル (12.6 g; 99.6 mmol; 6.5 eq) を添加する。この反応混合物を4時間還流加熱する。メタノール (26 ml) を加え、還流をさらに1時間続ける。この混合物をNH4Clの飽和溶液 (100 ml) 中に投入した後、エーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過した後、蒸発させる。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:6-4) で精製して、白色固体4.66 gを得る。

収率:95%
実験式:C1011IO4
分子量:322.10
TLC:(ヘプタン−EtOAc:7-3) Rf=0.4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (s, 3H, H-8); 3.94 (s, 6H, H-9 and H-10); 7.16 (s, 2H, H-2 and H-6);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 52.4 (OMe); 56.8 (OMe); 84.3 (C-1); 104.7 (C-3 and C-5); 131.8 (C-4); 159.5 (C-2 and C-6); 166.6 (C-7)。

4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデス−1−イニル)−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(8)の調製
トリエチルアミン (11 ml) 中の4−ヨード−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル (1.3 g; 4.04 mmol; 1 eq) の溶液に、パラジウム錯体PdCl2(PPh3)2 (200 mg; 0.28 mmol; 0.07 eq) 及びヨウ化銅 (55 mg; 0.28 mmol; 0.07 eq) をそれぞれ添加する。この反応混合物を室温で10分間撹拌した後、tert−ブチル(ドデカン−13−イニルオキシ)ジメチルシラン (1.97 g; 6.05 mmol; 1.5 eq) を加える。48時間還流加熱した後、混合物をNH4Clの飽和溶液 (100 ml) 中に投入し、次いで酢酸エチル (3×100 ml) で抽出する。有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた粗製反応生成物をシリカ (200μm)に吸着させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:9-1) で精製して、黄色油状物1.31 gを得る。

収率:63%
実験式:C30505Si
分子量:518.80
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:8-2) Rf=0.4
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (s, 6H, CH3Si); 0.89 (s, 9H, CH3C); 1.27 (s broad, 16H, H-5' to H-13'); 1.47 to 1.68 (m, 2H, H-4'); 2.55 (t, 2H, J=7.0 Hz, H-3'); 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-14'); 3.92 (s, 9H, OMe); 7.21 (s, 2H, H-2 and H-6);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -5.3 (CH3Si); 18.4 (CSi); 20.3 (C-3'); 26.0 (CH3C); 28.8 to 29.5 (C-4' to C-12'); 32.9 (C-13'); 52.3 (OMe); 56.3 (OMe); 63.3 (C-14'); 72.2 (C-1'); 102.5 (C-2'); 104.6 (C-2 and C-6); 107.0 (C-4); 129.9 (C-1); 161.0 (C-3 and C-5); 166.7 (C-7)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.27 ppmでは±4H、そして28.8-29.5 ppmでは±2Cとなる。

4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデシル)−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(9)の調製
エタノール (5 ml) 中の4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデス−1−イニル)−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル (1.28 g; 2.47 mmol; 1 eq) の溶液に、炭素担持10%パラジウム (256 mg; 0.24 mmol; 0.01 eq) を加える。反応混合物を室温で水素雰囲気下にて撹拌する。24時間後、反応混合物をセライトで濾過する。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) で精製して、黄色油状物1.23 gを得る。

収率:95%
実験式:C30545Si
分子量:522.83
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) Rf=0.6
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H, CH3Si); 0.89 (s, 9H, CH3C); 1.25 (s broad, 20H, H-3' to H-12'); 1.43 to 1.53 (m, 4H, H-2' and H-13'); 2.65 (t, 2H, J=7.2 Hz, H-1'); 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-14'); 3.85 (s, 6H, OMe); 3.91 (s, 3H, OMe); 7.22 (s, 2H, H-2 and H-6);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -5.2 (CH3Si); 18.4 (CSi); 23.2 (C-1'); 25.9 (CH3C); 28.9 to 29.8 (C-2' to C-12'); 32.9 (C-13'); 52.1 (OMe); 55.8 (OMe); 63.4 (C-14'); 104.9 (C-2 and C-6); 125.4 (C-4); 128.4 (C-1); 158.0 (C-3 and C-5); 167.7 (C-7)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.25 ppmでは±4H、そして28.9-29.8 ppmでは±2Cとなる。

(4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデシル)−3,5−ジメトキシフェニル)メタノール(10)の調製
0℃に冷却されたTHF (9 ml) 中の4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデシル)−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル (1.2 g; 2.3 mmol; 1 eq) の溶液に、水素化リチウムアルミニウム (87 mg; 2.3 mmol; 1 eq) を少しずつ加える。この反応混合物を室温で撹拌する。2.5時間後、混合物を酒石酸ナトリウムの10%水溶液 (100 ml) 中に投入した後、エーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相を洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) で精製して、無色油状物1.05 gを得る。

収率:92%
実験式:C29544Si
分子量:494.82
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) Rf=0.3
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H, CH3Si); 0.89 (s, 9H, CH3C); 1.26 (s broad, 20H, H-3' to H-12'); 1.29 to 1.52 (m, 4H, H-2' and H-13'); 2.60 (t, 2H, J=7.2 Hz, H-1'); 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-14'); 3.81 (s, 6H, OMe); 4.65 (s, 2H, H-7); 5.30 (s, OH); 6.55 (s, 2H, H-2 and H-6);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -5.2 (CH3Si); 18.4 (CSi); 22.8 (C-1'); 26.0 (CH3C); 25.8 to 29.8 (C-2' to C-12'); 32.9 (C-13'); 55.7 (OMe); 63.4 (C-14'); 65.9 (C-7); 102.4 (C-2 and C-6); 119.0 (C-4); 139.5 (C-1); 158.4 (C-3 and C-5)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.26 ppmでは±4H、そして25.8-29.8 ppmでは±2Cとなる。

4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデシル)−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(11)の調製
ジクロロメタン (5 ml) 中の(4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデシル)−3,5−ジメトキシフェニル)メタノール (1.03 g; 2.08 mmol; 1 eq) の溶液に、4Åモレキュラーシーブ (500 mg/mmol) の存在下でN−メチルモルホリン (422 mg; 3.12 mmol; 1.5 eq) を加える。0℃に冷却したこの混合物に、テトラ−n−プロピルアンモニウム・ペルルテネート (37 mg; 0.10 mmol; 0.05 eq) を少しずつ加える。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、セライトで濾過する。得られた粗製反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) で精製して、無色油状物855 mgを得る。

収率:85%
実験式:C29524Si
分子量:492.81
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:6-4) Rf=0.6
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H, CH3Si); 0.89 (s, 9H, CH3C); 1.25 (s broad, 20H, H-3' to H-12'); 1,29 to 1,52 (m, 4H, H-2' and H-13'); 2.67 (t, 2H, J=7.2 Hz, H-1'); 3.59 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-14'); 3.88 (s, 6H, OMe); 7.05 (s, 2H, H-2 and H-6); 9.90 (s, 1H, H-7);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -5.2 (CH3Si); 18.4 (CSi); 23.5 (C-1'); 26.0 (CH3C); 25.8 to 31.6 (C-2' to C-12'); 32.9 (C-13'); 55.8 (OMe); 63.3 (C-14'); 104.9 (C-2 and C-6); 127.5 (C-4); 135.1 (C-1); 158.6 (C-3 and C-5); 191.9 (C-7)。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.25 ppmでは±4H、そして25.8-31.6 ppmでは±2Cとなる。

4−メトキシベンジルブロミド(13)の調製
0℃に冷却されたジクロロメタン (35 ml) 中の4−メトキシベンジルアルコール溶液 (3 g; 21.7 mmol; 1 eq) に三臭化リン (6.2 g; 25.0 mmol; 1.15 eq) を加える。室温で5時間後、反応混合物を氷水 (100 ml) に投入し、次いでエーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相を洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、無色油状物4.1 gが得られる。

収率:94%
実験式:C89BrO
分子量:201.06
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) Rf=0.6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (s, 3H, OMe); 4.51 (s, 2H, CH2Ph); 6.87 (d, 2H, J=8.8 Hz, H-3 and H-5); 7.32 (d, 2H, J=8.8 Hz, H-2 and H-6);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 34.0 (CH2Ph); 55.3 (OMe); 114.2 (C-3 and C-5); 130.0 (C-1); 130.5 (C-2 and C-6); 159.7 (C-4)。

(E)−14−(4−(4−メトキシスチリル)−2,6−ジメトキシフェニル)テトラデカン−1−オール(I')の調製
トリエチルホスファイト (565 mg; 3.44 mmol; 2 eq) 及び4−メトキシベンジルブロミド (478 mg; 2.38 mmol; 1.4 eq) を130℃に加熱する。6時間後、反応混合物を室温に戻し、次いでナトリウムメチラートの5.4M 溶液 (540 μl; 2.92 mmol; 1.7 eq)、ジメチルホルムアミド (2 ml) 及び4−(14−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラデシル)−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド (845 mg; 1.72 mmol; 1 eq) のジメチルホルムアミド (2 ml) 中の溶液をそれぞれ添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、100℃にさらに1時間加熱する。混合物を最後に室温で一晩撹拌する。この反応混合物に2M塩酸 (6 ml) を加える。3時間後、混合物を飽和KCl溶液 (100 ml) に投入し、次いでエーテル (3×100 ml) で抽出する。有機相を洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた粗製反応生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) で精製して、白色固体568 mgを得る。

収率:69%
実験式:C31464
分子量:482.69
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:7-3) Rf=0.2
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (s broad, 20H, H-3" to H-12"); 1.30 to 1.59 (m, 4H, H-2" and H-13"); 2.61 (m, 2H, H-1"); 3.64 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-14"); 3.83 (s, 3H, OMe); 3.86 (s, 6H, OMe); 6.67 (s, 2H, H-2 and H-6); 6.90 (d, 2H, J=8.8 Hz, H-3' and H-5'); 6.98 (d, 1H, J=16.1 Hz, H-8); 7.02 (d, 1H, J=16.1 Hz, H-7); 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz, H-2' and H-6');
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 23.0 (C-1"); 25.7 to 29.8 (C-2" to C-11"); 32.8 (C-13"); 55.3 (OMe); 55.7 (OMe); 63.1 (C-14"); 101.9 (C-2 and C-6); 114.1 (C-3' and C-5'); 119.4 (C-4); 127.2 (C-8); 127.4 (C-7); 127.6 (C-2' and C-6'); 130.0 (C-1'); 136 (C-1); 158.4 (C-3 and C-5); 159.2 (C-4')。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.26 ppmでは±4H、そして29.3-29.8 ppmでは±2Cとなる。

(E)−5−(4−ヒドロキシスチリル)−2−(14−ヒドロキシテトラデシル)ベンゼン−1,3−ジオール(I)の調製
ジクロロメタン (5 ml) 中の(E)−14−(4−(4−メトキシスチリル)−2,6−ジメトキシフェニル)テトラデカン−1−オール (78 mg; 0.16 mmol; 1 eq) の溶液に−78℃で三臭化ホウ素 (230 μl; 2.42 mmol; 15 eq) を加える。この反応混合物を室温で撹拌する。2時間後、−78℃で水 (15 ml) を加え、次いでこの混合物 (50 ml) に水を再び加える。水相をAcOEt (3×50 ml) で抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた粗製反応生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:ヘプタン−EtOAc:45-55) で精製して、白色固体53 mgを得る。

収率:75%
実験式:C28404
分子量:440.61
TLC:(溶離液:ヘプタン−EtOAc:4-6) Rf=0.3
n=10、12、16及び18である化合物も上記と同じ手順に従って合成された。

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (s broad, 20H, H-3" to H-12"); 1.40 to 1.52 (m, 4H, H-2" and H-13"); 2.57 (m, 2H, H-1"); 3.53 (t, 2H, J=6.6 Hz, H-14"); 6.45 (s, 2H, H-2 and H-6); 6.74 (d, 1H, J=15.9 Hz, H-8); 6.75 (d, 2H, J=8.6 Hz, H-3' and H-5'); 6.89 (d, 1H, J=15.9 Hz, H-7); 7.32 (d, 2H, J=8.6 Hz, H-2' and H-6');
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 22.9 (C-1"); 25.7 to 29.8 (C-2" to C-12"); 29.7 (C-13"); 64.3 (C-14"); 104.6 (C-2 and C-6); 115.4 (C-4); 115.9 (C-3' and C-5'); 126.3 (C-8); 127.1 (C-7); 128.1 (C-2' and C-6'); 128.6 (C-1'); 135.7 (C-1); 156.7 (C-3 and C-5); 156.8 (C-4')。

他の鎖長の化合物についても1H NMR及び13C NMRスペクトルは同一であるが、各回において1.28 ppmでは±4H、そして25.7-29.8 ppmでは±2Cとなる。

物理化学的検討
本発明の化合物の抗酸化能を測定するためにDPPH [2,2'−ジ(4−tert−オクチルフェニル)−1−ピクリルヒドラジル] 試験を用いた (非特許文献7)。DPPHは517 nmで吸光する (紫色の) 安定化ラジカルである。これを抗酸化性分子の存在下に置くと、抗酸化性分子は該ラジカルと反応する。こうして吸光度の低下が観察されうる。従って、抗酸化能により517 nmでの吸光度の低下が起こる。

a) DPPH試験の実施
96ウェルのELISAプレートに、下記を加える:
・下記濃度の各種溶液を100μl: 10 mM, 5 mM, 2.5 mM, 1 mM, 0.5 mM, 0.1 mM, 0.01 mM及び0.001 mM;
・DPPHの400 μM エタノール溶液を100μl。

45分間、2時間及び3時間インキュベーションした後、分光光度計を用いて550 nmでの光学密度を測定することにより結果を得る。
結果は、抗酸化分子によってラジカルが50%だけ低減した時の濃度であるIC50として表す。

本発明者らは、陽性対照としてのレスベラトロール、並びにRFA-10、RFA-12及びRFA-16を試験した。
レスベラトロールのIC50は10μMである。本発明のハイブリッド (雑種) 分子のIC50は3時間のインキュベーション後にほぼ2.5μMである。抗酸化能がω−ヒドロキシル化炭化水素鎖の長さには依存しないことが認められる。しかし、ほぼ2.5μMのIC50であるので、本発明者のハイブリッド分子は良好な抗酸化能を保持している。

メトキシル化誘導体も試験した。これらの化合物も抗酸化能を有しているが、試験した濃度ではIC50に達しない。
b) ABTS試験の原理
DPPH試験で得られた結果からは、ABTS ([2,2'−アジノ−ビス−(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)]) 試験の使用が考えられる (非特許文献8、9、10)。ABTS試験は、より単純なヒドロキシルラジカルを使用するので、より鋭敏である。また、脳内では優勢なラジカルはヒドロキシルラジカルであることを考えると、この方法は化合物の抗酸化活性をよりよく示す。

ABTS分子はフェントン反応により媒質中で発生させたヒドロキシル (OH) ラジカルと反応して、405 nmで吸光するカチオンラジカルABTS+ (緑色) を生成する。従って、これをヒドロキシル基を還元することができる抗酸化分子の存在下に置くと、405 nmでの吸光度の低下が観察されうる。

96ウェルのELISAプレートに、下記を加える:
・50/50水/エタノール混合物を180μl;
・1 mM ABTS水溶液を30μl;
・1 mM FeSO4水溶液を30μl;
・下記濃度での試験物質溶液を30μl: 10 mM, 5 mM, 2.5 mM, 1 mM, 0.5 mM, 0.1 mM, 0.01 mM及び0.001 mM;
・100 mM H2O2水溶液を30μl。

45分間、1時間及び2時間のインキュベーション後、分光光度計を用いて405 nmでの光学密度を測定することにより結果を得る。
鎖長は抗酸化能を決定しないので、本試験は1つの鎖長だけで実施することに決めた。溶解度の問題を最小にするために、RFA-10を試験した。やはりレスベラトロールを陽性対照として用いた。

IC50値は2時間のインキュベーションで得たものである。レスベラトロールのIC50は30μMであり、RFA-10のIC50は45μMである。
レスベラトロールの方が抗酸化能がやや高いものの、本発明の化合物も有意な抗酸化能を示す。

生物学的検討
RFA及びMRFA (レスベラトロール脂肪アルコール及びメトキシル化レスベラトロール脂肪アルコール) による小グリア活性化の阻害。神経幹細胞によるニューロンの産生
脳内で、免疫系は単核マクロファージ細胞である小グリア細胞の数により表される。即ち、使用された各種試験は、小グリア活性化を調節する本化合物の能力並びにそれらの抗炎症活性を評価する。

小グリア細胞が下記の各種刺激物質 (リポ多糖類、インターフェロンγなど) により活性化されると、TNF-αなどの或る種のサイトカイン又は誘導性酵素NOS-II及びCOX-IIが合成される。

従って、一酸化窒素 (NO) 及び腫瘍壊死因子α (TNF-α) の濃度は小グリア活性化の指標となる。
従って、実施された実験は、活性化小グリア中においてRFA分子 (MRFA及びDMRFA) が亜硝酸類及びTNF-α放出を阻害する能力に関する。

亜硝酸類放出の測定
NOシンターゼタイプII (NOS II) の活性は、文献においてしばしば解析される小グリア活性のパラメータとなる。この酵素は、炎症活性化の条件下で一酸化窒素ラジカルの合成の原因となる。休止状態の小グリアは免疫ブロット法検出限界でのレベルを発現するだけである。24〜48時間の活性化によりこの発現の強い増大が起こる。この酵素の生成物であるNOは培養液中で急速に分解して亜硝酸塩を生ずる。比色分析 (グリース法) によって、NO2 -濃度が同じ傾向に従うことが示される。

実施した実験では、5×10-6 M、10-6 M及び10-7 Mの濃度での生成物RFA-12、MRFA-10、MRFA-12、MRFA-14、MRFA-16、MRFA-18、DMRFA-10、DMRFA-12、DMRFA-14、DMRFA-16、DMRFA-18、M-レスベラトロール、DM-レスベラトロール及びレスベラトロールの存在下、0.01μg/mlのLPSで処理された小グリア細胞培養液中で24時間または48の活性化後に、NO2 -濃度を測定した。

3回の独立した実験からのメトキシル化及びジメトキシル化誘導体について得られた結果は、MRFA-10、DMRFA-10及びレスベラトロールが、対照値に比べて、亜硝酸塩産生の20%低下を細胞内で誘導することを示す。

RFA系列では、RFA-12が5×10-6 Mの濃度で亜硝酸塩レベルの50%低下を細胞内で誘導する。
これらの結果は鎖長並びにヒドロキシル基の存在の重要性を示す。実際、最高の活性は、レスベラトロール自体より活性なRFA-12について認められる。

b) TNF-α放出の測定
TNF-αの発現は文献でしばしば解析されている小グリア活性化パラメータを表す。休止期の小グリアはこのサイトカインを発現しない。LPSによる24時間の活性化により、発現の強い増大が起こり、ELISAにより検出可能になる。

実施した実験では、5×10-6 M、10-6 M及び10-7 Mの濃度でのMRFA-10、MRFA-12、MRFA-14、MRFA-16、MRFA-18、DMRFA-10、DMRFA-12、DMRFA-14、DMRFA-16、DMRFA-18、M-レスベラトロール、DM-レスベラトロール及びレスベラトロールの存在下、0.01μg/mlのLPSで処理された小グリア細胞培養液中で24時間の活性化後に、TNF-α濃度を測定した。

MRFA系系列で得られた結果は、5×10-6 Mの濃度でのMRFA-10、MRFA-12及びMRFA-14が、対照値に比べてTNF-α産生の20〜40%の低下を細胞内で生ずることを示す。これらの生成物の活性は、濃度と共に低下するので、濃度依存性である。レスベラトロール、M-レスベラトロールのメトキシル化同族化合物は、TNF-αレベルの20%の低下しか生じない。

ジメトキシル化誘導体系列 (DMRFA) に関しては、DMRFA-10及びDMRFA-12は5×10-6 Mの濃度で、対照に比べてTNF-αの40%の低下を誘導する。DM-レスベラトロールの場合は、同じ濃度で50%の低下が認められる。

最後に、5×10-6 Mの濃度でのRFA-12は、対照値に比べて40%のTNF-αの低下を誘導する。レスベラトロールは同じ条件下で30%の低下しか誘導しなかった。
TNF-α産生に対するこれらの予備的な結果は、一般に本発明に係るハイブリッド化合物 (RFA, MRFA及びDMRFA) はそれらのレスベラトロール同族化合物より良好な活性を示すことを示している。従って、ω−ヒドロキシル化炭化水素鎖の存在、及びその長さの重要性が実証されうる。実際、炭素数10又は12の側鎖を有するこれらの化合物が最高の活性を有することがわかった。

神経幹細胞の増殖及び分化に及ぼすRFA-12及びその同族化合物の効果
中枢神経系 (CNS) 障害の大半はニューロン及びグリア細胞のような各種細胞タイプの変性又はそれへの攻撃により引き起こされる。動物モデルでの研究は、神経幹細胞の移植又は中枢神経系の内部に存在する幹細胞の活性化によってこの損傷を治療することができることを示唆している。これらの神経幹細胞はニューロン、オリゴデンドロサイト及びアストロサイトを発生させることができる。

興味ある治療手法は、神経幹細胞の各種神経細胞への内因性分化を制御又は誘発するためにRFAのような小分子を発展させることである。
実験プロトコル
20 ng/ml EGFを含有する合成培地で培養されたマウス胚テレンセファロン細胞からニューロスフィア (神経球) を得る。解離後、ニューロスフィアはいわゆる増殖期の間、EGF (20 ng/ml) の存在下で3日間増殖する。

ニューロスフィアを次いで集め、2 ng/ml EGFの存在下、合成培地中でポリオルニチン担体上に堆積させる。このような条件下ではニューロスフィアは担体に付着し、分化する。事前にエタノールに溶解しておいた被試験化合物のRFA-12及びその類似物を、10-5 Mから10-9 Mまでの範囲内の各種濃度で、ニューロスフィアの堆積後ただちに添加する。対照培養液は、陰性対照 (エタノール) 及び陽性対照 (レチノイン酸) で処理する。

3日間の増殖後 (分化期)、細胞を固定し、各種細胞タイプを免疫細胞化学により顕示させる。本発明の化合物をスクリーニングするため、二重標識化、即ち、ニューロンに対してと、アストロサイトに対して実施した。

使用した一次抗体は次の通りである:
・抗MAP2ab (微小管付属タンパク質) 抗体、幼体ニューロンのマーカー (有糸分裂);
・TUJ1 (抗β(III)チュービュリン) 抗体、ニューロンのマーカー (分裂終了);
・抗GFAP (神経膠線維酸性タンパク質) 抗体、アストロサイトのマーカー。

抗MAP2ab及びTUJ1抗体は、シアニン蛍光色素であるCy-3 (赤) に結合された二次抗体によって顕示化される。アストロサイトの検出に、ローダミンから誘導された蛍光色素のAlexa 488 (緑) に結合された二次抗体を使用した。

結果を定量化できるようにするため、核をインターカレーション剤のTO-PRO (青) によりマークする。その後、培養液を共焦点顕微鏡で観察する。
結果
1. RFA-12は神経幹細胞のニューロンへの分化を誘発する。神経幹細胞のニューロン又はグリア細胞への分化に及ぼすRFA-12の効果を10-5 Mから10-9 Mまでの濃度で試験した。10-5 Mの濃度では、この濃度での毒性のためにRFA-12は分化を誘発しないことが認められうる。同様に、10-9 MでもRFA-12は弱い活性しか示さない。しかし、ニューロスフィアを10-6 Mから10-8 Mの濃度のRFAで処理すると、対照 (未処理細胞) に比べてニューロン数の増大が観察される。10-6 M、10-7 M及び10-8 Mの濃度で、100%の固定された対照と比べて、ニューロン数のそれぞれ120%、90%及び80%の増大が観察されうる。これらの結果は、神経幹細胞のニューロンへの分化に及ぼすRFA-12の効果が用量依存性であり、10-6 Mの濃度で効果が最大になることを示している。

2. RFA及びその類似物が神経幹細胞の増殖にも作用するか否かを知るために、これらの細胞を解離し、次いでRFA (10-6 M及び10-8 M) の存在下で5日間培養し、その後に生存細胞数及びそれらのサイズ及び形態を記録する。結果は、10-6 Mの濃度のRFA-12が神経幹細胞の増殖を阻害することを示す。

結論
10-6 Mの濃度のRFA-12は神経幹細胞のニューロンへの分化を誘発するが、これらの細胞の増殖は阻害する。

Claims (19)

  1. 下記一般式(I)で示される化合物又はその薬剤に許容される付加塩、異性体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー並びにそれらの混合物:
    式中、R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、C1〜C6アルキル基又は(C1〜C6アルキル)カルボニル基を意味し、
    4、R5、R6及びR7は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基又は(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ基を意味し、
    nは8〜20の整数である。
  2. 1、R2及びR3がメチル基又は水素原子を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  3. 4、R5、R6及びR7が水素原子又はメトキシ基を表すことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 5、R6及びR7が水素原子を表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. nが10、12、14、16、又は18に等しい整数であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. nが10又は12に等しい整数であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 次式で示されるRFA−12
    次式で示されるMRFA−12
    次式で示されるDMRFA−12
    次式で示されるMRFA−10
    及び、次式で示されるDMRFA−10
    の中から選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 該化合物がRFA−12であることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
  9. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を、薬剤に許容される賦形剤と組合わせて含有することを特徴とする薬剤組成物。
  10. 医薬として使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の薬剤組成物。
  11. 神経栄養性及び/若しくは神経保護性及び/若しくは抗炎症性効果を有する医薬、並びに/又はニューロン若しくは神経系の他の細胞を変質させる神経系疾患もしくは障害及び/若しくは神経系炎症の疾患若しくは障害、及び/又は変性神経障害、及び/若しくは脱髄性若しくは髄鞘発育不全性疾患及び/若しくは脳血管発作若しくは神経系の他の障害発作の予防及び/若しくは治療のための医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載のに記載の化合物又は請求項9に記載の薬剤組成物。
  12. 変性神経障害が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病又はクロイツフェルト−ヤコブ病であることを特徴とする、請求項11に記載の化合物又は組成物。
  13. 神経幹細胞の細胞特定化の変調、分化におけるニューロンおよびグリア細胞の分化と次の生存の支援、オリゴデンドロサイト前駆細胞の成熟オリゴデンドロサイトへの分化の支援、並びに/又は小グリア細胞の活性化及び/若しくはアストロサイトの活性化及び/若しくは反応性グリオーシスの低下のための医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載のに記載の化合物又は請求項9に記載の薬剤組成物。
  14. 幹細胞から分化したニューロン及び/又はグリア細胞を得るための請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物のin vitro使用。
  15. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)で示され、R1、R2及びR3が水素原子を意味する化合物の製造方法であって、一般式(I)で示され、R1、R2及びR3がC1〜C6アルキル基を意味する化合物を−78℃でジクロロメタン中において三臭化硼素と反応させる工程(a)を含む方法。
  16. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)で示され、R1、R2及びR3がC1〜C6アルキル基を意味する化合物の製造方法であって、下記一般式(II):
    (式中、R1はC1〜C6アルキル基を意味し、R4は請求項1〜8に規定された通り)で示される化合物と、下記一般式(III):
    (式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは請求項1〜8に規定された通りである)で示される化合物との間で、有利には還流下のジメチルホルムアミド中のナトリウムメチラートの存在下においてワズワース−エモンズカップリング反応を行わせる工程(b)を含むことを特徴とする方法。
  17. 一般式(III)で示される化合物が下記工程(c)、(d)および(e)により得られることを特徴とする、請求項16に記載の方法:
    (e)下記一般式(IV):
    (式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは請求項16に規定された通りである)で示される化合物を、有利には炭素担持5%パラジウムにより接触水素化して、下記一般式(V):
    (式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは請求項16に規定された通りである)で示される化合物を得、
    (d)一般式(V)で示されるエステルを、有利には水素化リチウムアルミニウムを用いて下記一般式(VI):
    (式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味し、nは請求項16に規定された通りである)で示されるアルコ−ル化合物に還元し、
    (c)一般式(VI)で示されるアルコ−ル化合物を、有利にはテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネートおよびN−メチルモルホリンを用いて一般式(III)で示されるアルデヒド化合物に酸化する。
  18. 一般式(IV)で示される化合物が、下記一般式(VII)
    (式中、R2及びR3はC1〜C6アルキル基を意味する)で示される化合物と下記一般式(VIII)
    (式中、nは請求項17に規定された通りである)で示される化合物との間で、有利にはPdCl2(PPh3)2を用いて還流下トリエチルアミン中CuIの存在下で薗頭カップリング反応を行う工程(f)により得られることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
  19. 1、R2及びR3がメチル基を表し、R4が水素原子を表すことを特徴とする、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
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