JP6639325B2 - 撮像装置および方法 - Google Patents

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Description

本発明は、生体試料を時系列に撮像する撮像装置および方法に関するものである。
従来、創薬および再生医療分野における研究開発並びに製品の製造工程において、生体試料の経時撮像が広く行われている。たとえば化合物が細胞に与える効果を評価するため、化合物を細胞に与えた後の表現型の推移を顕微鏡で経時的に撮像することが行われる。このような撮像は手作業で行われることも少なくないが、人的コストを抑えるため、自動化されることもある。
たとえば特許文献１には、生体試料を自動で経時撮像する装置が提案されている。
特表２０１４−５０４８４９号公報
ここで、自動経時撮像を行う装置における課題の一つに、撮像間隔の調整がある。撮像間隔を長くした場合、生体試料の変化を捉え損ねる恐れが高まる。一方、撮像間隔を短くした場合、生体試料の変化を捉え損ねる恐れは減るが、取得される画像のデータが冗長になる難点がある。
そこで、特許文献１では、生体試料を撮像した画像をリアルタイム解析した結果に基づいて、撮像間隔を変更する方法が提案されている。
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、生体試料がおかれる環境などに起因する生体特有の不安定さから、撮像間隔を本来なら変更しなくてもよいときに変更すべきだと判定したり、本来変更すべきときに変更し損ねる可能性がある。また、本来撮像間隔を長くしなければいけない状況で短くすべきだと判定したり、撮像間隔を短くしなければいけない状況で長くすべきだと判定したりする可能性があり、実用的な自動調整を実現するのは難しい。
本発明は、上記の問題に鑑み、生体試料がおかれる環境などに影響されることなく、生体試料の撮像間隔を適切に設定することができ、これにより無駄な撮像を行うことなく、かつ生体試料の状態の時間変化をより詳細に確認可能な画像を撮像することができる撮像装置および方法を提供することを目的とする。
本発明の撮像装置は、第１の処理が施された第１の生体試料と、第１の処理の比較対象となる第１の処理とは異なる第２の処理が施された、第１の生体試料と同種の第２の生体試料とをそれぞれ時系列に撮像する撮像部と、第１の生体試料を撮像した第１の画像と、第１の画像と同じタイミングで第２の生体試料を撮像した第２の画像とを取得し、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量に基づいて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像間隔を設定する撮像間隔設定部とを備え、撮像部が、撮像間隔設定部によって設定された撮像間隔を用いて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像を行う。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が予め設定された第１の閾値以上となった場合に、第１の画像および第２の画像の撮像時点の撮像間隔よりもその撮像時点以降の撮像間隔を短く設定することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が予め設定された第２の閾値以下となった場合に、第１の画像および第２の画像の撮像時点の撮像間隔よりもその撮像時点以降の撮像間隔を長く設定することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が大きいほど撮像間隔を短く設定することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が小さいほど撮像間隔を長く設定することができる。
また、上記本発明の撮像装置においては、第１の生体試料および第２の生体試料として細胞を用いることができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の数を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の形状に基づいて、細胞の数を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる死細胞の数を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる死細胞の形状に基づいて、死細胞の数を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の形状の特徴量を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の面積を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞内小器官の形状の特徴量、個数、空間分布の特徴量および密度の少なくとも１つを取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、細胞内小器官として、細胞核、核小体またはミトコンドリアを用いることができる。
また、上記本発明の撮像装置において、細胞として、多能性幹細胞を用いることができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像間隔設定部は、特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料から発せられた発光の強度または発光の空間分布の特徴量を取得することができる。
また、上記本発明の撮像装置において、第１の処理および第２の処理のうちの少なくとも一方の処理は、化合物を添加する処理とすることが好ましい。
また、上記本発明の撮像装置においては、第１の処理を化合物を添加する処理とし、第２の処理を化合物を添加しない処理とすることが好ましい。
また、上記本発明の撮像装置においては、第１の処理および第２の処理を施す処理部を備えることができる。
また、上記本発明の撮像装置において、撮像部は、顕微鏡を備えることが好ましい。
本発明の撮像方法は、第１の処理が施された第１の生体試料と、第１の処理の比較対象となる第１の処理とは異なる第２の処理が施された、第１の生体試料と同種の第２の生体試料とをそれぞれ時系列に撮像し、第１の生体試料を撮像した第１の画像と、第１の画像と同じタイミングで第２の生体試料を撮像した第２の画像とを取得し、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量に基づいて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像間隔を設定し、その設定した撮像間隔を用いて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像を行う。
本発明の撮像装置および方法によれば、第１の処理が施された第１の生体試料と、第１の処理とは異なる第２の処理が施された第２の生体試料とをそれぞれ時系列に撮像し、第１の生体試料を撮像した第１の画像と、第１の画像と同じタイミングで第２の生体試料を撮像した第２の画像とを取得する。
そして、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量に基づいて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像間隔を設定し、その設定した撮像間隔を用いて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像を行う。
このように第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量を取得することによって、生体試料がおかれる環境などに起因する特徴量の変化分をキャンセルすることができる。
したがって、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量に基づいて撮像間隔を設定することによって、生体試料の撮像間隔を適切に設定することができ、これにより無駄な撮像を行うことなく、かつ生体試料の状態の時間変化をより詳細に確認可能な画像を撮像することができる。
本発明の撮像装置の一実施形態を用いた生体試料撮像システムの概略構成を示すブロック図 第１の画像の細胞の数と第２の画像の細胞の数との差分の絶対値の時間変化の一例を示す図 本発明の撮像装置の一実施形態を用いた生体試料撮像システムの作用を説明するためのフローチャート 第１の画像の細胞の数と第２の画像の細胞の数との差分の変化量の時間変化の一例を示す図 第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の変化量の時間変化のその他の例を示す図 異なる種類の抗がん剤を第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ添加した場合の細胞数の変化の一例を示す図 異なる種類の抗がん剤を第１の生体試料および第２の生体試料にそれぞれ添加した場合における第１の生体試料の細胞数と第２の生体試料の細胞数の差分の時間変化の一例を示す図
以下、本発明の撮像装置および方法の一実施形態を用いた生体試料撮像システムについて、図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、本実施形態の生体試料撮像システムの概略構成を示すブロック図である。
本実施形態の生体試料撮像システムは、図１に示すように、処理部１０と、撮像部２０と、制御部３０と、表示部４０と、入力部５０と、記憶部６０とを備えている。なお、本実施形態においては、処理部１０、撮像部２０および制御部３０とから本発明の撮像装置が構成されている。
まず、本実施形態の生体試料撮像システムにおいて生体試料の撮像を行う場合には、同種の第１の生体試料と第２の生体試料とが準備される。同種の生体試料とは、生体試料が細胞である場合には、たとえば単一の細胞株からなるものであり、この単一の細胞株を２つの同じ容器に略同量だけ分注することによって第１の生体試料および第２の生体試料が作成される。すなわち、第１の生体試料と第２の生体試料の細胞群は、その細胞群の状態変化を評価する上で、実質的に同じとみなすことができる細胞群である。
生体試料としては、たとえば、がん細胞、ｉＰＳ（induced pluripotent stem cells）細胞およびＥＳ（embryonic stem cells）細胞といった多能性幹細胞、幹細胞から分化誘導された神経、皮膚、心筋および肝臓の細胞、並びに人体から取り出された皮膚、網膜、心筋、血球、神経および臓器の細胞などがある。
本実施形態においては、第１の生体試料および第２の生体試料としてがん細胞を準備し、抗がん剤の効果を評価する例について説明する。すなわち、２つの同じ容器に、略同量だけがん細胞を分注することによって第１の生体試料と第２の生体試料とを作成する。容器としては、たとえばシャーレでもよいし、マルチウェルプレートでもよいし、１つのマルチウェルプレートの異なるウェルを用いてもよい。
なお、第１の生体試料および第２の生体試料の作成は、ユーザが手動で行うようにしてもよいし、たとえば細胞を吸引する機構とロボットアームなどからなる装置を用いて自動で行うようにしてもよい。
処理部１０は、上述したようにして作成された第１の生体試料に対して第１の処理を施し、第２の生体試料に対して第２の処理を施すものである。具体的には、処理部１０は、第１の生体試料に対して、評価対象の抗がん剤を溶媒に溶かしたものを添加することによって第１の処理を施す。一方、第２の生体試料に対して、溶媒のみを第１の処理の添加量と同じ量だけ添加することによって第２の処理を施す。処理部１０は、たとえば自動分注装置などを用いて第１の処理および第２の処理を施すものである。第１の処理と第２の処理は、同じタイミングで行われるが、抗がん剤の効果の評価に実質的に影響がない程度のずれがあってもよい。なお、本実施形態においては、抗がん剤が、本発明の化合物に相当するものである。
また、第１の生体試料に対する第１の処理および第２の生体試料に対する第２の処理は、ユーザが手動で行うようにしてもよい。
撮像部２０は、第１の処理が施された第１の生体試料および第２の処理が施された第２の生体試料をそれぞれ時系列に複数回撮像するものである。すなわち、撮像部２０は、第１の生体試料および第２の生体試料のタイムラプス撮影を行うものである。
具体的には、撮像部２０は、たとえば位相差顕微鏡、微分干渉顕微鏡、明視野顕微鏡または蛍光顕微鏡などの顕微鏡を備えたものである。これらの顕微鏡は、ＣＭＯＳ（Complementary Metal-Oxide Semiconductor）センサやＣＣＤ（Charge-Coupled Device）センサなどの撮像素子を備えている。
撮像部２０は、第１の生体試料および第２の生体試料を同じタイミングで撮像し、第１の生体試料の第１の画像と第２の生体試料の第２の画像とを取得するものである。ここで、同じタイミングとは、必ずしも正確に同一のタイミングでなくてもよく、抗がん剤の効果の評価に実質的に影響がない程度のずれがあってもよい。
撮像部２０によって第１の生体試料および第２の生体試料を撮像する間隔は、後述する撮像間隔設定部３１によって設定される。撮像間隔の設定方法については、後で詳述する。なお、撮像間隔の初期値については、ユーザが任意に設定することができ、評価の目的に応じた撮像間隔が設定される。
撮像部２０によって撮像された第１の画像および第２の画像は、記憶部６０に順次出力されて記憶される。
処理部１０から撮像部２０までの第１の生体試料および第２の生体試料の移動については、たとえば搬送ベルト、ターンテーブルまたはロボットアームなどといった公知な搬送機構を用いることができる。
制御部３０は、中央処理装置（ＣＰＵ（central processing unit））および半導体メモリなどから構成されるものである。制御部３０は、生体試料撮像システム全体を制御するものであるが、特に、本実施形態の制御部３０は、撮像間隔設定部３１を備えるものである。なお、制御部３０と記憶部６０とは、１台のコンピュータから構成するようにしてもよい。
撮像間隔設定部３１は、撮像部２０によって時系列に撮像された画像が入力され、入力された画像の特徴量に基づいて、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像間隔を設定するものである。なお、第１の生体試料および第２の生体試料は同じタイミングで撮像されるので、以下、第１の生体試料および第２の生体試料の撮像間隔を、撮像対象を特定せずに単に撮像間隔ということがある。
撮像間隔設定部３１は、具体的には、第１の生体試料を撮像した第１の画像の特徴量と第１の画像と同じタイミングで第２の生体試料を撮像した第２の画像の特徴量とを取得し、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量に基づいて、撮像間隔を設定するものである。
本実施形態においては、撮像間隔設定部３１は、第１の画像の特徴量として第１の生体試料に含まれる細胞の数を取得し、第２の画像の特徴量として第２の生体試料に含まれる細胞の数を取得する。
第１の画像と第２の画像から細胞の数を取得する方法としては、たとえば細胞の形状のパターンを予め設定しておき、パターンマッチングなどの画像処理を用いて第１の画像および第２の画像に含まれる細胞の画像を特定し、その細胞の画像の数をカウントすることによって取得することができる。ただし、細胞の数を取得する方法としては、これに限らず、種々の公知な処理を用いることができる。
そして、撮像間隔設定部３１は、第１の画像に含まれる細胞の数と第２の画像に含まれる細胞の数の差分の絶対値を算出し、その差分の絶対値の大きさに応じて、撮像間隔を設定する。
ここで、本実施形態のように、第１の生体試料に抗がん剤を添加し、第２の生体試料に抗がん剤を添加しなかった場合、第１の生体試料の細胞の数は、典型的には次第に減少することになる。一方、第２の生体試料は、抗がん剤が添加されていないので細胞の数は非減少となるはずである。
しかしながら、第１の生体試料および第２の生体試料がおかれる環境および第１の生体試料および第２の生体試料の生存能力が弱いことなどに起因して、抗がん剤による効果以外の要因によって細胞の数が減少してしまうことがある。この細胞の数の減少は、抗がん剤が添加された第１の生体試料と抗がん剤を添加していない第２の生体試料との両方に発生する。
そこで、上述したように第１の画像に含まれる細胞の数と第２の画像に含まれる細胞の数の差分の絶対値を算出することによって、生体試料がおかれる環境などに起因する細胞の数の減少分をキャンセルすることができる。すなわち、第１の生体試料に添加された抗がん剤の効果による細胞数の減少分のみを取得することができる。
図２は、第１の画像の細胞の数と第２の画像の細胞の数との差分の絶対値の時間変化の一例を示すものである。第１の画像の細胞の数と第２の画像の細胞の数との差分は、抗がん剤の効果がある場合には、第１の画像の細胞の数が減少するので、たとえば図２に示すように時間の経過にしたがって次第に大きくなる。
ここで、抗がん剤の効果が現れている期間は、第１の生体試料の状態が大きく変化するので、この期間に撮像された画像を詳細に解析することが重要である。したがって、本実施形態の撮像間隔設定部３１は、撮像開始から時刻ｔ１までの期間Ｐ１は、初期値である撮像間隔Ｔ１を用いて撮像を行い、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の絶対値が、予め設定された第１の閾値Ｔｈ１以上となった場合には、すなわち時刻ｔ１以降の期間Ｐ２については、撮像間隔Ｔ１よりも短い撮像間隔Ｔ２に変更して撮像を継続する。
このように特徴量の差分の絶対値が第１の閾値Ｔｈ１以上になった場合に撮像間隔を短く変更することによって、より多くの画像を撮像することができ、第１の生体試料の状態の変化をより詳細に解析することができる。
なお、撮像間隔Ｔ２については、差分値の絶対値の大きさに応じて変更するようにしてもよい。具体的には、差分の絶対値が大きいほど撮像間隔Ｔ２を短く設定し、差分の絶対値が小さいほど撮像間隔Ｔ２を長く設定するようにしてもよい。この場合、差分値の絶対値を変数とする撮像間隔Ｔ２の関数を予め設定するようにしてもよい。
また、第１の閾値を多段階に設定し、すなわち複数の大きさの第１の閾値を設定し、撮像間隔Ｔ２を多段階に調整するようにしてもよい。すなわち、多段階に設定された第１の閾値を超える毎に撮像間隔Ｔ２を短く設定するようにしてもよい。
制御部３０は、撮像間隔設定部３１によって設定された撮像間隔に基づいて撮像部２０の撮像動作を制御するものである。
表示部４０は、液晶ディスプレイなどの表示デバイスを備えたものである。表示部４０は、撮像部２０によって撮像された画像などを表示するものである。また、上述したように撮像間隔設定部３１による撮像間隔の変更があった場合には、その旨を表示部４０に表示させるようにしてもよい。
入力部５０は、キーボードやマウスなどの入力デバイスを備えたものであり、ユーザによる種々の設定入力を受け付けるものである。たとえば、撮像部２０の撮像間隔の初期値の設定入力を受け付けるものである。
記憶部６０は、半導体メモリまたはハードディスクもしくはＳＳＤ（Solid State Drive）などのストレージデバイスなどを備えたものである。上述したように、制御部３０と記憶部６０とを１台のコンピュータから構成するようにしてもよいし、制御部３０を１台のコンピュータから構成し、記憶部６０をそのコンピュータとは別に設けるようにしてもよい。
次に、本実施形態の生体試料撮像システムの作用について、図３に示すフローチャートを参照しながら説明する。
まず、第１の生体試料および第２の生体試料が作成され、処理部１０に設置される。そして、処理部１０において、第１の生体試料に対して、抗がん剤を含む溶媒が添加されて第１の処理が施される。また、第２の生体試料に対して、溶媒のみが添加されて第２の処理が施される（Ｓ１０）。
次に、第１の処理が施された第１の生体試料および第２の処理が施された第２の生体試料が撮像部２０に設置される。そして、撮像部２０による撮像が開始され、第１の生体試料および第２の生体試料がそれぞれ同じタイミングで時系列に撮像される（Ｓ１２）。なお、このとき撮像間隔は初期値に設定されている。
撮像部２０によって撮像された第１の生体試料の第１の画像および第２の生体試料の第２の画像は、記憶部６０に順次出力されて記憶される。そして、撮像間隔設定部３１は、記憶部６０に記憶された第１の画像および第２の画像を読み出し、同じタイミングで撮像された第１の画像および第２の画像からそれぞれ特徴量を算出する。本実施形態においては、上述したように第１の画像に含まれるがん細胞の数と第２の画像に含まれるがん細胞の数とが特徴量として算出される。
次いで、撮像間隔設定部３１は、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分を算出し（Ｓ１４）、その絶対値が予め設定された第１の閾値Ｔｈ１以上であるか否かを判定する。撮像間隔設定部３１は、差分の絶対値が第１の閾値Ｔｈ１以上である場合には（Ｓ１６，ＹＥＳ）、撮像間隔を変更する。具体的には、初期値の撮像間隔よりも短い撮像間隔に変更する（Ｓ１８）。
制御部３０は、変更後の撮像間隔に基づいて撮像部２０を制御し、撮像部２０は、初期値よりも短い撮像間隔を用いて第１の生体試料および第２の生体試料の撮像を継続する。
そして、制御部３０は、予め設定された撮像期間が経過した場合には、撮像処理を終了する（Ｓ２０，ＹＥＳ）。
一方、Ｓ１６において、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の絶対値が第１の閾値Ｔｈ１未満である場合には（Ｓ１６，ＮＯ）、制御部３０は、撮像間隔を変更することなく、初期値の撮像間隔で第１の生体試料および第２の生体試料の撮像を継続する。制御部３０は、予め設定された撮像期間が経過するまでは、上述したように第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分を順次算出し、その差分の絶対値が第１の閾値Ｔｈ１以上であるか否かの判定を繰り返して行う（Ｓ２２，ＮＯ）。一方、制御部３０は、初期値の撮像間隔での撮像を継続し、予め設定された撮像期間が経過した場合には、撮像処理を終了する（Ｓ２２，ＹＥＳ）。
なお、上記実施形態においては、第１の生体試料の第１の画像の特徴量と第２の生体試料の第２の画像の特徴量の差分に基づいて、撮像間隔を変更する場合について説明したが、差分の変化量に基づいて撮像間隔を変更するようにしてもよい。たとえば、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の絶対値が、図２に示したように線形増加する場合には、差分の変化量は、図４に示すような変化となる。
したがって、期間Ｐ１は、初期値である撮像間隔Ｔ１を用いて撮像を行い、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の変化量が、予め設定された第１の閾値Ｔｈ２以上となった場合には、すなわち時刻ｔ１以降の期間Ｐ２については、撮像間隔Ｔ１よりも短い撮像間隔Ｔ２に変更するようにしてもよい。
また、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の変化量は、必ずしも図４に示したような変化に限らない。たとえば、第１の生体試料のがん細胞の減少の仕方が非線形であり、急減に減少した後に緩やかに減少して一定の数に落ち着くような場合もある。その場合、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分の変化量は、たとえば図５に示すような変化となる。
特徴量の差分の変化量が図５に示すように変化する場合には、たとえば撮像開始から時刻ｔ１までの期間Ｐ１は初期値の撮像間隔Ｔ１を用いて撮像を行い、特徴量の差分の変化量が予め設定された第１の閾値Ｔｈ３以上になった時刻ｔ１以降の期間Ｐ２においては、撮像間隔を撮像間隔Ｔ１よりも短い撮像間隔Ｔ２に変更して第１の画像および第２の画像の撮像を継続するようにすればよい。そして、さらに差分の変化量が予め設定された第２の閾値Ｔｈ４以下になった時刻ｔ２以降の期間Ｐ３においては、撮像間隔を再び撮像間隔Ｔ１に戻して第１の画像および第２の画像の撮像を継続するようにすればよい。
このように撮像間隔を変更することによって、第１の生体試料の状態の変化が大きい期間に、より多くの画像を撮像することができるので、第１の生体試料の状態の変化をより詳細に解析することができる。さらに、第１の生体試料の状態の変化が次第に落ち着いてきた期間では、撮像期間を再び長くすることによって、必要のない画像の撮像を削減することができ、記憶部６０の記憶容量を少なくすることができる。
なお、第１の閾値Ｔｈ３と第２の閾値Ｔｈ４の大きさの関係は、特に限定されるものではなく、Ｔｈ３＝Ｔｈ４としてもよいし、Ｔｈ３＞Ｔｈ４としてもよいし、Ｔｈ３＜Ｔｈ４としてもよい。
また、撮像間隔Ｔ２については、差分の変化量の大きさに応じて変更するようにしてもよい。具体的には、差分の変化量が大きいほど撮像間隔Ｔ２を短く設定し、差分の変化量が小さいほど撮像間隔Ｔ２を長く設定するようにしてもよい。この場合、差分の変化量を変数とする撮像間隔Ｔ２の関数を予め設定するようにしてもよい。
また、上記実施形態においては、抗がん剤の効果の評価を行うために、第１の生体試料に抗がん剤を添加し、第２の生体試料には抗がん剤を添加しないようにしたが、評価の目的はこれに限らず、たとえば２種類の抗がん剤の効果の違いを比較評価したい場合などもある。このような場合にも、本実施形態の生体試料撮像システムを用いた評価を行うことが望ましい。
具体的には、たとえば第１の生体試料に対して第１の抗がん剤を添加して第１の処理を施し、第２の生体試料に対して比較対象となる第２の抗がん剤を添加して第２の処理を施す。そして、上記実施形態と同様に、第１の生体試料の第１の画像と第２の生体試料の第２の画像とを時系列に順次撮像し、第１の画像の特徴量と第２の画像の特徴量の差分を順次算出する。
ここで、たとえば第１の抗がん剤の方が第２の抗がん剤よりも効果が現れるのが早い場合、第１の抗がん剤が添加された第１の生体試料の細胞数は、たとえば図６Ｉのように減少し、第２の抗がん剤が添加された第２の生体試料の細胞数は、たとえば図６IIのように減少する。
図６Ｉおよび図６IIのように第１および第２の生体試料の細胞数が減少した場合、第１の画像の特徴量（細胞数）と第２の画像の特徴量（細胞数）の差分は、図７に示すように変化する。
特徴量の差分が図７に示すように変化する場合には、たとえば撮像開始から時刻ｔ１までの期間Ｐ１は初期値の撮像間隔Ｔ１を用いて撮像を行い、特徴量の差分が予め設定された第１の閾値Ｔｈ５以上になった時刻ｔ１_２以降の期間Ｐ２においては、撮像間隔を撮像間隔Ｔ１よりも短い撮像間隔Ｔ２に変更して第１の画像および第２の画像の撮像を継続するようにすればよい。そして、さらに差分が予め設定された第２の閾値Ｔｈ６以下になった時刻ｔ３_４以降の期間Ｐ３においては、撮像間隔を再び撮像間隔Ｔ１に戻して第１の画像および第２の画像の撮像を継続するようにすればよい。
このように撮像間隔を変更することによって、第１の生体試料または第２の生体試料の状態の変化が大きい期間に、より多くの画像を撮像することができるので、第１の生体試料または第２の生体試料の状態の変化をより詳細に比較解析することができる。さらに、第１の生体試料および第２の生体試料の状態の変化が次第に落ち着いてきた期間では、撮像期間を再び長くすることによって、必要のない画像の撮像を削減することができ、記憶部６０の記憶容量を少なくすることができる。
なお、第１の閾値Ｔｈ５と第２の閾値Ｔｈ６の大きさの関係は、特に限定されるものではなく、Ｔｈ５＝Ｔｈ６としてもよいし、Ｔｈ５＞Ｔｈ６としてもよいし、Ｔｈ５＜Ｔｈ６としてもよい。
また、上記実施形態においては、第１の画像と第２の画像の特徴量として、がん細胞の数を取得するようにしたが、特徴量としては、これに限られるものではない。たとえば、特徴量として、第１の生体試料と第２の生体試料に含まれる死細胞の数を取得するようにしてもよい。死細胞の数の取得方法としては、たとえば予め死細胞の形状のパターンを設定しておき、パターンマッチングなどの画像処理を用いて第１の画像および第２の画像に含まれる死細胞の画像を特定し、その死細胞の画像の数をカウントすることによって取得してもよい。
また、第１の画像と第２の画像の特徴量として、第１の生体試料と第２の生体試料に含まれる細胞の形状に基づく特徴量を取得するようにしてもよい。細胞の形状に基づく特徴量としては、たとえば第１の画像および第２の画像に含まれる複数の細胞の径または長さの平均値、もしくは第１の画像および第２の画像に含まれる複数の細胞の円形度の平均値などがある。
また、第１の画像と第２の画像の特徴量として、第１の生体試料と第２の生体試料に含まれる細胞の面積に基づく特徴量を取得するようにしてもよい。細胞の面積に基づく特徴量としては、たとえば第１の画像および第２の画像に含まれる複数の細胞の面積の平均値を取得するようにしてもよいし、複数の細胞の面積を加算した総面積値を取得するようにしてもよい。
また、第１の生体試料の細胞と第２の生体試料の細胞とに蛍光標識し、第１の画像と第２の画像の特徴量として、蛍光の強度または蛍光の空間分布の特徴量を取得するようにしてもよい。蛍光の空間分布の特徴量としては、たとえば第１の画像と第２の画像に含まれる蛍光部分の空間周波数の分布を取得するようにすればよい。
また、第１の画像と第２の画像の特徴量として、第１の生体試料および第２の生体試料に含まれる細胞内小器官に基づく特徴量を取得するようにしてもよい。細胞内小器官としては、細胞核、核小体またはミトコンドリアなどがある。細胞内小器官に基づく特徴量としては、細胞内小器官の形状の特徴量、個数、空間分布の特徴量および密度などがある。たとえば、がん細胞は正常細胞に比べて細胞核のサイズが大きくなったり、細胞核の形が不揃いになる。したがって、たとえば細胞内小器官の形状の特徴量として、予め設定されたサイズ以上の細胞核の数を取得したり、または、細胞核の形状の均一性を特徴量として取得してもよい。また、細胞内小器官の空間分布の特徴量としては、たとえば第１の画像と第２の画像の空間周波数のパワースペクトルを算出し、そのピークを特徴量として取得してもよい。
また、上記実施形態においては、抗がん剤の効果を評価する場合について説明したが、これに限らず、たとえば第１の生体試料および第２の生体試料として多能性幹細胞を用い、第１の生体試料に対して、成長因子またはフィーダー細胞を含む溶媒を添加することによって第１の処理を施し、第２の生体試料に対して、溶媒のみを添加することによって第２の処理を施すようにしてもよい。これにより成長因子やフィーダー細胞の効果を評価することができる。
多能性幹細胞の成長度は、成長因子またはフィーダー細胞の影響だけでなく、多能性幹細胞の培養環境および多能性幹細胞の活性などの影響を受ける。そこで、上述したように成長因子またはフィーダー細胞を添加した第１の生体試料と、添加していない第２の生体試料とをそれぞれ撮像し、第１の生体試料の第１の画像の特徴量と第２の生体試料の第２の画像の特徴量との差分を取得することによって、成長因子またはフィーダー細胞に起因する成長度の変化のみを取得することができる。なお、この場合の第１および第２の画像の特徴量としては、たとえば、上述したような多能性幹細胞の数、形状の特徴量および面積などを用いることができる。
また、多能性幹細胞の成長過程においては、多能性幹細胞の核小体の分布状態が変化する。具体的には、多能性幹細胞が未分化状態を維持している場合には、核小体は空間的に緻密に分布し、分化が進行すると疎に分布する。したがって、第１の画像と第２の画像の特徴量として、核小体の密度を取得するようにしてもよい。
また、第１の生体試料および第２の生体試料としては、上述したように多能性幹細胞から分化誘導された細胞を用いることができ、たとえば分化誘導された神経細胞を用いるようにしてもよい。この場合も、第１の処理として成長因子またはフィーダー細胞を含む溶媒を添加し、第１の処理として溶媒のみを添加するようにすればよい。また、この場合、第１の画像および第２の画像の特徴量としては、神経細胞の樹状突起の長さなどを算出するようにすればよい。
１０ 処理部
２０ 撮像部
３０ 制御部
３１ 撮像間隔設定部
４０ 表示部
５０ 入力部
６０ 記憶部

Claims (21)

  1. 第１の処理が施された第１の生体試料と、前記第１の処理の比較対象となる該第１の処理とは異なる第２の処理が施された、前記第１の生体試料と同種の第２の生体試料とをそれぞれ時系列に撮像する撮像部と、
    前記第１の生体試料を撮像した第１の画像と、該第１の画像と同じタイミングで前記第２の生体試料を撮像した第２の画像とを取得し、取得した前記第１の画像および前記第２の画像のそれぞれの特徴量を取得する処理と、取得した前記第１の画像の特徴量と前記第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量を算出する処理と、算出された前記差分または前記差分の変化量に基づいて、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料の撮像間隔を設定する処理とを、前記撮像部による時系列の撮像が行われている間に実行する撮像間隔設定部を備え、
    前記撮像部が、前記撮像間隔設定部によって設定された撮像間隔を用いて、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料の撮像を行うことを特徴とする撮像装置。
  2. 前記撮像間隔設定部が、前記第１の画像の特徴量と前記第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が予め設定された第１の閾値以上となった場合に、前記第１の画像および前記第２の画像の撮像時点の撮像間隔よりも該撮像時点以降の撮像間隔を短く設定する請求項１記載の撮像装置。
  3. 前記撮像間隔設定部が、前記第１の画像の特徴量と前記第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が予め設定された第２の閾値以下となった場合に、前記第１の画像および前記第２の画像の撮像時点の撮像間隔よりも該撮像時点以降の撮像間隔を長く設定する請求項１または２記載の撮像装置。
  4. 前記撮像間隔設定部が、前記第１の画像の特徴量と前記第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が大きいほど前記撮像間隔を短く設定する請求項１から３いずれか１項記載の撮像装置。
  5. 前記撮像間隔設定部が、前記第１の画像の特徴量と前記第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量が小さいほど前記撮像間隔を長く設定する請求項１から４いずれか１項記載の撮像装置。
  6. 前記第１の生体試料および前記第２の生体試料が細胞である請求項１から５いずれか１項記載の撮像装置。
  7. 前記撮像間隔設定部が、前記特徴量として、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の数を取得する請求項６記載の撮像装置。
  8. 前記撮像間隔設定部が、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の形状に基づいて、前記細胞の数を取得する請求項７記載の撮像装置。
  9. 前記撮像間隔設定部が、前記特徴量として、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる死細胞の数を取得する請求項６から８いずれか１項記載の撮像装置。
  10. 前記撮像間隔設定部が、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる死細胞の形状に基づいて、前記死細胞の数を取得する請求項９記載の撮像装置。
  11. 前記撮像間隔設定部が、前記特徴量として、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の形状の特徴量を取得する請求項６から１０いずれか１項記載の撮像装置。
  12. 前記撮像間隔設定部が、前記特徴量として、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞の面積を取得する請求項６から１１いずれか１項記載の撮像装置。
  13. 前記撮像間隔設定部が、前記特徴量として、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料にそれぞれ含まれる細胞内小器官の形状の特徴量、個数、空間分布の特徴量および密度の少なくとも１つを取得する請求項６から１２いずれか１項記載の撮像装置。
  14. 前記細胞内小器官が、細胞核、核小体またはミトコンドリアである請求項１３記載の撮像装置。
  15. 前記細胞が、多能性幹細胞である請求項６から１４いずれか１項記載の撮像装置。
  16. 前記撮像間隔設定部が、前記特徴量として、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料から発せられた発光の強度または発光の空間分布の特徴量を取得する請求項１から１５いずれか１項記載の撮像装置。
  17. 前記第１の処理および前記第２の処理のうちの少なくとも一方の処理が、化合物を添加する処理である請求項１から１６いずれか１項記載の撮像装置。
  18. 前記第１の処理が化合物を添加する処理であって、前記第２の処理が前記化合物を添加しない処理である請求項１７記載の撮像装置。
  19. 前記第１の処理および前記第２の処理を施す処理部を備えた請求項１から１８いずれか１項記載の撮像装置。
  20. 前記撮像部が、顕微鏡を有する請求項１から１９いずれか１項記載の撮像装置。
  21. 第１の処理が施された第１の生体試料と、前記第１の処理の比較対象となる該第１の処理とは異なる第２の処理が施された、前記第１の生体試料と同種の第２の生体試料とをそれぞれ時系列に撮像し、
    前記第１の生体試料を撮像した第１の画像と、該第１の画像と同じタイミングで前記第２の生体試料を撮像した第２の画像とを取得し、取得した前記第１の画像および前記第２の画像のそれぞれの特徴量を取得する処理と、取得した前記第１の画像の特徴量と前記第２の画像の特徴量との差分または差分の変化量を算出する処理と、算出された前記差分または前記差分の変化量に基づいて、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料の撮像間隔を設定する処理とを、時系列の撮像が行われている間に実行し、
    設定した前記撮像間隔を用いて、前記第１の生体試料および前記第２の生体試料の撮像を行うことを特徴とする撮像方法。
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