CN103237458A - 类姜黄素固体分散体制剂 - Google Patents

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Abstract

一种类姜黄素制剂，其包含含有一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物以及磷脂的熔融处理的固体分散体产品；提供与非配制的结晶类姜黄素相比改进的口服生物利用度。制备所述制剂的方法。用所述制剂强化的营养产品。所述制剂用于治疗或预防癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态。

Description

类姜黄素固体分散体制剂
发明领域
姜黄素是常见的印度香料姜黄的主要类姜黄素，其是姜科(ginger family)(姜科(Zingiberaceae))的一员。其他天然存在的类姜黄素为去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。类姜黄素是多酚类物质并且决定着姜黄的黄色。类姜黄素可以至少两种互变异构体形式---酮式和烯醇式存在。烯醇形式在固相和溶液中更具能量稳定性。姜黄素在酸性和中性pH下几乎不溶于水；并在碱性pH下迅速分解。姜黄素在干燥条件下是稳定的并且对热也相对稳定。
姜黄素是非常强的抗氧化剂。已报道它的抗氧化作用比维生素E强8倍。大量的研究为天然存在的类姜黄素和合成的类姜黄素衍生物的治疗性质提供了证据，特别是它们的抗癌活性(例如，Pisano等，Mol Cancer. 2010，3；9(1):137；Bisht等，J Nanobiotechnology. 2007，5:3)。也有关于姜黄素的其他药理活性的报道，包括抗微生物和抗炎作用(Begum等，J Pharmacol Exp Ther. 2008，326(1): 196-208)。
虽然类姜黄素已被建议用于各种治疗和预防应用，但是该发展的主要障碍是口服给予姜黄素的生物利用度极低。例如，据报道，单独口服2 g剂量的姜黄素后，人类血清水平无法检测到或非常低。造成该效果的原因是姜黄素在消化道中稳定性低和吸收差以及其代谢迅速(特别是在肝脏中)和迅速的全身消除。因此，足以引发该化合物的所需有益作用的血清姜黄素水平仅仅通过消耗食物中姜黄无法实现。已显示同时服用胡椒碱(一种药物代谢中所涉及的酶的抑制剂)增加姜黄素的吸收，并从而增加姜黄素的血清浓度。然而，这种方法的显著缺点是药物代谢中胡椒碱诱导的抑制可能导致不想要的效果，特别是当服用其他药物时。(Anand等，Mol Pharm 2007 4(6):807-18；Shoba等，Planta Med 1998 64(4):353-6)。
已经开发了姜黄素的不同制剂以规避姜黄素的水溶性和/或口服生物利用度差。2007年，Bisht等(J Nanobiotechnology. 2007，5:3)报道了具有小于100 nm颗粒大小的姜黄素的聚合纳米颗粒包裹制剂(“纳米姜黄素”)，其很容易分散于水性介质中，并且在人类癌症细胞系模型中，与游离姜黄素相比显示出同等的功效。Begum等(J Pharmacol Exp Ther. 2008，326(1): 196-208)描述了“脂质化的”姜黄素制剂，与口服给药后同等剂量的姜黄素粉末或姜黄素-胡椒碱提取物相比，其导致高11倍的血浆姜黄素水平和在脑中高4倍的水平。WO2010/010431中描述了基于PEG脂肪酸酯的脂质载体系统的液体和半固体自乳化姜黄素制剂，与大鼠口服给药后姜黄素的水悬浮液相比，其表现出改进的生物利用度。描述了姜黄素纳米颗粒和连接(bound)到壳聚糖纳米颗粒的姜黄素以提供与口服给予的橄榄油中的姜黄素相比小鼠中姜黄素的改进的口服生物利用度(WO 2010/013224)。Paradkar等(Int J Pharm. 2004，271(1-2):281-6)描述了通过喷雾干燥获得的姜黄素-PVP固体分散体，其显示出与纯姜黄素或物理姜黄素混合物相比溶解速率增加。Onoue等(J Pharm Sci. 2010，99(4):1871-81)描述了包括羟丙基纤维素中的纳米晶体固体分散体、羟丙基甲基纤维素中的无定形固体分散体和含PEG400的溶剂混合物中的纳米乳剂的姜黄素制剂。已报道这三种姜黄素制剂的每个与纯的结晶姜黄素相比，显示出改善的水中溶解度以及口服给药后在大鼠中较高的血浆姜黄素浓度。
尽管有上述各种方法，但仍然存在提供口服给药时允许姜黄素的最佳生物利用度的姜黄素制剂的巨大需要。
发明概述
因此，本发明提供一种类姜黄素制剂，其包含熔融处理的固体分散体产品，所述固体分散体产品包含
a) 一种或多种类姜黄素，
b) 营养上可接受的热塑性聚合物，和
c) 磷脂。
该固体分散体产品包括营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂的基质，其中类姜黄素是均匀分布的。除固体分散体产品之外，该类姜黄素制剂可包含一种或多种其他成分，例如，添加剂或其他营养上所需的成分。
本发明进一步提供一种用于制备本文所述的类姜黄素制剂的方法，包括：
a) 混合一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂；
b) 加热混合物以获得均匀的熔化物；
c) 促使由此获得的熔化物通过一个或多个喷嘴；
d) 使熔化物凝固以获得固体分散体产品。
本发明还提供一种用如本文所述的类姜黄素制剂强化的营养产品以及本文所述的类姜黄素制剂，其用于治疗或预防疾病和疾病状态，例如癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态。
附图简述
图1 A-J显示描述类姜黄素口服给药后，大鼠血浆中的类姜黄素浓度的图。口服给予4至5只大鼠含20 mg类姜黄素的一定量的#1.1、#1.2、#2.1、#2.2、#3.1、#3.2、#3.3、#4.1或#4.2类姜黄素制剂(图1 A-I)。对照受试者给予20 mg非配制的结晶类姜黄素(图1 J)。
发明详述
如本文所用，术语“类姜黄素”是指姜黄素及其衍生物和其类似物。这些包括姜黄素的天然和合成的衍生物，以及多于一种的类姜黄素的任一组合。
特别地，对于本文的目的，术语“类姜黄素”应理解为包括具有1,7-双(4-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮或1,7-双(4-羟基苯基)庚-4-烯-3-酮骨架的化合物，其中所述苯基可独立地带有一个或多个烷氧基残基，尤其是在3-位上的一个甲氧基残基。
天然存在的类姜黄素包括姜黄素(1,7-双-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮)、去甲氧基姜黄素(1-(4-羟基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮)和双去甲氧基姜黄素(1,7-双-(4-羟基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮)。这些化合物可以至少两种互变异构体形式：具有下列结构式的酮式和烯醇式存在，
Figure 693997DEST_PATH_IMAGE002
，
其中在姜黄素中R1和R2为甲氧基，在去甲氧基姜黄素中R1为氢且R2为甲氧基，以及在双去甲氧基姜黄素中R1和R2为氢。
姜黄素类似物包括在美国专利6,664,272和Pisano等，Mol Cancer. 2010，3；9(1):137中所公开的那些衍生物，其通过引用具体地并入本文。
如本文所用，术语“营养上可接受的”是指当含有它的本发明姜黄素制剂作为营养产品的补充物摄入，或在治疗或预防疾病和疾病状态，如癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态中口服给予时，不会引起急性毒性的化合物。有利地，本发明的姜黄素制剂的所有成分均为营养上可接受的。
在本文所述的固体分散体产品中使用的营养上可接受的热塑性聚合物是能够作为固体可熔化溶剂起作用的聚合物。它形成用于类姜黄素的分散，且特别是溶解的基质。优选地，所述聚合物在水性介质中至少部分可溶或可溶胀，有利地在使用的条件下，即特别是在消化道的生理条件下。最优选地，所述聚合物是水溶性聚合物。
营养上可接受的热塑性聚合物可以选自：
N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，
纤维素衍生物，如纤维素酯、纤维素醚和纤维素醚酯，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
高分子聚亚烷基氧化物，如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可作为Kollicoat® IR从BASF SE，Ludwigshafen，Germany获得)；
包括聚(亚烷基二醇)主链和接枝到该主链的乙酸乙烯酯/N-乙烯基己内酰胺共聚物的接枝共聚物(可作为Soluplus®从BASF SE，Ludwigshafen，Germany获得)；
聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基-氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，
聚丙烯酰胺，
乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称作部分皂化的“聚乙烯醇”)，
聚乙烯醇，
寡糖和多糖，如角叉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，
聚羟基烷酸酯，如聚羟基丁酸、聚乳酸和聚(丙交酯-共-乙交酯)；
聚氨基酸，例如聚赖氨酸、聚天冬酰胺，
蛋白质和多肽，例如明胶
或其一种或多种的混合物。
根据本发明的一个方面，营养上可接受的热塑性聚合物选自纤维素衍生物，特别是羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素。
优选的水溶性聚合物是例如羟丙基甲基纤维素(Me-thocel，Pharmacoat)、聚甲基丙烯酸酯(Eudragit EO)、羟丙基纤维素(Klucel)或聚乙烯吡咯烷酮。
特别优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素或HPMC(INN名称：羟丙甲纤维素(hypromellose))。所述HPMC包含足够的羟丙基和甲氧基以使它可溶于水。甲氧基取代度为约0.8至约2.5和羟丙基摩尔取代为约0.05至约3.0的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子的每个葡糖酐单元中存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指已经与纤维素分子的每个葡糖酐单元反应的环氧丙烷的摩尔平均数。优选使用具有低粘度，即约5 mPa·s的羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素2910 5 mPa·s。在四位数字“2910”中，前两个数字代表甲氧基的近似百分比并且第三和第四位数字代表羟丙氧基的近似百分比组成。5 mPa·s为表示在20℃下2%水溶液的表观粘度的值。合适的HPMC包括具有约1至约100 mPa·s，特别是约3至约15 mPa·s，优选地约5 mPa·s粘度的那些。粘度为5 mPa·s的HPMC最优选的类型是市售的HPMC 2910 5 mPa·s。
如本文所用，术语“磷脂”是指含有至少一个连接到甘油部分的O-酰基、O-烷基或O-1’-烯基残基和由含氮碱基、甘油或肌醇单元形成的极性头的甘油-3磷酸的衍生物的化合物。术语“磷脂”、“甘油磷脂”和“磷酸甘油酯”可互换使用。在本发明的进一步特定实施方案中，包含在本文所述的固体分散体产品中的磷脂为卵磷脂。卵磷脂尤其是磷脂酰胆碱，即一组由磷酸、胆碱和脂肪酸组成的磷脂。
根据本发明的一个方面，固体分散体产品还包括通常为固体的多元醇，即“通常为固体”是指该多元醇在NTP (常温常压，即20℃和1 atm)下为固体。通常为固体的多元醇用作熔点或软化点下降剂并且促进类姜黄素均匀掺入到固体分散体基质中。不希望受限于理论，我们相信通常为固体的多元醇用作营养上可接受的聚合物的增塑剂和/或通常为固体的多元醇首先熔化并且其他组分将溶解在熔化物中。
所述通常为固体的多元醇可选自，例如，高分子量的聚乙二醇。
然而，优选地，所述多元醇是糖醇。糖醇是碳水化合物的氢化形式，其羰基已被还原为伯羟基或仲羟基。所述糖醇可选自麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和异麦芽酮糖醇。在本发明的特定实施方案中，多元醇为异麦芽酮糖醇，也称为1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇或Palatinit。
本文所述的固体分散体产品可包括
a) 0.1至50重量重量％，例如5至30重量％或10至20重量％的类姜黄素，
b) 20至95重量％，例如40到80重量％的营养上可接受的热塑性聚合物，
c) 5至50重量％，例如5至25重量％的磷脂，和
d) 0至50重量％，例如1至30重量％或5至15重量％的通常为固体的多元醇。
各种添加剂可以包括在本发明的类姜黄素制剂中，例如润滑剂，填充剂，崩解剂，防腐剂或稳定剂，如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和对抗微生物攻击的稳定剂，染料如偶氮染料，有机或无机颜料如氧化铁或二氧化钛，或天然来源的染料，pH调节剂，以及改变或掩盖类姜黄素制剂的味道和/或气味的化合物，如甜味剂、调味剂和增味剂。
至少部分类姜黄素均匀地分散在固体分散体产品的基质中。尤其优选的是，固体分散体产品中的类姜黄素基本上以非晶态存在。这包括其中类姜黄素的基本无定形域散布在基质中的状态和其中类姜黄素分子级(molecularly)分散在基质中的状态。当所述组分的分散体是这样的，该系统为化学上和物理上全部均匀或均质的，或由单相(如热力学中所定义)组成，这样的固体分散体将被称为“固体溶液”或“分子分散体”。分子分散体的状态与基质中类姜黄素的最大可能的同质化相对应。
可使用已知的分析方法研究这样的固体分散体的状态，例如差示扫描量热法(DSC)或广角X射线散射测量(WAXS测量)。基本上非晶态的DSC分析测量缺少发生于结晶的纯物质的熔融峰并且通常是吸热的。鉴别基本上非晶态的另一种可能性是WAXS分析中强度的降低和/或典型X-射线衍射信号的缺失。
类姜黄素的稳定性在干燥条件下特别高。因此，本发明的姜黄素制剂优选包含小于5％（以重量计），例如小于1％（以重量计）的水。在本发明的特定实施方案中，姜黄素制剂基本上是无水的。
所述固体分散体产品可通过混合一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂，加热混合物以获得均匀的熔化物，并使该熔化物凝固以获得固体分散体产品来制备。术语“熔化(melt，melting)”应作广义的解释。对于本文的目的，这些术语不仅是指从固态到液态的变化，也可以指向玻璃态或橡胶态的转变，并且其中可能混合物的一个组分或多或少均匀地嵌入到其他组分中。在特定的情况下，一个组分将熔化并且其他组分将溶解在熔化物中，从而形成溶液，其在冷却时可形成具有有利的溶解性能的固体溶液。混合和加热可在有加热套的混合器或捏合机中方便地进行。
一种制备本发明的类姜黄素制剂的优选方法包括：
a) 混合一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂；
b) 加热混合物以获得均匀的熔化物；
c) 促使由此获得的熔化物通过一个或多个喷嘴；
d) 使熔化物凝固以获得固体分散体产品。
步骤a)至c)可以在一个或多个适于此目的的设备中进行，如挤出机或捏合挤出机。优选使混合物在挤出机的混合部分经历混合操作。
挤出机本身是已知的。挤出机包括外壳或在纵向方向上分成几个部分的桶。在挤出机的上游侧，开口用于输送类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物、磷脂和任何其他组分例如如上所述的通常是固体的多元醇和/或添加剂的粉末。通常，进料斗放置在该开口处，从而使粉末可以很容易地进入到挤出机的桶中。桶端部在模具的输送方向上，分散体在此处被排出。
所述挤出机包括至少一个旋转轴。或者，其可以包括两个或多达六个旋转轴。在优选的实施方案中，所述挤出机是双螺杆挤出机。该轴可同向旋转或反向旋转，但优选是同向旋转。设置在相邻轴的处理元件紧密相互啮合。
每个轴带有多个沿轴向设置的一个接一个的处理元件。所述处理元件确定进料和输送部分、至少一个混合部分和排出部分。所述进料和输送部分位于最远的上游，靠近挤出机的进料斗，所述至少一个混合部分位于进料和输送部分的下游，所述排出部分位于最远的下游，靠近挤出机的排出口。如本文所用，术语“下游”是指物质在挤出机中输送的方向，即输送方向。
进料和输送部分以及排出部分的处理元件通过螺旋型元件形成。优选地，这些螺旋型元件形成具有进料方向和等螺距（uniform pitch flight）的蜗杆。因此，在进料和输送部分将粉末供给到挤出机中，在下游方向传输，例如，以0.5至1.5 h，优选0.5至1.0 kg/h的进料速率。
在混合部分，待处理材料通过混合或捏合进行均质化。适当地，可使用桨装置或捏合块。这些捏合块由在圆周方向以一定角度相互补偿的凸轮盘组成。所述凸轮盘具有邻接的面，垂直于挤出机的一般输送方向。另外，混合部分由包含源自螺旋型元件的混合元件的处理元件确定。混合元件“源自螺旋型元件”是指基本形状为螺杆元件的元件，但已被修改，使得它施加除输送效果以外的组合或混合效果。
在本发明的优选实施方案中，所述挤出机包括一个或多个(例如三个或四个)混合部分，其通过螺旋型元件所形成的中间传送部分连接。
所述挤出机轴可进一步包括一个或多个反向上行部分，优选安置在(最后)混合部分之后并由反向上行元件所确定。反向上行元件具有与螺旋型元件相对的反向上行螺旋，可安置在进料和输送部分，其确定挤出机的一般输送方向。因此，反向上行元件以与挤出机的一般输送方向相反的方向输送材料，并用于产生足够的反压以允许所需程度的混合和/或均质化。设计反向上行元件以用于装载挤出机中输送的物质。因此，它也可被称为反压元件。
将供给到挤出机中的物质熔化以均质熔化物和将类姜黄素分散或(优选地)有效溶解于基质中。“熔化”是指向液体或橡胶态转变，其中一个组分可能均匀地嵌入到另一个中。熔化通常涉及在高于聚合物的软化点进行加热。通常，最大熔化温度为90至180℃，优选100至160℃。
加热挤出机外壳以将供给到挤出机中的物质形成熔化物。应理解，工作温度也将由挤出机的种类或挤出机内结构(configuration)类型决定。熔化、混合和溶解挤出机中的组分所需要的一部分能量可通过加热元件来提供，而挤出机中材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供大量的能量并有助于组分的均匀熔化物的形成。
为了获得活性成分的均匀分布和足够的分散程度，将含类姜黄素的熔化物保持在熔融挤出机的加热桶中达足够长的时间。
根据本发明的一个方面，挤出机的桶划分成几个加热区。可控制这些加热区的温度以控制分散体的熔化。优选地，将第一混合元件或第一反向上行元件的桶上游部分维持在较低的温度，例如约50至约100℃的温度，而第一混合元件的桶下游部分保持在，例如，约100至约150℃。
从挤出机中排出的挤出物范围从糊状到半流体状。在使挤出物凝固之前，事实上可将挤出物直接成形为任意所需的形状。挤出物的成形可通过在其表面上带有相互匹配的凹陷的两个反向旋转的辊子的轮压机方便地进行。多种片剂形式可以通过使用具有不同形式的凹陷的辊子来获得。如果所述辊子表面不具有凹陷，可以得到薄膜。或者，挤出物通过注射成型模塑成所需的形状。或者，在凝固之前(热切)或之后(冷切)，将挤出物进行型材挤塑(profile extrusion)并切成片。
任选地，将得到的固体分散体产品碾磨或研磨成颗粒。然后可将颗粒压实。压实是指通过其将含颗粒的粉末物质在高压下压缩以获得低孔隙度的压块，例如，片剂的过程。粉末物质的压缩通常在压片机中进行，更具体地在两个移动的冲压机之间的钢模中进行。
对于本发明的类姜黄素制剂，可以考虑多种用途。特别是，本发明的姜黄素制剂可用于人类和非人类动物二者的营养和药物领域。例如，所述应用包括姜黄素制剂在治疗或预防疾病和疾病状态中的用途，所述疾病和疾病状态包括癌症，特别是实体瘤如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。进一步的潜在药理用途为治疗或预防涉及下列的疾病状态，炎症反应如关节炎，神经系统病症如阿尔茨海默病和帕金森病，心血管疾病，肺部疾病，胆固醇结石的形成和寄生虫侵袭如疟原虫属(Plasmodium)(例如疟疾病原体)、锥虫属(Trypanosoma)和利什曼原虫属(Leishmania)。为了这些目的，本发明的制剂可单独给药，例如作为膳食补充剂，或连同其他赋形剂，药物或作为食品配料。
对于本发明制剂的口服给药，可使用多种剂型，包括液体或半固体形式如乳剂、微乳剂和悬浮剂，以及固体形式如颗粒剂、胶囊剂、丸剂、粉剂或片剂。
乳剂和微乳剂可以是水包油或油包水型，并包含作为分散剂或分散相的本发明制剂。这些乳剂或微乳剂可通过存在已知用于此目的的乳化剂来稳定。
颗粒剂由本发明制剂的固体颗粒组成，每个颗粒代表粉末颗粒的团块。润滑剂优选用于压实颗粒。合适的润滑剂选自聚乙二醇(例如，具有1000到6000的Mw)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等。可以为使用者提供单剂量制剂，例如装在小袋子(小药囊)、纸袋或小瓶中的颗粒，或需要合适尺寸的多剂量制剂。然而，在许多情况下，这样的颗粒剂并不代表实际的药物形式，而是在制备特定的药物形式中的中间体，例如待被压缩成片剂的片剂颗粒，或待被装入硬明胶胶囊中的胶囊颗粒，或待摄入前放入水中的速溶颗粒或口服悬浮液用颗粒。
作为胶囊剂，本发明制剂通常被装入由安装在一起的两片组成的硬壳中，或软的、单片、封闭的壳中，其形状和大小可不同。本发明制剂也可包装或包封或嵌入到合适的聚合物的基质中，即微胶囊(microcapsules)和微球(microspherules)。硬和软胶囊主要由明胶组成，而后者具有合适含量的塑化物质例如甘油或山梨糖醇。硬明胶胶囊用于容纳具有固体稠度(solid consistency)的本发明制剂，例如颗粒、粉末或小丸。软明胶胶囊特别适于具有半固体稠度(semisolid consistency)的制剂，并且，如果需要，也适于具有粘性液体稠度(liquid consistency)的制剂。
丸剂为本发明制剂的颗粒，其中颗粒尺寸的直径范围为约0.5至2 mm。优选同时具有窄的颗粒大小分布，优选0.8至1.2 mm，并优选基本上是圆形。
片剂为特别用于口服使用的固体制剂。在本发明的框架内“口服给药”的含义，特别地，是术语“经口给药”或“摄取”的含义，因此片剂用于胃肠道中类姜黄素的吸收或发挥作用。特定的实施方案为包衣片剂、多层片剂、层压片剂( laminated tablet)、具有类姜黄素的修饰释放的片剂、基质片剂、泡腾片剂、咀嚼片剂或丸剂。本发明制剂通常包括至少一部分必要的片剂赋形剂，如粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂，以及崩解剂。如果需要，本发明制剂的片剂也可以包括其他合适的赋形剂，例如协助压片的赋形剂，如润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸铝和硬脂酸钙、滑石和硅酮、动物或植物脂肪，特别是氢化形式和在室温下为固体的那些。包衣片剂还包括合适的包衣材料，例如具有包衣助剂的薄膜包衣剂，尤其是下面提到的那些。包衣片剂尤其包括糖衣片剂和薄膜衣片剂。
粉剂为具有通常小于1 mm的颗粒大小的本发明制剂的精细分散的固体。上述关于颗粒剂的陈述相应地适用。
本发明的类姜黄素制剂与非配制的结晶类姜黄素相比，显示出改进的口服生物利用度。口服生物利用度可在涉及口服给予受试者本发明的类姜黄素制剂(或相应量的非配制的类姜黄素)并测量随着时间的推移从受试者中获得的生物样品中类姜黄素水平的实验中确定，其中生物样品可源自体液，如血清、血浆、全血或脑脊髓液，和/或组织，例如脑、肝、肾或心脏。为了分析，检测的体液或组织中的类姜黄素水平可相对于时间作图，并且可计算曲线下面积(AUC)，例如从t = 0(给药时间)至t=∞(AUC0- ∞)的总的曲线下面积，或在规定时期内的曲线下面积，例如从t = 0到t =6 h(AUC0-6h)。一般情况下，相对于通过给予非配制的结晶类姜黄素而得到的AUC较高的AUC表示改进的生物利用度。绝对生物利用度可从所得的AUC数据占基于类姜黄素静脉内给药所得到的相应的AUC数据的百分比计算出。
在本发明的特定方面中，根据单次口服给予本发明的类姜黄素制剂后的AUC0-6h所确定的血液中类姜黄素的量，明显高于口服给予相同量的未配制的结晶类姜黄素后所确定的血液中类姜黄素的量，优选高于至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少6倍、至少8倍、至少10倍或至少15倍，并且，例如，多达高于30倍，其中所述制剂的剂量相当于给予人类受试者或动物受试者(优选大鼠)20 mg总类姜黄素。
如本文所用，血液中“显著较高的”类姜黄素的量表示包括在本发明的制剂中的20 mg类姜黄素口服给药后，受试者中该参数与对照(20 mg非配制的结晶类姜黄素)相比统计学上显著增加。本领域已知的统计试验，例如ANOVA或学生t-检验，可用于测定这种差异的显著性，其中p值为至少<0.1、<0.05、<0.01、<0.005、<0.001或<0.0001。
实施例
实施例1：用于类姜黄素制剂的固体分散体产品的制备和分析
设备：
配备有重力供料器和直径为3 mm的链模的双螺杆挤出机ZSK 18 MEGAlab(Coperion)
螺杆结构A和B如下所述。
对于下述实验，应用具有不同螺杆结构的两种可供选择类型的挤出机轴。沿排列于三个部分的总的轴长度，每种类型的轴带有多个沿轴向设置的、一个接一个的处理元件。位于最远上游处的轴的约三分之一处为进料和输送部分，其后另外约三分之一为由中间输送部分连接的多个混合部分。所述混合部分包括由在圆周方向以一定角度相互补偿的凸轮盘组成的捏合块。位于最远下游处的轴的约三分之一为排出部分。
螺杆结构A包括四个混合部分。螺杆结构B包括三个混合部分并且由于设计用于加强混合和/或均质化的反压元件的存在，比螺杆结构A更具攻击力。
所述挤出机桶分成五个加热区。加热区1和2覆盖进料和输送部分。混合部分和排出部分位于加热区3至5。
材料：
羟丙基甲基纤维素(HPMC 2910 5 mPa·s)
卵磷脂(Ultralec® F卵磷脂)
异麦芽酮糖醇(异麦芽酮糖醇PF)
类姜黄素(姜黄素C3复合物，Sabinsa)
步骤：
通过在PE袋中手动混合表1所示的成分，制备四种不同的粉末预混物，#1、#2、#3和#4，各1.5 kg。将预混物的样品分别供给到双螺杆挤出机。在表2所述的条件下进行熔融挤出。挤出后检测样品上残留的结晶类姜黄素(表3)。在由具有10% w/w类姜黄素负载的样品#1.1、#1.2、#2.1和#2.2的处理得到的固体分散体产品中未检测到结晶度。具有20% w/w类姜黄素负载的样品#3.1-3和#4.1-3的固体分散体产品显示出与应用的程序参数有关且一致的不同水平的残留类姜黄素结晶度。
表1：预混物的组成
Figure 2011800605051100002DEST_PATH_IMAGE003
表2：用于熔融挤出的参数
表3：熔融挤出后的产品
* 基于类姜黄素总量的类姜黄素结晶度%。
实施例2：大鼠中口服给予类姜黄素制剂的生物利用度
动物：
- 成年Sprague Dawley大鼠(14-16周龄，平均体重260-280 g)
动物从Harlan Laboratories, Netherlands获得。给药前使大鼠适应研究区域条件达3天。将动物饲养在聚碳酸酯笼中并保持在具有12 hr光照和黑暗循环的受控环境条件下。房间的温度和湿度范围分别为21至24℃和50至70%。除禁食时外，动物可自由采食大鼠小丸食物并提供淡水。给药前动物禁食12 h。
研究设计：
每个给药组由5只大鼠组成。大鼠在颈静脉植入插管用于血液采集。给药前两天，按照经认可的方案在麻醉下进行手术准备。在典型的研究中，动物口服给予测试物质。在给药前和给药后15、30、60、90、120、240和360 min抽取血液样品。K2-EDTA用作抗凝血剂。在所有情况下均从插管大鼠的颈静脉处收集血液样品。通过离心收集血浆并储存在-80℃直至生物分析。在血浆样品中配制的类姜黄素的定量生物分析采用乙腈蛋白沉淀处理并通过LC-MS/MS分析。
测试样品：
- 类姜黄素制剂：样品#1.1、#1.2、#2.1、#2.2、#3.1、#3.2、#3.3、#4.1和#4.2，按实施例1中所述制备，储存在4℃直至使用
- 对照：非配制的结晶类姜黄素。
测试样品的给药：
给药当天，通过将各测试样品与0.25%羧甲基纤维素的H2O溶液混合来制备给药溶液。每只动物口服给予含20 mg类姜黄素的~2.5 ml给药溶液。
大鼠血浆中的类姜黄素的测定：
使用0.25 ml乙腈使0.1 ml血浆沉淀，所述乙腈含华法林(1000 μg/ml)作为内标。通过离心将沉淀的蛋白质除去并通过LC-MS/MS对上清液部分进行分析。生物分析的详情如下：
• 姜黄素 LLOQ：30.23 ng/ml ULOQ：3415 ng/ml
• 去甲氧基姜黄素 LLOQ：9.339 ng/ml ULOQ：1055 ng/ml
• 双去甲氧基姜黄素 LLOQ：1.676 ng/ml ULOQ：189.0 ng/ml
• r2值：血浆：-0.9800
• 仪器：1.4.2 Analyst版的API 4000 LC-MS/MS
• 模式：ESI负模式
• 试验类型：MRM
• 离子源类型&电离模式：ESI。
表4：LC-MS/MS的跃迁细节
Figure 515508DEST_PATH_IMAGE006
接口加热器 离子源(GS1) CAD CUR TEM IS GS2
ON 5 6 10 450 5500 45
HPLC条件
• HPLC类型：Shimadzu UFLC (XR)
• 柱：Agilent Eclipse XDB C18；100 x 4.6 mm；5 μ.
• 注射体积：15 μl
• 自动采样器&柱温：自动采样器5℃；柱温40℃
• 流动相A：0.1 %甲酸
• 流动相B：0.1 %甲酸的乙腈溶液
• 流速1.0 ml/min，在80:20分流 (20%进入质谱)
• 总样品分析时间：10.0 min。
血浆中类姜黄素葡萄糖苷酸浓度的测定：
在这项研究中，在大鼠血浆中观察到类姜黄素迅速转化为葡萄糖苷酸的共轭物。由于无法获得类姜黄素葡萄糖苷酸的参考标准，这些共轭物在体外使用大鼠肝S9部分产生并进一步纯化。使用已报道的姜黄素分子吸光系数(4.88×104 M-1 cm-1在420 nm处)对类姜黄素葡萄糖苷酸进行定量。(我们发现，纯化的姜黄素葡萄糖苷酸在254 nm处显示最大吸收，类似于类姜黄素，这强烈表明葡萄糖苷酸共轭不影响姜黄素分子中的发色基团的光谱特性。)由于姜黄素和其葡萄糖苷酸共轭物在LC-MS/MS的响应不相似，采用修正系数60以获得大鼠血浆中形成的类姜黄素葡萄糖苷酸的近似水平。(所述的修正系数被确定为获得的类似量(~1.4 ng)的姜黄素(峰面积数：613007)与其葡萄糖苷酸共轭物(峰面积数：10103)的峰面积数的比值。)
数据分析和PK参数的测定：
使用WinNonlin(V5.2.1)对从生物分析获得的数据进行分析以确定各种PK参数，如Kel、t1/2、Tmax、Cmax、AUC0-6h和AUC0- ∞。
结果：
给予给药溶液后从0 min到360 min测量的大鼠血浆中类姜黄素(总类姜黄素葡萄糖苷酸)的计算水平和各自的药代动力学参数示于图1 A-J和表5中。
表5：口服给予大鼠类姜黄素制剂的药代动力学参数
Figure 2011800605051100002DEST_PATH_IMAGE007
1) STDEV =标准差
2) #1.2/动物-3、#3.1/动物-3、#3.2/动物-4和#4.2/动物-5被排除在平均值和标准偏差的计算之外。

Claims (15)

1. 一种类姜黄素制剂，其包含熔融处理的固体分散体产品，所述固体分散体产品包含
a) 一种或多种类姜黄素，
b) 营养上可接受的热塑性聚合物，和
c) 磷脂。
2. 如权利要求1所述的类姜黄素制剂，其中所述固体分散体产品还包含通常为固体的多元醇。
3. 如权利要求1或2所述的类姜黄素制剂，其中所述类姜黄素基本上以非晶态存在。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的类姜黄素制剂，其中所述熔融处理的固体分散体产品包含
a) 0.1至50重量％的类姜黄素，
b) 20至95重量％的营养上可接受的热塑性聚合物，
c) 5至50重量％的磷脂，和
d) 0至50重量％的通常为固体的多元醇。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的类姜黄素制剂，其中所述营养上可接受的热塑性聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、纤维素衍生物、高分子聚亚烷基氧化物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、包含聚(亚烷基二醇)主链和接枝到主链上的乙酸乙烯酯/N-乙烯基己内酰胺共聚物的接枝共聚物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙酸乙烯酯聚合物、聚乙烯醇、寡糖和多糖、聚羟基烷酸酯、聚氨基酸、蛋白质和多肽及其混合物。
6. 如权利要求5所述的类姜黄素制剂，其中所述营养上可接受的热塑性聚合物选自纤维素衍生物。
7. 如权利要求6所述的类姜黄素制剂，其中所述营养上可接受的热塑性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
8. 如权利要求2至7中任一项所述的类姜黄素制剂，其中所述通常为固体的多元醇为糖醇。
9. 如权利要求8所述的类姜黄素制剂，其中所述通常为固体的多元醇为异麦芽酮糖醇​​。
10. 如权利要求1至9中任一项所述的类姜黄素制剂，其中所述磷脂为卵磷脂。
11. 如权利要求1至10中任一项所述的类姜黄素制剂，其中单次口服给予所述制剂后，根据AUC0-6h所确定的大鼠受试者的血液中类姜黄素的量至少高于口服给予相同量的非配制的结晶类姜黄素后血液中类姜黄素的量2倍，其中所述制剂的剂量相当于给予所述受试者20 mg类姜黄素。
12. 营养产品，其被如权利要求1至11中任一项所述的类姜黄素制剂强化。
13. 如权利要求1至11中任一项所述的类姜黄素制剂，其用于治疗或预防癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态。
14. 制备如权利要求1至11中任一项所述的类姜黄素制剂的方法，包括：
a) 混合一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂；
b) 加热混合物以得到均匀的熔化物；
c) 促使由此获得的熔化物通过一个或多个喷嘴；
d) 使熔化物凝固以获得固体分散体产品。
15. 如权利要求14所述的方法，其中步骤b)在挤出机中进行并且使混合物在挤出机的混合部分中经历混合操作。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104739751A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 四川省中医药科学院 一种四氢姜黄素固体分散体及其制备方法
CN106793821A (zh) * 2014-08-29 2017-05-31 花王株式会社 含有难溶性多酚类的固体分散体的制造方法
CN107308133A (zh) * 2016-04-27 2017-11-03 周意 姜黄素药物制剂
CN108366978A (zh) * 2015-10-09 2018-08-03 三荣源有限公司 含有多酚的固体组合物
WO2019019091A1 (zh) * 2017-07-27 2019-01-31 周意 姜黄素药物制剂
CN110381932A (zh) * 2017-03-03 2019-10-25 三荣源有限公司 含姜黄素制剂及其吸收性或溶出性的评价方法
CN110913914A (zh) * 2017-08-07 2020-03-24 Se纤维素美国公司 固体挤出形式的药物组合物
CN111726992A (zh) * 2018-02-19 2020-09-29 热值株式会社 口服摄取用组合物
CN114786699A (zh) * 2019-12-03 2022-07-22 奥米尼埃克蒂夫健康科技有限公司 用于骨关节炎和关节健康的姜黄素组合物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2494733C1 (ru) * 2012-10-16 2013-10-10 Всеволод Иванович Киселев Фармацевтическая композиция на основе фитонутриентов с повышенной биодоступностью, обладающая противоопухолевой активностью, и способ ее получения (варианты)
US9517249B2 (en) 2012-11-26 2016-12-13 Access Business Group International Llc Antioxidant dietary supplement and related method
US20150296867A1 (en) 2012-12-14 2015-10-22 Abbott Laboratories Methods for extruding powered nutritional products using a high shear element
JP6150518B2 (ja) * 2012-12-27 2017-06-21 花王株式会社 ポリフェノール組成物の製造方法
CN105025736A (zh) 2013-03-12 2015-11-04 雅培制药有限公司 使用压出方法的营养产品中的微生物减少
MX370110B (es) 2013-03-13 2019-12-02 Abbott Lab Metodo para mejorar la biodisponibilidad del dha y otros nutrientes solubles en lipido.
US9504754B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-29 South Dakota Board Of Regents Curcuminoid complexes with enhanced stability, solubility and/or bioavailability
EP3131636A4 (en) * 2014-04-18 2018-01-10 OmniActive Health Technologies Limited Curcumin compositions and uses thereof
EP3120843A4 (en) * 2014-05-15 2017-11-15 Theravalues Corporation Composition for oral intake
WO2016010093A1 (ja) * 2014-07-16 2016-01-21 株式会社セラバリューズ 非晶質クルクミン及び／又はその類縁体を含有する複合体の製造方法
US10596118B2 (en) 2015-03-10 2020-03-24 Shionogi, Inc. Solid dispersions
WO2016183134A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Cutting Edge Medical Solutions, Llc Palmitoylethanolamide compositions
JP2017137294A (ja) * 2016-01-29 2017-08-10 静岡県公立大学法人 ショウガ科植物抽出物送達用組成物
GB201608276D0 (en) * 2016-05-11 2016-06-22 Abbott Lab Additive for a nutritional composition
WO2018159852A1 (ja) * 2017-03-03 2018-09-07 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 クルクミン含有製剤
AU2019350611A1 (en) * 2018-09-26 2021-03-25 Nutriventia Limited Curcuminoid composites
CN109350610B (zh) * 2018-12-12 2021-06-01 湖南湘源美东医药科技有限公司 一种姜黄素复合纳米颗粒及其制备方法
KR102062791B1 (ko) * 2019-02-26 2020-01-06 신일제약 주식회사 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제
IT201900003907A1 (it) * 2019-03-18 2020-09-18 Indena Spa Composizioni comprendenti curcumina e coenzima q10
BE1027067B1 (fr) * 2019-06-28 2020-09-11 Tilman Sa Composition comprenant de la curcumine
JP7080504B2 (ja) * 2020-05-08 2022-06-06 株式会社セラバリューズ クルクミン含有経口摂取用固形製剤
CN113652180B (zh) * 2021-08-23 2023-01-13 湖北中烟工业有限责任公司 一种添加姜黄素纳米颗粒的cmc-壳聚糖胶黏剂的制备方法
CN115998687A (zh) * 2022-11-04 2023-04-25 温州医科大学 一种姜黄素衍生物的固体分散体及其制备和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1209740A (zh) * 1996-05-20 1999-03-03 詹森药业有限公司 具有改进的生物利用度的抗真菌组合物
CN1444473A (zh) * 2000-08-03 2003-09-24 阿伯特有限及两合公司 在治疗真菌病时应用于口腔的组合物和剂型
CN1626068A (zh) * 2003-12-11 2005-06-15 中国科学院生物物理研究所 用于改善姜黄素溶出度和生物利用度的药物组合物及其制备方法
CN1709228A (zh) * 2005-06-09 2005-12-21 中山大学 姜黄素固体分散体及其制备方法与应用
CN1747720A (zh) * 2003-02-03 2006-03-15 诺瓦提斯公司 药物制剂
US20060067998A1 (en) * 2004-03-05 2006-03-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
WO2007103435A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 The Regents Of The University Of California Bioavailable curcuminoid formulations for treating alzheimer's disease and other age-related disorders
CN101048140A (zh) * 2004-08-27 2007-10-03 拜耳制药公司 用于治疗癌症的新药物组合物
CN101361713A (zh) * 2008-09-08 2009-02-11 山东大学 姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07291854A (ja) * 1994-04-26 1995-11-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 溶解性の改善された医薬品製剤
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
DE19536394A1 (de) * 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Feste Arzneiformen, erhältlich durch Extrusion einer Isomalt enthaltenden Polymer-Wirkstoff-Schmelze
US6210701B1 (en) * 1999-04-30 2001-04-03 Healthcomm International, Inc. Medical food for treating inflammation-related diseases
EP1242379A1 (en) 1999-12-03 2002-09-25 Emory University Curcumin analogues for treating cancer
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
WO2006022012A1 (ja) * 2004-08-27 2006-03-02 Ff Corporation Ltd. クルクミンの固形分散物及びその製造方法
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
WO2010010431A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research Self-nano-emulsifying curcuminoids composition with enhanced bioavailability
WO2010013224A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Santosh Kumar Kar Curcumin nanoparticles and methods of producing the same

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1209740A (zh) * 1996-05-20 1999-03-03 詹森药业有限公司 具有改进的生物利用度的抗真菌组合物
CN1444473A (zh) * 2000-08-03 2003-09-24 阿伯特有限及两合公司 在治疗真菌病时应用于口腔的组合物和剂型
CN1747720A (zh) * 2003-02-03 2006-03-15 诺瓦提斯公司 药物制剂
CN1626068A (zh) * 2003-12-11 2005-06-15 中国科学院生物物理研究所 用于改善姜黄素溶出度和生物利用度的药物组合物及其制备方法
US20060067998A1 (en) * 2004-03-05 2006-03-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
CN101048140A (zh) * 2004-08-27 2007-10-03 拜耳制药公司 用于治疗癌症的新药物组合物
CN1709228A (zh) * 2005-06-09 2005-12-21 中山大学 姜黄素固体分散体及其制备方法与应用
WO2007103435A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 The Regents Of The University Of California Bioavailable curcuminoid formulations for treating alzheimer's disease and other age-related disorders
CN101361713A (zh) * 2008-09-08 2009-02-11 山东大学 姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
易富生: "《中药药剂学》", 31 December 2005, 高等教育出版社 *
朱盛山 主编: "《药物新剂型》", 31 August 2003, 化学工业出版社 *
杨睿等: "热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用", 《中国新药杂志》 *
汪建国 等: "《渔药药剂学》", 31 October 2008, 中国农业出版社 *
罗明生等: "《中国药用辅料》", 31 October 2005, 化学工业出版社 *
黄火强: "《民族药物制剂新技术》", 31 August 2011, 中央民族出版社 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104739751A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 四川省中医药科学院 一种四氢姜黄素固体分散体及其制备方法
CN104739751B (zh) * 2013-12-26 2018-11-20 四川省中医药科学院 一种四氢姜黄素固体分散体及其制备方法
US10894058B2 (en) 2014-08-29 2021-01-19 Kao Corporation Method for producing solid dispersion containing hardly soluble polyphenol
CN106793821A (zh) * 2014-08-29 2017-05-31 花王株式会社 含有难溶性多酚类的固体分散体的制造方法
CN106793821B (zh) * 2014-08-29 2021-05-07 花王株式会社 含有难溶性多酚类的固体分散体的制造方法
CN108366978A (zh) * 2015-10-09 2018-08-03 三荣源有限公司 含有多酚的固体组合物
CN108366978B (zh) * 2015-10-09 2021-06-01 三荣源有限公司 含有多酚的固体组合物
CN107308133A (zh) * 2016-04-27 2017-11-03 周意 姜黄素药物制剂
CN110381932A (zh) * 2017-03-03 2019-10-25 三荣源有限公司 含姜黄素制剂及其吸收性或溶出性的评价方法
WO2019019091A1 (zh) * 2017-07-27 2019-01-31 周意 姜黄素药物制剂
CN110913914A (zh) * 2017-08-07 2020-03-24 Se纤维素美国公司 固体挤出形式的药物组合物
CN110913914B (zh) * 2017-08-07 2023-08-29 Se纤维素美国公司 固体挤出形式的药物组合物
CN111726992A (zh) * 2018-02-19 2020-09-29 热值株式会社 口服摄取用组合物
CN111726992B (zh) * 2018-02-19 2024-02-23 热值株式会社 口服摄取用组合物
CN114786699A (zh) * 2019-12-03 2022-07-22 奥米尼埃克蒂夫健康科技有限公司 用于骨关节炎和关节健康的姜黄素组合物

Also Published As

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