CN115998687A - 一种姜黄素衍生物的固体分散体及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种姜黄素衍生物C66固体分散体及其制备方法和应用,属于医药化工领域。本发明所述的固体分散体中C66以微型晶体或无定型形式分散于载体材料。与C66原料药相比,C66固体分散体显著提高了C66在溶出介质中的溶解速度。在Beagle犬口服生物利用度试验中,C66固体分散体的绝对生物利用度是C66原料药的6.66倍。同时,C66固体分散体的稳定性良好,加速试验6个月后溶出速度、有关物质、异构体等满足质量控制要求。粉体流动性良好,具备良好的制剂加工性能,能较为方便地采用粉末直填工艺制备胶囊剂,粉末直压工艺制备片剂。这为C66制剂产品的进一步开发奠定了基础。

Description

一种姜黄素衍生物的固体分散体及其制备和应用
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种姜黄素衍生物(C66)的固体分散体及其制备和应用。
背景技术
随着人口老龄化社会的到来,慢性炎症引起的心脑血管疾病的发病率越来越高,由糖尿病、肥胖、高血压等引起的并发症已严重影响人类健康和生活质量。在高血糖或高血压的情况下,机体的多个组织器官都会发生系列的病理变化和损伤,从而造成多种并发症,尤其是肾脏损伤,最初表现为微量白蛋白尿。随着病程延长,尿蛋白增加,肾脏排除血中毒素的能力逐渐减退,最终发展为终末期肾病,只能依靠血液透析或肾移植来维持生命。随着我国经济发展和人口老龄化社会的加速到来,糖尿病、高血压等代谢性疾病及其并发症的患病率和死亡率在未来一段时间还将继续攀升,成为我国卫生领域最突出的问题之一。
目前,由糖尿病、高血压等引起的肾脏疾病的治疗手段依然不尽人意。在糖尿病肾病早期的治疗手段仍然以治疗糖尿病的降血糖、降血压、降血脂为主,在糖尿病肾病晚期以治疗肾病的透析疗法和肾移植为主。其中,晚期针对肾衰竭的治疗已是无奈之举。在糖尿病肾病早期治疗中,目前的治疗手段虽然可以延缓糖尿病导致肾损伤,但是对于已发生的肾损伤无法逆转,同时依然无法阻止肾病向终末期肾衰竭的发展。本项目组前期经过大量研究,以中药活性成分姜黄素为先导化合物,自主设计合成的数百个姜黄素结构类似物,从中筛选并发现新的姜黄素类似物C66可以很好的缓解由糖尿病、高血压、高血脂、肥胖引起的肾病。我们前期已经对C66完成了大量的药理学机制研究和成药性评价,发现C66具备高度的成药性。其化学结构式如下所示:
Figure BDA0003926493710000021
项目组在前期已经获得C66用作糖尿病引发的肾病和心脏病的治疗药物的专利授权(ZL 201110146331.2),同时也申请了用作由肥胖、高血压、高血脂引起的肾脏疾病治疗药物的专利(201910619696.9)、化合物晶型专利(201910831988.9)等。
发明内容
发明所要解决的技术问题:
在前期研究中,我们发现C66具有良好的渗透性,但其水溶性较差,其实验数据如下表1所示:
表1.C66溶解性
Figure BDA0003926493710000022
我们也考察了C66在十二烷基硫酸钠(SDS)和吐温80(T80)中的溶解性。根据辅料手册、中国药监局和美国药监局对表面活性剂的推荐使用量,表面活性剂在溶液中的比例为1%~3%。C66在表面活性剂溶液中的饱和浓度如表2所示:
表2.SDS和吐温80对C66的增溶作用
Figure BDA0003926493710000023
Figure BDA0003926493710000031
由以上结果可知,C66原料药在水中的溶解度较差,表面活性剂有改善作用,十二烷基硫酸钠和吐温80均能增加C66在水中的溶解度,相同浓度的十二烷基硫酸钠比吐温80的增溶效果更好。但总体上,溶解度最高的3% SDS溶液也只有22.484μg/mL,即在1000mL溶出介质中也只有22.484mg的溶解量,即使做10mg规格的处方胶囊,也达不到3~10倍的漏槽条件。
此外,我们也根据药典的推荐条件,配制了一系列缓冲溶液(pH 1.0、pH 1.2、pH2.0、pH 4.0、pH 5.0、pH 6.0、pH 6.8、pH 7.4),考察C66在不同pH条件下的溶解性。过量C66粉末加入到各溶液中,置于37℃摇床中振摇24h。随后采用高效液相色谱仪检测C66浓度。结果表明C66在上述各溶液中均未溶解。
为了进一步考察C66低溶解性对口服吸收的影响,我们开展了口服生物利用度实验。选用检疫合格Beagle犬6只,雄性,体重8.00~8.62kg,按体重采用完全随机方法分为2组,每组3只,分别为口服给药组1、静脉给药组,雄性,单次灌服给药。给药前禁食12h不禁水,给药后4h统一给食,自由饮水。口服组采用1% CMC-Na与C66原料药进行混合、配制成0.6mg/mL混悬液,进行灌胃;静脉给药组将所需量C66原料药溶于5%DMSO+10%聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯+85%(20%2-羟丙基-β环糊精)配制成1mg/mL的澄清溶液。给药后在不同时间点进行采血、通过液质联用仪检测血样中C66浓度,绘制药时曲线。通过对曲线下面积(AUC)的分析,结果显示,以静脉注射给药组的AUC为100%计算,口服C66的绝对生物利用度仅为7.16%。
鉴于C66的极差水溶性和较低的口服生物利用度,有必要对C66进行适当增溶处理,以提高其口服生物利用度。本发明采用固体分散体技术实现了此目的。因C66属于项目组在研的1.1类新药,目前未见任何有关C66固体分散体的文献和专利报道。
因此,本发明所要解决的技术问题如下:
本发明提供了一种姜黄素衍生物C66固体分散体及其制备和应用,通过制备成固体分散体,有效提高了C66的水溶性和口服生物利用度,使之更适合成药,且该固体分散体克服了常规固体分散体物理稳定性差,容易老化的缺点。
本发明的技术方案如下:
一种姜黄素衍生物的固体分散体,包括姜黄素衍生物与载体材料;
所述的姜黄素衍生物为C66,结构如式(I)所示:
Figure BDA0003926493710000041
所述的载体材料并不限于聚乙二醇6000、聚维酮K30、共聚维酮S630、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)的一种、两种或三种;
所述的姜黄素衍生物以微型晶体或无定型形式分散在载体材料中。
本发明中,将姜黄素衍生物以微型晶体或无定型形式均匀分散在特定的载体材料中,所得到的固体分散体可以有效提高所述姜黄素衍生物的水溶性和生物利用度,且其水溶性能保持较长时间,克服了其它常规固体分散体容易老化的常见缺点。
作为优选,所述的姜黄素衍生物与载体材料的质量比为1:0.5~1:25。
作为优选,所述固体分散体的载体材料为聚乙二醇6000和共聚维酮S630。C66与载体的比例可以为1:0.5~1:20。
作为优选,C66与聚乙二醇6000的比例为1:9~1:15,C66与共聚维酮S630的比例为1:5~1:20。
选用聚乙二醇6000为载体制备得到的C66固体分散体,属于微晶型固体分散体,其中,C66以微型/细小晶体形式分散于聚乙二醇6000中;选用共聚维酮S630或聚维酮K30为载体制备得到的C66固体分散体,属于无定型固体分散体,其中,C66以无定型形式分散在载体材料中。
作为优选,所述分散的方式为喷雾干燥法、热熔挤出法或熔融分散法。
其中,喷雾干燥法的过程如下:将姜黄素衍生物和载体材料先用溶剂完全溶解或进行分散,然后通过喷雾干燥机除去溶剂,得到干燥固体、经过过筛,即为固体分散体。
热熔挤出法的过程如下:将载体材料和姜黄素衍生物进行物理混合,然后采用热熔挤出机进行挤出制样,然后粉碎和过筛,得到固体分散体。
熔融分散法的过程如下:将载体材料加热融化后,再加入姜黄素衍生物进行熔融分散,然后冷却、粉碎和过筛,得到固体分散体。
本发明还提供了一种制备所述C66固体分散体的方法,包括以下步骤:称取适量C66原料药、聚维酮K30或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯至具塞锥形瓶中,再分别量取有机溶剂50mL,密塞,超声振摇,溶解至澄清,得混合液,备用。采用喷雾干燥机进行喷雾干燥。进风温度设置为60-65℃,溶液经蠕动泵输送进行雾化、干燥,蠕动泵输液速度设为20mL/min,出风温度控制在35-40℃。样品经旋风收集器收集,得C66-PVP K30固体分散体或C66-HPMCAS固体分散体,C66-PVP K30固体分散体中C66含量为30~40%,C66-HPMCAS固体分散体中C66含量为15~20%。所述的有机溶剂包括并不限于甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、庚烷、甲基异丁基甲酮中的一种或者多种。
作为优选,所述的有机溶剂为丙酮或者乙醇。
作为另外的优选,所述的有机溶剂为丙酮和乙醇的混合溶剂;
丙酮和乙醇的体积比:1:0.5~1:1.5。
本发明提供了另一种制备所述C66固体分散体的方法,包括以下步骤:称取处方量PEG 6000置烧杯中,水浴加热,搅拌至全溶后加入处方量C66,继续搅拌至全部融化,保温一段时间。随后将样品趁热平摊于不锈钢盘中,自然冷却至样品固化、粉碎过筛,即得C66固体分散体。
作为优选,C66与聚乙二醇6000的比例为1:1~1:15;作为进一步的优选,所述C66与聚乙二醇6000的比例为1:12~1:15,最优选为1:12。
作为优选,水浴温度在70~90℃。
作为优选,保温时间在0.5~2.0h。
本发明还提供了一种可规模制备所述C66固体分散体的方法,包括以下步骤:称取适量C66原料药和共聚维酮S630置于取样袋中,预混后过40目筛,继续混合得预混粉。采用热熔挤出机制备固体分散体。设置好喷嘴温度、螺旋杆转速等参数后即进行热熔挤出。样品以浅黄色透明胶体形式从喷嘴流出,迅速冷却固化形成浅黄色透明固体,采用不锈钢盘接住,折断成小段,分别取适量样品采用万能粉碎机粉碎,过100目筛,即得C66固体分散体。
作为优选,喷嘴温度选择130~150℃。
作为优选,螺旋杆转速选择100~400rpm。
本发明还对比考察了C66原料药和C66固体分散体的溶解性、以Beagle犬为模型动物比较了口服生物利用度。另外,也对C66固体分散体的稳定性进行了考察。结果显示C66固体分散体水溶性、口服生物利用度和稳定性均符合预期要求。
本发明还提供了一种所述的C66固体分散体在治疗或者预防糖尿病肾病、高血压肾病、肾病综合征、慢性肾小球肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎、过敏性紫癜肾炎、膜性肾病、肾移植术后等多种原发和继发性慢性肾脏病中的应用。
本发明还提供了两种药物制剂(胶囊剂和片剂),所述的药物制剂包含C66固体分散体以及一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体或辅料。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
本发明发现了固体分散体技术可以用于姜黄素衍生物C66的增溶,提供了C66固体分散体可以采用的辅料、制备方法、合适的制剂形式。与C66原料药相比,该固体分散体可以显著提高C66水溶性,进而提高口服生物利用度。与其它常规固体分散体相比,本发明固体分散体具有良好的物理稳定性,克服了常规固体分散体容易老化的缺点,稳定性加速6个月试验后,溶解性、有关物质、杂质等指标符合质量标准要求(以国家新药审评中心相关技术指导原则为基础)。同时,该固体分散体具备较为优良的流动性,具备较好的成药性。
附图说明
图1为本发明的姜黄素衍生物C66-聚维酮K30无定型固体分散体的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明的姜黄素衍生物C66-聚乙二醇6000微晶型固体分散体的X-射线粉末衍射图谱。
图3为本发明的姜黄素衍生物C66-共聚维酮S630无定型固体分散体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案,这些实施例是用以阐明本发明,而非以任何方式限制本发明。
实施例1姜黄素衍生物C66固体分散体的制备
(1)称取C66原料药6.01g、聚维酮K30 12.00g至具塞锥形瓶中,再分别量取丙酮50mL、乙醇50mL加入,密塞,超声振摇,溶解至澄清,得混合液,备用。
(2)采用Buchi B290型喷雾干燥机进行干燥,喷嘴1.5mm,进风温度60-65℃,蠕动泵输液速度设为20mL/min,出风温度控制在35-40℃。将出风温度作为主要的控制参数,通过进风温度的调节将出风温度维持在所述范围。
(3)刮取旋风收集器内的样品粉末,该粉末C66-聚维酮K30固体分散体,其中,C66含量为33.33%。称重,计算收率,密封保存。
实施例2姜黄素衍生物C66固体分散体的制备
处方组成:
Figure BDA0003926493710000071
工艺过程描述:
(1)称取处方量PEG 6000置烧杯中,采用85℃水浴加热,玻璃棒手动搅拌至全熔;
(2)PEG 6000全熔后,加入处方量API,采用85℃水浴加热,玻璃棒手动搅拌至全溶;
(3)样品全溶后,继续85℃水浴保温30-40min;
(4)保温结束,将样品趁热平摊于不锈钢盘中,自然冷却至样品固化;
(5)将固化后样品碾碎,过80目标准筛,即得C66固体分散体。
实施例3姜黄素衍生物C66固体分散体的制备
称取120.0g API、600.0g共聚维酮S630置取样袋中,手工混合约1min,过40目标准筛,再手工混合约2min,即得预混粉,采用热熔挤出机(Process 11,Thermo)制备样品,设置工艺参数如下:
Figure BDA0003926493710000081
二批样品以浅黄色透明胶体形式从喷嘴流出,迅速冷却固化成浅黄色透明固体,采用不锈钢盘接料,折断成小段,分别取适量样品采用万能粉碎机粉碎,过100目标准筛,即得。
实施例4姜黄素衍生物C66固体分散体的X-射线粉末衍射光谱:
测定仪器:Smart Lab-3kw型粉末X射线衍射仪,日本理学公司。
测定条件:
扫描方式:连续扫描 驱动方式:0-2θ联动
起始角度:3° 终止角度:50°
扫描速度:0.02°/秒 采样时间:1秒
靶材:Cu 管电压:40kV
管电流:30mA
样品被转移到0背景XRPD进样盘上并轻轻的压磨,使得测试样品表面平整均匀。
图1为实施例1制得的C66固体分散体的X-射线衍射图,图谱显示C66-聚维酮K30固体分散体在5°~30°范围内无尖锐的衍射峰,衍射信号较为平缓,表明该固体分散体为无定型固体分散体。图2是实施例2制得的C66固体分散体的X-射线衍射图,与图1不同,C66-聚乙二醇6000固体分散体的衍射图谱出现了较多的尖锐衍射峰,通过对比,衍射峰来源于C66和聚乙二醇6000。图2表明C66-聚乙二醇6000固体分散体属于微晶型固体分散体,与实施例1不同。图3是实施例3、通过热熔挤出技术制备得到的C66-共聚维酮S630固体分散体的X射线衍射图谱,与图1类似,图3也未发现较为尖锐的衍射峰,该固体分散体也为无定型固体分散体。
实施例5姜黄素衍生物C66固体分散体的实际增溶效果:
由实施例3制得的C66-共聚维酮S630固体分散体在1% SDS的pH 1.0溶液中溶出速率:
实验方法:ChP(2020)四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法),转速75rpm,介质体积900mL,取样及补液体积10mL。
溶出介质:1%SDS的pH 1.0溶液(取1gSDS加适量脱气后的纯化水搅拌溶解后,加入9mL盐酸,加脱气后的纯化水至1000mL,混匀,即得)
取样时间点:15,30,45,60min。
检测方法:ChP(2020)四部通则0401紫外-可见分光光度法,检测波长305nm。
对照品储备液:精密称取C66自制对照品20mg,置50mL容量瓶中,加适量乙腈溶解后,加乙腈定容,摇匀,即得。
对照品溶液:精密移取对照品储备液1mL,至50mL容量瓶中,加溶出介质定容,摇匀,即得。
供试品溶液:手动取样10mL,过0.45μm滤膜,弃3mL,收集续滤液,即得。
测定结果:
Figure BDA0003926493710000091
而作为对比,采用粉碎过筛后的C66原料药(粒径D0.9<15μm)在3%十二烷基硫酸钠(SDS,阴离子表面活性剂)水溶液中60min累积溶出度为25.3%;在不同浓度曲拉通X-100(非离子表面活性剂)水溶液中60min最大累积溶出度为26.3%;在不同浓度十六烷基三甲基溴化铵(CTAB,阳离子表面活性剂)水溶液中60min最大累积溶出度为18.9%;全部不能达到30min~60min溶出达85%以上的质控要求。因此,将C66制备成固体分散体,能显著增加C66的溶解速度。
实施例6姜黄素衍生物C66固体分散体对C66口服生物利用度的影响
(1)血浆检测方法
使用AB Sciex 5500(LC-MS/MS)采用电喷雾离子源(ESI),多重反应监测(MRM)扫描方式进行监测,正离子模式。以0.1%甲酸水溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,未知样本以甲醇进行蛋白沉淀后进样分析,流速为0.3mL/min。色谱柱:
Figure BDA0003926493710000102
1.7μm,XB-C182.1*100mm。保护柱:Phenomenex UHPLC C18 2.1mm。C66线性范围为1.000~288.0ng/mL,定量下限为1.000ng/mL。
(2)试验方法
选用检疫合格Beagle犬9只,雄性,体重8.00~8.62kg,按体重采用完全随机方法分为3组,每组3只,分别为口服给药组1、口服给药组2(实施例3获得的固体分散体样品)、静脉给药组,雄性,单次灌服给药。给药前禁食12h不禁水,给药后4h统一给食,自由饮水。
各组别剂量设计如下:
Figure BDA0003926493710000101
注:C66固体分散体的给药剂量以原料药计。
采血时间点:
口服给药组采血时间点设置为:给药前及在给药后15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和24h,从后肢外侧小隐静脉或前肢内侧头静脉,取血0.5~1.0mL置肝素钠抗凝管中。静脉给药组采血时间点设置为:给药前及在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、8h、10h和24h,从后肢外侧小隐静脉或前肢内侧头静脉,取血0.5~1.0mL置肝素钠抗凝管中。以Phoenix winnonlin 8.0软件计算AUC0-t、AUC0-∞、t1/2等主要药动学参数。
供试品配制方法:
口服给药组1:称取所需量C66原料药,加适量1% CMC-Na配制成0.6mg/mL混悬液。
口服给药组2:称取所需量C66固体分散体,加适量1% CMC-Na配制成0.6mg/mL混悬液。
静脉给药组:称取所需量C66原料药,溶于5% DMSO+10%聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯+85%(20%2-羟丙基-β环糊精)配制成1mg/mL的澄清溶液。给药当天配制,具体配制体积根据犬分组时体重进行计算。
3试验结果
Beagle犬经口灌服给予C66原料药及固体分散体(3mg/kg)后C66在体内吸收快速,达峰时间基本一致,约1.0h即达峰。同时在体内消除较快,口服组和静脉组半衰期t1/2分别约1.0h和0.5h;口服给药组1、口服给药组2、静脉给药组AUC0-t与AUC0-∞的比值均大于80%(88%、99%、99%),说明采血时间点设置合理,较好地兼顾了吸收相、平衡相及消除相。
Beagle犬静脉注射给予C66原料药(1mg/kg)后,观察到动物3M01给药后11min呕吐黄色胃液,给药后19min卧笼,并于给药后53min恢复正常;动物3M03给药后13min卧笼、呼吸急促,并于给药后43min恢复正常。
以AUC0-t计算,C66原料药的口服生物利用度为7.16%,C66固体分散体的口服生物利用度为47.66%,C66固体分散体的口服生物利用度是C66原料药的6.66倍。
具体参数结果见表3、表4。
Figure BDA0003926493710000121
表4 Beagle犬经口灌服及静脉注射给予C66原料药、固体分散体后主要药动学参数
Figure BDA0003926493710000131
注:绝对生物利用度的计算公式为:F(AUC0-t)=AUC0-t口服*Dose静脉/AUC0-t静脉*Dose口服×100%;相对生物利用度的计算公式为:F(AUC0-t)=AUC0-t口服给药组1*Dose口服给药组2/AUC0-t口服给药组2*Dose口服给药组1×100%;“*”表示因动物1M03同另外两只动物结果差异大,未纳入该组Mean和SD计算。
实施例7姜黄素衍生物C66固体分散体的抗老化和稳定性
室温放置条件:塑料取样袋包装,密封、室温、避光保存;
加速试验条件:铝箔袋包装,密封,40±2℃,75%±5%RH,放样;
样品:实施例1、2、3获得的固体分散体。
溶出曲线测定结果(测定条件同上):
Figure BDA0003926493710000132
Figure BDA0003926493710000141
Figure BDA0003926493710000142
Figure BDA0003926493710000143
有关物质测定结果:
Figure BDA0003926493710000144
Figure BDA0003926493710000145
Figure BDA0003926493710000151
Figure BDA0003926493710000152
含量测定结果:
Figure BDA0003926493710000153
Figure BDA0003926493710000154
Figure BDA0003926493710000155
结果分析:
实施例1、2、3获得的C66固体分散体在常温和加速条件下放样6个月,含量、有关物质均无明显变化,溶出速率稍有减慢,但45min累积溶出度>80%,60min累积溶出度>85%,判断为基本稳定,未发现在其它固体分散体中较为常见的明显老化。更具体比较而言,在常温和加速放置6个月后,溶出速率下降幅度最小的是实施例2,其次为实施例1,下降幅度最大的是实施例3,说明实施例1、2、3虽然在加速6个月试验后溶出速度仍符合质量要求,但显示出细微的抗老化性能差异。
综上,实施例1、2、3获得的C66固体分散体分别经常温和加速稳定性试验后,各项关键质量属性全部符合质量控制要求。
实施例8休止角测定
方法:漏斗法
过程:取一玻璃培养皿,测定其半径R;另取一玻璃漏斗,固定在木架子上,将玻璃培养皿倒扣放置于漏斗下方,漏斗出口与培养皿底盘中心对齐,漏斗出口与培养皿底盘中心距离为4.0-5.0cm。取适量实施例3值得的C66固体分散体物料,从漏斗上部缓慢加入,经漏斗的缓冲逐渐堆积在培养皿底盘上,形成椎体。直至得到最高的椎体为止,测定椎体高度H。
计算公式:休止角α=arctan(H/R)。重复测定3次,取平均值。结果如表6所示。
表6休止角的测定
Figure BDA0003926493710000161
休止角平均值为41.98°,C66固体分散体流动性良好,可以较方便的用于各项制剂工艺。
实施例9姜黄素衍生物C66固体分散体的放大制备
参照前期试验所得小试处方工艺,按照C66原料药:聚乙二醇6000=1:12(g/g)投料比,称取处方量C66原料药和聚乙二醇6000,预混均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,粉碎,过筛,即得C66固体分散体。本次投料C66原料药2.3kg、27.6kg聚乙二醇6000。采用的主要设备包括热熔挤出机(Pharma 24,Thermo)、锤式粉碎机(D6A,Fitzpatrick)、万能粉碎机(40B,江苏瑰宝集团有限公司)等。本实施例在GMP生产车间进行。
将热熔挤出机附件安装调试完毕后,开启加热至预设值,启动螺杆以及加料,制备固体分散体;采用不锈钢盘接住物料,每盘0.2kg左右,物料冷却、固化后采用不锈钢铲铲出,备用。热熔挤出机温度参数设置如下:
Figure BDA0003926493710000171
粉碎:
粉碎1:将固化后薄片置于锤击式粉碎机中采用刀背进行粉碎,0.079in孔径筛网,转子转数5000。
粉碎2:开启40B万能粉碎机(80目筛),粉碎转速50Hz,粉碎后过80目,即得。
粉碎过筛后物料性状为浅黄色粉末,与小试样品相同。取样检测含量为理论值的101.6±1.1%。有关物质检测结果显示C66固体分散体放大生产样品较原料药,异构体含量略有增大,但均<0.2%,工艺杂质无明显差异,表明放大样品有关物质符合要求。此外,放大样品60min溶出超过90%,与小试样品类似,均满足60min溶出度大于85%目标。
本实施例表明C66固体分散体工艺放大生产较为顺利,主要检测指标与小试样品重现性较好,证实了放大生产的可行性。
实施例10以PEG 4000,泊洛沙姆188为载体的姜黄素衍生物C66固体分散体贮存后溶解速度显著下降
(1)称取2.05g C66原料药、10.08g醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)至具塞锥形瓶中,再量取丙酮50mL、乙醇50mL加入,密塞,超声振摇,溶解至澄清,得混合液1,备用。
(2)称取2.01g C66原料药、10.10g PEG 4000至具塞锥形瓶中,再量取丙酮50mL、乙醇50mL加入,密塞,超声振摇,溶解至澄清,得混合液2,备用。
(3)称取2.03g C66原料药、10.13g泊洛沙姆188至具塞锥形瓶中,再量取丙酮50mL、乙醇50mL加入,密塞,超声振摇,溶解至澄清,得混合液3,备用。
(4)采用Buchi B290型喷雾干燥机进行干燥,喷嘴1.5mm,进风温度60-65℃,蠕动泵输液速度设为15mL/min,出风温度控制在35-40℃。将出风温度作为主要的控制参数,通过进风温度的调节将出风温度维持在所述范围。
(5)刮取旋风收集器内的样品粉末,该粉末即为不同载体制得的C66固体分散体,密封保存。由(1)、(2)、(3)获得的C66固体分散体分别记为固体分散体1,2,3。
(6)将固体分散体1,2,3按照实施例5所述的溶解曲线测试方法进行溶解性考察。
(7)将固体分散体1,2,3置于实施例7所述的加速试验条件(铝箔袋包装,密封,40±2℃,75%±5%RH)下放样3个月,测定其溶解情况,并与放样前的溶解结果进行对比,分析样品是否存在溶解速度下降现象。实验结果如下:
Figure BDA0003926493710000181
从结果可以看出,以HPMCAS为载体的固体分散体1样品在加速试验条件下放置3个月,C66溶解速度未发生明显下降;以PEG 4000,泊洛沙姆188为载体的固体分散体2和3在0月时溶出较快,能满足质控要求,但是放置3个月后,溶解速度显著下降,60min的累积溶出度仅为71.9%、79.2%,已经不能达到30min~60min累积溶出达85%以上的质控要求。因此,虽然我们可以利用固体分散体技术增加C66的溶解速度,但载体的恰当选择对制备具有抗老化能力的C66固体分散体具有至关重要的作用。
实施例11 C66与PEG 6000的不同质量比对C66固体分散体抗老化能力的影响
处方组成:
Figure BDA0003926493710000191
按照实施例2所述工艺过程制备C66-PEG 6000固体分散体,将C66与PEG 6000质量比为1:5、1:12、1:20制得的样品分别记为固体分散体1、固体分散体2、固体分散体3。将固体分散体1,2,3按照实施例5所述的溶解曲线测试方法进行溶解性考察。随后将固体分散体1,2,3置于实施例7所述的加速试验条件(铝箔袋包装,密封,40±2℃,75%±5%RH)下放样3个月,测定其溶解情况,并与放样前的溶解结果进行对比,分析样品长时间放置后的老化情况。实验结果如下:
Figure BDA0003926493710000192
由结果可见,3个不同质量比的C66固体分散体在刚制备完毕时(0月)溶出速度均达到预期要求,60min溶出度均超过了90%。但在加速条件下放置3个月后,溶出速度发生了变化:固体分散体1、2、3在60min的累积溶出度比0月时分别降低9.9%、1.1%、2.8%。固体分散体1下降速度明显高于固体分散体2和3,60min时溶出度低于85%,已经不符合质量要求。而固体分散体2和3在加速条件下放置3个月,溶出度基本不受影响。因此,同一载体与C66以不同质量比制得的固体分散体的老化速度不一,载体的用量及占比在C66固体分散体的抗老化过程中扮演重要角色。此外,虽然固体分散体3具有不错的抗老化效果,但其载药量(4.8%)显著低于固体分散体2(7.7%),可能会导致临床用药终体积过大的问题。综合考虑抗老化效果、载药量,本实施例中,固体分散体2成药效果最佳。
实施例11姜黄素衍生物C66固体分散体胶囊剂的制备
将一水乳糖过200目筛、实施例9制得的C66固体分散体过100目筛,备用。依次称取416.0g 200目一水乳糖、440.0g微晶纤维素(SH101)、4.0g硬脂酸镁、含40.0g C66的固体分散体。将所有原辅料置于方锥混合机中,均匀混合5min。取出物料,加入全自动胶囊填充机料斗中,采用2#明胶空心胶囊壳进行填充,理论装量225mg/粒。填充过程顺畅,胶囊粒重量差异在3%以内,主药C66含量在预定剂量规格(10mg)的±3%,填充精度符合质量要求。
实施例12姜黄素衍生物C66固体分散体片剂的制备
将一水乳糖过200目筛、实施例3制得的C66固体分散体过100目筛,备用。称取176.0g过筛一水乳糖、870.0g微晶纤维素(SH101)、5.0g硬脂酸镁、22.6g交联羧甲基纤维素钠、含60.0g C66的固体分散体。将所有原辅料置于方锥混合机中,均匀混合5min。取出物料,加入全自动压片机料斗中,采用直径9mm圆弧冲进行压片,理论片重189mg。压片过程顺畅,生产压力较为稳定,片重控制在±3%。片的硬度为6~9kg,C66含量能控制在±3%。C66固体分散体能满足粉末直压工艺要求,制备得到质量合格的片剂。

Claims (13)

1.一种姜黄素衍生物的固体分散体,其特征在于,包括姜黄素衍生物与载体材料;
所述的姜黄素衍生物为C66,结构如式(I)所示:
Figure QLYQS_1
所述的载体材料包括并不限于聚乙二醇6000、聚维酮K30、共聚维酮S630、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素的一种、两种或三种;
所述的姜黄素衍生物以微型晶体或无定型形式分散在载体材料中。
2.根据权利要求1所述的姜黄素衍生物的固体分散体,其特征在于,所述的姜黄素衍生物与载体材料的质量比为1:0.5~1:25。
3.一种如权利要求1或2所述的姜黄素衍生物的固体分散体的制备方法,其特征在于,将所述的姜黄素衍生物分散于所述载体材料中,得到所述的固体分散体;
所述分散的方式为喷雾干燥法、热熔挤出法或者熔融分散法。
4.根据权利要求3所述的姜黄素衍生物的固体分散体的制备方法,其特征在于,所述分散的方式为喷雾干燥法,具体过程如下:
将姜黄素衍生物与载体材料溶解或分散于溶剂中得到姜黄素衍生物-载体材料溶剂分散体系,再将姜黄素衍生物-载体材料溶剂分散体系通过喷雾干燥机进行干燥,得到所述的姜黄素衍生物固体分散体;
所述的溶剂包括并不限于水、乙醇、丙酮的一种、两种或以上的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的姜黄素衍生物的固体分散体的制备方法,其特征在于,所述载体材料为聚维酮K30,所述姜黄素衍生物与载体材料的重量比为1:0.5~1:2.5;
所述的溶剂为乙醇和丙酮的混合溶剂,乙醇和丙酮的体积比为1:0.5~1.5;
喷雾干燥的进风温度为60~70℃,出风温度为30~40℃。
6.根据权利要求3所述的姜黄素衍生物的固体分散体的制备方法,其特征在于,所述分散的方式为热熔挤出法;
将姜黄素衍生物与载体材料混合后置于热熔挤出机中热熔挤出,冷却后进行粉碎,过筛,得到所述的姜黄素衍生物固体分散体;
所述冷却为室温冷却或低温冷却;所述粉碎方式为剪切或碾压方式。
7.根据权利要求6所述的姜黄素衍生物的固体分散体的制备方法,其特征在于,所述的载体材料为共聚维酮S630;
所述的姜黄素衍生物与所述载体材料的质量比为1:4~7;
所用的热熔挤出机的各区温度为80~165℃;
喷嘴温度为130~150℃。
8.一种C66固体分散体胶囊剂,其特征在于,由权利要求1~7任一项所述的固体分散体、填充剂和润滑剂制成;其中,填充剂用量占胶囊剂总重量的20~90%,润滑剂用量占胶囊剂总重量的0.1%~5%;
所述的填充剂包括并不限于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉的一种或几种;
所述润滑剂包括并不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种。
9.一种如权利要求8所述的C66固体分散体胶囊剂的制备方法,其特征在于,取固体分散体粉末,与填充剂、润滑剂混合均匀后填装胶囊,即得。
10.一种C66固体分散体片剂,其特征在于:由权利要求1~7任一项所述的固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂制成;其中,填充剂用量占片剂总重量的20~90%,崩解剂用量占片剂总重量的0.5~15%,润滑剂用量占片剂总重量的0.1%~5%;
所述的填充剂包括并不限于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉的一种或几种;
所述的崩解剂包括并不限于交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮的一种或几种;
所述润滑剂包括并不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种。
11.一种如权利要求10所述的C66固体分散体片剂的制备方法,其特征在于,取固体分散体粉末,与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后进行压片,即得。
12.一种如权利要求1~11任一项所述的固体分散体、固体分散体胶囊剂或固体分散体片剂在制备治疗或预防肾病或心脏病的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用,其特征在于,所述的肾病为糖尿病肾病、高血压肾病、肾病综合征、慢性肾小球肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎、过敏性紫癜肾炎、膜性肾病、肾移植术后等多种原发和继发性慢性肾脏病。
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