CN1444473A - 在治疗真菌病时应用于口腔的组合物和剂型 - Google Patents
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Abstract
一种应用于口腔的固体药物剂型,含有分散于药学可接受基质中的生物利用度较低的活性成分。
Description
本发明涉及应用于口腔的固体药物剂型,包括活性成分存在于药学可接受基质中的固体分散体形式的抗真菌活性成分制剂。
该发明还涉及所述制剂在制备治疗真菌病,尤其是由白色念珠菌引起的真菌病时应用于口腔的药物上的用途。
进而,本发明涉及所述制剂的制备方法。
因为向脖子以上所有的区域给药都可避免首过代谢,因此向口腔中给药看来是一项非常有效的给予系统性药物的途径。
当药学活性成分由于首过代谢和/或低水溶性的原因而导致生物利用度很差时,这一点就显得尤为重要。
在口腔真菌病的治疗中,尤其有利的需要在口腔中获得相对较高的活性成分的局部浓度。
伊曲康唑,(±)-顺式-4-[4-(4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基)苯基]-2,4-2H-2-(1-甲丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,及其药学可接受的盐,是公知有效的治疗口腔、非肠道和局部的各种类型的真菌病的活性成分。由于伊曲康唑倾向于具有广泛的组织分布,其主要的用于口服给药。
然而,由于伊曲康唑在水中几乎不能溶(小于1μg/ml),其生物利用度是一个大问题。
人们已经做了很大的努力以改进几乎不可溶的药物化合物的生物利用度。其中,药物和亲水性聚合物的固体分散体被认为能够增加药物的溶解度。
WO 97/44014公开了颗粒制剂,包括伊曲康唑和水溶性聚合物的制剂,所述制剂可通过熔融挤压,优选使用羟丙甲基纤维素作为水溶性聚合物。公开于此文件中的口腔剂型具有非常低的食物效应。
根据WO 95/31178,含有伊曲康唑和环糊精的粘膜可粘附的乳液制剂在治疗阴道感染中非常有用。
本发明目的是提供在治疗真菌病,尤其是口腔真菌病时应用于口腔的制剂和剂型。
本发明制剂包括制成活性成分存在于药学可接受基质中的固体分散体形式的抗真菌活性成分,特别是活性成分在聚合物中呈分子级分布。
所需的抗真菌活性成分优选的是其水溶性(根据美国药典XXIII)为每份溶质需大于1000份溶剂的化合物,更优选的是每份溶质需要大于10,000份溶剂的化合物。
优选的活性成分即是上述的伊曲康唑。其它适宜的活性成分是赛普康唑、酮康唑或氟康唑。
本发明一个优选的具体实施方式涉及到锭剂。
本发明另一优选的具体实施方式涉及含有粘膜粘着聚合物的固体剂型,优选为舌下或颊腔给药的片剂。用于牙龈或上颚的片剂也在本发明范围之内。
根据本发明,活性成分是均匀的分散于药学可接受的基质之中的。优选的,此固体分散体是制成活性成分分子级分散体的形式的,即所述的“固体溶液”。术语“固体溶剂”对于熟练人员是熟知的。
药学可接受基质以聚合物或通常作为压片填充剂的低分子量赋型剂为基础,诸如示例性的以糖或糖醇作为基质建构组分。
适宜的聚合物选自以下组合:
纤维素衍生物,诸如烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素;
Eudragit型丙烯酸聚合物,诸如以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯为基础的共聚物;
Fikentscher K值从17至100的N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物,其中乙烯基醋酸酯是优选的共聚单体;例如从60%b.w.的n-乙烯吡咯烷酮和40%b.w.乙烯基醋酸酯中得到的共聚物;
分子量在6000至100,000道尔顿的聚乙二醇,聚氧乙烯聚氧丙烯的嵌段共聚物。
适宜的低分子量基质组分选自糖和糖醇,例如山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇(maltitol)、赤藓醇、甘露醇、异麦芽糖醇(isomalt)等等。
在用作糖锭剂的制剂中,糖醇是优选的基质组分。
制剂中使用的基质构建组分的量可以在5至90%b.w.之间,优选在10至70%b.w.之间,更优选的在10至50%b.w.之间。
虽然某些前述基质构建聚合物具有粘膜粘着的特性,这些组合物仅在制备糖锭的制剂中任选的使用。然而,在用于颊腔、舌下、牙龈、或上颚的制剂或最终剂型中,优选的包含有这些粘膜粘着的聚合物,可任选的与其它聚合物结合使用。所述粘膜粘着的聚合物选自以下组合:
Eudragit型丙烯酸共聚物
交联聚丙烯酸(CTFA名:Carbomer)
羧甲基纤维素钠
黄蓍胶(Tragant gum)
聚(甲基)乙烯基醚-共聚-马来酸酐
烷基纤维素,如甲基纤维素
藻酸盐,诸如藻酸钠
聚乙烯吡咯烷酮
根据本发明的一个具体实施方式,粘液性附着的聚合物包含在熔融制剂中。
根据本发明另一个具体实施方式,由熔融制剂中获得的活性成分的固体分散体与一种或多种粘膜粘着的聚合物混合,随后加工得到最终剂型(片剂)。例如,10至70%b.w.的上述活性成分包含在药学可接受基质中的固体分散体可与30至90%b.w.的粘膜粘着的聚合物相混合。
此外,基质型制剂或最终剂型可含有常用的药学辅料,例如膨胀剂如硅酸盐(silicats)或硅藻土、下膜剂(mould releasers)如硬脂酸或其盐、湿润剂、防腐剂、崩解剂、吸收剂、着色剂等等(参见,例如H.Sucker等人《药剂学工艺》Pharmazeutische Technologie,Thieme Verlag,Stuttgart 1978)。辅料在制备方法所使用的温度下必须是热稳定的。
在掩蔽药物化合物的某些令人不悦的味道时,优选的辅料是矫味剂和人工甜料。适宜的人工甜料示例性的是糖精钠、阿司巴坦、新橙皮苷或乙酰舒泛,优选乙酰舒泛或乙酰舒泛和阿司巴坦的混合物。甜料的使用量在0.05至1.0%b.w.之间,优选从0.2至0.5至0.5b.w之间。另一种类型的甜料是糖醇,优选木糖醇、麦芽糖醇或异麦芽糖醇。在将糖醇用作基质组分的情况下,通常不需要附加的甜料。糖醇可使用的量在2至60%b.w.之间,优选在5至40%b.w.之间。
制备本发明制剂和最终剂型的优选的方法是熔融挤压法。此方法优选的装置是配备有一个或多个螺旋桨的挤压机,优选配备有一对螺旋桨的挤压机。含有药学制剂中所有组分的混合物可在温度从50至180℃,优选80至160℃下进行操作。
优选的,此操作在没有溶剂,如水或有机溶剂的情况下进行。
此外,少量的交联聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL)可用作味觉遮蔽剂。
挤压熔融的药学混合物,随后对仍然是热可塑性的物质成形。成形可以通过如热切割挤压条来进行,从而得到可由传统方法加工成片剂的颗粒或小丸。
优选的成形的方法是如EP-A 240 906中所记载的轧光操作,其包括将保持热可塑性的挤出物投入到两个相对的旋转模压滚动条的外表面之间,所述滚动条的表面具有相对的凹陷,这样可形成具有此凹陷处形状的互相分离的片剂。本发明使用的轧光机和成模滚动条可以自身冷却或加热,且在相关操作中,滚动条的优选的表面温度可以通过此方法进行调节。
本发明还涉及含粘膜粘着的聚合物的制剂的特定形状的剂型。优选的剂型是透镜状的或半透镜状的片剂,可以是圆形或椭圆形的,并在片剂的交叉平面和片剂凸面(切向区域)之间有一个小于90°的角度(见图)。图1和2表示具有片剂长度(a)、片剂宽度(b)和厚度(c)的椭圆形的半透镜状片剂。图3和图4表示具有直径(d)和厚度(c)的圆形的透镜状片剂。
例如,椭圆形的糖锭的长度在10至20mm之间,宽度在6至12mm之间,其厚度在3至12mm之间。圆形的糖锭可具有的直径在5和14mm之间,厚度在3至10mm之间。
在半透镜状片剂的情况中,片剂中较下方的部分基本上是平面的。图5表示圆形的半透镜状片剂。图6是椭圆形的半透镜状片剂。这些片剂的形状特别适用于在颊腔、牙龈、舌下或上颚处使用,因为它们在置于口腔中时基本不引起刺激性。同样的,由于较低的片剂重量也是颊腔剂型可接受的(每片至多200mg),因此由于较大的表面积,其表面积对片剂体积的比率也是特别有利的。所述片剂可具有的长度在3至10mm之间,宽度在2至6mmm之间,厚度在1.5至5mm之间(椭圆形)或者直径在3至10mm之间且厚度在1.5至5mm之间(圆形)。圆形的半透镜状片剂是优选的。
上述剂型可通过前述轧光操作而制备。在制备半透镜状片剂时,只有一个轧光滚动条有凹陷,另一个是平面的。
另一种制备半透镜状片剂的方法是在旋转多孔滚动条的辅助下,将熔融物塑形成滴丸后冷却固化。
所得本发明的剂型在治疗口腔真菌病中特别的有用。意想不到的,本发明的固体溶液可保证活性成分不会在水性环境,诸如口腔中大量的重结晶,由此可得到足够的血浆浓度。
因此,本发明的剂型通过提供高的局部浓度而在口腔疾病的治疗中以及在系统性的治疗中非常有用。
实施例
常用方法
从熔融混合物开始制备片剂,使用装备有一对螺旋桨的挤压机(Leistritz Micro 18)挤压所述混合物。静态的热塑性的挤出物按照EP-A 240906记载的方法进行轧光操作得到椭圆形的糖锭,其长度为17.4mm、宽度为8.5mm且厚度为4.7mm,片剂的平均重量为450mg。
溶出速率按照USP-浆法,在50rpm、37℃、恒定不变的pH1.0(0.5%SDS)条件下测定。
固体溶液型制剂使用Mettler TA 4000系统,按照DSC(差示扫描测热法)测定。
实施例1
伊曲康唑 20%b.w.
羟丙基纤维素 80%b.w.
熔融温度: 133℃
溶出:8小时后溶出95%
实施例2
伊曲康唑 20%b.w.
羟丙基纤维素 70%b.w.
羟丙甲基纤维素 10%b.w.
熔融温度: 135℃
溶出:8小时后溶出77%
实施例3
伊曲康唑 20%b.w.
N-乙烯吡咯烷酮
乙烯醋酸酯共聚物(VP/Vac 60/40) 60%b.w.
羟丙基纤维素 10%b.w.
熔融温度: 152℃
溶出:8小时后溶出93%
Claims (14)
1.一种用于口腔的固体药物剂型,包含一种分散在药学可接受基质中的生物利用度较低的药学活性成分。
2.权利要求1的剂型,其中的活性成分是分子级分散在基质中的。
3.权利要求1或2的剂型,其中的药学活性成分在水中的溶解度为溶解一份活性成分需要10000份以上的水。
4.权利要求1至3中任一项的剂型,含有伊曲康唑作为活性成分。
5.权利要求1至4中任一项的剂型,制成糖锭的形式。
6.权利要求5的剂型,含有一种或多种糖醇作为基质成分。
7.权利要求1至4中任一项的剂型,含有粘膜粘着的聚合物。
8.权利要求7的剂型,其中粘膜粘着的聚合物是交联聚丙烯酸。
9.权利要求7的剂型,其中的粘液性粘着聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯。
10.权利要求7至9中任一项的剂型,制成用于颊腔、舌下、牙龈或上颚使用的片剂的形式。
11.权利要求10的剂型,由透镜状或半透镜状的片剂构成。
12.权利要求1至11中任一项的剂型,通过熔融挤压方法获得。
13.权利要求1至12中任一项剂型在制备用于真菌病治疗的药物上的用途。
14.权利要求13的用途,用于制备治疗口腔真菌病的药物。
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