CN1593413A - 一种复方缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物的剂型，尤其涉及一种复方缓释胶囊及其制备方法。本发明一种复方缓释胶囊，每粒胶囊由一片地氯雷他定片和若干伪麻黄碱缓释颗粒组成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、伪麻黄碱120mg～240mg。本发明一种复方缓释胶囊，其内容物中同时包含由伪麻黄碱所组成的缓释微丸和能够保证一天释放一次的地氯雷他定的片剂所构成，该伪麻黄碱缓释微丸可以维持12小时以上的释放效果，可以和地氯雷他定同时到达并维持一个有效的血药浓度，提高了生物利用度和患者的依从性，而且一天服用一次即可。

Description

一种复方缓释胶囊及其制备方法

                          技术领域

本发明涉及一种药物的剂型，尤其涉及一种复方缓释胶囊及其制备方法。

                          背景技术

目前治疗表现出与变应性和/或炎症性病症(如普通感冒)相关征兆和症状的病人以及与皮肤或上下呼吸道变应性和/或炎症性病变，例如交应性鼻炎、季节性变应性鼻炎和鼻充血上呼吸道疾病、变应性鼻炎和鼻充血相关的征兆和症状的病人，一般采用地氯雷他定和伪麻黄碱或其具有药理活性作用的盐指的是硫酸伪麻黄碱联合治疗。但是目前的剂型需要一天多次服用，造成患者的依从性较差，而且容易引起漏服现象。由于伪麻黄碱的半衰期与地氯雷他定的半衰期之间的差距比较悬殊。简单的将伪麻黄碱和地氯雷他定组成的复方制剂，则会因为两者无法同时达到并维持一个有效的血药浓度，而不能达到满意的治疗效果。

地氯雷他定，在很多时候也被称做是一一去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，是氯雷他定的有效降解物质，作为一种用于抗变应症反应剂的非镇静抗组胺药，在美国专利US 4659716中做了描述。美国专利US 6100274公开了含有地氯雷他定的组合物。美国专利US 5595997公开了使用地氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和制剂，地氯雷他定，经口服吸收后，在3位被羧基化而生成代谢产物3-羟基地氯雷他定。

美国专利US 4990535和5100675公开了一种一天给药两次缓释包衣片，其中该片剂包衣含有地氯雷他定。亲水聚合物以及聚乙二醇，而该片剂的芯含有扑热息痛、假麻黄成或其盐、可膨胀亲水性聚合物和可药用赋形剂。

美国专利US 5314697公开了一种缓释的片剂，有含有硫酸伪麻黄碱的基质心以及存在在衣膜中的地氯雷他定。

先灵公司在中国申请的专利CN 00137300中公开了一种膜包衣的缓释固体口服制剂，在丸芯基质中包含了缓释部分的硫酸伪麻黄碱，在小丸的表面的衣膜中加载有所需剂量的地氯雷他定。

现有技术没有公开过本发明的每天给药一次的将具有缓释作用的伪麻黄碱的微丸和含有地氯雷他定的片剂共同填充在同一个胶囊之中组成复方的制剂。

                          发明内容

本发明的目的在于提供一种依从性好，具有缓释功能，可以使地氯雷他定和伪麻黄碱同时达到并维持有效血药浓度的复方胶囊。

本发明的另一目的在于提供一种复方胶囊的制备方法。

本发明一种复方缓释胶囊，每粒胶囊由一片地氯雷他定片和若干伪麻黄碱缓释颗粒组成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、伪麻黄碱120mg～240mg。

所述的伪麻黄碱是伪麻黄碱或其他具有伪麻黄碱药理活性的伪麻黄碱的盐。

所述的地氯雷他定片由地氯雷他定素片和素片包衣组成，其中地氯雷他定素片包括地氯雷他定、地氯雷他定保护剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，素片包衣包括成膜材料、膜改良剂、抗粘剂和消泡剂。

其中地氯雷他定保护剂是稍微带有碱性的可为药学接受的辅料。

所述的伪麻黄碱缓释颗粒是膜控缓释的伪麻黄碱微丸或骨架缓释的伪麻黄碱微丸或膜控缓释和骨架缓释结合的伪麻黄碱微丸。

膜控缓释的伪麻黄碱微丸由素丸、第一层包衣和第二层包衣组成，素丸包括伪麻黄碱、赋形剂和空白丸心，第一层包衣包括具有缓释作用的包衣材料、增塑剂、消泡剂和致孔剂，第二层包衣包括包衣材料、增塑剂和消泡剂。

骨架缓释的伪麻黄碱微丸由硫酸伪麻黄碱、赋形剂、粘合剂和骨架缓释材料组成。

骨架缓释材料是蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十八醇、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、黄耆胶、虫胶中的一种或多种。

所述的包衣材料是乙基纤维素、各类丙烯酸树脂、虫胶、乙基纤维素水分散体、各类丙烯酸树脂的水分散体。

本发明优选每粒胶囊中的地氯雷他定片含有地氯雷他定5mg、淀粉27mg、磷酸氢钙9mg、聚维酮1mg、羧甲基淀粉钠9mg、微粉硅胶0.5mg、硬脂酸镁0.5mg；伪麻黄碱缓释颗粒中含有240mg的硫酸伪麻黄碱。

本发明还公开一种复方缓释胶囊的制备方法，包括地氯雷他定片的制备和伪麻黄碱缓释颗粒的制备，然后将得到的地氯雷他定片和伪麻黄碱缓释颗粒填充于胶囊壳中得到。

地氯雷他定片的制备包括：

(1)、地氯雷他定素片的制备：将地氯雷他定和其他辅料过筛，然后混合制软材、制粒、整粒、压片得到；

(2)、素片包衣：将得到的地氯雷他定素片用包衣液包衣制得。

伪麻黄碱缓释颗粒的制备包括：

(1)素丸的制备：首先制备含有伪麻黄碱的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中采用侧喷工艺将含有伪麻黄碱的溶液加载到空白丸芯的表面；

(2)第一层包衣：首先配置包衣液，然后取素丸，用流化床侧喷的工艺将包衣液喷雾到素丸表面进行包衣，再干燥得到；

(3)第二层包衣：首先配置包衣液，然后取第一层包衣得到的微丸，用流化床侧喷的工艺将包衣液喷雾到素丸表面进行包衣，再干燥得到。

(4)衣膜固化：将步骤(3)中得到的微丸进行固化。

本发明一种复方缓释胶囊，其内容物中同时包含由伪麻黄碱所组成的缓释微丸和能够保证一天释放一次的地氯雷他定的片剂所构成，该伪麻黄碱缓释微丸可以维持12小时以上的释放效果，可以和地氯雷他定同时到达并维持一个有效的血药浓度，提高了生物利用度和患者的依从性，而且一天服用一次即可。

                         具体实施方式

实施例：本实施例制备10000粒复方缓释胶囊

1、地氯雷他定素片的制备：

素片处方：地氯雷他定    25g    淀粉        270g

          磷酸氢钙      90g    聚维酮      10g

          羧甲淀粉钠    90g    微粉硅胶    5g

          硬脂酸镁      5g

a、将地氯雷他定、淀粉过120目筛，磷酸氢钙过100目筛备用；

b、配制10％的聚维酮(70％醇溶液)溶液称取地氯雷他定、淀粉磷酸氢钙及2/3量的羧甲淀粉钠混合均匀；

c、用10％聚维酮K30醇溶液将混合物料制成均匀软材，经30目筛制粒；

d、55℃烘干，经30目筛整粒，加入剩余的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀；

e、按照常规的方法压制成片重50mg片剂，硬度3kg/片。

2、地氯雷他定片剂的包衣：

包衣液处方：素片    10000片

甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E100      12.5g

*

硬脂酸镁    5g    聚乙二醇6000    1g

水          2g    乙醇            160g

按照包衣液处方配置好包衣液之后，采用常规的包衣方法进行包衣得到地氯雷他定片。

3、硫酸伪麻黄碱素丸的制备：

素丸处方：蔗糖型药用微丸丸芯           600.0g

硫酸伪麻黄碱    1000.0g    聚维酮      60.0g

羟丙甲纤维素    10.0g      75％乙醇    1400ml

a、取处方量的硫酸伪麻黄碱、聚维酮、羟丙甲纤维素，用75％的乙醇溶解，的含药的溶液；

b、取处方量的蔗糖丸心放在流化床中采用侧喷的工艺将含药的溶液加载到空白丸心的表面；(进风温度45℃、风量24HZ、雾化压力3.0kg、流速10→15rpm、转盘转速10→14→15HZ)将加载完药物的素丸用流化床顶喷进行干燥(进风温度50℃，风量21.6HZ)干燥到水份小于2％。

4、硫酸伪麻黄碱素丸的第一层包衣：

包衣液处方：

硫酸伪麻黄碱素丸                  1670g

乙基纤维素水分散体Aquacoat ECD    560ml

柠檬酸三乙酯                      25g

纯水                              560ml

工艺：a、取处方量的乙基纤维素水分散体Aquacoat加水一倍量进行稀释，加入处方量的柠檬酸三乙酯，搅拌3小时；

b、取处方量的硫酸伪麻黄碱的素丸，用流化床侧喷的工艺将包衣液喷雾到素丸的表面进行包衣操作。(风量25HZ进风温度40℃风量23HZ雾化压力3.0kg流速6rpm转盘转速14HZ)

c将包完衣的微丸在流化床中顶喷干燥0.5小时(进风温度50℃，风量22HZ)。

5、硫酸伪麻黄碱缓释微丸的第二层包衣：

包衣液处方：第一层包衣硫酸伪麻黄碱微丸    1835g

乙基纤维素水分散体Aquacoat ECD            560ml

柠檬酸三乙酯                              25g

纯水                                      560ml

硫酸伪麻黄碱                              200mg

工艺：a、取处方量的乙基纤维素水分散体Aquacoat加水一倍量进行稀释，搅拌均匀后加入硫酸伪麻黄碱，继续搅拌溶解，加入处方量的柠檬酸三乙酯，搅拌3小时；

b、取处方量的硫酸伪麻黄碱的素丸，用流化床侧喷的工艺将包衣液喷雾到素丸的表面进行包衣操作(风量25HZ进风温度40℃风量23HZ雾化压力3.0kg流速6rpm转盘转速14HZ)；

c、将包完衣的微丸在流化床中顶喷干燥0.5小时(进风温度50℃，风量22HZ)。

6、衣膜固化：

将最后得到的微丸在60℃条件下固化24小时得到伪麻黄碱缓释微丸。

7、填充胶囊：

将得到的地氯雷他定片和伪麻黄碱缓释微丸同时填充于胶囊壳中，使得每粒胶囊中含有地氯雷他定2.5mg，硫酸伪麻黄碱120mg。

Claims (13)

1、一种复方缓释胶囊，其特征在于每粒胶囊由一片地氯雷他定片和若干伪麻黄碱缓释颗粒组成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、伪麻黄碱120mg～240mg。

2、根据权利要求1所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于伪麻黄碱是伪麻黄碱或其他具有伪麻黄碱药理活性的伪麻黄碱的盐。

3、根据权利要求1所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于地氯雷他定片由地氯雷他定素片和素片包衣组成，其中地氯雷他定素片包括地氯雷他定、地氯雷他定保护剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，素片包衣包括成膜材料、膜改良剂、抗粘剂和消泡剂。

4、根据权利要求3所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于地氯雷他定保护剂是稍微带有碱性的可为药学接受的辅料。

5、根据权利要求1所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于伪麻黄碱缓释颗粒是膜控缓释的伪麻黄碱微丸或骨架缓释的伪麻黄碱微丸或膜控缓释和骨架缓释结合的伪麻黄碱微丸。

6、根据权利要求5所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于膜控缓释的伪麻黄碱微丸由素丸、第一层包衣和第二层包衣组成，素丸包括伪麻黄碱、赋形剂和空白丸心，第一层包衣包括具有缓释作用的包衣材料、增塑剂、消泡剂和致孔剂，第二层包衣包括包衣材料、增塑剂和消泡剂。

7、根据权利要求5所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于骨架缓释的伪麻黄碱微丸由硫酸伪麻黄碱、赋形剂、粘合剂和骨架缓释材料组成。

8、根据权利要求7所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于骨架缓释材料是蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十八醇、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、黄耆胶、虫胶中的一种或多种。

9、根据要求要求6所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于所述的包衣材料是乙基纤维素、各类丙烯酸树脂、虫胶、乙基纤维素水分散体、各类丙烯酸树脂的水分散体。

10、根据权利要求1～9任何一项所述的一种复方缓释胶囊，其特征在于每粒胶囊中的地氯雷他定片含有地氯雷他定5mg、淀粉27mg、磷酸氢钙9mg、聚维酮1mg、羧甲基淀粉钠9mg、微粉硅胶0.5mg、硬脂酸镁0.5mg；伪麻黄碱缓释颗粒中含有240mg的硫酸伪麻黄碱。

11、一种复方缓释胶囊的制备方法，其特征在于包括地氯雷他定片的制备和伪麻黄碱缓释颗粒的制备，然后将得到的地氯雷他定片和伪麻黄碱缓释颗粒填充于胶囊壳中得到。

12、根据权利要求11所述的一种复方缓释胶囊的制备方法，其特征在于地氯雷他定片的制备包括：

(1)、地氯雷他定素片的制备：将地氯雷他定和其他辅料过筛，然后混合制软材、制粒、整粒、压片得到；

(2)、素片包衣：将得到的地氯雷他定素片用包衣液包衣制得。

13、根据权利要求11所述的一种复方缓释胶囊的制备方法，其特征在于伪麻黄碱缓释颗粒的制备包括：

(1)素丸的制备：首先制备含有伪麻黄碱的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中采用侧喷工艺将含有伪麻黄碱的溶液加载到空白丸芯的表面；

(2)第一层包衣：首先配置包衣液，然后取素丸，用流化床侧喷的工艺将包衣液喷雾到素丸表面进行包衣，再干燥得到；

(3)第二层包衣：首先配置包衣液，然后取第一层包衣得到的微丸，用流化床侧喷的工艺将包衣液喷雾到素丸表面进行包衣，再干燥得到；

(4)衣膜固化：将步骤(3)中得到的微丸进行固化。