CN105535144B - 一种治疗过敏性鼻炎的胶囊剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗过敏性鼻炎的胶囊剂，其特征在于，该胶囊剂的内容物由细辛挥发油速释微丸50‑105重量份、盐酸伪麻黄碱缓释微丸24‑40重量份、制附子总碱缓释微丸38‑58重量份组成；其中，所述的细辛挥发油速溶微丸由细辛挥发油3.84‑7.68重量份、β‑CD 32‑64重量份和成型剂15‑30重量份组成；所述的盐酸伪麻黄碱缓释微丸由盐酸伪麻黄碱15‑18重量份、羟丙基甲基纤维素K4M 8‑13重量份、聚维酮0.5‑1重量份和乳糖2‑5重量份组成；所述的制附子总碱缓释微丸由制附子总碱提取物22‑29重量份、淀粉或糊精10‑17重量份、乙基纤维素4.992‑7.176重量份，PVPK30 0.128‑0.184重量份，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)1.28‑1.84重量份组成。本发明所述的胶囊剂治疗过敏性鼻炎的效果显著。

Description

一种治疗过敏性鼻炎的胶囊剂
技术领域
本发明涉及一种医用配置品,具体涉及中药组合物，特别是涉及麻黄、附子和细辛中药制剂。
背景技术
过敏性鼻炎(AR)是鼻腔粘膜的变应性疾病，世界范围内的发病率为10％～20％，并逐年增加。AR能够间接增加鼻窦炎、中耳炎和支气管哮喘的发病机会，因此受到了广泛的关注。西医治疗AR主要有脱敏疗法、非特异性疗法、神经阻断法等。非特异性治疗为主要疗法，使用抗组胺药、糖皮质类固醇激素、减充血剂和肥大细胞稳定剂等。这些药物一般只能控制AR症状，不能达到根治目的，且副作用明显。
过敏性鼻炎临床表现与祖国医学中的“鼽嚏”，“鼻鼽”，“鼽水”相类似。大多数医家认为鼻鼽是因脏腑虚损，阳气不足，外受风寒所致，病机上责之于肺、脾、肾三脏虚损，痰饮泛溢于鼻窍。辩证分型为虚寒型与实热型，前者比例较大。在辨证用药多使用温肺散寒，宣通鼻窍，多用玉屏风散、小青龙汤、麻黄附子细辛汤、补中益气汤、金匮肾气丸加减方，成方制剂多采用辛芩颗粒。
麻黄细辛附子汤(MFXT)为张仲景《伤寒论》的经典名方，由麻黄、附子、细辛三味药组成。临床上广泛用于过敏性鼻炎、支气管炎、哮喘等疾病的治疗，在治疗AR方面，效果非常显著。但是，虽汤剂治疗过敏性鼻炎起效迅速，但疗效持续较短，一天需服用2-3次；且汤剂需水煎服，麻黄、附子及细辛三味药皆为有小毒药材，煎煮不当可导致疗效减弱、消失或出现毒性反应；且使用中药饮片煎煮汤剂服用量大并在携带使用方面存在一定的不便利性。
发明内容
本发明要求解决的技术问题是提供一种治疗过敏性鼻炎的胶囊剂，该胶囊剂治疗过敏性鼻炎的效果显著。
本发明解决上述问题的技术方案具体是：
一种治疗过敏性鼻炎的胶囊剂，其特征在于，该胶囊剂的内容物由以下微丸组成：
细辛挥发油速释微丸50-105重量份、盐酸伪麻黄碱缓释微丸24-40重量份、制附子总碱缓释微丸38-58重量份组成；
其中，所述的细辛挥发油速溶微丸由细辛挥发油3.84-7.68重量份、β-CD32-64重量份和成型剂15-30重量份组成；
所述的盐酸伪麻黄碱缓释微丸由盐酸伪麻黄碱15-18重量份、羟丙基甲基纤维素K4M 8-13重量份、聚维酮0.5-1重量份和乳糖2-5重量份组成；其中所述的盐酸伪麻黄碱为[S-(R*，R*)]-a-1[1-(甲氨基)乙基]-苯甲醇盐酸盐，其化学结构式为:
所述的制附子总碱缓释微丸由制附子总碱提取物22-29重量份、淀粉或糊精10-17重量份、乙基纤维素4.992-7.176重量份，PVPK30 0.128-0.184重量份，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)1.28-1.84重量份组成；其中所述的制附子总生物碱提取物由以下方法制得：
a.取制附子粗粉，按每克制附子粗粉8-10mL的用量加入的体积浓度为85％乙醇并调节pH至2～3，室温浸泡12h后，加热回流3次，每次1h，过滤，合并滤液，浓缩至500ml；
b.将浓缩液调至pH＝10，加入2倍量氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿层，再调节pH为2～3，减压回收溶剂，低温水浴蒸干，即得制附子总生物碱提取物，该制附子总碱提取物中单酯型生物碱含量不低于1.5％。
本发明所述胶囊剂的制备方法由下列步骤组成：
首先分别制备细辛挥发油速释微丸、盐酸伪麻黄碱缓释微丸和制附子总碱缓释微丸，再将所制备的三种微丸按比例装入胶囊即可；其中，
所述的细辛挥发油速释微丸的制备方法为：
(1)取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5％的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
(2)按比例加入成型剂，过80目筛混匀，以体积浓度为25％的乙醇溶液为粘合剂制成软材，过24目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40℃～60℃干燥，筛取16目～24目的细辛挥发油速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；
所述的盐酸伪麻黄碱缓释微丸的制备方法为：
(1)取聚维酮，加水溶解制成质量浓度为2％的聚维酮水溶液；
(2)将盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素K4M，乳糖按比例混匀，以聚维酮水溶液为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，在置于包衣锅中，滚圆，低温干燥，筛取16-24目的微丸，即得盐酸伪麻黄碱缓释微丸；
所述的附子总生物碱缓释微丸的制备方法为：
(1)取附子总生物碱提取物与淀粉或糊精混合均匀，加水将其制成软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅；开启包衣锅同时喷加粘合剂淀粉水溶液，制得圆整性较好的微丸，低温干燥，过18-24目筛，取过筛的微丸备用；
(2)将乙基纤维素用乙醇溶解，制成质量浓度为5％的乙基纤维素乙醇溶液；然后加入致孔剂PVPK30和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，混匀，制得包衣液；
(3)将过筛的微丸放入包衣锅，开启包衣锅喷入包衣液包衣，低温干燥，得附子总生物碱缓释微丸。
本发明较现有技术具有以下有益效果：
1、分别以麻黄所含的化合物盐酸伪麻黄碱和附子与细辛的有效部位入药，显著提高药效。
2、过敏性鼻炎即变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。因此，本发明根据细辛挥发油、盐酸伪麻黄碱和附子总生物碱各自所起的作用，将细辛挥发油造成速释微丸，可迅速抑制组胺的释放，迅速缓解鼻塞鼻嚏等症状；而将盐酸伪麻黄碱与附子总生物碱分别制成缓释微丸，以持续维持缓解鼻塞鼻涕等症状及温阳的目的。
3、将盐酸伪麻黄碱与附子总生物碱分别制成缓释微丸，既降低了毒性副作用，又可长效，可减少服用次数且携带方便。
由于现有的动物模型不能完全反映本发明胶囊剂的特点，所有下述药效实验只能使用胶囊剂的内容物制成混悬液进行药效实验，然后再通过制剂学的崩解实验说明细辛挥发油速释微丸的在胃中的迅速崩解；通过体外溶出实验说明制附子总碱缓释微丸和伪麻黄碱缓释微丸的缓释效果。
【药效实验】
一、抗过敏性鼻炎实验
受试药物：
1、空白组的受试品皆为生理盐水。
2、阳性对照组1的受试药物为辛芩颗粒90g，加水360ml搅拌溶解所得混悬液；阳性对照组2的受试药物为氯雷他定片60mg，充分研磨，加水120ml超声溶解所得混悬液；
3、MFXT组的受试药物为传统麻黄附子细辛汤，其制备方法如下：取麻黄60g，加水2700ml，浸泡30min，武火煮沸后，煎煮20min，去沫，加入制附子90g、细辛30g，共煮90min，过滤，浓缩至200ml。
4、药物组1的受试药物为下述实施例3中的胶囊剂内容物加水溶解制备成每毫升含61.96毫克胶囊剂内容物的混悬液；药物组2的受试药物为下述实施例2中的胶囊剂内容物加水溶解制备成每毫升含81毫克胶囊剂内容物的混悬液；药物组3的受试药物为下述实施例4中的胶囊剂内容物加水溶解制备成每毫升含97.2毫克胶囊剂内容物的混悬液。
5、模型组为造模后给予生理盐水观察。
实验方法：
分组与给药
选取健康、行为体征无异常表现的FMMU豚鼠96只，按体重随机分成生理盐水正常对照组、AR模型组、药物组1、药物组2、药物组3、辛芩颗粒组(阳性对照)、氯雷他定组(阳性对照组)、MFXT组(阳性对照组)，每组12只。除空白对照组外，选取机体敏感、模型成功的豚鼠纳入治疗。分组给药，空白组和模型组给与生理盐水，给药周期为12天。
造模方法
每只豚鼠以卵清蛋白0.3mg作抗原，氢氧化铝粉末30mg作为佐剂，加生理盐水1mL制成混悬液，ip，隔日1次，共7次，为基础致敏。再以2g·L-1卵清蛋白生理盐水溶液滴鼻，每侧10μL，连续8d。造模成功后，隔日给予卵清蛋白2g·L-1滴鼻以维持对鼻黏膜的刺激。ig给药12d，给药期隔天观察1次鼻部滴卵清蛋白生理盐水后30min内搔鼻鼻痒、鼻涕程度和喷嚏次数。
症状分级标准
每次攻击后均观察30min，观察项目包括鼻痒、鼻涕程度和喷嚏次数等，记录豚鼠行为学得分，评分标准见表1，总分超过5分为动物模型成功。
表1豚鼠AR症状分级标准
Tab.1AR Symptoms Grading Standards of Guinea Pig
疗效评定标准
参考1997年在海口修订AR诊断标准和疗效评定标准，治疗后症状累计积分减少2或3分为显效，减少1分为有效。
取材
将豚鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉，腹主动脉取血。
数据分析
所有数据用对数±标准差表示，采用SPSS 19.0统计软件进行单因素方差分析(One-way ANOVA)，首先进行方差齐性检查和方差分析，如方差齐，组间两两比较采用LSD法，如方差不齐，组间两两比较采用Dunnett’s T3，P<0.05，为差异显著。
结果
1、行为学指标结果
观察豚鼠给药前后行为学积分情况。与空白对照组相比，造模后各给药组和模型组豚鼠过敏性鼻炎的临床症状加重，鼻痒、流鼻涕程度加重，喷嚏次数增多。与空白对照组相比，模型组和各给药组的给药前行为学积分增加，差异具有显著性(P<0.05)，即模型成功。给予药物治疗后，各给药组豚鼠过敏性鼻炎的症状较模型组有所减轻，与模型组相比，各给药组的给药后行为学积分降低，差异具有显著性(P<0.05)。与阳性药辛芩颗粒组、氯雷他定组及麻黄附子细辛汤原方组相比，药物组1和药物组3的给药后行为学积分在统计上无显著性差异(P>0.05)，但药物组2与阳性药辛芩颗粒组、氯雷他定组及麻黄附子细辛汤原方组相比，给药后积分有显著性差异，P值分别为0.022、0.02、0.005。可以看出药物组2在改善鼻痒、鼻涕等症状的效果上较之原方疗效更佳。行为学积分结果见表2。
表2各组豚鼠给药前后行为学积分比较
注:与空白对照组比较*P<0.05；与模型组比较**P<0.05。
2、血液中IgE及组胺含量变化
结果如表3，造模后模型组与空白组中豚鼠血中IgE和组胺含量均有显著性差异(P<0.05)，说明造模成功。给药后各给药组血液中IgE和组胺含量均降低且与模型组有显著性差异(P<0.05)；药物组1、药物组2及药物组3豚鼠血液中IgE和组胺含量与阳性药辛芩颗粒组、氯雷他定组及麻黄附子细辛汤原方组统计学上无显著性差异，但药物组2及药物组3的给药后豚鼠血液组胺含量均数均比阳性药辛芩颗粒组、氯雷他定组及麻黄附子细辛汤原方组低。说明本发明所制备的样品在降低血液组胺含量方面比麻黄附子细辛汤原方及西药氯雷他定片效果好。
表3给药后血液中IgE和组胺含量
注:与空白对照组比较*P<0.05；与模型组比较**P<0.05。
二、抗过敏性鼻炎组合物的毒性实验
由于小鼠较小，使用小鼠做毒性试验难以体现药物的制剂特点，故用大鼠作为制剂毒性试验的实验动物。
1、材料
1.1试药
试药1：取实施例2中的细辛挥发油速释微丸191.16mg，盐酸伪麻黄碱缓释微丸97.2mg，制附子总碱缓释微丸116.64mg。(即换算成大鼠每日剂量后的15倍剂量)
试药2：取细辛速释微丸199.8mg，盐酸伪麻黄碱速释微丸94.5mg，制附子总碱速释微丸110.7mg。(即换算成大鼠每日剂量后的15倍剂量)
试药2制备方法如下：
(2.1)处方：
细辛挥发油速释微丸：细辛挥发油0.06ml，β-CD 480mg，微晶纤维素200mg；
盐酸伪麻黄碱速释微丸：盐酸伪麻黄碱180mg,淀粉130mg，乳糖40mg；
制附子总碱速释微丸：制附子总碱240mg,淀粉120mg,微晶纤维素50mg。
(2.2)微丸制备方法：
制备细辛挥发油速释微丸：1)取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5％的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm)，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
(2.3)按比例加入成型剂，过80目筛混匀，以25％(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40℃～60℃干燥，过16目～24目筛，得细辛挥发油速释微丸；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；
制备盐酸伪麻黄碱速释微丸：取盐酸伪麻黄碱，与乳糖、淀粉混匀，加适量水将其制成软材，过24目筛，制粒，置于包衣锅中，滚圆，低温干燥后筛取16目-24目筛，得盐酸伪麻黄碱速释微丸；
制备制附子总碱速释微丸：取制附子总碱，加微晶纤维素、淀粉混匀，加适量水以淀粉为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，置于包衣锅中，滚圆，低温干燥后筛取16目-24目筛，得制附子总碱速释微丸；
试药3：取细辛挥发油缓释微丸270mg，盐酸伪麻黄碱缓释微丸97.2mg，制附子总碱缓释微丸116.64mg。(即换算成大鼠每日剂量后的15倍剂量)
试药3制备方法如下：
(3.1)处方：
细辛挥发油缓释微丸：细辛挥发油0.06ml，β-CD 480mg，淀粉100mg，羟丙基甲基纤维素K4M 360mg；
盐酸伪麻黄碱缓释微丸：盐酸伪麻黄碱180mg,羟丙基甲基纤维素K4M 130mg,聚维酮10mg，乳糖40mg；
制附子总碱缓释微丸：制附子总碱240mg,淀粉120mg,乙基纤维素56.16mg,PVPK30 1.44,邻苯二甲酸二乙酯(DEP)14.4mg。
(3.2)胶囊剂制备方法：
制备细辛挥发油缓释微丸：1)取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5％的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm)，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
(2)将沉淀物、羟丙基甲基纤维素K4M和淀粉混匀，加水制软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅。开启包衣锅同时喷加少量粘合剂，制得圆整性较好的微丸，干燥，过24-18目筛，取过筛的微丸备用；
盐酸伪麻黄碱缓释微丸的制备：
(1)取聚维酮，加水溶解制成质量浓度为2％的聚维酮水溶液；
(2)将盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素K4M，乳糖按比例混匀，以2％聚维酮水溶液为粘合剂之软材，过24目筛，制粒，在置于包衣锅中，滚圆，干燥，筛取16-24目的微丸，得盐酸伪麻黄碱缓释微丸；
附子总生物碱缓释微丸的制备
(1)取制附子总生物碱提取物与淀粉、糊精等辅料按一定比例混合均匀，以水制成软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅。开启包衣锅同时喷加少量粘合剂，制得圆整性较好的微丸，干燥，过24-18目筛，取过筛的微丸备用；
(2)包衣液的配制：将乙基纤维素加乙醇溶解制成质量浓度为5％的乙基纤维素乙醇溶液，然后将致孔剂PVPK30和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)加入，混匀；
(3)将筛好的微丸放入包衣锅，开启包衣锅喷入包衣液，包衣后低温干燥，得附子总生物碱缓释微丸。
1.3动物
SD大鼠，体重180-220g，雌雄各半，SPF级，由南方医科大学动物实验中心提供。
2、实验方法
取SD大鼠36只，雌雄个各半，200g左右，随机分为3组，每组12只，禁食不禁水24h。乙醚轻度麻醉后，经口插入聚乙烯管，分别给予试药1、2、3，观察各组大鼠出现毒性反应的症状及死亡率。
3、结果
表4毒性试验结果
给药后，大鼠较为安静，活动减少，全身毛乍起，出现毒性反应的大鼠身体抽搐，给药后1h内出现死亡，若未出现抽搐症状则在半小时后活动如常。从死亡率结果看出试药2组的死亡率大于试药1组和试药3组，即将细辛挥发油、盐酸伪麻黄碱及制附子总碱三者均制成速释制剂毒性较大，药物组和对照组2毒性没有较大区别。但由于将三者均制成缓释制剂药效起效较慢，达不到迅速缓解过敏性鼻炎的鼻塞、鼻涕等症状，故将细辛挥发油制成速释微丸、盐酸伪麻黄碱和制附子总碱制成缓释微丸(即试药1组)最为合适，不仅能达到速效且长效的效果且安全性较好。
4、结论
从以上实验结果可以看出，本发明制剂将细辛挥发油做成速释微丸、盐酸伪麻黄碱和附子总碱分别做成缓释微丸时安全性最佳且抗过敏性鼻炎效果显著，在缓解过敏性鼻炎症状上较原方和现在多用于过敏性鼻炎的药物氯雷他定及辛芩颗粒要更加突出。
三、体外崩解及溶出实验
1、细辛挥发油速释微丸的体外崩解实验
取实施例2中的细辛挥发油速释微丸，按《中国药典》(2010版一部附录ⅠA)测定崩解时限，平均崩解时间为15min。
2、盐酸伪麻黄碱缓释微丸释放度实验
取实施例2中的盐酸伪麻黄碱缓释微丸，按照《中国药典》2010版二部附录ⅩC溶出度测定法测定，结果如图1所示，图中横坐标为药物溶出时间(h)，纵坐标为盐酸伪麻黄碱溶出量(％)。
3、制附子总碱缓释微丸中苯甲酰新乌头原碱释放度实验
由于制附子总生物碱中化合物较多，难以全部检测，故选择制附子总碱中药效成分且含量最高的苯甲酰新乌头原碱作为制附子总碱缓释微丸释放度实验的测试指标。取实施例2中的附子总碱缓释微丸，按照《中国药典》2010版二部附录ⅩC溶出度测定法测定，结果如图2所示，图中横坐标为药物溶出时间(h)，纵坐标为制附子总碱缓释微丸中苯甲酰新乌头原碱溶出量(％)。
附图说明
图1为盐酸伪麻黄碱缓释微丸中盐酸伪麻黄碱的溶出度曲线图。
图2为制附子总碱缓释微丸中苯甲酰新乌头原碱的溶出度曲线图。
具体实施方式
例1(制备制附子总碱提取物)
1、制附子总碱提取物制备及单酯型生物碱含量测定
1.1.取制附子(批号：150110481，康美药业股份有限公司，产地：四川)，粗粉，按每克制附子粗粉8-10mL的用量加入的85％乙醇溶液(用盐酸调PH为2～3)，室温浸泡12h后，加热回流3次，每次1h，过滤，合并滤液，浓缩至500ml；
1.2浓缩液加浓氨水调至pH＝10；
1.3加入2倍量氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿层；
1.4加入浓盐酸调整pH为2～3；
1.5减压回收溶剂，低温水浴蒸干即得；
2、制附子总生物碱提取物中单酯型生物碱含量测定
2.1附子总碱提取物溶液的配制
取制附子总碱提取物0.2501g，加乙腈溶解，定容至100ml。
2.2对照品溶液的配制
精密称取苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱、乌头碱适量，用乙腈溶解，制成80μg/ml苯甲酰新乌头原碱，80μg/ml苯甲酰次乌头原碱，80μg/ml苯甲酰乌头原碱，40μg/ml新乌头碱，40μg/ml次乌头碱，40μg/ml乌头碱的混合对照品溶液。
2.3色谱条件
Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为缓冲盐(0.1mol/L醋酸铵溶液，1000ml添加0.5ml的冰醋酸)：乙腈按梯度洗脱。流速1.0ml/min，波长235nm，柱温35℃，洗脱程序按下表5进行。
表5 梯度洗脱程序
2.4样品含量测定
按照2.3的色谱条件，分别取对照品混合溶液及制附子总碱液各20μl，注入高效液相色谱仪，各样均进样两针，分别测定制附子总碱提取物中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱及苯甲酰次乌头原碱的峰面积，利用峰面积和浓度的关系计算各生物碱的含量，公式为C＝A×C标/A标。
2.5实验结果
表6制附子总碱提取物中各成分含量
成分 对照品浓度(μg/ml) 各成分浓度(μg/ml) 各成分含量(％)
苯甲酰新乌头原碱 80 32.44 1.30
苯甲酰乌头原碱 80 4.29 0.17
苯甲酰次乌头原碱 80 4.63 0.18
测得制附子总碱提取物中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱及苯甲酰次乌头原碱含量分别为1.30％、0.17％及0.18％。
例2(胶囊剂)
一、处方
细辛挥发油速释微丸：细辛挥发油57.6mg，β-CD 480mg，微晶纤维素168mg；
盐酸伪麻黄碱缓释微丸：盐酸伪麻黄碱180mg,羟丙基甲基纤维素K4M 130mg,聚维酮10mg，乳糖40mg；
制附子总碱缓释微丸：制附子总碱240mg,淀粉120mg,乙基纤维素56.16mg,PVPK30 1.44mg,邻苯二甲酸二乙酯(DEP)14.4mg。
二、制备方法
1、细辛挥发油速释微丸的制备：
(1)取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5％的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
(2)按比例加入成型剂，过80目筛混匀，以体积浓度为25％的乙醇溶液为粘合剂制成软材，过24目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40℃～60℃干燥，筛取16目～24目的细辛挥发油速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；
2、盐酸伪麻黄碱缓释微丸的制备
(1)取聚维酮，加水溶解制成质量浓度为2％的聚维酮水溶液；
(2)将盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素K4M，乳糖按比例混匀，以聚维酮水溶液为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，在置于包衣锅中，滚圆，低温干燥，筛取16-24目的微丸，即得盐酸伪麻黄碱缓释微丸；
3、附子总生物碱缓释微丸的制备
(1)取附子总生物碱提取物与淀粉或糊精混合均匀，再加水制成软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅；开启包衣锅同时喷加粘合剂淀粉，制得圆整性较好的微丸，低温干燥，过18-24目筛，取过筛的微丸备用；
(2)将乙基纤维素用乙醇溶解，制成质量浓度为5％的乙基纤维素乙醇溶液；然后加入致孔剂PVPK30和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，混匀，制得包衣液；
(3)将过筛的微丸放入包衣锅，开启包衣锅喷入包衣液包衣，低温干燥，得附子总生物碱缓释微丸。
4、分别取705.6mg细辛挥发油速释微丸、360mg盐酸伪麻黄碱缓释微丸和432mg制附子总碱缓释微丸混匀后装入两粒胶囊中。
三、用法
口服，每12小时一粒。
例3(胶囊剂)
一、处方
细辛挥发油速释微丸：细辛挥发油38.4mg，β-CD 320mg，5％淀粉的微晶纤维素150mg；
盐酸伪麻黄碱缓释微丸：盐酸伪麻黄碱150mg，羟丙基甲基纤维素K4M 80mg,聚维酮5mg，乳糖20mg；
制附子总碱缓释微丸：上述实施例1的制附子总碱提取物220mg，淀粉100mg，乙基纤维素49.92mg，PVP K30 1.28mg,邻苯二甲酸二乙酯(DEP)12.80mg；
二、制备方法
1、细辛挥发油速释微丸的制备
(1)取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5％的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
(2)按比例加入成型剂，过80目筛混匀，以体积浓度为25％的乙醇溶液为粘合剂制成软材，过24目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40℃～60℃干燥，筛取16目～24目的细辛挥发油速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；
2、盐酸伪麻黄碱缓释微丸的制备
(1)取聚维酮，加水溶解制成质量浓度为2％的聚维酮水溶液；
(2)将盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素K4M，乳糖按比例混匀，以聚维酮水溶液为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，在置于包衣锅中，滚圆，低温干燥，筛取16-24目的微丸，即得盐酸伪麻黄碱缓释微丸；
3、附子总生物碱缓释微丸的制备
(1)取附子总生物碱提取物与淀粉或糊精混合均匀，再加水制成软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅；开启包衣锅同时喷加粘合剂淀粉，制得圆整性较好的微丸，低温干燥，过18-24目筛，取过筛的微丸备用；
(2)将乙基纤维素用乙醇溶解，制成质量浓度为5％的乙基纤维素乙醇溶液；然后加入致孔剂PVPK30和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，混匀，制得包衣液；
(3)将过筛的微丸放入包衣锅，开启包衣锅喷入包衣液包衣，低温干燥，得附子总生物碱缓释微丸。
4、分别取508.4mg细辛挥发油速释微丸、255mg盐酸伪麻黄碱缓释微丸和384mg制附子总碱缓释微丸混匀后装入两粒胶囊中。
三、用法
口服，每12小时一粒。
例4(胶囊剂)
一、处方
细辛挥发油速释微丸：细辛挥发油76.8mg，β-CD 640mg，5％淀粉的微晶纤维素236mg；
盐酸伪麻黄碱缓释微丸：盐酸伪麻黄碱180mg，羟丙基甲基纤维素K4M 130mg,聚维酮10mg，乳糖20mg；
制附子总碱缓释微丸：上述实施例1的制附子总碱提取物290mg，淀粉130mg，乙基纤维素65.52mg，PVP K30 1.68mg,邻苯二甲酸二乙酯(DEP)16.8mg。
二、制备方法
1、细辛挥发油速释微丸的制备：
(1)取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5％的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
(2)按比例加入成型剂，过80目筛混匀，以体积浓度为25％的乙醇溶液为粘合剂制成软材，过24目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40℃～60℃干燥，筛取16目～24目的细辛挥发油速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；
2、盐酸伪麻黄碱缓释微丸的制备
(1)取聚维酮，加水溶解制成质量浓度为2％的聚维酮水溶液；
(2)将盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素K4M，乳糖按比例混匀，以聚维酮水溶液为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，在置于包衣锅中，滚圆，低温干燥，筛取16-24目的微丸，即得盐酸伪麻黄碱缓释微丸；
3、附子总生物碱缓释微丸的制备
(1)取附子总生物碱提取物与淀粉或糊精混合均匀，再加水制成软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅；开启包衣锅同时喷加粘合剂淀粉，制得圆整性较好的微丸，低温干燥，过18-24目筛，取过筛的微丸备用；
(2)将乙基纤维素用乙醇溶解，制成质量浓度为5％的乙基纤维素乙醇溶液；然后加入致孔剂PVP K30和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，混匀，制得包衣液；
(3)将过筛的微丸放入包衣锅，开启包衣锅喷入包衣液包衣，低温干燥，得附子总生物碱缓释微丸。
4、分别取952.8mg细辛挥发油速释微丸、340mg盐酸伪麻黄碱缓释微丸和504mg制附子总碱缓释微丸混匀后装入两粒胶囊中。
三、用法
口服，每12小时一粒。

Claims (2)

1.一种治疗过敏性鼻炎的胶囊剂，其特征在于，该胶囊剂的内容物由以下微丸组成：
该胶囊剂的内容物由细辛挥发油速释微丸50-105重量份、盐酸伪麻黄碱缓释微丸24-40重量份、制附子总碱缓释微丸38-58重量份组成；其中，
所述的细辛挥发油速溶微丸由细辛挥发油3.84-7.68重量份、β-CD 32-64重量份和成型剂15-30重量份组成；
所述的盐酸伪麻黄碱缓释微丸由盐酸伪麻黄碱15-18重量份、羟丙基甲基纤维素K4M8-13重量份、聚维酮0.5-1重量份和乳糖2-5重量份组成；其中所述的盐酸伪麻黄碱为[S-（R*，R*）]-a-1[1-（甲氨基）乙基]-苯甲醇盐酸盐，其化学结构式为:
所述的制附子总碱缓释微丸由制附子总碱提取物22-29重量份、淀粉或糊精10-17重量份、乙基纤维素4.992-7.176重量份、PVPK30 0.128-0.184重量份和邻苯二甲酸二乙酯1.28-1.84重量份组成；
其中所述的制附子总生物碱提取物由以下方法制得：
a．取制附子粗粉，按每克制附子粗粉8-10mL的用量加入的体积浓度为85%乙醇并调节pH至2～3，室温浸泡12h后，加热回流3次，每次1h，过滤，合并滤液，浓缩至500ml；
b．将浓缩液调至pH=10，加入2倍量氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿层，再调节pH为2～3，减压回收溶剂，低温水浴蒸干，即得制附子总生物碱提取物，该制附子总碱提取物中单酯型生物碱含量不低于1.5%。
2.一种制备权利要求1所述的胶囊剂的方法，该方法由下列步骤组成：
首先分别制备细辛挥发油速释微丸、盐酸伪麻黄碱缓释微丸和制附子总碱缓释微丸，再将所制备的三种微丸按比例装入胶囊即可；其中，
所述的细辛挥发油速释微丸的制备方法为：
（1）取细辛挥发油加入等体积的无水乙醇配成细辛挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取β-CD，溶于蒸馏水中制成质量浓度为5%的β-CD水溶液，置50℃恒温水浴上搅拌，同时按2ml/min的速度滴加细辛挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，所得沉淀物40℃真空干燥；
（2）按比例加入成型剂，过80目筛混匀，以体积浓度为25%的乙醇溶液为粘合剂制成软材，过24目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40℃～60℃干燥，筛取16目～24目的细辛挥发油速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；
所述的盐酸伪麻黄碱缓释微丸的制备方法为：
（1）取聚维酮，加水溶解制成质量浓度为2%的聚维酮水溶液；
（2）将盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素K4M，乳糖按比例混匀，以聚维酮水溶液为粘合剂制软材，过24目筛，制粒，在置于包衣锅中，滚圆，低温干燥，筛取16-24目的微丸，即得盐酸伪麻黄碱缓释微丸；
所述的附子总生物碱缓释微丸的制备方法为：
（1）取附子总生物碱提取物与淀粉或糊精混合均匀，加水将其制成软材，过24目筛制湿颗粒，随后投入包衣锅；开启包衣锅同时喷加粘合剂淀粉水溶液，制得圆整性较好的微丸，低温干燥，过18-24目筛，取过筛的微丸备用；
（2）将乙基纤维素用乙醇溶解，制成质量浓度为5%的乙基纤维素乙醇溶液；然后加入致孔剂PVPK30和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，制得包衣液；
（3）将过筛的微丸放入包衣锅，开启包衣锅喷入包衣液包衣，低温干燥，得附子总生物碱缓释微丸。
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