CN101708178A - 复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂及其制备方法。该制剂是含有西替利嗪或其药学上可接受的盐和伪麻黄碱或其药学上可接受的盐的片剂。该制备方法是将伪麻黄碱或其药学上可接受的盐制备成缓释片芯，再将西替利嗪或其药学上可接受的盐均匀分散于包衣液中，包裹于片芯表面上制得的。本发明将两种剂量悬殊的活性物质通过包衣的方法制备成复方缓释制剂，解决了西替利嗪速释而伪麻黄碱需要缓释的问题，方法简便，易于质量控制，适合工业化生产。制剂中西替利嗪在30min内溶出85％以上，1h内溶出90％以上，伪麻黄碱在12h或24h内缓慢释药，每天服用一次或两次，能减少服药次数，更好地平稳血药浓度，降低不良反应。

Description

复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂及其制备方法。

背景技术

过敏性鼻炎是一种常见疾病。统计数据表明，我国过敏性疾病发病率高达37.3％，其中患过变应性鼻炎的病人已达1～2％，最高可达4％。由此导致的鼻腔充血、气流阻塞、鼻溢、打喷嚏、慢性咽炎、鼻腔或鼻窦复方性感染严重影响人民的身心健康。西替伪麻缓释片为盐酸西替利嗪和盐酸伪麻黄碱复方制剂，由比利时UCB公司开发，2001年8月在美国上市，用于治疗过敏性鼻炎；是唯一一个在美国获准用于治疗全年室内或室外过敏以及鼻充血的口服抗组胺/减充血剂复方的处方药。

西替利嗪或左西替利嗪是一种抗组胺药物，属于选择性H₁受体二氢吡啶类钙拮抗剂。常用的西替利嗪或左西替利嗪盐酸盐英文名称为Cetirizineor Levocetirizine Hydrochloride，化学名为2-2[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸或(+)-2-2[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐；分子式C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl；分子量：461.8；为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇、乙醇中溶解，在丙酮、氯仿中不溶；UV230nm；化学结构式如下：

伪麻黄碱是一种治疗感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状的药物，属于口服拟交感神经类药物。盐酸伪麻黄碱英文名称为Pseudoephedrine Hydrochloride，化学名为S-(R*，R*)-α-[1-(甲氧基)乙基]-苯甲醇盐酸盐；分子式C₁₀H₁₅NO·HCl；分子量：201.70；为白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在三氯甲烷中微溶；UV251nm、257nm、263nm；化学结构式如下：

左西替利嗪是西替利嗪的左旋光学异构体，能选择性地拮抗H₁受体，无明显的抗胆碱和抗5-羟色胺作用，无镇静、嗜睡等中枢神经抑制作用，除适用于成人外，还可使用于儿童。临床实验表明，5mg左旋西替利嗪抗阻按作用相当于10mg西替利嗪，且副作用和不良反应发生率较低。口服盐酸左西替利嗪主要用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症等。而盐酸伪麻黄碱主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心律、心率、血压和中枢神经无明显影响；口服可使血管收缩，能逐渐且持续减轻上呼吸道充血的症状。因此，两者合用能同时发挥盐酸左西替利嗪的抗阻按特性和盐酸伪麻黄碱的减充血作用。因为伪麻黄碱生物半衰期短(5小时)，将其制成缓释制剂，能更好的发挥和左西替利嗪的同步协调作用。

现有的包含左西替利嗪伪麻黄碱或其药学上可接受的盐的缓释片剂，其制备方法多采用双层片工艺的。如专利CN1706385A(公开日为2005年12月14日)公开了一种治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的新组合物，其是将伪麻黄碱或其药学上可接受的盐和左西替利嗪或其药学上可接受的盐压制成双层固体组合物，第一层含有抗应变性有效量的左西替利嗪或其药学上可接受的盐，第二层含有效量的鼻减充血剂伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。专利CN1265793C(授权公告日为2006年7月26日)公开了一种左西替利嗪伪麻黄碱复方口服制剂及制备方法，其将伪麻黄碱、乳糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁等混合均匀后，制粒后压制缓释片芯；左西替利嗪和伪麻黄碱、欧巴代包衣粉混合均匀，以水或醇溶解，在片芯上包速释层；再进一步包衣制得。

这些工艺都比较繁琐，且生产上不可控。压制双层片，需要特殊的双层压片机，而且片子较大，成本较高，且缓释层可能会对速释层释放造成影响。另一方面，伪麻黄碱缓释层采用水凝胶类如羟丙甲纤维素作为主要的缓释材料，但伪麻黄碱水溶性很强，仅以水凝胶作为缓释材料的话，很难控制伪麻黄碱的突释；即使在处方中加入溶蚀性材料如单硬脂酸甘油酯等作为阻滞剂的话，又很容易造成片子粘冲、表面出现斑点、硬度差等问题。

本领域仍然这样的渴望：复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂工艺简单，两种药物的溶出和释放互不干扰；控制突释，释放曲线重现性好，片重较小，片剂光滑美观，利于生产、分装。

发明内容

本发明提供了一种制备工艺简单、药物的溶出和释放互不干扰的复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片，成功地克服现有技术的不足。

本发明的目的在于提供一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂。

本发明的另一个目的在于提供一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂的制备方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：本发明提供了一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂，该片剂为包衣的缓释片剂，其中，缓释片芯是由伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料制成；包衣层是由西替利嗪或其药学上可接受的盐与包衣材料制成。

在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂，该片剂为包衣的缓释片剂，其中，缓释片芯是由药理学上有效量的伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料制成；包衣层是由药理学上有效量的西替利嗪或其药学上可接受的盐与包衣材料制成。

在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂，该片剂为包衣的缓释片剂，其中，缓释片芯是由药理学上有效量的伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料制成；包衣层是由药理学上有效量的左西替利嗪或其药学上可接受的盐与包衣材料制成。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述伪麻黄碱药学上可接受的盐为盐酸盐或硫酸盐，优选地，为盐酸盐。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述西替利嗪或左西替利嗪药学上可接受的盐为有机或无机酸盐，或者金属盐、有机铵盐或氨基酸盐；所述的有机酸盐，优选地，为乙酸盐、枸橼酸盐或抗坏血酸盐；所述的无机酸盐，优选地，为盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐，更优选地，为盐酸盐。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述伪麻黄碱或其药学上可接受盐的药理学上有效量，以伪麻黄碱计，1000片含有60～320g，优选地，1000片含有120g(12小时缓释)或240g(24小时缓释)。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受盐的药理学上有效量，以西替利嗪或左西替利嗪计，1000片含有5～15g，优选地，1000片含有5g(12小时缓释)或10g(24小时缓释)。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述伪麻黄碱或其药学上可接受盐的药理学上有效量，以伪麻黄碱计，1000片含有60～320g，优选地，1000片含有120g(12小时缓释)或240g(24小时缓释)；所述西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受盐的药理学上有效量，以西替利嗪或左西替利嗪计，1000片含有5～15g，优选地，1000片含有5g(12小时缓释)或10g(24小时缓释)。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述缓释药用辅料选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波普、脱乙酰壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、十八醇、硬脂酸镁中的一种或者一种以上的组合。

在本发明所提供的复方西替利嗪伪麻黄碱片剂中，所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯中的一种或者一种以上的组合。

本发明提供了一种复方西替利嗪伪麻黄碱片剂，由伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料混合后制备缓释片芯；西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受的盐分散于包衣液中，通过包衣手段，将其包裹于缓释片芯表面制得。

在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种复方左西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂，由伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料混合后制备缓释片芯；西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受的盐分散于包衣液中，通过包衣手段，将其包裹于缓释片芯表面制得，所述缓释片剂是按每1000片中以下重量计的各组分：

伪麻黄碱或其药学上可接受的盐：60～320g；

西替利嗪或者左西替利嗪或其药学上可接受的盐：5～15g；

所述缓释片芯所用药用辅料为羟丙甲纤维素或乙基纤维素或丙烯酸树脂或聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸盐或卡波普或脱乙酰壳聚糖：80～300g、微晶纤维素或甘露醇或乳糖或磷酸氢钙：0～25g、硬脂酸或单硬脂酸甘油脂或巴西棕榈酸蜡或蜂蜡或十八醇：20～80g、硬脂酸镁：10～80g、聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)：12～60g、75～95体积比％的乙醇/水溶液：250～2000g；

包衣液处方辅料：欧巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羟丙基纤维素或聚乙二醇或聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯：25～80g、微粉硅胶：5～10g、乙醇或蒸馏水溶液：500～1200g；

另一方面，本发明提供了上述复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂的制备方法方法，其包括以下步骤：

(1)将伪麻黄碱或其药学上可接受的盐和其它药用辅料粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)将步骤(1)所得到的混合物，制备软材，制粒，得到混合物颗粒；

(3)压制成缓释片芯；

(4)将西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受的盐粉碎、过筛，混悬于包衣溶液；

(5)将步骤(4)的混悬包衣溶液对步骤(3)的缓释片芯进行包衣；

(6)将步骤(5)所得到的片剂再以包衣材料进行包衣。

更优选地，本发明提供了上述复方替利嗪伪麻黄碱缓释片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)、将伪麻黄碱或其药学上可接受的盐、羟丙甲纤维素或乙基纤维素或丙烯酸树脂或聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸盐或卡波普或脱乙酰壳聚糖、微晶纤维素或甘露醇或乳糖或磷酸氢钙、硬脂酸或单硬脂酸甘油脂或巴西棕榈酸蜡或蜂蜡或十八醇、硬脂酸镁分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)、将“(1)”的混合物，以聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，以18～24目制粒，与40～50℃下烘干，既得混合物颗粒；

(3)、将“(2)”的混合物颗粒与硬脂酸镁混合均匀后压制成缓释片芯；

(4)、将西替利嗪或或左西替利嗪或其药学上可接受的盐粉碎、过100目筛网，与微粉硅胶混合均匀，均匀混悬于欧巴代薄膜包衣溶液中；

(5)、将“(4)”的混悬包衣溶液对“(3)”的缓释片芯进行包衣，直至每1000片中含西替利嗪或或左西替利嗪或其药学上可接受的盐5～15g，伪麻黄碱或其药学上可接受的盐60～320g，包衣温度控制在35～55℃；

(6)、将“(5)”的片剂再以欧巴代进行包衣，增重至3～4％。

本发明的有益效果是：本发明采用在缓释层上包速释衣膜的方法，工艺简单，两种药物的溶出和释放互不干扰。缓释层以羟丙甲纤维素或其它药用缓释材料和较大量的硬脂酸镁作为主要的缓释材料，辅以硬脂酸控制突释，处方工艺简单，释放曲线重现性好，片重较小，片剂光滑美观，利于生产、分装。制剂中左西替利嗪在30min内溶出85％以上，1h内溶出90％以上，伪麻黄碱在12h或24h内缓慢释药，每天服用一次或两次，能减少服药次数，更好地平稳血药浓度，降低不良反应。

附图说明

图1表示的是实施例1所制备复方缓释片的盐酸西替利嗪溶出曲线。

图2表示的是实施例1所制备复方缓释片的盐酸伪麻黄碱释放曲线。

图3表示的是实施例3所制备复方缓释片的盐酸西替利嗪溶出曲线。

图4表示的是实施例3所制备复方缓释片的盐酸伪麻黄碱释放曲线。

具体实施方式

下面将详细说明本发明的具体实施方式：

实施例1

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱                120g

B：羟丙甲纤维素(k100m)         120g

C：硬脂酸                      40g

D：硬脂酸镁(内加)              20g

E：硬脂酸镁(外加)              20g

F：聚乙烯吡咯烷酮(K30)        25g

G：95％乙醇                   500g

将物料A～D粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将F：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于G：95％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯       320g

B：盐酸西替利嗪               5g

C：微粉硅胶                   5g

D：欧巴代                     40g

E：水                         800g

将物料B～E混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g盐酸左西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为351mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

实施例2

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱              100g

B：羟丙甲纤维素(k100m)       100g

C：硬脂酸镁(内加)            20g

D：磷酸氢钙                  10g

E：硬脂酸镁(外加)            20g

F：羟丙甲纤维素(E4)          20g

G：50％乙醇                  400g

将物料A～D粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将F：羟丙甲纤维素(E4)完全溶解于G：50％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯      260g

B：盐酸西替利嗪              5g

C：微粉硅胶                  5g

D：欧巴代                    30g

E：水                        600g

将物料B～E混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g盐酸西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为302mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

实施例3

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱                240g

B：羟丙甲纤维素(k100m)         150g

C：硬脂酸                      80g

D：硬脂酸镁(内加)              40g

E：硬脂酸镁(外加)              20g

F：聚乙烯吡咯烷酮(K30)         50g

G：95％乙醇                    1000g

将物料A～D粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将F：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于G：95％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸左西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯        550g

B：盐酸左西替利嗪              10g

C：微粉硅胶                    10g

D：欧巴代                      77g

E：水                          1140g

将物料B～E混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有10g盐酸左西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为642mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸左西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在16％左右，4h累计释放率均在35％左右，8h累计释放率均在62％左右，12小时的累积释放度均在75％，24小时的累积释放度均＞85％。

实施例4

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱              120g

B：乙基纤维素                80g

C：单硬脂酸甘油脂            40g

D：硬脂酸镁(内加)            20g

E：硬脂酸镁(外加)            20g

F：羟丙甲纤维素(E5)          25g

G：95％乙醇                  500g

将物料A～D粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将F：羟丙甲纤维素(E5)完全溶解于G：95％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯      280g

B：盐酸西替利嗪              5g

C：微粉硅胶                  5g

D：欧巴代                    40g

E：水                        800g

将物料B～E混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g盐酸左西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为315mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

实施例5

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱               120g

B：聚乙烯吡咯烷酮(k90)        120g

C：十八醇                     40g

D：硬脂酸镁(内加)             20g

E：硬脂酸镁(外加)             20g

F：羟丙甲纤维素(E4)           25g

G：95％乙醇                   500g

将物料A～D粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将F：羟丙甲纤维素(E4)完全溶解于G：95％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯       320g

B：盐酸西替利嗪               5g

C：微粉硅胶                   5g

D：欧巴代                40g

E：水                    800g

将物料B～E混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g盐酸左西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为351mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

实施例6

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱          120g

B：羟丙甲纤维素(k100m)   60g

C：卡波普(974P)          60g

D：硬脂酸                40g

E：硬脂酸镁(内加)        20g

F：硬脂酸镁(外加)        20g

G：聚乙烯吡咯烷酮(K30)   25g

H：95％乙醇              500g

将物料A～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将G：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于H：95％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯        320g

B：盐酸西替利嗪                5g

C：微粉硅胶                    5g

D：聚乙烯醇                    40g

E：聚乙二醇                    2g

F：水                          800g

将物料B～F混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g盐酸左西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以聚乙烯醇包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为351mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

实施例7

1、盐酸伪麻黄碱缓释片芯的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱                240g

B：海藻酸钠                    150g

C：硬脂酸                      80g

D：硬脂酸镁(内加)              40g

E：硬脂酸镁(外加)              20g

F：聚乙烯吡咯烷酮(K30)         50g

G：95％乙醇                    1000g

将物料A～D粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；将F：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于G：95％乙醇中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物制粒，控制烘干温度在45℃；所得颗粒与物料E混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、盐酸左西替利嗪包衣层的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：盐酸伪麻黄碱缓释片芯        550g

B：盐酸左西替利嗪              10g

C：微粉硅胶                    10g

D：羟丙基纤维素                80g

E：聚乙二醇                    6g

F：水                          1140g

将物料B～F混合均匀，得到包衣液；将A在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有10g盐酸左西替利嗪，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以羟丙基纤维素包衣液进行包衣，直至增重4％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为642mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，盐酸左西替利嗪30min内溶出约85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱三批样品1h累计释放率均在16％左右，4h累计释放率均在35％左右，8h累计释放率均在62％左右，12小时的累积释放度均在75％，24小时的累积释放度均＞85％。

实施例8

样品溶出度/释放度曲线检测实验：取上述实施例1中制备的复方左西替利嗪伪麻黄碱片6份，按药典2005版附录XC溶出度测定法第一法，依法操作，在蒸馏水中5、10、20、30、45、60分钟取样，按样品溶出度/释放度测定方法测定分析；按药典2005版附录XD释放度测定法第一法，依法操作，在蒸馏水中1、2、4、6、8、10、12小时取样，按样品溶出度/释放度测定方法测定分析，分别计算盐酸左西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的累积溶出/释放百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点盐酸左西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的累积溶出/释放百分率作为纵坐标，绘制释放曲线。如图1所示，三批样品中盐酸左西替利嗪30min内溶出均约为85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

样品溶出度/释放度检测实验：按中国药典2005版二部附录溶出度/释放度测定法的有关规定，确定分别在蒸馏水中5、10、20、30、45、60分钟和1、2、4、6、8、10、12小时取样，分别以高效液相法测定盐酸左西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的浓度，计算两者的累积溶出/累积释放率。

实施例9

样品溶出度/释放度曲线检测实验：取上述实施例3中制备的复方左西替利嗪伪麻黄碱片6份，按药典2005版附录XC溶出度测定法第一法，依法操作，在蒸馏水中5、10、20、30、45、60分钟取样，按样品溶出度/释放度测定方法测定分析；按药典2005版附录XD释放度测定法第一法，依法操作，在蒸馏水中1、2、4、6、8、10、12、24小时取样，按样品溶出度/释放度测定方法测定分析，分别计算盐酸左西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的累积溶出/释放百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点盐酸左西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的累积溶出/释放百分率作为纵坐标，绘制释放曲线。如图2所示，三批样品中盐酸左西替利嗪30min内溶出均约为85％，1h溶出＞95％；盐酸伪麻黄碱1h累计释放率均在16％左右，4h累计释放率均在35％左右，8h累计释放率均在62％左右，12小时的累积释放度均在75％，24小时的累积释放度均＞85％。

样品溶出度/释放度检测实验：按中国药典2005版二部附录溶出度/释放度测定法的有关规定，确定分别在蒸馏水中10、20、30、45、60分钟和1、2、4、6、8、10、12、24小时取样，分别以高效液相法测定盐酸左西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的浓度，计算两者的累积溶出/累积释放率。

以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂，该片剂为包衣的缓释片剂，其中，缓释片芯是由伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料制成；包衣层是由西替利嗪或者左西替利嗪或其药学上可接受的盐与包衣材料制成。

2.根据权利要求1所述的片剂，其中，缓释片芯是由药理学上有效量的伪麻黄碱或其药学上可接受的盐与缓释药用辅料制成；包衣层是由药理学上有效量的西替利嗪或者左西替利嗪或其药学上可接受的盐与包衣材料制成。

3.根据权利要求2所述的片剂，其中，所述伪麻黄碱药学上可接受的盐为盐酸盐或硫酸盐。

4.根据权利要求2所述的片剂，其中，所述西替利嗪或左西替利嗪药学上可接受的盐为有机或无机酸盐，或者金属盐、有机铵盐或氨基酸盐。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的片剂，其中，所述伪麻黄碱或其药学上可接受盐的药理学上有效量，以伪麻黄碱计，1000片含有60～320g。

6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的片剂，其中，所述西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受盐的药理学上有效量，以西替利嗪或左西替利嗪计，1000片含有5～15g。

7.根据权利要求2所述的片剂，其中，所述缓释药用辅料选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波普、脱乙酰壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、十八醇、硬脂酸镁中的一种或者一种以上的组合。

8.根据权利要求2所述的片剂，其中，所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯中的一种或者一种以上的组合。

9.一种复方西替利嗪伪麻黄碱缓释片剂，所述缓释片剂是按每1000片中以下重量计的各组分制备而成：

伪麻黄碱或其药学上可接受的盐：60～320g；

西替利嗪或者左西替利嗪或其药学上可接受的盐：5～15g；

所述缓释片芯所用药用辅料为羟丙甲纤维素或乙基纤维素或丙烯酸树脂或聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸盐或卡波普或脱乙酰壳聚糖：80～300g、微晶纤维素或甘露醇或乳糖或磷酸氢钙：0～25g、硬脂酸或单硬脂酸甘油脂或巴西棕榈酸蜡或蜂蜡或十八醇：20～80g、硬脂酸镁：10～80g；微粉硅胶：5～10g；聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)：12～60g、75～95体积比％的乙醇/水溶液：250～2000g；

包衣液处方辅料：：欧巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羟丙基纤维素或聚乙二醇或聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯：25～80g、微粉硅胶：5～10g、乙醇或蒸馏水溶液：500～1200g。

10.权利要求1至9中任一权利要求所述片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将伪麻黄碱或其药学上可接受的盐和其它药用辅料粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)将步骤(1)所得到的混合物，制备软材，制粒，得到混合物颗粒；

(3)压制成缓释片芯；

(4)将西替利嗪或左西替利嗪或其药学上可接受的盐粉碎、过筛，混悬于包衣溶液；

(5)将步骤(4)的混悬包衣溶液对步骤(3)的缓释片芯进行包衣；

(6)将步骤(5)所得到的片剂再以包衣材料进行包衣。

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