CN1209740A - 具有改进的生物利用度的抗真菌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关一种依他康唑的新颖药物组合物,其可给予至遭受真菌感染的哺乳动物,借此单一该剂型可每日一次给予,及此外可于一天任何时间给予而与该哺乳动物进食与否无关。该等新颖组合物包括可借由熔融挤出包括依他康唑和适当的水溶性聚合物的混合物和接着研磨该熔融挤出的混合物而获得的颗粒。

Description

具有改进的生物利用度的抗真菌组合物
本发明是有关一种依他康唑(itraconazole)的新颖药物组合物，其可给予至遭受真菌感染的哺乳动物，借此单一该剂型可每日一次给予，及此外可于一天任何时间给予而与该哺乳动物进食与否无关。该等新颖组合物包括借由熔融挤制包括依他康唑和适当的水溶性聚合物的混合物和接著碾磨该经熔融挤出的混合物而可获得的颗粒。
具有依他康唑(实际上不溶于水性介质的化合物)的良好生物利用度的药物组合物的发展仍为该化合物药学发展的其中之一主要挑战。
术语“实际上不溶”或“不溶”应理解为如美国药典中所定义，也就是“极微溶的”化合物，其为1份溶质需要1000到10,000份的溶剂；“实际上不溶”或“不溶”化合物，其为1份溶质需要大于10,000份的溶剂。在此处该溶剂是指水。
依他康唑或(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基] 1哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是一种发展为使用于口服、非经肠道和局部的广谱抗真菌化合物且公开于US-4,267,179。其二氟类似物，沙伯康唑(Saperconazole)或(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，具有改进的抗麴霉酸属(Aspergillus spp.)活性且公开于US4,916,134中。依他康唑和沙伯康唑二者皆由四个非对映异构物的混合物所组成，其制备和应用公开于WO 93/19061中：依他康唑和沙伯康唑的非对映异构物被指定为[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]和[2S[2α,4α,4(R*)]]。术语“依他康唑”当使用于下文时应广义地被解释且包含依他康唑的游离碱形式和药学上可接受的加成盐，或其立体异构物中的一个，或其立体异构物中的二个或三个或四个的混合物。优选的依他康唑化合物为游离碱形式的(±)-(2R*,4S*)或(顺式)形式，具有化学文摘登记号[84625-61-6]。酸加成形式可借由碱形式与适当酸的反应而获得。适当的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸，2-羟基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，环已烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。
在WO94/05263中，1994年3月17日出版，公开了具有涂覆抗真菌剂(特别为依他康唑(或沙伯康唑))和亲水性聚合物(特别为羟丙基甲基纤维素)的25-30筛目糖核心(600-710μm)的小珠或颗粒。以密封薄膜涂层完成，该核心是指小珠或颗粒。小珠装入适合于口服给予的胶囊内。依他康唑存在于药物涂料中且易于从该经涂覆的小珠的表面释放，导致了超越已知依他康唑的口服剂型的依他康唑(或沙伯康唑)的改进生物利用度。
如WO 94/05263所描述的经涂覆的小珠的制备在特制工厂中需要特别的技术和特殊装备。的确，在该先有技术中所述的小珠是以需要许多操作过程的相当复制的方式制备。首先，药物涂料溶液是借由将适当量的抗真菌剂和亲水性聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶解于适当溶剂系统中而制备。适当的溶剂系统包含二氯甲烷和醇的混合物。该混合物应包含至少50重量％作为药物物质的溶剂的二氯甲烷。因为羟丙基甲基纤维素不完成溶解在二氯甲烷中，所以必须加入至少10％的醇。接着，在备有底喷雾插入物的流化床制粒器中用药物涂覆25-30筛目糖核心。不但应小心调整喷雾速率，而且，在流化床制粒器中的温度控制也是决定性的。因此，此方法需要许多控制以便能重复地获得良好品质的产物。而且，这技术足够地，但仍只是部分地解决了存在于涂料中的残余有机溶剂例如二氯甲烷和甲醇或乙醇的问题。为了除去可能保留在药物涂覆的中间产物中的任何溶剂，需要额外干燥步骤。接着，涂覆密封涂料，而且当其也包括另外一干燥步骤时，这使制造方法增加了另外二个步骤。将约460毫克小珠，相当于100毫克依他康唑，装入硬明胶胶囊(0号)内，且每日一次给予该等胶囊二个至受真菌感染的病人。该等胶囊在许多国家中以商标SporanoxTM市售。为了达到所需要的抗真菌效果，必须在一餐的结束后摄取二个胶囊。这可能严重地限制了病人可遵从规定的治疗的容易性；例如，一些病人因为疾病，反胃或因为食道的真菌感染不能容易地正常地吃或吞咽药物。因此，非常期望一种可在一天的任何时候而与进食无关地给予病人或任何哺乳动物的药物剂型，也就是可给予禁食病人(哺乳动物)的剂型。具高药物含量的剂型，其一个单位取代二个该单位包含活性成分的每日所需剂量，是依他康唑的药学发展中另一的令人希望的目标。
在这个阶段中，由于依他康唑其半衰期足够长，所以其治疗有效量的血浆含量可容易地被维持至少24小时。条件是依他康唑必须到达血浆。来自胃的经溶解的依他康唑的吸收本身不是问题。因此，不需要依他康唑的缓释剂型，立即释放形式就行。换句话说，服用治疗有效量的依他康唑的主要问题为首先确保足够量的依他康唑保持在溶液中足够长的时间以允许其进入循环，且其不转换成不易生物利用性的形式，特别是不转化成结晶依他康唑(其在例如当依他康唑在水介质沉淀时形成)。
本发明提供了依他康唑和水溶性聚合物的药物组合物，其可给予遭受真菌感染的哺乳动物，特别是人类，单一该剂型可每日给予一次，且此外在一天的任何时候与进食无关地给予该哺乳动物。来自该等禁食和进食的哺乳动物中的剂型中的药物的生物利用度是可比较的。该剂型可，例如借由常规制片技术容易地制备。该剂型包含治疗有效量的如下文详细描述的新颖颗粒。
所述的新颖颗粒由包含
(a)依他康唑，或其立体异构体中的一个，或其立体异构体中的二个或三个或四个的混合物，和
(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体所组成。
术语“固体分散体”定义为一种固态的系统(相反于液态或气态)，其包含至少二个成分，其中一个成分大致上平均分散在另一个成分或该等成分的中。当这些成分的分散体是致使于系统以化学和物理地均一或均匀分散各处或由以热力学所定义的一相所组成时，该固体分散体以下将被称为“固体溶液”。因为该等成分通常易于被服用它们的生物利用，所以固体溶液为较佳的物理系统。这个优点可能被解释为因其当与例如胃液的液体介质接触时，固体溶液可形成液体溶液的容易性。溶解的容易性可能至少部分是因为从固体溶液溶解成分所需的能量少于从结晶或微晶固相溶解成分所需的能量的事实。
术语“固体分散体”也包含比固体溶液较不均匀的分散体。该分散体不用化学和物理均一地分散在各处或包含超过一相。例如，术语“固体分散体”也有关具有其中无定形，微晶或结晶(a)，或无定形，微晶或结晶(b)，或两者，大致上均匀分散在包含(b)，或(a)的另一相或包含(a)和(b)的固体溶液中的范围或小域区的颗粒。该范围为其中粒子以一些物理特征区分的区域，与整体粒子的大小相比其大小较小，且平均和任意分布遍及粒子。范围(a)典型地具有最大约25μm，较佳最大20μm的大小。
本发明的颗粒可借由首先制备所述各成分的固体分散液，然后视需要选择性研磨或碾磨该分散液而制得。存在的各种用于制备固体分散体的技术包括熔融挤出，喷雾干燥和溶液蒸发的技术，优选熔融挤出。
熔融挤出方法包含下列的步骤：
a)混合成分(a)和(b)，
b)视需要选择性掺合添加剂和如上获得的混合物，
c)加热如此获得的掺合物直到获得一均匀熔体，
d)强迫如此获得的熔体经过一个或以上的喷嘴；和
e)冷却熔体直到它固化。
术语“熔体”和“熔化”应该广泛地解释。为了我们的目的，该等术语不但意谓固态到液态变化，且亦可指转化成玻璃状态或橡胶状态，和其中混合物的一个成分大致均匀地埋入至另一成分内是可能的。在特别的情况中，一个成分将熔化及其他成分将会溶解于该溶体因此形成溶液，其在冷却时可形成具有有利溶解性质的固体溶液。
熔融挤出的其中一个最重要的参数是熔融挤出机的操作温度。发现操作温度可容易地在约120℃和约300℃之间的范围。在低于120℃的温度，依他康唑不会完全地溶解在大多数的水溶性聚合物中和挤出物将不会具有必需的生物利用度。此外，由于混合物的高黏度该方法很困难进行。在超过300℃的温度，水溶性聚合物可能分解到无法接受程度。注意的是：在最高300℃的温度不需要担心依他康唑的分解，因为这种活性成分是非常热稳定的。
物料通过速率也是重要的，因为当水溶性聚合物保持太长时间与加热的元件接触时即使在较低温度，水溶性聚合物也可能开始分解。
应该理解，本领域技术人员将可在上述给定的范围内最佳化熔融挤出法的参数。工作温度亦由挤出机的种类或在所使用的挤出机中的结构种类决定。在挤出机中熔化、混合和溶解所述成分所需的大部分能量可由所述加热元件提供。然而，在挤出机内材料的摩擦也可提供实质量的能量给混合物，帮助形成所述成分的均匀熔体。
所述成分的溶液的喷雾干燥也产生该成分的固体分散体且为熔融挤出方法的有效变化方法，特别是在其中水溶性聚合物对抵抗挤出条件不充分稳定和其中剩余溶剂可有效地从固体分散体除去的情形。另外可能的制备由制备所述成分的溶液，将该溶液注入至大表面上以使形薄膜，和从其蒸发溶剂所组成。
固体分散体产物被碾磨或研磨成具有小于600μm，较佳小于400μm和最佳小于125μm的粒子大小的颗粒，粒子大小被证明是决定速度的重要因素，因此其具有充分硬度的片剂可大量制造；颗粒越小，成片速度越快，对其质量没有有害影响。粒子大小分布为以致于大于70％粒子(以重量测量)具有直径约50μm到约500μm，特别是约50μm至约200μm和最特别为约50μm至约125μm。在此处所提到的尺寸的颗粒可借由将其经由如CRC手册，第64版，F-114页所描述的标称标准测试筛子而获得。标称标准筛子以筛目/孔宽度(μm),DIN4188(毫米)。ASTME11-70(No),Tyler(筛目)或B410(筛目)值为特征。此整篇说明中，和后文权利要求范围中，粒子大小是参考筛目/毫米孔宽度和ASTM E11-70标准中对应筛号确定。
优选为其中依他康唑为非结晶相的颗粒，因为这些粒子具有本质上比其中部分或所用的依他康唑为微晶或结晶形式的颗粒为快的溶解率。
优选地，固体分散体为包括(a)和(b)的固体溶液的形式。或者，它可为一种分散液的形式，其中无定形微晶(a)或无定形或微晶(b)大致上平均分散在包含(a)和(b)的固体溶液中。
在本发明的颗粒中的水溶性聚合物为一种当于20℃溶解在2％水溶液时具有1到100mPa.s的表观黏度的聚合物。例如，水溶性聚合物可选自下列一组：
-烷基纤维素例如甲基纤维素，
-羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素，
-羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，
-羧烷基纤维素例如羧甲基纤维素，
-羧烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维钠盐，
-羧烷基烷基纤维素例如羧甲基乙基纤维素，
-羧烷基纤维素酯，
-淀粉，
-果胶例如羧甲基支链淀粉钠，
-几丁质衍生物例如脱乙酰几丁质，
-多糖例如藻酸，其碱金属和铵盐、鹿角菜苷、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和苍耳胶，
-聚丙烯酸及其盐，
-聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，
-聚乙烯醇，
-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，
-聚氧化烯例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
药学上可接受的且具有如上述定义之适当物理-化学性质的非列举聚合物同样适合于制备本发明的颗粒。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。该HPMC包含足够的羟丙基和甲氧基基团以使其具有水溶性。具有约0.8到约2.5的甲氧基取代度和约0.05到约3.0的羟丙基摩尔取代的HPMC通常为水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子的每个葡糖酐单元所存在的甲醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指已经与纤维素分子的每个葡糖酐单元反应的环氧丙烷的摩尔的平均数。羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲纤维素(hypyomellose)的美国采用名称(参见Martindale,The ExtraPharmacopoia，第29版，第1435页)。在“2910”四位数中，前二个数字代表甲氧基的大约百分数和第三及第四个数字代表羟基丙氧基的大约百分比组成；5mPa.s为表示于20℃的2％水溶液的表观黏度值。
HPMC的分子量一般影响经碾磨的挤出物的释放分布图和其物理性质。这样所需要的释放分布图可根据选择适当分子量的HPMC设计；对于从颗粒立即释放活性成分，低分子量聚合物为较佳。高分子量HPMC较适于产生缓释药物剂型。水溶性纤维素醚的分子量通常以包含重量百分之二的该聚合物的水溶液于20℃的表观粘度表示。适合的HPMC包括具有黏度约1到约100mPa.s，特别为约3到约15mPa.s，优选约5mPa.s的那些。具有5mPa.s黏度的最佳类型的HPMC，商业上可使用HPMC2910 5 mPa.s，因为如以下和在实验部分中讨论，它产生可制备依他康唑的优异口服剂型的颗粒。
(a)∶(b)的重量比在1∶1到1∶17，优选1∶1到1∶5的范围，在(依他康唑)：(HPMC2910 5 mPa.s)的情况中，该比可于约1∶1到约1∶2，和最佳为约1∶1.5(或2∶3)的范围。依他康唑对其他水溶性聚合物的重量比可由本领域技术人员直接以实验决定。低限借由实际考虑决定。的确，所给予的依他康唑的治疗有效量(每天约50毫克到约300毫克，优选200毫克)，该比率的低限是借由加工成实际大小的一个剂型的混合物的最大量决定。当水溶性聚合物的相对量太高时，达到治疗水平所需的混合物的绝封量将太高而不能加工成一个胶囊或片剂。片剂，例如，具有最大重量约1克，和挤出物可计其最大量约90％(重量/重量)。结果，依他康唑对羟丙基甲基纤维素量的低限为约1∶17(50毫克依他康唑+850毫克水溶性聚合物)。
另一方面，如果比率太高，这表示与水溶性聚合物的量比较依他康唑的量较高，则将具有依他康唑不会充分溶解在水溶性聚合物中，且因此将不会获得必需的生物利用度的危险。化合物溶解在水溶性聚合物内的程度时常可以目视检查：如果挤出物是澄清的，那么化合物已经完全溶解在水溶性聚合物是非常有可能的。1∶1上限是借由可上述比的事实决定，其观察到得自依他康唑和HPMC 2910 5 mPa.s的挤出物不是“澄清”，推测是由于不是所有的依他康唑溶解在HPMC的事实。可以理解上限1∶1对于具体的水溶性聚合物可能是被低估的。因为除非没有包括实验时间否则这可被容易地建立，所以(a)∶(b)比大于1∶1的固体分散体亦意谓被包含在本发明的范围内。
优选的颗粒为能借由熔融挤出各成分和研磨以及视需要选择性过筛而获得者。更特别地，本发明是有关由包括二重量份依他康唑和三重量份羟丙基甲基纤维素HPMC 2910 5 mPa.s的固体溶液所组成的颗粒，它可借由掺合所述成分，在120℃-300℃的范围的温度熔融挤出该掺合物，研磨挤出物；和视需要选择性过筛如此获得的颗粒而获得。该制备可容易地进行，产生不含有机溶剂的依他康唑颗粒。
如上所述粒子可进一步地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂例如，增塑剂、香料、着色剂、防腐剂等。该赋形剂应不为热敏感的，换句话说，他们在熔融挤出机的工作温度应不显示任何可感知的降解或分解。
在目前的依他康唑：HPMC2910 5 mPa.s配方中，增塑剂的量优选是小的，在大约0％到15％(重量/重量)，优选少于5％(重量/重量)。虽然使用其他的水溶性聚合物，增塑剂可以非常不同，时常为较高量使用，因为如上文所述增塑剂降低(a),(b)和增塑剂的熔体形成的温度，并且如果聚合物有有限的热稳定性的话此熔点的降低是有利的，适当的增塑剂为药学上可接受的且包括低分子量多元醇例如乙二醇、丙二醇、1,2丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇类例如二甘醇、三甘醇、四甘醇；具有分子量低于1,000克/摩尔的其他聚乙二醇类；具有分子量低于200克/摩尔的聚丙二醇类；二醇醚例如单丙二醇单异丙醚；丙二醇单乙醚；二甘醇单乙醚；酯类型增塑剂例如山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酯丁酯羟乙酸乙酯、羟乙酸烯丙酯；和胺类例如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺；三亚乙基四胺、2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇等。其中，低分子量聚乙二醇类、乙二醇、低分子量聚丙二醇类和尤其是丙二醇为优选。
一旦获得挤出物，其被碾磨及过筛和作为“常态”成分以制造药物剂型。
本发明的颗粒可被配制成包含治疗有效量的颗粒的药物剂型。虽然，首先，用于口服给予的药物剂型例如片剂和囊胶是可预想的，但本发明的颗粒也可用于制备例如直肠给予的药物剂型，优选剂型为适合于成型为如片剂的口服给予的剂型。他们可借由常规制片技术与常规成分或赋形剂用常规制片设备而制备。此外，他们可借由比涂覆核心显著低的成本而制备。如上所述，有效抗真菌的依他康唑每日的剂量为约50毫克到约300毫克0.d.，和优选为约200毫克0.d的范围。当考虑(a)∶(b)的重量比为最大约1∶1时，则一种剂型将重至少400毫克重量。为了利于该剂型被哺乳动物吞咽，将所述剂型制成适当形状，特别是片剂是有利的。因此可被舒适地吞咽的片剂优选为拉长形而非圆形。特别优选为双凸扁圆形片剂。如以下更详细地讨论，片剂上的薄膜涂层更进一步有助于被吞咽。
当口服摄取时给出依他康唑的立即释放且具有良好生物利用度的片剂的设计方式应使该片剂在胃中快速分解(立即释放)和借此该等被释出的颗粒保持彼此分开以致他们不合并，产生依他康唑的局部高浓度和该药物沈淀的机会(生物利用度)。所需要的效果可借由均匀分布该颗粒于崩解剂和稀释剂的混合物而获得。
适当的崩解剂是具有大的膨胀系数者。其实例为亲水性、不溶或差水溶性的交联聚合物例如克罗斯普威多(crospovidon)(交联聚乙烯吡咯烷酮)和克罗斯卡美罗斯(交联羧甲基纤维素钠)。在本发明的立即释放片剂中的崩解剂的量可方便地为约3到约15％(重量/重量)，及优选为约7到9％，特别是约8.5％(重量/重量)。此量倾向于大于平常在片剂中的量以便确保该等颗粒在摄取之时分布在大体积的胃内容物。因为崩解剂当大量使用时，借由他们的性质产生缓释配方，其利于以所谓的稀释剂或填充剂的惰性物质将其稀释。
可使用多种物质作为稀释剂或填充剂，实例为喷雾干燥或无水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(例如微晶纤维素AvieelTM)、二水合的或无水的二碱价的磷酸钙，和其他在该技中已知者，及其混合物。优选为商业上的喷雾干燥的乳糖单水合物(75％)和微晶纤维素(25％)的混合物，其商业上为MicrocelacTM。该片剂中的稀释剂或填充剂的量可方便地为约20％到约40％(重量/重量)的范围，且优选约25％到约32％(重量/重量)的范围。
片剂可包括一种或多种各种其他常规的赋形剂例如黏合剂、缓冲剂、润滑剂、滑动剂、增稠剂、增甜剂、香料和色素。一些赋形剂可用于多种目的。
润滑剂和滑动剂可使用于某些剂型的生产中，且当制备片剂时通常被使用。润滑剂和滑动剂的实例为氢化植物油类，例如氢化棉子油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态硅石、滑石及其混合物，和其他该领域中已知者。感兴趣的润滑剂和滑动剂为硬脂酸镁、和硬脂酸镁与胶态硅石的混合物。优选的润滑剂为氢化植物涂油类型Ⅰ，最优选为氢化的、除臭棉子油(商业上可利用得自Kar lshamns的AkofineNFTM(从前被称为SterotexTM))。润滑剂和滑动剂通常包含总片剂重量的0.2到7.0％。
其他赋形剂例如着色剂和色素也可加至本发明片剂中。着色剂和色素包括为适用于食品的二氧化钛和染料。着色剂为本发明片剂的任选性成分，但是当使用着色剂时其量以总片剂重量为基准可高至3.5％。
香料在组成物中为任选加入的且可选自合成矫味油类和矫味芳族化合物或天然油类，得自植物叶、花、果实等等的萃取物及其组合。这些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、麝香草属的植物油。亦为有用香料为香草、柑桔类油，包括柠檬、柑桔、葡萄、莱姆和柚子和水果精油，包括苹果，香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、凤梨、杏等等。香料的量可视所需要的许多因素包括所需的器官感觉的效果而定。通常香料以约0％到约3％(重量)的量存在。
如本领域所知道的，片剂掺合物可在制片之前以干式制粒或温式制粒。制片方法本身是标准的且借由从所需成分的掺合物或混合物使用常规片剂压力形成适当形状的片剂而易于实施。
本发明的片剂可进一步薄膜涂覆以改良味道，提供吞咽的容易性和极好的外观。许多适当聚合的薄膜涂覆材料在本领域中为已知。优选的薄膜涂覆材料为羟丙基甲基纤维素HPMC，尤其是HPMC 2910 5mPa.s。其他适当的薄膜形成聚合物也可使用于此处，包括，羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基烯酸酯共聚物。除形成薄膜的聚合物外，薄膜涂层可进一步包含增塑剂(例如丙二醇)和视需要选择性地包含色素(例如二氧化钛)。薄膜涂覆的悬浮液也可包含滑石当做抗黏着剂。在本发明的立即释放的片剂中，薄膜涂层很小且以重量计为小于总片剂重量的约3％(重量/重量)。
优选剂型为其中颗粒的重量为总剂型的总重量的至少40％，稀释剂的重量为20到40％的范围，和崩解剂的重量为3到10％的范围，其余为一种或多种上述赋形剂。作为包含200毫克依他康唑的优选口服剂型的实例，可给予如下配方：
21.65％依他康唑(200毫克)
32.48％HPMC2910 5 mPa.s(300毫克)
30.57％喷雾干燥的乳糖单水合物：微晶纤维素(75∶25)混合物(282.4毫克)
8.49％克罗斯普威多(crospovidone)(78.4毫克)
2.79％滑石粉(25.8毫克)
0.93％氢化植物油类型Ⅰ(8.6毫克)
0.28％胶体无水硅石(2.6毫克)
0.24％硬脂酸镁(2.2毫克)，产生
97.43％片核心，和
1.47％HPMC2910 5 mPa.s(13.57)
0.37％丙二醇(3.39毫克)
0.29％滑石粉(2.71毫克)
0.44％二氧化钛(4.07毫克)，产生
2.57％薄膜涂料。
本发明的优选剂型为当相当于200毫克依他康唑的剂型如在USP测试<711>所述于USP-2溶解装置于至少如下列：900毫升磷酸盐缓冲剂，pH6.0,37℃，具以100转/分钟旋转的桨的严厉条件下测试时在60分钟内从其溶解出至少85％有效的依他康唑的那些剂型。该等符合前文定义的片剂可称为具有Q＞85％(60＇)。优选地，本发明的片剂溶解将更快且具有Q＞85％(15＇)，更优选地Q＞85％(5＇)。
本发明进一步是有关制备前述颗粒的方法，其特征在掺合各成分，于120-300℃范围的温度挤制该掺合物，研磨挤出物，和视需要选择性将该等颗粒过筛。
本发明也有关一种固体分散体，其可借由
(a)依他康唑或其立体异构物中的一种或其立休异构物中二种或三种或四种的混合物，和
(b)一种或多种药学上可接受的水溶性的聚合物的熔融挤出获得。
本发明另一目的为提供一种制备前述药物剂型的方法，其特征在掺合治疗有效量的如前述颗粒和药学上可接受的赋形剂及将该掺合物压成片剂。
进一步地，本发明是有关上述的颗粒，它用于制备口服给予至遭受真菌感染的哺乳动物的药物剂型，其中单一该剂型可每日一次给予至该哺乳动物。
本发明亦有关上述颗粒，它用于制备口服给予至遭受真菌感染的哺乳动物的药物剂型，其中该剂型可于一天任何时间给予而与该哺乳动物进食与否无关。
本发明亦有关上述颗粒的用途，使用于制备遭受真菌感染的哺乳动物的口服给予的药物剂型，其中单一该剂型可每日一次给予至该哺乳动物。
本发明亦有关上述颗粒的用途，使用于制备遭受真菌感染的哺乳动物的口服给予的药物剂型，其中该剂型可在每天任何时候给予而与该哺乳动物物食与否无关。
本发明亦有关一种治疗哺乳动物的真菌感染的方法，其是包括将有效抗真菌量的依他康唑的单一剂型给予至该哺乳动物，其中单一剂型可每日一次给予。
本发明亦有关一种治疗哺乳动物的真菌感染的方法，其是包括将有效抗真菌量的依他康唑的单一剂型给予至该哺乳动物，其中该剂型可在每天任何时候给予而与该哺乳动物进食无关。
本发明亦有关一种适合于商业售卖的药品包装，其是包括容器，一种如前所述的依他康唑的口服剂型，和结合该包装写有是否剂型可有或没进食的非限制方式。
已发现本发明的片剂显示显著低于先前技术的SporanoxTM胶囊的食物-效应。这表示在餐后或在禁食状态给予本发明的片剂的的差异显著少于当给予SporanoxTM胶囊之时。因为可一天中任何时间吃药且不再决定于进餐与否，所以这当然是极大的优点。而且，病人，感觉作品或不能吃的病人仍可吃本发明的片剂。
实例1
a)Triaset的制备
依他康唑(21.74公斤)和羟丙基甲基纤维素2910 5 mPa.s(1)或HPMC2910 5 mPa.s(32.11公斤)的40/60(重量/重量)混合物二皆过筛且以行星式混合器混合直到混合物呈均匀。依他康唑和HPMC的物理混合物亦为Triaset已知。
b)制备熔融挤出物
将1500克Triaset进料至类型APV-烘烤MP19L/D15双螺杆熔融挤出机，具有下列操作参数：第一室的温度为245℃，第二室的温度为265℃，双螺杆具有20-300转/分钟的速率和在120分钟期间挤制。将挤出物放入类型Fitzmill的追磨机中，使用纲孔为0.125对(=0.32公分)的筛子和回转速度为每分钟1640旋转。经碾磨的挤出物再次放入锤磨机中，此次使用具有0.063吋(=0.16公分)筛目的筛子和每分钟1640回转的速度。产率为1169克(78％)。
c)制片混合物的制备
将微晶纤维素(351克，21％(重量/重量))，克罗斯普威多(117克，7％(重量/重量))，Aerosill(胶态二氧化硅)(5克，0.3％(重量/重量))和Sterotex(8克，0.5％(重量/重量))过筛且使用行星式混合器与经磨细的挤出物(1169克；71％(重量/重量))混合直到获得均匀混合物(15分钟)。
d)制片
使用在c)获得的混合物在Excenterpress Courtoy 27上制备1450个的706毫克(模长度=17.6毫米，宽度=8.4毫米)的椭圆形双凸半刻划片剂。实例2
重复如实例1中所述的方法，但是挤出步骤依下列进行。
将1000克Triaset插入到类型APV-烘烤MP19L/D15熔融挤出机，具有下列操作参数：第一室的温度为170℃，第二室的温度为170℃，双螺杆具有450转/分钟的速率。将挤出物放入类型Fitzmill的锤磨机中，筛子的筛目为0.125对(=0.32公分)和回转速度为每分钟1640旋转。经碾磨的挤出物再次放入锤磨机中，此次使用具有0.063对(=0.16公分)筛目的筛子和每分钟1640回转的速度。
该片剂是以实例1中所述的相同方法制备且有下列特性：
-标称重量：706毫克。
-崩解时间：＜15分钟。
-硬度：＞6daN(+牛顿)。
-高度：6.7±0.1毫米实例3
在禁食条件下对健康志愿者以二个不同的配方给予200毫克的单一口服之后依他康唑的血浆含量。
在禁食条件的五位志愿者使用可利用的先前技术的依他康唑胶囊200毫克以二个100毫克经涂覆核心的胶囊(Sporanox)治疗。
    时间(小时)     血浆含量(ng/ml)平均值(S.D.)
    0123456824     ND(1)26.8(27.1)125(111)128(101)110(84.3)84.5(68.9)71.1(55.2)54.5(44.3)25.6(20.3)
在禁食条件下使用本发明的实例1所制备片剂的治疗，亦即一个200毫克“熔融挤出片剂”。
    时间(小时)     血浆含量(ng/ml)平均值(S.D.)
    0123456824     ND(1)54.4(51.3)143(97.8)191(111)208(124)198(136)153(107)124(79)44.5(24.2)
此在禁食状态中的志愿者(n=5)中的限制研究显示在该熔融挤出片剂产生依他康唑的AUC(其为依他康唑的生物利用度的量度)为当以100毫克SporanoxTM胶囊给予2次时的依他康唑的AUC的2.3倍。当使用非参数测试(WILCOXON)时，此区别在90％的可信度看起来是显著的。实例4
a)制片混合物的制备
将乳糖单水合物(75％)和微晶纤维素(25％)(2.824公斤，30.57％(重量/重量))的喷雾干燥混合物，克罗斯普威多(784克，8.49％(重量/重量))，滑石(258克，2.79％(重量/重量))，Aerosil(26克，0.28％(重量/重量))，硬脂酸镁(22克，0.24％(重量/重量))和Sterotex(86克，0.093％(重量/重量))过筛且与碾磨的挤出物(5公斤，54.13％(重量/重量))使用行星式混合器混合(15分钟)直到获得均匀混合物。所有的％(重量/重量)是以薄膜涂覆的片剂的总重量为基准。
b)制片
使用在a)中获得的混合物在Excenterpress Courtoy 27上制备3000个900毫克的椭圆形双凸片剂。
c)薄膜涂覆
将在b)中获得的片剂，使用包含下列以重量计成分之悬浮液薄膜涂覆：HPMC29105mPa.s(8.5％)，丙二醇(2.1％)，滑石粉(1.7％)，和在去矿质水(85％)的二氧化钛(2.6％)。将HPMC29105mPa.s加至纯化水中且混合直到完全分散。静置溶液直到澄清。加入丙二醇且混合直到均匀。将滑石粉和二氧化钛加至溶液中且混合直到均匀。将在d)中获得的片剂放置在涂覆平锅中和将颜料涂料溶液喷涂在核心上。平均片重为924.7毫克。
d)包装
将该经涂覆的片剂包装成聚乙烯/铝箔泡包装，它又包装于厚纸板硬纸盒内。
e)溶解性质
在活体外溶解研究是以200毫克片剂配方进行。介质为于附录2(USP23,<711>溶解，第1791-1793页)(桨叶，100转/分)中900毫升的37℃的0.1NHCl。溶解在测试介质的活性成分依他康唑的浓度借由在指定时间移出3毫升样品测定，测量其于254nm的吸光度和由此计算浓度。获得下列的结果：
时间(分钟)     活性剂量的计算浓度(％重量/重量)
样品1  样品2  样品3  样品4  样品5  样品6  平均
    0 0.00  0.00  0.00  0.00  0.00  0.00  0.00
    5 83.70  85.10  79.56  87.39  86.04  89.73  85.25
    15 97.65  97.79  97.34  97.20  97.29  100.62  97.98
    30 97.43  98.78  98.82  100.71  98.82  99.59  99.02
    45 98.42  98.55  98.69  100.49  98.87  99.18  99.03
    60 99.27  99.54  99.36  100.44  98.91  99.23  99.46
实例5
a)＜125μm颗粒的制备。
如实例1所述将1500克的Triaset熔融挤出且在Fitzmill研磨锤于4736转/分和0.51毫米的筛子碾磨。具有大小＜125μm的颗粒部分借由经过筛子编号120(ASTME11-70)过筛进一步的分离；产率＜10％。
b)制片
制备具有实例4所述的组成的制片混合物，但是包括具有大小＜125μm的颗粒且在Korsch制片器中压缩，操作于10,800个片/小时的速度，1500到1950公斤/公分2的压缩压力(147-191.1MPa)。模长度为19毫米，宽度9.5毫米，和曲率半经9.57毫米。该片剂具有下列特性：
-标称重量：906.9毫克。
-最大高度：5.88毫米。
-硬度：11daN。
-崩解时间：2′15″。
-脆性：0％。

Claims (27)

1．一种由包括下列成分的固体分散体所组成的颗粒：
(a)依他康唑(itraconazole)，或其立体异构物的一种，或其立体异构物的二种或三种或四种的混合物，和
(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
2．根据权利要求1的颗粒，其是具有小于600μm的粒子大小。
3．根据权利要求1或2的颗粒，其中依他康唑为非结晶相。
4．根据权利要求3的颗粒，其中该固体分散体为包含(a)和(b)的固体溶液形式，或其中无定形或微晶(a)或无定形或微晶(b)是大致上均匀地分散在包括(a)和(b)的固体溶液中的分散液形式。
5．根据前述权利要求的颗粒，其中水溶性的聚合物为当于20℃溶解，在2％水溶液时，具有1到100mPa.s的表观黏度的聚合物。
6．根据权利要求5的颗粒，其中水溶性聚合物是选自下列一组：
-烷基纤维素例如甲基纤维素，
-羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素，
-羟丙基纤维素和羟丁基纤维素，
-羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，
-羧烷基纤维素例如羧甲基纤维素，
-羧烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维素钠盐，
-羧烷基烷基纤维素例如羧甲基乙基纤维素，
-羧烷基纤维素酯，
-淀粉，
-果胶例如羧甲基支链淀粉钠，
-几丁质衍生物例如脱乙酰几丁质，
-多糖例如藻酸，其碱金属和铵盐、鹿角菜苷、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和苍耳胶，
-聚丙烯酸及其盐，
-聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，
-聚乙烯醇，
-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，
-聚氧化烯例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
7．根据权利要求6的颗粒，其中水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素HPMC 2910 5 mPa.s。
8．根据权利要求7的颗粒，其中(a)∶(b)的重量比在1∶1到1∶17的范围。
9．根据前述权利要求任一项的颗粒，其可由各成分的熔融挤出和研磨，且视需可选择性过筛而获得。
10．根据前述权利要求任一项的颗粒，其是由包括二重量份的依他康唑和三重量份的羟丙基甲基纤维素HPMC 2910 5 mPa.s的固体溶液所组成，可借著在120℃-300℃范围的温度掺合该等成分，挤制掺合物，研磨挤出物，和视需要选择性过筛所获得颗粒而获得。
11．根据前述权利要求任一项的颗粒，进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12．一种药物剂型，其是包括治疗有效量的前述权利要求任一项的颗粒。
13．根据权利要求12的剂型，其为适合成形为片剂形式口服给药。
14．根据权利要求12的用于依他康唑口服摄取时立即释放的剂型，其中颗粒是均匀分布于整个稀释剂和崩解剂的混合物中。
15．根据权利要求13或14的剂型，其是以包括成膜聚合物，增塑剂和视需要选择性加入的色素的薄膜涂料围绕。
16．根据权利要求14的剂型，其中稀释剂为乳糖单水合物和微晶纤维素(75∶25)的喷雾干燥混合物，且崩解剂为克罗斯普威多或克罗斯卡美罗斯。
17．根据权利要求12至16任一项的剂型，其中该颗粒的重量为该剂型的总重量的至少40％。
18．根据权利要求12的剂型，其是包括以该剂型的总重量为基准，以重量计：
21.65％依他康唑(200毫克)
32.48％HPMC 2910 5 mPa.s(300毫克)
30.57％喷雾干燥的乳糖单水合物∶微晶纤维素(75∶25)混合物(282.4毫克)
8.49％克罗斯普威多(78.4毫克)
2.79％滑石粉(25.8毫克)
0.93％氢化植物油类型Ⅰ(8.6毫克)
0.28％胶体无水硅石(2.6毫克)
0.24％硬脂酸镁(2.2毫克)，产生
97.43％片核心，和
1.47％HPMC2910 5 mPa.s(13.57)
0.37％丙二醇(3.39毫克)
0.29％滑石粉(2.71毫克)
0.44％二氧化钛(4.07毫克)，产生
2.57％薄膜涂料。
19．根据权利要求12至18任一项的剂型，当相当于200毫克依他康唑的剂型如在USP测试<711>所述于USP-2溶解装置于至少如下列：900毫升磷酸盐缓冲剂，pH6.0,37℃，具以100转/分旋转的桨的严厉条件下测试时，它在60分钟内其溶解出至少85％可利用的依他康唑。
20．一种制备权利要求1至11任一项的颗粒的方法，其特征在掺合所述成分，在120-300℃范围的温度挤制该掺合物，碾磨挤出物，和视需要选择性将该等颗粒过筛。
21．一种固体分散体，其可借由
(a)依他康唑或其立体异构物中的一种或其立体异构物中二种或三种的混合物，和
(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的熔融挤出而获得。
22．一种制备权利要求12至19任一项的药物剂型的方法，其特征在掺合治疗有效量的权利要求1到11任一项的颗粒和药学上可接受的赋形剂及将该掺合物压缩成片剂。
23．根据权利要求1至11任一项的颗粒，用于制备口服给予至遭受真菌感染的哺乳动物的药物剂型，其中单一该剂型可每日一次给予至该哺乳动物。
24．根据权利要求1至11任一项的颗粒，用于制备口服给予至遭受真菌感染的哺乳动物的药物剂型，其中该剂型可于一天任何时间给予而与该哺乳动物食与否无关。
25．权利要求1至11任一项的颗粒于制备遭受真菌感染的哺乳动物的口服给予的剂型的用途，其中单一该剂型可每日一次给予至该哺乳动物。
26．权利要求1至11任一项的颗粒于制备遭受真菌感染的哺乳动物的口服给予的剂型的用途，其中该剂型可在每天任何时候给予而与该哺乳动物进食与否无关。
27．一种适合于商业售卖的药品包装，其是包括容器，一种权利要求12至19任一项的依他康唑的口服剂型，和结合该包装写有是否剂型可有或没进食的非限制方式。
CNB971917647A 1996-05-20 1997-05-12 具有改进的生物利用度的抗真菌组合物 Expired - Lifetime CN1165291C (zh)

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