CZ293841B6 - Částice s obsahem itrakonazolu - Google Patents

Částice s obsahem itrakonazolu Download PDF

Info

Publication number
CZ293841B6
CZ293841B6 CZ19981885A CZ188598A CZ293841B6 CZ 293841 B6 CZ293841 B6 CZ 293841B6 CZ 19981885 A CZ19981885 A CZ 19981885A CZ 188598 A CZ188598 A CZ 188598A CZ 293841 B6 CZ293841 B6 CZ 293841B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dosage form
particles
itraconazole
mixture
mammal
Prior art date
Application number
CZ19981885A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ188598A3 (cs
Inventor
Baertálievenáelvireácolette
Verreckágeert
Thonéádany
Original Assignee
Janssenápharmaceuticaán@Áv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26142825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293841(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssenápharmaceuticaán@Áv filed Critical Janssenápharmaceuticaán@Áv
Publication of CZ188598A3 publication Critical patent/CZ188598A3/cs
Publication of CZ293841B6 publication Critical patent/CZ293841B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Částice mající velikost menší než @ @mi@mŹ které obsahují pevnou disperzi s obsahem aB itrakonazolu nebo jednoho z jeho stereoizomerů nebo směs dvouŹ tří nebo čtyř jeho stereoizomerů a bB jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů@ Řešení se dále týká farmaceutické dávkové formy pro orální podávání savci postiženému fungální infekcíŕ

Description

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků itrakonazolu, které se mohou podat savci, který je postižen fungální infekcí, přičemž může být podána jednou denně jedna dávková forma a dále v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem. Nové prostředky zahrnují zlepšené částice připravené vytlačováním roztavené směsi obsahující itrakonazol a vhodný, ve vodě rozpustný polymer a následně mletí uvedené roztavené směsi připravené vytlačováním.
Dosavadní stav techniky
Vývoj farmaceutických prostředků, které mají dobrou biologickou dostupnost na bázi itrakonazolu, sloučeniny, která je prakticky nerozpustná ve vodném prostředí, je jedním z vážných problémů farmaceutického rozvoje této sloučeniny.
Výraz „prakticky nerozpustný“ nebo „nerozpustný“ je třeba chápat jak je definováno v United States Pharmacopeia, tj. „velmi málo rozpustná“ sloučenina, vyžadující 1000 až 10 000 dílů rozpouštědla na 1 díl rozpuštěné látky; „prakticky nerozpustná“ nebo „nerozpustná“ sloučenina vyžaduje více než 10 000 dílů rozpouštědla na 1 díl rozpouštěné látky. Rozpouštědlem se zde míní voda.
Itrakonazol nebo (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichIorfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxo lan-4-y 1] methoxyjfeny lj-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-( 1 -methoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on je antifungální sloučenina s širokým spektrem vyvinutá pro orální, parenterální a topické použití a je nárokována v patentu US 4 267 179. Jeho difluorovaný analog, saperkonazol nebo (±)-cis—4—[4-[4-[4-[[2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on má zlepšenou účinnost proti Aspergillus spp. a je nárokován v patentu US 4 916 134. Jak itrakonazol, tak saperkonazol obsahují směs Čtyř diastereomerů, jejichž příprava a použití je nárokována ve WO 93/19061; diastereoizomery itrakonazolu a saperkonazolu jsou označeny [2R-[2a,4a,4(R*)J], [2R-[2a,4a,4(S*)J], [2S-[2a,4a,4(S*)]] a [2S— [2a,4a,4(R*)J]. Výraz „itrakonazol“ jak se zde používá je třeba chápat v širších souvislostech a zahrnuje volnou bázi a farmaceuticky přijatelnou adiční sůl itrakonazolu nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo směs dvou nebo tří nebo čtyř stereoizomerů. Výhodná itrakonazolová sloučenina je (+)-2R*,4S*) nebo cis forma volné báze mající Registrační číslo Chemicals Abstracts [84625-61-6]. Kyselá adiční forma se může získat reakcí bázové formy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou a pod., nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-butendiová, (E)butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfonová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.
V přihlášce WO 94/05263, publikované 17. 3. 1994 jsou nárokovány perličky nebo pelety mající cukrové jádro velikosti 25 až 30 mesh (600 až 710 pm), povlečené antifungálním činidlem, zejména itrakonazolem (nebo saperkonazolem) a hydrofílním polymerem, zejména hydroxypropylmethylcelulózou. Nakonec se aplikuje těsnicí filmový povlak a taková jádra se nazývají perly nebo pelety. Perly se naplní do kapslí vhodných pro orální podání. Itrakonazol se nachází v povlaku léčiva a snadno se uvolňuje z povrchu uvedené povlečení perly, což vede ke zlepšené
-1 CZ 293841 B6 biologické dostupnosti itrakonazolu (nebo saperkonazolu) vůči tehdy známým dávkovým formám itrakonazolu.
Příprava povlečených perliček, jak je popsána ve WO 94/05263 vyžaduje specielní techniky a specielní zařízení. Perličky popsané ve stavu techniky se připraví složitým způsobem, vyžadující značné množství manipulačních stupňů. Prvně se připraví roztok k povlečení léčiva rozpuštěním ve vhodném rozpouštědlovém systému příslušného množství antifungálního činidla a hydrofilního polymeru, výhodně hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC). Vhodný rozpouštědlový systém zahrnuje směs methylenchloridu a alkoholu. Uvedená směs by měla zahrnovat alespoň 50 % hmotn. methylenchloridu, který působí jako rozpouštědlo pro léčivou substanci. Jelikož se hydroxypropylmethylcelulóza nerozpouští úplně v methylenchloridu, přidává se alespoň 10% alkoholu. Následně se cukerná jádra velikosti 25 až 30 mesh povlečou léčivem v granulátoru s fluidním ložem opatřeným na dně rozprašovačem. Nejen rychlost rozprašování musí být pečlivě regulována, ale rovněž regulace teploty ve fluidním lóži katalyzátoru je kritická. Proto tento postup vyžaduje řadu kontrol, aby se získala dobrá kvalita reprodukovatelného produktu, navíc tato technika částečně řeší únik zbytkových organických rozpouštědel, jako je methylenchlorid a methanol nebo ethanol, které jsou přítomné v povlaku. Za účelem odstranění jakýchkoliv rozpouštědel, které by mohly zůstat v meziproduktu povlečeném léčivem, je vyžadován další sušicí stupeň. Poté se aplikuje těsnicí povlak a toto vyžaduje další dva stupně a další sušicí stupeň.
Přibližně 460 mg perličky, ekvivalentní 100 mg itrakonazolu jsou naplněny do tvrdých želatinových kapslí (velikost 0) a dvě takové kapsle jsou podány jednou denně pacientovi, který je postižen fungální infekcí. Kapsle jsou dostupně v řadě zemí pod ochrannou známkou Sporanox™. Za účelem dosažení žádaného antifungálního účinku je důležité, aby tyto dvě byly spolknuty pojidle. Toto může vážně omezit u pacientů předepsanou terapii; například někteří pacienti nejsou schopni normálně polykat snadno medikamenty, ať již z důvodu nemoci nebo zvedání žaludku nebo z důvodu fungální nemoci jícnu. Je proto vysoce žádoucí mít farmaceutické dávkové formy, které mohou být podány pacientovi nebo jakémukoliv savci, v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na použité potravě, tj. dávkové formy, které mohou být podány pacientům (savcům) na lačno. Dávkové formy s vysokým obsahem léčiva, přičemž jedna jednotka obsahuje požadovanou denní dávku aktivní složky místo dvou takových jednotek, jsou dalším požadavkem ve farmaceutickém rozvoji itrakonazolu.
Je třeba poznamenat, že terapeuticky účinné úrovně itrakonazolu v plazmě mohou být snadno udržovány po dobu alespoň 24 hodin, jelikož jeho poločas je dostatečně dlouhý. Podmínkou je, že itrakonazol musí dosáhnout plazmy. Absorpce rozpuštěného itrakonazolu z žaludku sama o sobě není problém. Není zde potřeba lékové formy s prodlouženou dobou uvolňování, léková forma s okamžitým uvolněním postačí. Jinými slovy, hlavní problém s podáním itrakonazolu v terapeuticky účinných množstvích se týká zabezpečení, aby dostatečné množství itrakonazolu zůstalo v roztoku po dostatečně dlouhou dobu, aby se dostalo do cirkulace a nedocházelo k přeměně na formu, která není biologicky dostupná, zejména v krystalický itrakonazol (která se tvoří například když se itrakonazol sráží ve vodném prostředí).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků itrakonazolu a ve vodě rozpustného polymeru, které se mohou podat savci, zejména člověku, který je postižen fungální infekcí, přičemž jedna dávková forma se může podat jedenkrát denně a dále v kteroukoliv dobu nezávisle na potravě požité uvedeným savcem. Biologická dostupnost léčiva z této dávkové formy na lačno nebo pojidle u savců je srovnatelná. Dávkové formy se mohou připravit snadno například tabletovacími technikami. Dávkové formy zahrnují terapeuticky účinné množství nových částic, jak jsou podrobněji popsány dále.
-2CZ 293841 B6
Uvedené nové částice jsou tvořeny pevnou disperzí obsahující (a) itrakonazol nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo směs dvou, tří nebo čtyř jeho stereoizomerů, a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
Výraz „pevná disperze“ definuje systém v pevném stavu (na rozdíl od kapalného nebo plynného stavu) zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je dispergována více nebo méně stejnoměrně v celé druhé složce nebo složkách. Jestliže uvedená disperze složek je taková, že systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo tvoří jednu fázi, jak je definováno v termodynamice, pak taková pevná disperze bude dále nazývána „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou výhodné fyzikální systémy, protože jejich složky jsou snadno biologicky dostupné organismu, kterému jsou podány. Tato výhoda může být vysvětlena snadností, se kterou uvedené pevné roztoky mohou tvořit kapalné roztoky při styku s kapalným prostředím, jako je žaludeční šťáva. Snadnost rozpuštění může být alespoň částečně přisuzována skutečnosti, že energie potřebná pro rozpouštění složek z pevného roztoku je menší, než energie potřebná pro rozpouštění složek z krystalické nebo mikrokrystalické pevné fáze.
Výraz „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní po všech stránkách než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky a fyzikálně jednotné nebo zahrnují více než jednu fázi. Například výraz „pevná disperze“ se také týká částic majících domény nebo malé oblasti, kde amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická fáze (a), nebo amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická fáze (b) nebo obě jsou dispergovány více nebo méně pravidelně v další fázi zahrnující (a) a (b). Tyto domény jsou regiony s částicemi s charakteristickými některými fyzikálními rysy, malé ve velikosti ve srovnání s velikostí částice jako celku a pravidelně a nahodile distribuované v celé částici. Domény (a) mají obvykle velikost do okolo 25 gm, výhodně do 20 gm.
Částice podle předkládaného vynálezu se mohou připravit prvně připravím pevné disperze složek a potom případně rozmělňováním nebo mletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existuje řada způsobů, včetně protlačování taveniny, sušení rozprašováním a odpařováním roztoku, přičemž výhodné je protlačování taveniny.
Postup využívající protlačování zahrnuje následující stupně:
a) smíchání složek (a) a (b),
b) případně přimíchání aditiv do takto získané směsi,
c) zahřívání takto získané směsi dokud se nezíská homogenní tavenina,
d) protlačení takto získané taveniny přes jednu nebo více trysek a
e) ochlazení taveniny dokud neztuhne.
Výraz „tavenina“ a „tavení“ je třeba interpretovat v širším smyslu. Pro naše účely tyto výrazy neznamenají pouze změnu zpěvného stavu do kapalného stavu, ale také se týkají přeměny do skleného tvaru nebo kaučukovitého stavu, a kde je možné jednu složku směsi zabudovat více nebo méně homogenně do další. V určitých případech jedna složka se roztaví a další složka (složky) se rozpustí v této tavenině, čímž vznikne roztok, který může po ochlazení tvořit pevný roztok mající výhodné rozpouštěcí vlastnosti.
Jedním z nejdůležitějších parametrů protlačování taveniny je teplota, při které extrudér pracuje. Bylo zjištěno, že výhodná teplota je mezi 120 °C a 300 °C. Při teplotách pod 120 °C se itrako nazol nerozpustí úplně ve většině ve vodě rozpustných polymerů a extrudát nebude mít požadovanou biologickou dostupnost. Dále postup probíhá obtížně v důsledku vysoké viskozity směsi. Při teplotách vyšších než 300 °C se může ve vodě rozpustný polymer rozkládat na neakceptovatelnou úroveň. Je třeba poznamenat, že není třeba se obávat, že se při teplotě do 300 °C bude itrakonazol rozkládat, jelikož tato aktivní složka je termicky velmi stabilní.
Výrobní rychlost je také důležitým parametrem, jelikož se ve vodě rozpustný polymer může rozkládat při relativně nízkých teplotách, pokud zůstává dlouho ve styku s vyhřívacím prvkem.
Je třeba vzít v úvahu, že odborník může optimalizovat parametry protlačování taveniny v rámci shora uvedených rozsahů. Pracovní teplota bude také určena druhem extrudéru nebo druhem konfigurace použitého extrudéru. Většina energie potřebné k tavení, smísení a rozpuštění složek v extrudéru se může získat pomocí vyhřívacích prvků. Nicméně, tření materiálu v extrudéru může také dodat podstatné množství energie směsi a může pomoci tvořit homogenní taveninu složek.
Sušení rozprašováním roztoku složek také poskytuje pevnou disperzi uvedených složek a může být užitečnou alternativou k protlačování taveniny, zejména v těch případech, kdy ve vodě rozpustný polymer není dostatečně stabilní při podmínkách protlačování a kde se může zbytkové rozpouštědlo účinně odstranit z pevné disperze. Další možnost přípravy spočívá v přípravě roztoku složek, nalití tohoto roztoku na velkou plochu aby se vytvořil tenký film a odpaření rozpouštědla z tohoto filmu.
Pevný disperzní produkt se mele nebo rozmělňuje na částice mající velikost méně než 600 pm, výhodněji méně než 400 pm, nejvýhodněji méně než 125 pm. Velikost částic je důležitým faktorem, určujícím rychlost se kterou se tablety mající dostatečnou tvrdost mohou vyrábět ve velkém měřítku; čím menší částice, tím se může použít větší rychlost tabletování bez škodlivých vlivů na jejich kvalitu. Distribuce velikosti částic je taková, že více než 70 % částic (měřeno hmotnostně) má průměr v rozsahu od přibližně 50 pm do přibližně 500 pm, zejména od přibližně 50 pm do přibližně 200 pm a většinu od přibližně 50 pm do přibližně 125 pm. Částice uvedených rozměrů se mohou získat proséváním přes nominální standardní testovací síta jak je popsáno v CRC Handbook, 64. vyd., str. F—114. Nominální standardní síta jsou charakterizována šířkou oka (pm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), TylerR(mesh) nebo BS410 (mesh). V tomto popisu a v nárocích uvedených dále jsou částice označeny odkazy na šířku oka v mm a na odpovídající síta č. ve standardu ASTM El 1-70.
Výhodné jsou částice, kde itrakonazol není v krystalické fázi a které mají vnitřní rychlejší rozpouštěcí rychlost než ty, kde je část nebo veškerý itrakonazol v mikrokrystalické nebo krystalické formě.
Výhodně je pevná disperze ve formě pevného roztoku, který zahrnuje (a) a (b). Alternativně může být ve formě disperze, kde amorfní nebo mikrokrystalická forma (a) nebo amorfní nebo mikrokrystalická forma (b) je dispergována více nebo méně rovnoměrně v roztoku zahrnujícím (a)a(b).
Ve vodě rozpustný polymer v částicích podle předkládaného vynálezu je polymer mající viskozitu 1 až 100 mPa.s když je rozpuštěn ve vodném roztoku při 20 °C. Například ve vodě rozpustný polymer může být vybrán ze skupiny zahrnující
- alkylcelulózy, jako methylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
-4CZ 293841 B6
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,
- karboxyalkylcelulózy, jako je karboxymethylethylcelulóza,
- alkalické kovové soli karboxyalkylcelulóz, jako je karboxymethylcelulóza sodná,
- karboxyalkylalkylcelulózy, jako je karboxymethylcelulóza,
- estery karboxyalkylcelulózy,
- škroby,
- pektiny, jako je karboxymethylaminopektin sodný,
- deriváty chitinu, jako je chitosan,
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli alkalických kovů a amonné soli, carrageenany, galaktomannany, tragakant, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantanová guma,
- polyakrylové kyseliny a jejich soli,
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,
- polyvinylalkohol,
- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem,
- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
Neuvedené polymery, které jsou farmaceuticky přijatelné a které mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti jak je definováno shora jsou rovněž vhodné pro přípravu částic podle předkládaného vynálezu.
Výhodné ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropylmethylcelulózy nebo HPMC. Uvedené HPMC obsahuje dostatečné množství hydroxypropylových skupin a methoxyskupin aby byla ve vodě rozpustná. HPMC obsahující methoxylový stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropylovou molámí substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0 jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxylový stupeň substituce se vztahuje k průměrnému počtu methyletherových skupin přítomných na anhydroglukózovou jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropylová molární substituce se vztahuje k průměrnému počtu molů propylenoxidu, které reagují s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózové molekuly. Hydroxypropylmethylcelulóza je ve Spojených státech schválena pod jménem hypromellóza (viz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vyd., str. 1435). Ve čtyřmístném čísle „2910“ představuje první dvoumístné číslo přibližné procento methoxylových skupin a třetí a čtvrtá číslice představuje přibližné procento hydroxypropoxylových skupin; 5 mPa.s je hodnota viskozity 2% vodného roztoku při 20 °C.
Molekulární hmotnost HPMC normálně ovlivňuje jak profil uvolňování rozemletého extrudátu, tak jeho fyzikální vlastnosti. Žádaného profilu uvolňování tak může být dosaženo výběrem HPMC vhodné molekulární hmotnosti; pro bezprostřední uvolňování aktivní složky z částic je výhodný polymer s nízkou molekulární hmotností. Použitím HPMC o vysoké molekulární hmotnosti se mnohem pravděpodobněji dosáhne lékové formy s dlouhodobým uvolňováním. Molekulární hmotnost ve vodě rozpustného etheru celulózy je obvykle vyjádřena podle zřejmé viskozity při 20 °C vodného roztoku obsahujícího dvě procenta hmotnostní uvedeného polymeru. Vhodné
-5CZ 293841 B6
HPMC jsou takové, které mají viskozitu od přibližně 1 do přibližně 100 mPa.s, zejména od přibližně 3 do přibližně 15 mPa.s, výhodně okolo 5 mPa.s. Nejvýhodnější typ HPMC mající viskozitu 5 mPa.s je komerčně dostupná HPMC 2910 5 mPa.s, protože poskytuje částice, ze kteiých se mohou připravit lepší dávkové formy itrakonazolu, jak bude diskutováno dále a v experimentální části.
Hmotnostní poměr (a): (b) je v rozsahu 1:1 až 1:17, výhodněji 1:1 až 1:5. V případě (itrakonazol) : (HPMC 2910 5 mPa.s), je uvedený poměr v rozsahu od přibližně 1:1 do přibližně 1:2 a výhodně je přibližně 1:1,5 (nebo (2:3). Hmotnostní poměr itrakonazolu k jiným ve vodě rozpustným polymerům může být určen odborníkům na základě pokusů. Nižší limit je stanoven na základě úvahy. Skutečně, vezmeme-li v úvahu, že terapeuticky účinné množství itrakonazolu je 50 až 300 mg, výhodně okolo 200 mg/den, potom spodní hranice poměřuje určena maximálním množstvím směsi, která může být zpracována do jedné lékové formy použitelné velikosti. Jestliže relativní množství ve vodě rozpustného polymeruje příliš vysoké, absolutní množství směsi potřebné k dosažení terapeutické úrovně bude příliš vysoké, aby se mohlo zpracovat do jedné kapsle nebo tablety. Tablety mají například maximální hmotnost okolo 1 g a extrudát může tvořit maximálně 90 % (hmotnost/hmotnost) tablety. Následkem toho nižší limit množství itrakonazolu v hydroxypropylmethylcelulóze bude okolo 1:17 (50 mg itrakonazolu + 850 mg ve vodě rozpustného polymeru).
Na druhé straně, jestliže poměr je příliš vysoký, to znamená, že množství itrakonazolu je relativně vysoké ve srovnání s množstvím ve vodě rozpustného polymeru, existuje nebezpečí, že se itrakonazol nerozpustí dostatečně ve vodě rozpustném polymeru a tak se nedosáhne žádané biologické dostupnosti. Stupeň, ve kterém se sloučenina rozpustí ve vodě rozpustném polymeru se často může kontrolovat vizuálně. Jestliže je extrudát čirý, pak je velmi pravděpodobné, že se sloučenina rozpustila úplně ve vodě rozpustném polymeru. Horní limit 1:1 je stanoven skutečností, že při tomto poměru bylo pozorováno, že extrudát vznikající z protlačování itrakonazolu s HPMC 2910 5 mPa.s není „čirý“, pravděpodobně následkem skutečnosti, že se všechen itrakonazol nerozpustil v HPMC. Je třeba ocenit, že shora uvedený limit 1:1 může být nedoceněn pro zvláštní ve vodě rozpustné polymery. Jelikož toto může být zjištěno docela snadno, když zanedbáme čas nutný k experimentálnímu ověření, pevná disperze, kde poměr (a) : (b) je větší než 1:1 je také zahrnuta do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodné částice jsou ty, které se získají protlačováním taveniny složek a mletím, případně proséváním. Zejména se předkládaný vynález týká částic obsahujících pevný roztok hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy HPMC 2910 5 mPa.s, získané mícháním pevných složek, protlačováním taveniny směsi při teplotě v rozsahu 120 °C až 300 °C, mletím extrudátu a případně proséváním takto získaných částic. Příprava je snadná k získání itrakonazolových částic které jsou prosté organického rozpouštědla.
Částice které jsou popsány shora dále mohou obsahovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou například plastifikátory, ochucovadla, barviva, konzervační látky a pod. Uvedené pomocné látky by neměly být citlivé na teplo, jinými slovy by se neměly rozkládat při pracovních teplotách extrudéru.
V běžném itrakonazolu: HPMC 2910 5 mPa.s formulace obsahují výhodně malé množství plastifikátoru, v rozsahu 0% až 15 % (hmotn./hmotn.), výhodně méně než 5 % (hmotn./hmotn.). Při použití jiných ve vodě rozpustných polymerů, může být plastifikátor použit odlišně, často ve vyšším množství, protože plastifikátory jak jsou uvedeny dále snižují teplotu při které se tavenina (a), (b) a plastifikátor formuluje a toto snížení bodu tání je výhodné když polymer má sníženou tepelnou stabilitu. Vhodné plastifikátory jsou farmaceuticky přijatelné a zahrnují nízkomolekulární polyalkoholy, jako je ethylenglykol, propylenglykol, 1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyethylenglykoly, jako je diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol; ostatní polyethylenglykoly mající molekulární hmotnost menší než 1000 g/mol; polypropylenglykoly mající molekulární hmotnost menší než 200 g/mol; glykolethery, jako je monopropylen-6CZ 293841 B6 glykolmonoisopropylether, propylenglykolmonoethylether, diethylenglykolmonoethylether; plastifikátory esterového typu, jako je sorbitollaktát, ethyllaktát, butyllaktát, ethylglykolát, allylglykolát; a aminy, jako je monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, monoisopropanolamin; triethylentetramin, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol apod. Z nich jsou výhodné nízkomolekulámí polyethylenglykoly, ethylenglykol, nízkomolekulámí polypropylenglykoly a zejména propylenglykol.
Jakmile se extrudát získá, mele se a prosévá se a použije se jako „normální“ složka k přípravě farmaceutických dávkových forem.
Částice podle předkládaného vynálezu se mohou formulovat do farmaceutických dávkových forem obsahujících terapeuticky účinné množství částic. Ačkoliv v prvním případě byly zamýšleny dávkové formy pro orální podání, jako jsou tablety a kapsle, částice podle předkládaného vynálezu mohou být použity k přípravě farmaceutických dávkových forem například pro rektální podání. Výhodné dávkové formy jsou ty, které jsou upraveny pro orální podání. Mohou se připravit konvenčními tabletovacími technikami s konvenčními složkami nebo pomocnými látkami a za použití konvenčního tabletovacího zařízení. Dále mohou být připraveny za podstatně nižších nákladů než povlečená jádra. Jak bylo uvedeno shora účinná antifungální denní dávka itrakonazolu je v rozsahu od okolo 50 mg do okolo 300 mg orální dávky, výhodně okolo 200 mg orální dávky. Vezmeme-li v úvahu, že hmotnostní poměr (a): (b) je maximálně okolo 1:1, potom jedna dávková forma bude mít hmotnost alespoň 400 mg. Pro usnadnění polykání takové dávkové formy u savce je výhodné, aby dávková forma, zejména tableta měla vhodný tvar. Tablety, které jsou polykány pohodlně jsou proto prodlouženého tvaru spíše než kruhového tvaru. Zejména jsou vhodné bikonvexní zploštělé tablety. Jak je uvedeno dále podrobněji, filmem povlečená tableta se polyká lépe.
Tablety, které uvolňují itrakonazol bezprostředně po orálním užití a které mají dobrou biologickou dostupnost jsou navrženy takovým způsobem, že se tablety rychle rozkládají v žaludku (bezprostřední uvolňování) a částice, které jsou uvolněny jsou separovány jedna od druhé, takže se nespojí a poskytují vysokou lokální koncentraci itrakonazolu. Žádaného účinku může být dosaženo distribucí uvedených částic homogenně ve směsi dezintegračního činidla a ředidla.
Vhodná dezintegrační činidla jsou ta činidla, která mají velký koeficient expanze. Jako příklady se uvádějí hydrofilní, ve vodě nerozpustné nebo málo rozpustné síťované polymery, jako je crospovidon (síťovaný polyvinylpyrrolidon) a croskarmelóza (síťovaná karboxymethylcelulóza sodná). Množství dezintegračního činidla v tabletách pro bezprostřední uvolňování podle předkládaného vynálezu může být konvenčně v rozsahu od okolo 3 do okolo 15 % (hmotn./hmotn.) a výhodně okolo 7 až 9 % (hmotn./hmotn.). Toto množství, které je větší než je obvyklé v tabletách zabezpečí, že se částice rozšíří ve velkém objemu v žaludku po požití. Jelikož dezintegrační činidla svojí podstatou dávají lékové formy s prodlouženou dobou uvolňování když se použijí jako čisté, je výhodné je řešit inertní látkou zvanou ředidlo nebo plnivo.
Jako ředidla nebo plniva může být použita řada materiálů. Příklady je rozstřikováním sušená nebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza (například mikrokrystalická celulóza Avicel™), dihydrátovaný nebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a ostatní látky známé ve stavu techniky a jejich směsi. Výhodná je komerční rozstřikováním sušená směs monohydrátu laktózy (75 %) s mikrokrystalickou celulózou (25 %), která je komerčně dostupná jako Microcelac™. Množství ředidla nebo plniva v tabletách je konvečně v rozsahu od okolo 20 % do okolo 40 % (hmotn./hmotn.) a výhodně v rozsahu od přibližně 25 % do 32 % (hmotn./hmotn.).
Tableta může obsahovat různé konvenční pomocné látky, jako jsou plniva, pufry, mazadla, kluzná činidla, zahušťovadla, sladidla, ochucovadla a barviva. Některá pomocná činidla plní vícenásobné účely.
Mazadla a kluzná činidla se použijí při přípravě určitých dávkových forem a budou se obvykle používat při přípravě tablet. Jako příklady mazadel a kluzných činidel se uvádějí hydrogenované rostlinné oleje, například hydrogenovaný bavlníkový olej, stearát hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, talek, jejich směsi a ostatní 5 látky používané ve stavu techniky. Zajímavá mazadla a kluzná činidla jsou stearát hořečnatý a směsi stearátu hořečnatého s koloidním oxidem křemičitým. Výhodným mazadlem je hydrogenovaný rostlinný olej typul, nejvýhodněji hydrogenovaný deodorizovaný bavlníkový olej (komerčně dostupný od Karlshamns jako Akofín NF™ (dříve nazývaný Sterotex™)). Mazadla a kluzná činidla obvykle činí 0,2 až 7,0 % celkové hmotnosti tablety.
Ostatní pomocné látky, jako barviva a pigmenty mohou být také přidány k tabletám podle předloženého vynálezu. Barviva a pigmenty zahrnují oxid titaničitý a barviva vhodná pro potraviny. Barvivo, pokud se případně použije v předkládaném vynálezu, pak tvoří až 3,5 % hmotnosti tablety.
Ochucovadla jsou případně použita v prostředku podle vynálezu a jsou vybrána ze syntetických olejů, aromatických nebo přírodních olejů, extraktů z rostlinných listů, květin, ovoce atd. a jejich kombinací. Mohou zahrnovat skořicový olej, olej libavky položené, peprmitový olej, vavřínový olej, anýzový olej, eukalyptový olej, tymiánový olej. Také jako ochucovadla jsou užitečné vanil20 ka, citrusový olej, zahrnující citrónový, pomerančový, vinný, lipový a grepfruitový olej a ovocné esence zahrnující jablko, banán, hrušku, broskev, jahodu, malinu, švestku, ananas, meruňku atd. Množství ochucovadla je závislé na řadě faktorů, včetně žádaného organoleptického účinku. Obvykle bude ochucovadlo přítomné v množství od přibližně 0 % do přibližně 3 % (hmotn./hmotn.).
Jak je známo ve stavu techniky, tabletová směs může být před tabletováním za sucha granulována nebo za mokra granulována. Tabletovací postup je standardní a snadno použitelný postup pro formování tablety z žádané směsi složek na vhodný tvar za použití konvenčního tabletovacího lisu.
Tablety podle předkládaného vynálezu mohou být dále povlečeny filmem ke zlepšení chuti a za účelem usnadnění polykání a dosažení elegantního vzhledu. Je známo ve stavu techniky mnoho materiálů pro povlékání filmem. Výhodný materiál pro povlékání filmem je hydroxypropylmethylcelulóza HPMC, zejména HPMC 2910 5 mPa.s. Ostatní vhodné polymery pro vytváření 35 filmu mohou být také použity v předkládaném vynálezu, včetně hydroxypropylcelulózy a akrylát-methakrylátových kopolymerů. Vedle polymeru tvořícího film může filmový povlak dále obsahovat plastifikátor (například propylenglykol) a případně pigment (například oxid titaničitý). Suspenze pro povlékání filmem může také obsahovat talek jako antiadhezivum. U tablet pro bezprostřední uvolňování je filmový povlak tenký a tvoří méně než 3 % (hmotn./hmotn.) celkové 40 hmotnosti tablety.
Výhodné dávkové formy jsou takové, kde hmotnost částice je alespoň 40 % celkové hmotnosti dávkové formy, obsah ředidla je 20 až 40 % a obsah dezintegračního činidla je od 3 do 10% a zbývající část dávkové formy tvoří jedna nebo více pomocných látek popsaných shora. Jako 45 příklad výhodné orální dávkové formy se uvádí forma obsahující:
21,65 % itrakonazolu (200 mg)
32,48 % HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30,57 % za sucha sušeného monohydrátu laktózy:
směs mikrokrystalické celulózy (75:25) (282,4 mg)
8,49 % crospolyvidon (78,4 mg)
2,79 % talek (25,8 mg)
0,93 % hydrogenovaný rostlinný olej Typ I (8,6 mg)
-8CZ 293841 B6
0,28 % koloidní bezvodý oxid křemičitý (2,6 mg) \
0,24 % stearát hořečnatý (2,2 mg), dávající
97,43 % jádra tablety, a \ \
1,47 % HPMC 2910 mPa.s (13,57 mg)
0,37 % propylenglykol (3,39 mg)
0,29 % talek (2,71 mg)
0,44 % oxid titaničitý (4,07 mg), dávající
2,57 % filmového povlaku.
Výhodné dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou takové, u kterých se alespoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí během 60 minut, když dávková forma ekvivalentní 200 mg itrakonazolu se testuje podle USP testu <711> v USP-2 rozpouštěcí aparatuře při alespoň následujících podmínkách: 900 ml fosfátového pufru, pH 6,0, 37 °C, lopatky otáčející se 100 ot./min. O tabletách vyhovujících předchozí definici se uvádí, že mají Q > 85 % (60'). Výhodně se tablety podle předkládaného vynálezu rozpouštějí rychleji a mají Q>85%(15'), ještě výhodněji Q>85%(5').
Předkládaný vynález se dále týká postupu přípravy částic jak je popsáno shora, vyznačující se smícháním složek, protlačením uvedené směsi při teplotě v rozsahu 120 až 300 °C, mletím extrudátu a případně proséváním částic.
Vynález se dále týká pevných disperzí, získatelných protlačením taveniny (a) itrakonazolu nebo jednoho z jeho stereoizomerů nebo směsi dvou, tri nebo čtyř jeho stereoizomerů, a (b) jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy farmaceutické dávkové formy jak je popsáno shora, vyznačující se smísením terapeuticky účinného množství částic jak je definováno shora, s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a lisováním uvedené směsi do tablet.
Dále, předkládaný vynález se týká částic jak jsou popsány shora, pro použití k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci, který je sužován fungální infekcí, kde se uvedenému savci může podat jedna takové forma denně.
Vynález se také týká částic jak jsou popsány shora pro použití k přípravě dávkové formy pro orální podání savci, který je sužován fungální infekcí, kde se uvedená dávková forma může podat v kteroukoliv dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
Předkládaný vynález se také týká použití částic jak jsou pospány shora pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci, který je sužován fungální infekcí, kde jedna takové dávková forma je podána uvedenému savci jednou denně.
Předkládaný vynález se také týká použití částic jak jsou popsány shora pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci který je sužován fungální infekcí, kde se taková dávková forma může podávat v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijatelné savcem.
Vynález se také týká způsobu léčení fungální infekce u savce, který zahrnuje podání uvedenému savci účinného antifungálního množství itrakonazolu v jedné orální dávkové formě, která se může podat jednou denně.
-9CZ 293841 B6
Vynález se také týká způsobu léčení fungálních infekcí u savců, který zahrnuje podání uvedenému savci účinného antifungálního množství itrakonazolu v jedné orální dávkové formě, která může být podána v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
Vynález se také týká farmaceutického balení vhodného pro komerční prodej, zahrnující orální dávkovou formu itrakonazolu, jak je popsána shora ve spojení s uvedeným balením neomezené na přijímání uvedené dávkové formy s nebo bez potravy.
Bylo zjištěno, že tablety podle předkládaného vynálezu vykazují mnohem nižší potravinový efekt než kapsle ze stavu techniky Sporanox™. To znamená, že rozdíl mezi přijmutím léku po jídle nebo na lačno je podstatně menší když se podá tableta podle předkládaného vynálezu než když se podají kapsle Sporanox™. Toto je ovšem velká výhoda, jelikož lék může být brán v kteroukoliv denní dobu a není závislý na přijatém jídle. Navíc pacienti, kteří trpí zvracením nebo kteří nemohou jíst mohou také brát tablety podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
a) Příprava TriasetiF
40/60 (hmotn./hmotn.) směsi itrakonazolu (21,74 kg) a hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s(l) nebo HPMC 2910 mPa.s (32,11 kg) se proseje a smíchá se v planetárním mixéru, dokud není směs homogenní. Fyzikální směs itrakonazolu a HPMC je také známá jako Triaseř.
b) Příprava tavného extrudátu
1500 g TriasetuR se vloží do dvoušnekového extrudéru typu APV-Baker MP 19 L/D 15 majícího následující operační parametry: teplota prvního oddělení 245 °C, teplota druhého oddělení 265 °C, dvojitý šnek má 20 až 300 otáček/minutu, extrudovaného 120 minut. Extrudát byl převeden do kladivového mlýnu typu Fitzmill, velikost (mesh) síta 0,32 cm a oběhová rychlost 1640 otáček/min. Rozemletý extrudát se opět převede do kladivového mlýnu, okatost síta 0,16 cm a oběhová rychlost 1 640 otáček/min. Výtěžek byl 1169g.
c) Příprava tabletovací směsi
Mikrokrystalická celulóza (351 g, 21 % (hmotn./hmotn.)), crospovidon (117 g, 7%(hmotn./hmotn.)), Aerosil (koloidní oxid křemičitý) 5 g, 0,3 % (hmotn./hmotn.)) a Sterotex (8 g, 0,5 % (hmotn./hmotn.)), se prosejí a smíchají se s rozemletým extrudérem (1169g, 71% (hmotn./hmotn.) za použití plametámího mixéru, dokud se nezíská homogenní směs (15 minut).
d) Tabletování
Za použití směsi získané pod c) se na lisu Courtoy 27 připraví oválné bikonvexní drážkované tablety hmotnosti 706 mg (délka formy 17,6 mm, šířka 8,4 mm).
Příklad 2
Postup popsaný u příkladu 1 se opakuje, ale protlačování se provádí následujícím způsobem:
1000 g TriesetuR se vloží do dvoušnekového extrudéru typu APV-Baker MP 19 L/D 15 majícího následující operační parametry: teplota prvního oddělení 170 °C, teplota druhého oddělení 170 °C, dvojitý šnek má 450 otáček/minutu. Extrudát byl převeden do kladivového mlýnu typu Filtrmill, okatost (mesh) síta 0,32 cm a oběhová rychlost 1640 otáček/min. Rozemletý extrudát se opět převede do kladivového mlýnu, okatost síta 0,16 cm a oběhová rychlost 1640 otáček/min.
-10CZ 293841 B6
Tablety se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 a á následující charakteristiky:
- nominální hmotnost: 706 mg
- dezintegrační doba <15 min.
- tvrdost: >6 dN (deka Newton)
- výška: 6,7 + 0,1 mm
Příklad 3
Úroveň plazmy itrakonazolu u zdravých dobrovolníků po orálním podání jedné 200 mg dávky u dvou rozdílných formulací při postních podmínkách.
Léčba kapslemi itrakonazolu dostupnými ze stavu techniky.
200 mg dávka podána jako dvě 100 mg povlečené kapsle s jádrem (SporanoxR) při postních podmínkách pěti dobrovolníkům.
doba úroveň plazmy střední hodnota (S.D)
0 1 2 3 4 5 6 8 24 nd<‘* 26,8 (27,1) 125(111) 128(101) 110(84,3) 84.5 (68,9) 71,1(55,2) 54.5 (44,3) 25.6 (20,3)
Léčba tabletami podle předkládaného vynálezu jak jsou připraveny v příkladu 1, tj. jedna 200 mg „tableta protlačováním taveniny“ při postních podmínkách.
doba úroveň plazmy střední hodnota (S.D)
0 NI)m 1
1 54,4 (51,3)
2 143 (97,8)
3 191 (111)
4 208 (124)
5 198(136)
6 153 (107)
8 124 (79)
24 44,5 (24,2)
Tato omezená studie s dobrovolníky (n - 5) ukazuje, že při postních podmínkách vykazuje tableta získaná protlačováním taveniny AUC itrakonazolu (což je míra biologické dostupnosti itrakonazolu) 2,3 násobek AUC itrakonazolu když je podán dvakrát jako 100 mg kapsle Sporanoxu™. Při použití neparametrického testu (WILCONOX) se ukazuje tato diference podstatná při úrovni spolehlivosti 90 %.
-11 CZ 293841 B6
Příklad 4
a) Příprava tabletovací směsi
Směs sušená rozprašováním obsahující monohydrát laktózy (75 %) a mikrokrystalickou celulózu (25 %) (2,824 kg, 30,57 % (hmotn./hmotn.)), crospovidon (784 g, 8,49 % (hmotn./hmotn.)), talek (258 g, 2,79 % (hmotn./hmotn.)), Aerosil (26 g, 0,28 % (hmotn./hmotn.)), stearát hořečnatý (22 g, 0,24% (hmotn./hmotn.)) a Sterotex (86 g, 0,093 % (hmotn./hmotn.) se proseje a smíchá se s rozemletým extrudátem (5 kg, 54,13 % (hmotn./hmotn.)) za použití planetárního mixéru dokud se nezíská homogenní směs (15 minut). Všechny % (hmotn./hmotn.) jsou založeny na celkové hmotnosti filmem povlečené tablety.
b) Tabletování
Za použití směsi získané v a) se na lisu Courtoy 27 připraví 3000 oválných bikonvexních tablet o hmotnosti 900 mg.
c) Povlečenífilmem
Tablety získané v b) se povlečou filmem za použití suspenze obsahující hmotnostně: HPMC 2910 5 mPa.s (8,5 %), propylenglykol (2,1 %), talek (1,7 %) a oxid titaničitý (2,6 %) v dimeneralizované vodě (85 %). HPMC 2910 5 mPa.s se přidá do vyčištěné vody a mixuje se dokud se nevytvoří úplná disperze. Roztok se nechá stát dokud není čirý. Přidá se propylenglykol a mixuje se dokud se nedosáhne stejnoměrnosti. Potom se přidá k roztoku oxid titaničitý a mixuje se do dosažení stejnoměrnosti, tablety získané v d) se umístí do povlékací pánve a pigmentový povlakový roztok se nastříká na jádra, průměrná hmotnost tablety je 924,7 mg.
d) Balení
Povlečené tablety se zabalí do vymačkávacích pouzder s polyvinylaluminiovou fólií a zabalí se do lepenkových kartonů.
e) Rozpouštěcí vlastnosti
In vitro rozpouštěcí studie se provádějí na 200 mg tabletových formulacích. Médium tvoří 900 ml 0,1 N HCl při teplotě 37 °C v zařízení 2 (USP 23, <711>Dissolution, str. 1791-1793) otáčky lopatek 100/min.). Koncentrace aktivní složky itrakonazolu v testovacím prostředí se stanoví odběrem 3 ml vzorku při udaném čase a měřením jeho absorbance při 254 nm a výpočtem jeho koncentrace.
Získají se následující výsledky:
Čas (min) Vypočtená koncentrace (% hmotn./hmotn.) aktivní dávky
vzorek 1 vzorek 2 vzorek 3 vzorek 4 vzorek 5 vzorek 6 průměr
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 83,70 85,10 79,56 87,39 86,04 89,73 85,25
15 97,65 97,79 97,34 97,20 97,29 100,62 97,98
30 97,43 97,78 98,82 100,71 98,82 99,59 99,02
45 98,42 98,55 98,69 100,49 98,87 99,18 99,03
60 99,27 99,54 99,36 100,44 98,91 99,23 99,46
-12CZ 293841 B6
Příklad 5
a) Příprava částic <125 μηι.
1500 g TriasetuR se protlačuje v tavenině jak je popsáno v příkladu 1 a mele se v kladivovém mlýnu typu Fitzmill při 4736 ot./min a prosévá se při 0,51 mm. Frakce částic velikosti < 125 gm se izoluje dalším prosévacím přes síto č. 120 (ASTM E 11-70); výtěžek < 10 %.
b) Tabletování
Tabletovací směs obsahující prostředek popsaný v příkladu 4, ale obsahující částice velikosti < 125 gm se lisuje vKroschově tabletovacím zařízení pracující rychlostí 10 800 tablet/hodinu a lisovacím tlaku 1500 až 1950 kg/cm2 (147 - 191,1 MPa). Délka formy je 19 mm, šířka 9,5 mm a poloměr zakřivení 9,57 mm. Tablety mají následující charakteristiky:
- nominální hmotnost: 906,9 mg
- maximální výška: 5,88 mm
- tvrdost: 11 daN
- dezintegrační doba: 2'15”
- drobivost: 0 %

Claims (26)

1. Částice mající velikost menší než 600 gm, které obsahují pevnou disperzi zahrnující (a) itrakonazol nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo směs dvou, tří nebo čtyř jeho stereoizomerů a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
2. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částice je menší než 400 gm.
3. Částice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že itrakonazol je v nekrystalické fázi.
4. Částice podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m, že pevná disperze má formu pevného roztoku zahrnujícího (a) a (b) nebo formu disperze, ve které je amorfní nebo mikrokrystalická fáze (a) nebo amorfní nebo mikrokrystalická fáze (b) dispergována více nebo méně pravidelně v pevném roztoku zahrnujícím (a) a (b).
5. Částice podle předcházejících nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je polymer, který má, pokud je rozpuštěn ve 2% vodném roztoku, viskozitu při 20 °C 1 mPa.s až 100 mPa.s.
6. Částice podle nároku 5, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny zahrnující:
- alkylcelulózy, jako methylcelulóza,
-13CZ 293841 B6
- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza,
- hydroxyethylcelulóza,
- hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,
- škroby,
- pektiny, jako je karboxymethylaminopektin sodný,
- derivát chitinu, jako je chitosan,
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli alkalických kovů a její amonné soli,
- carrageenany, galaktomannany, tragakant, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantanová guma,
- polyakrylové kyseliny a jejich soli,
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,
- polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem, polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a
- polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
7. Částice podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza HPMC 2910 5 mPa.s.
8. Částice podle nároku 7, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a) : (b) je v rozsahu 1:1 až 1:17.
9. Částice podle nároků laž 8, vyznačující se tím, že se získají vytlačováním složek z taveniny, mletím a případně proséváním.
10. Částice podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že se skládají z pevného roztoku obsahujícího dva díly hmotnostní itrakonazolu a tři díly hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy HPMC 2910 5 mPa.s, které se získají smícháním uvedených složek, vytlačováním směsi při teplotě v rozsahu 120 °C až 300 °C, mletím extrudátu a případně proséváním takto získaných částic.
11. Částice podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
12. Farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství částic podle kteréhokoliv nároku 1 až 11.
- 14CZ 293841 B6
13. Dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že je upravena pro orální podávání ve formě tablet.
14. Dávková forma podle nároku 12 pro bezprostřední uvolňování itrakonazolu při orálním použití, vyznačující se tím, že uvedené částice jsou homogenně distribuovány ve směsi ředidla a dezintegračního činidla.
15. Dávková forma podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že je povlečena filmem obsahujícím filmotvomý polymer, plastifikátor a případně pigment.
16. Dávková forma podle nároku 14, vy z n a č uj í c í se t í m , že ředidlem je směs získaná sušením monohydrátu laktózy a mikrokrystalické celulózy (75:25) rozprašováním adezintegračním činidlem je crospovidon nebo croskarmelóza.
17. Dávková forma podle kteréhokoliv nároku 12 až 16, vyznačující se tím, že hmotnost uvedených částic představuje alespoň 40 % celkové hmotnosti dávkové formy.
18. Dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že jednotlivé složky jsou přítomné v následujících hmotnostních procentech:
složky jádra tablety, které tvoří 97,43 % hmotn. tablety:
21,65 % hmotn. itrakonazolu (200 mg),
32,48 % hmotn. HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg),
30,57 % hmotn. rozprašováním sušené směsi monohydrátu laktózy a mikrokrystalické celulózy (75:25) (282,4 mg),
8,49 % hmotn. crospovidonu (87,4 mg),
2,79 % hmotn. talku (25,8 mg),
0,93 % hmotn. hydrogenovaného rostlinného oleje typu I (8,6 mg),
0,28 % hmotn. koloidního bezvodého oxidu křemičitého (2,6 mg),
0,24 % hmotn. stearátu hořečnatého (2,2 mg); a složky filmového povlaku, které tvoří 2,57% hmotn.:
1,47 % hmotn. HPMC 2910 5 mPa.s (13,57 mg),
0,37 % hmotn. propylenglykolu (3,39 mg),
0,29 % hmotn. tlaku (2,71 mg) a
0,44 % hmotn. oxidu titaničitého (4,07 mg).
19. Dávková forma podle kteréhokoliv nároku 12 až 18, vyznačující se tím, že se alespoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí během 60 min, pokud je dávková forma odpovídající 200 mg testována podle USP testu <711> a v USP-2 rozpouštěcí aparatuře, alespoň při tak přísných podmínkách jakými jsou následující podmínky: 900 ml fosfátového pufru, pH 6,0, 37 °C a při frekvenci otáčení 100 min-1.
20. Způsob přípravy částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání složek, vytlačování směsi při teplotě 120 °C až 130 °C, mletí extrudátu a případně prosévání částic.
21. Způsob přípravy farmaceutické dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 12 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení terapeuticky účinného množství částic, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 11, s farmaceuticky přijatelnými excipienty a lisování uvedené směsi do tablet.
- 15CZ 293841 B6
22. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde jedna taková dávková forma se podá uvedenému savci jedenkrát denně.
23. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde se uvedená dávková forma podá v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
24. Použití částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde jedna taková dávková forma se podá uvedenému savci jedenkrát denně.
25. Použití Částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde se uvedená dávková forma podá v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
26. Farmaceutické balení vhodné pro komerční prodej, vyznačující se tím, že obsahuje krabici, orální dávkovou formu itrakonazolu podle kteréhokoliv z nároků 12 až 19 apříbalový leták.
CZ19981885A 1996-05-20 1997-05-12 Částice s obsahem itrakonazolu CZ293841B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201430 1996-05-20
EP97200698 1997-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ188598A3 CZ188598A3 (cs) 1998-11-11
CZ293841B6 true CZ293841B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=26142825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981885A CZ293841B6 (cs) 1996-05-20 1997-05-12 Částice s obsahem itrakonazolu

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6509038B2 (cs)
EP (1) EP0904060B1 (cs)
JP (1) JP3391801B2 (cs)
KR (1) KR19990044257A (cs)
CN (1) CN1165291C (cs)
AR (1) AR007195A1 (cs)
AT (1) ATE255883T1 (cs)
AU (1) AU722101B2 (cs)
BG (1) BG64368B1 (cs)
BR (1) BR9706897B1 (cs)
CA (1) CA2240161C (cs)
CY (1) CY2434B1 (cs)
CZ (1) CZ293841B6 (cs)
DE (1) DE69726729T2 (cs)
DK (1) DK0904060T3 (cs)
EA (1) EA001219B1 (cs)
EE (1) EE03902B1 (cs)
ES (1) ES2212810T3 (cs)
HR (1) HRP970270B1 (cs)
HU (1) HU227745B1 (cs)
ID (1) ID16926A (cs)
IL (1) IL124935A (cs)
MX (1) MX9805418A (cs)
MY (1) MY123827A (cs)
NO (1) NO320495B1 (cs)
NZ (1) NZ330739A (cs)
PL (1) PL188566B1 (cs)
PT (1) PT904060E (cs)
SI (1) SI0904060T1 (cs)
SK (1) SK284145B6 (cs)
TR (1) TR199801225T2 (cs)
TW (1) TW460282B (cs)
WO (1) WO1997044014A1 (cs)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
CN1153570C (zh) * 1997-12-31 2004-06-16 中外制药株式会社 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物
KR100288890B1 (ko) * 1997-12-31 2001-05-02 최현식 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법
KR100514330B1 (ko) * 1997-12-31 2006-02-17 주식회사 중외제약 난용성 약물을 함유하는 코팅정
TR200001903T2 (tr) 1998-01-07 2000-11-21 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Kristalografik açıdan kararlı, şekilsiz sefalosporin bileşimleri ve bunların üretilmesine ilişkin işlem.
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
CN1156461C (zh) * 1999-03-24 2004-07-07 R·P·希拉技术股份有限公司 改良的水溶性药物制剂
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CA2359945C (en) 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
JP5159012B2 (ja) 1999-12-23 2013-03-06 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物
FR2803748A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition d'itraconazole et procede de preparation
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
PL358290A1 (en) * 2000-06-22 2004-08-09 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
DE10038571A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-14 Knoll Ag Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
PT1370543E (pt) 2001-02-14 2007-02-28 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro
KR100872029B1 (ko) 2001-04-09 2008-12-05 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 광범위 2-(치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
EE05307B1 (et) 2001-05-11 2010-06-15 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Laiaspektrilised 2-aminobensoksasoolsulfoonamiidid kui HIV proteaasi inhibiitorid, nende kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja meetod retroviiruse replikatsiooni inhibeerimiseks
AU2002317063A (en) * 2001-06-12 2002-12-23 Smartrix Technologies Inc Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2003011254A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Capricorn Pharma Inc. Amorphous drug beads
KR100438485B1 (ko) * 2001-08-13 2004-07-09 한국디디에스제약 주식회사 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
US6455557B1 (en) * 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
BR0215260A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hiv protease de sulfonamida contendo fenila substituìda heterocìclica de amplo espectro
HRP20020124A2 (en) * 2002-02-11 2003-10-31 Pliva D D Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
RU2293721C2 (ru) 2002-02-28 2007-02-20 Джапан Тобакко Инк. Сложноэфирные соединения и их применение в медицине
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4674084B2 (ja) 2002-05-17 2011-04-20 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
WO2004004683A1 (en) * 2002-07-04 2004-01-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersions comprising two different polymer matrixes
WO2004016619A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7815934B2 (en) 2002-09-20 2010-10-19 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
DE60312636T3 (de) * 2003-01-14 2014-12-24 Acino Pharma Ag Bioaequivalente Zusammensetzung in der Form einer festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophiles Polymer
EP1594468A2 (en) * 2003-02-03 2005-11-16 Novartis AG Process for preparing a solid dispersion pharmaceutical product
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
WO2005011702A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing particles containing an antiviral
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
WO2005021486A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
US8268885B2 (en) 2003-09-11 2012-09-18 Janssen R&D Ireland Entry inhibitors of the HIV virus
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
AU2005219443A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Spherics, Inc. Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
JP5073480B2 (ja) 2004-05-07 2012-11-14 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
CA2564027A1 (en) 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
CN1953982B (zh) 2004-05-17 2011-07-06 泰博特克药品有限公司 4-取代-1,5-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮
US7622581B2 (en) 2004-05-17 2009-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 6,7,8,9-substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones useful as anti-infective pharmaceutical agents
WO2005117834A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
KR100708974B1 (ko) * 2004-07-19 2007-04-18 주식회사종근당 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
WO2006046623A1 (ja) * 2004-10-25 2006-05-04 Japan Tobacco Inc. 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法
US9504658B2 (en) 2004-11-09 2016-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized HME composition with small drug particles
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CN101443006B (zh) 2004-12-31 2012-10-10 雷迪美国治疗股份有限公司 作为cetp抑制剂的新颖的苄胺衍生物
AR056652A1 (es) 2005-04-11 2007-10-17 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
EP1912625B1 (en) * 2005-08-08 2016-04-13 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Itraconazole compositions with improved bioavailability
ES2576633T3 (es) * 2005-08-08 2016-07-08 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Formas de dosificación con una biodisponibilidad mejorada
ES2403006T3 (es) * 2005-08-22 2013-05-13 The Johns Hopkins University Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades
EP1991241A4 (en) * 2006-02-23 2009-07-08 Iomedix Sleep Internat Srl COMPOSITIONS AND METHODS FOR INTRODUCING AND MAINTAINING HIGH-QUALITY SLEEPING
MX2008012790A (es) 2006-04-03 2008-10-15 Tibotec Pharm Ltd 3,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-onas inhibidoras de virus de inmunodeficiencia humana.
GB0607105D0 (en) * 2006-04-10 2006-05-17 Leuven K U Res & Dev Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs
KR20140079441A (ko) 2006-06-19 2014-06-26 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
US20100003332A1 (en) * 2006-07-27 2010-01-07 Amorepacific Corporation Process For Preparing Powder Comprising Nanoparticles of Sparingly Soluble Drug
CA2665726C (en) * 2006-10-11 2016-04-19 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
CA2686756A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
CN101835492B (zh) * 2007-08-21 2012-11-21 德克萨斯州立大学董事会 用于制药应用的热动力学混合
US8821924B2 (en) 2007-09-14 2014-09-02 Wockhardt Ltd. Rhein or diacerein compositions
AU2008303277B2 (en) 2007-09-27 2013-04-04 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20090130160A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Fiber Innovation Technology, Inc. Fiber for wound dressing
AU2008329677B2 (en) 2007-11-28 2015-02-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 2D6
EP2224805A4 (en) * 2007-12-17 2013-10-16 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
JP2011509283A (ja) * 2008-01-11 2011-03-24 シプラ・リミテッド 固体医薬剤形
WO2009105776A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
PE20091778A1 (es) * 2008-04-15 2009-11-13 Schering Corp Composiciones de alta densidad que contienen posaconazol y formulaciones que lo comprenden
EA200900145A1 (ru) * 2008-12-31 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Верофарм" Противогрибковое средство для вагинального применения
CN101780046B (zh) * 2009-01-16 2011-09-21 北京化工大学 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20130303628A1 (en) * 2010-10-14 2013-11-14 Abbott Laboratories Curcuminoid solid dispersion formulation
CN102068416A (zh) * 2010-12-30 2011-05-25 安徽先求药业有限公司 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法
CN103391769A (zh) 2011-02-17 2013-11-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
EP2744481A4 (en) * 2011-08-16 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme USE OF COMBINATIONS OF AN INORGANIC MATRIX AND AN ORGANIC POLYMER FOR THE MANUFACTURE OF STABLE AMOUNT DISPERSIONS
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
WO2013192566A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
PT2874607T (pt) * 2012-07-17 2017-08-14 Dow Global Technologies Llc Resumo
MX2015006223A (es) 2012-11-19 2015-09-25 Reddys Lab Ltd Dr Composiciones farmaceuticas de inhibidores cetp.
JP6192244B2 (ja) 2013-01-22 2017-09-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 改良されたバイオアベイラビリティを有する薬学的組成物
CN104721827A (zh) * 2013-12-18 2015-06-24 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法
KR102303883B1 (ko) * 2014-01-16 2021-09-24 뉴트리션 ＆ 바이오사이언시즈 유에스에이 1, 엘엘씨 3d 인쇄용 지지재료
EP3307839B1 (en) * 2015-06-09 2019-02-27 Dow Global Technologies LLC Support materials for 3d printing
EP3454847A4 (en) * 2016-05-09 2019-12-18 Dispersol Technologies, LLC IMPROVED DRUG FORMULATIONS
WO2019043427A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Jordan Sweden Medical And Sterilization Company FAST SELF-DISPERSION DOSAGE FORMS OF DEFERASIROX
EP3581697B1 (en) 2018-06-11 2023-02-22 The Procter & Gamble Company Photoactivating device for washing machine
CN109172532A (zh) * 2018-10-24 2019-01-11 北京哈三联科技有限责任公司 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用
MX2022002280A (es) * 2019-08-28 2022-04-25 Lubrizol Advanced Mat Inc Dispersiones solidas amorfas de farmaco-polimero usando polimeros de poli(acido acrilico) lineales.
KR102266145B1 (ko) * 2019-09-26 2021-06-17 대봉엘에스 주식회사 비정질 에피나코나졸 고체 분산체
EP4392024A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
ATE5852T1 (de) * 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
JPS5879915A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Nippon Soda Co Ltd 棒状薬剤の製造方法
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
JPH0667840B2 (ja) * 1988-11-30 1994-08-31 萬有製薬株式会社 Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤
US5028433A (en) 1988-11-30 1991-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Readily absorbable drug formulation of NB-818
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
ES2111065T5 (es) * 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
PL172358B1 (en) * 1992-03-18 1997-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Stereoisomeric form of itraconazole or saperconazole and method of obtaining same
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
JP3413238B2 (ja) * 1993-03-31 2003-06-03 オリンパス光学工業株式会社 位相制御膜構造体
JPH07112928A (ja) * 1993-10-15 1995-05-02 Freunt Ind Co Ltd 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
JP2948111B2 (ja) * 1994-09-16 1999-09-13 塩野義製薬株式会社 経口投与用油性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
PL188566B1 (pl) 2005-02-28
PT904060E (pt) 2004-04-30
AU722101B2 (en) 2000-07-20
BG102532A (en) 1999-02-26
US8591948B2 (en) 2013-11-26
EP0904060B1 (en) 2003-12-10
HRP970270B1 (en) 2005-02-28
CA2240161A1 (en) 1997-11-27
HK1018002A1 (en) 1999-12-10
EP0904060A1 (en) 1999-03-31
JPH11509238A (ja) 1999-08-17
EA199800571A1 (ru) 1998-12-24
CZ188598A3 (cs) 1998-11-11
HRP970270A2 (en) 1998-04-30
NO320495B1 (no) 2005-12-12
CN1165291C (zh) 2004-09-08
NZ330739A (en) 1999-06-29
DE69726729T2 (de) 2004-12-02
ATE255883T1 (de) 2003-12-15
WO1997044014A1 (en) 1997-11-27
HUP9901620A3 (en) 2000-03-28
US20140134244A1 (en) 2014-05-15
HUP9901620A2 (hu) 1999-10-28
DK0904060T3 (da) 2004-04-13
ES2212810T3 (es) 2004-08-01
US20010007678A1 (en) 2001-07-12
CY2434B1 (en) 2004-11-12
US6509038B2 (en) 2003-01-21
SK84898A3 (en) 1999-03-12
NO982599D0 (no) 1998-06-05
MY123827A (en) 2006-06-30
SK284145B6 (sk) 2004-10-05
BG64368B1 (bg) 2004-12-30
US20060263436A1 (en) 2006-11-23
EE9800304A (et) 1999-02-15
ID16926A (id) 1997-11-20
EE03902B1 (et) 2002-12-16
KR19990044257A (ko) 1999-06-25
US20030082239A1 (en) 2003-05-01
DE69726729D1 (de) 2004-01-22
CN1209740A (zh) 1999-03-03
BR9706897B1 (pt) 2010-09-21
US9642806B2 (en) 2017-05-09
NO982599L (no) 1998-11-19
AR007195A1 (es) 1999-10-13
IL124935A (en) 2001-06-14
HU227745B1 (en) 2012-02-28
US7081255B2 (en) 2006-07-25
TW460282B (en) 2001-10-21
TR199801225T2 (xx) 1998-11-23
JP3391801B2 (ja) 2003-03-31
AU2956297A (en) 1997-12-09
BR9706897A (pt) 1999-08-31
CA2240161C (en) 2005-05-24
IL124935A0 (en) 1999-01-26
EA001219B1 (ru) 2000-12-25
PL330931A1 (en) 1999-06-07
MX9805418A (es) 1998-10-31
SI0904060T1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293841B6 (cs) Částice s obsahem itrakonazolu
EP0969821B1 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
EP0872233A1 (en) Antiretroviral compositions with improved bioavailability
EP1028730B1 (en) Compositions of lipid lowering agents
KR20010041460A (ko) 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿
HK1018002B (en) Antifungal compositions with improved bioavailability
MXPA00008322A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
HK1022840B (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170512