CN103958511A - 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 - Google Patents

作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一系列具有通式(I)的取代的吡唑并吡啶-6-胺，包括它们的立体异构体和/或它们的药学上可接受的盐。其中R、R1、R2、Ra、Raa、Rb和n如本文中所定义。本发明还涉及包含式(I)的化合物的药物组合物。本申请的化合物可用作使患者中HDL胆固醇增加并且使LDL胆固醇降低的CETP抑制剂。

Description

作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
技术领域
本申请涉及式(I)的取代的吡唑并吡啶-6-胺或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
背景
在脂蛋白(例如高密度脂蛋白(HDL))的代谢中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL颗粒物理上相关的70kDa血浆糖蛋白。它促使胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的转移。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。因此，CETP活性的降低可以导致HDL胆固醇水平的升高，并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同时影响致动脉粥样硬化(例如LDL)和抗动脉粥样硬化(例如HDL)脂蛋白的浓度。
人类中的临床研究已经表明，CETP的抑制剂可以将HDL水平有效升高30-110％。此外，流行病学研究已经表明，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是冠状动脉病(CAD)的极大的危险因素。通常参见Gordon等人，Circulation,79,第8-15页,1989；Despres等人，Atherosclerosis153：263-272,2000。已证明升高HDL-C降低这种风险，并且据估计，HDL-C每升高1mg/dl(0.02mmol/l)伴随2-3％的冠心病(CHD)风险降低，这一幅度与低密度脂蛋白(LDL)降低的幅度相当。
人们相信，HDL的抗动脉粥样化作用部分是由于其具有促进游离胆固醇从细胞中流出并将其转运至肝的能力，这称作胆固醇逆向转运的过程。通过数种其它机制，HDL可以防止动脉粥样硬化。例如，数项研究证明HDL具有抗氧化和抗炎症效果。脂质代谢的氧化产物引起血管细胞中的炎性细胞募集。HDL颗粒带有延缓LDL氧化的酶，包括对氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶。这些酶分解促炎的、氧化的磷脂，限制它们在LDL中的蓄积。此外，apoA-I可以结合氧化的脂质，并将其从LDL移除。此外，HDL也可充当包括细菌脂多糖(LPS)的小分子的载体媒介物，从而调节LPS的炎症性效果。在内毒素性休克的动物模型中，HDL减少器官损伤和粘附分子的表达。因此，升高HDL不仅可以抗动脉粥样化，其还可以潜在地抗炎症。
在本领域已记载通过CETP抑制实现的HDL升高。
然而，目前无市售的CETP抑制剂。此外，其它已有的疗法(例如HDL-升高疗法和抗动脉粥样硬化疗法)具有包括严重的耐受性问题的局限性。因此，目前需要寻找包括预防或治疗与脂蛋白代谢有关的病症或疾病(例如动脉粥样硬化)的方法的替代疗法。
概述
因此，本申请涉及具有通式(I)的取代的吡唑并吡啶-6-胺：
其中，
R表示氢或
X表示-CH或-N；
R1和R2相互独立地选自氢、酰基、烷基或-(CH2)p-环烷基；
Ra和Raa相互独立地选自氢或烷基；
在每次出现时，Rb独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；
在每次出现时，Rc独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-COORd、-C(＝O)-Re、-CONRgRh、-C(＝O)-CH＝CH-NRiRj、-NHCORt、选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；
在每次出现时，Rd、Re、Rg、Rh、Ri和Rj相互独立地表示氢或烷基；
Rt选自氢、烷基或环烷基；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；并且
q为1或2。
本申请还涉及制备式(I)的化合物的方法。
本申请还描述作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的式(I)的化合物。
本申请还涉及包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明详述
如本文中所使用，术语“烷基”指具有1-10个碳原子的线性的或支化的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”指-O-(烷基)基团，其中烷基如上所定义。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。除非另外说明，烷氧基具有1-10个碳原子。
如本文中所使用，术语“烷氧基烷基”指烷氧基取代的烷基，其中烷氧基和烷基如上所定义。通常，所述烷氧基可具有1-10个碳原子，并且所述烷基可具有1-10个碳原子。示例性烷氧基烷基包括但不限于乙氧基甲基、丙氧基乙基、乙氧基丁基等。
如本文中所使用，术语“酰基”指烷基-CO-基团，其中烷基如上所定义。酰基指结合至CO基团的烷基连接基。示例性酰基包括但不限于乙酰基、丙酰基等。酰基也包括甲酰基。
如本文中所使用，术语“芳基”意指取代的或未取代苯基或萘基。取代的苯基或萘基的具体实例包括o-、p-、m-甲苯基、1,2-、1,3-、1,4-二甲苯基、1-甲基萘基、2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基”也包括如本文中另外定义的或本领域已知的任意可能的取代基。派生的术语(“芳基磺酰基”)要相应地解释。
如本文中所使用，术语“环烷基”指可为单环、双环、多环或稠合环系/桥环系的环状烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另外说明，环烷基通常具有3至约10个碳原子。代表性桥环烷基包括但不限于金刚烷基、正金刚烷基(noradamantyl)、二环[1.1.0]丁烷基(butanyl)、降冰片基(二环[2.2.1]庚烷基(heptanyl))、降冰片烯基(二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片二烯基(二环[2.2.1]庚二烯基)、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基(octanyl)、二环[3.2.1]辛二烯基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[2.2.2]辛二烯基、二环[5.2.0]壬烷基(nonanyl)、二环[4.3.2]十一烷基(undecanyl)、三环[5.3.1.1]十二烷基(dodecanyl)等。
如本文中所使用，术语“卤素或卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”意指至少被一个卤素原子取代的烷基。卤素和烷基都具有如上所定义的含义。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯乙基、三氯乙基等。除非另外说明，卤代烷基通常具有1-10个碳原子。
如本文中所使用，术语“卤代烷氧基”意指至少被一个卤素原子取代的烷氧基，其中烷氧基和卤素如上所定义。示例性卤代烷氧基包括但不限于氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、三氟乙氧基、全氟乙氧基(-OCF2CF3)、三氟叔丁氧基、六氟叔丁氧基、全氟叔丁氧基(-OC(CF3)3)等。除非另外说明，卤代烷氧基通常具有1-10个碳原子。
如本文中所使用，术语“杂环”或“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环基(heterocyclic)”为饱和的单环或多环的3-10元环系，其具有至少一个选自-O-、-N-、-S-、-SO2或-CO的杂原子或杂基团(hetergroup)。示例性杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、噁唑烷基、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、异噁唑烷基、咪唑啉-2-酮基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉-1,1-二氧化物、噻唑啉基、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)等。除非另外说明，杂环基通常具有3至约10个碳原子。
如本文中所使用，术语“杂芳基”为不饱和的芳族或非芳族单环或多环的3-10元环系，其具有至少一个选自-O-、-N-、-S-、-SO2或-CO的杂原子或杂基团。示例性杂芳基包括但不限于噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑并吡啶基等。除非另外说明，杂芳基通常具有3至约10个碳原子。
如本文中所使用，术语“5-7元杂环基或杂芳基”表示具有5-7个环原子的如上定义的杂环基或杂芳基。示例性5-7元杂环基或杂芳基包括但不限于吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、四唑基、吗啉基、噁唑烷酮基等。
如本文中所使用，术语“OH”表示羟基。
如本文中所使用，术语“CN”表示氰基。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)可为动物或非哺乳动物或哺乳动物蛋白，例如人的蛋白。
如本文中所使用，术语“任选地被取代”意指取代是任选的，因此，对于指定的原子或分子可能是未取代的。在期望取代的情况中，则这样的取代意指指定的原子上任意数目的氢被指明的基团中选择的基团替代，条件是不超过指定原子的正常价态，并且取代生成稳定的化合物。例如，在式(I)中，当取代基为氧代(即＝O)时，则原子上的两个氢被替代，并且当取代基为氟时，则原子上的一个氢被替代等。
如本文和所附的权利要求中所使用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的提及内容，除非上下文明确另外说明。
除非另外定义，本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
一种或多种式(I)的化合物可以本申请范围内的治疗组合物的形式提供。
“盐”指化合物的任意酸的盐或碱的盐，药学上可接受的溶剂合物或任意络合物，当向受者给药时，其能够(直接地或间接地)提供本文中所述的化合物。然而应当理解，不是药学上可接受的盐也在本申请的范围内。可使用已知方法进行盐的制备。
例如，本文预期的化合物的药学上可接受的盐可使用包含酸官能团或碱官能团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常例如对于具有碱官能团的化合物，可通过将游离碱基与化学计量量的适合的酸在适合的溶剂(如在水或有机溶剂或两者的混合物中)的存在下反应来制备这样的盐。通常，可使用非水性溶剂，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括但不限于无机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本申请也包括式(I)的化合物的异构体形式和互变异构体以及药学上可接受盐。示例性的药学上可接受的盐由甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸制备。类似地，当化合物带有酸性基团时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。在这样的情况中将带有酸性基团的化合物与适合的碱(如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或碳酸盐或有机胺)在适合的溶剂(如水或本文中描述的有机溶剂)存在下反应，来制备该化合物的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
术语“立体异构体”为用于仅在其原子在空间中取向不同的单独分子的所有异构体的一般性术语。通常它包括通常由于至少一个不对称中心形成的镜像异构体(对映异构体)。在具有一个或多个不对称中心的本申请的化合物中，从而其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各个非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本申请的特定化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖其所有这样的以任意比例的可能的(feasible)异构体或其混合物。
对于本文中公开的任意具体化合物，任意一般结构也涵盖所有构象异构体、区域异构体(regioisomer)和可能由于一组特定的取代基产生的互变异构体。
如本文所使用的，术语“个体”或“患者”意指哺乳动物，如人和其它动物，包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。在示例性实施方案中，所述个体可包括受益于本文描述的病症的治疗和/或预防的个体。
为了便于说明，在本申请中会就向人个体给药而言进行说明。然而要理解，这样的说明不限于向人给药，而是除非另外明确说明，也会包括向其它动物给药。
“治疗有效量”为在特定疾病的治疗中有效获得期望的临床结果的化合物的量。
术语“治疗(treating)”或“治疗(to treat)”意指临时或持久地减轻症状、消除病因，或者预防或减缓症状的表现。术语“治疗(treatment)”包括减轻或消除任意上述疾病或病症的病因，或者预防任意上述疾病或病症。除了可用于人的治疗，这些组合也可用于其它哺乳动物(包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等)的治疗。
例如“约”、“基本上”等的术语应解释为修饰不是绝对的术语或值。这样的术语会由上下文限定，并且它们修饰的术语为本领域技术人员理解的那些术语。这(至少)包括对于用于测量值的指定技术的预计的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
如本文所使用，“包括/包含”意指所记载的元素或它们在结构或功能上的等同物加上任意其它未记载的一种或多种元素。除非上下文另外说明，术语“具有”、“包括/包含”和“由...构成”也解释为开放式的。
本文描述的化合物通常以与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的混合物，以药物组合物的形式给药。“组合物”可包含一种化合物或化合物的混合物。“药物组合物”为在给药该药物组合物的个体中用于或潜在地用于产生至少一种生理学响应的任意组合物。
现在会详细说明本申请的实施方案，在以下给出一个或多个实施例。提供各个实施例作为对本申请的说明，而不是作为本申请的限制。实际上，本领域技术人员会明确在不脱离本申请的范围和精神下，可对本申请进行多种修饰和变化。例如，作为一个实施方案一部分说明或描述的特征可用于另一实施方案，以得到另一个实施方案。因此，本申请意图覆盖随所附权利要求及其等同物的范围内的此类修饰或变化。本申请的其它目的、特征和方面在以下详细描述中公开，或从以下详细描述中是显而易见的。本领域普通技术人员要理解，该讨论仅是示例性实施方案的说明，不应将其解释为限制本申请的更宽方面。
本申请提供式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R表示氢或
X表示-CH或-N；
R1和R2相互独立地选自氢、酰基、烷基或-(CH2)p-环烷基；
Ra和Raa相互独立地选自氢或烷基；
在每次出现时，Rb独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；
在每次出现时，Rc独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-COORd、-C(＝O)-Re、-CONRgRh、-C(＝O)-CH＝CH-NRiRj、-NHCORt、选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；
在每次出现时，Rd、Re、Rg、Rh、Ri和Rj相互独立地表示氢或烷基；
Rt选自氢、烷基或环烷基；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；并且
q为1或2。
在另一实施方案中，本申请提供式(Ia)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R、R1、R2、Ra和Raa如上所定义。
在另一实施方案中，本申请提供式(Ib)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中Ra、Raa和Rc如上所定义。
在另一实施方案中，本申请提供式(Ic)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，Ra、Raa和Rc如上所定义。
在另一实施方案中，本申请提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中Rc表示5-7元杂环基或杂芳基。
在一实施方案中，式(I)的具体化合物无任何限制地列举如下：
N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)异丁酰胺，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-环丙基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺，
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮，
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮，
(E)-1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
5-(((5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺，
3-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)噁唑烷-2-酮，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，和
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。这样的药学上可接受的盐也是本申请的一部分。
式(I)的化合物可以立体异构体的形式存在。这样的立体异构体也是本申请的一部分。
式(I)的化合物可以立体异构体和/或它们的药学上可接受的盐的形式存在。这样的立体异构体和/或它们的药学上可接受的盐也是本申请的一部分。
在另一实施方案中，本申请提供包含药学上可接受的载体和一种或多种治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一实施方案中提供作为CETP抑制剂的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在个体(即患者)中给药CETP抑制剂的方法，其包括向所述个体(即患者)给药包含治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。如本文中使用的术语“个体”和“患者”可以是相同的，并可交换地使用。
在另一实施方案中提供提高HDL胆固醇水平和/或降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平和/或增加HDL-C相对于LDL-C的比例的方法，其包括向所述个体给药包含有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一实施方案中提供在需要抑制CETP的治疗的患者中对发展为可通过抑制CETP治疗或预防的疾病或病症的治疗或降低其风险的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中结合CETP的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中提高HDL胆固醇水平的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中降低LDL胆固醇的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中提高HDL胆固醇相对于LDL胆固醇的比例的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
可肠内和/或肠胃外给药式(I)的化合物的药物组合物。肠胃外给药包括皮下、肌内、真皮内、乳房内、静脉内以及其它本领域已知的给药方法。肠内给药的包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠包衣胶囊剂、糖浆剂、饮料、食物和其它营养补剂。当给药时，该药物组合物可为或接近体温。在一些实施方案中，该药物组合物可低于体温。在其它实施方案中，该药物组合物可高于体温。
可以多种不同剂型给药本申请的化合物。例如，它们可与多种药学上可接受的惰性载体，以不限于片剂、胶囊剂、锭剂、含锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂(salve)、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等的形式组合。这样的载体可包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和多种无毒性有机溶剂等。此外，口服药物组合物可为变甜和/或调味的。通常，在这样的剂型中，本申请的化合物可以约0.1重量％至约90重量％的浓度水平范围存在。
通常，本申请用于治疗的化合物可以每天约0.01mg至约100mg/千克受试者的体重的适合的有效剂量向个体给药，在一些实施方案中，以每天约0.5mg至约50mg/千克受试者的体重向个体给药，在其它实施方案中，以每天约0.1mg至约20mg/千克受试者的体重向个体给药。示例性剂量可适合地每天给药一次，或者可全天以适合的间隔给药数个亚剂量(sub-doses)(例如2-5个亚剂量)，或者以其它适合的方案给药。
本申请的实施方案提供根据以下实施例的步骤，使用适合的物质的制备式(I)的化合物的方法。本领域技术人员会理解可使用以下制备步骤的条件和方法的已知变化来制备这些化合物。此外，通过使用详细描述的步骤，本领域普通技术人员可制备出本申请在本文中请求保护的其它化合物。除非另外说明，所有温度以摄氏度(℃)计。
在反应路线和实验部分使用以下简称、缩写、术语和定义。
CDCl3(氘代氯仿)、Cs2CO3(碳酸铯)、CuI(碘化亚铜)、CuCN(氰化铜(I))、DCM(二氯甲烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛)、DME(二甲氧基乙烷)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOH(乙醇)、EtOAC(乙酸乙酯)、HCl(盐酸)、MeOH(甲醇)、K2CO3(碳酸钾)、KOH(氢氧化钾)、KOBut(叔丁醇钾)、KCN(氢化钾)、K3PO4(磷酸三钾)、LiOH(氢氧化锂)、Pd(钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、NaHCO3(碳酸氢钠)、Na2CO3(碳酸钠)、NaCN(氰化钠)、NaOH(氢氧化钠)、Na(CN)BH3(氰基硼氢化钠)、NaOtBu(叔丁醇钠)、NaH(氢化钠)、Na2SO4(硫酸钠)、NaBH4(硼氢化钠)、Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氢化钠)、Ti(i-Pro)4(异丙醇钛(IV))、THF(四氢呋喃)、Zn(CN)2(氰化锌)、EDTA(乙二胺四乙酸)、h(小时)、min(分钟)、MS(质谱)、NMR(核磁共振)、Mp/mp(熔点)、aq(水溶液)、℃(摄氏度)、psi(磅/平方英寸)。
NMR缩写：MHz(兆赫兹)、s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、m(多重峰)、bs(宽峰)。
本申请的另一实施方案提供制备式(11)、(12)、(13)、(14)、(15)和(16)的化合物的方法，其中式(11)、(12)、(13)、(14)、(15)和(16)的化合物都表示式(I)的化合物的亚组，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线1表示：
步骤I
可通过将式(1)的α,β-不饱和腈与式(1i)的取代的肼在碱(如三乙胺、K2CO3、Cs2CO3等)的存在下，在适合的溶剂(如甲醇、乙醇、THF、DMF等)中反应得到式(2)的化合物。Ra和Raa独立地表示烷基。
步骤II
可将式(2)的胺类化合物与乙酰化试剂(如乙酸酐、乙酰氯)在约20-35℃的温度下反应，持续足够长的时间(可为约1h至2h或更长)，以得到式(3)的化合物。
步骤III
可将式(3)的化合物用适合的试剂(如三氯氧磷、亚硫酰氯、五氯化磷等)在适合的溶剂(例如DMF、DME、DMSO)中处理，以得到式(4)的化合物。
步骤IV
可将式(4)的化合物与式(5)的胺在碱(如K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOBut等)的存在下，在溶剂(如甲苯、DMF、DMSO、乙腈、叔丁醇等)中反应，以得到式(6)的化合物，其中R1和R2如式(I)中所定义。
步骤V
式(6)的化合物与式(7)的化合物的还原胺化可在例如还原剂(如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4、Ti(i-PrO)4、吡啶-硼烷络合物等)的存在下，在(C1-C10)醇性溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)或氯化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)连同酸(如乙酸或稀盐酸)中进行。反应的温度可保持在约25℃至约35℃，并且反应持续时间通常可为约30分钟至约5小时。Ra、Raa、R1、R2、Rb和n如式(I)中所定义。
步骤VI
可通过将式(8)的化合物与式(9)的化合物在碱(如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺等)的存在下在溶剂(如无水DMF、1,4-二氧杂环己烷、DMSO、乙腈等)中，在适合的反应条件下反应得到式(11)的化合物。
式VII
可通过使用适合的氰化(cyanating)剂(如CuCN、Zn(CN)2、NaCN、KCN等)在溶剂(如DMF、甲苯、DMSO等)中，在适合的反应条件下将式(11)的化合物氰化，以得到式(13)的化合物。
步骤VIII
式(13)的化合物中的氰基在碱(KOH、NaOH、LiOH等)的存在下，在溶剂(如乙醇、甲醇、正丁醇、叔丁醇等)中的碱催化的水解可得到式(14)的甲酰胺。
步骤IX
可通过式(14)的甲酰胺化合物的碱金属盐的N-烷基化得到式(15)的化合物。可使用金属钠、NaH、K2CO3等将甲酰胺化合物转化为它的盐。可通过使用烷化剂(如卤代烷等)在适合的反应条件下进行N-烷基化。Rg和Rh如在式(I)的说明中所定义。
步骤X
可通过对式(11)的化合物进行多种取代反应得到式(16)的化合物，其中R表示卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-NHCORt等，其中Rt如在式(I)的化合物中所定义。
步骤XI
可通过将式(8)的化合物与式(10)的化合物在碱(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等)的存在下，在适合的反应条件下反应，得到式(12)的化合物。X、Ra、Raa、R1、R2、Rb、q和n如本文中对于式(I)的化合物所定义。
本申请的另一实施方案提供制备多种式(12)的化合物的方法，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线II表示。
可通过在步骤XI中使用式(12)的化合物的适合的前体或者通过的进一步官能团化制备多种包含Rm取代基的式(12)的化合物。例如，具有Rm为乙酰基(III)或酯基(I)的式(12)的化合物可通过使用具有各自取代基的前体获得。可将酯基水解(例如通过碱催化水解或酸催化水解)以得到羧基(II)。同样，当Rm为酰基时，可通过将其与适合的试剂(如DMF-DMA等)反应，使其进一步转化为如(IV)中所示的基团。可通过将该3-二甲基氨基-丙-2-烯酮基与本领域已知的适合的试剂反应，使其进一步转化为Rc(V)，其中Rc表示杂环基、杂芳基。例如，与盐酸羟胺在适合的反应条件下反应会得到异噁唑基。与水合肼反应会得到吡唑基。可使用本领域已知的适合的试剂和合成方法使这样的杂环基和杂芳基被如烷基、卤素、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基等的基团进一步取代。
实施例
实施例1
N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)异丁酰胺
步骤(i)：1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺的制备
向3-氨基丁-2-烯腈(60g,731mmol)和叔丁基肼(96g,731.1mmol)在乙醇(35ml)中的混合物中加入三乙胺(220ml,2195mmol)。将混合物回流，持续12-16h。然后将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物用水(100ml)和乙酸乙酯(700ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，在减压下浓缩以得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(s,1H),3.51(bs,2H),2.14(s,3H),1.61(s,9H)。
MS(m/z):154(M++1,100％)。
步骤(ii)：N-(1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
搅拌下，向1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(110g,0.71mol)中滴加乙酸酐(73ml,0.71mol)。将反应混合物在20-35℃下搅拌，持续1-2h。然后将反应混合物用过量的己烷洗涤并过滤以得到黄色固体形式的标题化合物。MP:118-120℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(bs,1H),6.003(s,1H),2.17(s,3H),1.62(s,9H)。
MS(m/z):196(M++1,70％)。
步骤(iii)：1-(叔丁基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛的制备
将三氯氧磷(62g,407mmol)加入至1-(叔丁基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(15g,8.8mmol)，并将混合物在90-95℃下加热并搅拌，持续3h。然后，在30分钟内缓慢加入无水DMF(18g,246mmol)，同时保持混合物的温度为90-95℃。搅拌另外2h，然后将反应混合物冷却至20-35℃，并倒在碎冰(100g)上。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并在减压下干燥。
随后将淡黄色固体产物在二氯甲烷(200mL)中溶解，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到淡黄色固体形式的期望产物。MS(m/z):251(M++1)。
步骤(iv)：6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛的制备
在氮气下，将碳酸钾(8.2g,57mmol)加入至1-(叔丁基)-6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(5g,29mmol)和双-环丙基甲基胺(3.7ml,1.5mmol)(按照美国第3,546,295号专利中公开的文献方法制备)在DMSO(50mL)的溶液。在20-35℃下搅拌0.5h，然后将反应混合物在80℃下加热，持续14h。
然后将反应物冷却至20-35℃，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，并将有机层从混合物中分离。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并将溶剂在真空下使用旋转蒸发移除。将残渣通过色谱法(使用硅胶(60-120目)纯化，并用5％的洗脱液洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(m/z):341(M++1,100％)。
步骤(v)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
在0℃下将乙酸(2.82g,46mmol)加入至6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(8g,23mmol)和(3,5-双(三氟甲基)苯基)甲胺(5.7g,23mmol)在甲醇的混合物中。将所得的混合物连续搅拌，持续20分钟。在0℃下向反应混合物中分批加入氰基硼氢化钠(4.5g,70mmol)，并将混合物搅拌，持续1h。然后将混合物用水猝灭，分离有机层，用盐水洗涤，干燥并蒸发以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.81(m,4H),3.91(s,2H),3.83(s,2H),3.11-3.13(m,4H),2.49(s,3H),1.76(s,9H),0.9-0.95(m,2H),0.33-0.37(m,4H),0.008-0.07(m,4H)；
MS(m/z):568(M++1,100％)。
步骤(vi)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
将碳酸钾(0.43g,3mmol)加入至5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.6g,1mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(0.6g,3mmol)在DMF中的混合物。将所得的混合物在100℃下搅拌，持续12-16h。将反应混合物用水处理，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，在减压下浓缩得到粗产物。将该产物通过柱色谱法(使用硅胶(60-120目)，并将在石油醚中的5％的乙酸乙酯用作洗脱液)进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,2H),7.69-7.72(m,3H),5.035(s,2H),4.80(s,2H),3.07-3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.79(s,9H),0.89-0.86(m,2H),0.31-0.36(m,4H),0.015-0.07(m,4H)
MS(m/z):726(M++1,30％)。
步骤(vii)：N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)异丁酰胺的制备
将5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(150mg,0.207mmol)和异丁酰胺(0.018g,0.207mmol)在封管中的1,4-二氧杂环己烷(5ml)中溶解，向其中加入1,2-反式环己二胺(0.007g,0.062mmol)和CuI(0.007g,0.078mmol)。将反应混合物用氩气脱气，持续15分钟。向反应混合物中加入K2CO3(0.057g,0.414mmol)，将其用氩气再次脱气，持续15分钟。然后将反应混合物在80℃下搅拌，持续3天。然后将反应混合物用DCM-MeOH(3:1)混合物(10ml)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩；通过柱色谱法(使用硅胶(60-120)，并将在石油醚中的25％的EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),7.75(s,3H),7.70(s,1H),6.91(s,1H),5.05(s,2H),4.82(s,2H),3.09(d,J＝6.8Hz,4H),2.39(s,3H),1.78(s,9H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),0.92-0.88(m,3H),0.84(q,J＝1.6Hz,4H),0.07-0.008(m,4H)。MS(m/z):731(M++1,100％)。
实施例2
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-环丙基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
步骤(i)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
按照与实施例1的步骤(vi)中基本相同的步骤，并且通过使用适合的原料制备标题化合物。
步骤(ii)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-环丙基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
将如上制备的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.05g,0.069mmol)、环丙基硼酸(0.007g,0.083mmol)在甲苯(10ml)中溶解。向其中加入三环己基膦(0.002g,0.0069mmol)、Pd(OAc)2(0.0007g,0.0034mmol)、K3PO4(0.051g,0.241mmol)。将混合物在100℃下搅拌，持续16h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将由此获得的粗产物通过柱色谱法(使用硅胶(60-120目)，并将在石油醚中的10％的EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,2H),7.69(m,3H),7.60(s,1H),5.03(s,2H),4.81(s,2H),3.09-3.07(m,4H),2.38(s,3H),1.77(s,9H),0.96-0.91(m,4H),0.66-0.65(m,2H),0.008-0.003(m,8H)。MS(m/z):686(M++1,100％)。
实施例3
N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺
使用与实施例1中基本相同的步骤(在步骤(vii)中使用环丙烷酰胺而不是异丁基酰胺)来合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),7.70(s,3H),7.62(s,1H),5.05(s,2H),4.81(s,2H),3.08(d,J＝6.8Hz,4H),2.39(s,3H),1.78(s,9H),1.57-0.88(m,6H),0.33(q,J＝1.6Hz,4H),0.027-0.001(m,4H)。MS(m/z):729(M++1,100％)。
实施例4
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮
步骤(i)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
按照与实施例1的步骤(v)中基本相同的步骤，并使用适合的原料来合成标题化合物。
步骤(ii)：1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮的制备
将在DMF中的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.761mmol,0.400g)用1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(0.761mmol,0.119g)和K2CO3(2.283mmol,0.315g)处理。将反应混合物在60-70℃下搅拌，持续12-16h。然后将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(使用硅胶，并将在石油醚中的50％EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.9(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),7.50(s,1H),5.10(s,2H),4.80(s,2H),3.90(s,3H),3.10(d,J＝6.0Hz,4H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),0.90(m,2H),0.40(m,4H),0.10(m,4H)。MS(m/z):646(M++1,50％)。
实施例5
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮
按照与实施例4中基本相同的步骤，并使用5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(在实施例1的步骤(v)中获得)作为原料得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),7.80(m,3H),7.60(s,1H),5.10(s,2H),4.90(s,2H),3.10(d,J＝6.0Hz,4H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),1.20(s,9H),0.30(m,4H),0.01(m,4H)。MS(m/z):688(M++1,100％)。
实施例6
(E)-1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将在实施例5中得到的1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮(0.1g,0.14mmol)和DMF-DMA(0.02mL)放入甲苯(2mL)中，并使反应混合物回流，持续48h。向冷却(20-35℃)的反应物中加入水，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，蒸发溶剂以得到粗产物，将其通过柱色谱法(使用60-120目硅胶，并用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱期望的产物)纯化。MS(m/z):743(M++1,100％)。
实施例7
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
向实施例6中得到的(E)-2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)嘧啶-5-甲酰胺(0.100g,0.130mmol)在甲醇中的混合物中加入盐酸羟胺(0.03ml,0.80mmol)。将所得的混合物回流，持续1-2h。然后将反应混合物用水处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(使用100-200目硅胶，并将5％EtOAc用作洗脱液)进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,2H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(s,3H),7.62(s,3H),6.45(d,J＝1.9Hz,1H),5.30(s,1H),5.14(s,2H),4.90(s,1H),3.105(d,J＝6.6Hz,4H),2.39(s,3H),1.28(s,9H),0.94-0.86(m,2H),0.37-0.33(m,4H),0.07-0.03(m,4H)。
MS(m/z):713(M++1,100％)。
实施例8
5-(((5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
将实施例6中获得的(E)-N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺(0.100g,0.13mmol)和水合肼(0.04ml,0.8mmol)放入乙醇中。将反应混合物搅拌，持续2h。将反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(使用100-200目硅胶，并将在石油醚中的30％EtOAc用作洗脱液)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),7.74-7.72(m,4H),7.64(s,2H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),5.11(s,2H),4.88(s,2H),3.10(d,J＝6.6Hz,4H),2.38(s,3H),1.78(s,9H),0.96-0.86(m,2H),0.37-0.33(m,4H),0.016-0.008(m,4H)。MS(m/z):712(M+1,100％)。
实施例9
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
搅拌下，将在DMF(2ml)中的氢化钠(0.008g,0.21mmol)滴加至实施例8中得到的5-(((5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.03g,0.042mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，持续20分钟。在该温度下加入CH3I，并将混合物在20-35℃下搅拌，持续一小时。然后将反应混合物用水处理，将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物进一步通过柱色谱法(使用60-120目硅胶，并将在石油醚中的35％的EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H),7.74(m,4H),6.50(s,1H),5.17(s,2H),4.49(s,2H),3.95(s,4H),2.40(s,3H),1.39(s,9H),0.91-0.88(m,2H),0.39-0.35(m,4H),0.015-0.001(m,4H)。MS(m/z):726(M++1,60％)。
实施例10
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈
将在实施例1步骤(vi)中得到的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.69mmol,0.500g)用CuCN(0.0.69mmol,0.06g)处理。向该反应混合物中加入DMF(5ml)，并将混合物在160℃下加热，持续12-16h。然后将混合物倒入碎冰中，使固体沉淀。将沉淀过滤，并将其通过柱色谱法(将在石油醚中的15％EtOAc用作洗脱液)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝10.0Hz,2H),7.75(s,1H),7.70(s,2H),7.50(s,1H),5.10(s,2H),4.80(s,2H),3.10(d,J＝6.4Hz,4H),2.40(s,3H),1.70(s,9H),0.80(m,2H),0.36(m,4H),0.00(m,4H)。MS(m/z):671(M++1,100％)。
实施例11
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
将在乙醇中的实施例10中得到的2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈(0.000074mmol,0.050g)用1％的KOH溶液(5ml)和催化量的过氧化氢处理。将反应混合物在40℃下加热，持续30分钟。然后将反应混合物在减压下浓缩，用水处理并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(使用硅胶，并将在石油醚中的40％EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),7.90(s,2H),7.77(s,2H),7.65(s,1H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),3.00(d,J＝6.4Hz,4H),2.28(s,3H),1.67(s,9H),0.80(m,2H),0.27(m,4H),0.00(m,4H)。MS(m/z):689(M++1,100％)。
实施例12
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺
将在DMF(ml)中的实施例11中得到的2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.0000072mmol,0.005g)用氢化钠(0.000014mmol,0.0003g)和碘甲烷(0.000014mmol,0.002g)处理。将反应混合物在20-35℃下搅拌，持续1h。然后将反应混合物用水处理，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(将在石油醚中的20％EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),7.72(s,3H),7.61(s,1H),5.10(s,2H),4.80(s,2H),3.10(s,6H),3.00(d,J＝6.0Hz,4H),2.40(s,3H),1.78(s,9H),0.40(m,4H),0.00(m,4H)。MS(m/z):717(M++1,100％)。
实施例13
3-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)噁唑烷-2-酮
将在实施例1步骤(vi)中得到的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺和噁唑烷-2-酮(0.15g,0.22mmol)放入1,4-二氧杂环己烷(5mL)中。向其中加入CuI(0.004g,0.22mmol)、环己胺(0.005g,0.048mmol)和K2CO3(0.06g,0.44mmol)。将反应混合物用氩气脱气，持续15分钟。然后将其在114℃的温度，于40-50psi下搅拌，持续3天。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(使用60-120目硅胶，并将在石油醚中的20％的EtOAc用作洗脱液)纯化以得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),7.72-7.70(m,3H),7.61(s,1H),5.07(s,2H),4.83(s,2H),4.55(t,J＝7.6Hz,2H),4.04(t,J＝8.0Hz,2H),3.09(d,J＝6.4Hz,4H),2.40(s,3H),1.78(s,9H),0.92-0.88(m,2H),0.39(q,J＝8.4Hz,4H),0.03-0.00(m,4H)。
MS(m/z):731(M++1,100％)。
实施例14
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
将甲苯加入至实施例1的步骤(vi)中得到的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.25g,0.345mmol)、Pd2(dba)3(0.053g,0.05mmol)、2-(联苯)二-叔丁基膦(0.0012g,0.04mmol)、NaOtBu(0.05g,0.52mmol)和吗啉(0.045g,0.52mmol)的混合物中。将所得的混合物加热至回流，持续4h。然后将反应混合物冷却至20-35℃，用水处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(将在石油醚中的15％EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,2H),7.70(s,3H),7.61(s,1H),5.02(s,2H),4.81(s,2H),3.89-3.87(m,4H),3.08-3.06(m,8H),2.38(s,2H),0.89-0.86(m,2H),0.34-0.31(m,4H),0.08-0.009(m,4H)。MS(m/z):731(M++1,100％)。
实施例15
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
步骤(i)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤(vi)中基本相似的步骤，并使用适合的原料来合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.4(s,2H),7.58(s,1H),7.65(s,2H),7.71(s,1H),5.03(s,2H),4.77(s,2H),3.96(s,3H),3.13(s,2H),3.11(s,2H),2.39(s,3H),0.94-0.86(m,2H),0.39-0.35(m,4H),0.08-0.04(m,4H)。MS(m/z):684(M++2,100％)。
步骤(ii)：5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的制备
通过与实施例14基本相似的步骤，将上步中得到的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺用作反应物，来得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,2H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.60(s,2H),5.03(s,2H),4.79(s,2H),3.97(s,3H),3.91-3.87(m,4H),3.09(m,4H),2.38(s,3H),0.93-0.88(m,2H),0.37-0.35(m,4H),0.14-0.01(m,4H)。MS(m/z):689(M++1,100％)。
实施例16
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
将实施例1的步骤(vi)中获得的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.2g,0.293mmol)、2-吡咯烷酮(0.024g,0.293mmol)、CuI(0.005mg,0.029mmol)、反式-1,2-环己二胺(0.007g,0.064mmol)放入封管中的1,4-二氧杂环己烷(5mL)中，将其用氩气脱气，持续15分钟。向其中加入K2CO3(0.08g,0.586mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌，持续28h，然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(将EtOAc-石油醚用作洗脱液)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),7.71(s,3H),7.61(s,1H),5.06(s,2H),4.83(s,2H),3.84(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(d,J＝6.4Hz,4H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.27-2.22(m,2H),1.78(s,9H),0.91-0.36(m,2H),0.34(q,J＝8.4Hz,4H),0.03-0.00(m,4H)。
MS(m/z):729(M++1,100％)。
实施例17
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯
将实施例1的步骤(v)中得到的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.8g,1.4mmol)在DMF(8ml)中溶解，向上述溶液中加入2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.29g,1.4mmol)、熔融的(fused)碳酸钾(0.58g,2.8mmol)，并将所得的混合物在70℃下加热，持续2h。然后将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(使用60-120目硅胶，并将在石油醚中的5％EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物(收率：30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(bs,1H),7.80-7.60(m,4H),5.10(s,2H),4.90(s,2H),3.10(m,4H),2.70(s,3H),2.40(s,3H),0.80(m,2H),0.40(m,4H),0.10(m,4H)。
MS(m/z):732(M++1,100％)。
实施例18
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸
将实施例17中得到的2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.120g,0.16mmol)在EtOH(6ml)中溶解，并向其中加入10％NaOH(4ml)。将反应混合物在20-35℃下搅拌，持续3h。然后将反应混合物用柠檬酸溶液酸化，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物。将该产物通过柱色谱法(使用60-120目硅胶，并将在石油醚中的20％的EtOAc用作洗脱液)进一步纯化以得到期望的产物(收率：14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(bs,1H),7.80-7.60(m,4H),5.1(s,2H),4.90(s,2H),3.10(m,2H),2.70(s,3H),2.40(s,3H),0.80(m,2H),0.40(m,4H),0.10(m,4H)。
MS(m/z):704(M++1,100％)。
实施例19
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将在实施例1步骤(v)中得到的5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.8g,1.4mmol)在DMF(8ml)中溶解。向上述溶液中加入2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.58g,1.4mmol)、熔融的碳酸钾(0.58g,2.8mmol)，并将所得的混合物在70℃下加热，持续2h。然后将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(使用60-120目硅胶，并将在石油醚中的5％EtOAc用作洗脱液)纯化以得到标题化合物(收率：30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(bs,1H),7.80-7.60(m,4H),5.10(s,2H),4.90(s,2H),4.30(m,2H),3.10(m,4H),2.70(s,3H),2.40(s,3H),1.40(t,3H),0.80(m,2H),0.40(m,4H),0.10(m,4H)。MS(m/z):732(M++1,100％)。
实施例20
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸
通过与制备实施例18时使用的基本相似的步骤，将实施例19中得到的2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯用作原料，来制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13(bs,1H),8.77(s,2H),7.90(s,1H),7.77(s,2H),7.68(s,1H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),3.05(d,J＝6,4H),2.28(s,3H),1.67(s,9H),0.8(m,2H),0.27(dd,J＝12.6,J＝5.18,4H),0.04(dd,J＝9.46,J＝4.8,4H)。
MS(m/z):690(M++1,100％),325(50％)。
实施例21
使用荧光测定技术测定体外CETP活性
使用体外胆固醇酯转移蛋白抑制(CETP)测定法(使用可商购自ROARBiomedicals,USA的荧光测定试剂盒)来测量本申请的化合物的CETP抑制活性。该测定试剂盒使用在重组体CETP酶(rCETP)存在下转移至受体分子的包含荧光自猝灭中性脂质的供体分子。CETP介导的荧光中性脂质向受体分子的转移导致荧光增强(激发：492nm；发射：516nm)。
在100％DMSO中制备20mM的化合物的储备溶液，并将其进一步稀释使得DMSO在反应混合物中的终浓度为1％。将反应如试剂盒制造商所说明如下进行。该测定法在96孔微量培养板中进行，并且在每个孔中，反应混合物中包含190μl测定缓冲液(150mM NaCl、10mM Tris和2mMEDTA，pH-7.4)、4μl供体颗粒、4μl受体颗粒、rCETP(50ng)和2μl不同终浓度(0.1、1、10、100、1000和10000nM)的测试化合物。进行两个对照反应，一个无测试化合物(阳性对照)，另一个无rCETP(阴性对照)。将反应物在37℃下孵育，持续90分钟，并将反应板转移至PCR仪MX3005P，并将荧光单位(FLU)定量(激发：492nm；发射：516nm)。
将阴性对照值从阳性对照以及所有测试值中扣除以校正背景荧光。使用以下方程计算活性抑制百分比：
CETP活性抑制％＝[100-(100×(测试中的FLU/阳性对照中的FLU))]。
使用BIOGRAPH软件(版本号3.3)测定半数最大抑制浓度(IC50)。
使用该方法，发现本文中描述的多个化合物表现对CETP的抑制作用，结果如下表所示：
表1：
实施例编号 IC50(nM)
1 64
2 78
3 35
4 5.7
5 41.5
7 9.4
8 27
9 100
10 1250
11 18
12 215
13 10
14 46
15 49
16 56
18 54
19 70
20 61
实施例22
血脂异常的仓鼠模型中HDL-C的定性和定量变化的测定。
从当地来源获得雄性金黄叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)。在对高脂肪饮食(10％的椰子油、0.2％的胆固醇)的一周的适应期后，对动物取血，并基于开始药物治疗前的血浆HDL-C随机分为载体组或药物治疗组。给药7天后对动物进行取血，使用可商购的试剂盒用分光光度法测量血浆总胆固醇、HDL-C、甘油三酯。根据下式计算升高的百分比：[(TT/OT)/(TC/OC)]-1X100，根据下式计算降低的百分比：1-[(TT/OT)/(TC/OC)]X100，其中TT为测试日治疗组(test day treated)，OT为起始日治疗组(zero day treated)，TC为测试日对照组，并且OC为起始日对照组。通过方差分析(ANOVA)的方式分析组间差异的统计显著性，然后进行Dunnett’s检验。认为P<0.05具有显著性。通过研究者的t-检验测定治疗组和载体组的显著性差异。认为P<0.05具有显著性。给药7天后，将来自各个治疗组的混合血浆样品也通过FPLC使用前后连接的Superose6柱和Superdex200柱分离为主要的脂蛋白种类(VLDL、LDL和HDL)。使用Amplex Red胆固醇测定试剂盒(Molecular Probes,USA)测定所有样品流分的总胆固醇。发现本文中描述的化合物表现出就它们的剂量依赖性而言明显的作用，以及对体内HDL-C升高的显著作用，体内HDL-C升高伴随有大体积的HDL-2亚类的出现，其为体内CETP抑制的特征。
尽管本申请通过之前的特定实施例说明，不应将其解释为受此限制；而是本申请涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (15)

1.式(I)的化合物，
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R表示氢或
X表示-CH或-N；
R1和R2相互独立地选自氢、酰基、烷基或-(CH2)p-环烷基；
Ra和Raa相互独立地选自氢或烷基；
在每次出现时，Rb独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；
在每次出现时，Rc独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-COORd、-C(＝O)-Re、-CONRgRh、-C(＝O)-CH＝CH-NRiRj、-NHCORt、选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；
在每次出现时，Rd、Re、Rg、Rh、Ri和Rj相互独立地表示氢或烷基；
Rt选自氢、烷基或环烷基；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；并且
q为1或2。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ic)的结构：
5.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)异丁酰胺，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-环丙基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
N-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺，
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮，
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮，
(E)-1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
5-(((5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺，
3-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)噁唑烷-2-酮，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，
1-(2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯，
2-(((6-(双(环丙基甲基)氨基)-1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸，
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，和
5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺。
6.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.预防或抑制患者中胆固醇酯转移蛋白(CETP)的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
8.增加患者中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
9.降低患者中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
10.在患者中结合胆固醇酯转移蛋白的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
11.药物组合物，其包含至少一种权利要求6的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.预防或抑制患者中胆固醇酯转移蛋白(CETP)的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求5的化合物。
13.增加患者中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求5的化合物。
14.降低患者中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求5的化合物。
15.在患者中结合胆固醇酯转移蛋白的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求5的化合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2014-01-30 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
JP2015054838A (ja) * 2013-09-12 2015-03-23 興和株式会社 血中ｌｄｌコレステロールを低下させる医薬
EP3081566B1 (en) * 2013-12-13 2018-03-07 Daiichi Sankyo Company, Limited 5-hydroxy-4-(trifluoromethyl)pyrazolopyridine derivative
CN109956940A (zh) * 2019-05-14 2019-07-02 上海贤鼎生物科技有限公司 一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101418397A (zh) * 2008-12-02 2009-04-29 西北有色金属研究院 一种TiB2强化的MgAlB14超硬材料的制备方法
CN101443006A (zh) * 2004-12-31 2009-05-27 雷迪美国治疗股份有限公司 作为cetp抑制剂的新颖的苄胺衍生物

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2965643A (en) 1960-12-20 Derivatives of pyrazolo
US2858309A (en) 1956-05-07 1958-10-28 Ciba Pharm Prod Inc New aminobenzene sulfonamide
US3546295A (en) 1968-08-01 1970-12-08 Exxon Research Engineering Co N-cycloalkyl anilines
GB2087390B (en) 1980-10-29 1984-06-13 Nippon Kayaku Kk 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine derivatives and their preparation
JPH01104052A (ja) 1987-06-12 1989-04-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
IE61676B1 (en) 1987-07-08 1994-11-30 American Home Prod Spray dried ibuprofen composition
US5474989A (en) 1988-11-11 1995-12-12 Kurita Water Industries, Ltd. Drug composition
US5086073A (en) 1989-06-02 1992-02-04 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with aralkyl amines
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5348953A (en) 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
TW225469B (zh) 1991-11-12 1994-06-21 Nissan Kagakl Kogyo
FR2686339B1 (fr) 1992-01-22 1994-03-11 Adir Cie Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO179904C (no) 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
EP0585500A1 (en) 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
MY131441A (en) 1992-12-29 2007-08-30 American Cyanamid Co Amidrazones and their use as insecticidal and acaricidal agents
WO1995005363A1 (en) 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
US5491152A (en) 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
JPH07285962A (ja) 1994-04-20 1995-10-31 Nissan Chem Ind Ltd ピリジンカルボン酸アミド誘導体
IT1270615B (it) 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
JPH0892224A (ja) 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JPH0892225A (ja) 1994-09-29 1996-04-09 Nissan Chem Ind Ltd トリアゾールグリコール酸アミド誘導体
CA2206315A1 (en) 1994-11-29 1996-06-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
TR199801225T2 (xx) 1996-05-20 1998-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Geli�tirilmi� biyolojik kullan�l�rl��a sahip antifungal bile�imler.
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US6008362A (en) 1997-06-16 1999-12-28 Commons; Thomas Joseph Elevation of HDL cholesterol by 2-(-4-chlorol-1-aryl-butylidene)-hydrazinecarbothioamides
WO1998057927A1 (en) 1997-06-16 1998-12-23 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by 4-[(aminothioxomethyl)hydrazono]-4-arylbutyl carbamates
AU7589598A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by 2-(4-chloro -1-aryl-butylidene) -hydrazinecarbothioamides
AU7688398A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by 2-{(aminothioxomethyl)-hydrazono}-2-arylethyl carbamates
US5977170A (en) 1997-06-16 1999-11-02 American Home Products Corporation Elevation of HDL cholesterol by 4-[(aminothioxomethyl)hydrazono]-4-arylbutyl carbamates
EP1745774A3 (en) 1997-08-11 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6121271A (en) 1998-05-12 2000-09-19 American Home Products Corporation Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845202A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Wella Ag Haarwuchsmittel
BR9916063A (pt) 1998-12-11 2002-01-22 Pharmasolutions Inc Composições auto-emulsificantes para medicamentos fracamente solúveis em água
EP1970052A2 (en) 1999-02-09 2008-09-17 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
CN1247572C (zh) 1999-06-23 2006-03-29 辛根塔参与股份公司 制备硝基胍和硝基烯胺衍生物的方法
DE19930075A1 (de) 1999-06-30 2001-01-04 Bayer Ag Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
US6451823B1 (en) 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N-phenoxy-N-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
EP1108426A3 (en) 1999-12-02 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
ES2240222T3 (es) 1999-12-20 2005-10-16 Nicholas J. Kerkhof Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado.
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6306911B1 (en) 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
AU2001238424A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001060369A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA03000520A (es) 2000-07-17 2003-10-06 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion farmaceutica mejorada en absorbabilidad peroral..
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU2001294557A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
EP1679313A3 (en) 2001-02-21 2006-08-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1389201A1 (de) 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
HUP0400263A2 (hu) 2001-06-21 2005-03-29 Pfizer Products Inc. Koleszteril-észter transzfer protein inhibitort tartalmazó önemulgeáló készítmény
MXPA03011935A (es) 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
BR0210520A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros
KR100759635B1 (ko) 2001-06-22 2007-09-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US6713499B2 (en) 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2003063868A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
GB0208280D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
ES2277142T3 (es) 2002-08-30 2007-07-01 Japan Tobacco Inc. Compuesto de dibencilamina y su uso medicinal.
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
GB0303683D0 (en) 2003-02-18 2003-03-19 Prolysis Ltd Antimicrobial agents
CA2516627A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
BRPI0408061A (pt) 2003-03-04 2006-02-14 Pfizer Prod Inc tratamento médico utilizando um agonista de receptores seletivos de ep 2
WO2005000811A1 (en) 2003-06-11 2005-01-06 Eli Lilly And Company 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake
MXPA06001506A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
WO2005021525A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl piperidine amides
CA2554982A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
WO2005097806A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TWI345568B (en) 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
AU2005233160B2 (en) 2004-04-13 2011-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
PE20061124A1 (es) 2004-11-23 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Compuestos y derivados de dibencil amina
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1893178A1 (en) 2005-05-31 2008-03-05 Pfizer Products Incorporated PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
AU2006330072B2 (en) * 2005-12-28 2012-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
EP1983966B1 (en) 2006-02-09 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of cetp inhibitors
AR060873A1 (es) 2006-05-10 2008-07-16 Novartis Ag Derivados biciclicos como inhibidores de cetp
US7790737B2 (en) * 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101443006A (zh) * 2004-12-31 2009-05-27 雷迪美国治疗股份有限公司 作为cetp抑制剂的新颖的苄胺衍生物
CN101418397A (zh) * 2008-12-02 2009-04-29 西北有色金属研究院 一种TiB2强化的MgAlB14超硬材料的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
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