MX2014003660A - Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a una serie de pira-zolopiridin-6-aminas sustituidas que tienen la fórmula general (I), incluyendo sus estereoisómeros y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En donde R, R1, R2, Ra, Raa, Rb y n son como se definen en la presente. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de esta solicitud son útiles como inhibidores CETP para incrementar el colesterol HDL y disminuir el colesterol LDL en un paciente.

Description

DERIVADOS DE 5-BENCILAMINOMETIL-6-AMINOPIRAZOLO [3 , 4- B] PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE ESTER DE COLESTERILO (CETP) ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ATEROSCLEROSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a pirazolopiridin-6-aminas sustituidas de la fórmula (I) o estereoisómeros de las mismas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proteina de transferencia de. éster colesterilo (CETP, por sus siglas en inglés) es una pieza clave importante en el metabolismo de las lipoproteínas tales como, por ejemplo, una lipoproteina de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). La CETP es una glicoproteina de plasma de 70 kDa que se asocia físicamente con partículas de HDL. Esto facilita el transporte del éster de colesterilo del HDL a las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B. Esta transferencia está acompañada por transferencia de triglicéridos en la dirección opuesta. De esta manera, una disminución en la actividad de CETP puede resultar en un incremento en el nivel de colesterol de HDL y una disminución en el nivel de lipoproteina de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteina de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés). La CETP puede por lo tanto afectar simultáneamente las concentraciones de lipoproteínas pro-aterogénicas (por ejemplo, LDL) y anti-aterogénicas (por ej emplo, HDL) .

Los estudios clínicos en humanos han mostrado que los inhibidores de CETP pueden ser efectivos al elevar los niveles de HDL . al 30-110%. Además, los estudios epidemiológicos han mostrado que los niveles de colesterol de lipoproteina de alta densidad bajos (HDL-C, por sus siglas en inglés) son un factor de. riesgo poderoso para la enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés). Ver generalmente, Gordon et al., Circulation, 79, pp. 8-15, 1989; Despres et al., Atherosclerosis 153: 263-272, 2000. La elevación del HDL-C se ha mostrado que disminuye este riesgo y está estimado que cada 1 mg/dl (0.02 mmol/1) de elevación de HDL-C se asocia con una reducción al 2-3% en riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (CHD, por sus siglas en inglés) , una magnitud comparable con aquella para la disminución de lipoproteina de baja densidad (LDL).

Se cree que el papel anti-aterogénico de HDL es en parte debido a su capacidad para promover el eflujo de colesterol libre de células y para transportarlo al hígado, un proceso denominado transporte de colesterol inverso. La HDL podría proteger contra la aterosclerosis por diversos otros mecanismos. Por ejemplo, diversos estudios han mostrado que HDL tiene efectos antioxidantes y anti-inflamatorios . Los productos oxidativos del metabolismo de lipido inducen reclutamiento de células inflamatorias en células vasculares. Las partículas de HDL portan enzimas que retardan la oxidación de LDL, incluyendo paraoxonasa, acetilhidrolasa del factor que activa las plaquetas, y aciltransferasa de lecitina-colesterol . Estas enzimas degradan los fosfolípidos oxidados, pro-inflamatorios, limitando su acumulación en LDL. Además, la apoA-1 puede enlazar lípidos oxidados y removerlos de LDL. Además, la HDL también puede actuar como un vehículo portador para moléculas pequeñas, incluyendo lipopolisacárido bacteriano (LPS) de esta manera regulando los efectos inflamatorios de LPS. En modelos animales de choque endotóxico, la HDL atenúa la expresión de la molécula de adhesión y la lesión del órgano. De esta manera la elevación de HDL no es únicamente anti-aterogénica sino también podría potencialmente ser anti-inflamatoria .

La elevación de HDL por inhibición CETP se ha descrito en el campo.

Sin embargo, los inhibidores CETP actualmente no se están comercializando. Además, existen otras terapias tales como, por ejemplo, terapias que elevan la HDL y las terapias anti-aterosclerosis tienen limitaciones incluyendo problemas de tolerancia serios. De esta manera, existe una necesidad actual para encontrar terapias alternativas que incluyan métodos para, prevenir o tratar afecciones o enfermedades asociadas con el metabolismo de lipoproteina tal como, por ejemplo, aterosclerosis .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente solicitud se refiere a pirazolopiridin-6-aminas sustituidas que tienen la fórmula general (I) : .

X representa -CH o -N; R1 y R2 son independientemente uno del otro seleccionados de hidrógeno, acilo, alquilo o -cicloalquilo- (CH2 ) p- ; aa y R' son independientemente uno del otro seleccionados de hidrógeno o alquilo; Rb, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; Rc, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, -COORd, -C(=0)-Re, -CONR9Rh, -C (=0) -CH=CH-NRiR-' , -NHC0Rt, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde el sustituyente opcional, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo o haloalcoxi; Rd, Re, Rg, Rh, R1. y Rj , cada que se presentan, independientemente uno del otro representan hidrógeno o alquilo; Rfc es seleccionado de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; p es O, 1, o 2; y q es 1 o 2.

La presente solicitud también se refiere al proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) .

La presente solicitud además describe los compuestos de la fórmula (I) como inhibidores de proteína de transferencia de éster colesterilo (CETP) .

La presente solicitud además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I) o estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, la expresión grupo ^Alquilo' se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, oct'ilo y los similares.

Como se usa en la presente, la expresión grupo yAlcoxi' se refiere a un grupo -O- (alquilo) , en donde el grupo alquilo es como se define arriba. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, y. los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo alcoxi tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, la expresión 'Alcoxialquilo' se refiere a un grupo alquilo sustituido por alcoxi, en donde los grupos alcoxi y alquilo son como se definen arriba. Típicamente, el grupo alcoxi puede tener desde 1 hasta 10 átomos de carbono, y el grupo alquilo puede tener desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etoximetilo, propoxietilo, etoxibutilo y los similares.

Como se usa en la presente, la expresión grupo Acilo' se refiere a grupo alquilo-CO-, en donde el grupo alquilo es como se define arriba. El grupo acilo se refiere a una porción ligadora alquilo enlazada al grupo CO. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo y los similares. El grupo acilo incluye también el grupo formilo.

Como se usa en la presente, la expresión xarilo' significa fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos específicos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o, p, m-tolilo, 1,2, 1,3, · 1,4-xililo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo sustituido" o "naftilo sustituido" también incluye cualquiera de los sustituyentes posibles como se definen además en la presente o uno conocido en el arte. La expresión derivada, "arilsulfonilo", es para construirse en consecuencia.

Como se usa en la presente, la expresión grupo Cicloalquilo' se refiere a un grupo alquilo cíclico que puede ser mono, bicíclico, policíclico, o un sistema de anillo fusionado/ponteado. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo cicloalquilo típicamente tiene desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ponteados típicos incluyen, pero no se limitan a adamantilo, noradamantilo, biciclo [1.1.0] butanilo, norbornil (biciclo [2.2.1] heptanilo) , norbornenil (biciclo [2.2.1 ] heptanilo) , norbornadienil (biciclo [2.2.1] heptadienilo) , biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo [3.2.1] octanilo, biciclo [ 3.2.1 ] octadienilo, biciclo [2.2.2] octanilo, biciclo [2.2.2] octenilo, biciclo [2.2.2 ] octadienilo, biciclo [5.2.0 ] nonanilo, biciclo [4.3.2] undecanilo, triciclo [5.3.1.1] dodecanilo y los similares.

Como se usa en la presente, la expresión ^halógeno o halo' representa flúor, cloro, bromo, o yodo.

Como se usa en la presente,- la expresión ^aloalquilo' significa que al menos un. átomo de halógeno está sustituido en un grupo alquilo. Tanto el halógeno como alquilo tienen el significado como se define arriba. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, dicloroetilo, tricloroetilo y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo haloalquilo típicamente tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, la expresión 'haloalcoxi' significa que al menos, un átomo de halógeno está sustituido en un grupo alcoxi, en donde los grupos alcoxi y halógeno son como se definen arriba. Los grupos haloalcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, tricloroetoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, trifluoroetoxi, perfluoroetoxi (-OCF2CF3) , trifluoro-t-butoxi, hexafluoro-t-butoxi, perfluoro-t-butoxi (-OC(CF3)3), y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo haloalcoxi típicamente tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono.

Como se usa en la -presente, la expresión vheterociclo' o 'heterociclilo' o 'heterocíclico' es un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado, de 3 hasta 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de -O-, -N-, -S-, -SO2, o -CO. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxazolidinilo, oxazólidinonilo, isoxazolidinilo, imidazolidin-2-onilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolina-1, 1-dióxido, tiazolidinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1 , 4-dioxanilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo heterociclilo típicamente tiene desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, la expresión 'heteroarilo' es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, no saturado, aromático o no aromático de 3 hasta 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de -O-, -N-, -S-, -S02, o -CO. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, tiazinilo, pirazinilo, pirazolilo, tetrazólilo, imidazotiazolilo, indolizidinilo, indolilo, qui.nolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzotriazolilo, indazolilo, quinoxalinilo, imidazolilo, pirazolopiridinilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un . grupo heteroarilo típicamente tiene desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, la expresión ''grupo heterocíclico o heteroarilo de 5-7 miembros' representa un grupo heterocíclico o heteroarilo como se define arriba que tiene 5-7 átomos en el anillo. Los grupos heterocíclico o heteroarilo de 5-7 miembros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tetrazólilo, morfolinilo, oxazolidinonilo, y los similares.

Como se usa en .la presente, la expresión X0H' representa un grupo hidroxi.

Como se usa en la presente, la expresión CN' representa un grupo ciano.

La proteina de transferencia de áster colesterilo (CETP) puede ser una proteina de animal o una no mamífera o una mamifera, tal como una proteina humana.

Como se usa en la- presente, la expresión ."Opcionalmente sustituido' significa que la sustitución es opcional y por lo tanto es posible para la molécula o átomo designado ser no sustituido. En el caso de que se desee una sustitución, entonces tal sustitución significa que cualquier número de hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la sustitución resulta en un compuesto estable. Por ejemplo, en la fórmula (I) cuando un sustituyente es oxo (esto es, =0) , entonces dos hidrógenos en el átomo se reemplazan y cuando la sustitución es flúor, entonces un hidrógeno en el átomo se reemplaza y los similares.

Como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un/una", y "el/la" incluyen referencia plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente para alguien de experiencia ordinaria en el arte.

Uno o más compuestos de la fórmula (I) pueden suministrarse en la forma de una composición terapéutica que está dentro del alcance de la presente solicitud.

^Sales' se refiere, a cualquier sal ácida o base, solvatos farmacéuticamente aceptables, o . cualquier complejo del compuesto que, cuándo se administra a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto como se describe en la presente. Debería apreciarse, sin embargo, que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también caen dentro del alcance de la solicitud. La preparación de sales puede llevarse a cabo usando métodos conocidos.

Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos contemplados . en la presente pueden sintetizarse por métodos químicos convencionales usando un compuesto precursor que contiene ya sea un grupo funcional ácido o base. Generalmente, tales sales pueden prepararse, por ejemplo para compuestos que tienen el grupo funcional básico, al hacer reaccionar la base libre con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en presencia de un solvente adecuado tal como agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, pueden utilizarse solventes no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los ejemplos de sales de adición ácida incluyen, pero no . se limitan a, sales de adición ácida mineral tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición ácida orgánicas tales como acetato,. maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato . También incluidos en la presente solicitud son los tautómeros y formas isoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan de ácidos fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, ·. maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico, y galacturónico . Similarmente, donde los compuestos portan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternarias. En tales situaciones el compuesto que porta una porción ácida se hace reaccionar con base adecuada tal como una amina orgánica o carbonato o hidróxico alcalino, alcalinotérreo en presencia de un solvente adecuado tal como agua o solventes orgánicos como se describe en la presente para preparar la sal de amonio o metal alcalino, alcalinotérreo del compuesto.

El término 'estereoisómeros' es un término general usado para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en espacio. Típicamente incluye isómeros de imagen de espejo que se forman usualmente debido a al menos un centro asimétrico (enantiómeros) . Donde los compuestos de acuerdo con la presente solicitud poseen uno o más centros asimétricos y pueden de esta manera ocurrir como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. También ciertas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans) . Similarménte, ciertos compuestos de esta solicitud pueden existir en una mezcla de dos o más formas estructuralmente distintas que está en equilibrio rápido, comúnmente conocidos como tautómeros. Los ejemplos representativos de tautómeros incluyen tautómeros ceto-enol, tautómeros fenol-ceto, tautómeros nitroso-oxima, tautómeros imine-enamina, etc. Es para entenderse que todos los isómeros factibles y mezclas de los mismos en cualquier proporción se abarcan dentro del alcance de la presente solicitud.

Para cualquier compuesto particular descrito en la presente, cualquier estructura general presentada también abarca todos los isómeros conformacionales, regioisómeros y tautómeros que pueden surgir de un conjunto particular de sustituyentes .

Como se usa en la' presente, el término 'sujeto' o 'paciente' significa mamíferos, tales como humanos y otros animales, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. En modalidades ejemplares, el sujeto puede incluir sujetos para los cuales el tratamiento y/o prevención de las afecciones descritas en la presente deberían ser benéficos.

Para facilidad de referencia, en esta solicitud se describirá en términos de administración a sujetos humanos. Se entenderá, sin embargo, que tales descripciones no se limitan a administración a humanos, sino también incluirá administración a otros animales a menos que se establezca explícitamente de otra manera.

Una Cantidad terapéuticamente efectiva' es la cantidad de compuesto que es efectiva al obtener un resultado clínico deseado en el tratamiento de una enfermedad específica.

Los términos "'tratamiento' o 'para tratar' significan aliviar los síntomas, eliminar la causa ya sea en una base temporal o permanente, o para prevenir o disminuir la apariencia de los síntomas. El término ^tratamiento' incluye alivio, eliminación de la causa de o prevención de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos arriba. Además de ser útiles para tratamiento humano, estas combinaciones también son útiles para tratamiento de otros mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc.

Los términos tales como "alrededor de," "sustancialmente, " y los similares son para construirse ya que modifican un término o valor de manera que no es un absoluto. Tales términos se definirán por las circunstancias y los términos que se modifican como aquellos términos se entienden por aquellos de experiencia en el arte. Esto incluye, cuando menos, el grado de error experimental esperado, error de técnica y error de instrumento para una técnica dada usada para medir un valor.

Como se usa en la presente, "que comprende" significa los elementos recitados, o su equivalente en estructura o función, más cualquier otro elemento o elementos que no se recitan. Los términos "que tiene," "que incluyen," y "comprendido de" también son para construirse como de extremo abierto a menos que el contexto lo sugiera de otra manera.

Los compuestos descritos en' la presente típicamente se administran en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables en la forma de una composición farmacéutica. Una 'composición' puede contener un compuesto o una mezcla de compuestos. Una 'composición farmacéutica' es cualquier composición útil o potencialmente útil al producir al menos una respuesta fisiológica en un sujeto al cual tal composición farmacéutica se administra.

Ahora se hará referencia en detalle a las modalidades de la solicitud, uno o más ejemplos de los cuales se establecen a continuación. Cada ejemplo se proporciona a manera de explicación de la presente solicitud, y no a manera de limitación de la presente solicitud. De hecho, será aparente para aquellos experimentados en el arte que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en la presente solicitud sin alejarse del alcance o espíritu de la presente solicitud. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una modalidad pueden usarse en otra modalidad para proporcionar una modalidad todavía adicional. De esta manera se pretende que la presente solicitud cubre tales modificaciones y variaciones ya que entran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Otros objetivos, características, y aspectos de . la presente solicitud se describen en, o son obvios de, la siguiente descripción detallada. Es para entenderse por alguien de experiencia ordinaria en el arte que la presente discusión es una descripción de modalidades ejemplares únicamente, y no es para construirse como que limitan los aspectos más amplios de la presente solicitud.

La presente solicitud proporciona un compuesto de la fórmula (I), o estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde, R representa X representa -CH o -N; R1 y R2 son independientemente uno del otro seleccionados de hidrógeno, acilo, alquilo o -cicloalquilo ((¾)?-; Ra y Raa son independientemente uno del otro seleccionados de hidrógeno o alquilo; Rb, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; Rc, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, -COORd, -C(=0)-Re, -CONRgRh, -C (=0) -CH=CH-NRiRj , -NHCOR11, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde el sustituyente opcional, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo o haloalcoxi; Rd, Re, Rg, Rh, R1 y Rj, cada que se presentan, independientemente uno del otro representan hidrógeno o alquilo; Rt es seleccionado de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, o 2; y q es 1 o 2.

En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (la), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, R, R1, R2, Ra y Raa,son como se definen arriba.

En otra modalidad, la presente solicitud proporciona compuesto de la fórmula (Ib), o un estereoisómero del mismo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En donde Ra, Raa y Rc son como se definen arriba.

En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, Ra, R' aa y Rc son como se definen arriba.

En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (Ic) , en donde Rc representa un grupo heterociclico o heteroarilo de 5-7 miembros.

En una modalidad, los compuestos específicos de la fórmula (I) sin ninguna limitación se enumeran como sigue: N- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il)metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il ) isobutiramida, 5- (( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5-ciclopropilpiridin-2-il ) amino) metil) -1- (tert-butil) -N, -bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, N- (2- ( ( ( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il)metil) (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) ciclopropan carboxamida, 1- (2- ( ( ( 6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1 , 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-'5-il)metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-il ) etanona, 1- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazólo [ 3 , -b ] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-il) etanona, (E) -1- (2- ( ((6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3,5- bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il ) -3- (dimetilamino) prop-2-en-l-ona, 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil ) (5- (isoxazol-3-il) pirimidin-2-il) amino)metil) -?,?-bis (ciclopropilmetil )-l , 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, 5- ( ( (5- (lH-pirazol-3-il) pirimidin-2-il ) (3, 5-bis (trifluorometil)bencil) amino) metil )·-1- (tert-butil) -N,N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5- (1-metil-lH-pirazol-3-il ) pirimidin-2-il ) amino) metil) -1- (tert-butil ) - , N-bis (ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-6-amina, 2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, -b]piridin-5-il)metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-carboxamida, 2- (( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) -N, N-dimetilpirimidin-5-carboxamida, 3- (2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3- metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-il ) oxazolidin-2-ona, 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5-morfolinopirimidin-2-il) amino) metil ) -1- (tert-butil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina , 5- (( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5-morfolinopirimidin-2-il) amino) metil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, -b] piridin-6-amina, 1- (2- ( ( ( 6- (bis (ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il) pirrolidin-2-ona, Etil-2- ( ( ( 6- (bis (ciclopropilmetil ) amino) -1- ( tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil ) encil) amino) -4-metilpirimidin-5-carboxilato, Ácido 2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil ) (3,5-bis (trifluorometil) encil) amino) -4-metilpirimidin-5-carboxilico, Etil-2- ( ( ( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) - 3-metil-lH-pirazolo [3, -b] piridin-5-il) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-carboxilato, Ácido . 2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-carboxilico, 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) amino)metil) -1- (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-6-amina, y 5- (( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5-bromopirimidin-2-il ) amino) metil) -l^ (tert-butil) -N, N-bis (ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazolo [3, -b] piridin-6-amina, o estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales farmacéuticamente aceptables también son una parte de esta solicitud.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de estereoisómeros.' Tales estereoisómeros también son una parte de esta solicitud.

Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en la forma de estereoisómeros y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales estereoisómeros y/o sus sales farmacéuticamente aceptables ; son parte de está solicitud.

En otra modalidad, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o estereoisómeros de las mismas o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como inhibidores CETP.

En otra modalidad, se proporciona un método para administrar inhibidores CETP en un sujeto (esto es, un paciente), que comprende administrar al sujeto (esto es, un paciente) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de . un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable .del mismo. Como se usa en la presente el término "sujeto" y "paciente" pueden ser el mismo y pueden usarse intercambiablemente.

En otra modalidad, se proporciona un método para incrementar el nivel de colesterol HDL y/o disminuir el nivel de la lipoproteina de muy' baja densidad (VLDL) y lipoproteina de baja densidad (LDL) y/o incrementar la relación de HDL-C' a LDL-C, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección que puede tratarse o prevenirse por inhibición de CETP en un paciente que necesita de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente.

En otra modalidad, se proporciona un método para enlazar CETP en un paciente que necesita de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente.

En otra modalidad, se proporciona un método para incrementar el nivel de colesterol HDL en un paciente que necesita de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente .efectiva del compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente.

En otra modalidad, se proporciona un método para disminuir el colesterol LDL en un paciente que necesita de tal tratamiento que . comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente.

En otra modalidad, se proporciona un método para elevar la relación de incrementar el colesterol HDL a colesterol LDL en un paciente que necesita de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente.

En otra modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir aterosclerosis · en un paciente que necesita de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) , o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo al -paciente.

La composición, farmacéutica de un compuesto de la fórmula (I) puede administrarse de forma entérica y/o parenteralmente . La administración parenteral incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica, intramamaria, intravenosa, y otros métodos administrativos conocidos en el arte. La administración entérica incluye solución, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas recubiertas entéricas, jarabes, bebidas, alimentos, y otros complementos nutricionales . Cuando se administran, las presentes composiciones farmacéuticas pueden estar en o cerca de la temperatura corporal. En algunas modalidades, las presentes composiciones farmacéuticas pueden estar debajo de temperaturas corporales. En otras modalidades, las presentes composiciones farmacéuticas pueden estar arriba de las temperaturas corporales.

Los compuestos 'de la presente solicitud pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación. Por ejemplo, pueden combinarse con varios portadores inertes' farmacéuticamente aceptables en la forma de, pero no limitado a, comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, roclos, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y los similares. Tales portadores pueden incluir rellenadores o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles, y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar edulcoradas y/o saborizadas. En general, los compuestos de la presente solicitud pueden estar presentes en tales formas de dosificación en niveles, de concentración en el intervalo desde alrededor de 0.1% hasta alrededo de 90% en peso.

En general, los compuestos de la presente solicitud para tratamiento pueden administrarse a un sujeto en una dosis efectiva adecuada en el intervalo desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia, en algunas modalidades, en el intervalo desde alrededor de 0.5 hasta ' alrededor de 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia, en todavía otras modalidades, en el intervalo desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 20 mg por kilogramo en peso corporal del receptor por día. La dosis ejemplar puede administrarse adecuadamente una vez diariamente, o diversas sub-dosis, por ejemplo 2 hasta 5 sub-dosis, pueden administrarse en intervalos apropiados a través del día, o en otros horarios apropiados.

Una modalidad de la presente solicitud proporciona la preparación de compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos de los siguientes ejemplos, usando materiales apropiados. Aquellos experimentados en el arte entenderán que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos pueden usarse para preparar estos compuestos. Por lo tanto, al utilizar los procedimientos descritos en detalle, alguien de experiencia ordinaria en el arte puede preparar compuestos adicionales de la presente solicitud reivindicados en la presente. Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se señale de otra manera .

Los siguientes acrónimos, abreviaturas, términos y definiciones se han usado a lo largo de los esquemas de reacción y sección experimental.- CDCI3 (cloroformo deuterado) , CS2CO3 (carbonato de cesio) , Cul (yoduro cuproso) , CuCN (cianuro de cobre (I)), DCM (diclorometano) , DMF (N, N-dimetilformamida) , DMF-D A (N, N-dimet ilformamida-dimetil acetal), DME (dimetoxi etano) , DMSO (sulfóxido de dimetilo), EtOH (etanol), EtOAC (acetato de etilo), HC1 (ácido clorhídrico), MeOH (metanól), K2CO3 (carbonato de potasio), KOH (hidróxido de potasio), KOBu* ( tert-butóxido de potasio), KCN (cianuro de potasio), K3PO4 (fosfato de tripotasio) , LiOH (hidróxido de litio), Pd (paladio) , Pd (OAc) 2 (acetato de paladio (II)), Pd2(dba)3 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) ) , NaHC03 (bicarbonato de sodio), Na2C03 (carbonato de sodio), NaCN (cianuro de sodio), NaOH (hidróxido de sodio), Na(CN)BH3 ( cianoborohidruro de sodio) , NaOtBu (tert-butóxido de sodio) , NaH (hidruro de sodio), Na2S04 (sulfato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), Na(OAc)3BH (triacetoxiborohidruro de sodio) , . Ti (i-Pro) 4 ( isopropóxido de titanio (IV)), THF ( tetrahidrofurano) , Zn(CN)2 (cianuro de zinc) , EDTA (ácido etilendiaminatetraacético ) , h (hora) , ruin (minuto) , EM (espectroscopia de masa) , RMN (resonancia magnética' nuclear), Mp/mp (punto de fusión), ac (acuoso), °C (grados Celsius), psi (onzas por pulgada cuadrada ) .

Abreviaturas RMN: MHz (Megahertz), s (singlete), d (doblete), t (triplete) , q (cuarteto), dd (doblete de dobletes), m (multiplete) , bs (singlete amplio).

Otra modalidad de la presente¦ solicitud proporciona un proceso para la preparación de compuestos de las fórmulas (11), (12), (13), (14), (15) y (16) que representan un sub-grupo de un compuesto de la fórmula (I), en donde todos . los símbolos/variables son como se definen previamente a menos que se establezca de otra manera. El proceso se representa por el Esquema de Reacción-1: Etapa I Un compuesto de la fórmula (2) puede obtenerse al hacer reaccionar un nitrilo , ß-?? saturado de la fórmula (1) con una hidrazina sustituida de la fórmula (li) en presencia de una base tal como trietilamina, K2CO3, CS2CO3 y los similares en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, DMF y los similares. Ra y . Raa independientemente representan un grupo alquilo.

Etapa II Un compuesto amina de la ¦ fórmula (2) puede hacerse reaccionar con un agente acetiiante tal como anhídrido acético, cloruro de acetilo, a una temperatura de alrededor de 20-35°C durante una duración suficiente, que puede estar en el intervalo desde alrededor de 1 hasta 2 h o más para obtener un compuesto de la fórmula (3) .

Etapa III Un compuesto de la fórmula (3) puede tratarse con un reactivo adecuado . tal como tricloruro de fosforilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo y los similares en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, DME, DMSO para obtener un compuesto de la fórmula (4).

Etapa IV Un compuesto de la fórmula (.4) puede hacerse reaccionar con una amina de la fórmula (5) en presencia de una base tal como K2C03, NaHC03, Na2C03, Cs2C03, KOBu1" y los similares, en un solvente tal como tolueno, DMF, DMSO, acetonitrilo, t-butanol y los similares para obtener un compuesto de la fórmula (6), en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I).

Etapa V La aminación reductiva del compuesto de la fórmula (6) con un compuesto de . la fórmula (7) puede llevarse a cabo por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como Na (CN) BH3, Na(OAc)3BH, NaBH4, ' Ti(i-PrO)4, complejo de piridina-borano los similares, en un solvente de alcohol (C1-C10) tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y los similares, o un solvente clorado tal como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, y los similares, junto con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhidrido diluido. La temperatura de la reacción podría mantenerse desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 35°C, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo desde alrededor de 30 minutos hasta alrededor de 5 horas. Ra, Raa, R1, R2, Rb y n son como se definen en la fórmula (I) .

Etapa VI Un compuesto de la fórmula (11) puede obtenerse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) con un compuesto de la fórmula (9) en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, acetato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, disiopropiletilamina y los similares, en un solvente tal como DMF anhidro, 1,4-dioxano, DMSO, acetonitrilo, y los similares, bajo condiciones de reacción adecuadas .

Etapa VII Un compuesto de la fórmula (13) puede obtenerse por cianación de un compuesto de la fórmula (11) usando un agente de cianuración adecuado tal como CuCN, Zn(CN)2, NaCN, KCN y los similares en un solvente tal como DMF, tolueno, DMSO, y los similares, bajo condiciones de reacción adecuadas.

Etapa VIII La hidrólisis catalizada por base del grupo ciano en el compuesto de la fórmula (13) en presencia de una base tal como KOH, NaOH, LiOH y los similares en un solvente tal como etanol, metanol, n-butanol, tert-butanol y los similares puede proporcionar una carboxamida de la fórmula (14) .

Etapa IX .

Un compuesto de la fórmula (15) puede obtenerse por N-alquilación de la sal alcalina del compuesto de carboxamida de la fórmula (14.) . El compuesto de carboxamida puede convertirse a su sal usando sodio metálico, NaH, K2CO3 y los similares. La N-alquilación puede hacerse al usar agentes alquilantes tales como haluro de alquilo, y los similares bajo condiciones de reacción adecuadas. R9 y Rh son como se definen en la descripción de la fórmula (I).

Etapa Un compuesto de la fórmula (16) puede obtenerse al realizar varias reacciones de sustitución en el compuesto de la fórmula (11) en donde R representa halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NHCOR1 y los similares, en donde R1 es como se define en el compuesto de' la fórmula (I) .

Etapa XI Un compuesto de la fórmula (12) puede obtenerse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) con un compuesto de la fórmula (10) en presencia de una base tal como 2C03, a2C03 , Cs2C03 y los . similares bajo condiciones de reacción adecuadas. X, Ra, Raa, R1, R2, Rb, q y n son como se definen en la presente para el compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente solicitud proporciona un proceso para la preparación de. varios compuestos del compuesto de la fórmula (12), en donde todos los símbolos/variables son como se definen previamente a menos que se establezca de otra manera. El proceso está representado por el Esquema de Reacción II: Varios sustituyentes de Rm que contienen compuestos de la fórmula (12) pueden 'prepararse ya sea al usar un compuesto precursor adecuado de la fórmula (12) en la etapa XI' o por ficcionalización adicional de ¦ Por ejemplo un compuesto de la fórmula (12) con Rm como un grupo acetilo (III) o un grupo éster (I) puede obtenerse al usar precursores que tienen las sustituciones respectivas. El grupo éster puede hidrolizarse además por ejemplo por una hidrólisis catalizada por base o ácido, para obtener un grupo carboxilo (II). También cuando Rm es un grupo acetilo, podría además convertirse a un grupo como se muestra en (IV) al hacerlo reaccionar con un reactivo adecuado tal como DMF-DMA y los similares. Esta porción de 3-dimetilamino-prop-2-enonilo puede convertirse además a Rc (V), en donde Rc representa un grupo heterociclo, heteroarilo; al hacerlo reaccionar con reactivos adecuados conocidos en el arte. Por ejemplo, la reacción con clorhidrato de hidroxilamina bajo condiciones de reacción adecuadas debería proporcionar un grupo isoxazolilo. La reacción con hidrato de hidracina debería proporcionar la porción de pirazolilo. Tales heterociclos y grupos heteroarilo podrían sustituirse además por grupos tal como alquilo, halógeno, ciano, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi y los similares usando reactivos adecuados y métodos sintéticos conocidos en el arte.

EJEMPLOS Ejemplo 1 N-(2-(((6-(bis (ciclopropilmetil) amino) -1- ( tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis ( trifluorometil ) bencil ) amino ) pirimidin-5-il) isobutiramida Etapa (i): Preparación de 1- ( tert-Butil ) -3-metil-lH-pirazol-5-amina A una mezcla de' 3-aminobut-2-enenitrilo (60 g, 731 irtmol) y tert-butilhidrazina (96 g, 731.1 mmol) en etanol (35 mi), se agregó trietilamina (220 mi, 2195 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 12-16 h. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida. El concentrado se extrajo con agua (100 mi) y acetato de etilo (700 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reduqida para obtener el producto del titulo. 1R RMN {400 MHz, CDC13) d 5.37 (s, 1H) , 3.51 (bs, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (s,' 9H). MS (m/z): 154 (M++l, 100%).

Etapa (ii): Preparación de N- (1- (tert-Butil) -3-metil-lH-pirazol-5-il ) acetamida.

A 1- ( tert-butil) -3-metil-lH-pirazol-5-amina (110 g, 0.71 mol), se agregó gota a gota anhídrido acético (73 mi, 0.71 mol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 1-2 h a 20-35°C. Después de eso la mezcla de reacción se lavó con exceso de hexano y filtró para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. PF: 118- 120°C.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27, (bs, 1H) , 6.003 (s, 1H), 2.17 (s, 3HJ, 1.62 (s, 9H) . MS (m/z): 196 (M++l, 70%).

Etapa (iii): Preparación de 1- ( tert-Butil ) -6-cloro-3-metil-lH-pirazolo [ 3 , 4 -b] piridin-5-carbaldehído Se agregó oxicloruro de fósforo (62 g, 407 mmol) a 1-(tert-butil) -6-cloro-3-metil-lH-pirazolo [3,4-b]piridin-5-carbaldehído (15 g, 8.8 mmol) y la mezcla se calentó mientras se agitó a 90-95°C durante 3 h. Después de eso, DMF anhidro (18 g, 246 mmol) se agregó lentamente durante el periodo de 30 min mientras que mantiene la temperatura de la mezcla a 90-95°C. Después de la agitación durante unas 2 h adicionales, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-35°C y vació sobre hielo molido (100 g) . El sólido precipitado se filtró completamente, lavó con agua y secó bajo presión reducida.

El producto sólido amarillento se disolvió posteriormente en cloruro de metileno (200 mL ) , lavó con agua, secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido amarillo ligero. S (m/z) : 251 (M++l) .

Etapa (iv): Preparación de 6- (Bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carbaldehido Se agregó carbonato de potasio (8.2 g, 57 mmol) a una solución de 1- (tert-butil) -6-cloro-3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carbaldehído (5 g, 29 mmol) y bis-ciclopropilmetil amina (3.7 mi, 1.5 mmol) (preparado siguiendo el método de literatura descrito en Patente de E.U.A. No. 3,546,295) en DMSO (50 mL) bajo nitrógeno. Después de la agitación durante 0.5 h a 20-35°C, la mezcla de reacción se calentó durante 14 h a 80°C.

Después de eso, la reacción se enfrió hasta 20-35°C, se agregaron agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) , y la capa orgánica se separó' de la mezcla. El extracto orgánico se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió usando un evaporador rotatorio bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía usando gel de sílice (malla 60-120). y eluyó con eluyente al 5% para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (m/z): 341 (M++l, 100%).

Etapa (v) : Preparación de 5- ((.(3,5- Bis (trifluorometil ) bencil ) amino) metil ) -1- ( tert-butil) -N, N-bis ( ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-6-amina Se agregó ácido acético (2.82 g, 46 mmol) a una mezcla de 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carbaldehído (8 g, 23 mmol) y ( 3, 5-bis ( trifluorometil ) fenil ) metanamina (5.7 g, 23 mmol) en metanol a 0°C. La mezcla resultante se agitó continuamente durante 20 min. Se agregó en porciones cianoborohidruro de sodio (4.5 g, 70 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de lo cual la mezcla se apagó con agua, la capa orgánica se separó, lavó con salmuera, secó y evaporó para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.71-7.81 (m, 4H) , 3.91 (s, 2H) , 3.83 (s, 2H).,. 3.11-3.13 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 1.76 (s, 9H) , 0.9-0.95 (m, 2H) , 0.33-0.37 (m, 4H) , 0.008-0.07 (m, 4H) ; MS (m/z) : 568 (M++ 1, 100%).

Etapa (vi): Preparación de 5-(((3,5- Bis (trifluorometil).bencil) ( 5-bromopirimidin-2-il) amino)metil) -1- (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina Se agregó carbonato de potasio (0.43 g, 3 mmol) a una mezcla de 5- (( (3, 5-bis (trifiuorometil) bencil) amino) metil) -1- (tert-butil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-1H-pirazolo [3, 4-b] piridi.n-6-amina (0.6 g, 1 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (0.6 · g, 3 mmol) en DMF. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 12-16 h. La mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa · orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Esté producto se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 60-120) y acetato de etilo al 5% en éter de petróleo como eluyente.

XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.69 (s, 2H) , 7.69-7.72(m, 3H) , 5.035 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 3.07-3.15 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.79 (s, 9H) , 0.89-0.86 (m," 2H), 0.31-0.36 (m, 4H) , 0.015-0.07 (m, 4H) . MS (m/z ) : 726 (M++l , 30%) .

Etapa (vii): Preparación de N-(2-(((6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil ) ( 3, 5-bis (trifluoroisobutiramida Se disolvieron 5- ((( 3 , 5-Bis (trifluorometil ) bencil ) (5-bromopirimidin-2-il ) amino) metil) -1- (tert-butil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-meti1-lH-pirazólo [3, 4-b]piridin-6-amina (150 mg, 0.207 mmol) e isobutiramida (0.018 g, 0.207 mmol) en 1,4-dioxano (5ml) en un tubo sellado al cual se agregaron 1 , 2-transdiaminociclohexano (0.007 g, 0.062 mmol), y Cul (0.007 g, 0.078 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min con argón. Se agregó K2CO3 (0.057 g, 0.414 mmol) a la mezcla de reacción y se desgasificó además con argón durante 15 min. La mezcla de reacción luego se agitó a 80°C. durante 3 días. Después de eso la mezcla de reacción se diluyó con mezcla DCM-MeOH (3:1) (10ml), filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida; purificó por/cromatografía de columna usando 60-120 de gel de sílice y EtOAc al 25% en éter de petróleo como el eluyente para obtener el compuesto del título.

XH RMN (400 MHz , CDCI3) d 8.53 (s, 2H) , 7.75 (s, 3H) , 7.70 (s, 1H), 6.91 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H), 4.82. (s, 2H) , 3.09 (d, J = 6.8 Hz, 4H) 2.39 (s, 3H) , 1.78 (s, 9H) , 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.92-0.88 (m, 3H) , 0.84 (q, J = 1.6 H'z, 4H) , 0.07-0.008 (m, 4H) . MS (m z) : 731 (M++l, 100%).

Ejemplo 2 5- ( ( (3, 5-Bis (trifluorometil) bencil) (5-ciclopropilpiridin-2— il) amino)metil) -1- ( tert-butil ) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-6-amina Etapa (i): Preparación de 5-(((3,5- Bis (trifluorometil) bencil) (5-bromopiridin-2-il) amino) metil) -1- (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH- pirazolo[3,4-b] piridin-6-amina El compuesto del título se preparó al seguir los procedimientos sustancialmente iguales como se establecen en la etapa (vi) del Ejemplo 1, y al emplear materiales de partida apropiados.

Etapa (ii) : Preparación de 5- (((3, 5- Bis (trifluorometil ) bencil ) ( 5-cicloprop.ilpiridin-2-il ) amino) metil) -1- (tert-butil ) -N, N-bis ( ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazólo [3, 4-b] piridin-6-amina ' La 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil)bencil) ( 5-bromopiridin-2-il) amino)metil) -1- (tert-butil) -N, -bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina (0.05 g, 0.069 mmol) como se preparó arriba, se disolvió ácido ciclopropil borónico (0.007 g, 0.083mmol) en tolueno .(10 mi). Se agregaron a esto triciclohexilfosfina (0.002 g, 0.0069 mmol), Pd(OAc)2 (0.0007 g, 0.0034 mmol), K3P0 (0.051 g, 0.241 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo de esta manera obtenido, se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice malla 60-120, EtOAc al 10% en éter de petróleo como el eluyente para obtener el compuesto del título.

?? RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20 (s, 2H) , 7.69 (m, 3H) , 7.60 (s, 1H), 5.03 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 3.09-3.07 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H), 1.77 (s, 9H) , 0.96-0.91 (m, 4H) , 0.66-0.65 (m, 2H), 0.008-0.003 (m, 8H) . MS (m/z) : 686 (M++l, 100%).

Ejemplo 3 N- (2- ( ( (6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il) ciclopropancarboxamida El compuesto del título se sintetizó usando procedimientos sustancialmente iguales como se establece en el Ejemplo 1 y al usar ciclopropano amida en lugar de isobutiramida en la etapa (vii) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.53 (s, 2H) , 7.70 (s, 3H) , 7.62 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 1.78 (s, 9H) , 1.57-0.88 (m, 6H) , 0.33 (q, J= 1.6 Hz, 4H) , 0.027-0.001 (m, 4H) . MS (m.z): 729 (M++l, 100%) .

Ejemplo 4 1- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil ) amino ) -1 , 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il) etanona Etapa (i): Preparación de 5- (((3, 5 bis (trifluorometil) bencil) amino) metil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina El compuesto del título se sintetizó usando procedimientos sust.ancialmente iguales como se establecen en la etapa (v) del Ejemplo 1 y usando materiales de partida apropiados.

Etapa (ii) : Preparación de l-(2-(((6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il )etanona La 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil) amino)metil) - N, N-bis (ciclopropilmetil) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-6-amina (0.761 mmol, 0.400 g) en DMF se trató con 1- (2-cloropirimidin-5-il) etanona (0.761 mmol, 0.1 19 g) y K2C03 (2.283 mmol, 0.315 g) . La mezcla de reacción se agitó a 60-70°C durante 12-16 h. La mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución de salmuera, secó sobre sulfato de sodio, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de columna ' usando gel de sílice y EtOAc al 50% en éter de petróleo como eluyente para dar el compuesto del título.

XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.9 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) , 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 2.30 (S, 3H) , 0.90 (m, 2H) , 0.40 (m, 4H) , 0.10 (m, 4H) . MS (m/z) : 646 (M++l, 50%) .

Ejemplo 5 1- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- ( tert-butil ) -3-met il-lH-pirazolo [3, -b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) etanona El compuesto del titulo se obtuvo siguiendo los procedimientos sustancialmente iguales como se establece en el Ejemplo 4 y usando 5- (((3, 5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) metil ) -1- (tert-butil ) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3,4-b]piridin-6-amina, obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 1 como un material de partida. 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 8.90 (d, 2H) , 7.80 (m, 3H), 7.60 (s, 1H) , 5.10 (s,. 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.20 (s, 9H) , 0.30 (m, 4H) , 0.01 (m, 4H) . MS (m/z) : 688 ( ++l , 100% ) .

Ejemplo 6 (E)-l-(2-(((6-(bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5- bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-il ) -3- (dimetilamino) prop-2-en-l-ona La 1- (2- ( ( ( 6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil ) -3-metil-lH-pirazoló [3, 4-b] pi idin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) etanona, obtenida en el Ejemplo 5, (0.1 g, 0.14 mmol) y DMF-DMA (0.02 mL) se tomó en tolueno (2 mL) y colocó en reflujo la mezcla de reacción durante 48 h. Se agregó agua a la masa de reacción enfriada (hasta 20-35°G) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna usando malla 60-120 de gel de sílice y se eluyó el producto deseado con acetato de etilo al 20% en éter de petróleo. MS (m/z): 743 (M++l, 100%) .

Ejemplo 7 5- (( (3, 5-Bis (trifluorometil) bencil) (5- (isoxazol-3-il ) pirimidin-2-il ) amino) metil ) -N, -bis (ciclopropilmetil ) - -dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina A una mezcla de (E) -2- ( ( (6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) -N- ( (dimetilamino) metilen.) pirimidin-5-carboxamida, obtenida en el Ejemplo 6, (0.100 g, 0.130 mmol) en metanol, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.03 mi, 0.80 mmol) . La mezcla resultante se puso a reflujo durante 1-2 h. Después de eso la mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con. salmuera, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo que se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice malla 100-200 y EtOAc al 5% como eluyente.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.81 (s, 2H), 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 3H), 7.62 (s, 3H) , 6.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 3.105 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (s, 9H) , 0.94-0.86 (m, 2H) , 0.37-0.33 (m, 4H), 0.07-0.03 (m, 4H) . MS (m/z) : 713 (M++l, 100%) .

Ejemplo 8 5- ( ( (5- (lH-pirazol-3-il)pirimidin-2-il) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) metil) -1- (tert-butil) -N, bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6 La (E) -N- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) acrilamida, obtenida en el Ejemplo 6, (0.100 g, 0.13 mmol) e hidrato de hidrazina (0.04 mi, 0.8 mmol) se tomaron en etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, extrajo con EtOAC. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purificó con cromatografía de columna usando .100-200 de gel de sílice y EtOAc al 30% en éter de petróleo como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDC13 ) d 8.82 (s, 2H) , 7.74-7.72 (m, 4H), 7.64 (s, 2H) , 6.58 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.1 1 (s, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 4H)", 2.38 (s, 3H) , 1.78 (s, 9H) , 0.96-0.86 (m, 2H) , " 0.37-0.33 (m, 4H) , 0.016-0.008 (m, 4H) . MS (m z) : 712 (M+l, 100%).

Ejemplo 9 5- ( ( (3,5-Bis (trifluorometil) bencil) (5- ( l-metil-lH-pirazol-3-ilj pirimidin-2-il) amino) metil ) -1- (tert-butil ) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina El hidruro de sodio (.0.008g, 0.21 mmol) en DMF (2 mi) se agregó gota a gota con agitación a 5- ( ( ( 5- ( lH-pirazol-3-il ) pirimidin-2-il ) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino)metil) -1- (tert-butil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, obtenida en el Ejemplo 8 (0.03 g, 0.042 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C. Se agregó CH3I a esta temperatura y la mezcla se agitó durante una hora a 20-35°C. La mezcla de reacción luego se trató con agua y la mezcla se extrajo tres veces con -acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre a2S04 y concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 35% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar el compuesto del título.

XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.01 (s, 2H) , 7.74 (m, 4H) , 6.50 (s, 1H) , 5.17 (s, ' 2H) , 4.49 (s, 2H) , 3.95 (s, 4H) , 2.40 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.91-0.88 (m, 2H) , 0.39-0.35 (m, 4H) , 0.015-0.001 (m, 4H) . MS (m/z) : 726 (M++l, 60%).

Ejemplo 10 2- ( ( ( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-carbonitrilo La 5- ((( 3 , 5-bis ( trifluorometil ) bencil ) ( 5-bromopirimidin-2-il ) amino ) metil ) -1- (tert-butil ) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, -b]piridin-6-amina, obtenida en la etapa (vi) del Ejemplo 1, (0.69 mmol, 0.500 g) se trató con CuCN (.0.0.69 mmol, 0.06 g). Se agregó DMF (5 mi) a esta mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 160°C durante 12-16 h. La mezcla luego se vació en hielo molido causando precipitación de un sólido. El precipitado se filtró y purificó por cromatografía de columna usando EtOAc al 15% en éter de petróleo como eluyente.

?? RMN (400 MHz , CDC13). d 8.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 7.75 (s, 1H), 7.70. (s, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.70 (s, 9H) , 0.80 (m, 2H) , 0.36 (m, 4H) , 0.00 (m, 4H) . MS (m/z) : 671 (M++l, 100%) .

Ejemplo 11 2- ( ( (6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil ) -3-metil- ??-pirazólo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-carboxamida El 2- ( ( (6- (Bis (ciclopropilmetil) amino) -1- ( tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [3, -b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo 10, (0.000074 mmol, 0.050 g) en etanol se trató con solución al 1% de KOH (5 mi) y cantidad catalítica de peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 30 min . La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, concentró bajo presión reducida, y purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice y EtOAc al 40% en éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del título.' XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.87 (s, 2H) , 7.90 (s, 2H) , 7.77 (s, 2H), 7.65 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.28 (s, 3H), 1.67 (s, 9H), 0.80 (m, 2H) , 0.27 (m, 4H), 0.00 (m, 4H) . MS (m/z): 689 (M++l, 100%) . .

Ejemplo 12 2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-??-pirazólo [3, -b] piridin-5-il ) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) -N, -dimetilpirimidin-5-carboxamida La 2- ( ( (6- (Bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il)metil) (3, 5-bis (triflúorornetil ) bencil ) amino) pirimidin-5-carboxamida, obtenida en el Ejemplo 11, (0.0000072 mmol, 0.005 g) en DMF (mi) se trató con hidruro de sodio (0.000014 mmol, 0.0003 g) y yoduro de metilo (0.000014 mmol, 0.002 g) . La mezcla de reacción se agitó a 20-35°C durante 1 h. La mezcla de reacción luego se trató con agua, extrajo con acetato de etilo, secó sobre sulfato de sodio, concentró bajo presión reducida y purificó con cromatografía de columna usando EtOAc al 20% en éter de petróleo como eluyente para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.57 (s, 2H) , 7.72 (s, 3H) , 7.61 (s, 1H), 5.10 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 3.10 (s, 6H) , 3.00 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H) , 1.78 (s, 9H) , 0.40 (m, 4H) , 0.00 (m, 4H) . MS (m/z): 717 (M++l, 100%).

Ejemplo 13 3- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil- lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il)metil) (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il ) oxazolidin-2-ona La 5- (( (3, 5-Bis (trifiuorometil) bencil) (5-bromopirimidin-2-il ) amino) metil ) -1- ( tert-butil ) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, obtenida en la etapa (vi) del Ejemplo 1 y oxazolidin-2-ona (0.15 g, 0.22 mmol) se tomaron en 1 , 4-dioxano ( 5 mL) . A esto se agregaron Cul (0.004 g, 0.22 mmol), ciclohexilamina (0.005 g, 0.048 mmol) y K2C03 (0.06 g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 min. Después de eso se agitó a una temperatura de 114°C a .2.812-3.515 kg/cm2 (40-50 psi) durante 3 dias. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite, concentró bajo presión reducida, y purificó a través de cromatografía de columna usando 60-120 malla de gel de sílice y EtOAc al 20% en éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del título como sólido blanco..

?? RMN (400 MHz, CDC13) d 8.59 (s, 2H) , 7.72-7.70 (m, 3H) , 7.61 (s, 1H), 5.07 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 4.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.09 (d, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.40 3H), 1.78 (s, 9H) , 0.92-0.88 (m, 2H) , 0.39 (q, , 0.03-0.00 (m, 4H) . MS (m/z) : 731 (M++l, 100%).

Ejemplo 14 5- ((( 3 , 5-Bis (trifluorometil ) bencil ) ( 5-morfolinopirimidin-2-il ) amino )metil) -1- (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil ) -3-met il-lH-pirazólo [3, 4-b] piridin- 6-amina Se agregó tolueno a una mezcla de 5-(((3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) ( 5-bromopirimidin-2-il ) amino ) metil ) -1- (tert-butil ) -N, N-bis (ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazolo [ 3 , -b] piridin-6-amina (0.25 g, 0.345 mmol), obtenida en la etapa (vi) del Ejemplo 1, Pd2(dba) 3 (0.053 g, 0.05 mmol), 2- (bifenil ) di-tert-butilfosfina (0.0012 g, 0.04 mmol), NaOtBu (0.05 g, 0.52 mmol) y morfolina (0.045 g, 0.52 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 4 h. Después de eso la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-35°C, trató con agua, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de columna usando EtOAc al 15% en éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del titulo. 1ti RMN (400 MHz , CDC13) d 8.17 (s, 2H) , 7.70 (s, 3H) , 7.61 (s, 1H), 5.02 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 3.89-3.87 (m, 4H) , 3.08-3.06 (m, 8H) , 2.38 (s, 2H) , 0.89-0.86 (m, 2H) , 0.34-0.31 (m, 4H), 0.08-0.009 (m, 4H) . MS (m/z): 731 ( ++l, 100%).

Ejemplo 15 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorornetil) bencil) (5-morfolinopirimidin-2-il) amino)metil) -?,?-bis ( ciclopropilmetil ) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina Etapa (i): Preparación de 5- (( (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil) (5-bromopirimidin-2-il) amino) metil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento sustancialmente similar a aquel de la etapa (vi) del Ejemplo 1 y al usar materiales de partida apropiados .

¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.4 (s, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.65 (s, 2H) , 7.71(s, 1H) , 5.03(s, 2H) , .4.77 (s, 2H) , 3.96(s, 3H) , 3.13(s, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 0.94-0.86(m, 2H) , 0.39-0.35 (m, 4H) , 0.08-0.0 (m, 4H) . MS (m/z) : 684 (M++2, 100%).

Etapa (ii) : Preparación de 5-(((3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) (5-morfolinopirimidin-2-il) amino) metil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amin'a El compuesto del titulo se .obtuvo por un procedimiento sustancialmente similar a aquel del Ejemplo 14, al usar 5-( ( (3, 5-bis (trifiuorometil) bencil) ( 5-bromopirimidin-2-il) amino) metil) -N, -bis (ciclopropilmetil) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [ 3 , -b] piridin-6-amina obtenida de la etapa de arriba como el reactivo.

XH RMN (400 Hz, CDC13) d 8.19 (s, 2H), 7.68 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H), 7.60 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 4.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H) , 3.91-3.87 (m, 4H) , 3.09 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 0.93-0.88 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 4H) , 0.14-0.01 (m, 4H) . MS (m/z ) : 689 (M++l, 100%) .

Ejemplo 16 l-(2-(((6-(Bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) pirimidin-5-il ) pirrolidin-2-ona La 5- ( ( (3, 5-Bis (trifiuorometil ) bencil) ( 5-bromopirimidin-2-il) amino) metil ) -1- (tert-butil ) -N, N-bis (ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-6-amina (0.2 g, 0.293 mmol) , obtenida en la etapa (vi) del Ejemplo 1, 2-pirrolidinona (0.0.24 g, 0.293 mmol), Cul (0.005 mg, 0.029 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0.007 g, 0.064 mmol) se tomaron en un tubo sellado en 1,4-dioxano (5 mL) , que se desgasificó con argón durante 15 min. Se agregó K2C03 (0.08 g, 0.586 mmol) a esto. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 28 h.

Después de eso la mezcla de. reacción se filtró a través de celite, extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, secó sobre Na2S04, concentró bajo presión reducida, y purificó por cromatografía de columna usando EtOAc-éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del título.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.66 (s, 2H) , 7.71 (s, 3H) , 7.61 (s, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.09 (d, J= 6.4 Hz, 4H) , 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.78 (s, 9H) , 0.91-0.36 (m, 2H) , 0.34 (q, J = 8.4 Hz, 4H) , 0.03-0.00 (m, 4H) . MS (m/z) : 729 (M++l, 100%) .

Ejemplo 17 Etil-2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil) amino) -4-metilpirimidin-5-carboxilato A 5- ((( 3 , 5-bis ( trifluorometil ) bencil ) amino ) metil ) (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, obtenida en la etapa del Ejemplo 1, (0.8 g, 1.4 mmol) se disolvió en DMF (8 mi), pirimidin-5-carboxilato de etil-2-cloro-4-metilo (0.29 g, 1.4 mmol), carbonato de potasio fusionado (0.58 g, 2.8 mmol) se agregaron a la solución de arriba y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se vació en agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de sodio, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de columna usando 60-120 de gel de sílice y EtOAc al 5% en éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del título (rendimiento: 30%).

XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.90 (bs, 1H) , 7.80-7.60 (m, 4H) , 5.10 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.10 (m, 4H) , 2.70 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 0.80 (m, 2H) , 0.40 (m, 4H), 0.10 (m, 4H) . MS (m/z): 732 (M++l, 100%).

Ejemplo 18 Ácido 2- ( ( ( 6- (Bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil ) (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) -4 -metilpirimidin-5-carboxilico El 2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) -4-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo, obtenido en el Ejemplo 17, (0.120 g, 0.16mmol) se disolvió en EtOH (6 mi) y NaOH al 10% (4 mi) se agregó a esto. La mezcla de reacción se agitó a 20-35°C durante 3 h. La mezcla de reacción luego se hizo ácida con solución de ácido cítrico, extrajo con EtOAc, lavó con agua, secó sobre sulfato de sodio, y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Este producto se purificó además po cromatografía de columna usando 60-120 de gel de sílice y EtOAc al 20% en éter de petróleo como eluyente para dar el producto deseado (rendimiento: 14%).

XH R N (400 MHz, CDC13) d 8.90 (bs, 1H) , 7.80-7.60 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 4.90 (s, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 0.80 (m, 2H) , 0.40 (m, 4H) , 0.10 (m, 4H) . MS (m/z) : 704 (M++l, 100%) .

Ejemplo 19 2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b].piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil) bencil ) amino) pirimidin-5-carboxilato de etilo La 5- (( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) amino)metil) -1- (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 1, (0.8 g, 1.4 mmol) se disolvió en D F (8 mi). Se agregaron 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (0.58 g, 1.4 mmol), carbonato de potasio fusionado (0.58 g, 2.8 mmol) a la solución de ¦ arriba y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se vació en agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de sodio, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de columna usando 60-120 de gel de sílice y EtOAc al 5% en éter de petróleo como eluyente para obtener el compuesto del título (rendimiento 30%) .

XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.90 (bs, 1H) , 7.80-7.60 (m, 4H) , 5.10 (s, 2H), 4.90 (s, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.10 (m, 4H) , 2.70 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H) , 0.80 (m, 2H), 0.40 (m, 4H) , 0.10 (m, 4H) . MS (m/z): 732 (M++l, 100%) .

Ejemplo 20 Ácido 2- ( ( ( 6- (Bis (ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-5-il) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-carboxílic'o procedimiento sustancialmente similar a aquel usado por el ejemplo 18 usando 2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil ) amino) -1-(tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3, 5-bis( trifluorometil) bencil) amino ) pirimidin-5-carboxilato de etilo, obtenido en el Ejemplo 19 como un material de partida. 1H R N (400 MHz , CDC13) d 13 (bs, 1H) , 8.77 (s, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.77 (s, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 5.1 1 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.05 (d, J= 6, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 1.67 (s, 9H) , 0.8 (m, 2H), 0.27 (dd, J= 12.6, J = 5.18, 4H) , 0.04 (dd, J=9.46, J= 4.8, -4H) . MS (m/z): 690 (M++l, 100%), 325 (50%) .

Ejemplo 21 Determinación de actividad CETP in vitro usando técnica fluorométrica Se usó un ensayo ' de inhibición de proteína de transferencia de éster de colesterilo in vitro (CETP) usando un kit de ensayo fluorométrico comercialmente disponible de ROAR Biomedicals, EUA para medir la actividad de inhibición CETP de los compuestos · de esta solicitud. Este kit de ensayo usa una molécula donadora que contiene un lípido neutro auto-apagado fluorescente que se transfiere a una molécula aceptora en presencia de enzima CETP recombinante (rCETP) . La transferencia mediada por CETP del lípido neutro fluorescente a la molécula aceptora resulta en un incremento en fluorescencia (Excitación: 492 nra; Emisión: 516 nm) .

Se prepararon soluciones madre 20 mM de compuestos en DIVISO al 100% y se hicieron diluciones adicionales : de manera que la concentración final de DMSO en la mezcla de reacción fuera del 1%. Las reacciones se realizaron como se sugiere por el fabricante del kit como sigue. El ensayo se realizó en microplacas de 96 pozos y en cada pozo, la mezcla de reacción contiene 190 µ? de solución amortiguadora de ensayo (NaCl 150 mM, Tris 10 mM y EDTA 2 mM, pH-7.4), 4 µ? de partícula donadora, 4 µ? de partícula aceptora, rCETP (50 ng) y 2 µ? de compuesto de prueba en concentración final variada de 0.1, 1, 10, 100, 1000 y 10000 nM. Se realizaron dos reacciones de control, una sin compuesto de prueba (control positivo) y el otro sin el rCETP (control negativo). Las reacciones se incubaron a 37 °C durante 90 minutos y la placa de reacción se transfirió a una máquina PCR MX3005P y las unidades de fluorescencia (FLU) se cuantificaron (Excitación: 492 nm; Emisión: 516 nm) .

Los valores de control negativos se sustrajeron del control positivo así como todos los valores de prueba para corregir la fluorescencia de fondo. El porcentaje de inhibición de la actividad se calculó al usar la siguiente ecuación: % de inhibición de la actividad CETP = [100 - (100 (FLU en prueba/FLU en control positivo) ) ] .

La concentración inhibidora máxima media (IC50) se determinó usando el software BIOGRAPH (versión no. 3.3).

Usando este protocolo, varios compuestos como se describen en la presente se encontraron para exhibir el efecto inhibidor en CETP, como se muestra en la siguiente tabla: Ejemplo 22 Determinación de cambios cualitativos y cuantitativos de HDL-C en el modelo de hámster de dislipidemia .

Se obtuvieron hámsteres Dorados Sirios macho {Mesocricetus auratus) de fuentes locales. Después del periodo de aclimatación de una semana en dieta alta en grasas (aceite de coco al 10%, colesterol al 0.2%), los animales se hicieron sangrar y eligieron aleatoriamente en grupos de tratamiento por fármaco o vehículo con base en HDL-C en plasma antes de iniciar la terapia de fármaco. Los animales se hicieron sangrar después de 7 días de dosificación, se midieron espectrofotométricamente el colesterol total en el plasma, HDL-C, triglicéridos , usando kits comercialmente disponibles. El porcentaje de elevación se calculó de acuerdo con la fórmula: [ (TT/OT) / (TC/OC) ] -1 X 100, el porcentaje de reducción se calculó de acuerdo con la fórmula: 1- [ (TT/OT) / (TC/OC)] X 100, donde TT es el día de prueba tratado, OT el día cero tratado, TC el día de prueba de control y OC el día cero de control. La importancia estadística para las diferencias entre los grupos fue por análisis de una vía de varianza (ANOVA) , seguido por prueba ' de Dunnett . P<0.05 se consideró importante. La diferencia importante para el grupo de tratamiento contra el grupo de vehículo se determinó por prueba t de student. ,P<0.05 se consideró importante.. Las muestras de plasma agrupadas de cada grupo de tratamiento después de 7 días de dosificación también se fraccionaron por FPLC usando columnas Superóse 6 y Superdex 200 conectadas en tándem, ' en las clases de lipoproteína principales, VLDL, LDL, y HDL. Las fracciones para todas las muestras se colocaron en ensayo para colesterol total usando el kit de Ensayo de Rojo Ampiex (Molecular Probes, EUA) . Se encontró que los compuestos como se describen en la presente muestran efectos notables en términos de su efecto importante y dependiente de dosis en elevación HDL^C ín vivo HDL-C acompañado por apariencia de subclase HDL-2 de tamaño grande, característica de inhibición CETP in vivo.

Aunque la presente solicitud se ha ilustrado por ciertos de los ejemplos precedentes, no es para construirse como que se limita de este modo; sino más bien, la presente solicitud abarca el área genérica como se describe anteriormente. Pueden hacerse parias modificaciones y modalidades sin alejarse d.el espíritu y alcance de las mismas .

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, R representa hidrogeno o X representa -CH o -N; R y R son independientemente uno del otro seleccionados de hidrógeno, acilo, alquilo o -cicloalquilo (CH2)P~; Ra y Raa son independientemente uno del otro seleccionados de hidrógeno o alquilo; Rb, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; Rc, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, -COORd, -C (=0) -Re, -C0NRgRh, -C (=0) -CH=CH-NRiRj , -NHC0Rt, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde el sustituyente . opcional, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo o haloalcoxi; Rd, Re, Rg, Rh, R1 y R3, cada que se presentan, independientemente uno del otro representan hidrógeno o alquilo; Rfc es seleccionado de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; n es O, 1, 2 o 3 ; p es O, 1, o 2; y q es 1 o 2.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (la) o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Ib) : o un estereorsómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Ic): o un estereorsómero del mismo o una sal farmacéuticamente . aceptable del mismo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: N- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-meti1-lH-pirazólo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5- il) isobutiramida, 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5-ciclopropilpiridin-2-il ) amino ) noetil ) -1- (tert-butil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, N- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-met il-lH-pirazolo [ 3 , -b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-il ) ciclopropano carboxamida, 1- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, -b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) etanona, 1- (2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) etanona , (E)-l-(2-(((6-(bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil ) -3-metil-lH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) -3- (dimetilamino) prop-2-en-l-ona, 5- ( ( ( 3 , 5-bis ( trifluorometil ) bencil ) (5- ( isoxazol-3-il ) pirimidin-2-il ) amino) metil) -N, N-bis (ciclopropilmetil) -1 , 3-dimetil-lH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-6-amina, 5- ( ( (5- (lH-pirazol-3-il)pirimidin-2-il) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) metil ) -1- (tert-butil ) -N, N- . bis (ciclopropilmetil ) -3-meti1-lH-pirazólo [ 3 , 4 -b ] piridin- 6-amina, 5- ( ( ( 3 , 5-bis ( trifluorometil ) bencil) (5- ( 1-metil-lH-pirazol-3-il) pirimidin-2-il ) amino ) metil ) -1- ( tert-butil ) -N, N-bis ( ciclopropilmetil ) -3-metil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-6-amina, 2- ( ( (6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazólo [ 3 , 4-b] piridin-5-i1) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) irimidin-5-carbonitrilo , 2 - ( ( ( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-carboxamida, 2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il) metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) -N, N-dimetilpirimidin-5- · carboxamida,1 3- (2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) oxazolidin-2-ona, 5- (( (3, 5-bis (trifluorometil) bencil) (5-morfolinopirimidin-2-il ) amino)metil) -1- (tert-butil) -N,N-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, 5- ( ( ( 3 , 5-bis ( trifluorometil ) bencil ) (5-morfolinopirimidin-2 -i 1 ) amino) metil ) -N , N-bis (ciclopropilmet.il) -1, 3-dimetil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-6-amina, 1- ('2- (((6- (bis ( ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) - 3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-5-il) metil ) (3,5-bi s (trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-il ) pirrolidin-2-ona, Etil-2- ( ( (6- (bis (ciclopropilmetil ) amino ) -1- (tert-but.il) -3-metil-lH-pirazolo[3, 4-b].piridin-5-il)metil) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) -4 -metilpirimidin-5-carboxilato, Ácido 2- ((( 6- (bis ( ciclopropilmet il ) amino) -1- ( tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil ) (3,5-bis (trifluorometil ) bencil ) amino) -4 -met ilpirimidin-5-carboxilico, Etil-2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil ) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il ) metil) (3,5-bis ( trifluorometil ) bencil) amino) pirimidin-5-carboxilato, Ácido 2- ((( 6- (bis (ciclopropilmetil) amino) -1- (tert-butil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-5-il)metil) (3, 5-bis ( trifluorometil ) bencil ) amino) pirimidin-5-carboxílico, 5- ( ( ( 3 , 5-bis (trifluorometil ) bencil) amino) metil ) -1-(tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil) -3-metil-lH- pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina, y 5- ( ( (3, 5-bis (trifluorometil ) bencil) (5-bromopirimidin- 2-il) amino)metil) -1- (tert-butil) -?,?-bis (ciclopropilmetil ) - 3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-amina; o un estereoisómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un método para prevenir o inhibir la proteina de transferencia de éster colesterilo (CETP) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

8. Un método para incrementar el colesterol de lipoproteina de alta densidad (HDL) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

9. Un método, para disminuir el colesterol de lipoproteina de baja densidad (LDL) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

10. Un método para enlazar la proteina de transferencia de éster colesterilo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un método para prevenir o inhibir la proteina de transferencia de éster colesterilo (CETP) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.

13. Un método para incrementar el colesterol de lipoproteina de alta densidad (HDL) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.

14. Un método para disminuir el colesterol de lipoproteina de baja densidad (LDL) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.

15. Un método para enlazar la proteina de transferencia de éster colesterilo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de ; un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.