ES2292830T3 - Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por compuestos como se expone en la siguiente tabla:
Description
Compuestos heteropolicíclicos y su uso como
antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato.
La presente invención proporciona compuestos que
son activos en receptores metabotrópicos de glutamato, en
particular compuestos que son activos como antagonistas en
receptores metabotrópicos de glutamato, más particularmente en el
receptor de glutamato mGluR5.
Avances recientes en la dilucidación de los
papeles neurofisiológicos de receptores metabotrópícos de glutamato
han establecido estos receptores como objetivos de medicamento
prometedores en la terapia de desórdenes y enfermedades
neurológicos y psiquiátricos crónicos. Sin embargo, el reto
principal para la realización de esta promesa ha sido el desarrollo
de compuestos selectivos de subtipo de receptor metabotrópico de
glutamato.
El glutamato es el principal neurotransmisor
excitador en el sistema nervioso central (CNS) de mamífero. El
glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales al unirse
a y por ello activar receptores de superficie celular. Estos
receptores han sido divididos en dos clases principales, los
receptores ionotrópicos y metabotrópicos de glutamato, con base en
las características estructurales de las proteínas receptoras, los
medios por los cuales los receptores transducen señales hacia la
célula, y perfiles farmacológicos.
Los receptores de glutamato metabotrópicos
(mGluRs) son receptores acoplados de proteína G que activa una
variedad de sistemas de segundos mensajeros intracelulares siguiendo
la unión de glutamato. La activación de mGluRs en neuronas de
mamífero intactas provoca una o más de las siguientes respuestas:
activación de fosfolipasa C; aumentos en la hidrólisis de
fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación
de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa;
aumentos o disminuciones en la formación de monofosfato de adenosina
cíclica (cAMP); activación de guanilil ciclasa; aumentos en la
formación de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP); activación de
fosfolipasa A_{2}; aumentos en la liberación de ácido
araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de canales
de iones con compuerta de ligando y voltaje. Schoepp et al.,
Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int.
24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995).
Ocho subtipos de mGluR distintos, llamados
mGluR1 a mGluR8, han sido identificados por clonación molecular.
Ver, por ejemplo, Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin et
al., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J.
Med. Chem. 38:1417 (1995). Diversidad de receptor adicional ocurre
vía expresión de formas empalmadas alternativamente de ciertos
subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992); Minakami
et al., BBRC 199:1136 (1994); Joly et al., J.
Neurosci. 15:3970 (1995).
Los subtipos de receptor metabotrópico de
glutamato pueden ser subdivididos en tres grupos, mGluRs de Grupo
I, Grupo II y Grupo III, con base en la homología de secuencias de
aminoácidos, los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los
receptores, y por sus características farmacológicas. Nakanishi,
Neuron 13:1031 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34:1
(1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Los mGluRs de Grupo I comprenden mGluR1, mGluR5
y sus variantes empalmadas alternativamente. La unión de agonistas
a estos receptores resulta en la activación de fosfolipasa C y la
subsecuente movilización de calcio intracelular. Las mediciones
electrofisiológicas han sido usadas para demostrar estos efectos,
por ejemplo, en oocitos de Xenopus que expresan receptores de
mGluR1 recombinantes. Ver, por ejemplo, Masu et al., Nature
349:760 (1991); Pin et al., PNAS 89:10331 (1992). Se han
logrado resultados similares con oocitos expresando receptores de
mGluR5 recombinantes. Abe et al., J. Biol. Chem. 267:13361
(1992); Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994); Joly et
al., J. Neurosci. 15:3970 (1995). De manera alternativa, la
activación de agonista de receptores de mGluR1 recombinantes
expresados en células de ovario de hámster chino (CHO) estimula la
hidrólisis de PI, la formación de cAMP, y la liberación de
ácido araquidónico según se mide mediante ensayos bioquímicos estándares. Aramori et al., Neuron 8:757 (1992).
ácido araquidónico según se mide mediante ensayos bioquímicos estándares. Aramori et al., Neuron 8:757 (1992).
Por comparación, la activación de receptores de
mGluR5, expresados en células CHO, estimula la hidrólisis de PI y
subsecuentes transientes de calcio intracelular, pero no se observa
la estimulación de formación de cAMP o liberación de ácido
araquidónico. Abe et al., J. Biol. Chem. 267:13361 (1992).
Sin embargo, la activación de receptores mGluR5 expresados en
células LLC-PK1 resulta en hidrólisis de PI y
formación de cAMP incrementada. Joly et al., J. Neurosci.
15:3970 (1995). El perfil de potencia de agonista para mGluRs de
Grupo I es quiscualato > glutamato = ibotenato >
(2S,1'S,2'S)-2-carboxiciclopropil)glicina
(L-CCG-I) > ácido
(1S,3R)-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico
(ACPD). El quiscualato es relativamente selectivo para receptores
de Grupo I, como se compara con mGluRs de Grupo II y Grupo III,
pero también es un potente activador de receptores de AMPA
ionotrópicos. PIN et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel
et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
La falta de agonistas y antagonistas de mGluR de
subtipo específico ha impedido la dilucidación de los papeles
fisiológicos de mGluRs particulares, y los procesos patofisiológicos
asociados con mGluR, que afectan el CNS todavía han de ser
definidos. Sin embargo, trabajo con los agonistas y antagonistas no
específicos disponibles ha producido al-
gunos discernimientos alrededor de los mGluRs de Grupo I como se compara con los mGluRs de Grupo II y
gunos discernimientos alrededor de los mGluRs de Grupo I como se compara con los mGluRs de Grupo II y
\hbox{Grupo III.}
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los intentos para dilucidar los papeles
fisiológicos de mGluRs de Grupo I sugieren que la activación de
estos receptores provoca la excitación neuronal. Varios estudios
han demostrado que ACPD pueden producir excitación postsináptica
sobre aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral,
cerebelo y tálamo, así como otras regiones de cerebro. La evidencia
indica que esta excitación es debida a la activación directa de
mGluRs postsináptica, pero también se ha sugerido que la activación
de mGluRs presinápticos ocurre, resultando en liberación de
neurotransmisores incrementada. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92
(1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin et al.,
Neuropharmacology 34:1 (1995).
Los experimentos farmacológicos implican mGluRs
de Grupo I como los mediadores de este mecanismo excitador. Los
efectos de ACPD pueden ser reproducidos por bajas concentraciones de
quiscualato en la presencia de antagonistas de GluR ionotróficos.
Hu et al., Brain Res. 568:339 (1991); Greene et al.,
Eur. J. Pharmacol. 226:279 (1992). Dos compuestos de fenilglicina
conocidos para activar mGluR1, a saber
(S)-3-hidroxifenilglicina
((S)-3HPG) y
(S)-3,5-dihidroxifenilglicina
((S)-DHPG), también producen excitación. Watkins
et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994). Además, la
excitación puede ser bloqueada por
(S)-4-carboxifenilglicina
((S)-4CPG),
(S)-4-carboxi-3-hidroxifenilglicina
((S)-4C3HPG), y
(+)-alfa-metil-4-carboxifenilglicina
((+)-MCPG), compuestos conocidos por ser
antagonistas de mGluR1. Eaton et al., Eur. J. Pharmacol.
244:195 (1993); Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:333
(1994).
Los receptores metabotrópicos de glutamato han
sido implicados en una variedad de procesos normales en el CNS de
mamífero. Se ha demostrado que la activación de mGluRs es necesaria
para inducción de potenciación de largo plazo de hipocampo y
depresión cerebelar de largo plazo. Bashir et al., Nature
363:347 (1993); Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994);
Aiba et al., Cell 79:365 (1994); Aiba et al., Cell
79:377 (1994). Un papel para activación de mGluR en nocicepción y
analgesia también ha sido demostrado. Meller et al.,
Neuroreport 4: 879 (1993). Además, se ha sugerido que la activación
de mGluR juega un papel modulador en una variedad de otros procesos
normales incluyendo transmisión sináptica, desarrollo neuronal,
muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje
espacial, memoria olfativa, control central de actividad cardíaca,
despertar, control motor y control del reflejo
vestíbulo-ocular. En general, ver Nakanishi, Neuron
13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1; Knopfel
et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
También se ha sugerido que los receptores
metabotrópicos de glutamato juegan papeles en una variedad de
procesos patofisiológicos y estados de enfermedad que afectan el
CNS. Estos incluyen apoplejía, trauma de cabeza, lesiones anóxicas
e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia y enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Schoepp
et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Cunningham et
al., Life Sci. 54:135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev.
Neurosci. 17:31 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1
(1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Se
piensa que mucha de la patología en estas condiciones se debe a
excitación inducida por glutamato excesiva de neuronas del CNS.
Debido a que los mGluRs de Grupo I parecen incrementar la
excitación neuronal mediada por glutamato vía mecanismos
postsinápticos y liberación de glutamato presináptica
intensificada, su activación contribuye probablemente a la
patología. De acuerdo con esto, los antagonistas selectivos de
receptores de mGluR de Grupo I podrían ser terapéuticamente
benéficos, específicamente como agentes neuroprotectores,
analgésicos o anticonvulsionantes.
Estudios preliminares que valoran los
potenciales terapéuticos con los agonistas y antagonistas de mGluR
disponibles han producido resultados que parecen contradictorios.
Por ejemplo, se ha reportado que la aplicación de ACPD sobre
neuronas de hipocampo conduce a ataques y daño neuronal (Sacaan
et al., Neurosci. Lett. 139:77 (1992); Lipparti et
al., Life Sci. 52:85 (1993). Sin embargo, otros estudios indican
que ACPD inhibe la actividad epileptiforme y también puede exhibir
propiedades neuroprotectoras. Taschenberger et al.,
Neuroreport 3:629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3:916 (1992); Koh
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); Chiamulera
et al., Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); Siliprandi et
al., Eur. J. Pharmacol. 219:173 (1992); Pizzi et al., J.
Neurochem. 61:683 (1993).
Es probable que estos resultados en conflicto se
deban a la falta de selectividad de ACPD, lo cual provoca la
activación de varios subtipos de mGluR diferentes. En los estudios
que encuentran daño neuronal, parece que se activaron los mGluRs de
Grupo I, intensificando con ello la neurotransmisión excitadora
indeseable. En los estudios que muestran efectos neuroprotectores,
parece que ocurrió la activación de mGluRs de Grupo II y/o Grupo
III, inhibiendo la liberación de glutamato presináptica y
disminuyendo la neurotransmisión excitadora.
Esta interpretación es consistente con la
observación que (S)-4C3HPG, un antagonista de mGluR
de Grupo I y agonista de mGluR de Grupo II, protege contra ataques
audiogénicos en ratones DBA/2, mientras que los agonistas
selectivos de mGluR de Grupo II DCG-IV y
L-CCG-I protegen las neuronas de
toxicidad inducida por NMDA y KA. Thomsen et al., J.
Neurochem. 62:2492 (1994); Bruno et al., Eur. J. Pharmacol.
256:109 (1994); Pizzi et al., J. Neurochem. 61:683
(1993).
El documento WO 98/17652 describe una serie de
oxadiazoles que presentan afinidad por todos los tipos de
receptores, entre otros los de histamina H1, 5-HT1,
5-HT2A y que son útiles en el tratamiento de
trastornos neurodegenerativos e isquemia cerebral.
Con base en lo anterior, está claro que la falta
de potencia y selectividad limita el valor de los agonistas y
antagonistas de mGluR ahora disponibles. Además, la mayoría de los
compuestos actualmente disponibles son aminoácidos o derivados de
aminoácidos, los cuales tienen biodisponibilidades limitadas,
entorpeciendo con ello los estudios in vivo para valorar la
fisiología, farmacología y potencial terapéutico de mGluR. Por otra
parte, los compuestos que inhiben selectivamente la activación de
subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato Grupo I son
indicados para tratamiento de desórdenes y enfermedades
neurológicas, tales como demencia senil, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, dolor, epilepsia,
trauma de cabeza, lesiones anóxicas e isquémicas, y desórdenes
psiquiátricos, tales como ansiedad, esquizofrenia y depresión.
De acuerdo con esto, existe la necesidad de
agonistas y antagonistas de mGluR potentes, que exhiban una alta
selectividad por un subtipo de mGluR, en particular un subtipo de
receptor de Grupo I.
La presente invención proporciona compuestos
activos de receptores metabotrópicos de glutamato, los cuales
exhiben un alto grado de potencia y selectividad por subtipos de
receptores metabotrópicos de glutamato individuales, y procesos
para hacer estos compuestos.
Además, esta invención proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos que exhiben un alto grado de
potencia y selectividad por subtipos de receptores metabotrópicos de
glutamato individuales, y para proporcionar métodos para hacer
estas composiciones farmacéuticas.
Otro objeto de la invención es proporcionar
métodos para inhibir la activación de un receptor de mGluR de Grupo
I, específicamente mGluR5. En particular, una condición médica
asociada con receptores metabotrópicos de glutamato incluye:
apoplejía, trauma de cabeza; lesión anóxica; lesión isquémica;
hipoglicemia; epilepsia; dolor; dolores de cabeza de migraña;
enfermedad de Parkinson; demencia senil; corea de Huntington; y
enfermedad de Alzheimer.
La invención proporciona métodos para tratar una
enfermedad asociada con activación excitadora de un receptor de
mGluR de Grupo I y para inhibir daño neuronal provocado por
activación excitadora de un receptor de mGluR de Grupo I,
específicamente en donde el receptor de mGluR de Grupo I es mGluR5.
Finalmente, la presente invención proporciona antagonistas potentes
de mGluRs de Grupo I, específicamente mGluR5.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un primer aspecto, la invención se refiere a
un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
se selecciona del grupo constituido por los compuestos que se
representan en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones específicas de la invención,
los compuestos de fórmula II incluyen:
4-(3-cianofenil)-1-(2-piridil)-1H-imidazol
(B151)
1-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1H-imidazol
(B152)
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de la invención pueden ser analizadas usando ensayos estándares
para actividad funcional. Ejemplos de ensayos de receptor de
glutamato son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, ver
Aramori et al., Neuron 8:757 (1992); Tanabe et al.,
Neuron 8:169 (1992); Miller et al., J. Neuroscience 15: 6193
(1995); Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). La
metodología descrita en esas publicaciones es incorporada en la
presente por referencia.
De manera conveniente, los compuestos de la
invención pueden ser estudiados por medio de un ensayo que mide la
movilización de calcio intracelular [Ca^{2+}]_{i} en
células que expresan mGluR5 que pueden unir los compuestos. Una
línea celular bien conocida, la cual es adecuada para este propósito
es descrita en Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103
(1995), cuyos contenidos son incorporados en la presente por
referencia. Se ha mostrado que la exposición a astrocitos de rata a
los factores de crecimiento, factor de crecimiento de fibroblasto
básico, EGF, o factor \alpha de crecimiento de transformación
incrementó notablemente la expresión de proteína y actividad
funcional de mGluR5 endógeno (Miller et al., J. Neuroscience,
15(9): 6103-6109, 1995).
En breve, los cultivos de astrocitos primarios
fueron preparados a partir de crías de rata
Sprague-Dawle de 3-5 días de edad
usando una modificación de Miller et al., se platinaron en
matraces recubiertos con poli-L lisina en medio
Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) conteniendo suero de ternera
fetal (FCS). Para análisis de probeta, los cultivos fueron
sobre-regulados con factores de crecimiento en
matraces durante 3-5 días, entonces fueron
recolectados y preparados para medición de la movilización de
[Ca^{2+}]_{i} como se describe previamente (Nemeth et
al., 1998).
Para ánalisis FLIPR, las células fueron
sembradas en placas de 96 cavidades de fondo transparente
recubiertas con poli-D lisina con lados negros y el
análisis de movilización de [Ca^{2+}]_{i} se realizó 3
días siguiendo la sobre-regulación de factor de
crecimiento.
Los experimentos FLIPR se hicieron usando un
aditamento láser de 0,800 W y una velocidad de disparo de cámara
CCD de 0,4 segundos. Cada experimento de FLIPR se inició con 180
\mul de amortiguador presente en cada cavidad de la placa
celular. Después de cada adición de compuesto, la señal de
fluorescencia fue muestreada 50 veces en intervalos de 1 segundo
seguido por 3 muestras en intervalos de 5 segundos. Las respuestas
fueron medidas como la altura de pico de la respuesta dentro del
periodo de muestra.
Se hicieron determinaciones de EC_{50} e
IC_{50} a partir de datos obtenidos desde curvas de respuesta de
concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. Las CRC
agonistas fueron generadas al escalar todas las respuestas a la
respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista del
reto agonista fue normalizado a la respuesta promedio del reto
agonista en 14 cavidades de control en la misma placa. Un protocolo
detallado para probar los compuestos de la invención es provisto en
el Ejemplo 6.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles para tratar desórdenes o enfermedades neurológicos.
Aunque estos compuestos normalmente serán usados en terapia para
pacientes humanos, también pueden ser usados en medicina
veterinaria, para tratar enfermedades similares o idénticas.
\newpage
En aplicaciones terapéuticas y/o diagnósticas,
los compuestos de la invención pueden ser formulados para una
variedad de modos de administración, incluyendo administración
sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones
generalmente pueden ser encontradas en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18ª ed.), Mack
Publishing Co. (1990).
Los compuestos de acuerdo con la invención son
efectivos sobre un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el
tratamiento de humanos adultos, las dosificaciones desde
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg, de preferencia
desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg, por día
pueden usarse. Una dosificación muy preferible es aproximadamente 2
mg hasta aproximadamente 70 mg por día. La dosificación exacta
dependerá de la ruta de administración, la forma en la cual el
compuesto es administrado, el sujeto a ser tratado, el peso
corporal del sujeto a ser tratado y la preferencia y experiencia del
médico encargado.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas de manera general para aquéllos de habilidad ordinaria en
la técnica, y pueden incluir, a manera de ejemplo pero no de
limitación, acetato, bencenosulfonato, besilato, benzoato,
bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato,
carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro,
hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato,
maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato
(emboato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato,
tartrato o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables
pueden ser encontradas, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical
Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18ª ed.),
supra.
supra.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro,
carbonato, citrato, gluconato, hidrobromuro, hidrocloruro, maleato,
mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato,
succinato, sulfato o tartrato.
Dependiendo de las condiciones específicas
siendo tratadas, tales agentes pueden ser formulados en formas de
dosificación líquida o sólida y administrados sistémica o
localmente. Los agentes pueden ser entregados, por ejemplo, en una
forma de liberación sostenida o de tiempo como es sabido para
aquéllos expertos en la técnica. Las técnicas para formulación y
administración pueden ser encontradas en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18ª ed.),
supra. Las rutas adecuadas pueden incluir administración
oral, bucal, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosa,
nasal o intestinal; entrega parenteral, incluyendo inyecciones
intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones
intratecales, intraventiculares directas, intravenosas,
intraperitoneales, intranasales o intraoculares, inter
alia.
Para inyección, los agentes de la invención
pueden ser formulados en soluciones acuosas, de preferencia en
amortiguadores fisiológicamente compatibles, tales como solución de
Hank, solución de Ringer o amortiguador de solución salina
fisiológica. Para administración transmucosa, los penetrantes
apropiados para la barrera a ser permeada son usados en la
formulación. Tales penetrantes son conocidos de manera general en la
técnica.
El uso de portadores farmacéuticamente
aceptables para formular los compuestos en la presente descritos
para la práctica de la invención en dosificaciones adecuadas para
administración sistémica, está dentro del alcance de la invención.
Con la elección apropiada de portador y práctica de fabricación
adecuada, las composiciones de la presente invención, en
particular, aquéllas formuladas como soluciones, pueden
administrarse parenteralmente, tal como mediante inyección
intravenosa. Los compuestos pueden ser formulados fácilmente usando
portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la
técnica en dosificaciones adecuadas para administración oral. Tales
portadores permiten a los compuestos de la invención ser formulados
como tabletas, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes,
pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un
paciente a ser tratado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
usarse en la presente invención incluyen composiciones en donde los
ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para
alcanzar su propósito pretendido. La determinación de las
cantidades efectivas se encuentra dentro de la capacidad de aquéllos
expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción
detallada provista en la presente.
Además de los ingredientes activos, estas
composiciones farmacéuticas pueden contener portadores
farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y
auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos
en preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. Las
preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en
la forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral
pueden ser obtenidas al combinar los compuestos activos con
excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y
procesando la mezcla de gránulos, después de adicionar auxiliares
adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas.
Excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como
azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol;
preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de
trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de
tragacanto, metil celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa,
carboximetil-celulosa de sodio (CMC), y/o
polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, pueden
adicionarse agentes desintegradores, tales como la
polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal
del mismo, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas son provistos con
recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse
soluciones de azúcares concentradas, las cuales pueden contener
opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de
carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, soluciones
de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Los
colorantes o pigmentos pueden ser adicionados a las tabletas o
recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar
diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden
usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste al empujar hechas de
gelatina, así como cápsulas suaves, selladas, hechas de gelatina, y
un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de
ajuste al empujar pueden contener los ingredientes activos en mezcla
con relleno tal como lactosa, ligantes, tales como almidones, y/o
lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y,
opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos
activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados,
tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles
líquidos (PEGs). Además, pueden adicionarse estabilizantes.
La presente invención será entendida más
fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son
provistos a manera de ilustración y no pretenden ser limitantes de
la presente invención.
En los ejemplos, los ejemplos que preparan los
compuestos B57-B152 son de acuerdo con la invención,
mientras que el resto de los ejemplos son ejemplos de
referencia.
Muchos materiales de inicio para preparar los
compuestos de la presente invención están disponibles a partir de
fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee,
WI). Más aún, los compuestos de la invención son preparados
fácilmente, a partir de precursores disponibles, usando
transformaciones directas, las cuales son bien conocidas en la
técnica. El técnico experto reconocerá que los antagonistas de mGluR
de Grupo I, de acuerdo con la invención, pueden ser preparados vía
metodología que es bien conocida, usando técnicas ampliamente
reconocidas de química orgánica. Reacciones adecuadas son descritas
en libros de texto estándares de química orgánica. Por ejemplo, ver
March, advanced organic chemistry (Química orgánica avanzada), 2ª
ed., McGraw Hill
(1977).
(1977).
De manera más específica, los compuestos de la
invención generalmente pueden ser preparados mediante la formación
de la porción G entre dos compuestos precursores conteniendo las
porciones Ar^{1} y Ar^{2} adecuadas. Cuando el enlazador
contiene un 1,2,4-oxadiazol, el heterociclo puede
ser formado usando técnicas bien conocidas, tales como reacción
entre una amidoxima y un cloruro ácido, o mediante la reacción de
una amidoxima y un acilimidazol. Una ilustración de tal
transformación es provista en los Ejemplos 4 y 5, más adelante.
Las amidoximas pueden ser preparadas usando
técnicas bien conocidas mediante la reacción de un nitrilo
substituido de Ar^{1} con hidroxilamina. Una ilustración de tal
transformación es provista más adelante en el Ejemplo 1.
En la mayoría de los casos, los cloruros ácidos
de Ar^{2} precursores ya están fácilmente disponibles, o pueden
ser preparados usando técnicas directas de química orgánica. Por
ejemplo, los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos en los
cloruros de ácido correspondientes mediante reacción con, por
ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo.
oxalilo.
En el caso donde el enlazador contiene un
1,3-oxazol, los compuestos fueron preparados usando
un procedimiento similar al dado por Kelly et al., J. Org.
Chem. 61, 4623-4633 (1996). De esta manera, se
prepararon 1,3-oxazoles
3,5-disubstituidos al mezclar una halocetona con
carboxamida en tolueno en reflujo durante 3 días. Se permitió que
la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente, el solvente
fue removido y el residuo fue purificado.
El Esquema 1 ilustra un método para sintetizar
los compuestos de la presente invención. En particular, el método
ilustrado por el esquema 1 es usado para hacer los siguientes
compuestos ejemplificados: B77-B81, B86, B89, B101,
B108, B115, B120-B122, B124,
B129-B141.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 ilustra otro método para sintetizar
compuestos de la presente invención. En particular, el método del
esquema 2 es usado para hacer el compuesto ejemplificado B144.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 3 ilustra un método para sintetizar
compuestos de la presente invención. En particular, el método del
esquema 3 es usado para hacer los siguientes compuestos
ejemplificados: B57-B76, B82-B85,
B87, B88, B90, B91, B93-B100,
B102-B107, B109-B114,
B116-B119, B123, B125-B128, B142,
B143.
\newpage
Esquema
3
Otros compuestos de la presente invención pueden
ser preparados fácilmente mediante modificaciones a las reacciones
ejemplificadas en los Esquemas anteriores, como será apreciado por
el técnico experto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron datos espectrales de masa y
cromatográficos de gas capilar usando un cromatógrafo de gas
Hewlett-Packard (HP) 5890 Serie II acoplado a un
detector selectivo de masa serie HP 5971 [columna capilar de ultra
desempeño Ultra-2 (reciculada 5% de silicio PhMe);
longitud de columna, 25 m; d.i. de columna, 0,20 mm; velocidad de
flujo de helio, 60 ml/min; temp. de inyector, 250ºC; programa de
temperatura, 20ºC/min desde 125 hasta 325ºC durante 10 min,
entonces mantenida constante a 325ºC durante 6 min]. La
cromatografía de capa fina se realizó usando placas de HF TLC de
gel de sílice de 250 \mum Analtech Uniplate. Algunas veces luz UV
en conjunción con ninhidrina y reactivos de atomización de
Dragendorff (Sigma Chemical Co.) fueron usados para detectar los
compuestos en las placas de TLC. La mayoría de los reactivos usados
en reacciones se compraron a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI),
Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO); Fluka Chemical Corp.
(Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America
(Portland, OR), o Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Usando el procedimiento general de Shine et
al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128,
hidrocloruro de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol) en etanol (100
ml), se trató con una solución 10N de hidróxido de sodio (11 ml,
110 mmol). Un precipitado se formó rápidamente y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El
precipitado inorgánico se filtró y enjuagó con etanol (100 ml). El
filtrado y los lavados de etanol se combinaron y trataron con
2-cianopiridina (10,4 g, 100 mmol). La mezcla de
reacción se calentó entonces a reflujo durante 20 horas. Después de
enfriarse, los volátiles se removieron a vacío, para dar 13,3 g
(97%) de piridi-2-ilamidoxima.
Una mezcla de
2-bromo-5-metilpiridina
(2,001 g, 11,63 mmol), cianuro de cinc (830 mg, 7 mmol), cinc
(polvo, 35 mg, 0,53 mmol),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (192,5
mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se
calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la
reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y
salmuera. La solución orgánica se filtró a través de un tapón de
gel de sílice, lavando con diclorometano. La remoción del solvente a
vacío, proporcionó 770 mg (56%) de
5-metil-2-ciano-piridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas,
5-metil-2-ciano-piridina
(770 mg, 6,5 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1,5 ml, 7,5
mmol) en etanol (10 ml), e hidróxido de sodio 10N (0,75 ml, 7,5
mmol), se calentaron a reflujo durante 18 horas. El trabajo estándar
proporcionó 594 mg (60%) de
5-metilpirid-2-ilamidoxima.
En una manera similar, una mezcla de
2,5-dicianopiridina (740 mg, 5,74 mmol),
hidrocloruro de hidroxiamina 5M (1,15 ml, 5,75 mmol) e hidróxido de
sodio 1M (5,74 ml, 5,74 mmol) en etanol (10 ml), se calentó a 80ºC
durante 5 minutos. El precipitado se recolectó mediante filtración
para dar 555 mg (60%) de
5-cianopirid-2-ilamidoxima.
Una mezcla de
2-ciano-5-cloropiridina
(1 g, 7,22 mmol) y fluoruro de potasio (1,26 g, 21,68 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(25 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de
enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo
con agua y salmuera. Los solventes orgánicos se removieron entonces
a vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo proporcionó
425 mg (48%) de
2-ciano-5-fluoropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas,
2-ciano-5-fluoropiridina
(425 mg, 3,48 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,79 ml,
3,95 mmol) en etanol (5 ml), e hidróxido de sodio 10N (0,398 ml,
3,98 mmol) se calentaron a reflujo durante 24 horas. El trabajo
estándar proporcionó 330 mg (61%) de
5-fluoropirid-2-ilamidoxima.
Una suspensión de ácido
6-cianonicotínico (535 mg, 3,6 mmol) en
diclorometano (8 ml) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo 2M (3,6
ml, 7,2 mmol, diclorometano) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó entonces
a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió a
vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). La
solución resultante se trató con piridina (2 ml) y
ter-butanol (0,8 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó secuencialmente con
bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía en gel de sílice,
usando un gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo en hexano,
proporcionó 623 mg (84%) de
5-ter-butoxicarbonil-2-ciano-piridina,
como un sólido amarillo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas,
5-ter-butoxicarbonil-2-ciano-piridina
(623 mg, 3,05 mmol) e hidroxicloruro de hidroxilamina 5M (0,69 ml,
3,4 mmol) en etanol (7 ml) e hidróxido de sodio 10N (0,34 ml, 3,4
mmol), se calentaron a reflujo durante 18 horas. El trabajo estándar
proporcionó 570 mg (79%) de
5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima.
Se preparó una solución de
dimetil-5-hidroxiisoftalato (6 g,
28,6 mmol) y carbonato de potasio (9 g, 65,4 mmol) en acetona (120
ml). A esta se adicionó yoduro de metilo (4 ml, 63,7 mmol) y la
reacción se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró y entonces se concentró. El residuo
se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. Se aislaron 6,4 g (cuantitativos) de
dimetil-5-metoxi-isoftalato
como un sólido blanquecino.
Una solución de
dimetil-5-metoxi-isoftalato
(2,5 g, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (56 ml/20 ml), se
trató con hidróxido de sodio 2,0 N (12 ml, 25 mmol). La reacción se
dejó agitando durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de
que la solución se concentró, el sólido se disolvió en agua y se
acidificó con cloruro de hidrógeno 2,0 N. Se usó acetato de etilo
para extraer el precipitado, el cual se lavó entonces con salmuera
y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción de
solvente a vacío, se aisló un total de 2,5 g (cuantitativo) de
ácido 5-metoxiisoftálico.
Una solución de ácido
5-metoxiisoftálico (2,5 g, 13,8 mmol) en
diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (38 ml,
76,6 mmol) y una cuantas gotas de DMF. Después de agitar durante 17
horas, la reacción se concentró a vacío y entonces el aceite café
resultante se transfirió a solución fría, agitada, de hidróxido de
amonio en acetato de etilo (70 ml/200 ml) con una pequeña cantidad
de diclorometano. Se permitió que la reacción procediera durante 1
hora, después de lo cual se formó un precipitado. Se combinaron agua
(100 ml) y acetato de etilo (1500 ml) con la reacción en un embudo
de separación, y la capa orgánica se recolectó, se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido restante en la
capa acuosa se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se
secó. La capa orgánica se filtró y se concentró y entonces se
trituró con hexanos. Se aisló un total de 2,5 g (cuantitativos) de
la 5-metoxiisoftalamida.
Una suspensión de la
5-metoxiisoftalamida (3,1 g, 16 mmol) en
diclorometano (27 ml) a 0ºC, se trató con piridina (5,2 ml, 65 mol)
y entonces con anhídrido trifluoroacético (5,4 ml, 39 mmol) en forma
de gotas. La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel
de sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano proporcionó
940 mg (46) del 5-metoxiisoftalonitrilo como un
sólido blanco.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas, 5-metoxiisoftalonitrilo (600 mg, 3,8
mmol), hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,76 ml, 3,8 mmol) en
etanol (6 ml) e hidróxido de sodio 1N (3,8 ml, 3,8 mmol) se
calentaron a reflujo durante 3 horas. El trabajo estándar y
cromatografía de columna usando 30-40% de acetato
de etilo/hexanos, proporcionó 329 mg (45%) de
3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima.
5-fluoro-isoftalonitrilo
(730 mg, 5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol)
en etanol (10 ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se
calentaron a reflujo durante 30 minutos. El trabajo estándar
seguido por cromatografía de columna proporcionó 473 mg (52,8%) de
3-ciano-5-fluorofenilamidoxima.
5-bromonicotinonitrilo (982 mg,
5,4 mmol) e hidrocloruro de hidorixlamina 5M (1,08 ml, 5,4 mmol) en
etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (5,4 ml, 5,4 mmol), se
calentaron a reflujo durante 5 minutos. El trabajo estándar
proporcionó 925 mg (79,3%) de
5-bromopirid-3-ilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
3,5-dicianotolueno (1000 mg,
7,04 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1,4 ml, 7,04 mmol) en
etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (7,04 ml, 7,04 mmol), se
calentaron a reflujo durante 12 minutos. El trabajo estándar
seguido por cromatografía de columna proporcionó 215 mg (17,4%) de
3-ciano-5-metilfenilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Isoftalnonitrilo (640 mg, 5 mmol) e hidrocloruro
de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de
sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se calentaron a reflujo durante 2,5 horas.
El trabajo estándar seguido por cromatografía de columna
proporcionó 650 mg (80,7%) de
3-cianofenilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
3-yodobenzonitrilo (1145 mg, 5
mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol) en etanol (5
ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se calentaron a reflujo
durante 2,5 horas. El trabajo estándar seguido por cromatografía de
columna proporcionó 920 mg (70,2%) de
3-yodofenilamidoxima.
5-dimetilaminoisoftalonitrilo
(856 mg, 5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1 ml, 5 mmol)
en etanol (10 ml) e hidróxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol), se
calentaron a reflujo durante 30 minutos. El trabajo estándar
seguido por cromatografía de columna proporcionó 280 mg (27,4%) de
3-ciano-5-dimetilaminofenilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
2,6-dictanopiridina (3,87 g, 30
mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (6 ml, 30 mmol) en etanol
(50 ml) e hidróxido de sodio 1N (30 ml, 30 mmol), se calentaron a
reflujo durante 10 minutos. El trabajo estándar seguido por
cromatografía de columna proporcionó 2,87 g (59%) de
6-ciano-pirid-2-il-amidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
3-bromo-5-fluorobenzonitrilo
(1,9 g, 9,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (4 ml, 20 mmol)
en etanol (20 ml) e hidróxido de sodio 1N (20 ml, 20 mmol), se
calentaron a reflujo durante 1 hora. El trabajo estándar seguido
por cromatografía de columna proporcionó 721 mg (32,6%) de
3-bromo-5-fluorofenilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo
(379 mg, 2,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,5 ml, 2,5
mmol) en etanol (2,5 ml) e hidróxido de sodio 1N (2,5 ml, 2,5
mmol), se calentaron a reflujo durante 1 hora. El trabajo estándar
proporcionó 431 mg (93,4%) de
3-fluoro-5-metoxifenilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(1,00 g, 5,18 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió
en un baño de hielo y se adicionó NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol). Después
de 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se
extrajo con hexanos. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el
compuesto de título como un aceite incoloro. El producto crudo se
usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de
cianación estándar, se preparó
5-ciano-3-fluoro-1-(tiometil)benceno
como un aceite amarillo. El producto crudo se usó directamente en
el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación
estándar, el compuesto de título se preparó en 0,60 g de
rendimiento (63% sobre 3 pasos) como un sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(1,00 g, 5,18 mmol) se disolvió en DMF anhidro (10 ml). La solución
se enfrió en un baño de hielo. Se adicionaron imidazol (0,36 g,
5,18 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,72 g, 5,18 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 80ºC
durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y
se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El intermediario
3-fluoro-5-bromo-(1H-imidazol-1-il)-benceno
se usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento
de cianación estándar,
3-fluoro-5-ciano-(1H-imidazol-1-il)-benceno
se preparó como un sólido incoloro. El producto crudo se usó
directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de
saponificación estándar, el compuesto de título se preparó como un
sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente en el
siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento de literatura (Fujiki, Kanji; Kashiwagi,
Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji;
et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321) a
partir de
3,5-bis(trifluorometil)benceno (7,3
ml, 47 mmol) y yodo (11,95 g, 47 mmol) en 30% oleum (30 ml) a 55
grados durante 15 h. La extinción con hielo fue seguida por
extracción del producto crudo en éter, lavado secuencia de la capa
acuosa con sulfito de sodio (1M) y agua. Se adicionó hidróxido de
sodio (1N, \sim150 ml) a la solución de éter crudo hasta pH
básico, las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó
entonces usando HCl (12N, \sim10 ml, pH ácido). La extracción en
éter seguida por secado sobre sulfato de magnesio produjo el ácido
crudo (4,3 g, 29%). El material fue insuficientemente puro para
usarse, de manera que el producto fue esterificado usando cloruro
de acetilo en metanol, purificado usando cromatografía instantánea
(gel de sílice, 20% diclorometano en hexano) y se hidrolizó con
hidróxido de sodio en metanol, produciendo 2,95 g (69%) de ácido
3-yodo-5-trifluorometilbenzoico
puro.
Una suspensión de ácido
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
(5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml), se calentó a
reflujo durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue
removido entonces a vacío y el intermediario de cloruro de ácido se
disolvió en diclorometano (25 ml). Después de enfriar a 0ºC, la
solución se trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano
(100 ml) y entonces se permitió que se calentara a temperatura
ambiente. Después de 2 horas de agitación, el solvente fue removido
a vacío y el residuo fue triturado con agua. El precipitado fue
recolectado, lavado con agua, y secado a vacío para dar los 5,0 g
(92%) de
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo (5,0 g, 21 mmol) en un diclorometano (70 ml) a 0ºC se trató
con piridina (3,5 ml, 43 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético
en forma de gotas (3,6 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a 0ºC
durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un
10% acetato de etilo/hexanos proporcionó 3,8 g (81%) de
3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de
metilo como un sólido blanco.
Una solución de
3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de
metilo (1,5 g, 6,9 mmol) en metanol-tetrahidrofurano
(1:2, 30 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5 N (17 ml, 8,3
mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el
solvente fue removido a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña
cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la
adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y
secó para dar 1,0 g (74%) de ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico
como un sólido blanco.
Una suspensión de ácido
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
(5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso fue
removido entonces a vacío y el intermediario de cloruro de ácido se
disolvió en diclorometano (25 ml). Después de enfriar a 0ºC, la
solución se trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano
(100 ml) y entonces se permitió que se calentara a temperatura
ambiente. Después de 2 horas de agitación, el solvente se removió a
vacío y el residuo se trituró con agua. El precipitado se
recolectó, se lavó con agua y se secó a vacío para dar los 5,0 g
(92%) de
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo como un sólido blanco.
El metanol (20 ml) y diclorometano (20 ml) se
adicionaron a un matraz de fondo redondo que contenía
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo (2,0 g, 8,5 mmol) y paladio (10% en peso sobre carbón
activado, 200 mg) bajo argón. El matraz fue evacuado usando un
aspirador de agua y entonces se llenó con hidrógeno desde un globo.
El globo lleno con hidrógeno se unió al matraz ya que la reacción
se agitó durante 2 horas. El paladio en carbono fue removido
mediante filtración a través de celita. El solvente se removió
usando un roto-evaporador y entonces la muestra se
secó bajo vacío para dar 2,0 (97%) de
3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato
de metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de
3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato
de metilo (2,0 g, 8,2 mmol) en un diclorometano (25 ml) a 0ºC se
trató con piridina (1,3 ml, 17 mmol) y entonces anhídrido
trifluoroacético en forma de gotas (1,4 ml, 9,9 mmol). La reacción
se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con
agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando
un 40% diclorometano/hexanos proporcionó 1,5 g (84%) de
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo como un sólido blanco.
Una solución de
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo (1,5 g, 6,8 mmol) en
metanol-tetrahidrofurano (1:2, 30 ml), se trató con
hidróxido de litio 0,5 M (16 ml, 8,2 mmol). La reacción se agitó a
70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente fue removido a
vacío. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de agua y
entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro
de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y se secó para dar 1,2
g (86%) de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico.
Usando el mismo procedimiento que para el ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico,
se preparó ácido
3-ciano-5-nitrobenzoico
(2,0 g, 10,7 mmol) a partir de 5-nitroisoftalato de
mono-metilo (5,0 g, 22 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
3-ciano-2-nitrobenzoato
de metilo (6,0 g, 29 mmol) y dihidrato de cloruro de
estaño(II) (26 g, 12 mmol) en metanol (100 ml) se calentaron
a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un
matraz Erlenmeyer de 1 l equipado con una barra de agitación y
conteniendo hielo. Mientras se agitaba la mezcla de reacción, se
adicionó hidróxido de sodio 1N hasta pH \sim4-5.
En este punto se adicionó bicarbonato de sodio sólido hasta pH
\sim8. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 30%
acetato de etilo/hexanos proporcionó 2,4 g (47%) de
3-amino-5-cianobenzoato
de metilo como un sólido café claro.
Formaldehído, 37% en peso de solución en agua
(4,3 ml, 57 mmol), cianoborohidruro de sodio sólido (752 mg, 11
mmol) y entonces ácido acético (909 \mul, 16 mmol), se adicionaron
a
3-amino-5-cianobenzoato
de metilo (500 mg, 2,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de
reacción se transfirió a un embudo de separación y entonces se
adicionó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 15% de
acetato de etilo/hexanos proporcionó 390 mg (55%) de
metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato.
Una solución de
metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato
(318 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con
hidróxido de litio 0,5 N (3,7 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó a
70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío.
El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se
acidificó mediante la adición en forma de gotas de cloruro de
hidrógeno 2N hasta que ya no se formó precipitado blanco. Siguiendo
la extracción de la capa acuosa con dietil éter, la capa orgánica se
lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 308 mg
(cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-dimetilaminobenzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-aliloxi-5-cianobenzoato
de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,8 g, 7,6
mmol) en diclorometano (38 ml) a -78ºC, bajo argón, se trató con
una solución de tricloruro de boro 1M en diclorometano (24 ml, 24
mmol). Después de 5 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió
entonces con agua helada y se agitó durante unos 30 minutos
adicionales. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La cromatografía usando un gradiente de
20-30% acetato de etilo/hexanos proporcionó 811 mg
(67%) de
3-caino-5-hidroxibenzoato
de metilo como un sólido amarillo claro.
Una mezcla de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (302 mg, 1,7 mmol), carbonato de potasio (471 mg, 3,4
mmol) y 2-cloroetil metil éter (309 \mul mg, 3,4
mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se calentó en
un frasco sellado a 140ºC durante 15 minutos. La reacción se
enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La filtración a través de gel de
sílice usando diclorometano proporcionó 375 mg (93%) de
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato
de metilo.
Una solución de
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato
de metilo (375 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), se trató
con hidróxido de litio 0,5N (3,8 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó
a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a
vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y
entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 2N hasta pH \sim2.
Siguiendo la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la
capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para
proporcionar 343 mg (97%) de ácido
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoico.
Una mezcla de
3-(bromometil)-5-yodobenzoato de
metilo (500 mg, 1,4 mmol), carbonato de potasio (388 mg, 2,8 mmol)
e imidazol (96 mg, 1,4 mmol) en N,N-dimetilformamida
(4 ml), se calentó a 70ºC durante 3 horas. Después del
enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se
extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 100% de
acetato de etilo proporcionó 242 mg (51%) de
3-(imidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato
de metilo como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de
3-(imidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato
de metilo (242 mg, 0,70 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 5 minutos, se
adicionaron cianuro de cinc (90 mg, 0,77 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (80 mg,
0,070 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30
minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado que se
formó se removió mediante filtración. El filtrado se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. El residuo se trituró con 20% dietil
éter/hexanos, se filtró y secó a vacío para dar 150 mg (89%) de
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato
como un sólido blanco.
Una solución de
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato
(150 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con
hidróxido de litio 0,5 N (1,5 ml, 0,75 mmol). La reacción se agitó a
70ºC durante 10 minutos y entonces el solvente se removió a vacío.
El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces
se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de
hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 140 mg
(cuantitativo) de ácido
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoico.
Una mezcla de
3-(bromometil)-5-yodobenzoato de
metilo (400 mg, 1,1 mmol) y carbonato de potasio (311 mg, 2,3 mmol)
en metanol/tetrahidrofurano (5 ml/5 ml) se calentó a 55ºC durante 1
hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con
agua y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. Después de secarse a vacío, se
aislaron 325 mg (94%) de
3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de
metilo como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de
3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de
metilo (316 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida
(3 ml) durante 5 minutos, se adicionaron cianuro de cinc (133 mg,
1,13 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (119 mg,
0,010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15
minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado
que se formó se removió mediante filtración. El filtrado se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice
usando 10-30% de acetato de etilo/hexanos
proporcionó 184 mg (86%) de
3-ciano-5-(metoximetil)benzoato
de metilo como un aceite incoloro.
Una solución de
3-ciano-5-(metoximetil)benzoato
de metilo (184 mg, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (2,1 ml), se
trató con hidróxido de litio 0,5 N (1,8 ml, 0,90 mmol). La reacción
se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces después de enfriarse,
el solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una
pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de
hidrógeno 2N hasta pH \sim2-3. Siguiendo la
extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica
se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 145 mg
(cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-(metoximetil)benzoico.
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Se preparó una solución de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (270 mg, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (482 mg, 3,4
mmol) en acetona (5,5 ml). A esta se adicionó yoduro de etilo (272
\mul, 3,4 mmol) y la reacción se calentó a 52ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en acetato
de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa de
solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 321 mg (99%) de
3-ciano-5-etoxibenzoato
de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó
3-ciano-5-etoxibenzoato
de metilo (312 mg, 1,5 mmol) como se describió previamente para dar
290 mg (cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-etoxibenzoico
como un sólido blanquecino.
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Se preparó una solución de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (200 mg, 1,3 mmol) y carbonato de potasio (357 mg, 2,6
mmol) en acetona (4,0 ml). A esta se adicionó yoduro de propilo (245
\mul, 21,5 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se concentró, se re-disolvió
en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa
de solvente orgánico se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 222 mg (90%) de
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo (222 mg, 1,0 mmol) como se describe previamente para dar
169 mg (80%) de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico
como un sólido blanquecino.
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Se preparó una solución de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (170 mg, 0,95 mmol) y carbonato de potasio (304 mg, 2,2
mmol) en acetona (4,0 ml). A ésta se adicionó
1-bromohexano (300 \mul, 2,1 mmol) y la reacción
se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró, re-disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se
recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La trituración con hexanos proporcionó 250 mg
(cuantitativos) de
3-ciano-5-hexiloxibenzoato
de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó
3-ciano-5-etoxibenzoato
de metilo (250 mg, 0,95 mmol) como se describe previamente para dar
247 mg (cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-hexiloxibenzoico
como un sólido blanquecino.
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A una solución de ácido
4-amino-3-trifluorometoxibenzoico
(5 g, 22,6 mmoles) en ácido acético (50 ml), bromo (3,98 g, 24,9
mmoles) en ácido acético (10 ml) se adicionó en forma de gotas a
temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se
mantuvo agitando durante una hora, se adicionó agua en la mezcla. El
sólido se filtró y se lavó con agua para dar ácido
4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(3,9 g, 54,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló ácido
4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(1,5 g, 5 mmoles) con etanol (15 ml) a 0ºC y entonces se adicionó
ácido sulfúrico concentrado (2,26 g, 10,2 mmoles). La solución
acuosa de nitrito de sodio (0,38 g, 5,5 mmoles) 1,2 ml) se adicionó
en forma de gotas a 0ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y entonces se calentó a
reflujo durante 45 minutos, se adicionó agua. La mezcla se extrajo
con diclorometano. La capa de diclorometano se secó y se concentró.
El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1M y se extrajo con
éter. La solución acuosa se acidificó con HCl 2M a pH=2 para dar
ácido
3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(1,08 g, 75,5%).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éter de ácido
3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(1,08 g, 3,79 mmoles), se adicionó trimetilsililmetil azida y se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se
extinguió con metanol y se pasó la columna con 2% acetato de etilo
en hexanos para dar aceite incoloro (0,84 g). Este aceite incoloro
se mezcló con cianuro de cinc (0,33 g, 2,8 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 467 mg, 0,404 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo argón a 85ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
y se lavó con agua dos veces. La capa de diclorometano se secó y se
concentró. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio 1M (8 ml) y
metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se acidificó con HCl 1M a pH = 1 \sim 2 y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera
y se concentró. El residuo se pasó a columna con 2% acetato de etilo
en hexanos para dar ácido
3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico,
el cual contenía ácido
3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico
(3:1, 145 mg, 16,6%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-bromo-5-fluorobenzoico
(2,00 g, 9,13 mmol) en cloruro de tionilo (16 ml) y dimetilformamida
(0,4 ml) se agitó a 80ºC durante 1h. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (15 ml) y se
dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato
de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua
(50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml, acuoso), agua (50 ml)
y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y
concentró a vacío para proporcionar el compuesto de título (1,97 g,
92%) como aceite amarillo.
A la solución de
metil-3-bromo-5-fluorobenzoato
(1,97 g, 8,44 mmol) en tolueno (40 ml), se adicionó
1,3-propanodiol éster de ácido
piridin-3-borónico (1,79 g, 7,63
mmol), carbonato de potasio (11,66 g, 84,4 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,49,
0,42 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla color
pardusco resultante, se calentó a 120ºC bajo argón durante la
noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
filtró a través de un cojín de celita y se concentró a vacío. El
residuo se purificó en gel de sílice usando 1% de metanol en
diclorometano para aislar el compuesto de título (092 g, 47%) como
un sólido amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado
con una barra de agitación se adicionaron
metil-3-fluoro-5-(3-piridil)benzoato
(0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 ml) e hidróxido de sodio (5,89 ml,
5,89 mmol, 1N acuoso). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró a vacío y el residuo fue disuelto en metanol (20 ml). A
esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (dietil éter 1N) en forma
de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil
éter para proporcionar la sal de hidrocloruro crudo de compuesto de
título (1,00 g) como un sólido blanquecino.
Una solución de ácido
3-bromo-5-yodobenzoico
(5,00 g, 15,3 mmol) en metanol (30 ml) y ácido clorhídrico (15. 3
ml, 15,3 mmol, dietil éter 1N), se agitó a temperatura ambiente
durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo se diluyó con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se
lavó secuencialmente con hidróxido de sodio (100 ml, 1N acuoso),
agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio), se
filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se disolvió en 10%
acetato de etilo en hexanos (100 ml) y se filtró a través de un
cojín de gel de sílice. Sobre la concentración a vacío, se aisló el
metil éster (4,98 g, 95%) como sólido blanco amarillento.
A la solución de
metil-3-bromo-5-yodobenzoato
(2,00 g, 5,87 mmol) en tolueno (50 ml) se adicionaron
1,3-propandiol éster de ácido
piridin-3-borónico (1,24 g, 7,63
mmol), carbonato de potasio (8,11 g, 58,7 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,34,
0,29 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusco
resultante se calentó a 80ºC bajo argón durante 10 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un
cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó en
gel de sílice usando 3% de metanol en diclorometano para aislar
metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato
(1,16 g, 67%) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado
con una barra de agitación, se adicionaron
metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato
(1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 ml) e hidróxido de sodio (5,94 ml,
5,94 mmol, acuoso 1N). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). A
esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (dietil éter 1N) en forma
de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil
éter para proporcionar la sal de hidrocloruro crudo de compuesto de
título (1,50 g) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con una barra de agitación se adicionaron
3,5-difluorobenzonitrilo (4,2 g, 30,4 mmol),
metóxido de sodio (10,4 ml, 45,6 mmol, 25% metanol) y
dimetilformamida (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200
ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y
salmuera (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a
vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 10%
dietil éter en hexanos para aislar
3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo
(1,63 g) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado
con una barra de agitación y condensador de reflujo se adicionaron
3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo
(0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 ml) e hidróxido de sodio (6,2 ml,
6N acuoso). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 100ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con
diclorometano (100 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico (1N
acuoso). La fase orgánica se separó, secuencialmente se lavó con
agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró a vacío, para producir el compuesto de título (0,64 g,
91%) como un sólido blanco.
Se disolvió ácido
3-bromo-5-tiometilbenzoico
(519,6 mg, 2,1 mmol) en dietil éter (20 ml). Se adicionó diazometano
en dietil éter a la solución de ácido benzoico hasta que la mezcla
dejó de burbujear y persistió un color amarillo. El ácido acético
glacial se adicionó en forma de gotas a esta solución hasta que
desapareció el color amarillo. La reacción se lavó con bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y el solvente fue removido a vacío para producir 537 mg
(98%) de
3-bromo-5-tiometiléster
como un aceite incoloro. Se disolvió
3-bromo-5-tiometiléster
(536 mg, 2,05 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra
(5 ml) en una atmósfera de argón. Se adicionó cianuro de cinc (42
mg, 0,36 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (41 mg,
0,356 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción, la cual se agitó a
80ºC durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y el solvente fue removido a vacío. El
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna en sílice
para producir 356 mg (85%) de
3-ciano-5-tiometiléster,
el cual fue un sólido blanco.
Se disolvió
3-ciano-5-tiometiléster
(360 mg, 1,74 mol) en tetrahidrofurano anhidro (22 ml) y 21,6 ml de
hidróxido de litio acuoso (0,5 M) y 11 ml de metanol se disolvió.
La reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos. La reacción se
enrió y el solvente se removió a vacío. La mezcla se diluyó con agua
y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó
entonces a pH 1 con HCl (1M) y se extrajo con acetato de etilo. Las
extracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de
sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para dar 330 mg
(98%) de ácido
3-ciano-5-tiometilbenzoico
como un sólido blanco.
Una solución de
3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y
tiometóxido de sodio (363 mg, 5,18 mmol) se adicionó. La reacción se
agitó durante 30 minutos antes de la mezcla se diluyó con agua y se
extrajo con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera
y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió
a vacío y el producto se levigó a través de un tubo de SPE (10 g)
con hexanos para producir 618 mg (54%) de un aceite incoloro.
El
5-fluoro-3-tiometilbromobenceno
(168 mg, 2,80 mmol) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (6 ml) y cianuro de cinc (329
mg, 2,80 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (324 mg,
0,28 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a
80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice
usando 5% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 430 mg (92%)
de un sólido blanco,
5-fluoro-3-cianotiometilbenceno.
(430 mg, 2,57 mmol) que se disolvió en agua (6,0
ml) e hidróxido de sodio acuoso (6M, 6,0 ml) y se sometió a reflujo
durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el
solvente se removió a vacío para producir 470 mg (98%) del
compuesto de título como un sólido blanco.
Una solución de
3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se
adicionó tioetóxido de sodio (436 mg, 5,18 mmol). La reacción se
agitó durante 30 minutos antes de que la mezcla se diluyera con
agua y se extrajo con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El
solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un
tubo de SPE (10 g) con hexanos para producir 366 mg (30%) de un
aceite incoloro.
5-fluoro-3-tioetilbromobenceno
(365 mg, 1,55 mmol) que se disolvió en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y cianuro de cinc (182
mg, 1,55 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (179 mg,
0,16 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a
80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice
usando 5% acetato de etilo en hexanos, proporcionó 241 mg (86%) de
un sólido blanco,
5-fluoro-3-cianotioetilbenceno
(240 mg, 1,32 mmol) que se disolvió en agua (3,0 ml) e hidróxido de
sodio acuoso (6M, 3,0 ml) y se sometió a reflujo durante 12 horas.
La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a
vacío para producir 274 mg (103%) de un sólido blanquecino.
3,5-dimetoxibenzonitrilo (228
mg, 1,4 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,336 ml, 1,68
mmol) en etanol (2 ml) e hidróxido de sodio 1N (1,68 ml, 1,68
mmol), se calentaron a reflujo durante la noche. El trabajo
estándar proporcionó 250 mg (91%) de
3,5-dimetoxifenilamidoxima.
3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)benzonitrilo
(950 mg, 5,08 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (1,02 ml,
5,08 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio 1N (5,08 ml, 5,08
mmol), se calentaron a reflujo durante 1 hora y 20 minutos. El
trabajo estándar proporcionó 901 mg (81,4%) de
3-bromo-5-fluorofenilamidoxima.
Se mezcló monohidrato de ácido quelidámico (2,01
g, 10 mmol) con HCl 1M (20 ml, 20 mmol, éter) en etanol (50 ml) y
se calentó a 85ºC durante 24 horas. EL solvente se removió a vacío y
se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo
se secó y se concentró. El residuo se trituró con hexanos y éter
para dar 1,6 g (66%) de
4-hidroxi-2,6-piridindicarboxilato
de dietilo.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio
(0,351 g, 8,77 mmol) en dimetilformamida (7,5 ml), se adicionó una
solución de
4-hidroxi-2,6-piridindicarboxilato
de dietilo (1,4 g, 5,85 mmol) en dimetilformamida (9 ml) en forma
de gotas bajo argón a temperatura ambiente y la mezcla de reacción
se agitó durante 5 minutos. Se adicionó yodometano (1,245 g, 8,77
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con diclorometano.
La capa de diclorometano se secó, se concentró para dar 1,45 g
(97,8% de
4-metoxi-2,6-piridindicarboxilato
de dietilo.
Se agitó
4-metoxi-2,6-piridindicarboxilato
de dietilo (1,45 g, 5,73 mmol) con amonio concentrado (40 ml) a
temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado se filtró
para dar 0,93 g (83%) de
4-metoxipiridin-2,6-dicarboxamida.
4-metoxipiridin-2,6-dicarboxamida
(900 mg, 4,6 mmol) se mezcló con anhídrido trifluoroacético (2,32 g,
11,1 mmol) y piridina (1,6 g, 20,2 mmol) en diclorometano (20 ml) y
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Trabajo
estándar proporcionó 461 mg de
2,6-diciano-4-metoxipiridina.
2,6-diciano-4-metoxipiridina
(460 mg, 2,89 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 5M (0,578 ml,
2,89 mmol) en etanol (3 ml) e hidróxido de sodio 1N (2,89 ml, 2,89
mmol), se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El
trabajo estándar proporcionó 180 mg (32,4%) de
6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas, hidrocloruro de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol),
hidróxido de sodio (11 ml de 10N, 110 mmol), y
3-metoxibencilnitrilo (12,2 ml, 100 mmol)
proporcionó 9,9 g (60%) de
3-metoxibenzamidoxima.
Una mezcla de
2,5-dicloropiridina (1,48 g, 10 mmol), cianuro de
cinc (705 mg, 6 mmol), cinc (polvo, 29 mg, 0,45 mmol),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II),
complejo con diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo
durante 5 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con
acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía
de gel de sílice proporcionó 735 mg (53%) de
2-ciano-5-cloropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas,
2-ciano-5-cloropiridina
(735 mg, 5,3 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina
(1,2 ml de 5M, 6 mmol) en etanol (7 ml), e hidróxido de sodio (0,61
ml de 10N, 6,1 mmol), se calentaron a reflujo durante 24 horas. El
trabajo estándar proporcionó 707 mg (77%) de
5-cloropirid-2-ilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-ciano-5-fluoropiridina
(0,65 g, 5,3 mmol) en metóxido de sodio (1,83 ml de 25% en peso de
solución en metanol, 7,95 mmol) se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y 2
horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La remoción del
solvente a vacío proporcionó 304 mg (43%) de
2-ciano-5-metoxipiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas,
2-ciano-5-metoxipiridina
(270 mg, 2,01 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina
(0,457 ml de 5M, 2,28 mmol) en etanol (4 ml) e hidróxido de sodio
(0,230 ml de 10N, 2,30 mmol), se calentaron a reflujo durante 24
horas. Trabajo estándar proporcionó 79 mg (24%) de
5-metoxipirid-2-ilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,3-dicloropiridina (1,48 g, 10 mmol), cianuro de
cinc (705 mg, 6 mmol), cinc (polvo, 29 mg, 0,45 mmol),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II),
complejo con diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo
durante 5 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con
acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La remoción del
solvente y cromatografía de gel de sílice proporcionó 1,05 g (76%)
de
2-ciano-3-cloropiridina.
Una solución de
2-ciano-3-cloropiridina
(1 g, 7,22 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(25 ml) se trató con fluoruro de potasio (1,26 g, 21,68 mmol) y se
calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriarse, la
reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y
salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 442 mg
(50%) de
2-ciano-3-fluoropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas,
2-ciano-3-fluoropiridina
(442 mg, 3,62 mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina
(0,82 ml de 5M, 4,1 mmol) en etanol (5 ml) e hidróxido de sodio
(0,415 ml de 10N, 4,15 mmol), se calentaron a reflujo durante 24
horas. El trabajo estándar proporcionó 368 mg (66%) de
3-fluoropirid-2-ilamidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis
de amidoximas, 2-quinolincarbonitrilo (1,02 g, 6,6
mmol), una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (1,44 ml de
solución 5N, 7,2 mmol) en etanol (10 ml) e hidróxido de sodio (0,72
ml de solución 10N, 7,2 mmol), se calentaron a reflujo durante 18
horas. El trabajo estándar proporcionó 990 mg (80%) de
quinol-2-ilamidoxima.
Una suspensión agitada de
5-hidroxiisoftalato de dimetilo (5,0 g, 23,8 mmol) y
carbonato de potasio (7,5 g, 54,5 mmol) en acetona (120 ml), se
trató con bromuro de alilo (4,6 ml, 53,0 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se filtró entonces y
se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó
con agua y salmuera. La solución orgánica restante se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La trituración
con hexano proporcionó 5,0 g (84%) de
5-aliloxi-isoftalato de
dimetilo.
Una mezcla de
5-aliloxi-isoftalato de dimetilo
(3,7 g, 14,9 mmol) en metanol (75 ml) se trató con hidróxido de
sodio 1M (13,4 ml, 13,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el
residuo resultante se disolvió en agua. La capa acuosa se lavó con
acetato de etilo (3x) y entonces se acidificó (pH 1) mediante la
adición de HCl acuoso. La solución acuosa se extrajo entonces con
acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 2,6 g (74%) de ácido
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico.
En una manera similar,
6-hidroxiisoftalato de dimetilo (1,0 g, 4,8 mmol),
carbonato de potasio (1,5 mg, 10,9 mmol) y yoduro de metilo (0,7
ml, 10,6 mmol) en acetona (25 ml), proporcionaron 1,1 g (99%) de
5-metoxiisoftalato de dimetilo.
La hidrólisis y trabajo estándar proporcionaron
0,7 g (68%) de ácido
3-metoxicarbonil-5-metoxibenzoico.
Una mezcla de ácido
3-bromo-5-yodobenzoico
(9,0 g) en metanol (40 ml) se trató con HCl 1M en dietil éter (27,5
ml). La reacción se calentó durante la noche a 40ºC. El solvente se
removió entonces a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de
etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró para dar 8,8 g (94%) de
3-bromo-5-yodobenzoato
de metilo.
Una solución de
3-bromo-5-yodobenzoato
de metilo (4,5 g, 13,2 mmol) en N,N-dimetilformamida
(36 ml) se trató con cianuro de cinc (1,7 g, 14,5 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 1,5 g, 1,3 mmol). La mezcla de
reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 1 hora a
80ºC. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de
etilo. La solución orgánica resultante se lavó con agua (3x),
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un
gradiente de hexano a 10% acetato de etilo en hexano, proporcionó
1,9 g (61%) de
3-bromo-5-cianobenzoato
de metilo.
La hidrólisis del metil éster (1,9 g, 8,0 mmol)
en metanol (20 ml) e hidróxido de sodio 1M (8,0 ml, 8,0 mmol),
proporcionó, después de trabajo estándar 1,6 g (88%) de ácido
3-bromo-5-cianobenzoico.
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En una manera similar, la hidrólisis de
dimetil-5-yodoisoftalato (4,5 g,
14,058 mmol) en metanol (60 ml) con NaOH 1M (12,6 ml, 12,6 mmol),
proporcionó, después de trabajo estándar 3,43 g (80%) de ácido
3-metoxicarbonil-5-yodobenzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-metoxicarbonil-5-yodobenzoico
(3 g, 10 mmoL) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó durante 2
horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a
vacío. El cloruro de ácido intermediario se diluyó entonces con
tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató
entonces con una solución de amoníaco 2M (20 ml, 40 mmol, metanol)
y la reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla se filtró
entonces y el solvente se removió a vacío. La recristalización de
metanol proporcionó 2,5 g (82%) de
3-metoxicarbonil-5-yodobenzamida,
como un sólido blanco.
Una mezcla de
3-metoxicarbonil-5-yodobenzamida
(2,5 g, 8,2 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó durante 2
horas a 90ºC. La mezcla de reacción se enfrió y concentró a vacío.
La cromatografía de gel de sílice proporcionó 670 mg (29%) de
metil-3-ciano-5-yodobenzoato,
como un sólido blanco.
Una solución de
metil-3-ciano-5-yodobenzoato
(640 mg, 2,3 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se trató con LiOH
0,5M (5,5 ml, 2,75 mmol) y metanol. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 1 hora. El solvente se concentró a vacío y la
mezcla se trató con HCl 1N. El precipitado blanco resultante se
filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano. El residuo y el
filtrado extraído se combinaron y concentraron a vacío para
proporcionar 590 mg (94%) de ácido
3-ciano-5-yodobenzoico,
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(1,00 g, 5,18 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió
en un baño de hielo y se adicionó NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol). Después
de 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se
extrajo con hexanos. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el
compuesto de título como un aceite incoloro. El producto crudo se
usó directamente en el siguiente paso. Usando el procedimiento de
cianación estándar, se preparó
5-ciano-2-fluoro-1-(tiometil)benceno
como un aceite amarillo. El producto crudo se usó directamente en
el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación
estándar, el compuesto de título se preparó en 0,60 g de
rendimiento (63% sobre 3 pasos) como un sólido incoloro.
Se disolvió
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(1,00 g, 5,18 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La solución se enfrió
en un baño de hielo. Se adicionaron imidazol (0,36 g, 5,18 mmol) y
K_{2}CO_{3} (0,72 g, 5,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas y a 80ºC durante 24 horas.
La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El
3-fluoro-5-bromo-(1H-imidazol-1-il)-benceno
intermediario se usó directamente en el siguiente paso. Usando el
procedimiento de cianación estándar, se preparó
3-fluoro-5-ciano-(1H-imidazol-1-il)-benceno
como un sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente en
el siguiente paso. Usando el procedimiento de saponificación
estándar, el compuesto de título se preparó como un sólido incoloro.
El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso.
El producto de título se preparó de acuerdo con
el procedimiento de literatura (Fujiki, Kanji; Kashiwagi,
Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji;
et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321) a
partir de
3,5-bis(trifluorometil)benceno (7,3
ml, 47 mmol) y yodo (11,95 g, 47 mmol) en 30% oleum (30 ml) a 55
grados durante 15 h. La extinción con hielo fue seguida por
extracción del producto crudo en éter, lavado secuencial de la capa
acuosa con sulfito de sodio (1M) y agua. Se adicionó hidróxido de
sodio (1N, \sim150 ml) a la solución de éter crudo hasta pH
básico, las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó
entonces usando HCl (12N, \sim10 ml, pH ácido). La extracción en
éter seguida por secado sobre sulfato de magnesio produjo el ácido
crudo (4,3 g, 29%). El material fue insuficientemente puro para
usarse, de manera que el producto fue esterificado usando cloruro
de acetilo en metanol, purificado usando cromatografía instantánea
(gel de sílice, 20% diclorometano en hexano) y se hidrolizó con
hidróxido de sodio en metanol, produciendo 2,95 g (69%) de ácido
3-yodo-5-trifluorometilbenzoico
puro.
Una suspensión de ácido
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
(5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió
entonces a vacío y el cloruro de ácido intermediario se disolvió en
diclorometano (25 ml). Después de enfriar a 0ºC, la solución se
trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (100 ml) y
entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente.
Después de 2 horas de agitación, el solvente fue removido a vacío y
el residuo se trituró con agua. El precipitado se recolectó, se
lavó con agua y se secó a vacío para dar los 5,0 g (92%) de
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo (5,0 g, 21 mmol) en un diclorometano (70 ml) a 0ºC se trató
con piridina (3,5 ml, 43 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético
en forma de gotas (3,6 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a 0ºC
durante 20 minutos y entonces se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 10%
acetato de etilo/hexanos proporcionó 3,8 g (81%) de
3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de
metilo como un sólido blanco.
Una solución de
3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de
metilo (1,5 g, 6,9 mmol) en metanol-tetrahidofurano
(1:2, 30 ml) se trató con hidróxido de litio 0,5N (17 ml, 8,3
mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces el
solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña
cantidad de agua y entonces se acidificó (pH \sim4) mediante la
adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y
secó para dar 1,0 g (74%) de ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico
como un sólido blanco.
Una suspensión de ácido
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
(5,5 mg, 23 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió
entonces a vacío y el cloruro de ácido intermediario se disolvió en
diclorometano (25 ml). Después de enfriarse a 0ºC, la solución se
trató con amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (100 ml) y
entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente.
Después de 2 horas de agitación, el solvente fue removido a vacío y
el residuo fue triturado con agua. El precipitado se recolectó, se
lavó con agua, y se secó a vacío para dar los 5,0 g (92%) de
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo como un sólido blanco.
El metanol (20 ml) y diclorometano (20 ml) se
adicionaron a un matraz de fondo redondo que contenía
3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)benzoato de
metilo (2,0 g, 8,5 mmol) y paladio (10% en peso en carbón activado,
200 mg) bajo argón. El matraz fue evacuado usando un aspirador de
agua y entonces se llenó con hidrógeno a partir de un globo. El
globo llenado con hidrógeno fue unido al matraz ya que la reacción
se agitó durante 2 horas. El paladio en carbono se removió mediante
filtración a través de celita. El solvente se removió usando un
roto-evaporador y entonces la muestra se secó bajo
vacío para dar 2,0 (97%) de
3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato
de metilo como un sólido blanco.
Una suspensión de
3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato
de metilo (2,0 g, 8,2 mmol) en un diclorometano (25 ml) a 0ºC se
trató con piridina (1,3 ml, 17 mmol) y entonces anhídrido
trifluoroacético en forma de gotas (1,4 ml, 9,9 mmol). La reacción
se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con
agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando
un 40% diclorometano/hexanos proporcionó 1,5 g (84%) de
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo como un sólido blanco.
Una solución de
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo (1,5 g, 6,8 mmol) en
metanol-tetrahidrofurano (1:2, 30 ml) se trató con
hidróxido de litio 0,5M (16 ml, 8,2 mmol). La reacción se agitó a
70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío.
El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces
se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de
hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 1,2 g
(86%) de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico.
Usando el mismo procedimiento como para el ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico,
se preparó ácido
3-ciano-5-nitrobenzoico
(2,0 g, 10,7 mmol) a partir de 5-nitroisoftalato de
mono-metilo (5,0 g, 22 mmol).
Se calentaron
3-ciano-2-nitrobenzoato
de metilo (6,0 g, 29 mmol) y dihidrato de cloruro de
estaño(II) (26 g, 12 mmol) en metanol (100 ml) a reflujo
durante 3 horas. La mezcla de reacción se transfirió en un matraz
Erlenmeyer de 1 l equipado con una barra de agitación y conteniendo
hielo. Mientras que se agitaba la mezcla de reacción, se adicionó
hidróxido de sodio 1N hasta pH \sim4-5. En este
punto, se adicionó bicarbonato de sodio sólido hasta pH \sim8. La
mezcla fue transferida a un embudo de separación y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 30% acetato de
etilo/hexanos proporcionó 2,4 g (47%) de
3-amino-5-cianobenzoato
de metilo como un sólido café claro.
Formaldehído, solución al 37% en peso en agua,
(4,3 ml, 57 mmol), cianoborohidruro de sodio sólido (752 mg, 11
mmol) y entonces ácido acético (909 \mul, 16 mmol) se adicionaron
a
3-amino-5-cianobenzoato
de metilo (500 mg, 2,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de
reacción se transfirió a un embudo de separación y entonces se
adicionó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 15%
acetato de etilo/hexanos, proporcionó 390 mg (55%) de
metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato.
Una solución de
metil-3-ciano-5-dimetilaminobenzoato
(318 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con
hidróxido de litio 0,5N (3,7 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó a
70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a vacío.
El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se
acidificó mediante la adición en forma de gotas de cloruro de
hidrógeno 2N hasta que ya no se formó precipitado blanco. Siguiendo
la extracción de la capa acuosa con dietil éter, la capa orgánica se
lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 308 mg
(cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-dimetilaminobenzoico.
Una mezcla de
3-aliloxi-5-cianobenzoato
de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,8 g, 7,6
mmol) en diclorometano (38 ml) a -78ºC, bajo argón, se trató con
una solución de tricloruro de boro 1M en diclorometano (24 ml, 24
mmol). Después de 5 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió
entonces con agua helada y se agitó durante unos 30 minutos
adicionales. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de
20-30% acetato de etilo/hexanos, proporcionó 811 mg
(67%) de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo como un sólido amarillo claro.
Una mezcla de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (302 mg, 1,7 mmol), carbonato de potasio (471 mg, 3,4
mmol) y 2-cloroetil metil éter (309 \mul mg, 3,4
mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentó en
un frasco sellado a 140ºC durante 15 minutos. La reacción se
enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La filtración a través de gel de
sílice usando diclorometano proporcionó 375 mg (93%) de
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato
de metilo.
Una solución de
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoato
de metilo (375 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se trató
con hidróxido de litio 0,5N (3,8 ml, 1,9 mmol). La reacción se agitó
a 70ºC durante 30 minutos y entonces el solvente se removió a
vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y
entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno 2N hasta pH \sim2.
Siguiendo la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la
capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 343 mg
(97%) de ácido
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoico.
Una mezcla de
3-(bromometil)-5-yodobenzoato de
metilo (500 mg, 1,4 mmol), carbonato de potasio (388 mg, 2,8 mmol)
e imidazol (96 mg, 1,4 mmol) en N,N-dimetilformamida
(4 ml) se calentó a 70ºC durante 3 horas. Después de enfriarse, la
mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 100% acetato de
etilo proporcionó 242 mg (51%) de
3-(mimidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato
de metilo como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de
3-(imidazol-1-ilmetil)-5-yodobenzoato
de metilo (242 mg, 0,70 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 5 minutos, se
adicionaron cianuro de cinc (90 mg, 0,77 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (80 mg,
0,070 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30
minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado que se
formó se removió mediante filtración. El filtrado fue lavado con
agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró. El residuo se trituró con 20% dietil
éter/hexanos, se filtró y secó a vacío para dar 150 mg (89%) de
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato
como un sólido blanco.
Una solución de
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoato
(150 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con
hidróxido de litio 0,5N (1,5 ml, 0,75 mmol). La reacción se agitó a
70ºC durante 10 minutos y entonces el solvente se removió a vacío.
El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces
se acidificó (pH \sim4) mediante la adición de cloruro de
hidrógeno 2N. El precipitado se recolectó y secó para dar 140 mg
(cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoico.
Una mezcla de
3-(bromometil)-5-yodobenzoato de
metilo (400 mg, 1,1 mmol) y carbonato de potasio (311 mg, 2,3 mmol)
en metanol/tetrahidrofurano (5 ml/5 ml) se calentó a 55ºC durante 1
hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con
agua y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. Después de secarse a vacío, 325
mg (94%) de
3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de
metilo se aislaron como un sólido blanco.
Después de burbujear argón en una solución de
3-(metoximetil)-5-yodobenzoato de
metilo (316 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida
(3 ml) durante 5 minutos, se adicionaron cianuro de cinc (133 mg,
1,13 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (119 mg,
0,010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15
minutos bajo argón. Siguiendo el enfriamiento, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces el precipitado
que se formó se removió mediante filtración. El filtrado se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice
usando 10-30% acetato de etilo/hexanos proporcionó
184 mg (86%) de
3-ciano-5-(metoximetil)benzoato
de metilo como un aceite incoloro.
Una solución de
3-ciano-5-(metoximetil)benzoato
de metilo (184 mg, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (2,1 ml) se trató
con hidróxido de litio 0,5N (1,8 ml, 0,90 mmol). La reacción se
agitó a 70ºC durante 30 minutos y entonces después de enfriarse, el
solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña
cantidad de agua y entonces se acidificó con cloruro de hidrógeno
2N hasta pH \sim2-3. Siguiendo la extracción de la
capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua
y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró para dar 145 mg (cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-(metoximetil)benzoico.
Se preparó una solución de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (270 mg, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (482 mg, 3,4
mmol) en acetona (5,5 ml). A ésta, se adicionó yoduro de etilo (272
\mul, 3,4 mmol) y la reacción se calentó a 52ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se concentró,
re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua
y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. 321
mg (99%) de
3-ciano-5-etoxibenzoato
de metilo fueron aislados como un sólido café claro.
3-ciano-5-etoxibenzoato
de metilo (312 mg, 1,5 mmol) se hidrolizó como se describe
previamente para dar 290 mg (cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-etoxibenzoico
como un sólido blanquecino.
Se preparó una solución de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (200 mg, 1,3 mmol) y carbonato de potasio (357 mg, 2,6
mmol) en acetona (4,0 ml). A ésta, se adicionó yoduro de propilo
(245 \mul, 2,5 mmol) y la reacción se calentó a 50ºC durante 5
horas. La mezcla de reacción se concentró, se
re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua
y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se recolectó, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se
aislaron 222 mg (90%) de
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo como un sólido café claro.
3-ciano-5-propoxibenzoato
de metilo (222 mg, 1,0 mmol) se hidrolizó como se describe
previamente para dar 169 mg (80%) de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico
como un sólido blanquecino.
Se preparó una solución de
3-ciano-5-hidroxibenzoato
de metilo (170 mg, 0,95 mmol) y carbonato de potasio (304 mg, 2,2
mmol) en acetona (4,0 ml). A esto, se adicionó
1-bromohexano (300 \mul, 2,1 mmol) y la reacción
se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró, se re-disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera saturada. La capa de solvente orgánico se
recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La trituración con hexanos proporcionó 250 mg
(cuantitativos) de
3-ciano-5-hexiloxibenzoato
de metilo como un sólido café claro.
Se hidrolizó
3-ciano-5-etoxibenzoato
de metilo (250 mg, 0,95 mmol) como se describe previamente para dar
247 mg (cuantitativos) de ácido
3-ciano-5-hexiloxibenzoico
como un sólido blanquecino.
A una solución de ácido
4-amino-3-trifluorometoxibenzoico
(5 g, 22,6 mmoles) en ácido acético (50 ml), bromo (3,98 g, 24,9
mmoles) en ácido acético (10 ml) se adicionó en forma de gotas a
temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se
mantuvo agitando durante una hora, se adicionó agua en la mezcla. El
sólido se filtró y se lavó con agua para dar ácido
4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(3,9 g, 54,9%).
\newpage
Se mezcló ácido
4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(1,5 g, 5 mmoles) con etanol (15 ml) a 0ºC y entonces se adicionó
ácido sulfúrico concentrado (2,26 g, 10,2 mmoles). La solución
acuosa de nitrito de sodio (0,38 g, 5,5 mmoles) (1,2 ml) se
adicionó en forma de gotas a 0ºC durante 1 hora. Después de que la
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y entonces se
calentó a reflujo durante 45 minutos, se adicionó agua. La mezcla
se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó y se
concentró. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1M y se
extrajo con éter. La solución acuosa se acidificó con HCl 2M a pH =
2 para dar ácido
3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(1,08 g, 75,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éter de ácido
3-bromo-5-trifluorometoxibenzoico
(1,08 g, 3,79 mmoles), se adicionó trimetilsililmetil azida y se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se
extinguió con metanol y se pasó a una columna con 2% acetato de
etilo en hexanos para dar un aceite incoloro (0,84 g). Este aceite
incoloro se mezcló con cianuro de cinc (0,33 g, 2,8 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 467 mg, 0,404 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo argón a 85ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
y se lavó con agua dos veces. La capa de diclorometano se secó y se
concentró. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio 1M (8 ml) y
metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se acidificó con HCl 1M a pH = 1 \sim 2 y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera
y se concentró. El residuo se pasó a una columna con 2% acetato de
etilo en hexanos para dar ácido
3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico,
el cual contenía ácido
3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico
(3:1, 145 mg, 16,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-bromo-5-fluorobenzoico
(2,00 g, 9,13 mmol) en cloruro de tionilo (16 ml) y dimetilformamida
(0,4 ml), se agitó a 80ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (15 ml) y se
dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en acetato
de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua
(50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml, acuoso), agua (50 ml)
y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el compuesto de título (1,97 g,
92%) como aceite amarillo.
A la solución de
metil-3-bromo-5-fluorobenzoato
(1,97 g, 8,44 mmol) en tolueno (40 ml) se adicionó
1,3-propanodiol éster de ácido
piridin-3-borónico (1,79 g, 7,63
mmol), carbonato de potasio (11,66 g, 84,4 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,49,
0,42 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarillo pardusco
resultante se calentó a 120ºC bajo argón durante la noche. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a
través de un cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se
purificó en gel de sílice usando 1% metanol en diclorometano para
aislar el compuesto de título (0,92 g, 47%) como un sólido
amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado
con una barra de agitación se adicionaron
metil-3-fluoro-5-(3-piridil)benzoato
(0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 ml) e hidróxido de sodio (5,89 ml,
5,89 mmol, 1N acuoso). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). A
esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (1N dietil éter) en forma
de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil
éter para proporcionar la sal de hidrocloruro cruda de compuesto de
título (1,00 g) como un sólido blanquecino.
Una solución de ácido
3-bromo-5-yodobenzoico
(5,00 g, 15,3 mmol) en metanol (30 ml) y ácido clorhídrico (15,3
ml, 15,3 mmol, 1N dietil éter) se agitó a temperatura ambiente
durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo se diluyó con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se
lavó secuencialmente con hidróxido de sodio (100 ml, 1N acuoso),
agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio), se
filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo se disolvió en 10%
acetato de etilo en hexanos (100 ml) y se filtró a través de un
cojín de gel de sílice. Sobre la concentración a vacío, se aisló el
metil éster (4,98 g, 95%) como un sólido blanco amarillento.
A la solución de
metil-3-bromo-5-yodobenzoato
(2,00 g, 5,87 mmol) en tolueno (50 ml) se adicionaron
1,3-propanodiol éster de ácido
piridin-3-borónico (1,24 g, 7,63
mmol), carbonato de potasio (8,11 g, 58,7 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,34,
0,29 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusca
resultante se calentó a 80ºC bajo argón durante 10 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un
cojín de celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó en
gel de sílice usando 3% metanol en diclorometano para aislar
metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato
(1,16 g, 67%) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado
con una barra de agitación se adicionaron
metil-3-bromo-5-(3-piridil)benzoato
(1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 ml) e hidróxido de sodio (5,94 ml,
5,94 mmol, 1N acuoso). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). A
esta mezcla se adicionó ácido clorhídrico (1N dietil éter) en forma
de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con dietil
éter para proporcionar la sal de hidrocloruro cruda de compuesto de
título (1,50 g) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con una barra de agitación se adicionaron
3,5-difluorobenzonitrilo (4,2 g, 30,4 mmol),
metóxido de sodio (10,4 ml, 45,6 mmol, 25% metanol) y
dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200
ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y
salmuera (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a
vacío. El residuo crudo se purificó con gel de sílice usando 10%
dietil éter en hexanos para aislar
3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo
(1,63 g) como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado
con barra de agitación y condensador de reflujo se adicionaron
3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo
(0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 ml) e hidróxido de sodio (6,2 ml,
6N acuoso). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con
diclorometano (100 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico (1N
acuoso). La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con
agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró a vacío para producir el compuesto de título (0,64 g,
91%) como un sólido blanco.
El ácido
3-bromo-5-tiometilbenzoico
(519,6 mg, 2,1 mmol) se disolvió en dietil éter (20 ml). Se adicionó
diazometano en dietil éter a la solución de ácido benzoico hasta
que la mezcla dejó de burbujear y persistió un color amarillo. Se
adicionó ácido acético helado en forma de gotas a esta solución
hasta que desapareció el color amarillo. La reacción se lavó con
bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para producir 537 mg
(98%) de
3-bromo-5-tiometiléster
como un aceite incoloro. Se disolvió
3-bromo-5-tiometiléster
(536 mg, 2,05 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra
(5 ml) en una atmósfera de argón. Se adicionó cianuro de cinc (42
mg, 0,36 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (41 mg,
0,356 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 80ºC durante
10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro y el solvente se removió a vacío. El compuesto se
purificó mediante cromatografía de columna en sílice para producir
356 mg (85%) de
3-ciano-5-tiometiléster,
el cual fue un sólido blanco.
Se disolvió
3-ciano-5-tiometiléster
(360 mg, 1,74 mol) en tetrahidrofurano anhidro (22 ml) y 21,6 ml de
hidróxido de litio acuoso (0,5 M) y 11 ml de metanol se
adicionaron. La reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos.
La reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La mezcla se
diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se
acidificó entonces a pH 1 con HCl (1M) y se extrajo con acetato de
etilo. Las extracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre
sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a vacío para dar
330 mg (98%) de ácido
3-ciano-5-tiometilbenzoico
como un sólido blanco.
Una solución de
3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se
adicionó tiometóxido de sodio (363 mg, 5,18 mmol). La reacción se
agitó durante 30 minutos antes de que la mezcla se diluyera con
agua y se extrajera con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El
solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un
tubo SPE (10 g) con hexanos para producir 618 mg (54%) de un aceite
incoloro.
El
5-fluoro-3-tiometilbromobenceno
(618 mg, 2,80 mmol) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (6 ml) y cianuro de cinc (329
mg, 2,80 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (324 mg,
0,28 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a
80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el
solvente se removió a vacío. Cromatografía de gel de sílice usando
5% acetato de etilo en hexanos proporcionó 430 mg (92%) de un
sólido blanco,
5-fluoro-3-cianotiometilbenceno.
(430 mg, 2,57 mmol) que se disolvió en agua (6,0
ml) e hidróxido de sodio acuoso (6M, 6,0 ml) y se sometió a reflujo
durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el
solvente se removió a vacío para producir 470 mg (98%) del
compuesto de título como un sólido blanco.
Una solución de
3,5-difluorobromobenceno (1,0 g, 5,18 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0ºC y se
adicionó tioetóxido de sodio (436 mg, 5,18 mmol). La reacción se
agitó durante 30 minutos antes de que la mezcla se diluyera con
agua y se extrajera con hexanos. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El
solvente se removió a vacío y el producto se levigó a través de un
tubo SPE (10 g) con hexanos para producir 366 mg (30%) de un aceite
incoloro,
5-fluoro-3-tioetilbromobenceno
(365 mg, 1,55 mmol) que se disolvió en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y cianuro de cinc (182
mg, 1,55 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (179 mg,
0,16 mmol) se adicionaron a la solución. La reacción se agitó a
80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice
usando 5% acetato de etilo en hexanos proporcionó 241 mg (86%) de
un sólido blanco,
5-fluoro-3-cianotioetilbenceno
(240 mg, 1,32 mmol) que se disolvió en agua (3,0 ml) e hidróxido de
sodio acuoso (6M, 3,0 ml) y se sometió a reflujo durante 12 horas.
La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió a
vacío para producir 274 mg (103%) de un sólido blanquecino.
Una mezcla de
3,5-diclorobenzoato de metilo (14,66 g, 71,5 mmol),
cianuro de cinc (5,04 g, 42,9 mmol), cinc (polvo, 0,21 g, 3,21
mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (1,3 g,
1,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se
calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, la
reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y
salmuera. La cromatografía de gel de sílice proporcionó 2,34 g
(17%) de
2-cloro-5-cianobenzoato
de metilo.
El éster intermediario se trató con una solución
de hidróxido de sodio (7,5 ml de solución 4N, 30 mmol) en metanol
(50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
solvente se removió a vacío y el residuo se disolvió en acetato de
etilo. La solución orgánica se lavó con 5% HCl y salmuera. La
remoción del solvente proporcionó 1,8 g (83%) de ácido
3-cloro-5-cianobenzoico.
Una mezcla de
1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno
(25,0 g, 120 mmol), cianuro de cinc (8,45 g, 72 mmol), cinc (polvo,
235 mg, 3,6 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1 (1,5 g,
1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó
a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, la reacción se
diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La
cromatografía de gel de sílice proporcionó 15,9 g (85%) de
3-cloro-5-fluorobenzonitrilo.
El nitrilo intermediario se trató con una
solución de hidróxido de sodio (100 ml de solución 10N, 1 mol) en
100 ml de agua y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de
este tiempo, la solución se enfrió y se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. La extracción con diclorometano y
evaporación del solvente, proporcionó 15,14 g (85%) de ácido
3-cloro-5-fluorobenzoico.
Se trató ácido
3-cloro-5-fluorobenzoico
(13,74 g, 78,7 mmol) con 50 ml de cloruro de tionilo y se calentó a
reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió
a vacío y el residuo se trató con 100 ml de metanol seco para dar
13,6 g (92%) de
3-cloro-5-fluorobenzoato
de metilo.
Una mezcla del
3-cloro-5-fluorobenzoato
de metilo, cianuro de cinc (8,46 g, 72,3 mmol) cinc (polvo, 235 mg,
3,6 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (1,5 g,
1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó
a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se
extrajo con agua y salmuera y se concentró a vacío para dar
3-cloro-5-cianobenzoato
de metilo crudo.
El
3-cloro-5-cianobenzoato
de metilo crudo se trató con una solución de hidróxido de sodio (45
ml de solución 4N, 180 mmol) en metanol (350 ml) a temperatura
ambiente durante 4 horas. El solvente se removió a vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se
lavó con HCL acuoso al 5% y salmuera. La cromatografía de gel de
sílice proporcionó 7,0 g (54%) de ácido
3-fluoro-5-cianobenzoico.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-clorobenzoico (0,5 g, 3,19 mmol),
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,72 g, 3,51 mmol),
4-dimetilaminopiridina (0,04 g, 0,32 mmol) en etanol
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora. El sólido blanco
se filtró y el filtrado se diluyó con diclorometano (100 ml). La
solución orgánica se lavó con sulfato ácido de sodio 1N (100 ml),
bicarbonato de sodio saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera
(100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo
crudo se disolvió en etanol (15 ml) y se trató con monohidrato de
hidrazina (0,46 ml, 9,58 mmol). La solución clara resultante se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró entonces a sequedad a vacío. La cromatografía de gel
de sílice del residuo, usando 3% metanol en diclorometano,
proporcionó 0,29 g (53%) de 3-clorobenzhidrazida
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloruro de
3,5-diclorobenzoilo (2,1 g, 10 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10
mmol) en piridina (5 ml), se calentó en un tubo sellado a 190ºC
durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se
adicionó a agua helada para precipitar el oxadiazol. El sólido se
recolectó mediante filtración, se lavó con agua y entonces se
recristalizó a partir de etanol para producir 2,1 g (72%) de
3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 162-166ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 291 (M^{+}, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13),
120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, se calentaron cloruro de
3-clorobenzoilo (127 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) a reflujo durante 4 horas. El trabajo estándar
proporcionó 156 mg (61%) de
3-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 136-140ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 257 (M^{+}, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111
(22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-anisoilo (151 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. El
trabajo estándar proporcionó 200 mg (79%) de
3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 96-99ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel.
int.) 253 (M^{+}, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92
(27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
2-clorobenzoilo (127 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. El
trabajo estándar dio 157 mg (61%) de
3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 93-94ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel.
int.) 257 (M^{+}, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111
(21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-(trifluorometil)benzoilo (151 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. El
trabajo estándar dio 233 mg (80%) de
3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol:
pf 116-118ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 291 (M^{+}, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120
(100), 90 (20), 78 (23), 51 (11).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-fluorobenzoilo (122 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. El
trabajo estándar dio 176 mg (73%) de
3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 88-98ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel.
int.) 241 (M^{+}, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90
(21), 78 (27), 75 (19), 51 (15).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-toluoilo (264 \mul, 2 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (274 mg, 2 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante
2 horas. El trabajo estándar dio 387 mg (82%) de
3-(2-piridil)-5-(3-toluoil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 127-128ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 237 (M^{+}, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117
(24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
1-naftoilo (150 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante
3 horas. El trabajo estándar dio 50 mg (18%) de
3-(2-piridil)-5-(1-naftil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 132-136ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 273 (M^{+}, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139
(12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-(trifluorometoxi)benzoilo (220 mg, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC durante
3 horas. El trabajo estándar dio 175 mg (57%) de
3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol:
pf 86-88ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel.
int.) 307 (M^{+}, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120
(100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
2,3-difluorobenzoilo (127 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. El
trabajo estándar dio 158 mg (61%) de
3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 120-121ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int) 259 (M^{+}, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100),
113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
2,5-difluorobenzoilo (124 \mul, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. El
trabajo estándar dio
3-(2-piridil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 120-126ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int) 259 (M^{+}, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100),
113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3,5-difluorobenzoilo (1,25 ml, 10 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10
mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 200ºC
durante 4 horas. El trabajo estándar dio 1,2 g (46%) de
3-(2-piridil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 115-119ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int) 259 (M^{+}, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13),
113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (165 mg, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 72 horas. El
trabajo estándar dio 158 mg (64%) de
3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 148-149ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 248 (M^{+}, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9),
102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3,5-dimetoxibenzoilo (200 mg, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 72 horas. El
trabajo estándar dio 210 mg (74%) de
3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 145-148ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 283 (M^{+}, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137
(36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
2,3-diclorobenzoilo (209 mg, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 48 horas. El
trabajo estándar dio 236 mg (81%) de
3-(2-piridil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 128-133ºC; GC/EI-MS dio m/z
(rel. int.) 291 (M^{+}, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145
(11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).
Se trató con ácido
3-cloro-5-cianobenzoico
(0,82 g, 4,97 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (10 ml
de 2,5 M en diclorometano, 25 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
3-cloro-5-cianobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3-cloro-5-cianobenzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (682 mg, 5
mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la
recristalización a partir de 2-propanol dieron 250
mg (19%) de
3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 282 (M^{+}, 100),
283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15),
51 (6).
Se trató ácido
3-fluoro-5-cianobenzoico
(2,5 g, 15,14 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (30 ml
de 2,5 M en diclorometano, 75 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
3-fluoro-5-cianobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3-fluoro-5-cianobenzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (2,076 g,
15,15 mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un
tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la
recristalización a partir de 2-propanol dieron 1,5 g
(37%) de
3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 81), 267
(13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51
(20).
Se trató ácido
3-cloro-5-fluorobenzoico
(400 mg, 2,3 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (4,6 ml
de 2,5 M en diclorometano, 11,5 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
3-cloro-5-fluorobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3-cloro-5-fluorobenzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (314 mg, 2,3
mol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la
recristalización a partir de 2-propanol dieron 250
mg (39%) de
3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 275 (M^{+}, 89), 276
(14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51
(14).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (675 mg, 4 mmol) y
5-cloropirid-2-ilamidoxima
(686 mg, 4 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado
a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización
a partir de 2-propanol dieron 357 mg (32%) de
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 282 (M^{+}, 85), 283
(14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64
(13).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (0,534 g, 3,2 mmol) y
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(0,5 g, 3,2 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la
recristalización a partir de 2-propanol dieron 370
mg (43%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 100),
267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
Se trató ácido
3-fluoro-5-cianobenzoico
(1,0 g, 6 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (12 ml de 2,5
M en diclorometano, 30 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
3-fluoro-5-cianobenzoilo.
Usando el procedimiento para la síntesis de
1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3-fluoro-5-cianobenzoilo
(1,1 g, 6 mmol) y
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(0,93 g, 6 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado
a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar y la recristalización
a partir de 2-propanol proporcionaron 0,41 g (24%)
de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 284 (M^{+}, 100),
285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15),
57 (11).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (107 mg, 0,64 mmol) y
3-fluoropirid-2-ilamidoxima
(0,1 g, 0,64 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar, cromatografía
de gel de sílice y la recristalización a partir de
2-propanol, dieron 32 mg (19%) de
3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 75), 267
(12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51
(5).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3,5-dimetoxibenzoilo (0,10 g, 0,5 mmol) y
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(78 mg, 0,5 mmol) en piridina (3 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar, cromatografía
de gel de sílice y la recristalización a partir de
2-propanol, dieron 94 mg (62%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 301 (M^{+}, 100),
302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63
(12).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (79 mg, 0,47 mmol) y
5-metoxipirid-2-ilamidoxima
(79 mg, 0,47 mmol) en piridina (2,5 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 175ºC durante 4 horas. El trabajo estándar, cromatografía
de gel de sílice y la recristalización a partir de
2-propanol dieron 59 mg (45%) de
3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
GC/EI-MS dio m/z (rel. int.) 278 (M^{+}, 100),
279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64
(5).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (68 mg, 0,41 mmol) y
quinol-2-ilamidoxima (75,9 mg, 0,405
mmol) en piridina (0,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 165ºC
durante 22 horas. El trabajo estándar, la recristalización a partir
de etanol, y la extracción de fase sólida (SPE) dieron 23,7 mg
(20%) de
3-(2-quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,62 (s,
1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80
(t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de
3-cianobenzoilo (66 mg, 0,40 mmol) y
3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-ilamidoxima
(96,5 mg, 0,403 mmol) en piridina (0,5 ml) se calentaron en un tubo
sellado a 165ºC durante 22 horas. El trabajo estándar y la
extracción de fase sólida (SPE) dieron 45,9 mg (33%) de
3-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,99 (s,
1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72
(t, 1H).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
5-cloro-O-anísico
(187 mg, 1 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2
M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
5-cloro-2-metoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, se calentaron cloruro de
5-cloro-2-metoxibenzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El
trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice dieron 49 mg
(17%) de
3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 4,00 (s,
3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H),
7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz,
8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,84 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
2,3-dimetoxibenzoico (182 mg, 1 mmol) con una
solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3
mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
2,3-dimetoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
2,3-dimetoxibenzoilo y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El
trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice dieron 120 mg
(42%) de
3-(2-piridil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
2-cloro-5-metiltiobenzoico
(182 mg, 1 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de
2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
2-cloro-5-metiltiobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
2-cloro-5-metiltiobenzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol) enpiridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El
trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice dieron 250 mg
(82%) de
3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,37 (dd,
J = 2,4Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 8,79
(ddd, J = 1,4 Hz, 7,4Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,23 (dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz, 1 x H), 8,85 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido 3-fenoxibenzoico
(214 mg, 1,0 mmol) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de
2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se
removió a vacío para dar cloruro de
3-fenoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3-fenoxibenzoilo y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante
la noche a 110ºC. El trabajo estándar proporcionó 118 mg (37%) de
3-(2-piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido 3-benzoilbenzoico
(226 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de
cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de
3-benzoilbenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3-benzoilbenzoilo y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante
la noche a 110ºC. El trabajo estándar y filtración a través de gel
de sílice (con diclorometano) dieron 200 mg (61%) de
2-(2-piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm):
8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m,
1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
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Se trató ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
(231 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de
cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de
2-bromo-5-metoxibenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
2-bromo-5-metoxibenzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante
la noche a 110ºC. El trabajo estándar y filtración a través de gel
de sílice (con diclorometano) proporcionaron 147 mg (44%) de
3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d,
1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89
(s, 3H).
Se trató ácido
2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico
(224 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) con una solución de
cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
cloruro de oxalilo en exceso se removió a vacío para dar cloruro de
2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilo
y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante
la noche a 110ºC. El trabajo estándar y la filtración a través de
gel de sílice (con diclorometano) dieron 136 mg (42%) de
3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil-1,2,4-oxadiazol
como un sólido beige. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm):
8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m,
2H), 7,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
3,4,5-trifluorobenzoico (0,176 g, 1,0 mmol) en
diclorometano (1,5 ml) con una solución de cloruro de oxalilo (1,5
ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. El cloruro de oxalilo en exceso se
removió a vacío para dar cloruro de
3,4,5-trifluorobenzoilo.
Usando el procedimiento general para la síntesis
de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de
3,4,5-trifluorobenzoilo y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron en un frasco sellado durante la
noche a 110ºC. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice (con 10-30% de acetato de etilo en hexano)
dieron 15 mg (5%) de
3-(2-piridil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
2,5,6-trifluorobenzoico (176 mg, 1 mmol) con una
solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3
mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. El cloruro de oxalilo en
exceso se removió a vacío para dar cloruro de
2,5,6-trifluorobenzoilo.
Una solución del cloruro de
2,5,6-trifluorobenzoilo intermediario y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas.
La cromatografía de gel de sílice proporcionó 151 mg (51%) de
N-[(2,5,6-trifluorobenzoil)oxi]piridin-2-carboximidamida.
Una solución de
N-[(2,5,6-trifluorobenzoil)oxi]piridin-2-carboximidamida
(50 mg, 0,169 mmol) enpiridina (0,3 ml) se calentó a 115ºC durante
17 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice,
proporcionaron 9,5 mg (20%) de
3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Usando las modificaciones del método de Shine
et al., J. Heterocyclic Chem. (1989)
26:125-128, una solución de ácido picolínico (123
mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se trató con
1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1 mmol) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la emisión de
dióxido de carbono cesó (30 min). El acilimidazol intermediario se
trató entonces con 3-metoxibenzamidoxima (166 mg, 1
mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se
adicionó agua helada a la mezcla de reacción para precipitar el
oxadiazol. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con
agua y se secó para dar 80 mg (32%) de
3-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol:
pf 90-94ºC; GC/EI-MS dio m/z (rel.
int.) 253 (M^{+}, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133
(33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
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Usando el método de Korbonits et al., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. (1982) 759-766, una mezcla
de salicilato de etilo (200 mg, 1,2 mmol),
pirid-2-ilamidoxima (82,5 mg, 0,6
mmol), 21% etóxido de sodio (19,4 ml, 6 mmol) en etanol (12 ml) se
calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla
de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua
e hidrocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó con
sulfato de sodio y se concentró a vacío. La recristalización a
partir de dietil éter proporcionó 15 mg (5%) de
3-(pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
5-cloro-2-hidroxibenzoato
de metilo (372 mg, 2 mmol),
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1
mmol), 21% etóxido de sodio (32,4 ml, 10 mmol) en etanol (20 ml) se
calentaron a reflujo durante 16 horas. El trabajo estándar y la
recristalización a partir de dietil éter dieron 14,2 mg (5%) de
3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando las modificaciones a partir del
procedimiento de Nagahara et al., Chem. Pharm. Bull., (1975)
23:3178-3183, una mezcla de anhídrido isatoico (163
mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima
(137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 115ºC durante 17
horas. Después de enfriar la reacción, la mezcla se diluyó con 50 ml
de diclorometano y se lavó con agua e hidrocarbonato de sodio
saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró a través de gel de sílice y se concentró a vacío. La
recristalización a partir de dietil éter proporcionó 45,6 mg (19%)
de
3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar, anhídrido
5-cloroisatoico (197 mg, 1 mmol) y
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. El
trabajo proporcionó 138 mg (51%) de
3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Usando los procedimientos de Kelly et
al., J. Org. Chem., (1996) 61:4623-4633, una
solución de 2-bromoacetilpiridina (120 mg, 0,6
mmol) en tolueno (5 ml) se trató con
3-clorobenzamida (300 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se
calentó en un frasco sellado a reflujo durante 60 horas. La mezcla
se enfrió entonces y el solvente se removió a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de hexano a
acetato de etilo dio 39 mg (9%) de
2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol
como un sólido amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta
(ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80
(td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
En una manera similar,
2-bromoacetilpiridina (500 mg, 2,5 mmol) y
3-clorobenzamida (1,2 g, 6 mmol) en tolueno (10 ml)
se calentaron en un frasco sellado a reflujo durante 60 horas. El
trabajo y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de
hexano a acetato de etilo dieron 50 mg (7%) de
2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm):
8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td,
1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
Una mezcla de
2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol
(23 mg, 0,076 mmol) y cianuro de cinc (112 mg, 0,96 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con
Pd(PPh_{3})_{4} (74 mg, 0,064 mmol) y se calentó
durante la noche a 80ºC. El trabajo estándar y la cromatografía
dieron 6 mg (32%) de
2-[3-cianofenil]-4-[piridin-2-il]1,3-oxazol
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm):
8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d,
1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
Una solución agitada de cloruro de
piridin-2-carbohidroximoilo (300 mg,
1,9 mmol) y 3-hidroxifenilacetileno (60 mg, 6,4
mmol) en una mezcla 1:1 de THF/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se
trató con trietilamina (2 ml, 1,45 g, 15 mmol). Se permitió que la
mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la noche. El
solvente se removió a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. La remoción del solvente a vacío seguida por
trituración con 10% acetato de etilo en hexano dio 200 mg (44%) de
5-[3-hidroxifenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazol
como un sólido beige.
Una mezcla de
5-[3-trifluorometanosulfonilfenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazol
(98 mg, 0,26 mmol), KCN (230 mg, 4 mmol),
NiBr_{2}(PPh_{3})_{2} (52,4 mg, 0,07 mmol), y
PPh_{3} (42 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se trató con
polvo de cinc (20 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se calentó durante la
noche a 60ºC. La cromatografía de gel de sílice de la mezcla
resultante usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dio 15
mg (23%) de
5-[3-cianofenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazol
como un sólido blanco.
Usando los procedimientos de Browne et
al., Aust. J. Chem., (1975) 28:2543-2546, una
solución de 2-cianopiridina (0,1 ml, 1,00 mmol) en
metanol (5 ml) se trató con metal de sodio (6,9 mg, 0,30 mmol) y se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de este
tiempo, una solución de 3-clorobenzhidrazida (0,17
g, 1,0 mmol) en metanol (5 ml) se adicionó y la solución resultante
se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el sólido amarillo resultante (100 mg) se
disolvió en tolueno (2 ml). La mezcla se calentó a 175ºC durante 3
horas y entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La evaporación del solvente a vacío y cromatografía de gel de
sílice usando 1% de metanol en diclorometano dio 29 mg (11%) de
2-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazol
como un sólido blanquecino.
En una manera similar,
2-cianopiridina (0,15 ml, 1,53 mmol), metal de sodio
(10,5 mg, 0,46 mmol) y 3-yodobenzhidrazida (0,40 g,
1,53 mmol) dieron, después de trabajo y cromatografía, 210 mg (40%)
de
3-(2-piridil)-5-(3-yodofenil)-1,2,4-triazol
como un sólido blanco.
Una suspensión de
5-metilpirid-2-ilamidoxima
(449,5 mg, 2,97 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro
de 3-cianobenzoilo (495 mg, 2,99 mmol) y la mezcla
se agitó durante 30 minutos. El solvente se removió a vacío y el
intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida
(15 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón,
durante 20 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de
reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20% a 75%
acetato de etilo en hexano dio 674 mg (86%) de
3-(5-metil-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 8,69 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (t,
2H).
Método
A
En una manera similar, una solución de
5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima
(89,5 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro
de 3-cianobenzoilo (64,9 mg, 0,39 mmol) y se agitó 2
minutos a temperatura ambiente. Se adicionó bicarbonato de sodio
saturado (1 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente
durante 30 minutos. La mezcla se pasó a través de un
EX-TUBE (3 ml) y el producto se levigó con
diclorometano (25 ml). El lavado orgánico se concentró a vacío y el
intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida
(2,5 ml). La solución se calentó en un tubo sellado durante 21
horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se
adicionó a agua helada y el oxadiazol crudo se recolectó y se secó.
La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 30%
acetato de etilo en hexano dio 114,2 mg (87%) de
3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Método
B
Una mezcla de
3-(5-cianopiridil)amidoxima (95 mg, 0,586
mmol), cloruro de 3-cianobenzoilo (96 mg, 0,586
mol) y trietilamina (175 mg, 1,74 mmol) en diclorometano se agitó
durante 5 min. Entonces se adicionó DMF (1 ml) a la mezcla de
reacción. La mezcla se calentó a 120ºC durante 16 h. Después de
enfriarse, la mezcla se vació en agua. El sólido se filtró y se
lavó con agua, entonces se trituró en éter para proporcionar 125 mg
(78%) de
3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de
3-(5-ter-butoxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(114 mg, 0,33 mmol) en ácido fórmico (98%, 6 ml) se calentó durante
2 días a 45ºC. La reacción incompleta se volvió a someter a ácido
fórmico adicional (96%, 6 ml) durante 1 día a 45ºC. La
co-evaporación del solvente a vacío usando tolueno
dio 103,6 mg de
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol,
como un sólido blanco.
Una suspensión de
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(49,7 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro
de oxalilo 2M (0,19 ml, 0,38 mml, diclorometano) y una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes se
removieron a vacío. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano
(5 ml) y se trató con hidróxido de amonio concentrado (1 ml)
durante 1 hora. La capa acuosa se removió y el solvente orgánico
restante se evapora a vacío, haciendo un azeótropo con el
etanol.
La amida cruda en cloruro de tionilo (1,5 ml) se
calentó durante 4,5 horas a 80ºC. Después de enfriar, el cloruro de
tionilo en exceso se removió a vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano. La solución orgánica se lavó con carbonato de sodio
acuoso y se secó al pasar a través de un EXTUBE. La cromatografía de
gel de sílice usando un gradiente de 20% acetato de etilo en hexano
hasta 100% acetato de etilo dio 22,2 mg (47%) de
3-(5-ciano-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,11 (s, 1H),
8,59 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,94 (d,
1H), 7,75 (t, 1H).
Una mezcla de cloruro de
3-bromobenzoilo (0,17 ml, 1,28 mmol) y
5-terbutoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima
(302 mg, 1,27 mml) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió a vacío. El
intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida
(7,5 ml) y se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante 23 horas.
El solvente se removió entonces a vacío. La cromatografía de gel de
sílice usando un gradiente de 5% a 10% acetato de etilo en hexano
dio 329 mg (64%) de
3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de
3-(5-ter-butoxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,25 mmol) en ácido fórmico (98%, 6 ml) se calentó a 45ºC
durante 23 horas. La evaporación del solvente a vacío seguida por
trituración con diclorometano dieron
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol
(65,4 mg, 76%) como un sólido blanco.
Una mezcla de
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol
(269,4 mg, 0,78 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con cloruro
de oxalilo 2M (0,90 ml, 1,8 mmol, diclorometano) y una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y el
solvente y cloruro de oxalilo en exceso se removieron a vacío. El
cloruro de ácido en diclorometano (5 ml) se trató entonces con
cloruro de amonio sólido (450 mg, 8,4 mmoL) y piridina (1,5 ml, 18,5
mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 15 horas y entonces se trató con amoníaco 2M (5 ml, 10 mmol,
metanol). El solvente se removió entonces a vacío, y el residuo se
trató con agua. La recolección del precipitado mediante filtración
dio
3-(5-aminocarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol
crudo.
Una solución de esta amida intermediaria en
cloruro de tionilo (5 ml) se calentó durante 6 horas a 80ºC. Después
de enfriarse, el cloruro de tionilo en exceso se removió a vacío.
El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de
sodio acuoso y se secó al pasar a través de un
EX-TUBE. La cromatografía de gel de sílice usando
un gradiente de 5% a 30% acetato de etilo en hexano, dio 130,8 mg
(51%) de
3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,45 (s,
1H), 8,36 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-fluorobenzoico
(106 mg, 0,63 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (2,5 ml)
se trató con
5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima
(149 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y el solvente se removió a vacío. El intermediario
se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y se
calentó en un tubo sellado durante 13 horas a 120ºC. Después de
enfriarse, el agua se adicionó y el producto se recolectó mediante
filtración. La cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de
10% a 30% acetato de etilo en hexano dio 71,2 mg (31%) de
3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de
3-(5-ter-butoxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(60 mg, 0,19 mmol) en ácido fórmico (98%, 3,5 ml) se calentó a 40ºC
durante 17 horas. La evaporación del solvente a vacío proporcionó
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
crudo como un sólido blanco.
Una solución de
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
crudo en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M
(0,25 ml, 0,5 mmol, diclorometano) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 hora y el solvente y reactivo en
exceso se removió a vacío. El producto crudo se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se trató con amoníaco 0,5M (2 ml, 1 mmol,
dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
los solventes se removieron a vacío. La amida cruda, en
diclorometano (2 ml) y piridina (0,10 ml, 1,23 mmol), se trató con
anhídrido trifluoroacético (0,09 ml, 0,64 mmol). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas y se diluyó con
diclorometano. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso diluido y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y gel de
sílice. La filtración y remoción del solvente a vacío dio el
producto crudo. La cromatografía de gel de sílice usando un
gradiente de 20% a 50% acetato de etilo en hexano, dio 48,8 mg
(88%) de
3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,10 (s, 1H),
8,37 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
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Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-bromo-5-fluorobenzoilo
(554 mg, 2,52 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (10 ml)
se trató con
5-ter-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima
(601 mg, 2,53 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y el solvente se removió a vacío. El
intermediario se disolvió en DMF (15 ml) y se calentó en un tubo
sellado a 120ºC durante 13 horas. Después de enfriarse, el solvente
fue removido a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando un
gradiente de 5% a 10% acetato de etilo en hexano, dio 556 mg de
3-(5-ter-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
crudo.
Una mezcla de este intermediario crudo en ácido
fórmico (98%, 20 ml) se calentó a 40ºC durante 17 horas. La
evaporación del solvente a vacío dio
3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco.
El ácido crudo en diclorometano (20 ml) se trató
con cloruro de oxalilo 2M (1,4 ml, 2,8 mmol, diclorometano) y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el
solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío. El producto
crudo se disolvió en diclorometano (25 ml) y se trató con amoníaco
0,5M (10 ml, 5 mmol, dioxano) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La remoción del solvente a vacío dio la
amida cruda.
La amida cruda en una mezcla de diclorometano
(7,5 ml) y piridina (0,46 ml, 5,6 mmol) se trató con anhídrido
trifluoroacético (0,44 ml, 3,1 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas y entonces se diluyó con
acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso diluido y salmuera, y entonces se secó sobre sulfato
de sodio y gel de sílice. La filtración y remoción del solvente a
vacío dieron el producto crudo. La cromatografía de gel de sílice
usando 10% acetato de etilo en hexano dio 22 mg (6%) de
3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta 9,10 (s, 1H),
8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 81,8 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,53 (dd,
1H).
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Una mezcla de ácido
5-bromo-2-metoxibenzoico
(1,49 g, 6,45 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro
de oxalilo 2M (9,7 ml, 19,4 mmol, diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a
temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron
a vacío. El residuo se trató con
pirid-2-ilamidoxima (884 mg, 6,45
mmol) y trietilamina (1,95 g, 19,35 mmol) en diclorometano (10 ml).
La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml) durante 2
horas a 120ºC. El trabajo estándar dio 1,2 g (67%) de
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-bromo-2-fluorobenzoilo
a partir de ácido
5-bromo-2-fluorobenzoico
(2,19 g, 10 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10
mmol) y trietilamina (3,03 g, 30 mmol) en diclorometano (20 ml),
seguido por calentamiento en dimetilformamida (20 ml) a 120ºC
durante 2 horas, dio 3,2 g (100%) de
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-ciano-2-fluorobenzoilo
a partir de ácido
5-ciano-2-fluorobenzoico
(185 mg, 1,12 mol). El tratamiento del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (1,153 g, 1,12
mol) y trietilamina (340 mg, 3,36 mmol) en diclorometano (3 ml),
seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC
durante 16 horas, dio 17 mg (6%) de
3-(2-piridil)-5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-bromonicotinoilo a partir de ácido
5-bromonicotínico (2,02 g, 10 mmol). El tratamiento
del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10
mmol) y trietilamina (4,04 g, 40 mmol) en diclorometano (20 ml),
fue seguido por calentamiento en dimetilformamida (20 ml) a 120ºC
durante 16 horas. Después de este tiempo se adicionó agua y el
precipitado se recolectó y secó. La filtración a través de gel de
sílice usando diclorometano, seguida por trituración con hexano, dio
2,58 g (85%) de
3-(2-piridil)-5-(5-bromopirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-cloronicotinoilo a partir de ácido
5-cloronicotínico (157 mg, 1 mmol). El tratamiento
del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido
por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 3
horas dio 149 mg (58%) de
3-(2-piridil)-5-(5-cloropirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(149 mg, 57,6%).
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-bromonicotinoilo a partir de ácido
5-bromonicotínico (262,6 mg, 1,3 mmoles). El
tratamiento del cloruro de ácido con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(162 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano
(2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC
durante 16 horas, dio 230 mg (70%) de
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-bromonicotinoilo a partir de ácido
5-bromonicotínico (202 mg, 1 mmol). El tratamiento
del cloruro de ácido con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155,13 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en
diclorometano (2 ml), seguido por calentamiento en dimetilformamida
(2 ml) a 120ºC durante 3 horas, dio 216,5 mg (67%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, se preparó cloruro de
2-tiometoxinicotinoilo a partir de ácido
2-tiometoxinicotínico (169 mg, 1 mmol). El
tratamiento del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol)
y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido
por calentamiento en dimetilformamida (2 ml) a 120ºC durante 16
horas, dio 20 mg (7%) de
3-(2-piridil)-5-(2-tiometoxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-metilnicotinoilo a partir de ácido
5-metilnicotínico (548 mg, 4 mmoles). El
tratamiento del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (822 mg, 6 mmol)
y trietilamina (1,2 g, 12 mmol) en diclorometano (6 ml), seguido
por calentamiento en dimetilformamida (6 ml) a 120ºC durante 2,5
horas, dio 448 mg (47%) de
3-(2-piridil)-5-(5-metil-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-hidroxinicotinoilo a partir de hidrocloruro de
ácido 5-hidroxinicotínico, el cual fue obtenido de
la hidrólisis de metil éster de ácido
5-hidroxinicotínico (1,53 g, 10 mmol). El
tratamiento del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10
mmol) y trietilamina (4,04 g, 40 mmol) en diclorometano (10 ml),
seguido por calentamiento en dimetilformamida (20 ml) a 120ºC
durante 2 horas, dio 497 mg (21%) de
3-(2-piridil)-5-(5-hidroxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar, se preparó cloruro de
5-metoxinicotinoilo a partir de hidrocloruro de
ácido 5-metoxinicotínico (112,7 mg, 0,59 mmoles).
El tratamiento del cloruro de ácido con
pirid-2-ilamidoxima (80,8 mg, 0,59
mmol) y trietilamina (0,3 ml) en diclorometano (2 ml), seguido por
calentamiento en dimetilformamida (1 ml) a 120ºC durante 2,5 horas,
dio 25 mg (17%) de
3-(2-piridil)-5-(5-metoxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
Una solución de
5-metilisofalonitrilo (1,0 g,7,03 mmol) en metanol
(9 ml) a 64ºC se trató en forma de gotas con una solución de 20%
NaOH (0,78 g, 19,5 mmol). La reacción se agitó unas 14 horas
adicionales a esta temperatura. El trabajo y cromatografía de gel
de sílice, dieron 0,420 g (37%) de
3-ciano-5-metilbenzamida.
La amida intermediaria (0,110 g, 0,69 mmol) se trató con 70% en
peso de H_{2}SO_{4} (3,75 ml) y nitrito de sodio (0,071 g, 1,03
mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. La reacción se
enfrió y el precipitado se recolectó para dar 0,0447 g (42%) de
ácido
3-metil-5-cianobenzoico.
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-metil-5-cianobenzoilo
a partir de ácido
3-metil-5-cianobenzoico
(0,0447 g, 0,28 mmol). El cloruro de ácido y
pirid-2-ilamidoxima (0,038 g, 0,28
mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentaron
en un tubo sellado a 120ºC durante 12 horas. El trabajo estándar y
la cromatografía de gel de sílice dieron 0,480 g (80%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,36 (d,
2H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 2,52
(s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-fluoro-5-bromobenzoilo
a partir de ácido
3-fluoro-5-bromobenzoico
(300 mg, 1,369 mmol). El cloruro de ácido se trató con
pirid-2-ilamidoxima (187,7 mg,
1,369 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se calentó en un tubo
sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción
se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La
recristalización a partir de etanol dio 168,3 mg (38%) de
3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,25 (s,
1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (td, 2H), 7,50 (m, 2H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-yodo-5-bromobenzoilo
a partir de ácido
3-yodo-5-bromobenzoico
(1,0 g, 3,058 mmol). El cloruro de ácido se trató con
pirid-2-ilamidoxima (419,3 mg,
3,058 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se calentó en un tubo
sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción
se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La
recristalización a partir de etanol dio 140 mg (10,7%) de
3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,57 (s,
1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,49
(td, 1H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, cloruro de
3-fluoro-5-bromobenzoilo
se preparó a partir de ácido
3-fluoro-5-bromobenzoico
(350 mg, 1,598 mmol). El cloruro de ácido se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(223 mg, 1,438 mmol) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se
calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de
enfriarse, la reacción se trató con agua y el sólido se recolectó
mediante filtración. La recristalización a partir de etanol
proporcionó 218 mg (45%) de
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d,
1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,93 (td, 1H),7,61 (td, 1H), 7,53
(td, 1H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoilo
a partir de ácido
3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
(3,24 g, 13,7 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (20 l) a 0ºC se trató con
pirid-2-ilamidoxima (1,9 g, 13,9
mmol) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de este tiempo, la mezcla de reacción se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (50 ml) y se calentó a 120ºC
durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4)
dieron 1,8 g (39%) de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,28
(s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,66 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,81 (d,
2H), 3,93 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-yodo-5-(metoxicarbonil)benzoilo
a partir de ácido
3-yodo-5-(metoxicarbonil)benzoico
(1,7 g, 5,554 mmol). El cloruro de ácido se trató con
pirid-2-ilamidoxima (0,685 g, 4,998
mmol) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se calentó en un tubo
sellado a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la reacción
se trató con agua y el sólido se recolectó mediante filtración. La
recristalización a partir de etanol dio 357 mg (17,8%) de
3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (s,
1H), 8,84 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,91
(td, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-metoxi-5-(metoxicarbonil)benzoilo
a partir de ácido
3-metoxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
(400 mg, 1,9 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a
0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima
(261 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se calentó durante la
noche a 110ºC. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano
(3:1:4) dieron 191,3 mg (32%) de
3-(2-piridil)-5-(3-metoxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,82 (s,
1H), 7,47 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-bromo-5-cianobenzoilo
a partir de ácido
3-bromo-5-cianobenzoico
(1,6 g, 7,0 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a
0ºC se trató con pirid-2-ilamidoxima
(965 mg, 7,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (30 ml) y se calentó durante la
noche a 110ºC. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano
(3:1:4) dieron 739 g (32%) de
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta -8,87 (d, 1H),
8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (t,
1H), 75,1 (m, 1H).
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Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-yodobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-yodobenzoico
(570 mg, 2,1 mmol). El cloruro de ácido en diclorometano (5 ml) se
trató con pirid-2-ilamidoxima (287
mg, 2,1 mmol) y trietilamina (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente. El solvente se removió a vacío y el
residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml).
La mezcla se calentó durante la noche a 120ºC. La remoción del
solvente a vacío y la trituración con 20% acetato de etilo en
hexano dieron 250 mg (32% de rendimiento) de
3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (m,
2H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,45
(m, 1H). GC/EI-MS dio m/z 374 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
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Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-dimetilaminobenzoilo a partir de ácido
3-dimetilaminobenzoico (632 mg, 3,1 mmol). El
cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a 0ºC se trató con
pirid-2-ilamidoxima (430 mg, 3,1
mmol). La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2
horas. El trabajo estándar dio un residuo, el cual se disolvió en
N,N-dimetilformamida (15 ml) y se calentó durante
la noche a 110ºC. Después de enfriarse, el solvente se removió a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y entonces se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano
(3:1:4) seguida por trituración con 10% dietil éter en hexano, dio
27 mg (3%) de
3-(2-piridil)-5-(3-N,N-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,24 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m,
1H), 6,95 (d, 1H), 3,06 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-fluorobenzoico
(0,10 g, 0,6 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido
intermediario en diclorometano con
5-cloropirid-2-ilamidoxima
(0,103 g, 0,6 mmol) seguido por calentamiento en
N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio
el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante
cromatografía de gel de sílice, y la recristalización dieron 30 mg
(16%) de
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-clorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-clorobenzoico
(0,10 g, 0,55 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido
intermediario en diclorometano con
5-cloropirid-2-ilamidoxima
(0,094 g, 0,55 mmol) seguido por calentamiento en
N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio
el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante
cromatografía de gel de sílice y la recristalización dieron 4,5 mg
(2,6%) de
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-cloro-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-cloro-5-fluorobenzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
5-cloropirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo
estándar y la purificación por uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración,
dieron
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-metoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-metoxibenzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
5-cloropirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC dio el producto crudo. El trabajo estándar
y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración,
dieron
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-clorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-clorobenzoico
(0,10 g, 0,55 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido
intermediario en diclorometano con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(0,086 g, 0,55 mmol) seguido por calentamiento en
N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC dio
el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante
cromatografía de gel de sílice y la recristalización dieron 1,8 mg
(1%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-cloro-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-cloro-5-fluorobenzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC dio el producto crudo. El trabajo estándar
y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración,
dieron
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-metoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-metoxibenzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo
estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración, da
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-clorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-clorobenzoico
(0,10 g, 0,55 mmol). El tratamiento del cloruro de ácido
intermediario en diclorometano con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(0,099 g, 0,55 mmol) seguido por calentamiento en
N,N-dimetilformamida durante la noche a 110ºC, dio
el producto crudo. El trabajo estándar y la purificación mediante
cromatografía de gel de sílice y la recristalización dieron 1,1 mg
(0,65%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-cloro-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-cloro-5-fluorobenzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermedio en diclorometano con 1
equivalente de
5-cianopirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, dio el producto crudo. El trabajo
estándar y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración,
dieron
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
ciano-5-metoxibenzoico usando una
solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida. El tratamiento
del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con 1
equivalente de
5-cianopirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC da el producto crudo. El trabajo estándar
y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración,
dieron
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3,5-dicianobenzoilo a partir de ácido
3,5-dicianobenzoico usando una solución de cloruro
de oxalilo en diclorometano y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. El tratamiento del cloruro de
ácido intermediario en diclorometano con 1 equivalente de
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, da el producto crudo. El trabajo estándar
y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización y trituración,
dieron
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dicianofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-fluorobénzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
3-(4-dimetilaminobutoxi)pirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, da el producto crudo. El trabajo estándar
y la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y
cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa
(RP-HPLC), dan
3-(3-(4-dimetilaminobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
De manera alternativa, el tratamiento de
3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
con 4-dimetilaminobutóxido de potasio en
N,N-dimetilformamida con una cantidad catalítica de
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano
(18-corona-6) y calentamiento a
110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación
mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de
sílice, recristalización, trituración y cromatografía líquida de
alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC) da
3-(3-(4-dimetilaminobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó el cloruro de
3-ciano-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-fluorobéncico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
3-(5-dimetilaminopentiloxi)pirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y
la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y
cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa
(RP-HPLC), dan
3-(3-(5-dimetilaminopentiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
De manera alternativa, el tratamiento de
3-(3-fluoropirid-2-il)-5(-3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
con 5-dimetilaminopentilóxido de potasio en
N,N-dimetilformamida con una cantidad catalítica de
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano
(18-corona-6) y calentamiento a
110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación
mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de
sílice, recristalización y cromatografía de líquidos de alto
desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan
3-(3-(5-dimetilaminopentiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-fluorobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-fluorobéncico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
3-(6-dimetilaminohexiloxi)pirid-2-ilamidoxima,
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y
la purificación mediante uno o más métodos, incluyendo
cromatografía de gel de sílice, recristalización, trituración y
cromatografía de líquidos de alto desempeño de fase inversa
(RP-HPLC), dan
3-(3-(6-dimetilaminohexiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
De manera alternativa, el tratamiento de
3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
con 6-dimetilaminohexilóxido de potasio en
N,N-dimetilformamida con una cantidad catalítica de
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano
(18-corona-6) y calentamiento a
110ºC, da producto crudo. El trabajo estándar y la purificación
mediante uno o más métodos, incluyendo cromatografía de gel de
sílice, recristalización, trituración y cromatografía de líquidos
de alto desempeño de fase inversa (RP-HPLC), dan
3-(3-(6-dimetilaminohexiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
5-fluoro-3-(tiometil)benzoilo
a partir de ácido
5-fluoro-3-(tiometil)benzoico,
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
seguido por calentamiento en N,N-dimetilformamida
durante la noche a 110ºC, dio producto crudo. El trabajo estándar y
la purificación mediante cromatografía de gel de sílice dieron el
compuesto de título purificado en 52 mg de rendimiento (64%) como un
sólido incoloro.
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)benzoilo
a partir de ácido
3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)benzoico
usando una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El
tratamiento del cloruro de ácido intermediario en diclorometano con
1 equivalente de 2-piridilamidoxima seguido por
calentamiento en N,N-dimetilformamida durante la
noche a 110ºC, dio producto crudo. El trabajo estándar y la
purificación mediante cromatografía de gel de sílice seguido por
HPLC de fase inversa preparatoria, dieron el compuesto de título en
6,9 mg de rendimiento (5% sobre 4 pasos) como un sólido
incoloro.
Se adicionó cloruro de
3-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo
(0,11 ml, 0,73 mmol) en una manera en forma de gotas a una solución
de piridilamidoxima (99,3 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (10 ml)
bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y el solvente se removió a vacío. Se adicionó
DMF (4 ml) al residuo oleoso y la solución resultante se agitó a
120ºC durante 16 h bajo argón. Después de que la mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La
cromatografía instantánea en gel de sílice (15%-20% acetato de
etilo en hexanos) produjo 150 mg (66,9%, GC/MS producto RT 7,59
min, 98% pureza) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,59
(d, 1H), 7,49 (m, 1H).
Se adicionó cloruro de
3-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo
(0,10 ml, 0,65 mmol) a una solución de
5-fluoropiridilamidoxima (102,9 mg, 0,66 mmol) en
diclorometano (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y entonces se concentró a vacío. Se adicionó DMF
(4 ml) al residuo y la solución resultante se agitó a 120ºC durante
16 h bajo argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La
cromatografía instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo
en hexano) produjo 131,1 mg (62,5%, GC/MS producto RT 7,34 min, 96%
puro) de
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d,
1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,60 (dt, 2H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-aliloxi-5-cianobenzoilo
a partir de ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico
(203 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(162 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y
cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de
etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 131 mg (40%) de
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,11 (d,
1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,42
(s, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,69 (d,
2H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-aliloxi-5-cianobenzoilo
a partir de ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico
(203 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC, se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de
etilo:diclorometano (3,5:0,5:4) dieron 59 mg (18%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d,
1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41
(s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,69 (d,
2H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-propoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico
(205 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(162 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de
etilo:diclorometano (3,7:0,3:4) dieron 65 mg (20%) de
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,11 (s,
1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42
(s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,09 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-propoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico
(205 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando hexanos:acetato de
etilo:diclorometano (3,7:03:4) dieron 120 mg (37%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d,
1H), 8,27 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39
(s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó
3-ciano-5-nitrobenzilo
a partir de ácido
3-ciano-5-nitrobenzoico
(1,0 g, 5,1 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (5 ml) a 0ºC se trató con
pirid-2-ilamidoxima (700 mg, 5,1
mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y entonces se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 110ºC
durante 4 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4)
dieron 149 mg (50%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,35 (d,
1H), 8,91 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,94
(m, 1H), 7,53 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-nitrobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-nitrobenzoico
(1,0 g, 5,1 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (5 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(791 mg, 5,1 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y entonces se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó a 110ºC
durante 4 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4)
dieron 131 mg (8%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,34 (s,
1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 2H), 8,30 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-dimetilaminobenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-dimetilaminobenzoico
(190 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (3 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (697 \mul 5,0 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se calentó
a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, el agua se adicionó
a la mezcla de reacción y entonces el precipitado fue recolectado y
secado. La filtración a través de gel de sílice usando
diclorometano seguido por trituración con diclorometano, dio 14 mg
(5%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d,
1H), 8,27 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,08
(s, 1H), 3,11 (s, 6H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-(2-metoxietoxi)benzoico
(221 mg, 1,0 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó
a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, el agua se adicionó
a la mezcla de reacción y entonces se recolectó y secó el
precipitado. La cromatografía de gel de sílice usando 40% acetato
de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter, dio 169 m
g (50%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,70 (d,
1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44
(s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-(1H-imidazol-1-il-metil)benzoico
(140 mg, 0,62 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(96 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (258 \mul, 1,9 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó
a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a
la mezcla de reacción y entonces el precipitado se recolectó y secó.
La cromatografía de gel de sílice usando 40% acetato de
etilo/hexanos seguida por trituración con dietil éter, dio 4 mg (2%)
de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,71 (d,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,21
(s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,30 (s, 2H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-(metoximetil)benzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-(metoximetil)benzoico
(157 mg, 0,82 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
pirid-2-ilamidoxima (113 mg, 0,82
mmol) y trietilamina (343 \mul, 2,5 mmol) y entonces se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC
durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a la
mezcla de reacción y el precipitado que se formó se recolectó y se
secó. El sólido se disolvió en diclorometano y el gel de sílice se
adicionó a la solución para remover el color obscuro. El gel de
sílice se filtró entonces y el filtrado se concentró a sequedad. La
trituración del residuo con dietil éter dio 44 mg (18%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (m,
1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de picolinilo
a partir de ácido picolínico (300 mg, 2,4 mmol). Una solución del
cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima
(100 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) y entonces se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó a 120ºC
durante 16 horas. El trabajo estándar y cromatografía de gel de
sílice usando 10-20% acetato de etilo/hexanos
seguido por trituración con hexanos, dieron 10 mg (7%) de
3-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d,
1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,31
(s, 1H), 3,94 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
5-fluoro-picolinoilo a partir de
hidrocloruro de ácido
5-fluoro-picolínico (177 mg, 1,0
mmol). Una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml) a
0ºC se trató con
3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima
(100 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) y
entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó
a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la cromatografía de
gel de sílice usando 10-20% acetato de etilo/hexanos
seguido por trituración con dietil éter/hexanos, dieron 20 mg (19%)
de
3-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,75 (s,
1H), 8,40 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38
(s, 1H), 3,94 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-etoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-etoxibenzoico
(145 mg, 0,75 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(117 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (315 \mul, 2,26 mmol) y
entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando 5-20% acetato
de etilo/hexanos, seguido por trituración con dietil éter, dieron 54
mg (23%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,26 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38
(s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-etoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-etoxibenzoico
(145 mg, 0,75 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(122 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (315 \mul, 2,3 mmol) y
entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando 5-20% acetato
de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter, dieron (85
mg (35%) de
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,11 (s,
1H), 8,38 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,40
(s, 1H), 4,17 (q, 2H), 1,50 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-aliloxi-5-cianobenzoilo
a partir de ácido
3-aliloxi-5-cianobenzoico
(279 mg, 1,4 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (3 ml) a 0ºC se trató con
5-cloropirid-2-ilamidoxima
(231 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (574 \mul, 4,1 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando 5-20% acetato
de etilo/hexanos seguido por trituración con dietil éter, dieron 192
mg (42%) de
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,79 (d,
1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,40
(s, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 4,67 (d, 2H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-propoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-propoxibenzoico
(93 mg, 0,45 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-cloropirid-2-ilamidoxima
(76 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (188 \mul, 1,4 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
cromatografía de gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexanos
dieron 7 mg (4%) de
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,80 (d,
1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,39
(s, 1H), 4,05 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-etoxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-etoxibenzoico
(189 mg, 0,94 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-cloropirid-2-ilamidoxima
(159 mg, 0,94 mmol) y trietilamina (399 \mul, 2,9 mmol) y
entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó
agua a la mezcla de reacción y entonces el precipitado se recolectó
y se secó. La filtración a través de gel de sílice usando
diclorometano seguido por trituración con dietil éter, dieron 193
mg (62%) de
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,79 (d,
1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,38
(s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-hexiloxibenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-hexiloxibenzoico
(247 mg, 0,96 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(149 mg, 0,96 mmol) y rietilamina (399 \mul, 2,9 mmol) y entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se
calentó a 120ºC durante 16 horas. El trabajo estándar y la
filtración a través de gel de sílice usando diclorometano seguido
por trituración con dietil éter dieron 75 mg (21%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-hexiloxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,27 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39
(s, 1H), 4,09 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 4H),
0,93 (t, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-(metoximetil)benzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-(metoximetil)benzoico
(143 mg, 0,75 mmol). Una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(123 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (313 \mul, 2,2 mmol) y
entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calentó
a 120ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, se adicionó agua a
la mezcla de reacción y el precipitado que se formó se recolectó y
secó. El sólido se disolvió en diclorometano y gel de sílice se
adicionó a la solución para remover el color obscuro. El gel de
sílice se filtró entonces y el filtrado se concentró a sequedad. La
trituración del residuo con dietil éter dio 60 mg (25%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,89 (s,
1H), 7,62 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
5-ciano-2-metoxibenzoico
(1,77 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de
oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano) y 1 gota de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a
temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso fueron
removidos a vacío. El residuo se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano
(10 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml)
durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, dio 75 mg (25,3%) de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,59 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,19
(d, 1H), 4,10 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
5-ciano-2-metoxibenzoico
(1,77 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de
oxalilo 2M (2 ml, 4 mmol, diclorometano) y 1 gota de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a
temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se
removieron a vacío. El residuo se trató con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(162 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano
(2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml)
durante 3 horas a 120ºC. El trabajo estándar, dio 67 mg (22%) de
5-(5-ciano-2-metoxifenil)-3-(5-ciano-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,10 (s,
1H), 8,58 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H),
7,20 (d, 1H), 4,11 (s, 3H).
A la solución de diclorometano (2 ml) de
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(155 mg, 1 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol), se adicionó
cloruro de 3-bromobenzoilo (1,77 mg, 1 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 40 minutos a 120 \sim 130ºC. El
trabajo estándar dio 225 mg (70,3%) de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-cloro-6-metilisonicotínico
(1,71 g, 10 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con cloruro de
oxalilo 2M (15 ml, 30 mmol, diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a
temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se
removieron a vacío. El residuo se trató con
2-piridilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) y trietilamina
(3,03 g, 30 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó
entonces en dimetilformamida (10 ml) durante 1 hora a 120ºC. El
trabajo estándar dio 1,63 g (60%) de
5-(3-cloro-5-metil-piridi-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-cloro-6-metoxiisonicotínico
(1,87 g, 10 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con cloruro de
oxalilo 2M (15 ml, 30 mmol, diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 2 horas a
temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron
a vacío. El residuo se trató con 2-piridilamidoxima
(1,37 g, 10 mmol) y trietilamina (3,03 g, 30 mmol) en diclorometano
(15 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (10 ml)
durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 1,63 g (60%) de
3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-metoxi-pirid-4-il)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol)
en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4
mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-ciano-5-metilfenil-amidoxima
(80 mg, 0,457 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar
dio 5,8 mg (4,8%) de
3-(3-ciano-5-metilfenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,89 (d,
1H), 8,30 (s, m, 3H), 7,96 (dt, 1H), 7,60 (s, dd, 2H), 2,50 (s,
3H).
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol)
en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4
mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
5-bromopirid-3-ilamidoxima
(216 mg, 1 mmol) y trieitlamina (303 mg, 3 mml) en diclorometano (2
ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml)
durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar, dio 103 mg (34%) de
3-(5-bromo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,36 (d,
1H), 8,90 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,98
(dt, 1H), 7,58 (dd, 1H).
Una mezcla de ácido picolínico (184,6 mg, 1,5
mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (3
ml, 6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se
removieron a vacío. El residuo se trató con
3-ciano-5-fluorofenil-amidoxima
(100 mg, 0,558 mmol) y trietilamina (558 mg, 5,58 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar
dio 43 mg (28,9%) de
3-(5-ciano-3-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,89 (d,
1H), 8,34 (s, d, 3H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (m, 2H).
Una mezcla de ácido picolínico (300 mg, 2,4
mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2
ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-yodofenil-amidoxima (263 mg, 1
mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La
mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1
hora a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 64,5 mg (18,5%) de
3-(3-yodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d,
1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,87
(d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
Una mezcla de ácido picolínico (300 mg, 2,4
mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2
ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-yodofenil-amidoxima (161 mg, 1
mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano (2 ml). La
mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml) durante 1
hora a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 21,1 mg (8,5%) de
3-(3-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,89 (d,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,82
(d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,58 (m, 1H).
Una mezcla de ácido picolínico (300 mg, 2,4
mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2
ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura
ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a
vacío. El residuo se trató con
3-ciano-5-dimetilaminofenil-amidoxima
(100 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano
(2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml)
durante 1 hora a 120 \sim 130ºC. El trabajo estándar dio 11,8 mg
(8,1%) de
3-(3-ciano-5-dimetilamino-fenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d,
1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57
(m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,08 (s, 6H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoro-picolínico (177 mg, 1 mmol)
en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4
mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-ciano-5-metilfenil-amidoxima
(90 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en diclorometano
(2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (2 ml)
durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar dio 37,4 mg (26,7%) de
3-(3-ciano-5-metilfenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,73 (d,
1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62
(s, 1H), 2,50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoro-picolínico (177 mg, 1 mol)
en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2 ml, 4
mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-ciano-5-fluorofenil-amidoxima
(120 mg, 0,67 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (2 ml) durante 1 hora a 120ºC. El trabajo estándar
dio 33 mg (17,3%) de
3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,73 (d,
1H), 8,36 (m, 2H), 8,18 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,53 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diclorometano (1 ml) de
6-cianopirid-2-ilamidoxima
(81 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (202 mg, 2 mmol), se adicionó
cloruro de 4-cianobenzoilo (91 mg, 0,55 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 2 horas a 120 \sim 130ºC. El
trabajo estándar dio 63,4 mg (46,4%) de
5-(4-cianofenil)-3-(6-ciano-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,24 (m,
3H), 8,06 (t, 1H), 7,92 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico,
el cual contenía ácido
3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico
(3:1, 50 mg, 0,2165 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con
cloruro de oxalilo 2M (0,433 ml, 0,866 mmol, diclorometano). La
mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y
reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con
2-piridil-amidoxima (29,7 mg, 0,216
mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en diclorometano (1 ml).
La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (0,5 ml) durante 3
horas a 120ºC. El trabajo estándar, purificado mediante HPLC prep
(columna C18, CH_{3}CN:H_{2}O = 60:40) dio 3,2 mg (4,5%) de
5-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol
[^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (w,
1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,72
(s, 1H), 7,73 (m, 1H)].
Una mezcla de ácido
3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico,
el cual contenía ácido
3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico
(3:1, 50 mg, 0,2165 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con
cloruro de oxalilo 2M (0,433 ml, 0,866 mmol, diclorometano). La
mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y el
reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con
2-piridil-amidoxima (29,7 mg, 0,216
mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en diclorometano (1 ml).
La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (0,5 ml) durante 3
horas a 120ºC. El trabajo estándar, purificado mediante HPLC prep
(columna C18, CH_{3}CN:H_{2}O = 60:40), dio 1,2 mg (1,5%) de
5-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol
[^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
w, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,51
(m, 1H), 4,01 (s, 3H)].
Una mezcla de ácido
3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico,
el cual contenía ácido
3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico
(3:1, 50 mg, 0,2165 moles) en diclorometano (1 ml) se trató con
cloruro de oxalilo 2M (0,433, 0,866 mmol, diclorometano). La mezcla
se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y reactivo en
exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
(33,6 mg, 0,216 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en
diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (0,5 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo
estándar, purificado mediante HPLC prep (columna C18, CH3CH:H2O =
60:40), dio 14,9 mg (19,6%) de
5-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (s,
1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61
(m, 1H).
Una mezcla de ácido
3-ciano-5-trifluorometoxibenzoico,
el cual contenía
3-[imino(metoxi)metil]-5-trifluorometoxibenzoico
(3:1, 50 mg, 0,2165 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con
cloruro de oxalilo 2M (0,433 ml, 0,866 mmol, diclorometano). La
mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solvente y
reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se trató con
5-cianopirid-2-ilamidoxima
(33,6 mg, 0,216 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) en
diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (0,5 ml) durante 3 horas a 120ºC. El trabajo
estándar, purificado mediante HPLC prep (columna C18, CH3CN:H2O =
60:40), dio 128 mg (22,2%) de
5-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,12 (d,
1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, d, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,79 (s, 1H).
Una mezcla de ácido
5-fluoro-picolínico (177,5 mg, 1
mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2
ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-ciano-5-dimetilaminofenil-amidoxima
(102 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano
(2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml)
durante 1 hora a 130ºC. El trabajo estándar dio 24 mg (15,5%) de
3-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (d,
1H), 8,37 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 3,10
(s, 6H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol)
en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml,
1,6 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a
vacío. El residuo se trató con
3-ciano-5-dimetilaminofenil-amidoxima
(40,8 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 3,8 mg (5,8%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (d,
1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,01
(d, 1H), 3,06 (s, 6H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol,
diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El
residuo se trató con
3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima
(76 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 45,8 mg (36,6%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d,
1H), 8,27 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 3,92
(s, 3H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol,
diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El
residuo se trató con
6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima
(38,4 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 1,9 mg (3%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-metoxipirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
[^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d,
1H), 8,36 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 4,03 (s, 3H)].
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol,
diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El
residuo se trató con
6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima
(38,4 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 2,2 mg (3,67%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-hidroxipirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol
[^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d,
1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,57 (d, 1H)].
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol,
diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El
residuo se trató con
3-ciano-5-trifluorometoxifenil-amidoxima
(68,6 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 17,4 mg (16,9%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d,
1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo, 1,6 mmol, diclorometano).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío. El residuo se
trató con 3-cianofenil-amidoxima
(64,4 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 24,5 mg (21,7%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,83
(d, 1H), 7,66 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol,
diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-ciano-5-metilfenil-amidoxima
(24 mg, 0,137 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 21,2 mg (52%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,84 (d,
1H), 8,28 (m, 3H), 7,9d (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-cloropicolínico (72 mg, 0,4 mmol) en diclorometano
(2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,8 ml, 1,6 mmol,
diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El solvente y el reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-ciano-5-fluorofenil-amidoxima
(71,6 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 70,4 mg (58,5%) de
5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,82 (d,
1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,52
(dd, 1H).
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol)
y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató
con isobutilcloroformato (0,118 ml, 1,1 mol) a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se trató con
3-ciano-5-trifluorometoxifenil-amidoxima
(50 mg, 0,204 mmol). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 7,1 mg (10,5%) de
3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d,
1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,00 (dt, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60
(dd, 1H).
Una mezcla de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol)
y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató
con isobutilcloroformato (0,118 ml, 1,1 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se trató con
3-fluoro-5-metoxifenil-amidoxima
(73,8 mg, 0,4 mmol). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 4 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 40,1 mg (37%) de
3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d,
1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,56 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 3,73
(s, 3H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en
diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml,
1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El solvente reactivo en exceso se removió a vacío.
El residuo se trató con
3-cianofenil-amidoxima (24,2 mg,
0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (1
ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml)
durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 10,6 mg (26,5%) de
3-(3-cianofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (d,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68
(m, 2H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en
diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml,
1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El solvente y el reactivo en exceso se removieron
a vacío. El residuo se trató con
3-ciano-5-trifluorometoxifenil-amidoxima
(36,5 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en
diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 7,2 mg (14,4%) de
3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,74 (d,
1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en
diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml,
1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El solvente y reactivo en exceso se removieron a
vacío. El residuo se trató con
3-fluoro-5-metoxifenil-amidoxima
(27,7 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en
diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar
dio 9,0 mg (20%) de
3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,73 (d,
1H), 8,35 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 3,92
(s, 3H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) en
diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (0,6 ml,
1,2 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El solvente y el reactivo en exceso se removieron
a vacío. El residuo se trató con
3,5-dimetoxifenil-amidoxima (29,4
mg, 0,15 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (1
ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml)
durante 6 horas a 130ºC. El trabajo estándar dio 12 mg (26,6%) de
3-(3,5-dimetoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,71 (d,
1H), 8,37 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,87
(s, 6H).
Una mezcla de ácido picolínico (62 mg, 0,5 mmol)
y trietilamina (202 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató
con isobutilcloroformato (0,059 ml, 0,55 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y se trató con
3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)]fenil-amidoxima
(100 mg, 0,45 mmol). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (1 ml) a 130ºC durante la noche. El trabajo
estándar dio 24,4 mg (17,6%) de
3-[3-fluoro-5-(1H-imidazol-1-il)]fenil]-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,90 (d,
1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,39
(s, 1H), 7,29 (m, 2H).
Una mezcla de sal de hidrocloruro de ácido
3-fluoro-5-(3-piridil)benzoico
(1,00 g, 3,93 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro
de oxalilo (5,9 ml, 11,8 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a
temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se
removieron a vacío. El residuo se trató con
5-fluoro-2-piridilamidoxima
(0,61 g, 3,93 mmol) y trietilamina (1,64 ml, 11,8 mmol) en
diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (10 ml) a 120ºC durante la noche. El trabajo
estándar seguido por trituración con dietil éter dio
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(452 mg) como un sólido amarillo claro.
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de ácido
3-bromo-5-(3-piridil)benzoico
(1,50 g, 4,78 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro
de oxalilo (7,2 ml, 14,3 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a
temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se
removieron a vacío. El residuo se trató con
5-fluoro-2-piridilamidoxima
(0,74 g, 4,78 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol) en
diclorometano (10 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (10 ml) a 120ºC durante la noche. El trabajo
estándar seguido por trituración con dietil éter dio
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(457 mg) como un sólido blanquecino. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,42 (d,
2H), 8,27 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,61 (dt, 1H), 7,44 (dd, 1H).
Una mezcla de ácido
3-fluoro-5-metoxibenzoico
(0,20 g, 1,18 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se trató con cloruro
de oxalilo (1,76 ml, 3,53 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a
temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se
removieron a vacío. El residuo se trató con
5-fluoro-2-piridilamidoxima
(182 mg, 1,18 mmol) y trietilamina (0,49 ml, 3,53 mmol) en
diclorometano (2,5 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (2,5 ml) a 120ºC, durante la noche. El trabajo
estándar seguido por purificación en gel de sílice usando 20%
acetato de etilo en hexanos, dio el compuesto de título (43,1 mg,
13%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 2H), 7,60 (m,
3H), 6,87 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-tiometilbenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-tiometilbenzoico
(330 mg, 1,71 mmol). Una suspensión de
pirid-2-ilamidoxima (123 mg, 0,9
mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con cloruro de
3-ciano-5-tiometilbenzoilo
(190 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó 30 minutos. El solvente se
removió a vacío y el intermediario se disolvió en
N,N-dimetilformamida (8 ml). La reacción se
calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 20 horas a 120ºC. La
mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0% a 10%
acetato de etilo en diclorometano dio 159 mg (60%) de
3-(pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,82 (t, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (t,
1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 2,61 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-ciano-5-tiometilbenzoilo
a partir de ácido
3-ciano-5-tiometilbenzoico
(330 mg, 1,71 mmol). Una suspensión de
5-fluoro-pirid-2-ilamidoxima
(161 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con cloruro de
3-ciano-5-tiometilbenzoilo
(220 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó 30 minutos. El solvente se
removió a vacío y el intermediario se disolvió en
N,N-dimetilformamida (8 ml). La reacción se
calentó, bajo una atmósfera de argón, durante 20 horas a 120ºC.
Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de sílice
usando un gradiente de 5% a 50% acetato de etilo en hexanos dio
producto que todavía no era puro. El producto se recristalizó a
partir de hexanos y metanol para producir 78 mg (24%) de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol
como sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,70 (s, 1H), 8,27 (t, 3H), 7,62 (m, 2H), 2,61 (s,
3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
5-fluoro-3-tiometilbenzoilo
a partir de ácido
5-fluoro-3-tiometilbenzoico
(470 mg, 2,52 mmol). Una suspensión de
pirid-2-ilamidoxima (346 mg, 2,52
mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de
5-fluoro-3-tiometilbenzoilo
y la mezcla se agitó 3 horas. El solvente se removió a vacío y el
intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida
(10 ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón,
durante 4 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de
reacción se enfrió y el solvente se removió a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0% a 4%
acetato de etilo en diclorometano dio 567 mg (78%) de
3-(pirid-2-il)-5-(5-fluoro-3-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,85 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,72 (m,
1H), 7,47 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
3-(pirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazol
(50 mg, 0,17 mmol) se disolvió en diclorometano en una atmósfera de
argón a -78ºC y se adicionó una solución de ácido
m-cloroperoxibenzoico (30 mg, 0,17 mmol) en
diclorometano. Después de 10 minutos, se permitió que la reacción se
calentara a 0ºC y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso. La
reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. La cromatografía de columna usando
5% metanol en diclorometano produjo 31 mg (59%) de
3-(pirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-tiometilsulfoxidofenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanquecino. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,20 (t, 2H), 8,06 (m,
1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 2,82 (s, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
5-fluoro-3-tioetilbenzoilo
a partir de ácido
5-fluoro-3-tioetilbenzoico
(274 mg, 1,37 mmol). Una suspensión de
pirid-2-ilamidoxima (188 mg, 1,37
mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de
5-fluoro-3-tioetilbenzoilo
y la mezcla se agitó 3 horas. El solvente se removió a vacío y el
intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (5
ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante
12 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se
enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de
sílice usando un gradiente de 0% a 4% acetato de etilo en
diclorometano dio 245 mg (59%) de
3-(pirid-2-il)-5-(5-fluoro-3-tioetilfenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanquecino: ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,76 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,83 (t,
1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 2,96
(q, 2H), 1,28 (t, 3H).
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
5-fluoro-3-tioetilbenzoilo
a partir de ácido
5-fluoro-3-tioetilbenzoico
(274 mg, 1,20 mmol). Una suspensión de
pirid-2-ilamidoxima (165 mg, 1,20
mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de
5-fluoro-3-tioterbutilbenzoilo
y la mezcla se agitó 3 horas. El solvente se removió a vacío y el
intermediario se disolvió en N,N-dimetilformamida (6
ml). La reacción se calentó, bajo una atmósfera de argón, durante
12 horas a 120ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se
enfrió y el solvente se removió a vacío. La cromatografía de gel de
sílice usando diclorometano dio 31 mg (8%) de
3-(pirid-2-il)-5-(5-fluoro-3-tioterbutilfenil)-1,2,4-oxadiazol
como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,85 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,89 (m,
1H), 7,48 (m, 1H), 1,34 (t, 9H).
A una mezcla de ácido
3-ciano-5-metilbenzoico
(80 mg, 0,5 mml), cloruro de oxalilo (1 ml, solución 2M en
CH_{2}Cl_{2}, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionaron
unas cuantas gotas de DMF (gotas de una pipeta) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió
entonces a vacío. El residuo se disolvió entonces en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por la adición de
5-fluoro-2-piridil
amidoxima (78 mg, 0,5 mmol) y Et3N (0,2 ml) y la agitación se
continuó durante una 1h adicional. La remoción del solvente a vacío
dio el residuo crudo, el cual se disolvió en DMF (5 ml). La
solución resultante se calentó a 120ºC durante la noche después de
lo cual el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con
20% acetato de etilo/hexano, dando el producto como un sólido
blanco (21 mg, 15% de rendimiento). ^{1}HNMR (CDCl_{3})
\delta: 8,70 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H),
7,70 (s, 1H), 7,60 (dt, 1H), 2,50 (s, 3H).
A una mezcla de ácido
3-ciano-5-metilbenzoico
(81 mg, 0,5 mmol), cloruro de oxalilo (1 ml, solución 2M en
CH_{2} Cl_{2}, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionaron
unas cuantas gotas de DMF (gotas de una pipeta) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió
entonces a vacío. El residuo se disolvió entonces en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguido por la adición de
5-ciano-2-piridil
amidoxima (78 mg, 0,5 mmol) y Et3N (0,2 ml) y la agitación se
continuó durante 1 h adicional. La remoción del solvente a vacío
dio el residuo crudo, el cual se disolvió en DMF (5 ml). La solución
resultante se calentó a 120ºC durante la noche, después de lo cual
el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con 20%
acetato de etilo/hexano, dando el producto como un sólido
blanquecino (10 mg, 7% de rendimiento).
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 9,10 (d, 1H), 8,39 (d, 1H),
8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,60 (s,
3H).
A una mezcla de ácido
4-ciano-2-tiofencarboxílico
(70 mg, 0,46 mmol), cloruro de oxalilo (1 ml, solución 2M en
CH_{2}Cl_{2}, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionaron
unas cuantas gotas de DMF (gotas de una pipeta) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió
entonces a vacío. El residuo se disolvió entonces en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguido por la adición de
5-ciano-2-piridil
amidoxima (71 mg, 0,46 mmol) y Et3N (0,2 ml) y la agitación se
continuó durante 1 h adicional. La remoción del solvente a vacío
dio el residuo crudo, el cual se disolvió en DMF (2 ml). La solución
resultante se calentó a 120ºC durante la noche, después de lo cual
el solvente se removió a vacío y el residuo se trituró con 20%
acetato de etilo/hexano, dando el producto como un sólido
blanquecino (20 mg, 16% de rendimiento).
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,68 (d, 1H), 8,25 (d, 1H),
8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(66,4 mg, 0,2 mmol), cianuro de cinc (35,1 mg, 0,3 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(Pd(PPh_{3})_{4}, 23,1 mg, 0,02 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó bajo una
atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la
mezcla de reacción se vacío en agua y el producto crudo se extrajo
con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice usando 30%
acetato de etilo en hexano dio 6,9 mg (12%) de
3-(2-piridil)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(33,2 mg, 0,1
mmol), cianuro de cinc (17,6 mg, 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (11,5 mg, 0,01 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexano dio 1,1 mg (4%) de 3-(2-piridil)-5-(2-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
mmol), cianuro de cinc (17,6 mg, 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (11,5 mg, 0,01 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexano dio 1,1 mg (4%) de 3-(2-piridil)-5-(2-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar, la mezcla de
3-(2-piridil)-5-[3-(5-bromo-piridil)]-1,2,4-oxadiazol
(90,9 mg, 0,3 mmol), cianuro de cinc (24,6 mg, 0,21 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (34,7 mg, 0,03 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó bajo una
atmósfera de argón a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriarse, la
mezcla de reacción se vacío en agua y el producto crudo se extrajo
con diclorometano. La cromatografía de gel de sílice dio 16 mg
(21%) de
3-(2-piridil)-5-(5-ciano-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar, una solución de
3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(50 mg, 0,122 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml)
se trató con cianuro de cinc (22,5 mg, 0,191 mmol), y
Pd(PPh_{3})_{4} (14 mg, 0,012 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de argón durante 2
horas. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (25 ml) y
se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (3 x 5 ml). La solución
orgánica se secó entonces sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice usando 30%
acetato de etilo en hexano dio 29,2 mg (78%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,19 (s,
1H), 8,89 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95
(t, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,09 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la
preparación de cloruros de ácido, se preparó cloruro de
3-yodo-5-trifluorometilbenzoilo
a partir de ácido
3-yodo-5-trifluorometilbenzoico
(711 mg, 4,46 mmol). A una solución del cloruro de ácido en
diclorometano (10 ml), se adicionó piridilamidoxima (217,7 mg, 1,588
mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos y entonces se concentró a vacío. Se adicionó DMF (8 ml) al
residuo y la solución resultante se agitó a 120ºC durante 16 h bajo
argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, el solvente se removió a vacío. La cromatografía
instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexano)
produjo 439 mg (66%) de
3-(2-piridil)-5-(3-yodo-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
Este intermediario (100,8 mg, 241,6 mmol), cianuro de cinc (34,7
mg, 296 mmol) y tetrakistrifenilfosfinopaladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 30,5 mg, 0,026 mmol) se
mezclaron y lavaron a chorro con argón. Se adicionó DMF (1 ml) y la
solución resultante se agitó durante 2 h a 80ºC. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a
través de celita y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla
cruda se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó
secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó
sobre sulfato de sodio. La cromatografía instantánea en gel de
sílice (50% acetato de etilo en hexano) produjo 53 mg (69%, GC/MS
pureza 97%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d,
1H), 8,80 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92
(m, 1H), 7,51 (m, 1H).
En una manera similar, se preparó cloruro de
3-yodo-5-trifluorometilbenzoilo
a partir de ácido 3-yodo
5-trifluorometilbenzoico (118,2 mg, 0,374 mmol). A
una solución del cloruro de ácido en diclorometano (2 ml), se
adicionó 5-fluoropiridilamidoxima (124,4 mg, 0,3861
mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos y entonces se concentró a vacío. Se adicionó DMF (8 ml) al
residuo y la solución resultante se agitó a 120ºC durante 16 h bajo
argón. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, el solvente fue removido a vacío. La cromatografía
instantánea en gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexano)
produjo 38,6 mg (24,4%) de
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-yodo-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
Este intermediario (38,6 mg, 0,089 mmol), cianuro de cinc (16,8 mg,
0,143 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (11,8 mg, 0,01 mmol)
se mezclaron y lavaron a chorro con argón. Se adicionó DMF (2 ml) y
la solución resultante se agitó durante 1 h a 80ºC. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a
través de celita y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla
cruda se extrajo en acetato de etilo (300 ml), se lavó
secuencialmente con agua (6 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó
sobre sulfato de sodio. La trituración del sólido con éter produjo
7,5 mg (26%) de
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,78 (s,
1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63
(m, 1H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(70 mg, 0,21 mmol), ácido 4-piridilborónico (53 mg,
0,43 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 25 mg, 0,021 mmol) en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio
2M (3 ml) se calentó en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora
con agitación vigorosa. La reacción se enfrió y se diluyó con
cloroformo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice del residuo usando un gradiente de 50% acetato de etilo en
hexano a 100% acetato de etilo, seguido por trituración con 5%
acetato de etilo en dietil éter, dio 6 mg (9%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(4-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,88 (d, 1H),
8,78 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (t,
1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H).
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(66,4 mg, 0,2 mmol), ácido 4-piridilborónico (48,8
mg, 0,4 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmol)
en una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml) y dimetil éter de
etilenglicol (2 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El
trabajo estándar dio 6,6 mg (10%) de
3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(4-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,312 mmol), ácido 4-piridilborónico (76,7
mg, 0,6265 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (36,1 mg,
0,03123 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (4 ml) y
dimetil éter de etilenglicol (4 ml) se calentaron durante la noche a
105ºC. El trabajo estándar dio 4,1 mg (4%) de
3-(2-piridil)-5-[2-fluoro-5-(4-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,093 mmol), ácido
piridin-4-borónico (17,1 mg, 0,093
mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (10,4 mg, 0,0093 mmol) en
una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de
sodio 2M (1 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante
1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice
usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100%
acetato de etilo dio 2 mg (7%) de
3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(4-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d,
1H), 8,79 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (md, 1H), 7,90
(td, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,50 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,312 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (102 mg,
0,624 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 35,8 mg, 0,031 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato de sodio
2M (3 ml) se calentó en un frasco sellado a 100ºC durante 1 hora.
La reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y
salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel
de sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a
100% acetato de etilo dio 19 mg (19%) de
3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,92 (s,
1H), 8,84 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00
(m, 2H), 7,90 (td, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H).
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,312 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (101,8
mg, 0,625 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (36,1 mg, 0,0312
mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (4 ml) y dimetil
éter de etilenglicol (4 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC.
El trabajo estándar dio 8,7 mg (9%) de
3-(2-piridil)-5-[2-fluoro-5-(3-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(66,4 mg, 0,2 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (65 mg,
0,4 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmol) en
una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml) y dimetil éter de
etilenglicol (2 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El
trabajo estándar dio 21 mg (32%) de
3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(3-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(71 mg, 0,22 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (70 mg,
0,43 mml), y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol)
en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y carbonato
de sodio 2M (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC
durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de
sílice usando un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100%
acetato de etilo, seguido por trituración con 5% acetato de etilo
en dietil éter dieron 16 mg (22%) de
3-(2-piridil)-5(3-ciano-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,94 (d, 1H),
8,88 (d, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (s,
1H), 7,98 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 2H).
En una manera similar,
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(60 mg, 0,154 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (50,4
mg, 0,309 mml) y Pd(PPh_{3})_{4} (17,8 mg, 0,015
mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y
carbonato de sodio 2M (2 ml) se calentaron en un frasco sellado a
100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y cromatografía de gel de
sílice usando un gradiente de 50% a 70% acetato de etilo en hexano
dieron 24,7 mg (48%) de
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,92 (d,
1H), 8,71 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,62
(td, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,45 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(164 mg, 0,5 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (163,0
mg, 1 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (57,8 mg, 0,05 mmol)
en una solución de carbonato de sodio 2M (2,5 ml) y dimetil éter de
etilenglicol (2,5 ml) se calentaron a 105ºC durante 1 hora. El
trabajo estándar dio 57 mg (18%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)]-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il)]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(60,6 mg, 0,2 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (48,9
mg, 0,3 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (34,65 mg, 0,03
mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (2 ml) y dimetil
éter de etilenglicol (2 ml) se calentó durante la noche a 105ºC. El
trabajo estándar dio 21 mg (35%) de
3-(2-piridil)-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol
(50 mg, 0,15 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (50,5
mg, 0,31 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (24 mg, 0,021
mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y
carbonato de sodio 2M (2 ml) se calentaron en un tubo sellado a
90ºC durante 45 min. El trabajo estándar, la cromatografía de gel de
sílice (gradiente de 20% a 50% acetato de etilo en hexano) y la
trituración (dietil éter) de la sal de hidrocloruro, dieron 11,7 mg
(42%) de dihidrocloruro de
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-(pirid-3-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta
9,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (s,
1H), 8,34 (m, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,74
(t, 1H).
\newpage
En una manera similar,
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(16,7 mg, 0,048 mmol), 1,3-propanodiol cíclico
éster de ácido piridin-3-borónico
(24 mg, 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,01
mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y
carbonato de sodio 2M (1 ml) se calentaron en un tubo sellado a
90ºC durante 1 hora. El trabajo estándar, la cromatografía de gel de
sílice (gradiente de 20% a 50% acetato de etilo en hexano) y la
trituración (diclorometano) de la sal de hidrocloruro, dieron 4,9
mg (24%) de dihidrocloruro de
3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-fluoro-5-(pirid-3-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(4,9 gm, 24%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta
(ppm): \delta 9,36 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,95 (d,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01
(d, 1H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-[(3-bromo-5-fluorofenil)]-1,2,4-oxadiazol
(55,5 mg, 0,173 mmol), ácido 3-fluorofenil borónico
(48,4 mg, 0,346 mmol),
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,017 mmol) en una
solución de dimetoxi etano (1,5 ml) y carbonato de sodio 2M (1,5 ml)
se calentó en un frasco sellado durante la noche a 110ºC. Después
de enfriarse, la mezcla de reacción se trató con agua y el producto
se extrajo con diclorometano (3x). La cromatografía de gel de
sílice del producto crudo usando 30% acetato de etilo en hexano dio
21,2 mg (37%) de
3-(2-piridil)-5-[3-(3-fluorofenil)-5-fluorofenil)]-1,2,4-oxadiazol:
p.f. 146-150ºC.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-tiofenborónico (55 mg,
0,43 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,021 mmol) en
una solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de
etilenglicol (3 ml) se calentaron a 100ºC durante 1 hora. El trabajo
estándar y la cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de
10% a 30% acetato de etilo en hexano dieron 22 mg (31%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-tiofen)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,87 (d, 1H),
8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (t,
1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 3H).
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(42 mg, 0,1385 mmol), ácido 3-tiofenborónico (26,6
mg, 0,208 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (24,0 mg, 0,021
mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (1,5 ml) y dimetil
éter de etilenglicol (1,5 ml) se calentaron durante la noche a
105ºC. El trabajo estándar dio 3,2 mg (8%) de
3-(2-piridil)-5-[5-(3-tienil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(152 mg, 0,5 mmol), ácido 3-furilborónico (111,9
mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (57,8 mg, 0,05
mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil
éter de etilenglicol (3 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC.
El trabajo estándar dio 47 mg (32%) de
3-(2-piridil)-5-[5-(3-furil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(152 mg, 0,5 mmol), ácido fenilborónico (121,9 mg, 1,0 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (57,8 mg, 0,05 mmol) en una
solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de
etilenglicol (3 ml) se calentaron durante la noche a 105ºC. El
trabajo estándar dio 45 mg de
3-(2-piridil)-5-(5-fenil-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-[3-(5-bromo-piridil)]-1,2,4-oxadiazol
(45 mg, 0,148 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico
(45 mg, 0,296 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg,
0,022 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (1 ml) y
dimetoxi éter de etilenglicol (1 ml) se calentaron a 105ºC durante 2
horas. El trabajo estándar dio 14,8 mg de
3-(2-piridil)-5-[5-(3-metoxifenil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(71 mg, 0,22 mmol), pinacolato de ácido
pirimidil-5-borónico (89 mg, 0,43
mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) en una
solución de carbonato de sodio 2M (3 ml) y dimetil éter de
etilenglicol (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC
durante 1 hora. El trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice
usando un gradiente de 30% acetato de etilo en hexano a 100%
acetato de etilo, seguido por trituración con acetato de etilo,
dieron 4 mg (6%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(5-pirimidil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 9,37 (s, 1H),
9,07 (s, 2H), 8,89 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,26 (d,
1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,52 (m, 1H).
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-aminofenilborónico (66
mg, 0,43 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,021
mmol), en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y
carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a
100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel
de sílice usando un gradiente de 30% acetato de etilo en hexano a
100% acetato de etilo, seguido por trituración con 50% acetato de
etilo en hexano, dieron 32 mg (45%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-amonfenil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,82 (d,
1H),8,57 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,66
(m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,69 (d, 1H).
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (60
mg, 0,43 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,02
mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (3 ml) y
carbonato de sodio 2M (3 ml) se calentaron en un frasco sellado a
100ºC durante 1 hora. El trabajo estándar y la cromatografía de gel
de sílice usando una mezcla de hexano:acetato de etilo:diclorometano
(3,5:0,5:4), seguido por trituración con dietil éter, dieron 27 mg
(36%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (t,
1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazol
(42 mg, 0,1385 mmol), ácido 5-pirimidilborónico
(26,6 mg, 0,208 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (23,99 mg,
0,021 mmol) en una solución de carbonato de sodio 2M (1,5 ml) y
dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) se calentaron durante la noche
a 105ºC. El trabajo estándar dio 3,2 mg (8%) de
3-(2-piridil)-5-[5-(5-pirimidil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol
(3,2 mg, 7,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,313 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (102 mg,
0,624 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 50,8 mg, 0,044 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y carbonato de sodio
2M (2 ml) se calentaron en un frasco sellado a 110ºC durante 1
hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó
con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato
de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, dieron 50 mg (50,2%) de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-[3-(3-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,91 (d,
1H), 8,69 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,00
(m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,44 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-(3-cloro-5-metil-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol
(75 mg, 0,275 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (75 mg,
0,46 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 30 mg, 0,026 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio
2M (1 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1
hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó
con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 40% acetato
de etilo en hexano a 100% acetato de etilo, dio 5,4 mg (7,4%) de
5-[3-metil-5-(3-piridil)-pirid-4-il]-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,32 (s,
1H), 8,87 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,00
(s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-metoxi-pirid-4-il)-1,2,4-oxadiazol
(75 mg, 0,260 mml), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (75 mg,
0,46 mmol), y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 30 mg, 0,026 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio
2M (1 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1
hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó
con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando 40% acetato de etilo en
hexano y 100% acetato de etilo dio 3,5 mg (4,1%) de
3-(2-piridil)-5-[3-metoxi-5-(3-piridil)-pirid-4-il]-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,39 (s,
1H), 8,91 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,20
(s, 1H), 7,92 (dt, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,12 (s,
3H).
Una mezcla de
3-(5-bromo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol
30,3 mg, 0,1 mmol); 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (32,5
mg, 0,2 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 15 mg, 0,013 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (1 ml) y carbonato de sodio
2M (1 ml) se calentaron en un frasco sellado a 100ºC durante 1
hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó
con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando 50% acetato de etilo en
hexano y 100% acetato de etilo, dio 13 mg (43,2%) de
5-(2-piridil)-3-[3-(3-piridil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,49 (d,
1H), 9,01 (d, 1H), 8,93 (dd, 2H), 8,72 (t, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,00
(dt, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H).
Una mezcla de
3-(3-yodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol
(55 mg, 0,158 mmol), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (51,4
mg, 0,3152 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 25 mg, 0,0216 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) Y carbonato de
sodio 2M (1,5 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC
durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano,
se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando 40% y 60% acetato de etilo en
hexano y entonces el tratamiento de HCl 1M (0,2 ml), dieron 29,4 mg
(55,45%) de hidrocloruro de
5-(2-piridil)-3-[3-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,34 (s,
1H), 8,88 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16
(d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
5-fluoro-picolínico (177,5 mg, 1
mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (2
ml, 4 mmol, diclorometano). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron a vacío.
El residuo se trató con
3-bromo-5-fluorofenil-amidoxima
(102 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano
(2 ml). La mezcla se calentó entonces en dimetilformamida (1 ml)
durante 1 hora a 130ºC. El trabajo estándar dio 80 mg (47%) de
3-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de
3-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol
(80 mg, 0,236 mml), 1,3-propanodiol cíclico éster
de ácido piridin-3-borónico (80 mg,
0,49 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 40 mg, 0,0346 mmol), en una
solución de dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) y carbonato de
sodio 2M (1,5 ml), se calentaron en un frasco sellado a 100ºC
durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano,
se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 50% acetato
de etilo en hexano, dio 14 mg (17,7%) de
5-(5-fluoro-pirid-2-il)-3-[3-fluoro-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,95 (s,
1H), 8,76 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,37 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,95
(d, 2H), 7,43 (m, 2H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(101 mg, 0,31 mmol);
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
(Pd(PPh_{3})_{4}, 25 mg, 0,021 mmol) y
tri-n-butil(2-piridil)estaño
en tetrahidrofurano (2 ml), se calentaron durante la noche a 110ºC.
La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió directamente sobre
una columna de sílice instantánea. La levigación con un gradiente
de hexano:acetato de etilo:cloroformo 3:1:4 a 2,5:1:4, seguida por
trituración con hexano en diclorometano, dieron 22 mg (22%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 9,12 (s, 1H),
8,88 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,26 (d,
1H), 7,89 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H).
En una manera similar, una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(110 mg, 0,331 mmol),
piridin-2-tributilestaño (138,8 mg,
0,663 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (38,5 mg, 0,0333
mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se calentaron en un frasco
sellado durante la noche a 110ºC. El trabajo estándar dio 13,9 mg
(13%) de
3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(2-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,312 mmol),
piridin-2-tributilestaño (172 mg,
0,468 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (36,1 mg, 0,0312
mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se calentaron en un frasco
sellado durante la noche a 100ºC. El trabajo estándar dio 11,3 mg
(11%) de
3-(2-piridil)-5-[2-fluoro-5-(2-piridil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol
(0,5 g, 1,91 mmol); N-bromosuccinimida (0,339 g,
1,91 mmol) y peróxido de benzoilo (,0010 g, 0,04 mmol) en
tetracloruro de carbonato (25 ml) se calentó a 80ºC durante 18
horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y
diluyó con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y
salmuera para dar 0,595 g (91%) de
3-(2-piridil)-5-(3-bromometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una solución de
3-(2-piridil)-5-(3-bromometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(0,5 g, 1,91 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con un
amoníaco 0,5M (1,5 ml, 1,5 mmol, dioxano) y se calentó a 50ºC
durante 90 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción
se enfrió y se diluyó con diclorometano. La solución orgánica se
lavó con agua y salmuera. La cromatografía de gel de sílice del
producto crudo dio 3,5 mg (5,5%) de
3-(2-piridil)-5-(3-aminometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
ácido 5-bromonicotínico (1,01 g, 5 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC, se trató en forma de gotas con
una solución 1,6M de n-butillitio (6,99 ml, 11 mmol,
hexano). Después de que la mezcla se reacción se agitó durante 15
minutos, se adicionó acetona (1 ml). La mezcla de reacción se
calentó entonces a temperatura ambiente y se extinguió con HCl 1N.
La solución se concentró entonces a vacío. El residuo se trató con
cloruro de tionilo en exceso (10 ml) y se calentó a 80ºC durante 10
minutos. El cloruro de tionilo en exceso se removió entonces. El
cloruro de ácido en diclorometano (10 ml) se trató con
pirid-2-ilamidoxima (0,685 g, 5
mmol) y trietilamina (2,02 g, 20 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. N,N-dimetilformamida
(10 ml) se adicionó entonces y la mezcla de reacción se calentó a
120ºC durante 16 horas. La reacción se extinguió mediante la adición
de agua y el precipitado se recolectó y se secó. La cromatografía
de gel de sílice de este material usando 20% acetato de etilo en
hexano dio 153 mg (12%) de
3-(2-piridil)-5-[5-(2-propenil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(1,005 g, 3,21 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (369 mg,
0,32 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con vinil tributil
estaño (0,985 ml, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó en
un tubo sellado a 85ºC durante 18 horas. Después de enfriarse, la
mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se secó
mediante filtración a través de un EX-TUBE. La
cromatografía de gel de sílice dio 691 mg (78%) de
3-(pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-vinilfenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta
(s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,90 (m, 2H),
7,48 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,55 (d, 1H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-vinilfenil)-1,2,4-oxadiazol
(3 mg, 0,30 mml) en diclorometano (2 ml) se trató con dímero
9-BBN (40 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionaron
tetrahidrato de perborato de sodio (157 mg, 1,02 mmol) y agua (1 ml)
y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 18
horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua y la capa
orgánica se secó mediante filtración a través de un
EX-TUBE. La cromatografía de gel de sílice usando un
gradiente de 20% a 75% acetato de etilo en hexano, seguido por
trituración en 10% acetato de etilo en hexano dio 3,4 mg (3,7%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietil)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): \delta
8,85 (d, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,48 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,02 (t, 2H).
Una suspensión agitada de
3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(160 mg, 0,47 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se
trató con hidróxido de sodio 1M (0,8 ml, 0,80 mmol). La reacción se
agitó 16 horas y el solvente se removió a vacío. El residuo se
disolvió en una pequeña cantidad de agua y entonces se acidificó
con cloruro de hidrógeno 1N. La extracción de la fase acuosa con
diclorometano, seguido por concentración a vacío, dio 104,5 mg de
3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(hidroxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol.
El ácido carboxílico (104,5 mg, 0,32 mmol) se
trató con cloruro de tionilo en exceso (2,5 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de
tionilo se removió entonces a vacío, el cloruro de ácido se
disolvió en cloroformo (2,5 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se
trató con amoníaco 2M en metanol. La mezcla de reacción se agitó
entonces a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Después
de este tiempo, la reacción se filtró y se concentró para dar 86 mg
de
3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(carboxamida)fenil)-1,2,4-oxadiazol
crudo.
La benzamida intermediaria (86 mg) se trató con
cloruro de tionilo (2 ml) y se calentó en un frasco sellado durante
16 horas. El cloruro de tionilo se removió entonces a vacío. El
residuo se disolvió en agua, seguido por adición de 10% bicarbonato
de sodio y el producto crudo se extrajo en acetato de etilo. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 30% acetato
de etilo en hexanos a 40% acetato de etilo en hexanos, dio 15,4 mg
(9%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2,3-dicloropropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,87 (d, 1H),
8,30 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,50 (m,
3H), 3,91 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de
3-(2-piridil)-5-(3-metoxicarboni-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(191,3 mg, 0,62 mmol) en metanol-tetrahidrofurano
(1:1, 10 ml), se trató con hidróxido de sodio 1M (1,5 ml, 1,5 mmol).
La reacción se agitó a 50ºC durante 5 horas y el solvente se
removió entonces a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña
cantidad de agua y entonces se acidificó (pH 4-5)
mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N. El precipitado se
recolectó y se secó para dar 131,8 (72%) de
3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,28
(s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H),
7,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(131,8 mg, 0,44 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) y una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida se calentó a
reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso fue
removido entonces a vacío y el cloruro de ácido intermediario se
disolvió en cloroformo (2 ml). Después de enfriarse a 0ºC, la
solución se trató entonces con amoníaco 2M en metanol (2 ml). La
mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante
30 minutos. El precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó
a vacío. La cromatografía de gel de sílice de este material usando
un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de
etilo, dio 106,7 mg (81%) de
3-(2-piridil)-5-(3-(carboxamido)-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,31
(s, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,66 (5, 2H),
3,95 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(2-piridil)-5-(3-(carboxamido)-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(56,3 mg) en cloruro de tionilo (1,5 ml) se calentó a reflujo
durante 3 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió entonces
a vacío. El trabajo estándar y la cromatografía de gel de sílice
usando una mezcla de hexanos, acetato de etilo y diclorometano
(3,5:0,5:4) dieron 12,1 mg (23%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (t,
1H), 7,40 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).
Una suspensión agitada de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(1,8 g, 5,28 mmol) en metanol (40 ml) se trató con hidróxido de
sodio 1M (7,9 ml, 7,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 36 horas. El solvente se removió a vacío y el
residuo se disolvió en agua (30 ml) y entonces se acidificó (pH
4-5) mediante la adición de cloruro de hidrógeno 2N.
El precipitado resultante se recolectó y se secó para dar 1,6 (94%)
de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-carboxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (DMSO): \delta - 8,81 (d, 1H), 8,29
(s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,65 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,80 (d,
2H).
Una solución de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(1,2 g, 3,7 mmol) en cloruro de tionilo (24 ml) y una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida se calentó a
reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo se removió
entonces a vacío y el cloruro de ácido se disolvió en cloroformo (20
ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de
amoníaco 0,5M en dioxano (22 ml). La mezcla de reacción se agitó
entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado
resultante se recolectó y se secó para dar 1,1 g de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxamida)fenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una suspensión de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxamida)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(1,1 g, 3,6 mmol) en un diclorometano a 0ºC se trató con piridina
(0,6 ml, 7,6 mmol) y entonces anhídrido trifluoroacético (0,636 ml,
4,5 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se lavó entonces con agua y salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de hexanos, acetato
de etilo y diclorometano (3,5:0,5:1) dieron 1,0 g (91%) de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,87 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (m,
1H), 7,41 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,68
(d, 2H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(1,0 g, 3,4 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,4 g, 3,8 mmol) en
diclorometano (18 ml) a -78ºC, bajo argón, se trató con una solución
de tricloruro de boro 1M en diclorometano (22 ml, 22 mmol). Después
de 5 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió entonces con agua
helada y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se lavó entonces
con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y concentraron. La cromatografía de gel de
sílice usando un gradiente de 10% acetato de etilo en hexanos a 80%
acetato de etilo en hexanos dio 460 mg (51%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD): \delta - 8,81 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,54
(m, 1H), 7,35 (m, 2H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (374 mg, 2,7 mmol) e
hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (46
mg, 0,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se
calentaron en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. La
reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua
(3x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía
de gel de sílice usando un gradiente de 1% metanol en diclorometano
a 5% metanol en diclorometano dio 24 mg (53%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m,
1H), 7,43 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H).
En una manera similar,
2-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(31 mg, 0,12 mmol), carbonato de potasio (381 mg, 2,8 mmol) e
hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminopropilo (51
mg, 0,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se
calentaron en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. El
trabajo estándar y la cromatografía dieron 10 mg (24%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(dimetilaminopropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m,
1H), 7,41 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,02
(q, 2H).
En una manera similar,
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(63 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfino (100 mg, 0,38 mmol),
N-(ter-butoxicarbonil)etanolamina (60 mg,
0,37 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trataron con
azodicarboxilato de dietilo (0,060 ml, 0,38 mmol) en forma de gotas
y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El trabajo
estándar y la cromatografía dieron el intermediario
Boc-protegido.
Una solución del intermediario
Boc-protegido en diclorometano (2 ml) se trató con
ácido trifluoroacético (1 ml) a 0ºC. Después de agitarse durante
1,5 horas, el bicarbonato de sodio saturado se adicionó a la mezcla
de reacción y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La
cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 1%
metanol en diclorometano a 10% metanol en diclorometano, dio 27 mg
(37%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-aminoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD): \delta - 8,85 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,49
(m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,17 (m, 2H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(20 mg, 0,077 mol), carbonato de potasio (107 mg, 0,77 mmol) y
yoduro de propilo (0,023 ml, 0,23 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco
sellado a 150ºC durante 5 minutos. Después de enfriarse, la reacción
se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 veces) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando una mezcla de hexanos, acetato de etilo y
diclorometano (3,5:0,5:4), seguida por trituración con dietil éter
y hexanos, dio 9 mg (40%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta - 8,86 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m,
1H), 7,39 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
Una mezcla del
3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol
(140 mg, 0,374 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg,
0,009) y CuI (30 mg, 0,158 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con
trietilamina (1 ml), 726 mg, 7 mmol). La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y se trató con alcohol propargílico (56 mg, 1 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente 5 horas y entonces se
filtró a través de un tapón corto de gel de sílice, lavand con
acetato de etilo. La solución orgánica se concentró a vacío. La
cromatografía de gel de sílice proporcionó 20 mg (18%) de
3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-[3-hidroxipropin-1-il]fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}),
\delta ppm: 8,80 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d,
1H), 8,10 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 4,5 (s, 2H).
Una mezcla de ácido
5-bromonicotínico (1,01 g, 5 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml), bajo una atmósfera de argón, se enfrió a
-78ºC y se trató en forma de gotas con una solución de
n-butillitio 1,6M (6,99 ml, 11 mmol, hexano). La
mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78ºC y entonces se
trató con
N-bencil-3-piperidinona
(1,89 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se permitió entonces que
se calentara a temperatura ambiente, donde se extinguió mediante la
adición de HCl 1N. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a
vacío. El residuo se trató con cloruro de tionilo (10 ml) y la
mezcla se calentó durante 10 minutos a 80ºC. El cloruro de tionilo
en exceso se removió a vacío, y el residuo se trató con etanol. La
cromatografía de gel de sílice usando 1% metanol en diclorometano
dio 120 mg (8%) de intermediario de éster de etilo nicotínico. La
hidrólisis del éster al ácido correspondiente se logró usando
hidróxido de sodio 1N (1 ml) y metanol (2 ml).
La activación del ácido intermediario usando
cloruro de oxalilo, seguido por tratamiento con
pirid-2-ilamidoxima (120 mg, 0,876
mmoles) y trietilamina (0,404 g, 4 mmol) en diclorometano (10 ml),
seguido por calentamiento a 120ºC en
N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 4 horas,
proporcionó, después de trabajo estándar, 14,5 mg (10%) de
3-(2-piridil)-5-[5-(3-N-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de anhídrido de ácido
N-metil-isatoico (177,2 mg, 1 mmol)
y pirid-2-ilamidoxima (137,14 mg, 1
mmol) en tolueno (2 ml), se calentó a 120ºC durante 5 horas.
Después de enfriarse, el sólido se filtró, se disolvió en
etilenglicol (1 ml) y se calentó a 125ºC durante 6 horas. La
solución se vació en agua. La recolección del sólido mediante
filtración dio 54 mg (21%) de
3-(2-piridil)-5-(2-N-metilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mml) y
bromoetano (30 mg, 0,23 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco
sellado a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó
con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se
filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 2%
metanol en diclorometano dio 18 mg (39%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}/MeOD), \delta (ppm): 8,80
(d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, 1H),
7,58 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,99 (t, 2H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,12 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0,23 mmol) y
2-yodopropano (17 \mul, 0,17 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco
sellado a 90ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con
diclorometano, se lavó con agua (3x) y salmuera saturada, se filtró
y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4) proporcionó 24
mg (68%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49
(m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 1,41 (m, 6H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmol) y
yodoetano (11 \mul, 0,14 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un frasco
sellado a 70ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con
diclorometano, se lavó con agua (3x) y salmuera saturada, se filtró
y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo usando
hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), seguida por
trituración con dietil éter, dieron 11 mg (39%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49
(m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (53, mg 0,38 mmol) y
2-yodo-1,1,1-trifluoroetano
(28 \mul, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (1
ml), se calentó en un frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos
hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó
con agua (3 x) y salmuera saturada, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos/acetato
de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4) dio 9 mg (27%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d,
1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50
(m, 2H), 4,53 (q, 2H).
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmol) y
(bromometil)ciclopropano (14 \mul, 0,14 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco
sellado a 90ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con
diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se
filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo
usando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), seguida
por trituración con dietil éter, dieron 12 mg (41%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-ciclopropilmetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,72 (m, 2H),
0,41 (m, 2H).
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,10 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño(II) (115
mg, 0,51 mmol) en etanol (1 ml) se sellaron en un frasco de vidrio y
entonces se calentaron a 78ºC durante 2 horas. La reacción se
enfrió y se adicionó diclorometano a la mezcla de reacción. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía
de gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de
etilo:diclorometano 1:3:4, seguida por recristalización usando
metanol, dieron 2,8 mg (10%) de
3-(2-piridil)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm):8,85 (d,
1H), 8,22 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,11
(s, 1H), 4,17 (bs, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,096 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño(II)
(109 mg, 0,48 mmol) en etanol (1 ml), se sellaron en un frasco de
vidrio y entonces se calentaron a 78ºC durante 2 horas. La reacción
se enfrió y se adicionó diclorometano a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
cromatografía de gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de
etilo:diclorometano 1:3:4, seguida por recristalización usando
metanol, dieron 6,3 mg (23%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,25 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,11
(s, 1H), 4,17 (bs, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El anhídrido trifluorometanosulfónico (22,9
\mul, 0,14 mmol) y la trietilamina (23,7 \mul, 0,17) se
adicionaron bajo argón a un frasco conteniendo
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (1 ml). El frasco se selló
entonces y la reacción se dejó agitando durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó directamente
sobre una columna instantánea y se purificó al levigar con
hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4 para dar 11 mg
(25%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,88 (d,
1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,83
(s, 1H), 7,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (31 mg, 0,23 mmol) y
bromoacetato de metilo (16 \mul, 0,17 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un
frasco sellado a 100ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4,
seguida por trituración con dietil éter, dieron 10 mg (26%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50
(t, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(0 mg, 0,30 mmol), carbonato de potasio (84 mg, 0,61 mmol) y
ter-butilbromoacetato (67 \mul, 0,46 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un
frasco sellado a 90ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4 dio
62 mg (62%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50
(t, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (31 mg, 0,23 mmol) y
clorometil metil éter (26 \mul, 0,34 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un
frasco sellado a 70ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando 20-30% hexanos/acetato de etilo, dio
19 mg (54%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,24 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,56
(s, 1H), 7,49 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mmol) y
2-cloroetil metil éter (83 \mul, 0,91 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un
frasco sellado a 150ºC durante 5 minutos. La mezcla se enfrió, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 1:1:2, seguida
por trituración con dietil éter, dio 24 mg (50%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1h), 7,91 (t, 1H), 7,49
(m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol), ciclopentanona (24 \mul, 0,26 mmol),
cianoborohidruro de sodio, solución 1,0 M en tetrahidrofurano (128
\mul, 0,12 mmol) en ácido acético (4 ml) se calentó a 60ºC
durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y entonces se lavó con agua (2x) y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 20%
acetato de etilo/hexanos dio 15 mg (39%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-ciclopentilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,25 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,17
(d, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,50 (m, 1H),
1,27 (m, 2H), 0,87 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(31 mg, 0,12 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0,24 mmol) y
bromuro de hexilo (25 \mul, 0,18 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un
frasco sellado a 90ºC durante 35 minutos. La reacción se enfrió, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando 2% metanol en diclorometano, dio 18 mg (39%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,86 (d,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,49
(dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H),
1,37 (m, 4H), 0,93 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(39 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0,30 mmol) y
cloruro de dimetilcarbamilo (27 \mul, 0,30 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó en un
frasco sellado a 140ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua (3 x) y salmuera
saturada, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de
sílice usando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3,5:0,5:4 dio
3 mg (29%) de
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(dimetilamino)carbonilfenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d,
1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73
(s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol) y
yoduro de etilo (98 \mul, 1,2 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco
sellado a 140ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada,
se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3:1:4, dio 6 mg (38%) de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,26 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,12
(br, s, 1H), 3,26 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol) y
yoduro de etilo (98 \mul, 1,2 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un frasco
sellado a 140ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada,
se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo:diclorometano 3:1:4, dio 3 mg (20% de
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dietilaminofenil)-1,2,4-oxadiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,69 (d,
1H), 8,27 (d, 1H), 7,78 (s, 1H); 7,60 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,45
(q, 4H), 1,23 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de triemetilaluminio 2M (0,45 ml,
0,9 mmol, tolueno) con tolueno (1 ml) a 10ºC, se adicionó
trimetilsilil azida (0,119 ml, 0,9 mmol), seguido por la adición de
5-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
La reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas y entonces se
extinguió con hidrocloruro 6N (2 ml) y el sólido se recolectó
mediante filtración. El producto se recristalizó con
dimetilformamida para dar 59 mg (36%) de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-[3-fluoro-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}),
\delta (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,10 (m,
2H), 8,04 (dt, 1H).
A una solución de
3-(5-fluoro-pirid-2-il)-5-[3-fluoro-5-(1H-tetraazol-5-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazol
(30 mg, 0,092 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se adicionó
diazometano 0,5 M (1 ml, 0,5 mmol, éter). La reacción se extinguió
con agua y se extrajo con diclorometano. El producto se purificó
mediante cromatografía de columna con 20% acetato de etilo en
hexanos para dar 6,7 mg (21,4%) de
5-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (s,
1H), 8,70 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,62 (dt, 1H), 4,46
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un frasco de tapa de rosca equipado con una
barra de agitación, se adicionaron
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(3-piridil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(100 mg, 0,30 mml), acetonitrilo (2 ml) y bromuro de bencilo (0,05
ml, 0,39 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 90ºC durante 4 h.
Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se concentró a vacío y
se trituró el residuo con 30% acetato de etilo en hexanos para
aislar la sal cuaternaria. El sólido aislado se disolvió en metanol
(2 ml) y se trató con borohidruro de sodio (22,6 mg, 0,60 mmol) a
0ºC. La mezcla de reacción amarillo brillante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró
a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). La fase
orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 ml) y salmuera (20
ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío.
El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 30% acetato de
etilo en hexanos para aislar el compuesto de título (10,1 mg 8%)
como aceite amarillo. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd,
1H), 7,60 (dt, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,40
(bs, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,39 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-bromo-5-fluorobenzoico
(0,41 g, 1,87 mml) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de
oxalilo (2,8 ml, 5,60 mmol, 2M diclorometano) y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó 4 horas a
temperatura ambiente. El solvente y reactivo en exceso se removieron
a vacío. El residuo se trató con
5-fluoro-2-piridilamidoxima
(0,29 g, 1,87 mmol) y trietilamina (0,78 ml, 5,60 mmol) en
diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó entonces en
dimetilformamida (5 ml) a 120ºC, durante la noche. El trabajo
estándar, seguido por purificación en gel de sílice usando 20%
acetato de etilo en hexanos, dio
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(150 mg).
A la solución de
4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol
(106 mg, 0,18 mml) en tetrahidrofurano (5 ml), se adicionaron
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(50,0 mg, 0,15 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (17,1 mg,
0,01 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla pardusca
resultante se calentó a 100ºC bajo argón durante la noche. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a
vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando 30% acetato
de etilo en hexanos para aislar
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-3-fluoro-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(20,0 mg).
A una solución de
3-(5-fluoro-2-piridil)-5-(3-fluoro-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(20,0 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se adicionó
ácido clorhídrico (0,14 ml, 2N acuoso). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo (30 ml), se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio (30 ml,
1N acuoso), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (sulfato de
sodio), se filtró y se concentró a vacío. El residuo aislado se
purificó en gel de sílice usando 5% metanol en diclorometano para
producir el compuesto de título (1,7 mg) como un sólido beige.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,64 (bs,
1H), 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,61
(dt, 1H), 7,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de
4-yodo-1-tritil-1H-imidazol
(5,0 g, 11,6 mmol) en diclorometano (100 ml), se adicionaron
bromuro de etilmagnesio (3M en dietil éter) (4,6 ml, 13,9 mmol). Se
agitó la reacción bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante 1 h. En este punto, se adicionó cloruro de tributilestaño
(4,1 ml, 13,9 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó agitando la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó
sucesivamente con cloruro de amonio saturado (100 ml), agua (100
ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de
sodio), se filtró y se concentró a vacío para dar
4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol
(2,35 g) como un sólido ceroso blanco.
A la solución de
4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol
(1,00 g, 1,67 mmol) en tolueno (2 ml) se adicionó
2-cloro-5-fluoropiridina
(0,31 g, 2,38 mol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,19 g,
0,17 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción amarilla
pardusca resultante se calentó a reflujo bajo argón durante la
noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando
30% dietil éter en hexanos para aislar
4-(5-fluoro-2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol
(0,23 g) como un aceite claro.
A una solución de
4-(5-fluoro-2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol
(0,23 g, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), se adicionó ácido
clorhídrico (2,4 ml, 2N acuoso). La mezcla de reacción resultante se
calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo aislado se
trituró con dietil éter para producir
4-(5-fluoro-2-piridil)imidiazol
(0,06 g) como la sal de hidrocloruro.
En un frasco de tapa de rosca, se adicionó
4-(5-fluoro-2-piridil)imidazol
(0,06 g, 0,30 mmol), 3-fluorobenzonitrilo (0,04 ml,
0,36 mmol), carbonato de potasio (0,21 g, 1,5 mmol) en
dimetilformamida (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante
a 110ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo (50 ml), se lavó
secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase
orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a
vacío. El residuo crudo se trituró con 10% dietil éter en hexanos
para producir el compuesto de título (45 mg) como un sólido de color
amarillo sucio. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta
(ppm): 8,43 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,70 (m, 4H),
7,48 (dt, 1H).
En un frasco de tapa de rosca equipado con una
barra de agitación, se adicionó
3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-tiometoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
(20 mg, 0,07 mmol), carbonato de potasio (17,5 mg, 0,13 mmol),
imidazol (4,3 mg, 0,06 mmol) y dimetilformamida (1 ml). Se agitó la
mezcla resultante a 150ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase
acuosa se volvió a extraer con cloroformo (30 ml) y la fase orgánica
combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a
vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 2%
metanol en diclorometano para aislar la base libre del compuesto
deseado. La base libre se convirtió a su sal de hidrocloruro (4,5
mg) sólido amarillo. ^{1}H-NMR (DMSO), \delta
(ppm): 9,64 (bs, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
8,13 (m, 4H), 7,86 (bs, 1H), 7,70 (dt, 1H).
En un frasco de tapa de rosca equipado con una
barra de agitación se adicionaron
3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol
(20 mg, 0,08 mmol), carbonato de potasio (20,8 mg, 0,15 mmol),
imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) y dimetilformamida (1 ml). Se agitó la
mezcla resultante a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase
acuosa se volvió a extraer con cloroformo (30 ml) y la fase orgánica
combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a
vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 1%
metanol en diclorometano para aislar la base libre del compuesto
deseado como un sólido blanco. La base libre se convirtió a su sal
de hidrocloruro (11,7 mg), sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO), \delta (ppm): 9,81 (s, 1H),
8,83 (m, 4H), 8,42 (m, 2H), 8,19 (dt, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd,
1H).
En un frasco de tapa de rosca equipada con una
barra de agitación se adicionaron
3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(20 mg, 0,08 mmol), carbonato de potasio (20,8 mg, 0,15 mmol),
imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) y dimetilformamida (1 ml). Se agitó la
mezcla resultante a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase
acuosa se volvió a extraer con cloroformo (30 ml) y la fase orgánica
combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a
vacío. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 2%
metanol en diclorometano para aislar la base libre del compuesto
deseado como un sólido blanco. La base libre se convirtió a su sal
de hidrocloruro (10,0 mg), sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO), \delta (ppm): 9,85 (s, 1H),
8,86 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,95 (s,
1H), 7,73 (dd, 1H).
Una suspensión de ácido
3-yodobenzoico (4,04 g, 16,2 mmol) en diclorometano
(30 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2M (16 ml, 32 mmol,
hexano), seguido por dos gotas de
N,N-dimetilformamida y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, el solvente se
removió a vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30
ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con amoníaco 2M (20 ml,
40 mmol, metanol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se filtró entonces y el solvente se removió a vacío. La
recristalización del residuo a partir de metanol proporcionó 3,5 g
(87%) de 3-yodo-benzamida, como un
sólido blanco.
Una mezcla de 3-yodobenzamida
(500 mg, 2,0 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con reactivo de
Lawesson (404 mg, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante
16 horas. Después de enfriarse, la cromatografía de gel de sílice
dio 260 mg (99% de rendimiento) de
3-yodotiobenzamida como un sólido amarillo.
Una solución de
2-bromoacetilpiridina (400 mg, 2,0 mmol) en etanol
(5 ml) se trató con 3-yodotiobenzamida (1,2 g, 6
mml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de
enfriarse, la mezcla se concentró a vacío. La cromatografía de gel
de sílice del residuo usando un gradiente de hexano a acetato de
etilo dio 302 mg (55%) de
2-(3-yodofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol
como un sólido blanco.
Una mezcla de
2-(3-yodofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol
(130 mg, 0,36 mmol), cianuro de cinc (117 mg, 1,0 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó durante la
noche a 80ºC. La mezcla se enfrió y se diluyó con tolueno (5 ml).
La solución orgánica se lavó con NH_{4}OH 2N (2 x 10 ml). La
mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo y el extracto
orgánico se lavó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía de gel de sílice dio 28 mg (30%) de
2-(3-cianofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,65 (d,
1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,72
(m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,28 (m, 1H). GC/EI-MS dio
m/z 263 (M^{+}).
Una solución de
2-bromoacetilpiridina (1,0 g, 5 mmol) en tolueno (5
ml) se trató con
3-bromo-5-yodobenzamida
(2,0 g, 6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 horas.
La mezcla se enfrió entonces y el solvente se removió a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de hexano a
acetato de etilo dio 10 mg (1%) de
2-(3-bromo-5-yodofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-oxazol:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,62 (d,
1H), 8,42 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,95
(d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,27 (m, 1H).
Una mezcla de ácido picolínico (0,47 g, 3,82
mml), 3-yodobenzhidrazida (1,00 g, 3,82 mml),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,80 g, 4,20 mmol) y 4-dimetilaminopiridin (0,05 g,
0,38 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción
se diluyó con diclorometano (200 ml). La solución orgánica se lavó
secuencialmente con agua (100 ml), bicarbonato de sodio saturado
(150 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para dar 0,33 g de la diacil hidrazida intermediaria.
La diacil hidrazida intermediaria (0,15 g, 0,41
mmol) se trató entonces con oxicloruro fosforoso (2 ml) y se
calentó a 110ºC durante 40 minutos. Después de enfriarse, la
reacción se diluyó con diclorometano (10 ml). La solución orgánica
se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio 1N (10 ml), agua (100
ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía
de gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexanos dio 0,03 g
(22%) de
2-(2-piridil)-5-(3-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de
2-(2-piridil)-5-(3-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol
(0,03 g, 0,08 mmol), cianuro de cinc (0,01 g, 0,12 mml) y
Pd(PPh_{3})_{4} (9,1 mg, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 80ºC
durante 2,5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua (3 x
50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La
recristalización del producto crudo a partir de 5% acetato de etilo
en hexanos, dio 5,8 mg (30%) de
2-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-cianobenzoico (1,0 g, 6,80 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC se trató con trietilamina (2,84 ml,
20,4 mmol) y cloroformato de etilo (0,78 ml, 8,16 mol) y se agitó a
0ºC durante 1 h. El precipitado blanco resultante se removió
mediante filtración y el filtrado se enfrió nuevamente a 0ºC. Se
adicionó monohidrato de hidrazina (1,00 ml, 20,4 mmol) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró entonces a sequedad a vacío y el residuo se
disolvió en diclorometano (150 ml). La fase orgánica se lavó
secuencialmente con agua (100 ml), hidróxido de sodio 1N (100 ml),
agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando 3% metanol en diclorometano
dio 0,32 g (30%) de 3-cianobenzhidrazida.
Una solución de 2-cianopiridina
(0,18 ml, 1,86 mmol) en metanol (5 ml) se trató con metal de sodio
(12,8 mg, 0,56 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de
3-cianobenzhidrazida (0,30 g, 1,86 mmol) en metanol
(5 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró entonces a vacío. El sólido amarillo
resultante se disolvió en tolueno (2 ml) y se calentó durante la
noche a 175ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío. La
cromatografía de gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano
dio 0,12 g (26%) de
2-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-triazol.
Una mezcla de
4-bromo-1-tritil-1H-imidazol
(0,2 g, 0,51 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (0,11
g, 0,77 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 g, 0,05
mmol) en una solución de dimetil éter de etilenglicol (2 ml) y
carbonato de sodio 2M) (2 ml) se calentó en un frasco sellado
durante la noche a 120ºC. Después de enfriarse, la mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (50
ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de
gel de sílice del residuo crudo usando 2% acetato de etilo en
hexanos dio 0,07 g (34%) de
4-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-imidazol
como espuma blanca.
Una solución de
3-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-imidazol
(0,07 g, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano (1,36 ml) se trató con
ácido clorhídrico 2N (0,68 ml) y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 45 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con
hidróxido de sodio 1N (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La
solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice de los
residuos usando 3% metanol en diclorometano dio 0,02 g (72%) de
4-(3-cianofenil)imidazol como un sólido
blanco.
Una solución de
4-(3-cianofenil)imidazol (0,02 g, 0,11 mmol)
en N-metilpirrolidinona (0,5 ml) se trató con
2-bromopiridina (1,05 ml, 11,1 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó durante la noche a 160ºC. Después de enfriarse,
la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y la fase
orgánica se lavó sucesivamente con agua (10 x 50 ml) y salmuera (50
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice
usando 30% acetato de etilo en hexanos dio 2,5 mg (9%) de
4-(3-cianofenil)-1-(2-piridil)-1H-imidazol,
como un sólido blanquecino.
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
4-yodo-1-tritil-1H-imidazol
(1,00 g, 2,29 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con bromuro
de isopropilmagnesio (2,75 ml de 1M, 2,75 mmol, en tetrahidrofurano)
y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este
tiempo, la reacción se trató con cloruro de tributilestaño (0,81
ml, 2,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con
diclorometano (50 ml) y se lavó sucesivamente con cloruro de amonio
saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para dar 1,37 g de
4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol
crudo.
El
4-tributilestañil-1-tritil-1H-imidazol
crudo (1,37 g) en tolueno (10 ml) se trató secuencialmente con
2-bromopiridina (0,33 ml, 3,43 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,26 g, 023 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4
horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró a
vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml) y se lavó
secuencialmente con fluoruro de potasio saturado acuoso (75 ml),
agua (75 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
0,69 g de
4-(2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol
crudo.
Una solución del
4-(2-piridil)-1-tritil-1H-imidazol
crudo (0,69 g) en tetrahidrofurano (14 ml) se trató con ácido
clorhídrico 2N (7,2 ml) y se calentó a reflujo durante 45 minutos.
Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró a vacío y
el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). La solución
orgánica se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 1N acuoso (10
ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó
entonces sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para dar 0,12 g de
4-(2-piridil)imidazol crudo, como un sólido
blanco pegajoso.
A un frasco de tapa de rosca, purgado con argón,
secado a flama, conteniendo complejo de triflato de
cobre(I).benceno (0,01 g, 0,03 mol),
1,10-fenantrolina (0,10 g, 0,54 mmol),
trans-dibencilidenacetona (0,01 g, 0,03 mmol) y
carbonato de cesio (0,20 g, 0,60 mmol), se adicionó una solución de
4-(2-piridil)imidazol (0,08 g, 0,54 mmol) y
3-yodobenzonitrilo (0,19 g, 0,82 mmol) en
orto-xileno (2 ml). La mezcla de reacción negra
pardusca resultante se calentó durante la noche a 120ºC. Después de
enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20
ml) y se lavó secuencialmente con cloruro de amonio saturado (20 ml)
y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó entonces con sulfato
de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel
de sílice del residuo crudo usando 1% metanol (2M en amoníaco) en
diclorometano, dio 11 mg de
4-(2-piridil)-1-(3-cianofenil)-1H-imidazol,
como un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de n-butillitio
(6,8 ml, 1,6M en hexanos, 11,0 mmol) se adicionó en forma de gotas a
una solución de
tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano
(1,43 ml, 10,0 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción
se agitó a -50ºC durante 30 min antes de la adición en forma de
gotas de 3-cianobenzaldehído (1,44 ml, 11,0 mmol) a
-78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78ºC. Después
de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se
extinguió al vaciarla sobre hielo. El producto crudo se dividió
entre acetato de etilo (450 ml) y sulfato ácido de sodio (1M,
acuoso). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente
a vacío produjo el producto crudo (2,87 g, 100%).
Una solución de este producto crudo en
diclorometano (5 ml) se adicionó a una mezcla heterogénea agitada
mecánicamente de dióxido de manganeso (9,660 g, 4,42 mol) en
diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 1
hora. La mezcla de reacción se filtró a través de sulfato de
magnesio y el solvente se removió a vacío produciendo la cetona
acetilénica cruda. Se adicionó sulfonato de
piridinio-p-tolueno (220,0 mg) a una
solución de la cetona acetilénica cruda en etanol (25 ml). La
mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 4 h. Después de permitir
que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo (80 ml), se lavó secuencialmente con agua (3 x 50
ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de
la remoción del solvente a vacío, la cromatografía instantánea en
gel de sílice (10%-20% acetato de etilo en hexanos) produjo el
alcohol desprotegido crudo (793,1 mg, 30% sobre 2 pasos).
A una solución agitada del alcohol desprotegido
(793,1 mg, 4,28 mmol) y diclorometano (3 ml), HBr en ácido acético
(30%, 1,69 ml) se adicionó en forma de gotas a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (50 ml) y entonces se extinguió al
vaciarla sobre hielo, éter y bicarbonato de sodio. El producto
crudo se tomó entonces en acetato de etilo (300 ml), se lavó
secuencialmente con agua, sulfito de sodio y salmuera, y se secó
sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a vacío. La
cromatografía instantánea en gel de sílice (0-5%
acetato de etilo en hexano) produjo 1,5098 g (100% de rendimiento)
de
3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano.
El aceite fue tomado en el siguiente paso sin purificación
adicional.
Una solución de
3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano
(112 mg, 0,45 mmol), piridil 2-trimetil estannano
(240 mg, 0,996 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg,
0,02 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se agitó a 110ºC durante 3
días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se
filtró a través de un tubo de SPE de 1 g y se lavó a través con
diclorometano (50 ml) y el solvente se removió a vacío. La
cromatografía instantánea en gel de sílice (15-50%
acetato de etilo en hexanos) produjo 32,4 mg (42%, GC/MS RT 9,209
min, 100% puro) de
3-(2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,61 (d,
1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,53
(m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (m, 1H).
En una manera similar, una solución de
3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano
(110 mg, 0,44 mmol),
5-fluoro-piridil
2-trimetil estannano (172 mg, 0,66 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,02 mmol) en tolueno
anhidro (5 ml) se agitó a 110ºC durante 3 días. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, el producto se filtró a través de
un tubo SPE de 1 g y se lavó a través con diclorometano (50 ml) y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de sílice
de 5 g, 10% acetato de etilo en hexanos) produjo 29,3 mg (35%, GC/MS
RT 9,029, 97% puro) de
3-(5-fluoro-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,47 (d,
1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H),
7,40-7,57 (m, 5H), 7,21 (s, 1H).
En una manera similar, una solución de
3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano
(98,04 mg, 0,395 mmol),
5-cloro-piridil
2-trimetil estannano (170 mg, 0,35 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,02 mmol) en tolueno
anhidro (5 ml) se agitó a 110ºC durante 3 días. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, el producto se filtró a través de
un tubo SPE de 1 g y se lavó a través con diclorometano (50 ml) y el
solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de sílice
de 5 g, 10% acetato de etilo en hexanos) produjo 5,9 mg (7,3%, GC/MS
RT 9,876 min, 100% puro) de
3-(5-cloro-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,56 (d,
1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,57 (d_{AB}, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,23 (s, 1H).
N-bromosuccinimida (187 mg, 1,05
mmol) y ácido p-toluensulfónico (11 mg) se
adicionaron a una solución de
2-piridil-2-furano
(150 mg, 1,03 mmol) en benceno (12,5 ml) bajo argón. La solución
resultante se agitó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriarse a
temperatura ambiente, el producto se lavó secuencialmente con
sulfito de sodio acuoso (3 x 5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml) y
se secó al pasar a través de un EX-TUBE (3 ml),
usando solvente adicional (diclorometano) para enjuagar. La
cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g,
70-100% diclorometano en hexano) dio 180 mg (69% con
base en 88% de pureza por GC/MS) de
5-bromo-2-(2-piridil)-furano
como un aceite café claro.
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol:
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(1,78 ml, 15,5 mmol) se adicionó a una solución de imidazol (1,07
g, 15,7 mmol) y carbonato de potasio (2,2 g, 15,9 mmol) en DMF (20
ml). La mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 36 h. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, se adicionó agua (75 ml) y el
producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa
orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y salmuera
(100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a
vacío para dar 2,35 g del producto crudo, el cual fue contaminado
con
5-bromo-1,3-bis(1-imidazolil)benceno.
Una porción de 320 mg del producto se purificó adicionalmente
mediante cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g,
1-5% metanol en diclorometano) dio 193,6 mg (38%) de
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol.
Síntesis de compuesto de título:
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) se adicionó a
una solución de hexametildiestaño (169 mg, 0,52 mmol) y
5-bromo-2-(2-piridil)-furano
(90 mg, 88% pureza, 0,36 mmol) en tolueno (2 ml) bajo argón. La
solución resultante se agitó a 80ºC durante 19 h. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, una segunda porción de
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) y
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol
(86 mg, 0,36 mmol) se adicionaron y la solución resultante se agitó
a 110ºC durante 36 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente,
el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de gel de
sílice 5 g, 0-3% metanol en 1:1 cloroformo:acetato
de etilo) dio 72,3 mg (66%) de
2-(2-piridil)-5-(5-fluoro-3-(1-imidazolil)fenil)-furano.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,63 (d,
1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35
(s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar,
Pd(PPh_{3})_{4} (22 mg, 0,019 mmol) se adicionó a
una solución de
3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo
(35 mg, 0,14 mmol) y 2-tributilestañilpiridina (71
mg, 0,10 mmol) en tolueno (2 ml) bajo argón. En una manera similar,
se adicionó cloruro de
bencilbis(trifenilfosfino)paladio(II) (10,5 mg,
0,014 mmol) a una solución de
3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo
(35 mg, 0,14 mmol) y 2-tributilestañilpiridina (75
mg, 0,20 mmol) en tolueno (2 ml) bajo argón. Ambas soluciones se
agitaron a 110ºC durante 18 h. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, las mezclas se combinaron, debido a que la TLC de ambas
reacciones probó ser idéntica. El solvente se removió a vacío del
producto combinado. La cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5
g, diclorometano) seguida por trituración con 10% acetato de etilo
en hexanos, dio 26,2 mg (38%) de
3-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,63 (d,
1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,20
(m, 1H), 6,89 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg, 0,004
mmol) se adicionó a una solución de hexametildiestaño (160 mg, 0,49
mmol) y
5-cloro-2-bromopiridin
(76 mg, 0,395 mmol) en tolueno (1 ml) bajo argón. La solución
resultante se agitó a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, una segunda porción de
Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,019 mmol) y
3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo
(79 mg, 0,32 mmol) se adicionaron y la solución resultante se agitó
a 110ºC durante 14 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente,
el solvente se removió a vacío. La cromatografía (tubo SPE de gel
de sílice de 5 g, 25-50% cloroformo en hexano a 2%
acetato de etilo en 1:1 cloroformo:hexano), seguida por trituración
con hexanos y purificación mediante TLC preparatoria (90%
diclorometano en hexano), dieron 15,7 mg (17%) de
3-(5-(5-cloro-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo
(97,5% puro por GC/MS, contaminado con 2,5% de dímero).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,55 (d,
1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,54 (m, 12), 7,16
(d, 1H), 6,88 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En una manera similar,
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) se adicionó a
una solución de
2-trimetilestañil-5-ciano-piridina
(22,7 mg, 0,08 mmol) y
3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo
(31 mg, 0,125 mmol) en tolueno (1 ml) bajo argón. La solución
resultante se agitó a 110ºC durante 15 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío. La
cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5 g, 50% cloroformo en
hexano a 20% acetato de etilo en 1:1 cloroformo:hexano), seguido
por trituración con 50% diclorometano en hexano, dio 5,3 mg (23%)
de
3-(5-(5-ciano-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo
(91% puro por GC/MS, contaminado por 9% de dímero).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (s,
1H), 7,87-8,05 (m, 5H), 7,52-7,63
(m, 3H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), la impureza de dímero provocó
que la intensidad pico aumentara en la región 8,00, 7,92,
7,49-7,57, más 2 picos adicionales que se traslapan
exactamente con dímero puro \delta (ppm): 6,87 (d) & 6,80
(d).
En una manera similar,
Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) se adicionó a
una solución de hexametildiestaño (163 mg, 0,50 mmol) y
5-fluoro-2-bromopiridina
(87 mg, 0,49 mmol) en tolueno (4 ml) bajo argón. La solución
resultante se agitó a 80ºC durante 15 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, una segunda porción de
Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol) y
3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo
(105 mg, 0,42 mmol) se adicionaron y la solución resultante se
agitó a 110ºC durante 48 h. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano y se pasó a través
de un tubo SPE de gel de sílice de 1 g usando diclorometano para
levigar el producto. La cromatografía instantánea (gel de sílice,
50-100% diclorometano en hexano) dio 48,4 mg (43%)
de
3-(5-(5-fluoro-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo
(puro por GC/MS). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 8,48 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,81 (m,
1H), 7,51 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (d, 1H).
Intermediario
3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo:
En una manera similar, se preparó
3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo
a partir de N-bromosuccinimida (123 mg, 0,69 mmol),
ácido p-toluenosulfónico (8 mg) y
3-furano-2-il-benzonitrilo
(128 mg, 0,68 mmol) en benceno (10 ml) a 80ºC durante 2,5 h. El
trabajo estándar y la cromatografía (tubo SPE de gel de sílice de 5
g, 2,5-5% acetato de etilo en hexano) dio 181 mg
(86% con base en 86% de pureza por GC/MS) de
3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo.
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009
mmol) se adicionó a una solución de
3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo
(180 mg, 86% pureza, 0,59 mmol) y
2-trimetilestañilpiridina (193 mg, 0,80 mmol) en
tolueno (2,5 ml) bajo argón. La solución resultante se agitó a
110ºC durante 48 h. La cromatografía instantánea (gel de sílice
35-100% diclorometano en hexano) dio 67,7 mg (43%)
de
3-fluoro-5-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,64 (d,
1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,24 (m, 2H),
7,19 (d, 1H), 6,92 (d, 1H).
A una mezcla de hidróxido de amonio acuoso y
acetato de etilo (proporción de 1:5) a 0ºC se adicionó lentamente
el cloruro de benzoilo (también preparado a partir del ácido y
cloruro de oxalilo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos, después de lo cual la capa de acetato de etilo
se separó. La capa acuosa se extrajo vigorosamente con acetato de
etilo, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío para dar el
producto.
A una solución de la benzamida en
1,2-dicloroetano se adicionó cloruro de oxalilo
(4-5 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 18 h. El solvente se removió a vacío y los isocianatos de
acilo crudos se disolvieron en éter seco y diazometano (preparado a
partir de
N-metil-N-nitrosourea
y 50% KOH acuoso) en éter se adicionó desde un embudo de goteo muy
lentamente hasta que para el burbujeo. La mezcla se filtra entonces
para dar la 2-ariloxazolona.
A una solución de la
2-ariloxazolona y 2,6-lutidina (2
equiv) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se adicionó anhídrido tríflico
(1,5 equiv) en forma de gotas sobre 15 minutos. Se permitió que la
mezcla llegara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
El solvente se removió a vacío y entonces se purificó mediante
cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2} como levigante.
A una mezcla de
2-aril-4-trifluormetanosulfoniloxi-1,3-oxazol,
LiCl, y 2-trimetilestañilpiridina en dioxano bajo
argón se adicionó Pd(PPh_{3})_{4} y la mezcla se
calentó a 100ºC durante la noche. Después de enfriarse a
temperatura ambiente, el solvente se removió a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de
sílice para dar el producto final.
De esta manera, usando el método general para
síntesis de oxazoles vía intermediario de oxazolona, se obtuvieron
los siguientes compuestos:
2-(3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol
(un sólido blanquecino, 180 mg, 72% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, 1H), 8,41 (s, 1H),
8,35 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (t,
1H), 7,52 (dt, 1H).
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol
(un sólido blanco, 65 mg, 55% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, 1H), 8,31 (s, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (m,
1H).
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol
(un sólido blanco, 75 mg, 65% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,62 (d, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,23 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,46 (m,
1H), 7,24 (m, 1H).
2-(5-aliloxi-3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol
(un sólido blanquecino, 11 mg, 15% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,28 (s, 1H),
7,99 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,05 (m,
1H), 5,40 (m, 2H), 4,65 (d, 2H).
2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-1,3-oxazol
(un sólido blanco, 600 mg, 65% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,62 (d, 1H), 8,34 (s, 1H),
7,92 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,25 (t,
1H), 3,94 (s, 3H).
2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol
(un sólido blanco, 35 mg, 35% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
\newpage
2-(3-ciano-5-n-propiloxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol
(un sólido blanco, 430 mg, 55% de rendimiento);
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,46 (d, 1H), 8,27 (s, 1H),
8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (s,
1H), 4,02 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,07 (t, 3H).
N-clorosuccinimida (32 mg, 0,24
mmol) y peróxido de benzoilo (4,6 mg, 0,019 mmol) se adicionaron a
una solución de
2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(5-pirid-2-il)-1,3-oxazol
(52 mg, 0,19 mmol) en tetracloruro de carbono (2 ml). La reacción
se calentó a 80ºC durante 4 horas. El solvente se removió a vacío y
el compuesto se purificó al levigar a través y un tubo SPE de 5 g
con un gradiente de 5-10% acetato de etilo en
hexanos.
2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-5-cloro-1,3-oxazol
fue provisto como un sólido blanco (30 mg, 51% de rendimiento).
^{1}HNMR(CDCl_{3}) \delta: 8,75 (d, 1H), 8,03 (d, 1H),
7,97 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 3,93 (s, 3H).
Se prepararon cultivos de astrocitos primarios a
partir de crías de rata Sprague-Dawle de
3-5 días de edad usando una modificación de Miller
(Miller et al, J. Neuroscience,
15(9):6103-6109, 1995). En breve, los
cultivos primarios fueron platinados en matraces recubiertos con
poli-L lisina en medio Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM) conteniendo suero de ternera fetal (FCS). Después de 6 días,
los cultivos celulares se agitaron durante la noche a 280 rpm,
entonces se transfirieron a medios definidos de astrocitos (ADM)
conteniendo factores de crecimiento que
sobre-regulan la expresión de mGluR5 (Miller et
al., 1995). Para análisis de probeta, los cultivos fueron
sobre-regulados con factores de crecimiento en
matraces durante 3-5 días, entonces se recolectaron
y se prepararon para medición de movilización de
[Ca^{2+}]_{i} como se describe previamente (Nemeth et
al., 1998).
Para análisis FLIPR, se sembraron células en
placas de 96 cavidades de fondo claro recubiertas con
poli-D lisina con lados negros y se realizó el
análisis de movilización de [Ca^{2+}]_{i} 3 días
siguiendo la sobre-regulación de factores de
crecimiento. Los cultivos celulares en las placas de 96 cavidades se
cargaron con una solución 4 \muM de forma de acetoximetil éster
el indicador de calcio fluoroescente fluo-3
(Molecular Probes, Eugene, Oregon) en 0,01% pluronic. Todos los
ensayos se realizaron en un amortiguador conteniendo 127 mM NaCl, 5
mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 0,7 mM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2},
0,422 mg/ml NaHCO_{3},2,4 mg/ml HEPES, 1,8 mg/ml glucosa y 1
mg/ml BSA Fracción IV (pH 7,4).
Se hicieron experimentos FLIPR usando un ajuste
láser de 0,800 W y una velocidad de disparador de cámara de CCD de
0,4 segundo. Cada experimento FLIPR se inició con 180 \mul de
amortiguador presente en cada cavidad de la placa celular. Una
adición de 20 \mul de la placa de antagonista fue seguida por una
adición de 50 \mul de la placa de agonista. Después de cada
adición, la señal de fluorescencia fue muestrada 50 veces en
intervalos de 1 segundo, seguida por 3 muestras a intervalos de 5
segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la
respuesta dentro del periodo de muestra.
Se hicieron determinaciones de
EC_{50}/IC_{50} a partir de los datos obtenidos de curvas de
respuesta de concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por
duplicado. Las CRC de agonista se realizaron al escalar todas las
respuestas a las respuestas máximas observadas para la placa. El
bloque de antagonista del reto de agonista fue normalizado a la
respuesta promedio del reto de agonista en 14 cavidades de control
en la misma placa. Los compuestos de la presente invención
antagonizaron mGluR5 como se determina por sus valores de
IC_{50}, los cuales caen en el rango de 11-9140
nM.
Claims (10)
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por
compuestos como se expone en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto la reivindicación 1, siendo
dicho compuesto
3. Un compuesto la reivindicación 1, siendo
dicho compuesto
4. Un compuesto la reivindicación 1, siendo
dicho compuesto
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz, no tóxica de un compuesto de
la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de una
composición para tratar una enfermedad asociada a la activación de
mGluR.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que la enfermedad es una enfermedad asociada a la activación de
mGluR del Grupo I.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que la enfermedad es una enfermedad neurológica.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que la enfermedad es una enfermedad psiquiátrica.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por
apoplejía, traumatismo de cabeza, lesión anóxica, lesión isquémica,
hipoglucemia, epilepsia, dolor, cefaleas migrañosas, enfermedad de
Parkinson, demencia senil, corea de Huntington y enfermedad de
Alzheimer.
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