TWI423958B - 促性腺素釋放激素受體拮抗劑及其相關方法 - Google Patents

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TWI423958B
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Mi Chen
Timothy Richard Coon
Todd Ewing
Wanlong Jiang
Richard Lowe
Willy Moree
Nicole Smith
Warren Wade
Liren Zhao
Yun-Fei Zhu
Martin Rowbottom
Neil Ashweek
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Neurocrine Biosciences Inc
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Description

促性腺素釋放激素受體拮抗劑及其相關方法
本發明一般而言係關於促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，及藉由將該等拮抗劑投與有需要之溫血動物治療病症之方法。
促性腺素釋放激素(GnRH)亦稱為促黃體素釋放激素(LHRH)，其為在人類繁殖中起重要作用的十肽(pGlu－His－Trp－Ser－Tyr－Gly－Leu－Arg－Pro－Gly－NH2 )。GnRH係由下丘腦釋放且作用於腦下垂體以刺激促黃體素(LH)及促卵泡素(FSH)之生物合成及釋放。自腦下垂體釋放之LH負責男性與女性生殖腺類固醇產生之調節，而FSH調節男性之精子發生且調節女性之卵泡發育。
由於GnRH具生物學重要性，因此GnRH之合成拮抗劑及促效劑已成為廣泛關注之焦點，尤其在前列腺癌、乳癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、卵巢癌、前列腺肥大、輔助生殖療法及性早熟之情況中(The Lancet 358：1793－1803,2001；Mol.Cell.Endo .166：9－14,2000)。舉例而言，已使用諸如亮丙喘林(leuprorelin)(pGlu－His－Trp－Ser－Tyr－d－Leu－Leu－Arg－Pro－NHEt)之肽GnRH促效劑治療該等病狀。該等促效劑似乎藉由結合垂體促性腺素中之GnRH受體藉此誘導促性腺素之合成及釋放而起作用。GnRH促效劑之長期投與耗盡促性腺素且隨後下調受體，導致某段時間(例如啟始長期投與後約2－3週)後類固醇激素 受抑制。
與此相反，咸信GnRH拮抗劑抑制促性腺素起始，且因此在過去的20年中已得到最大關注。迄今為止，臨床使用該等拮抗劑之主要障礙中有一些為其相對較低之生物可用性及由組織胺釋放所引起的不良副作用。然而，已報導數種具有低組織胺釋放特性之肽拮抗劑，儘管由於生物可用性有限其仍必須經由持續輸送途徑(諸如皮下注射或鼻內噴霧)輸送。
鑒於與肽GnRH拮抗劑相關的限制，已提出許多非肽化合物。近期公開之揭示化合物及其用作GnRH拮抗劑之用途的PCT申請案包括WO 00/69859、WO 01/29044、WO 01/55119、WO 03/013528、WO 03/011870、WO 03/011841、WO 03/011839、WO 03/011293、WO 05/007164、WO 05/007165及WO 05/007633。
儘管已在此領域中已取得顯著進步，在此項技術中仍需要有效的小分子GnRH受體拮抗劑。亦需要含有該等GnRH受體拮抗劑之醫藥組合物，以及關於其用於治療(例如)性激素相關病狀的方法。本發明滿足該等需要，且提供其他相關優勢。
簡言之，本發明一般而言係關於促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，以及其製備方法及使用方法，及含有其之醫藥組合物。更具體言之，本發明之GnRH受體拮抗劑為具有以下通式結構(I)之化合物： 包括其立體異構體、酯、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R2a 及A係如下文所定義。
本發明之GnRH受體拮抗劑可在寬治療應用範圍內具有效用，且可用以治療男性及女性以及一般哺乳動物(本文中亦稱為"受檢者")之多種性激素相關病狀。舉例而言，該等治療應用包括子宮內膜異位、子宮纖維瘤、多囊性卵巢疾病、痛經、性交疼痛、月經過多、非月經性骨盆疼痛、骨盆觸痛、硬化、月經週期之普通病症、歸因於化學療法或早期絕經期之卵巢早衰、多毛症、性早熟、生殖腺類固醇依賴型瘤形成(諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素細胞垂體腺瘤、子宮肌腺症、睡眠呼吸暫停症、大腸急躁症、經期前症候群、良性前列腺肥大、下尿路疾病(LUTS)、避孕及不育症(例如輔助生殖療法，諸如活體外受精)。本發明之化合物亦可適用於輔助治療生長激素缺陷及身材矮小，且用以治療全身性紅斑狼瘡。該等化合物亦可適用於組合雄激素、雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕激素、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎素抑制劑、雙膦酸鹽及其他用於治療及/或預防鈣、磷酸鹽及骨新陳代謝之失調的藥劑，芳香酶抑制劑、 諸如非類固醇消炎藥物(NSAIDS)之止痛劑、其他COX抑制劑及抗NGF藥劑。
本發明之方法包括較佳地以醫藥組合物之形式將有效量之GnRH受體拮抗劑投與有需要之哺乳動物。因此，在另一實施例中，揭示含有一或多種本發明之GnRH受體拮抗劑及醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。
參考以下實施方式後，本發明之該等及其他態樣將顯而易見。為此目的，在本文中列出各種參考文獻，該等參考文獻更詳細地描述某些先前技術資訊、程序、化合物及/或組合物，且據此其各自以引用的方式全部併入。
如上所述，本發明一般而言係關於適用作促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑之化合物。本發明之化合物具有以下結構(I)： 及其立體異構體、酯、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，其中：A為吡啶基、苯基、喹啉基、啶基、噻吩并嘧啶基或2－側氧基－嘧啶基，其中該吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2－側氧基－嘧啶基經0－5個R4 取代； R1a 為H、鹵素、C1－4 烷基、烷氧基或三氟甲基；R1b 及R1c 為相同或不同的且獨立地為H、鹵素、羥基、鹵基C1－4 烷基、－C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－C1－6 烷基－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 或－S(O)m －C1－6 烷基－(R5 )p ；R1d 為Cl、F、甲基、CF3 或氰基；R2 為－C1－4 烷基－(R5 )P ；R2a 為經0－4個R3 取代之苯基、經0－4個R3 取代之雜芳基、經0－4個R3 取代之C1－6 烷基、經0－4個R3 取代之芳基－C1－4 烷基或經0－4個R3 取代之雜芳基－C1－4 烷基；R3 在各次出現時獨立地為鹵素、氰基、鹵基－C1－4 烷基、R5 、－C1－6 烷基－(R5 )p 、－C1－6 烷基－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、－S(O)m －C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、雜環－(R5 )p ；R4 在各次出現時獨立地為鹵素、C1－6 烷基、鹵基C1－4 烷基、C1－6 烷氧基、羥基、氰基、硫基C1－6 烷基、－C(O)NR7 R8 或5員雜芳基；R5 在各次出現時獨立地為H、羥基、－OC(O)－C1－6 烷基、－OC(O)O－C1－6 烷基、－OC(O)－C1－6 烷基－NR7 R8 、－COOR6 、－C(O)NR7 R8 、－NR7 C(O)NR7 R8 、－S(O)2 NR9 R9 、－S(O)m －C1－4 烷基、－NR7 R8 、C1－6 烷氧基、－O－雜環或雜環，其中該雜環及該－O－雜環經0－4個選自鹵素、C1－6 烷基、C1－4 鹵烷基、羥基、側氧基、硫基、－NH2 、－S(O)2 C1－4 烷基及－COOH之基團取代； R6 在各次出現時獨立地為H、C1－4 烷基、C1－4 烷基－O－C(O)－C1－6 烷基或C1－4 烷基－O－C(O)－O－C1－6 烷基；R7 在各次出現時獨立地為H、C1－4 烷基、羥基或雜環，其中該雜環經0－4個選自鹵素、C1－6 烷基、羥基、酮基、－NH2 及－COOH之基團取代；R8 在各次出現時獨立地為H、C1－4 烷基、鹵基C1－4 烷基、－C(O)－C1－4 烷基、－C(O)－鹵基C1－4 烷基、－S(O)m －鹵基C1－4 烷基或－S(O)m －C1－4 烷基；R9 在各次出現時獨立地為H、C1－4 烷基或－C(O)C1－4 烷基；m為0－2；且p在各次出現時獨立地為1－3。
如本文中所用，上述術語具有以下含義："烷基"意謂含有1至10個碳原子之直鏈或支鏈、非環狀或環狀、不飽和或飽和脂族烴。術語"C1－4 烷基"具有與烷基相同的含義，但含有1至4個碳原子，而術語"C1－6 烷基"具有與烷基相同的含義，但含有1至6個碳原子。代表性飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其類似基團；而飽和支鏈烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基及其類似基團。代表性飽和環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、－CH2 －環丙基、－CH2 －環丁基、－CH2 －環戊基、－CH2 －環己基及其類似基團；而不飽和環烷基包括環戊烯基及環己烯基及其類似基團。環烷基亦稱為"同素環"且包括二同素環及多同素 環，諸如十氫萘及金剛烷基。不飽和烷基含有至少一個介於相鄰碳原子之間的雙鍵或參鍵(分別稱為"烯基"或"炔基")。代表性直鏈及支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、2－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基及其類似基團；而代表性直鏈及支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基及其類似基團。
"芳基"意謂諸如苯基或萘基之芳族碳環部分。
"芳基烷基"意謂至少一個烷基氫原子經芳基部分置換之烷基，諸如－CH2 －苯基及其類似基團。
"雜芳基"意謂具有5至10個成員且具有至少一個選自氮、氧及硫的雜原子且其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且含有至少1個碳原子之芳族雜環，包括單環及雙環系統。代表性雜芳基包括(但不限於)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喏啉基、呔嗪基及喹唑啉基。
"雜芳基烷基"意謂至少一個烷基氫原子經雜芳基部分置換之烷基，諸如－CH2 吡啶基、－CH2 嘧啶基及其類似基團。
"雜環"(本文中亦稱為"雜環環")意謂飽和、不飽和或芳 族且含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且其中該等氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經季銨化之5至7員單環或7至14員多環雜環環，包括上述雜環中之任一者與苯環稠合的雙環以及三環(及更高環數)雜環。雜環可經由任意雜原子或碳原子連接。雜環包括如以上所定義之雜芳基。因此，除上文所列之芳族雜芳基外，雜環亦包括(但不限於)嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、氧基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基及其類似基團。
"鹵烷基"意謂至少一個氫原子經鹵素置換之烷基，諸如三氟甲基及其類似基團。
"鹵素"意謂氟、氯、溴或碘，通常氟或氯。
"羥基"意謂－OH。
"側氧基"意謂與碳以雙鍵鍵結之氧(意謂C＝O)。
"硫基"意謂與碳以雙鍵鍵結之硫(意謂C＝S)。
"烷氧基"意謂經由氧橋連接之烷基部分(亦即－O－烷基)且包括諸如甲氧基及乙氧基之基團。
"烷硫基"意謂經由硫橋連接之烷基部分(亦即－S－烷基)且包括諸如甲硫基及乙硫基之基團。
在本發明之一實施例中，如結構(Ia)中所示，R2a 為經n個R3 基團取代之苯基：
在本發明之實施例中，如結構(II)中所示，結構(I)之A可為經R4 基團取代之2－吡啶基，且R2a 可為經n個R3 基團取代之苯基，且如結構(III)中所示結構(I)之A可為在4及6位置上經R4 取代之3－吡啶基，且R2a 為經n個R3 基團取代之苯基。
在一實施例中，結構(I)之A為如結構(IV)中所示之可經兩個R4 取代之喹啉－2－基，如結構(V)中所示之噻吩并嘧啶基，諸如噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－基，或如結構(VI)中所示之2－側氧基－嘧啶基。
在一實施例中，如結構(VII)所示，結構(I)之R2a 經R3 取代，其中R3 為－O－C1－4 烷基－(R5 )p 。結構(VIII)展示結構(I)之 R2a 為苯基，n為1且R3 為－O－烷基－(R5 )p ，其中烷基具有3個碳且p為2。兩個R5 可為相同或不同的。結構(IX)展示結構(I)之實施例，其中R1a 及R1c 為H、R1d 為Cl，且R1b 為－O－烷基－(R5 )p 。
在一實施例中，結構(I)之A為經0－4個R4 取代之2－吡啶基。
在一實施例中，結構(I)之A為經2個R4 基團在3及5位置上取代之2－吡啶基。
在一實施例中，結構(I)之A為經0－4個R4 取代之3－吡啶基。
在一實施例中，結構(I)之A為經2個R4 基團在4及6位置上取代之3－吡啶基。
在另一實施例中，結構(I)之A為4－氰基－6－三氟甲基吡啶－3－基。
在一實施例中，結構(I)之A為3－氰基－5－氟－喹啉－2－基。
在一實施例中，結構(I)之A為3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基。
在一實施例中，結構(I)之A為3－氰基－[1,5]啶－2－基。
在一實施例中，結構(I)之A為經0－4個R4 取代之苯基。
在一實施例中，R4 係選自鹵素、鹵烷基、烷基及氰基。
在一實施例中，A經2個R4 基團取代，其中各R4 係獨立地選自鹵素、氰基及三氟甲基。
在一實施例中，R1a 與R1c 皆為H。
在一實施例中，R1d 為Cl、F、CF3 或甲基。
在一實施例中，R1d 為Cl。
在一實施例中，R1b 為H、羥基、－C1－6 烷基(R5 )p 或－O－C1－6 烷基－(R5 )P 。
在一實施例中，R1b 為H、羥基或－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 在各次出現時為H。
在一實施例中，R1b 為－O－C1－6 烷基(R5 )p 。
在一實施例中，R1b 為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中－C1－6 烷基－為－C2－4 烷基－。
在一實施例中，R1b 為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中－C1－6 烷基－為－CH2 CH2 CH2 －。
在一實施例中，R1b 為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 為羥基或COOH。
在一實施例中，R1b 為－O－C1－6 烷基(R5 )p ，其中R5 為H且p為1。
在一實施例中，R2 為－C1－4 烷基－(R5 )P ，其中R5 在各次出現時為H。
在一實施例中，R2a 為經0－4個R3 取代之苯基、經0－4個R3 取代之雜芳基、經0－4個R3 取代之芳基－C1－4 烷基或經0－4個R3 取代之雜芳基－C1－4 烷基。
在一實施例中，R2a 為經0－4個R3 取代之苯基或經0－4個R3 取代之雜芳基。
在一實施例中，R2a 為經0－4個R3 取代之苯基，其中R3 係選自鹵素、氰基、鹵基－C1－4 烷基、R5 、－C1－6 烷基－(R5 )p 、－C1－6 烷基－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、－S(O)m －C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )P 、雜環－(R5 )p 。
在一實施例中，R2a 為經0－4個R3 取代之雜芳基，其中R3 係選自鹵素、氰基、鹵基－C1－4 烷基、R5 、－C1－6 烷基－(R5 )p 、－C1－6 烷基－O－C1－6 烷基－(R5 )P 、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、－S(O)m －C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－NR7 －C1－6 烷基(R5 )p 、雜環－(R5 )p 。
在一實施例中，R2a 為經0－4個R3 取代之吡啶基，其中R3 係選自鹵素、氰基、鹵基－C1－4 烷基、R5 、－C1－6 烷基－(R5 )p 、－C1－6 烷基－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、－S(O)m －C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－NR7 －C1－6 烷基(R5 )p 、雜環－(R5 )p 。
在一實施例中，R2a 為經0－4個R3 取代之苯并噁唑或苯并咪唑或苯并噻唑，其中R3 係選自鹵素、氰基、鹵基－C1－4 烷基、R5 、－C1－6 烷基－(R5 )P 、－C1－6 烷基－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 、－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、－S(O)m －C1－6 烷基－(R5 )p 、－O－C1－6 烷基－NR7 －C1－6 烷基－(R5 )p 、雜環－(R5 )p 。
在一實施例中，R3 為鹵素、氰基、鹵基－C1－4 烷基、－O－C1－6 烷基－(R5 )P 或雜環－(R5 )p 。
在一實施例中，R3 為鹵素、氰基、－O－C1－6 烷基－(R5 )p 或雜環－(R5 )p 。
在一實施例中，R3 在一次出現時為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 為H、羥基、－COOH或雜環，其中該雜環經0－4個選自以下各者之基團取代：鹵素、C1－4 烷基、C1－4 鹵烷基、羥基、側氧基、硫基、－NH2 、－S(O)2 C1－4 烷基及－COOH。
在一實施例中，R3 在一次出現時為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 為OH或－COOH。
在一實施例中，R3 在一次出現時為－O－C1－6 烷基(R5 )p ，其中－C1－6 烷基－為－C2－3 烷基－。
在一實施例中，R3 在一次出現時為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中－C1－6 烷基－為－CH2 CH2 －。
在一實施例中，R1b 及R3 中之一者為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 為OH、－COOR6 或雜環，其中該雜環經0－4個選自以下各者之基團取代：鹵素、C1－4 烷基、C1－4 鹵烷基、羥基、側氧基、硫基、－NH2 、－S(O)2 C1－4 烷基及－COOH。
在一實施例中，R1b 及R3 中之一者為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 為OH或－COOH。
在一實施例中，R1b 為－O－C1－6 烷基－(R5 )p ，其中R5 為OH或－COOH；且R2a 為經1－4個R3 取代之苯基，其中R3 係選自鹵素、氰基、CF3 、甲氧基、甲基或CO2 R6 。
在一實施例中，R1b 為氫且R2a 為經1－2個R3 取代之苯基，其中一個R3 係選自O－C1－6 烷基－(R5 )p 且另一R3 係選自氫、鹵素、氰基、CF3 、甲氧基或甲基。
在一實施例中，R1b 為－O－CH3 且R2a 為經1－2個R3 取代之苯基，其中一個R3 係選自O－C1－6 烷基－(R5 )p 且另一R3 係選自氫、鹵素、氰基、CF3 、甲氧基或甲基。
在一實施例中，R5 為雜環且可為：
本發明之代表性化合物包括：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲烷磺醯基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(2－羥基－乙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(2－甲氧基－乙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺；4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－6－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－ 胺基}－苯氧基)－丁酸；乙酸2－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲基－苯氧基)－乙酯；3－(5－氯－2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲基－苯氧基)－丙酸；4－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲氧基－苯基)－丁酸甲酯；4－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲氧基－苯基)－丁酸；4－(2－{[4－氯－3－(4－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲氧基－苯基)－丁酸；4－氯－2－(3－二甲基胺基－丙氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－5－(4－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯胺；4－[5－氯－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯氧基]－丁酸乙酯；4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸；3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丙酸；{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－乙酸；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(3－羥基－丙氧 基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(2－羥基－乙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(3－羥基－丙基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(3－羥基－丙基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－丙酸；3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－丙酸；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(2－羥基－乙基硫烷基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(2－羥基－乙基硫烷基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基硫烷基}－乙酸；{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基硫烷基}－乙酸；4－氯－5－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－2－(2－羥基－乙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－2－(2－羥基－乙氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－2－(3－羥基－丙氧基)－N－(2－ 甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－2－(3－羥基－丙氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－{5－氯－4－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸；4－{5－氯－4－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸；[5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4－丙－1－炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯氧基]－乙酸；3－[5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4－丙－1－炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯氧基]－丙酸；4－[5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4－丙－1－炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯氧基]－丁酸；3－(2－{[4－氯－3－(4－丙－1－炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；4－(2－{[4－氯－3－(4－乙炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸；4－(2－{[4－氯－3－(4－丙－1－炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸；4－(2－{[4－氯－3－(4－乙炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸；3－(2－{[4－氯－3－(4,6－二氰基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－3－(4－乙炔基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯 基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基胺基)－丙酸；4－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基胺基)－丁酸；3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸1－異丙氧基羰基氧基－乙酯；3－(2－{[4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－氟－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－氟－苯氧基)－丙酸；3－(3－氯－2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(3－氯－2－{[4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－氰基－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－氰基－苯氧基)－丙酸；4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－氟－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－乙氧基]－苯基}－N－甲基－苯甲醯胺； 4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－氟－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二喹－2－基)－乙氧基]－苯基}－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氯－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－乙氧基]－苯基}－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氯－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二喹－2－基)－乙氧基]－苯基}－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氰基－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二喹－2－基)－乙氧基]－苯基}－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氰基－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二喹－2－基)－乙氧基]－苯基}－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氯－6－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氯－6－[2－(1H－四喹－5－基)－乙氧基]－苯基}－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氰基－6－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氰基－6－[2－(1H－四喹－5－基)－乙氧基]－苯基}－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺； 4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－氟－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－氟－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三喹－3－基)－乙氧基]－苯基}－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氯－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氯－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氰基－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－－N－甲基－苯甲醯胺；4－氯－N－{2－氰基－6－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺；4－[5－氯－2－[(2－氯－6－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯氧基]－丁酸；4－[5－氯－2－[(2－氰基－6－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯氧基]－丁酸；4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－氟－6－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺； 4－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－苯基)－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺；4－{5－氯－4－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸；4－{5－氯－4－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－2－[(2－氟－6－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸；4－[5－氯－2－[(2－氯－6－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－苯氧基]－丁酸；3－(2－{[4－氯－5－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－氟－苯氧基)－丙酸；3－(3－氯－2－{[4－氯－5－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－5－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；3－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－三氟甲基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)丙酸；2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－－甲基－胺基}－3－氟－苯甲酸甲酯；2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－－甲基－胺基}－3－氟－苯甲酸乙酯；3－氯－2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯甲酸甲酯；3－氯－2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯甲酸乙酯； 3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－2－羥基－丙酸；2－胺基－3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸；(7－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－－甲基－胺基}－苯并噁唑－2－基)－乙酸；(7－{[4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯并噁唑－2－基)－乙酸；3－(7－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯并噁唑－2－基)－丙酸；3－(7－{[4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯并噁唑－2－基)－丙酸；3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－2－羥基－丙酸；2－胺基－3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丙酸；及4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－3－羥基－丁酸。
上文所列之代表性化合物亦意欲包括所列化合物之醫藥學上可接受之鹽。
可藉由包括實例中更詳細描述之方法的已知有機合成技術製備本發明之化合物。一般而言，可藉由以下反應流程製備上文結構(I)之化合物，其中除非另外指明，否則所有取代基係如以上所定義。
將3－溴苯甲酸(I)轉化為相應醯氯，接著與HN(R2 )R2a (II)偶合以形成醯胺(III)。或者，可藉由(I)與(II)在諸如HBTU之活化試劑存在下之偶合反應製備(III)。若(II)之R2 為氫，則可在DMF中以諸如氫化鈉之強鹼及R2 X(X＝Br、I)進行另外N－烷基化步驟。接著經由鈀(0)催化反應將(III)轉化成酸酯(IV)。(IV)與適當芳基或雜芳基鹵化物(A－X)之鈴木反應(Suzuki reaction)產生所需產物(V)。在流程1中描述A之適當芳基或雜芳基之實例。
此外，由流程1中所述之化學處理的改進製備本發明之化合物。根據流程2，可根據流程1製備一個R3 為甲氧基之 醯胺(III)。甲氧基苯基之去烷基化產生酚(VI)。由包括(例如)溴－烷酯(Br(CH2 )n CO2 R6 )之經取代之溴烷烴(Br－烷基－R5 )的烷基化得到經取代之醚(VII)。接著經由鈀(0)催化反應將此中間物轉化成酸酯(VIII)。隨後(VIII)與適當芳基或雜芳基鹵化物之鈴木反應產生(IX)。或者，可在鈴木條件下將適當芳基或雜芳基酸與(VII)偶合以得到(IX)。
在取代基R5 由羧酸酯(X)表示之情況下，如流程3所述使用酸或鹼條件之酯去保護用以產生游離羧酸(XI)。視需要，可藉由酸(XI)之醋化相反地製備通式(X)之化合物。
或者，亦可由酚(VI)製備通式(IX)之化合物。如流程4所示，首先進行鈀(0)反應以產生硼醋(XII)。接著使該中間物與各種芳基溴經受鈴木條件以得到酚(XIII)。隨後酚基 之烷基化得到通式結構(IX)之化合物。
在流程5中描述式(IX)化合物之替代合成法。在此情況下，以3－溴丙醇將酚(XIII)烷基化以得到(XIV)。醇之氧化得到羧酸(XV)。
或者，可如流程6中所述藉由自酸(I)就地產生之醯氯與N－取代之羥基苯胺反應獲得(VI)。由相應經取代之烷基溴(諸如溴－烷酯(Br－烷基－COOR6 ))將中間物(VI)烷基化以產生醚(VII)，可如先前在流程2中所述將醚(VII)進一步精製為式(IX)之化合物。在流程6中，可如所述製備醯胺(VI)或由適當經取代之2－胺基甲酚(R2 ＝H)合成醯胺(VI)。可在反應順序之稍後階段進行醯胺氮之烷基化。通常，對於R2 基團為氫之情況，在完成反應順序中之其他步驟之前，在DMF中以諸如氫化鈉之強鹼及R2 X(X＝Br、I)對中間物(VII)進行另外N－烷基化步驟。
以3－溴丙醇將中間物酚(VI)烷基化。將中間物溴化物(XVI)轉化成相應酸酯(XVII)。與適當芳基或雜芳基鹵化物之鈴木反應得到醇(XVIIa)。隨後可將此衍生物氧化以得到酸(XVIII)。視情況，可將酸直接由酸轉化成其烷酯(XIX)。
在流程3之另一詳細描述中，可使酯(其中R6 為例如甲基或乙基)經受胺解以得到醯胺XX。
將α－四氫萘酮(XXI)轉化為相應內醯胺(XXII)且隨後打開以形成苯胺甲酯(XXIII)。將此苯胺與由酸(I，亦參見流程1)形成之苯甲醯氯偶合以產生醯胺(XXIV，R2 ＝H)。隨後在DMF中以諸如氫化鈉之強鹼及R2 X(X＝Br、I)進行N－烷基化步驟以得到完全經取代之(XXIV，R2 ＝烷基，R6 ＝甲基)。接著經由鈀(0)催化反應將溴化物(XXIV)轉化成酸酯(XXV)。與適當芳基或雜芳基鹵化物之鈴木反應得到酯(XXVI)。視需要，可將該酯轉化成酸(XXVII)。在所引入"A"基團對移除甲酯所必需的去保護條件敏感之情況下，若需要可改變酯取代R6 。在此方面，在以適當醇再酯化之前，首先在鹼水解條件下將酯(XXIV)去保護(以R6 ＝第三丁基例示)。流程9之最後步驟對兩種中間物而言保持不變。
在流程1之變化形式中，可延遲醯胺氮之烷基化以促進此位置上取代之多樣化。因此，如流程10所述，可首先將醯胺(III)轉化為硼酯(XXVIII)且隨後經由鈴木方案轉化為中間物(XIV)。藉由在強鹼存在下與適當親電子試劑反應來實現醯胺氮之烷基化以產生完全經取代之產物(V)。
在流程1之改進中，可在反應順序早期進行鈀偶合反應。因此，首先將苯甲酸(I)轉化成其羧酸酯且隨後轉化成硼酯(XXX)。使此中間物經受鈴木偶合條件，酯水解後得到化合物(XXXI)。或者，可使用市售(XXX.a)經由鈴木偶合反應單步驟產生XXXI。將酸(XXXI)就地活化為醯氯且與通式結構(II)之苯胺偶合以獲得醯胺(V)。當R2 為氫時，隨後可在DMF中以諸如氫化鈉之強鹼及R2 X(X＝Br、I)進行N－烷基化步驟以得到(V)。
可藉由第一苯胺(XXXII)經諸如醛、酮或經取代之縮酮之羰基等效物還原胺化直接實現適當經取代之苯胺(II)之合成，或經由包括直接醯化之2步驟途徑實現。在此情況下，以(例如)氫化鋰鋁使中間物(XXXIII，R為H，烷基或經取代之烷基)還原以產生所需產物。
將4－取代之－2－氟－3－硝基－苯甲酸(XLI)轉化為相應醯氯且與經取代之苯胺(II)偶合以形成醯胺(XLII)。或者，可藉由(XLI)與(II)在諸如HBTU之活化試劑存在下之偶合反應製備(XLII)。當(II)之R2 基團為氫時，在諸如在DMF中之條件下以諸如氫化鈉之強鹼使用烷基鹵化物[R2 X(X＝Br、I)]進行另外N－烷基化。接著，藉由硝基官能基之初始還原，隨後在溴化銅(II)存在下苯胺之重氮化將(XLII)轉化成溴化物(XLIII)。可以包括藉由直接使用適當經取代之醇插入烷基側鏈取代(XLIII)之氟基的數種方式製備(XLV)。或者，以甲醇鈉進行取代以產生甲氧基衍生物。一般以BBr3 實現此甲氧基化合物之去甲基化以促進酚之製備，該酚隨後可以經取代之烷基溴(例如Br－烷基－R5 )烷基化以產生中間物(XLV)。可將溴化物(XLV)用於鈀(0)催化反應以得到硼酯(XLVI)。在鈴木條件下，此酯可與適當芳基或雜芳基鹵化物反應以產生(XLVII)。可藉由在酸性或鹼性條件下將酯去保護，將通式結構(XLVII，R5 為－COOR6 )之化合物轉化成(XLVIII)。或者，相應醇(XLVII，R5 為羥基)之氧化亦可 產生結構(XLVIII)。在任何情況下，視需要可如先前所述將酸再次轉化成適當酯。
當A為經取代之吡啶時，多種其他合成轉化係可能的且此處展示其中之一些。(例如)使經取代之吡啶(XLIX)氧化以產生N－氧化物(L)作為產物。另外，當吡啶環在活化位置(吡啶氮之鄰位或對位)含有一或多個諸如氯之鹵素時，(LI)之鹵素可經適當親核試劑置換以產生產物(LII)。該等親核試劑由硫醇或諸如吡唑或咪唑之親核雜環表示。亦可根據連接於雜芳基或芳基環之官能基的改質之已知通用程序改質吡啶內之其他取代模式。此係例示於所述之腈(LIII)水解中，藉此以鹼水溶液處理該通式結構之化合物可得到通式結構(LIV)之醯胺。
在鹼性條件下將中間物酚(VI)烷基化以產生烷基腈(LV)。將此中間物與活化疊氮化物偶合以允許四唑(LVI)合成。在此階段，藉由與適當經取代之烷基鹵化物(諸如三甲基矽烷基乙氧基甲基氯)反應保護四唑部分可能得到異構體之混合物。接著，如先前所述將所得烷基四唑(LVII)轉化成硼酯(LVIII)，隨後與適當芳基或雜芳基鹵化物反應得到受保護中間物(LIX)。隨後將該物質去保護得到四唑(LX)。
在高溫下，在乙酸中將胺基苯甲酸(LXI)與脲縮合。在強酸存在下，使所得脲(LXII)與適當經取代之1,3－二酮進行第二縮合以得到芳酯(LXIII)。經由酸性水解實現酯官能基之移除以得到酸(LXIV)，隨後將酸(LXIV)與適當經取代之苯胺(I)偶合以產生醯胺(LXV)。
作為流程13之變化形式，首先將溴化物XLIII轉化成酸酯(LXVI)，接著進行鈴木偶合以產生LXVII。接著以醇(R5 －烷基－OH)置換LXVII上之氟以得到最終化合物LXVIII。在置換反應期間可將R5 基團保護，因此在產生LXVIII之最終結構之前，去保護可為必需的。
或者，可選擇性地將市售LXIX之酚及酸基團烷基化以形成LXX。移除保護基(prot)後，可形成醯胺以產生LXXI。在此過程中，可保護R5 上之官能基，因此去保護 可為必需的。
作為流程11之變化形式，使胺基酚LXXIII與丙烯腈反應以形成LXXIV，可將LXXIV轉化成四唑中間物LXXV。隨後藉由將XXXI轉化成相應醯氯來活化XXXI，接著使醯氯與LXXV在水溶液中反應以產生所需產物LXXVI。
在P2 O5 存在下，將5－溴－4－R1d －2－羥基－苯甲酸與經取代之苯胺(II)偶合以形成醯胺(LXXVII)。或者，可藉由在諸如HBTU之活化試劑存在下，與(II)之偶合反應製備(LXXVII)。可將醯胺(LXXVII)用於鈀(0)催化反應以得到硼酯(LXXVIII)。在鈴木條件下，此酸酯可與適當芳基或雜芳基鹵化物反應以產生(LXXIX)，可藉由以烷基鹵化物或甲磺酸酯烷基化或藉由光延反應(Mitsunobu reaction) 以烷基醇將(LXXIX)轉化成(LXXX)。
一般而言，本發明之化合物可以游離酸或游離鹼形式使用。或者，本發明之化合物可以酸或鹼加成鹽形式使用。本發明之游離胺基化合物之酸加成鹽可藉由此項技術中熟知之方法製備且可由形成無毒鹽之有機酸及無機酸形成。適當有機酸包括順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二醇酸、麩胺酸及苯磺酸。適當無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。鹼加成鹽包括彼等與羧酸根陰離子形成之鹽且包括與諸如彼等選自鹼金屬及鹼土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇及鈣)以及銨離子及其經取代之衍生物(例如二苄基銨、苄基銨、2－羥基乙基銨及其類似物)之有機及無機陽離子形成之鹽。因此，術語結構(I)之"醫藥學上可接受之鹽"意欲包涵任何及所有可接受之鹽形式。
另外，前藥亦包括在本發明之情形中。前藥為任意共價鍵結之載劑，當將該前藥投與患者時其在活體內釋放結構(I)之化合物。一般而言藉由將官能基改質以使得該改質藉由常規操作或活體內裂解，產生母化合物來製備前藥。前藥包括(例如)羥基、胺或酸基團鍵結至投與患者時裂解以形成羥基、胺或酸基團之任意基團的本發明化合物。因此，前藥之代表性實例包括(但不限於)結構(I)化合物之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。另外， 在羧酸(－COOH)情況下，可採用酯，諸如甲酯、乙酯及其類似物。
關於立體異構體，結構(I)之化合物可具有對掌中心且可以外消旋體、外消旋混合物及個別對映異構物或非對映異構物之形式存在。所有該等異構形式(包括其混合物)包括在本發明之內。
本發明之化合物可以完全非晶形態至完全結晶態之一系列固態之形式存在。此外，結構(I)化合物之一些結晶形式可以多晶型物形式存在，其包括於本發明中。另外，一些結構(I)化合物亦可與水或其他有機溶劑形成溶劑合物。本文中使用術語溶劑合物描述包含本發明化合物及一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子的分子複合物。該等溶劑合物同樣包括在本發明之範疇內。
本發明亦包括所有醫藥學上可接受之同位素標記之結構(I)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但不同原子質量之原子置換。實例包括對氫而言2 H及3 H；對碳而言11 C、13 C及14 C；對氯而言36 Cl；對氟而言18 F；對碘而言123 I及125 I；對氮而言12 N及15 N；及對硫而言35 S。
本發明之化合物包括如所定義之結構(I)化合物，包括其所有多晶型物、前藥、異構體(包括光學、幾何異構及互變異構)、鹽、溶劑合物及同位素。
可藉由各種檢定技術測定化合物作為GnRH受體拮抗劑之有效性。該領域中熟知之檢定技術包括使用經培養之垂體細胞量測GnRH活性(Vale等人，Endocrinology 9－7：562－ 572,1972)及量測結合至大鼠垂體膜(Perrin等人，Mol.Pharmacol. 23：44－51,1983)或如下所述結合至表現所選殖受體之細胞的膜之放射性配體。其他檢定技術包括(但不限於)量測閹割動物中GnRH受體拮抗劑對GnRH刺激之鈣流通抑制、磷酸肌醇水解調節、ERK1/2活化、肥大細胞組織胺釋放及促性腺素之循環濃度的影響。以下為該等技術之描述、放射性標記之配體之合成、放射性標記之配體在放射免疫檢定中的採用及化合物作為GnRH受體拮抗劑的有效性之量測。
GnRH受體之選殖及表現
將人類、恆河猴、兔、狗及大鼠GnRH受體之cDNA選殖至pcDNA3.1(＋)(Invitrogen)中。由DNA定序證實所有受體之全長序列。以人類、大鼠或短尾猿GnRH受體將HEK 293、CHO、COS－7或大鼠嗜鹼性細胞白血病(RBL)細胞穩定轉染，且將高表現單細胞株(Bmax 0.4 pMol/mg膜蛋白)分離且維持於具有以下補充物之達爾伯克改質之伊格爾培養基(Dulbeceo's Modified Eagles Medium，DMEM)中：10 mM HEPES；2 mM L－麩胺醯胺；1 mM丙酮酸鈉；50 U/ml青黴素、50 μg/mL鏈黴素；10%熱鈍化胎牛血清及200 μg/mL遺傳黴素(G－418硫酸鹽)。RBL細胞培養基中包括非必需胺基酸(0.1 mM)(Irvine Scientific；Santa Ana,CA)。
一般而言，使用穩定轉染之RBL細胞的膜進行初始肽放射性配體結合檢定。發現RBL穩定純系更一致地表現較高量之GnRH受體且因此用於後續結合研究以及Ca＋＋ 流通及 磷酸肌醇積累檢定。由於快速分析多種受體之便利性，使用瞬時轉染之COS－7細胞製備含有來自多個物種之GnRH受體(以及突變受體用於其他研究)之膜。將穩定轉染之CHO細胞用於ERK1/2刺激檢定，此係由於在此檢定中信號/雜訊特徵優良。
膜製備
使經人類GnRH受體穩定轉染之HEK 293細胞在達成融合後生長2天，接著藉由將組織培養燒瓶敲擊堅固表面來收集該等細胞。藉由在1000 g下離心5分鐘來收集細胞。將細胞球粒再懸浮於5%蔗糖中，且使用polytron勻化器勻化兩個15秒勻化步驟。接著將細胞勻漿在3000 g下離心5分鐘以移除核，且隨後將上清液在44,000 g下離心30分鐘以收集膜部分。將膜球粒再懸浮於GnRH結合緩衝液(10 mM HEPES，pH 7.5，150 mM NaCl及0.1% BSA)中，且立即將等分試樣急速冷凍於液氮中且儲存在－80℃下。使用Bio－Rad蛋白質檢定套組(Bio－Rad)測定膜懸浮液之蛋白質含量。
收集前使經人類GnRH受體穩定轉染之RBL細胞生長至80%融合。將細胞在37℃下，在0.5 mM EDTA/PBS(無Ca＋＋ 、Mg＋＋ )中培育10 min，且藉由輕輕敲擊燒瓶自板中取出。收集細胞且藉由在1000 g下離心5分鐘粒化。將細胞球粒再懸浮於緩衝液(DPBS，補充有10 mM MgCl2 ，2 mM EGTA，pH＝7.4)中，且在4℃下使用壓力單元且施加壓力為900 psi之N2 ，進行細胞溶解歷時30 min。藉由在4℃下 在1200 g下離心10 min移除未破損細胞及較大碎片。接著將細胞膜上清液在45,000 g下離心且將所得膜球粒再懸浮於檢定緩衝液中，且在冰上使用組織勻化器勻化。使用庫馬斯加蛋白質試劑(Coomassie Plus Protein Reagent)套組測定蛋白質濃度。將膜製成等分試樣且儲存在－80℃下直至準備使用。
藉由成批電穿孔(bulk electroporation)製備經來自不同物種(人類、短尾猿、狗、兔、大鼠)之GnRH受體或突變GnRH受體瞬時轉染之COS－7細胞。自美國菌種保存中心(American Type Cell Culture)(Manassas，VA)獲得COS－7細胞，且將其維持於含有10%胎牛血清、10 mM HEPES、2 mM L－麩胺醯胺、1 mM丙酮酸鈉、50 U/ml青黴素、50 μg/ml鏈黴素之達爾伯克改質之伊格爾培養基(DMEM)(MediaTech Inc.,Herndon,VA)中。將COS－7細胞接種於500 cm2 組織培養板中且在細胞轉染之前使其生長至融合。藉由電穿孔在BTXElectroCell操縱器ECM 600(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)中使用以下設定以50 μg適當GnRH受體DNA構築體轉染5×107 個細胞：1000 μF電容、48 Ω電阻及300 V/cm充電電壓。在膜製備之前將所轉染細胞培養36－48 h。將瞬時轉染之COS－7細胞收集、洗滌且再懸浮於膜緩衝液(20 mM HEPES pH 7.2，6 mM MgCl2 ，1 mM EDTA)中。將細胞離心且將細胞球粒再懸浮於少量膜緩衝液中。在900 psi下在4℃下於氮腔室中培育30分鐘後藉由減壓來溶解細胞。在4℃下將勻漿在1000 g下離心10分鐘以移除核及細胞碎片。
藉由在4℃下在44,000 g下離心45分鐘自上清液收集膜。以1 mg/mL之濃度將膜再懸浮於膜緩衝液中、快速冷凍於液氮中且儲存在－80℃下直至使用。
放射性配體結合檢定
在含有10 mM HEPES、150 mM NaCl及0.1% BSA pH＝7.5之緩衝液中使用肽放射性配體進行放射性配體結合置換檢定。在含有50 mM Tris、150 mM NaCl、5 mM MgCl2 、0.01%皂苷及0.5 mM EDTA PH＝7.5之緩衝液中使用[3 H]－1－(2,6－二氟苄基)3－[(2R)胺基－2－苯乙基]－5－(2－氟－3－甲氧基苯基)－6－甲基尿嘧啶(此處3－甲氧基經氚化)進行放射性配體結合檢定。藉由在室溫下將放射性配體([125 I－Tyr5 ,DLeu6 ,NMeLeu7 ,pro9 －NEt]GnRH(0.1 nM)，[His5 ,125 I－DTyr6 ]GnRH(0.2 nM)(31)或[3 H]－1－(2,6－二氟苄基)3－[(2R)－胺基－2－苯乙基]－5－(2－氟－3－甲氧基苯基)6－甲基尿嘧啶(1 nM))，濃度在0.3 pM至10 μM範圍內之未標記競爭劑及膜培育2小時來進行放射性配體置換檢定。對於人類、猴及兔GnRH受體，使用來自膜製劑之10至20微克蛋白質/孔。對於大鼠及狗GnRH受體，分別使用5微克/孔及60微克/孔之膜。結合檢定係在微孔96孔GF/C過濾板(對於[125 I－Tyr5 ,DLeu6 ,NMeLcu7 ,Pro9 －NEt]GnRH檢定)或96孔低結合板(隨後過濾於GF/C Unifilter上)中進行。使用前以0.5% PEI將過濾器預處理30 min。藉由快速真空過濾終止反應且以250 μL冰冷PBS pH＝7.4(對於[His5 ,125 I－DTyr6 ]GnRH及[3 H]－1－(2,6－二氟苄基)3－[(2R)－胺基－2－苯乙基]－5－(2－氟－3－ 甲氧基苯基)－6－甲基尿嘧啶放射性配體，洗滌培養基中包括0.01% Tween－20)將過濾器洗滌兩次。乾燥過濾器，且使用Cobra II γ計數器(Perkin Elmer Life Sciences)監測微孔過濾器之放射能。對於過濾於GF/C Unifilter板上之檢定，將50 μL閃爍流體添加至各過濾器，且使用TopCount NXT監測放射能。對於碘化放射性配體，在γ計數器上監測總放射性配體，且對於氚化放射性配體，使用Perkin Elmer 1600TR液體閃爍計數器監測總放射性配體。所結合之總放射性配體不超過所添加之總放射性配體之10%，其為不會明顯地影響Ki 之量測的消耗水準。非特異性結合不超過任一置換檢定中所添加之總放射性配體之2%。將放射性配體結合之抑制擬合至單部位及兩個部位競爭結合方程式，且使用F檢驗確定最佳擬合。對於所有置換結合實驗，單部位結合模型最佳擬合(p<0.05)。使用Cheng及Prusoff(Biochem.Pharmacol.22：3099,1973)之方法由IC50 值計算K i 值，且可將其轉化成pK i 值(K i 值之負對數)。
其中L＝放射性配體且KD＝放射性配體對受體之親和力。本發明之GnRH受體拮抗劑具有10 μM或10 μM以下之Ki 。在本發明之其他實施例中，GnRH受體拮抗劑具有小於1 μM之Ki ，且在許多情況下具有小於0.1 μM(亦即100 nM)之Ki 。
在一或多種肽競爭人類受體結合檢定中測試之如下文實例2至52中所示之本發明化合物(不包括化學中間體)展示具有1 μM或1 μM以下之Ki 值。另外，在一或多種肽競爭人類受體結合檢定中測試之如下文實例2至52中所示之以下本發明化合物(不包括化學中間體)展示具有100 nM或100 nM以下之Ki 值，而加下劃線之化合物具有10 nM或10 nM以下之Ki 值：2－1 ,2－2,2－3 ,2－6,2－8,2－9,2－10 ,2－11,2－12 ,2－13 ,2－14 ,2－15,2－16,2－18 ,2－19,2－21,2－22,2－24,2－25,2－26,2－27 ,2－29 ,2－31 ,2－33 ,2－34 ,2－35 ,2－36,2－37,2－39 ,2－42,2－45,2－46,2－48,2－49 ,2－50,2－53 ,2－54,2－55 ,2－57 ,2－58,2－59,2－60,2－61,2－62,2－63 ,2－64,2－65 ,2－66,2－67,2－68,2－69 ,2－70,2－71,2－72,2－75,2－76,2－77,2－79,2－80,2－81,3－1,3－2,3－3,3－4,3－5,3－8,3－9,3－10,3－11 ,3－12,3－18,3－19,3－22,4－1,4－2 ,4－3 ,4－4 ,4－5 ,4－6 ,4－7,4－8 ,4－9,4－10 ,4－11 ,4－12 ,5－1 ,5－2 ,5－3 ,5－4 ,5－5 ,5－6 ,6－1 ,7－1,8－7 ,9－5 ,10－1 ,10－2 ,11－1 ,11－2 ,11－3 ,11－4 ,11－5 ,11－6 ,11－7 ,11－8 ,13－3,14－1,14－2,14－3,14－4 ,15－1,16－1,16－2,17－2,18－1,19－1,19－2 ,19－3,19－5,19－6,19－7 ,19－8 ,19－9,19－10 ,20－1 ,20－2 ,20－3 ,21－1 ,21－2 ,21－3 ,21－4 ,21－5,21－6 ,21－7 ,21－8 ,22－1 ,22－2 ,22－3 ,22－4 ,22－6 ,22－7 ,22－8,22－9 ,22－10 ,23－1 ,24－2,26－1,27－1 ,28－1 ,30－2,30－5,30－7,30－8 ,30－9,30－10,30－11,30－12 ,30－13 ,30－14,30－15,30－16,30－17,31－1 ,33－1 ,33－2 ,33－3,34－1 ,34－2 ,34－3 ,34－4 ,34－5 ,34－6 ,34－7 ,34－8 ,34－9,34－10 ,34－11 ,34－12 ,34－13,34－15,34－16,34－17,34－18 ,34－19,34－20,34－23 ,34－24,34－25,34－26 ,35－1 ,36－1,36－2 ,37－1,37－2,37－3,37－4,38－1 ,39－1 ,39－2 ,39－3 ,39－4 ,39－5 ,39－6 ,39－7 ,39－8,39－9,39－10 ,39－11 ,39－12 ,39－13 ,39－14 ,39－15,39－16 ,39－17 ,39－18 ,39－20 ,39－21 ,39－23 ,40－1 ,41－1 ,42－1 ,42－2 ,42－3 ,42－4 ,42－5 ,42－6 ,42－7 ,42－8 ,42－9 ,42－10 ,42－11 ,42－12 ,42－13 ,42－14 ,42－5 ,42－16 ,42－17 ,42－18 ,43－1 ,44－1 ,45－1 ,46－1 ,46－2,46－3 ,46－4 ,47－1 ,47－2 ,47－3 ,47－4 ,47－5 ,48－1 ,48－2 ,49－1,49－2 ,49－3 ,49－4,50－1,50－2,50－3,51－1 ,52－1 ,53－1,53－2.
將小麥胚芽凝集素(WGA)偶合之聚苯乙烯(PS)成像珠粒(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)用於閃爍親近檢定，從而允許如Viewlux(PerkinElmer Life Sciences, Boston,MA)所用以CCD成像系統使整個板光成像。藉由在各時間點量測之飽和分析來監測受體及放射性標記之完整性以確保一致Kd 。一般而言，GnRH SPA檢定產生長達16 h培育之可靠結合數據。測定各膜製劑之最佳膜/SPA珠粒比率且其通常為每孔40微克膜/0.5毫克珠粒。通常，儀器經設置以使用613 nm濾光片量測300秒發光以捕獲成像珠粒之紅移發射，且經程式化以60 min時間間隔記錄11 h。
反應通常由50 μL各種濃度之未標記化合物；50 μL放射性標記之[125 I]－His5 、D－Tyr6 GnRH配位體(約300 pM，2200 Ci/mmol；PerkinElmer Life Sciences)；及100 μL膜/SPA珠粒組成，該等物質係於檢定緩衝液(10 mM HEPES，150 mM NaCl，0.1%牛血清白蛋白[BSA；V部分]，pH 7.5)中依次添加至低結合96孔板(Corning,Palo Alto,CA)。如先前所述製備細胞膜部分且將其再懸浮於檢定緩衝液中。
在添加化合物及放射性標記之前，將SPA珠粒及膜(穩定表現人類GnRH－R之大鼠嗜鹼性細胞白血病[RBL]細胞)預先培育2 h。將完全反應物短暫震盪且使其在室溫下在Viewlux儀器中沈澱。以指定時間間隔測定所結合放射性配體之量。
如藉由部分F檢驗(p>0.05)所測定，將單部位結合模型應用於所有置換結合實驗。將所有測試化合物之兩個時間點的劑量－反應曲線正規化至零及100%特異性結合，且使用Cheng－Prusoff方程式以S形劑量－反應擬合使用Prism 4.0軟 體(GraphPad Software,San Diego,CA)使用如由飽和結合實驗所測定對於[125 I]－His5 ,D－Tyr6 GnRH而言0.2 nM之Kd 值計算Ki 值。所有曲線的坡度通常在－0.8至－1.1範圍內。
可在不存在及存在一系列濃度之化合物情況下，藉由將細胞膜添加至含有適當量之經放射性標記之追蹤物的孔中來啟始估算本發明化合物之親和力的放射性配體接合實驗(Sullivan等人，Biochemical Pharmacology, 72,2006,838－849)。在啟始實驗之前將所有緩衝液預熱至37℃，且在整個實驗期間將檢定板保持在此溫度下。在37℃下將檢定混合物(200 μL總體積)培育1 min至3 h(15個時間點)，且藉由經由細胞收集器(UniFilter－96 Filtermate；Packard,PerkinElmer Life Sciences)快速真空過濾於經蒸餾水中之0.5%聚伸乙基亞胺預處理30 min之Unifilter GF/B過濾板上來終止檢定。過濾後，以400 μL洗滌緩衝液(達爾伯克磷酸鹽緩衝生理食鹽水，0.01% Tween－20，pH 7.5)將膜洗滌兩次。乾燥過濾板，添加50 μL閃爍流體(Microscint 20；PerkinElmer Life Sciences)，且使用TopCount NXT(PerkinElmer Life Sciences)在30%效能下監測板之放射能。使用1600TR液體閃爍計數器(PerkinElmer Life Sciences)在47%效能下量測添加至檢定之放射性配體之總量。使用Prism 4.1軟體(GraphPad Software,San Diego,CA)進行分析。
Ca ＋＋ 流通量測
為測定表現人類GnRH受體之細胞中GnRH刺激之鈣流通之抑制，以經人類GnRH受體穩定轉染之RBL細胞以50,000 個細胞/孔之密度接種96孔板且使其附著隔夜。在37℃下將細胞裝載於以下培養基中歷時1小時：含有20 mM HEPES、10% FBS、2 μM Fluo－4、0.02%泊洛尼克酸(pluronic acid)及2.5 mM丙磺舒之DMEM。裝載後以洗滌緩衝液(亨克氏平衡鹽(Hanks balanced salt)，20 mM HEPES、2.5 mM丙磺舒)將細胞洗滌4次，最終洗滌後在孔中留下150 μL。將GnRH於含有0.1% BSA之FLIPR緩衝液(亨克氏平衡鹽，20 mM HEPES)中稀釋至20 nM之濃度，且分配入低蛋白質結合96孔板中。在第三個96孔板中於0.1% BSA/FLIPR緩衝液中製備各種濃度之拮抗劑。將含有細胞、促效劑及拮抗劑之板裝載至螢光計成像板讀取器(FLIPR)(Molecular Devices,FLIPR384 system,Sunnyvale,CA)中以根據製造商之說明書處理液體且量測螢光。將儀器程式化以便將拮抗劑(50 μL不同濃度)添加至細胞板中且在添加促效劑(50 μL或4 nM最終濃度之GnRH)之前預培養1分鐘。
[ 3 H]IP產生之量測
由公開方案(Zhou等人，J Biol Chem 270：18853－7)改進程序。簡言之，以200,000個細胞/孔之密度將經人類GnRH受體穩定轉染之RBL細胞接種於24孔板中，歷時24小時。將細胞以含有10%透析FBS無肌醇之培養基洗滌一次且隨後以1 μCi/ml之[myo－3 H]肌醇標記。20－24小時後，將細胞以緩衝液(140 mM NaCl、4 mM KCl、20 mM Hepes、8.3 mM葡萄糖、1 mM MgCl2 、1 mM CaCl2 及0.1% BSA)洗滌 且在37℃下在存在或不存在各種濃度之拮抗劑及10 mM LiCl之情況下以原生GnRH肽在相同緩衝液中處理1小時。將細胞以10 mM甲酸在4℃下萃取30 min，且裝載至Dowex AG1－X8管柱，洗滌且以1 M甲酸銨及0.1 M甲酸溶離。在閃爍計數器中對溶離物進行計數。使用非線性最小平方回歸藉由Prism程式(GraphPad Software,San Diego,CA)將PI水解檢定之數據製成曲線，亦由其計算劑量比率。由在4個獨立實驗中獲得之劑量比率藉由線性回歸產生Schild線性曲線，使用X截距確定拮抗劑之親和力。
ERK1/2之活化
在37℃下將穩定表現GnRH受體之CHO細胞缺乏血清1小時，以各種劑量之拮抗劑培育5 min，且以1 nM GnRH刺激5 min。將細胞以PBS洗滌一次且直接收集於2X SDS試樣緩衝液中。將細胞提取物超音波處理，在55℃加熱5 min且經受SDS－PAGE。將所溶解之蛋白質轉移於硝基纖維素膜上。使用以1：3000稀釋於TBST(20 mM Tris－HCl，pH 7.4，137 mM NaCl，0.1% Tween20)中之1%脫脂奶粉中之抗磷酸MAPK p42/44抗體(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)偵測活化磷酸化形式之ERK1/2。以抗ERK2抗體(K23，Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)偵測總ERK1/2。以Supersignal West Pico試劑(Pierce,Rockford,IL)進行化學發光偵測且在VersaDoc3000(Bio－Rad)成像系統上定量。將劑量－反應數據製成曲線且以GraphPad Prism軟體分析。
組織胺釋放
根據當前關於實驗動物及動物福利之人道及倫理使用的NIH準則且按照IACUC批准之方案獲得大鼠腹膜肥大細胞。先前已描述該方法用於評估肽GnRH拮抗劑之肥大細胞組織胺釋放(Sundaram等人，Agents Actions 25：307－13)。簡言之，藉由CO2 窒息將6隻240－300 g雄性SPrague Dawley大鼠處死，且將40 mL冷PIPES緩衝液(25 mM PIPES，110 mM NaCl，5 mM KCl，1 mg/mL葡萄糖，1 mg/mL BSA及20 U/ml肝素，pH 7.4)注入腹膜腔且輕輕按摩腹部。回收腹膜洗滌液且將其儲存在冰上。將來自腹膜洗滌液之細胞以5 mL PIPES緩衝液洗滌3次，彙集且以Percoll梯度(Wells及Mann,Biochem Pharmacol 32：837－42)純化。對於刺激檢定，將300 μL PIPES緩衝液中之約2×105 個細胞置於1.5 mL Eppendorf離心管中且將測試化合物(100 μL)添加至細胞懸浮液。在37℃下將管培育15 min且以600 μl冰冷PIPES緩衝液終止反應。在4℃下離心後，藉由來自SPI－BIO之組織胺EIA套組(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)按照製造商之說明書測定上清液中之組織胺含量。
閹割短尾猿之LH抑制
根據當前對於實驗動物及動物福利之人道及倫理使用的NIH準則且按照IACUC批准之方案進行此短尾猿研究。在對約3.7至6.5歲(3.7至4.8 kg)之雄性獼猴第一次給藥之前約4週進行完全睪丸切除術(兩個睪丸)。在手術之前，由睪丸 體積及睪酮含量驗證性成熟。在為期4週之手術後恢復期過程中每週收集血樣以量測睾酮、FSH及LH以驗證促性腺素之上升。藉由鼻飼強飼法或藉由靜脈內輸注(經約15分鐘)將拮抗劑投與胃部。每次給藥前後收集血樣以分析血清LH及血漿拮抗劑濃度。對於靜脈內輸注給藥，在啟始輸注後0.25、0.33、0.5、1、1.5、4、8及24小時收集試樣。在口服劑量給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、4、8及24小時收集試樣。在俄勒岡州區域靈長類動物中心(Oregon Regional Primate Center)(Beaverton,OR)或在埃默里大學(Emory University)之耶基斯靈長類動物研究中心(Yerkes Primate Research Center)使用先前報導之小鼠萊氏細胞(Leydig cell)生物檢定量測血清試樣中之生物活性LH濃度，萊氏細胞生物檢定使用獼猴LH RP－1作為參考製劑偵測少至3 ng LH/mL(Ellenwood及Resko,Endocrinology 107：902－7)。
如上所述，本發明之GnRH受體拮抗劑可在寬治療應用範圍內具有效用，且可用以治療男性及女性以及一般哺乳動物之多種性激素相關病狀。舉例而言，該等應用包括子宮內膜異位、子宮纖維瘤、多囊性卵巢疾病、痛經、性交疼痛、月經過多、非月經性骨盆疼痛、骨盆觸痛、硬化、月經週期之普遍病症、歸因於化學療法或早期絕經期之卵巢早衰、多毛症、性早熟、生殖腺類固醇依賴型瘤形成(諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素細胞垂體腺瘤、子宮肌腺症、睡眠呼吸暫停症、大腸急躁症、經期綜 前症候群、良性前列腺肥大、下尿路疾病(LUTS)、避孕及不育症(例如輔助生殖療法，諸如活體外受精)。本發明之化合物亦可適用於輔助治療生長激素缺陷及身材矮小，且用以治療全身性紅斑狼瘡。
另外，該等化合物可適用於組合雄激素、雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕激素、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎素抑制劑、雙膦酸鹽及其他用於治療及/或預防鈣、磷酸鹽及骨新陳代謝之失調的藥劑，芳香酶抑制劑、諸如非類固醇消炎藥物(NSAIDS)之止痛劑、其他COX抑制劑及抗NGF藥劑。
在本發明之另一實施例中，揭示含有一或多種GnRH受體拮抗劑之醫藥組合物。出於投藥目的，可將本發明之化合物調配成醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含本發明之GnRH受體拮抗劑及醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。GnRH受體拮抗劑以有效治療特定病症－亦即以足以獲得GnRH受體拮抗劑活性，且較佳對患者具有可接受之毒性之量存在於組合物中。熟習此項技術者可易於確定適當濃度及劑量。
醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑為熟習此項技術者所熟知。對於調配成液體溶液之組合物而言，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理食鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及其他常用添加劑。亦可將組合物調配成除GnRH受體拮抗劑之外亦含有稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏合劑及潤滑劑之丸劑、膠囊、顆粒 或錠劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據可接受實務(諸如Remington's Pharmaceutical Sciences ,Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990中所揭示之彼等者)調配GnRH受體拮抗劑。
在另一實施例中，本發明提供一種治療如以上所討論之性激素相關病狀之方法。該等方法包括以足以治療病狀之量將本發明之化合物投與溫血動物。在此情形中，"治療"包括預防性投藥。該等方法包括較佳以如以上所討論之醫藥組合物形式全身性投與本發明之GnRH受體拮抗劑。如本文中所用，全身性投藥包括口服及非經腸投藥方法。
對於口服投藥而言，GnRH受體拮抗劑之適當醫藥組合物包括粉末、顆粒、丸劑、錠劑、口含劑、咀嚼劑、凝膠及膠囊以及液體、糖漿劑、懸浮液、酏劑及乳液。本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型使用。該等組合物亦可包括抗氧化劑、食用香料、防腐劑、懸浮劑、稠化劑及乳化劑，著色劑、調味劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。口服投與之調配物可經調配立即釋放或改質釋放，其中改質釋放包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式釋放。
對於非經腸投藥而言，經由靜脈內、動脈內、腹膜內、肌肉內、皮下或其他注射或輸注將本發明之化合物直接投與血流、肌肉或內臟器官中。可在注射水溶液中製備非經腸調配物，該等調配物除GnRH受體拮抗劑之外亦可含有緩衝液、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及通常用於 該等溶液之其他添加劑。非經腸投藥可為立即釋放或改質釋放(諸如注入或植入儲槽)。
亦可經局部、皮膚(內)或經皮將本發明之化合物投與皮膚或黏膜。典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷料、泡沫、皮膚貼片、薄片、植入物及微乳液。亦可經由吸入或鼻內投藥，諸如以乾粉、氣霧劑噴霧或以滴劑形式投與本發明之化合物。本發明化合物之其他投藥途徑包括葉鞘內及經直腸投藥(藉助於栓劑、子宮托或灌腸劑)及經眼及經耳投藥。
對於投與人類患者(或受檢者)而言，本發明化合物之總日劑量可在1至500 mg、通常5至300 mg、更通常25至250 mg範圍內，當然其依賴於許多因素，包括受檢者之年齡、性別及體重且依賴於投藥模式。總日劑量可單次或以分次劑量投與。
出於說明而非限制之目的提供以下實例。總而言之，可藉由上文揭示之通用方法檢定本發明之GnRH受體拮抗劑，而以下實例揭示本發明之代表性化合物之合成。
實例
分析試樣之HPLC方法 滯留時間tR ，以分鐘計 方法1：管柱：Synergi 4 μ，Max－RP 80A，50×2 mm；梯度：95% H2 O＋0.025% TFA/MeCN至95% MeCN＋0.025% TFA/H2 O，經3 min；流速：1 mL/min；UV：222 nM及254 nM 方法2：管柱：Synergi 4 μ，Max－RP 80A，50×2 mm；梯度：95% H2 O＋0.025% TFA/MeCN至95% MeCN＋0.025% TFA/H2 O，經3 min；流速：1 mL/min；UV：222 nM及254 nM方法3：管柱：Phenomenex 5 μ，Gemini C18 110A，150×4.6 mm梯度：95% H2 O＋0.04% NH4 OH至90% MeCN＋0.04% NH4 OH，經9.86 min。
流速：2.5 mL/min。UV：222 nM及254 nM方法4：管柱：Phenomenex 4 μ，RP 80A，50×2 mm梯度：95%[H2 O＋10 mM NH4 CHO]；5%[MeOH中之25% MeCN]至5%[H2 O＋10 mM NH4 CHO]，經6.43 min流速：1 mL/min。UV：222 nM及254 nM方法5：管柱：Waters Xterra RP，250×3 mm梯度：90%[H2 O＋0.025% TFA]至95%[MeCN＋0.025% TFA]，經46 min流速：0.8 mL/min。UV：222 nM及254 nM
實例1
5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈
步驟1A：5－溴－2－三氧甲基－異菸鹼酸 將5 g(22.1 mmol)5－溴－2－三氟甲基吡啶饋入裝備有橡膠 隔片及氮入口之100 mL圓底燒瓶。在氮氣氛下向固體中饋入30 mL無水THF。溶液變均勻後，將其以－78℃乾冰/丙酮浴冷卻。向裝備有橡膠隔片及氮入口之另一100 mL圓底燒瓶中饋入3.4 mL(24.2 mL，1.1當量)無水二異丙胺。向該溶液中饋入16.9 mL無水THF，置放在氮氣氛下且以冰浴冷卻。向該溶液中謹慎添加9.7 mL(24.3 mmol，1.1當量)於己烷中之2.5 M正丁基鋰。以－78℃乾冰/丙酮浴冷卻淡黃色LDA溶液。將裝備有橡膠隔片、氮入口、攪拌棒、熱電偶及雙頭套管針之100 mL梨形燒瓶置放在氮氣氛下且以－78℃乾冰/丙酮浴冷卻。向裝備有橡膠隔片、CO2 入口、針出口及攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中饋入30 mL無水THF。以－78℃乾冰/丙酮浴冷卻該溶液且將無水CO2 鼓泡通過該溶液歷時10分鐘。
向空100 mL燒瓶中饋入5 mL LDA溶液。以保持溶液溫度<－60℃之饋入速率向其中饋入5 mL 5－溴－2－三氟甲基吡啶溶液。添加後，將混合物攪拌1分鐘，接著經由套管在正氮壓力下轉移至CO2 飽和溶液。此舉得到淡栗色溶液。重複此過程直至所有起始物質轉移至CO2 溶液。以－78℃乾冰/丙酮浴將CO2 溶液攪拌1小時。移除冷卻浴且使溶液溫至環境溫度。
向反應混合物中謹慎添加150 mL飽和氯化銨溶液。將混合物轉移至500 mL分液漏斗。分離下層水相且以100 mL 1 N氫氧化鈉溶液萃取有機相。以100 mL MTBE萃取經組合之水相。以濃鹽酸將水相酸化至約pH 1。以200 mL MTBE 將渾濁水性混合物萃取兩次。將經組合之有機相以100 mL鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈灰白色固體狀、產率為78%之5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼酸(4.7 g)。
步驟1B：5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼醯胺： 向裝備有攪拌棒、冷凝器及氮入口之500 mL圓底燒瓶中饋入38.9 g(144 mmol)5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼酸。向固體中饋入250 mL無水二氯甲烷，接著饋入13.2 mL(151 mmol，1.05當量)乙二醯氯。向混合物中添加0.5 mL無水二甲基甲醯胺且在環境溫度下將混合物攪拌2 h。如HPLC所證明反應完全(等分試樣之甲醇中止)。在真空中移除溶劑得到琥珀色油狀物。
向在冰浴中的裝備有攪拌棒之1 L錐形瓶中饋入500 mL氫氧化銨水溶液。向冷卻溶液中逐滴添加粗醯氯。以少量乙腈轉移殘餘物“添加後將混合物攪拌20分鐘。藉由過濾收集所得沈澱物且以水洗滌。在真空中在45℃下乾燥濾餅，得到31.8 g呈灰白色固體狀、產率為82%之5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼醯胺。亦可使用乙醚漿料且收集固體來純化化合物。
步驟1C：5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈 向裝備有攪拌棒、冷凝器及氮入口之100 mL圓底燒瓶中饋入5.2 g(19.3 mmol)5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼醯胺。以12 mL磷醯氯稀釋固體。將混合物在70℃下加熱3小時。將混合物冷卻至環境溫度且傾於冰上。謹慎添加50%氫氧化 鈉中和混合物。藉由過濾收集所得灰白色固體，將其以水洗滌且在真空中在50℃下乾燥18 h。此舉得到4.5 g呈灰白色固體狀、產率為94%之5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈1－1 。1 H NMR(CDCl3 ),δ,9.03(s,1H),7.91(s,1H)。
5－溴－4－甲基－2－(三氟甲基)吡啶
步驟1E：5－溴－4－甲基－2－(三氟甲基)吡啶 在裝備有攪拌棒、溫度計且以氮吹拂之乾燥250 mL 3頸圓底燒瓶中置放無水THF(16 mL，Aldrich，無抑制劑)，接著置放N,N－二異丙胺(0.895 g，8.85 mmol，Aldrich，再蒸餾99.95%純度)。將攪拌溶液冷卻至－70℃後，逐滴添加正丁基鋰(3.54 mL於己烷中之2.5 M溶液，8.85 mmol)，保持反應溫度低於－60℃。在－70℃下將所得溶液再攪拌10 min，接著使其溫至－20℃，隨後立即冷卻至－90℃。逐滴添加5－溴－2－(三氟甲基)吡啶(2 g，8.85 mmol)於無水THF(8 mL，Aldrich，無抑制劑)中之溶液，保持反應溫度低於－85℃。將所得橙色溶液在－90℃下攪拌40分鐘。
在裝備有攪拌棒、溫度計且以氮吹拂之另一乾燥250 mL 3頸圓底燒瓶中置放無水THF(5 mL，Aldrich，無抑制劑)，接著置放碘甲烷(5 mL，80 mmol)。將溶液冷卻至－90℃。向其中添加(經由套管)預先形成之鋰化吡啶之溶液，控制速率以便將接收燒瓶之反應溫度保持在低 於－80℃。將所得深色溶液在－90℃下再攪拌15 min(LCMS指示反應完全)。以飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中止反應，接著使其緩慢溫至室溫。以EtOAc(2×50 mL)萃取有機物，接著將經組合之有機層以水(50 mL)、接著鹽水(50 mL)洗滌，分離、經MgSO4 乾燥且隨後過濾。在真空中濃縮得到1.68 g棕色油狀物，將該油狀物經由短路徑真空蒸餾(45－46℃，約5 mmHg)純化以得到呈黃色油狀之5－溴－4－甲基－2－(三氟甲基)吡啶1－2 (0.289 g，14%)(>97%純度)。MS(M＋H)＋ ：241.8,tR ＝2.458 min(方法1)；1 H NMR(CDCl3 )δ 8.74(1H,s),7.56(1H,s),2.50(3H,s)。
5－溴－2－氰基－4－甲基吡啶
步驟1F：2,5－二溴－4－甲基吡啶 將2－胺基－5－溴－4－甲基吡啶(2.0 g，10.7 mmol)溶解於48% HBr水溶液(14 mL，123 mmol)中且在鹽/冰浴中冷卻至2℃。逐滴添加溴(1.65 mL，32.1 mmol)，保持內部溫度低於2℃。添加亞硝酸鈉(3.69 g，53.5 mmol)於水(5 mL)中之溶液，保持內部溫度低於5℃且在0℃與5℃之間攪拌1小時。藉由在冷卻下緩慢添加50% NaOH(水溶液)將pH值調整至約13。溫至室溫後，以乙醚萃取反應物，將有機物經MgSO4 乾燥且濃縮以得到棕色油狀物。以5%乙醚/己烷溶離進行矽膠急驟層析得到呈白色固體狀之產物(1.83 g，7.29 mmol，68%)。MS[M＋H]＋ ：251.9；tR ＝2.3 min。(方法1)
步驟1G：(5－溴－4－甲基吡啶－2－基)－N－第三丁基甲醯胺 將2,5－二溴－4－甲基吡啶(1.83 g，7.29 mmol)溶解於甲苯(100 mL)中，冷卻至－78℃且逐滴添加nBuLi(4.4 mL，8.8 mmol，2.0 M於戊烷中)之溶液且在－78℃下攪拌2 h。逐滴添加tBuNCO(1.1 mL，9.5 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液，且在－78℃下攪拌1 h，接著溫至－10℃且藉由添加NH4 Cl(水溶液)中止。溫至室溫後，以乙醚萃取反應物且將有機物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在未進一步純化之情況下使用產物。MS[M＋H]＋ ：271.0；tR ＝2.44 min。(方法1)
步驟1H：5－溴－2－氰基－4－甲基吡啶 將此物質溶解於甲苯(10 mL)中。添加POCl3 (10 mL)且使溶液回流5 h。冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑，藉由添加2 M NaOH(水溶液)使反應物鹼化且以乙醚萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。以20% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析得到呈灰白色結晶固體狀之5－溴－2－氰基－4－甲基吡啶1－3 (920 mg，4.7 mmol，64%，經2個步驟)。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )8.73(1H,s),7.56(1H,s),2.46(3H,s)。MS[M＋H]＋ ：196.8.0；tR ＝2.04 min。
(方法1) 2－溴－3,5－二氯－6－甲基吡啶
步驟1I：2－溴－3,5－二氯－6－甲基吡啶 在室溫下將2－胺基－3,5－二氯－6－甲基吡啶(3.54 g，20 mmol)懸浮於48% HBr水溶液中，且將混合物冷卻至－20℃。將該懸浮液保持在－20℃下，同時逐滴添加溴(2.87 mL，56 mmol)。在該溫度下將所得糊狀物攪拌30分鐘，隨後逐滴添加亞硝酸鈉(3.59 g，52 mmol)於水(5 mL)中之冷卻溶液。此時，使反應混合物溫至室溫。再攪拌60分鐘後，將混合物再次冷卻至－20℃且以氫氧化鈉(16 g，0.4 mol)於水(20 ml)中之溶液處理。以乙酸乙酯萃取此混合物，且以水且隨後鹽水溶液洗滌有機層。將有機溶液經MgSO4 乾燥，過濾，且使用矽膠層析[溶離劑：於己烷中之10%乙酸乙酯]純化獲自溶劑蒸發之殘餘物。獲得呈固體狀之2－溴－3,5－二氯－6－甲基吡啶1－4 (2.14 g，45%)。
5－溴－4－氯－2－甲基－吡啶
步驟1J：5－溴－2－甲基－4－硝基吡啶氧化物 將5－溴－2－甲基－吡啶(10.0 g，58.0 mmol)、過氧化氫(28 mL，30%於水中)於乙酸(28 mL)中之混合物加熱至90℃，歷時2天，接著添加額外過氧化氫(14 mL)。將混合物再加熱1天。冷卻至室溫後，以CHCl3 萃取3次。接著將有機溶液經MgSO4 乾燥，且濃縮以得到粗吡啶氧化物。MS：187.7(M＋H)＋ ；tR ＝2.22 min。(方法1)
在0℃下，將上述吡啶氧化物添加至HNO3 (18 mL)與H2 SO4 (16 ml)之混合物中。接著，將混合物加熱至90℃，歷時48小時，使其冷卻至室溫且傾入冰凍水中，引起沈澱。將固體過濾且乾燥以得到5－溴－2－甲基－4－硝基吡啶氧化物(7.32 g)。MS：232.7(M＋H)＋ ；tR ＝1.94 min。(方法1)
步驟1K：5－溴－4－氯－2－甲基吡啶 使5－溴－2－甲基－4－硝基吡啶氧化物(7.0 g，30 mmol)在濃HCl(80 mL)中回流16小時。使混合物冷卻至室溫，部分濃縮且隨後以NaOH(10 N)中和至pH 7。將粗物質於CHCl3 與水之間分溶。將有機溶液分離、乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之5－溴－4－氯－2－甲基吡啶氧化物(6.71 g)。MS[M＋H]＋ ：223.7；tR ＝1.91 min。(方法1)
在0℃下向CHCl3 (60 mL)中之固體(6.71 g，30 mmol)中緩慢添加POCl3 (7.85 mL，90 mmol)。將混合物加熱至回流，歷時3小時，且使其冷卻至室溫。以CHCl3 萃取產物。將經萃取之溶液以飽和NaHCO3 、水洗滌且經MgSO4 乾燥。接著濃縮濾液以得到呈黃色油狀之5－溴－4－氯－2－甲基吡啶1－5 (5.9 g)。MS[M＋H－Cl]＋ ：171.9；tR ＝2.13 min。(方法1)
實例2
4－氯－3－(6－氯－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟2A：3－溴－4－氯－苯甲醯氯 向無水DCM(100 mL)中之3－溴－4－氯－苯甲酸(9.4 g，40 mmol)中緩慢添加DCM(0.5 mL)，接著緩慢添加乙二醯氯(22.5 mL，55 mmol，2 M於DCM中)。將混合物攪拌1小時，接著濃縮以得到呈灰白色固體狀之3－溴－4－氯－苯甲醯氯。
步驟2B：3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺 在冰浴中冷卻DCM(200 mL)中之3－溴－4－氯－苯甲醯氯，且緩慢添加三乙胺(11.1 mol，80 mmol)，接著逐滴添加DCM(50 mL)中之鄰－胺基苯甲醚(4.5 mL，40 mmol)。此時，移除冰浴且將混合物攪拌12小時，接著於DCM與水之間分溶。將有機層以1 N HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。濃縮濾液得到呈粉紅色固體狀之3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺(13.5 g)。
步驟2C：3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 在0－5℃下以數份向DCM(100 mL)中之3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺(13.5 g，39 mmol)中添加NaH(1.9 g，46.8 mmol，60%於礦物油中)，接著添加碘甲烷(3.15 mL，50.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時且於乙酸乙酯與水之間分溶。接著將有機層以1 N HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。經矽膠襯墊過濾接 著濃縮且自乙醚/己烷結晶得到呈白色固體狀之3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(10.9 g)。MS(M＋H)＋ ：353.9,tR ＝2.812 min(方法1)；NMR(CDCl3 ),δ,7.62(1H,d,J＝1.5 Hz),7.23－7.09(3H,m),7.06－7.00(1H,m),6.88－6.78(2H,m),3.75(3H,s),3.34(3H,s)。
步驟2C.1：3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(替代合成法) 向經冰浴冷卻之於DCM(100 mL)中之3－溴－4－氯－苯甲醯氯(5.4 g，21.4 mmol)中緩慢添加甲氧基－N－甲基苯胺(3.2 g，23.4 mmol)，接著緩慢添加三乙胺(5.9 mL，42.5 mmol)。添加完成後，移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌12小時，接著於DCM與水之間分溶。接著，將有機層以1 N HCl、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠柱層析以己烷/乙酸乙酯(4/1)溶離純化得到呈固體狀之3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(5.1 g)。
步驟2D：4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯胺 向二噁烷(150 mL)中之3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(9.7 g，27.4 mmol)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(10.4 g，41.1 mol)、乙酸鉀(8.05 g，82.2 mmol)及Pd(dPpf)2 Cl2 .CH2 Cl2 (1.1 g，1.35 mmol)。將混合物以N2 鼓泡10分鐘且隨後在N2 下在80℃下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽膠襯墊過濾，接著濃縮。藉由矽膠柱 層析以己烷中20%至30%之乙酸乙酯溶離純化所得油狀物以得到4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(10.7 g)。NMR(CDCl3 ),δ,7.66(1H,d,J＝2.4 Hz),7.32－7.23(1H,m),7.17－7.07(2H,m),7.02－6.95(1H,m),6.82－6.74(2H,m),3.74(3H,s),3.33(3H,s),1.30(12H,s)。
步驟2E：4－氯－3－(6－氯－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－1 將含有4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)、5－溴－2－氯－吡啶(29 mg，0.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (12 mg，0.01 mmol)、Na2 CO3 (2 N，0.15 mL，0.3 mmol)之甲苯(1.5 mL)與水(0.5 mL)之混合物以N2 鼓泡5分鐘，接著在100℃下加熱12小時。將混合物過濾且藉由製備LCMS純化以得到4－氯－3－(6－氯－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－1 (22.6 mg)。MS：386.7(M＋H)＋ ；tR ＝7.77 min。(方法2)
步驟2E.1：4－氯－3－(6－氯－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(替代合成法) 在100℃下將4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)、5－溴－2－氯－吡啶(29 mg，0.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (12 mg，0.01 mmol)、K2 CO3 (41 mg，0.3 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物加熱12小時。將混合物過濾且藉由製備 LCMS純化以得到4－氯－3－(6－氯－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－1 。
根據上述程序製備以下化合物。
相似地，使用3－溴－4－氟－苯甲酸作為起始物質，製備3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－4－氟－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基苯甲醯胺2－82 。MS：430.0(M＋H)＋ ；tR ＝5.73 min。(方法2)
實例3
(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸甲酯
步驟3A：3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(替代合成法) 向經冰浴冷卻之於DCM(70 mL)中之3－溴－4－氯－苯甲醯氯(步驟2A，14.4 mmol)中緩慢添加於DCM(10 mL)中之甲氧基－N－甲基苯胺(2 g，14.6 mmol)，接著緩慢添加二異丙基乙胺(3.4 mL，18.95 mmol)。添加完成後，移除冰浴且 將混合物在室溫下攪拌48小時。將混合物以1 N HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈固體狀之3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(5.1 g，96%)。MS[M＋H]＋ ：355.7；tR ＝2.89 min。(方法1)
相似地，由2－甲氧基－6－甲基－苯基胺(4.2 g，30.3 mmol)製備9.2 g(88%)3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺。MS[M＋H]＋ ：355.9；tR ＝2.80 min。(方法1)
相似地，由3－氟－2－甲氧基－苯基胺(1 g，7.08 mmol)製備2.35 g(93%)3－溴－4－氯－N－(3－氟－2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺，不同之處在於使用矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷＝1/4)純化。MS[M＋H]＋ ：359.9；tR ＝2.56 min。(方法1)
步驟3A.1：3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 該步驟僅在步驟3A中使用之苯胺未經N－甲基化的情況下使用。
使用步驟2C之程序由3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺(4 g，11.3 mmol)製備3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(4.2 g)。MS[M＋H]＋ ：369.9；tR ＝2.89 min。(方法1)
相似地，由3－溴－4－氯－N－(3－氟－2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺(2.3 g，6.4 mmol)製備2.3g(98%)3－溴－4－氯－N－(3－氟－2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺。使用矽膠管柱層析純化(溶離劑：EtoAc/己烷＝1/4梯度至2/3)。MS[M＋H]＋ ：373.9； tR ＝2.44 min。(方法1)
步驟3B：3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 經20分鐘向3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(2 g，5.64 mmol)於DCM(20 mL)中之冷卻溶液(－70℃)中逐滴添加BBr3 (1.7 mL，18 mmol)。使反應溫度經12小時增加至室溫，直至反應完成。在真空中濃縮後，將混合物於DCM與水之間分溶。添加1 N NaOH以將pH值增加至約5。將有機層分離且以鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠管柱層析以己烷/乙酸乙酯(4/1梯度至3/2)溶離純化得到3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(1.78 g，93%)。MS[M＋H]＋ ；341.9；tR ＝2.56 min。(方法1)
相似地，由3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(2 g，5.4 mmol)製備1.9 g(100%)3－溴－4－氯－N－(2－羥基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺。MS[M＋H]＋ ；355.9；tR ＝2.60 min。(方法1)
相似地，由3－溴－4－氯－N－(3－氟－2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(1.9 g，5.1 mmol)製備1.65 g(90%)3－溴－4－氯－N－(3－氟－2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺。MS[M＋H]＋ ；359.9；tR ＝2.22 min。(方法1)
步驟3C；{2－[3－溴－4－氯－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基}乙酸甲酯 在80℃下在DCM(8 mL)中將3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(442 mg，1.3 mmol)、溴乙酸甲酯(0.247 mL，2.6 mmol)及K2 CO3 (717 mg，5.2 mmol)之混合物加熱 5小時。冷卻至室溫後，將混合物於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，接著藉由矽膠柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離純化以得到{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－乙酸甲酯(495 mg)。MS[M＋H]＋ ：413.9；tR ＝2.75 min。(方法1)
相似地製備產率為72%之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－丁酸甲酯(0.41 g)。MS[M＋H]＋ ：441.9；tR ＝2.87 min。(方法1)
相似地製備產率為99%之5－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－戊酸甲酯(0.53 g)。MS[M＋H]＋ ：456.0；tR ＝2.94 min。(方法1)
相似地製備產率為85%之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－3－甲基－苯氧基}－丁酸甲酯(0.54 g)。MS[M＋H]＋ ：456.0；tR ＝2.94 min。(方法1)
相似地製備產率為93%之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－6－氟－苯氧基}－丁酸甲酯(0.93 g)。MS[M＋H]＋ ：460.0；tR ＝2.45 min。(方法1)
相似地製備產率為79%之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－3－甲基－苯氧基}－丁酸第三丁酯(0.78 g)。MS[M＋H]＋ ：498.1；tR ＝2.75 min。(方法1)
步驟3D：(2－([4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基)－苯氧基)－乙酸甲酯 藉由將N2 鼓泡使{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－乙酸甲酯(495 mg，1.2 mmol)、雙(頻哪醇根基)二 硼(457 mg，1.8 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (70 mg，2.4 mmol)、乙酸鉀(352 mg，3.6 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且隨後在密封條件下加熱至95℃，歷時14小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(3/7)溶離純化得到(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸甲酯(0.61 g，100%產率)。MS[M＋H]＋ ：460.1；tR ＝2.56 min。(方法1)
相似地，由相應芳基溴製備以下化合物：4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸甲酯(0.47 g，100%產率)MS[M＋H]＋ ：488；tR ＝2.99 min。(方法1)
4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲基－苯氧基)－丁酸甲酯(0.6 g，100%產率)MS[M＋H]＋ ：502.0；tR ＝2.74 min。(方法1)
4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－6－氟－苯氧基)－丁酸甲酯(0.6 g，100%產率)MS[M＋H]＋ ：506.2；tR ＝2.59 min。(方法1)
4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲基－苯氧基)－丁酸第三丁酯(0.39 g，91%產率)MS[M＋H]＋ ：544.2；tR ＝2.81 min。(方法1)
步驟3D.1：4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲基－苯氧基)－丁酸第三丁 酯之替代合成 在劇烈攪拌下將2－胺基－間－甲酚(4.9 g，40 mmol)溶解於含有NaHCO3 (6.7 g，80 mmol)之乙腈(90 mL)與水(80 mL)之混合物中。以數份添加3－溴－4－氯－苯甲醯氯(10.1 g，40 mmol，步驟2A)且在室溫下將混合物攪拌3小時。將所得沈澱物過濾、以水及第三丁基甲基醚洗滌，接著乾燥以得到3－溴－4－氯－N－(2－羥基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺(11.3 g)。MS(M＋H)＋ ：339.7/341.7；tR ＝2.36 min。(方法1)
在60℃下將3－溴－4－氯－N－(2－羥基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺(11.3 g，33.2 mmol)、4－溴丁酸第三丁酯(8.2 g，36.6 mmol)及K2 CO3 (9.2 g，66.5 mmol)之混合物於DCM(100 mL)中加熱14小時。接著將混合物濃縮以移除DMF且於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離且以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，接著藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離純化以得到紅色固體，將該固體以乙醚進一步洗滌以產生呈白色粉末狀之4－[2－(3－溴－4－氯－苯甲醯基胺基)－3－甲基－苯氧基]－丁酸第三丁酯(10.2 g)。MS[M－(t－Bu)＋H]＋ ：425.8/427.8；tR ＝2.79 min。(方法1)
在攪拌下，在0℃下在N2 下向4－[2－(3－溴－4－氯－苯甲醯基胺基)－3－甲基－苯氧基]－丁酸第三丁酯(10.2 g，21.3 mmol)於無水DCM(100 mL)中之溶液中以數份添加NaH(60%於礦物油中，1.7 g，42.6 mmol)。10分鐘後，添加碘甲烷(2.0 mL，32.1 mmol)。藉由移除冰浴使混合物溫至室溫且持續攪拌1小時。接著添加水(10 mL)，且將有機物以乙酸 乙酯萃取，接著以水及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。濃縮後，藉由矽膠層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離純化粗產物以得到4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－3－甲基－苯氧基}－丁酸第三丁酯(9.5 g)。
藉由將N2 鼓泡使4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－3－甲基－苯氧基}－丁酸第三丁酯(6.1 g，12.3 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.7 g，18.5 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (0.73 g，1.0 mmol)及乙酸鉀(3.6 g，36.9 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且隨後在密封條件下加熱至95℃，歷時14小時。冷卻至室溫後，使混合物通過矽藻土襯墊。以乙酸乙酯進一步洗滌矽藻土。將經組合之溶液以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離純化得到呈淡黃色油狀之4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－3－甲基－苯氧基)－丁酸第三丁酯(6.5 g)。
相似地製備4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基－苯氧基)－丁酸第三丁酯。MS[M＋H－異丁烯]＋ ：474.2；tR ＝2.72 min。(方法1)
步驟3E：(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)乙酸甲酯 在95℃下將(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸甲酯(45 mg，0.11 mmol)、5－溴－2－氯－4－甲基－吡啶(25 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh3 )4 (6.5 mg，0.0056 mmol)及K2 CO3 (38 mg，0.28 mmol)於二噁烷(600 μL)中之混合物加熱12小時。過濾後，藉由製備LCMS純化混合物以得到(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸甲酯3－1 。MS[M＋H]＋ ：459.0；tR ＝7.7omin。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。
實例4
(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸
步驟4A：(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)乙酸 將(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸甲酯(10 mg，0.02 mmol)溶解於THF (300 μL)中且添加1 M LiOH(100 μL)。在室溫下攪拌混合物直至LCMS指示起始物質完全消耗。將混合物以EtOAc稀釋且以1 N HCl酸化。將有機層濃縮、溶解於MeOH中且藉由製備LCMS純化以得到(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸4－1 。MS[M＋H]＋ ：445.0；tR ＝6.75 min。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。在分子經氰基取代之情況下，應注意經90分鐘以3份添加氫氧化鋰。通常在於200 μL THF中之0.04 mmol之起始酯下，以每30分鐘20 μL，分3份添加1 N LiOH溶液(60 μL)。使反應進行4小時。
實例5
4－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸
步驟5A：4－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸 在DCM(400 μL)與TFA(400 μL)之混合物中將4－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸第三丁酯(60 mg，0.12 mmol)攪拌1小時。將混合物濃縮、溶解於MeOH中且藉由製備LCMS純化以得到4－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸5－1 。MS[M＋H]＋ ：463.7；tR ＝3.46 min。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。
實例6
N－(2－胺甲醯基甲氧基－苯基)－4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟6A：N－(2－胺甲醯基甲氧基－苯基)－4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺 將(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－乙酸甲酯(28 mg，0.06 mmol)溶解於MeOH(1 mL)中之7 N氨中，且在室溫下攪拌直至起始物質消耗。將混合物濃縮且溶解於MeOH中，過濾且以甲醇洗滌以得到N－(2－胺甲醯基甲氧基－苯基)－4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺6－1 。MS[M＋H]＋ ：444.0； tR ＝6.25 min。(方法2)
相似地，製備N－[2－(3－胺甲醯基－丙氧基)－苯基]－4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺6－2 ，MS[M＋H]＋ ：472.0；tR ＝6.51 min(方法2)；及N－[2－(4－胺甲醯基－丁氧基)－苯基]－4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺6－3 ，MS[M＋H]＋ ：485.9；tR ＝6.87 min。(方法2)
實例7
4－氯－3－(4,6－二氯－吡啶－3－基)－N－[2－(2－二甲基胺基－乙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺
步驟7A：3－溴－4－氯－N－[2－(2－二甲基胺基－乙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺 在80℃下在DCM(7 mL)中將3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(404 mg，1.18 mmol，步驟3B)、β－二甲基胺基溴氫溴酸鹽(553 mg，2.38 mmol)及K2 CO3 (655 mg，4.75 mmol)之混合物加熱14小時。接著以乙酸乙酯及水稀釋混合物。將有機層分離且以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，接著藉由矽膠管柱層析以DCM/MeOH(95/5，梯度至9/1)溶離純化以得到3－溴－4－氯－N－[2－(2－二甲基胺基－乙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(97 mg)。MS [M＋H]＋ ：412.7；tR ＝2.24 min。(方法1)
步驟7B：4－氯－3－(4,6－二氯－吡啶－3－基)－N－[2－(2－二甲基胺基－乙氧基)－苯基]－N－甲基苯甲醯胺 藉由將N2 鼓泡使含有3－溴－4－氯－N－[2－(2－二甲基胺基－乙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(44.0 mg，0.11 mmol)、Pd2 (dba)3 (10 mg，0.01 mmol)、P(t－Bu)3 HBF4 (7 mg，0.022 mmol)、KF(22 mg，0.38 mmol)及2,4－二氯吡啶－5－酸(21 mg，0.11 mmol)之二噁烷(1.0 mL)之混合物脫氣5分鐘，且隨後密封且在110℃下加熱隔夜。將混合物過濾且藉由製備LCMS純化以得到4－氯－3－(4,6－二氯－吡啶－3－基)－N－[2－(2－二甲基胺基－乙氧基)－苯基]－N－甲基苯甲醯胺7－1 。MS[M＋H]＋ ：478.0；tR ＝5.26 min。(方法2)
實例8
4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟8A：4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯胺 藉由將N2 鼓泡使3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(485 mg，1.42 mmol，步驟3B)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.543 g，2.1 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (83 mg，0.11 mmol)及乙酸鉀(419 mg，4.3 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物 脫氣5分鐘，且隨後在密封條件下加熱至95℃，歷時14小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥。濃縮接著藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3)溶離純化得到4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(540 mg)。MS[M＋H]＋ ：388.1；tR ＝2.74 min。(方法1)
步驟8B：4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 在95℃下將4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)、5－溴－4－甲基－吡啶－2－腈(61 mg，0.31 mmol)、Pd(PPh3 )4 (15 mg，0.013 mmol)、K2 CO3 (90 mg，0.65 mmol)於二噁烷(1.2 mL)中之混合物加熱12小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。矽膠管柱層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷(1/4至4/1))得到4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺8－1 (68 mg)。
根據上述程序製備以下化合物。
實例9
4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－丙氣基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺
步驟9A：4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺 在室溫下將4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺8－1 (50 mg，0.13 mmol)、4－溴丙醇(18 μL，0.2 mmol)及K2 CO3 (55 mg，0.40 mmol)於DCM(0.4 mL)中之混合物攪拌14小時。添加乙酸乙酯且將經組合之有機層以水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，接著藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(2/3，至100% EtOAc)溶離純化以得到4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(30 mg)。實例1。MS[M＋H]＋ ：436.1；tR ＝2.19 min。(方法1)
根據上述程序製備以下化合物。
實例10
4－氯－3－(2－氰基－4－三氟甲基－苯基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺
步驟10A：3－溴－4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯塞]－N－甲基－苯甲醯胺 將3－溴－1－丙醇(2.48 mL，27.3 mmol)添加至3－溴－4－氯－N－(2－羥基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(6.47 g，18.3 mmol，步驟3B)於DCM(80 mL)中之溶液。向其中添加 K2 CO3 (3.3 g，24 mmol)且在室溫下將混合物攪拌約16小時。此時，以1 N鹽酸中和反應物且以乙酸乙酯萃取混合物。首先以水且隨後以鹽水溶液洗滌有機層。蒸發有機濾液，且使用管柱層析以己烷中50%乙酸乙酯至60%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，得到3－溴－4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(5.7 g，76%)。MS[M＋H]＋ ：413.9；tR ＝2.29 min。(方法1)
相似地，由相應3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺製備3－溴－4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(步驟3B)。MS[M＋H]＋ ：399.6；tR ＝2.21 min。(方法1)
步驟10B：4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯胺 以氮氣流將溶劑脫氣後，在95℃下將3－溴－4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(5.5 g，13.4 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.1 g，20.0 mmol)、PdCL2 (dppf)2 (781.7 mg，1.1 mmol)及KOAc(3.92 g，40.1 mmol)於二噁烷(70 mL)中之混合物加熱約16小時。使混合物冷卻至室溫且隨後經矽藻土襯墊過濾。以EtOAc進一步洗滌襯墊。將經組合之有機物以水及鹽水洗滌，且以MgSO4 乾燥。在真空中濃縮來由此之濾液，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：己烷中之20%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(5.5 g)。 MS[M＋H]＋ ：460.1；tR ＝2.47 min。(方法1)
相似地製備4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺。MS[M＋H]＋ ：446.0；tR ＝2.42 min。(方法1)
步驟10C：4－氯－3－(2－氰基－4－三氟甲基－苯基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺 以氮氣流將溶劑脫氣後，在95℃下將4－氯－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(206 mg，0.45 mmol)、2－溴－5－(三氟甲基)－苯甲腈(75 mg，0.3 mmol)、Pd(PPh3 )4 (34.7 mg，0.03 mmol)、Na2 CO3 (190.8 mg，1.8 mmol)於二噁烷/水(9/1，1.5 mL)中之混合物加熱約16小時。此時，使反應物冷卻至室溫。將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層進一步以鹽水洗滌且以MgSO4 乾燥。將濾液蒸發且藉由製備TLC[溶離劑：己烷中之40%丙酮]純化殘餘物以得到4－氯－3－(2－氰基－4－三氟甲基－苯基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－6－甲基－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺10－1 (120 mg)。MS[M＋H]＋ ：502.9；tR ＝8.15 min。(方法2)
相似地製備4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺10－2 。MS[M＋H]＋ ：471.9；tR ＝6.89 min。(方法2)
實例11
3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸
步驟11A：3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸 向4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺9－1 (30 mg，0.07 mmol)於乙腈(0.25 mL)及二氯甲烷(0.25 mL)中之混合物中添加過碘酸鈉(40 mg，0.19 mmol)於水(0.4 mL)中之溶液，接著添加氯化釕(III)(2 mg，0.0096 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，以MeOH稀釋，攪拌15 min且過濾。藉由製備LCMS純化濾液以得到3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸11－1 。MS[M＋H]＋ ：449.8；tR ＝6.76 min。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。
實例12
5－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－戊酸甲酯
步驟12A：4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 在100℃下將4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(100 mg，0.26 mmol，步驟8A)、5－溴－2－氯－4－甲基－吡啶(200 mg，0.52 mmol)、Pd(Pph3 )4 (30 mg，0.026 mmol)、K2 CO3 (180 mg，1.3 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之混合物加熱12小時。將該混合物在真空中在矽膠存在下乾燥，且直接進行矽膠層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3))以得到4－氯－3－(6－ 氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(120 mg)。MS[M＋H]＋ ：387.0；tR ＝2.27 min。(方法1)
步驟12B：5－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－戊酸甲酯 在室溫下將4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(108 mg，0.28 mmol)、戊酸溴甲酯(60 μl，0.42 mmol)及K2 CO3 (116 mg，0.84 mmol)於DCM(1 mL)中之混合物攪拌14小時。添加乙酸乙酯且將經組合之有機層以水洗滌，經MgSO4 乾燥，接著藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4至1/3)溶離純化以產生5－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－戊酸甲酯12－1 (50 mg)。MS[M＋H]＋ ：501；tR ＝8.52 min。(方法1)
實例13
4－(2－{[4－氣－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯
步驟13A：1,3,4,5－四氫苯并[b]氮呯－2－酮 向α－四氫萘酮(10 g，68.5 mmol)於無水MeOH(175 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(7.6 g，109.6 mmol)及三乙胺(15.3 mL，109.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時， 接著在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮以得到粗3,4－二氫－2H－萘－1－酮肟(12 g)。MS[M＋H]＋ ：162.1；tR ＝2.03 min。(方法1)
向3,4－二氫－2H－萘－1－酮肟(5 g，31 mmol)中添加PPA(50 g)，且在120℃下將混合物加熱4.5小時。將混合物趁熱在冰與水之漿料中終止反應且劇烈攪拌直至沈澱形成。將沈澱過濾且以水沖洗以得到1,3,4,5－四氫苯并[b]氮呯－2－酮(3.1 g)。MS[M＋H]＋ ：162.0；tR ＝1.76 min。(方法1)
步驟13B：4－(2－胺基－苯基)－丁酸甲酯 向MeOH(8 mL)中之1,3,4,5－四氫－苯并[b]氮呯－2－酮(1 g，6.2 mmol)中添加濃硫酸(0.5 mL)，且將混合物在室溫下攪拌2小時且在70℃下再攪拌1小時。移除溶劑且添加DCM及水。移除有機層且將水層以飽和NaHCO3 鹼化且以EtOAc萃取(三次)。將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮以得到4－(2－胺基－苯基)－丁酸甲酯(0.93 g)。MS[M＋H]＋ ：194.1；tR ＝1.49 min。(方法1)
步驟13C：4－[2－(3－溴－4－氯－苯甲醯基胺基)－苯基]－丁酸甲酯 向經冰浴冷卻之於DCM(30 mL)中之3－溴－4－氯－苯甲醯氯(1.09 g，4.3 mmol)中緩慢添加4－(2－胺基－苯基)－丁酸甲酯(0.85 g，4.4 mmol)，接著緩慢添加二異丙基乙胺(1 mL，5.6 mmol)。添加完成後，移除冰浴且將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物以DCM進一步稀釋，以飽和NaHCO3 ，1 N HCl，鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得 到4－[2－(3－溴－4－氯－苯甲醯基胺基)－苯基]－丁酸甲酯(1.8 g)。MS[M＋H]＋ ：411.7；tR ＝2.45 min。(方法1)
步驟13D：4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸甲酯 在0－5℃下向DCM(10 mL)中之4－[2－(3－溴－4－氯－苯甲醯基胺基)－苯基]－丁酸甲酯(1.04 g，2.54 mmol)中以兩份添加NaH(152 mg，3.81 mmol，60%於礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌15 min且在室溫下攪拌15 min。添加碘甲烷(316 μl，5.08 mmol)後，將混合物在室溫下攪拌12小時且於乙酸乙酯與檸檬酸之間分溶。接著，將所分離之有機層以鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠管柱層析以己烷/乙酸乙酯(4/1)至己烷/乙酸乙酯(3/2)溶離純化得到4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸甲酯(1.0 g)。MS[M＋H]＋ ：426.0；tR ＝2.46 min。(方法1)
步驟13E：4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯 藉由將N2 鼓泡使4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸甲酯(500 mg，1.18 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(448 mg，1.76 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (69 mg，0.094 mmol)及乙酸鉀(347 mg，3.54 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且隨後在密封條件下加熱至95℃，歷時14小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3)溶離純化得到呈油狀之 4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯(601 mg)。MS[M＋H]＋ ：472.2；tR ＝2.57 min。(方法1)
步驟13F：4－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯 在100℃下將4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)、5－溴－2－氯－吡啶(26 mg，0.13 mmol)、Pd(PPh3 )4 (6 mg，0.005 mmol)、K2 CO3 (36 mg，0.18 mmol)於二噁烷(0.6 mL)中之混合物加熱12小時。過濾後藉由製備LCMS純化混合物以得到4－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯13－1 。MS[M＋H]＋ ：470.9；tR ＝8.41 min。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。
實例14
4－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸
步驟14A：4－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸 將4－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸甲酯13－1 (9 mg，0.019 mmol)溶解於THF(0.2 mL)中且添加1 M LiOH(0.15 mL)。1小時後，添加額外1 N LiOH(0.15 mL)且在室溫下攪拌混合物直至LCMS指示起始物質完全消耗。將混合物以1 N HCl酸化直至pH值為約5，添加MeOH且藉由製備LCMS純化以得到4－(2－{[4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸14－1 。MS[M＋H]＋ ：456.9；tR ＝7.33 min。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。
實例15
4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸
步驟15A：4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸 向4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸甲酯(1.11 g，2.6 mmol，步驟13D)於THF(8 mL)中之溶液中添加2 N LiOH(6.5 mL)，且在室溫下將混合物攪拌2小時。將1 N HCl添加至反應混合物中以得到約2之pH值，接著以EtOAc萃取(兩次)。將經組合之有機層以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮以得到1.1 g呈白色固體狀之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸。MS[M＋H]＋ ：411.7；tR ＝2.57 min。(方法1)
步驟15B：4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸第三丁酯 向4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸(1.07 g，2.60 mmol)於無水DCM(10 mL)中之冷卻溶液(0℃)中逐滴添加乙二醯氯(0.34 mL，3.90 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時，在真空中濃縮且再溶解於無水二氯甲烷(5 mL)中。添加第三丁醇(960 mg，13 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌隔夜。以 DCM稀釋後，將混合物以飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷：1/4梯度至EtOAc/己烷1/3)純化得到1.1 g呈無色油狀之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸第三丁酯。MS[M＋H]＋ (片段)：411.7(f；tR ＝3.10 min。(方法1)
步驟15C：4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸第三丁酯 藉由將N2 鼓泡使4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯基}－丁酸第三丁酯(1.0 g，2.14 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(816 mg，3.21 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (125 mg，0.1117 mmol)及乙酸鉀(629 mg，6.42 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且隨後在密封條件下加熱至95℃，歷時14小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。接著，將濾液濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(1/4)溶離純化以得到4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸第三丁酯(1.1 g)。MS[M＋H]＋ ：514.0；tR ＝3.24 min。(方法1)
步驟15D：4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸第三丁酯 將含有4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸第三丁酯(70 mg，0.14 mmol)、2－氯－3－甲基喹啉(24 mg，0.125 mmol)、Pd2 (dba)3 (11 mg，0.012 mmol)、P(t－Bu)3 HBF4 (7 mg， 0.024 mmol)及KOH(28 mg，0.5 mmol)之THF(0.5 mL)與水(0.133 mL)之混合物以N2 鼓泡5分鐘，且隨後在70℃下加熱6小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑EtOAc/己烷：1/4，梯度至EtOAc/己烷：1/1)純化得到20 mg 4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸第三丁酯。MS：539.9(M＋H)＋ ；tR ＝2.99 min。(方法1)
步驟15E：4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸 在DCM(0.2 mL)與TFA(0.2 mL)之混合物中將4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸第三丁酯(20 mg，0.037 mmol)攪拌1小時。將混合物濃縮、溶解於MeOH中且藉由製備LCMS純化以得到4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯基)－丁酸15－1 。MS[M＋H]＋ ：483.9；tR ＝7.05 min。(方法2)
實例16
3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]甲基－胺基}－6－甲基－苯氧基)－丙酸乙酯
步驟16A：3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲 醯基]－甲基－胺基}－6－甲基－苯氧基)－丙酸乙酯 向3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－6－甲基－苯氧基)－丙酸(160 mg，0.35 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(45.2 μL，0.52 mmol)及1滴DMF。添加乙醇(5 mL)前，將溶液攪拌30分鐘。將溶液進一步攪拌30分鐘，此時，蒸發溶劑且藉由製備TLC[溶離劑：己烷中之50%乙酸乙酯]純化殘餘物以得到3－(2－{[4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－6－甲基－苯氧基)－丙酸乙酯16－1 (125 mg)。MS[M＋H]＋ ：492.4；tR ＝5.45 min。(方法4)
相似地製備3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸乙酯16－2 。MS[M＋H]＋ ：532.2；tR ＝30.78 min。(方法5)
實例17
[[4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲醯基]－(2－甲氣基－苯基)－胺基]－乙酸甲酯
步驟17A：4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯胺 藉由將N2 鼓泡使3－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺(2 g，5.85 mmol，步驟2B)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.23 g， 8.78 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (342 mg，0.47 mmol)及乙酸鉀(1.72 g，17.6 mmol)於二噁烷(40 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且隨後在密封條件下加熱至95℃，歷時14小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯/己烷(2/3)溶離純化得到4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(2.3 g)。MS[M＋H]＋ ：387.8；tR ＝3.15 min。(方法1)
步驟17B：4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺 將2 N Na2 CO3 (5.85 mL)及Pd(PPh3 )4 (340 mg，0.29 mmol)之溶液添加至4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(2.2 g，5.85 mmol)與2－溴－3,5－二氯－吡啶(1.47 g，6.44 mmol)於甲苯(30 mL)及EtOH(6 mL)中之脫氣混合物中。將混合物在100℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾且濃縮後，將混合物溶解於EtOAc中，過濾，以EtOAc(三次)、MeOH及乙醚洗滌以得到1.6 g 4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺。MS[M＋H]＋ ：406.9；tR ＝3.03 min。(方法1)
步驟17C：[[4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲醯基]－(2－甲氧基－苯基)－胺基]－乙酸甲酯 在0－5℃下，向DCM(0.6 mL)中之4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－ 2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺(40 mg，0.1 mmol)中添加NaH(8 mg，0.2 mmol，60%於礦物油中)且在室溫下將混合物攪拌25 min。添加乙酸溴甲酯(21 μL，0.2 mmol)後，在室溫下將混合物攪拌12小時。添加MeOH(0.3 mL)後，過濾且在製備HPLC上純化以得到[[4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲醯基]－(2－甲氧基－苯基)－胺基]－乙酸甲酯17－1 。
根據上述程序製備以下化合物。
實例18
4－氯－N－環丙基－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺
步驟18A：3－溴－4－氯－苯甲酸甲酯 向3－溴－4－氯－苯甲酸(10 g，42.6 mmol)於MeOH(100 mL)中之經冰浴冷卻之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(30.4 mL， 0.43 mol)。接著將混合物在室溫下攪拌12小時且濃縮以得到呈黃色固體狀之3－溴－4－氯－苯甲酸甲酯(10.6 g)。NMR(CDCl3 ),δ,8.28(1H,s),7.91(1H,brs),7.52(1H,brs),3.92(3H,s)。
步驟18B：4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲酸甲酯 將3－溴－4－氯－苯甲酸甲酯(3.13 g，12.6 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.79 g，18.8 mmol)、PdCl2 (dppf)2 (0.74 g，1.0 mmol)、KOAc(3.69 g，37.7 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物密封且在95℃下加熱12小時。將混合物於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離，以水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥。過濾及濃縮後，藉由矽膠層析以乙酸乙酯/己烷(1/9)溶離純化得到4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯(3.5 g)。NMR(DMSO－d6 ),δ,8.19(1H,d,J＝2.1 Hz),7.99(1H,dd,J＝2.1,8.4 Hz),7.58(1H,d,J＝8.4 Hz),3.85(3H,s),1.31(12H,s)。
步驟18C：4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸甲酯 將2－溴－3,5－二氯吡啶(2.72 g，12 mmol)、4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯(1.78 g，6 mmol)、2 N Na2 CO3 (9.0 mL，18 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.35 g，0.3 mmol)於甲苯/乙醇(30 mL/6 mL)中之混合物密封且在90℃下加熱12小時。將混合物濃縮且於乙酸乙酯與水之間分溶。將乙酸乙酯層以水及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。過濾且濃縮後，藉由矽膠層析以乙酸乙酯/己烷 (5/95)溶離純化得到4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸甲酯(1.8 g)。MS(M＋H)＋ ：315.6,tR ＝8.505 min。(方法2)
步驟18D：4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸 在室溫下將含有4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸甲酯(1.7 g，5.4 mmol)及LiOH.H2 O(0.68 g，16.1 mmol)之THF(15 mL)與水(1 mL)之混合物攪拌12小時。將混合物酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水及水洗滌且乾燥。過濾且濃縮得到呈白色固體狀之4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸(1.4 g)。MS(M＋H)＋ ：301.6,tR ＝7.048 min。(方法2)
步驟18E：環丙基－(2－甲氧基－苯基)－胺 在室溫下向2－甲氧基苯胺(3 g，24.3 mmol)、HOAc(100 mL)及MeOH(50 mL)之混合物中逐滴添加[(1－乙氧基環－丙基)氧基]－三甲基矽烷(5.6 mL，28.0 mmol)。使混合物在65℃下回流3小時且隨後在真空中濃縮。
將NaBH4 (1.84g，48.6 mmol)於無水THF(25 mL)中之混合物冷卻至5℃且在N2 氣氛下逐滴添加BF3 .Et2 O(6.1 mL，50 mmol)。將混合物在5℃下攪拌1小時，接著在5－10℃下在20 min之時間段內逐滴添加溶解於THF(12 mL)中之來自先前步驟之粗油狀物。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且回流2小時，以水(100 mL)中止且以乙醚萃取(三次)。將經組合之有機層以水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾且濃縮以得到4.1 g呈油狀之環丙基－(2－甲氧基－苯基)－胺，該物質未經進一步純化即使用。MS[M＋H]＋ ：164.0；tR ＝2.46 min。(方 法1)
步驟18F：4－氯－N－環丙基－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺 向無水DCM(0.6 mL)中之4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸(60 mg，0.2 mmol)中添加DCM(1滴)，接著緩慢添加乙二醯氯(30 μL，0.34 mmol)。將混合物攪拌2.5小時，接著濃縮以得到相應4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲醯氯，將其溶解於DCM(1 mL)中。緩慢添加環丙基－(2－甲氧基－苯基)－胺(55 mg，0.34 mmol)，接著緩慢添加二異丙基乙胺(71 μL，0.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，濃縮且藉由製備LCMS純化以得到4－氯－N－環丙基－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－苯甲醯胺18－1 。MS(M＋H)＋ ：446.9,tR ＝8.59 min。(方法2)
實例19
4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟19A：4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向無水DCM(1 mL)中之4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲酸(100 mg，0.33 mmol)中添加DCM(1滴)，接著緩慢添 加乙二醯氯(35 μL，0.40 mmol)。將混合物攪拌2.5小時，接著濃縮以得到4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－苯甲醯氯，將其溶解於DCM(1 mL)中。添加2－甲基胺基－酚(45 mg，0.36 mmol)，接著緩慢添加二異丙基乙胺(88 μL，0.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，濃縮且藉由製備TLC(DCM/MeOH＝9/1)接著藉由製備LCMS純化以得至4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－經基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺19－1 。MS(M＋H)＋ ：409.0,tR ＝7.55 min。(方法2)
根據上述程序製備以下化合物。
實例20
4－[5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸
步驟20A：4－氯－2－氟－3－硝基－苯甲醯氯 向懸浮於無水DCM(60 mL)中之4－氯－2－氯－3－硝基－苯甲酸(5.0 g，22.8 mmol)中添加DCM(0.5 mL)，接著緩慢添加乙二醯氯(2.4 mL，27.3 mmol，2 M於DCM中)。將混合物攪拌2小時，接著濃縮以得到呈黃色固體狀之4－氯－2－氯－3－硝基－苯甲醯氯。
步驟20B：4－氯－2－氯－N－甲基－5－硝基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺 向經冰浴冷卻之於DCM(60 mL)中之4－氯－2－氯－3－硝基－苯甲醯氯中緩慢添加三乙胺(6.3 mol，45.5 mmol)，接著逐滴添加N－甲基－鄰－甲苯胺(3.8 mL，27.3 mmol)。移除冰浴且將混合物攪拌12小時，接著於DCM與水之間分溶。接著，將有機層以1 N HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。濃縮得到呈黃色固體狀之4－氯－2－氟－N－甲基－5－硝基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(6.6 g)。MS：322.8(M＋H)＋ ；tR ＝2.42 min。(方法1)
步驟20C：5－胺基－4－氯－2－氟－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺 在含有Na2 S2 O4 (17.6 g，101.2 mmol)之水(30 mL)與THF(30 mL)之混合物中將4－氯－2－氟－N－甲基－5－硝基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(6.6 g，20.3 mmol)劇烈攪拌12小時。接著分離有機層且以乙酸乙酯進一步萃取水層。將經組合之有機溶液以鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。濃縮得到呈粗固體狀之 5－胺基－4－氯－2－氟－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺，將其以乙醚洗滌以得到淡黃色產物(3.3 g)。MS：292.9(M＋H)＋ ；tR ＝1.90 min。(方法1)
步驟20D：5－溴－4－氯－2－氟－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺 在攪拌下向在65℃下加熱之含有CuBr2 (3.2 g，14.3 mmol)及亞硝酸正丁酯(1.7 mL，14.3 mmol)的乙腈(45.0 mL)之溶液逐滴添加於乙腈(10.0 mL)中之5－胺基－4－氯－2－氟－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(3.2 g，11.0 mmol)。2小時後，將混合物冷卻至室溫且在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離，以1 N HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。濃縮得到油狀物，將該油狀物藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯：己烷(1/5)溶離純化以得到呈淡黃色油狀之5－溴－4－氯－2－氟－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(3.1 g)。MS：355.8(M＋H)＋ ；tR ＝2.61 min。(方法1)
步驟20E：5－溴－4－氯－2－甲氧基－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺 在MeONa/MeOH(20 mL，25%)中在55℃下將5－溴－4－氯－2－氟－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(2.5 g，7.0 mmol)之混合物加熱12小時，接著濃縮且於DCM與水之間分溶。接著，將有機層分離，以3 N HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯：己烷(1/4)溶離純化得到5－溴－4－氯－2－甲氧基－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(2.75 g)。MS：367.8(M＋H)＋ ；tR ＝2.51 min。(方法1)
步驟20F：5－溴－4－氯－2－羥基－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺 在－78℃下向含有5－溴－4－氯－2－甲氧基－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(2.75 g，7.5 mmol)之DCM(15.0 mL)之溶液中逐滴添加BBr3 (38.0 mL，1 M於DCM中)。使混合物逐漸溫至室溫且攪拌12小時。濃縮混合物以得到固體，將該固體以乙醚洗滌以得到5－溴－4－氯－2－羥基－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(2.6 g)。MS：353.8(M＋H)＋ ；tR ＝2.50 min。(方法1)
步驟20G：4－[4－溴－5－氯－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯 向無水DCM(30 mL)中之5－溴－4－氯－2－羥基－N－甲基－N－鄰－甲苯基－苯甲醯胺(2.6 g，7.3 mmol)中添加K2 CO3 (2.0 g，7.6 mmol)，接著添加4－溴丁酸第三丁酯(2.0 g，8.8 mmol)。將混合物在60℃下加熱12小時且於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。過濾後，濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯：己烷(3/7)溶離純化得到4－[4－溴－5－氯－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯(3.0 g)。MS：496.3(M＋H)＋ ；tR ＝2.81 min。(方法1)
步驟20H：4－[5－氯－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯 以N2 脫氣5 min後，將4－[4－溴－5－氯－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯(3.0 g，6.1 mmol)、雙 (頻哪醇根基)二硼(2.3 g，9.1 mmol)、PdCl2 (dppf)2 (354.0 mg，0.48 mmol)及乙酸鉀(1.78 g，18.2 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物密封，且在95℃下加熱12小時。將混合物經由矽藻土過濾以移除固體。藉由乙酸乙酯將矽藻土洗滌數次。將經組合之溶液以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。濃縮且藉由矽膠管柱層析以乙酸乙酯：己烷(1/5)溶離純化得到4－[5－氯－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯(3.0 g)。MS：544.0(M＋H)＋ ；tR ＝2.90 min。(方法1)
步驟20I：4－[5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯 將二噁烷(9 mL)及水(1 mL)中之4－[5－氯－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯(444.0 mg，0.8 mmol)、5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈(171.0 mg，0.7 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (78.6 mg，0.07 mmol)、Na2 CO3 (432.0 mg，4.1 mmol)以N2 脫氣5 min，密封且在100℃下加熱12小時。接著，將混合物於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。濃縮且藉由TLC板以乙酸乙酯：己烷(2/3)溶離純化且再次以TLC板以乙腈/二氯甲烷(1/9)溶離純化得到4－[5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯(410 mg)。MS：588.7(M＋H)＋ ；tR ＝11.05 min。(方法3)
步驟20J：4－[5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(甲 基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸 在三氟乙酸與DCM之混合物(1/1,3 mL)中將4－[5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸第三丁酯(410 mg，0.7 mmol)攪拌2小時。濃縮接著藉由HPLC純化得到4－[5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(甲基－鄰－甲苯基－胺甲醯基)－苯氧基]－丁酸20－1 (62 mg)。MS：532.6(M＋H)＋ ；tR ＝5.29 min(方法3)。NMR(CDCl3 ，報導為順－反醯胺旋轉異構體之主要異構體),δ,8.54(1H,s),7.94(1H,s),7.34－7.25(1H,m),7.18－7.14(2H,m),7.14－7.04(1H,m),7.02(1H,s),6.92(1H,s),4.08(2H,t,J＝6.3 Hz),3.40(3H,s),2.62(2H,t,J＝6.3 Hz),2.30－2.18(2H,m),2.57(3H,s)。
類似於實例20－1相似地製備以下化合物：
實例21－1
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟21A：5－胺基－4－氯－2－氟－苯甲酸甲酯 將SOCl2 (10.0 mL，137.0 mmol)緩慢添加至4－氯－2－氟－3－硝基－苯甲酸(25.0 g，114.2 mmol)於MeOH(200 mL)中之冰浴冷卻混合物中。將混合物在70℃下加熱16小時，接著濃縮以得到4－氯－2－氟－5－硝基－苯甲酸甲酯(24.9 g，0.11 mmol)，將其再懸浮於THF(200 mL)與水(200 mL)之混合物中。在劇烈攪拌下添加Na2 S2 O4 (139.4 g，0.80 mol)。攪拌2小時後，以乙酸乙酯萃取混合物且將有機層以水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將濾液濃縮以得到5－胺基－4－氯－2－氟－苯甲酸甲酯(15.1 g)。MS：203.9(M＋H)＋ ；tR ＝167 min。(方法1)
步驟21B：5－溴－4－氯－2－氟－苯甲酸甲酯 將亞硝酸異戊酯(12.7 mL，94.8 mmol)添加至於乙腈(280 mL)中之5－胺基－4－氯－2－氟－苯甲酸甲酯(14.8 g，72.9 mmol)中，接著添加CuBr2 (21.1 g，94.8 mmol)。接著將混合物在攪拌下在65℃下加熱2小時，接著於乙酸乙酯與水之間分溶。接著，將有機層以飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。將濾液濃縮且藉由矽膠層析以乙酸乙酯/己烷(1/1)溶離純化以得到5－溴－4－氯－2－氟－苯甲酸甲酯(14.0 g)。MS：268.0(M＋ )自GC－MS；tR ＝2.53 min。(方法1)
步驟21C：5－溴－4－氯－2－氟－苯甲酸 在THF(250 ml)與1 N NaOH(200 ml)之混合物中將5－溴－4－氯－2－氟－苯甲酸甲酯(14.0 g，52.4 mmol)劇烈攪拌16小時。將混合物以6 N HCl酸化至pH 3，部分濃縮以移除THF且隨後以乙酸乙酯萃取。將有機相以水及鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將濾液濃縮以得到5－溴－4－氯－2－氟－苯甲酸(13.3 g)。
步驟21D：5－溴－4－氯－2－氟－苯甲醯氯 使用步驟2A之程序將5－溴－4－氯－2－氟－苯甲酸(13.3 g，52.6 mmol)轉化成5－溴－4－氯－2－氟－苯甲醯氯(14.0 g)。
步驟21E：5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺 使用步驟2B之程序，自相應5－溴－4－氯－2－氟－苯甲醯氯(7.0 g，25.8 mmol)獲得呈白色固體狀之5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺(9.1 g)。MS：373.8(M＋H)＋ ,tR ＝2.54 min。(方法1)
步驟21F：5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 使用步驟2C之程序，自相應5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺(9.1 g，24.5 mmol)獲得5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(9.0 g)。MS：387.8(M＋H)＋ ,tR ＝2.60 min。(方法1)
步驟21G：5－溴－4－氯－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 將NaH(373 mg，9.3 mmol，60%於礦物油中)添加至於無水DCM(50 mL)中之1,4－丁二醇(3.5 g，38.9 mmol)中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。緩慢添加DCM(25 mL)中之5－溴－4－氯－2－氣－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－苯甲醯胺(3.0 g，7.8 mmol)。接著，將混合物在50℃下加熱2小時，冷卻至室溫且於DCM與水之間分溶。將有機層分離，以1 H HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥。濃縮濾液，且使用管柱層析以己烷中之50%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到5－溴－4－氯－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(2.3 g)。MS：457.9(M＋H)＋ ,tR ＝2.38 min。(方法1)
步驟21H：4－氯－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯胺 使用步驟2D之程序由相應5－溴－4－氯－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(2.3 g，5.0 mmol)獲得4－氯－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺(2.0 g)。MS：504.1(M＋H)＋ ,tR ＝2.54 min。(方法1)
步驟21I：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 使用步驟2E1之鈴木程序由4－氯－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯胺獲得4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－ 吡啶－3－基)－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺21－1 。MS：548.0(M＋H)＋ ,tR ＝2.46 min。(方法1)
根據上述程序製備以下實例。
實例22
4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸
步驟22A：4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸 根據步驟11A中提供之程序由4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲 基－吡啶－3－基)－2－(4－羥基－丁氧基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺22－1 (40.0 mg，0.07 mmol)之氧化作用獲得4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸(12.6 mg)。MS：561.9(M＋H)＋ ,tR ＝7.84 min。(方法2)
根據上述程序製備以下實例。
實例23
2－(3－胺基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟23A：2－(3－胺基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 將三乙胺(22 μL，0.157 mmol)及二磷醯基疊氮化物(33.9 μL，0.157 mmol)添加至於二噁烷(2 mL)中之4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－6－甲基－苯基)甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸22－1 (80 mg，0.157 mmol)。將混合物在100℃下加熱16小時，接著冷卻至室溫且與6 N HCl(1 mL)一起攪拌1小時。將DCM層分離、濃縮，且將殘餘物溶解於MeOH中且藉由HPLC－MS純化以得到呈TFA鹽形式之2－(3－胺基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺23－1 (40 mg)。MS：533.0(M＋H)＋ ,tR ＝5.38 min。(方法4)
實例24
5－{2－氯－5－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－吡啶－2－甲醯胺
步驟24A：5－{2－氯－5－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－吡啶－2－甲醯胺 向4－氯－3－(6－氰基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－2 (29 mg，0.077 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH(0.5 mL)及K2 CO3 (10 mg，0.073 mmol)。在室溫下攪拌48小時後，添加EtOAc及水。移除水層且將有機層濃縮、溶解於MeOH中且進行製備LCMS以得到5－{2－氯－5－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－吡啶－2－甲醯胺24－1 。MS(M＋H)＋ ：396.0,tR ＝5.93 min。(方法2)
相似地，由相應4－氯－3－(6－氰基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－10 製備5－{2－氯－5－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－4－甲基－吡啶－2－甲醯胺24－2 。MS(M＋H)＋ ：410.0,tR ＝6.12 min。(方法2)
實例25
4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－3－(4－甲基－6－吡唑－1－基－吡啶3－基)－苯甲醯胺
步驟25A：4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－3－(4－甲基－6－吡唑－1－基－吡啶－3－基)－苯甲醯胺 將4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－31 (66.0 mg，0.16 mmol)與吡唑(12.9 mg，0.19 mmol)之混合物添加至於二噁烷(1 mL)中 之CuI(6.0 mg，0.032 mmol)、K2 CO3 (43.9 mg，0.32 mmol)及N,N'－二甲基乙二胺(1.4 mg，0.016 mmol)中。將反應容器密封且在130℃下加熱24小時。接著，將混合物過濾且藉由HPLC純化，得到4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－3－(4－甲基－6－吡唑－1－基－吡啶－3－基)－苯甲醯胺25－1 (4.5 mg)。MS(M＋H)＋ ：446.8,tR ＝8.60 min。(方法2)
相似地製備4－氯－3－(6－咪唑－1－基－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺25－2 。MS(M＋H)＋ ：446.8,tR ＝5.24 min。(方法2)
實例26
4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－3－(4－甲基－6－甲基－硫烷基吡啶－3－基)－苯甲醯胺
步驟26A：4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－3－(4－甲基－6－甲基－硫烷基吡啶－3－基)－苯甲醯胺 在80℃下，將4－氯－3－(6－氯－4－甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺2－31 (20.0 mg，0.048 mmol)與硫代甲醇鈉(3.3 mg，0.048 mmol)於DMSO(1 mL)中之混合物加熱1小時。將混合物於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離且藉由HPLC純化，得到4－氯－N－(2－甲氧基－6－甲基－苯基)－N－甲基－3－(4－甲基－6－甲基－硫烷基吡啶－3－基)－苯甲醯胺(4.3 mg)。MS(M＋H)＋ ：426.9；tR ＝7.92 min。(方法2)
實例27
4－氯－3－(3,5－二氯－1－氧基－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟27A：4－氯－3－(3,5－二氯－1－氧基－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 在回流下將4－氯－3－(3,5－二氯－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺19－2 (30.0 mg，0.066 mmol)、過氧化氫(10 μL，33%於水中)及乙酸(0.2 mL)之混合物加熱48小時，接著添加更多過氧化氫(10 μL，33%於水中)。接著使混合物再回流24小時。藉由HPLC純化混合物，得到4－氯－3－(3,5－二氯－1－氧基－吡啶－2－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(12.3 mg)。MS(M＋H)＋ ：436.6；tR ＝6.52 min。(方法2)
實例28
4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯基}－苯甲醯胺
步驟28A：3－溴－4－氯－N－[2－(3－氰基－丙氧基)－苯基]N－甲基－ 苯甲醯胺 將CsCO3 (5.17 g，15.87 mmol)添加至4－溴－丁腈(0.63 mL，6.35 mmol)及3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(1.80 g，5.29 mmol，步驟3B)於DCM(20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌約16小時且於乙酸乙酯與水之間分溶。將乙酸乙酯層分離，以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。蒸發有機濾液以得到呈淡黃色固體狀之3－溴－4－氯－N－[2－(3－氰基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(2.0 g)。MS[M＋H]＋ ：408.9；tR ＝2.39 min。(方法1)
步驟28B：3－溴－4－氯－N－甲基－N－{2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯基}－苯甲醯胺 在80℃下將3－溴－4－氯－N－[2－(3－氰基－丙氧基)－苯基]N－甲基－苯甲醯胺(2.0 g，4.9 mmol)、疊氮基三丁錫(4.03 mL，14.7 mmol)及三乙基鋁(7.74 mL，14.7 mmol，25%於甲苯中)於甲苯(25 mL)中之混合物加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，且以1 N HCl酸化。將混合物以DCM萃取。將有機層以水及鹽水洗滌且乾燥。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：於DCM中之3% MeOH)純化殘餘物以得到3－溴－4－氯－N－甲基－N－{2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯基}－苯甲醯胺(1.93 g)。MS[M＋H]＋ ：451.9；tR ＝2.26 min。(方法1)
步驟28C：3－溴－4－氯－N－甲基－N－(2－{3－[1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺及3－溴－4－氯－N－甲基－N－(2－{3－[2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－ 1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺 向DCM(20 mL)中之3－溴－4－氯－N－甲基－N－{2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯基}－苯甲醯胺(1.90 g，4.2 mmol)中整份添加2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.89 mL，5.1 mmol)，接著添加K2 CO3 (1.16 g，8.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌約16小時且隨後於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。接著在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：於己烷中之30%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到呈兩種區位異構物形式之3－溴－4－氯－N－甲基－N－(2－{3－[1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺及3－溴－4－氯－N－甲基－N－(2－{3－[2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺(上部斑點736 mg及下部斑點785 mg)。上部斑點MS[M＋H]＋ ：582.0；tR ＝2.92 min(方法1)及下部斑點MS[M＋H]＋ ：582.0；tR ＝2.75 min。(方法1)
步驟28D：4－氯－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－N－(2－{3－[1或2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺 使用步驟2D之程序將步驟28C之對應於上部斑點之區位異構物(736 mg，1.27 mmol)轉化為相應4－氯－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－N－(2－{3－[1或2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺(800 mg)。MS[M＋H]＋ ：628.1；tR ＝2.98 min。(方 法1)
步驟28E：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－(2－{3－[1或2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－2H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺 使用步驟2E1之鈴木程序將4－氯－N－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－N－(2－{3－[1或2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺(400 mg)轉化為4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－(2－{3－[1或2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－2H－四唑－5－基]丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺(278 mg)。MS[M＋H]＋ ：672.0；tR ＝2.90 min。(方法1)
步驟28F：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯基}－苯甲醯胺 在含有濃HCl(0.1 mL)之乙醇(1.0 mL)中將4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－(2－{3－[1或2－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－2H－四唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－苯甲醯胺(150 mg，0.22 mmol)加熱至70℃，歷時30 min。濃縮且藉由HPLC純化得到4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯基}－苯甲醯胺(72 mg)。MS[M＋H]＋ ：542.0；tR ＝4.83 min。(方法4)
實例29
5－{2－氯－5－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－吡啶－2－甲醯胺
步驟29A：N－(2－氯－3－氟－苯基)－甲醯胺 將乙酸酐(10 mL，106 mmol)及甲酸(30 mL，795 mmol)之溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加2－氯－3－氟苯胺(2.9 g，20 mmol)且在60℃下將反應混合物攪拌1.5 h。冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑且將殘餘物再溶解於DCM(100 mL)中且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌直至水相之pH量測值為8。將有機層以水進一步洗滌(2×100 mL)，分離且經MgSO4 乾燥。過濾且在真空中濃縮得到呈無色固體狀之N－(2－氯－3－氟－苯基)－甲醯胺(3.3 g，95%)，該物質無需進一步純化。MS(M＋H)＋ ：173.9,tR ＝2.04 min。(方法1)
步驟29B：N－甲基－2－氯－3－氟苯胺 在0℃下，向95%氫化鋰鋁(2.19 g，58 mmol)於無水THF(10 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加N－(2－氯－3－氟苯基)－甲醯胺(2.3 g，13.2 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液。將反應混合物緩慢溫至室溫且另外攪拌40分鐘。將混合物冷卻至0℃，且經由依次添加水(4 mL)、15% NaOH水溶液(2 mL)、接著水(4 mL)來中止反應。將有機物萃取至3：1 DCM：IPA(100 mL)昆合物中且以水(50 mL)洗滌。將有機層分離且經MgSO4 乾燥。過濾，接著在真空中濃縮得到呈黃色油狀之N－甲基－2－氯－3－氟苯胺29－1 (2.07 g，99%)。MS(M＋H)＋ ：160.1,tR ＝2.21 min。(方法1)
使用相應市售苯胺，根據上述兩步程序製備以下化合 物。
實例30
4－氯－N－(2－氯－3－氟－苯基)－N－甲基－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲醯胺
步驟30A：4－氯－3－脲基－苯甲酸 在100℃下將3－胺基－4－氯苯甲酸(34.2 g，200 mmol)及尿素(24 g，400 mmol)於冰乙酸(200 mL)中之攪拌溶液加熱24 h。使混合物冷卻至室溫且將所得沈澱藉由過濾分離，以水(2×100 mL)及乙醚(2×100 mL)洗滌，接著風乾以得到35 g呈灰色因體狀之4－氯－3－脲基－苯甲酸，其未進一步純化繼續使用。
步驟30B：4－氯－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲酸乙酯 向4－氯－3－脲基－苯甲酸(26 g，121 mmol)於乙醇(375 mL)中之攪拌懸浮液中添加1,1,1－三氟－2,4－戊二酮(28 g，182 mmol)及濃(95%)硫酸(50 mL)。將反應混合物在85℃下加熱6 h。冷卻至室溫後，將混合物於水(500 mL)與DCM(1 L)之間分溶且向其中添加6 N NaOH水溶液，直至獲得pH 9－10。將DCM層分離且經MgSO4 乾燥且過濾。在真空中濃縮得到橙色油狀物，將該油狀物經由矽膠急驟層析(以己烷中10%至25% EtOAc之梯度溶離)純化。將所得橙色固體以乙醚進一步濕磨以得到呈無色固體狀之4－氯－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲酸乙酯(3.77 g，9%)。MS(M＋H)＋ ：360.8,tR ＝2.670 min(方法1)；1 H NMR(CDCl3 )δ 8.16(1H,dd,J＝8.4,2.1 Hz),8.00(1h,d,J＝1.8 Hz),7.70(1h,d,J＝8.4 Hz),6.63(1H,s),4.39(2H,q,J＝6.9 Hz),2.15(3H,s),1.39(3H,t,J＝6.9 Hz)。
步驟30C：4－氯－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氯甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲酸 在85℃下將4－氯－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲酸乙酯(3.34 g，9.26 mmol)於12 N HCl水溶液(10 mL)中之攪拌懸浮液加熱1小時。冷卻至室溫後，將有機物萃取至DCM(3×100 mL)中。將經組合之有機層經MgSO4 乾燥且過濾。在真空中濃縮得到黃色固體，將該固體經由矽膠急驟層析(以DCM中5%至10% MeOH之梯度， 接著DCM中9% MwOH及1% AcOH溶離)純化以得到呈乳膏固體狀之4－氯－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲酸(1.0 g，33%)。MS(M＋H)＋ ：332.8,tR ＝2.364 min(方法1)；1 H NMR(CDCl3 )δ 8.17(1H,dd,J＝8.4,2.4 Hz),8.04(1H,d,J＝1.5 Hz),7.72(1h,d,J＝8.4 Hz),6.72(1H,s),2.17(3H,s)。
步驟30D：4－氯－N－(2－氯－3－氯－苯基)－N－甲基－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲醯胺 在室溫下，向4－氯－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲酸(50 mg，0.151 mmol)於無水1,2－二氯乙烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(23 mg，0.181 mmol)，接著添加催化量之DMF。攪拌40分鐘後，添加N－甲基－2－氯－3－氟苯胺29－1 (30 mg，0.188 mmol)於1,2－二氯乙烷(0.5 mL)中之溶液，接著添加4－(二甲基胺基)吡啶(22 mg，0.179 mmol)，且將混合物攪拌12 h。經由逆相製備LCMS直接純化得到呈無色固體狀之4－氯－N－(2－氯－3－氟－苯基)－N－甲基－3－(6－甲基－2－側氧基－4－三氟甲基－2H－嘧啶－1－基)－苯甲醯胺30－1 (18 mg，25%)。MS：350.5,tR ＝8.75 min(方法3)；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.50(1H,m),7.44(1H,dd,J＝8.4,1.8 Hz),7.31(1H,m),7.26(1H,s),6.95(1H,dd,J＝9,2.1 Hz),6.79(1H,m),6.55(1H,s),3.46(3H,s),1.93(3H,s)。
根據上述程序製備以下化合物。
實例31
4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺
步驟31A：N'－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯基]－肼甲酸第三丁酯 將EDCl(19.9 mg，0.104 mmol)添加至3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸11－4 (36.3 mg，0.069 mmol)、肼基甲酸第三丁酯(13.7 mg，0.104 mmol)、HOBt(14.0 mg，0.104 mmol)及Na2 CO3 (8.7 mg，0.104 mmol)在DCM(1 mL)與二氯甲烷(4 mL)之混合物中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌約16小時且於乙酸乙酯與水之間分溶。將乙酸乙酯層分離，以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。將有機濾液蒸發且藉由製備TLC板以己烷及乙酸乙酯(1/1)溶離純化以得到N'－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯基]－肼甲酸第三丁酯(40.1 mg，94%)。MS[M＋H]＋ ：619.0；tR ＝2.40 min。(方法1)
步驟31B：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－(2－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－乙氧基]－苯基)－苯甲醯胺 在於二噁烷(5 mL)中之4 N HCl中將N'－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯基]－肼甲酸第三丁酯(40.1 mg，0.065 mmol)攪拌2小時且濃縮。將殘餘物懸浮於含有DIPEA(25.2 mg，0.19 mmol)之甲苯(5 mL)中。添加碳醯氯(20%於甲苯中，8.2 μL，0.077　mmol)且將混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物濃縮且經由逆相製備LCMS純化以得到4－氯－3－(4－氰 基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺31－1 (17 mg)。MS[M＋H]＋ ：544.1；tR ＝5.11 min。(方法3)
實例32
2－氯－5－氟－喹啉－3－腈
步驟32A：(2－胺基－6－氟－苯基)－甲醇 在0℃下，將LAH(987 mg，26 mmol)緩慢添加至2－胺基－6－氟－苯甲酸(2.69 g，17.3 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌約1小時且再次冷卻至0℃。在攪拌下緩慢添加Na2 SO4 ·10H2 O(10 g)歷時20分鐘。過濾混合物，以THF洗滌固體。濃縮溶液以得到黃色固體狀之(2－胺基－6－氟－苯基)－甲醇(2.49 g)。MS[M－OH]＋ ：124.1；tR ＝0.57 min。(方法1)
步驟32B：2－胺基－6－氟－苯甲醛 向二氯甲烷(30 mL)中之(2－胺基－6－氟－苯基)－甲醇(2.49 g，17.3 mmol)中添加MnO2 (3.01 g，34.7 mmol，活性)。使混合物回流3小時且隨後經矽藻土過濾。將混合物濃縮且經由矽膠急驟層析(以己烷中之30%乙酸乙酯溶離)純化以得到呈黃色固體狀之2－胺基－6－氟－苯甲醛(1.23 g)。tR ＝2.20 min。(方法1)
步驟32C：5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－喹啉－3－腈 向含有2－胺基－6－氟－苯甲醛(1.19 g，8.6 mmol)及氰基乙酸甲酯(0.91 mL，10.3 mmol)之MeOH(60 mL)之溶液中添加甲醇鈉(2.93 mL，12.8 mmol，25%於MeOH中)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將所得黃色沈澱過濾，以MeOH洗滌且隨後在室溫下於1 N HCl(75 mL)中攪拌2小時。將固體過濾，以水洗滌且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－喹啉－3－腈(1.2 g)。MS[M＋H]＋ ：189.1；tR ＝2.00 min。(方法1)
步驟32D：2－氯－5－氟－喹啉－3－腈 在POCl3 (10 mL)中將5－氟－2－側氧基－1,2－二氫－喹啉－3－腈(0.80 g，4.3 mmol)加熱3小時。將混合物濃縮且於乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層分離，以NaHCO3 洗滌、乾燥且濃縮。將殘餘物自己烷與乙酸乙酯之混合物結晶以得到呈白色固體狀之2－氯－5－氟－喹啉－3－腈32－1 (0.83 g)。1 H NMR(CDCl3 ),δ,8.82(1H,s),7.83－7.92(2H,m),7.33－7.41(1H,m)。
根據上述程序製備以下化合物。
實例33
4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸
步驟33A：3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(步驟3B之替代合成法) 經30分鐘將乙腈(300 mL)中之3－溴－4－氯－苯甲醯氯(步驟2A，106.9 mmol)逐滴添加至2－甲基胺基－酚(15.1 g，122.9 mmol)及NaHCO3 (18.0 g，213.7 mmol)於乙腈(200 mL)及水(200 mL)中之劇烈攪拌溶液中。將混合物再攪拌1小時且隨後濃縮以移除乙腈。將固體過濾，以HCl(1 N，600 mL)及水(500 mL)洗滌且乾燥。將固體溶解於二氯甲烷(500 mL)中且添加正丁基胺(20 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。將殘餘物經由矽膠急驟層析(以己烷中之20%至35%乙酸乙酯溶離)部分純化且隨後自己烷/乙酸乙酯(75/25)結晶以得到呈白色固體狀之3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(20.5 g)。MS[M＋H]＋ ：339.7/341.8；tR ＝2.19 min。(方法1)
步驟33B：4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－丁酸第三丁酯 由3－溴－4－氯－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(7.9 g，23.2 mmol)根據步驟3C相似地製備呈淡黃色固體狀之4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－丁酸第三丁酯(6.24 g)。MS[M－第三丁基]＋ ：426.0/428.0；tR ＝2.69 min。
(方法1)步驟33C：4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸第三丁酯 由4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－丁酸第三丁酯(6.23 g，12.9 mmol)根據步驟2D相似地製備4－(2－{[4－氯－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基]－苯氧基)－丁酸第三丁酯(5.36 g)。MS[M＋H]＋ ：530.2；tR ＝2.72 min。(方法1)
步驟33D：4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸第三丁酯 由4－{2－[(3－溴－4－氯－苯甲醯基)－甲基－胺基]－苯氧基}－丁酸第三丁酯(106.4 mg，0.2 mmol)及2－氯－5－氟－喹啉－3－腈32－1 (41.5 mg，0.2 mmol)根據步驟15D相似地製備4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸第三丁酯(80.2 mg)。MS[M＋H]＋ ：574.3；tR ＝2.97 min。(方法1)
步驟33E：4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸 在於二氯甲烷(2 mL)中之50%三氟乙酸中將4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸第三丁酯(80.2 mg)攪拌2小時且經由逆相製備LCMS純化以得到4－(2－{[4－氯－3－(3－氰基－5－氟－喹啉－2－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丁酸33－1 (22.9 mg)。MS[M＋H]＋ ：518.4；tR ＝3.47 min。(方法3) 根據上述程序製備以下化合物。
實例34
4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]苯氧基}－丁酸
步驟34A：5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸3－第三丁氧基羰基－丙酯 在80℃下，將5－溴－4－氯－2－羥基－苯甲酸(5 g，19.9 mmol)、4－溴－丁酸第三丁酯(13.2 g，59.7 mmol)及K2 CO3 (11.1 g，79.6 mmol)於DCM(100 mL)中之混合物加熱2天。濾出固體。將溶液濃縮且經由矽膠急驟層析(以己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化以得到5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸3－第三丁氧基羰基－丙酯(8.2 g)。MS[M－異丁烯＋H]＋ ：480.9；tR ＝3.32 min。(方法1)
步驟34B：5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸 在室溫下，將5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸3－第三丁氧基羰基－丙酯(8.2 g，15.3 mmol)與LiOH(19.1 mL，4 N，76.6 mmol)於THF(150 mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物以飽和NaHSO4 ( 50 mL)酸化且以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠急驟層析(以己烷中之50%乙酸乙酯溶離)純化，接著在己烷/乙酸乙酯(10/1)中結晶以得到呈白色晶體狀之5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸(2.5 g)。MS[M－(異丁烯＋OH)]＋ ：320.8；tR ＝2.38 min。(方法1)
步驟34C：5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯 向含有5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸(2.3 g，5.9 mmol)與2－(三甲基矽烷基)－乙醇(1.8 g，8.9 mmol)之攪拌二氯甲烷溶液(40 mL)中添加二環己基－碳化二醯亞胺(1.83 g，8.9 mmol)及DMAP(108 mg，0.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。將殘餘物經由矽膠急驟層析(以己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化以得到5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯(3.2 g)。MS離子(APCI)：482.0,441.0,410.9.tR ＝3.61 min。(方法1)
步驟34D：2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4,4,5,5－ 四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲酸－2－三甲基矽烷基－乙酯 由5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯(3.2 g)根據步驟2D相似地製備2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基－苯甲酸－2－三甲基矽烷基－乙酯(2.7 g)。MS離子(APCI)：513.2,459.1；tR ＝3.62 min。(方法1)
步驟34E：2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯 由5－溴－2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯(2.2 g)根據步驟2E.1或步驟3E相似地製備2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯(1.3 g)。MS離子(APCI)：501.1；tR ＝3.59 min。(方法1)
步驟34F：2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸 在室溫下，將2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸2－三甲基矽烷基－乙酯(1.3 g，2.2 mmol)與氟化四丁基－銨(6.6 mL，6.6 mmol，1 M於 HF中)於THF(20 mL)中之混合物攪拌30分鐘。接著，將混合物濃縮且以乙醚稀釋。將乙醚層以水洗滌，乾燥且濃縮以得到2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－－苯甲酸(0.8 g)。MS[M＋H]＋ ：485.1；tR ＝2.96 min。(方法1)
步驟34G：4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－ [(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸 在室溫下將2－(3－第三丁氧基羰基－丙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸(30 mg，0.06 mmol)、2－甲氧基－N－甲基苯胺(9.4 mg，0.07 mmol)、三乙胺(12.5 mg，0.12 mmol)及六氯磷酸2－(7－氮雜－1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基(HATU，35 mg，0.09 mmL)於含有DCM(0.1 mL)之二氯甲烷(1 mL)中之混合物攪拌16小時。接著，將混合物分溶於水及二氯甲烷中。將有機層以水洗滌，乾燥且濃縮以得到粗4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸第三丁酯。
或者，使用2－甲氧基苯胺用於醯胺形成，接著根據步驟2C進行N－甲基化以得到相同中間物。
在二氯甲烷(1 mL)中之50%三氟乙酸中將上述粗物質攪拌2小時，且隨後經由逆相製備LCMS純化以得到4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸34－1 (4.5 mg)。
根據上述程序製備以下化合物：
實例35
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺
步驟35A：5－溴－4－氯－2－羥基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向含有5－溴－4－氯－2－羥基苯甲酸(2.0 g，8.0 mmol)之攪拌二氯甲烷(40 mL)溶液中添加三乙胺(2.2 mL，16.0 mmol)、HATU(4.5 g，12 mmol)及2－甲氧基－N－甲基苯胺(1.19 g，8.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時且添加水。將有機層分離，以NaHCO3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之20%乙酸乙酯溶離純化殘餘物以得到5－溴－4－氯－2－羥基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(300 mg)。MS[M＋H]＋ ：371.9；tR ＝2.60 min。(方法1)
或者，在60℃下將5－溴－4－氯－2－羥基苯甲酸(5 g，19.9 mmol)、2－甲氧基－N－甲基苯胺(3.13 g，22.9 mmol)及P2 O5 (5.36 g，37.8 mmol)於無水二甲苯中之混合物加熱2小時，且隨後回流17小時。將混合物濃縮且經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之乙酸乙酯(20%)溶離純化以得到5－溴－4－氯－2－羥基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(3.3 g)。
步驟35B：5－溴－4－氯－2－(3－氰基－丙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向含有5－溴－4－氯－2－羥基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(300 mg，0.81 mmol)之攪拌DMF溶液(6 mL)中添加4－溴－丁腈(0.096 mL，0.97 mmol)及K2 CO3 (223 mg，1.62 mmol)。將混合物在50℃下加熱8小時。添加額外0.5當量4－溴丁腈及0.5當量K2 CO3 ，且將混合物再加熱8小時。將混合物以二氯甲烷稀釋，以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物以得到5－溴－4－氯－2－(3－氰基－丙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(241 mg)。MS[M＋H]＋ ：439.1；tR ＝2.62 min。(方法1)
步驟35C：5－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺 由相應5－溴－4－氯－2－(3－氰基－丙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(241 mg)根據步驟28B相似地製備5－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺(226 mg)。MS[M＋H]＋ ：482.1；tR ＝2.48 min。(方法1)
步驟35D：4－氯－5－(4－氰基－6－三氯甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺 由5－溴－4－氯－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺經由步驟28C、D、E及F之逐步反應製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[3－(1H－四唑－5－基)－丙氧基]－苯甲醯胺35－1 。MS[M＋H]＋ ：572.2；tR ＝7.48 min。(方法2)
實例36
2,2－二甲基－丙酸3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯氧基甲酯
步驟36A：2,2－二甲基－丙酸3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯氧基甲酯 在室溫下，將3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸11－4 (500 mg，0.95 mmol)、特戊酸氯甲酯(276.4 μL，1.9 mmol)、三乙胺(399 μL，2.85 mmol)、NaI(142.5 mg，0.95 mmol)於DCM(5 mL)中之混合物攪拌2天。添加乙酸乙酯且將混合物以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之20%乙酸乙酯溶離純化殘餘物以得到呈白色泡沫狀之2,2－二甲基－丙酸3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯氧基甲酯36－1 。MS[M＋H]＋ ：618.2；tR ＝32.7 min。(方法5)
相似地，由34－1 製備4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸2,2－二甲基－丙醯氧基甲酯36－2 。MS[M＋H]＋ ：662.2；tR ＝6.87 min。(方法3)
實例37
3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸1－環己基氧基羰氧基－乙酯
步驟37A：3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸1－環己基氧基羰氧基－乙酯 在60℃下，將3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸11－4 (500 mg，0.95 mmol)、碳酸1－氯乙酯環己酯(393 mg，1.9 mmol)、三乙胺(399 μL，2.85 mmol)及NaI(142.5 mg，0.95 mmol)於DCM(5 mL)中之混合物攪拌1天。添加乙酸乙酯且將混合物以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之20%乙酸乙酯溶離純化殘餘物以得到3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸1－環己基氧基羰氧基－乙酯37－1 。MS[M＋H]＋ ：674.2；tR ＝35.7 min。(方法5)
相似地，由11－4 及碳酸1－氯乙酯異丙酯製備3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸1－異丙氧基羰氧基－乙酯37－2 。MS[M＋H]＋ ： 634.2；tR ＝32.5 min。(方法5)
相似地，由34－1 製備4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸1－環己基氧基羰氧基－乙酯37－3 。MS[M＋H]＋ ：718.3；tR ＝7.23 min。(方法3)
相似地，由34－1 製備4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸1－異丙氧基羰氧基－乙酯37－4 。MS[M＋H]＋ ：678.3；tR ＝6.73 min。(方法3)
實例38
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟38A：4－氯－2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯甲酸甲酯 由5－溴－4－氯－2－甲氧基苯甲酸甲酯(10.0 g)根據步驟2D之程序製備4－氯－2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯(9.8 g)。MS[M＋H]＋ ：327.1；tR ＝2.96 min。(方法1)
步驟38B：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸甲酯 由4－氯－2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯(9.8 g)及5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈1－1 (7.6 g)根據步驟2E.1製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸甲酯(5.5 g)。MS[M＋H]＋ ：371.0；tR ＝2.83 min。(方法1)
步驟38C：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸 在密封管中將4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸甲酯(1.2 g，3.2 mmol)與鹽酸三甲基錫(1.75 g，9.7 mmol)於1,2－二氯乙烷(50 mL)中之混合物加熱至80℃，歷時4小時。添加額外5.0當量之鹽酸三甲基錫且將混合物加熱總計48小時。接著，將混合物冷卻至室溫，以HCl(2 N，40 mL)中止且以1,2－二氯乙烷稀釋。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱層析以二氯甲烷：甲醇(9：1)溶離純化殘餘物以得到4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸(723 mg)。NMR(CDCl3 ),δ,8.82(1H,s),7.94(11－1,s),7.81(1H,s),7.20(1H,s),3.90(3H,s)。
步驟38C.1：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸(替代合成法) 將N2 鼓泡通過含有5－羧基－2－氯－4－甲氧基－苯基酸(460.8 mg，2.0 mmol)及5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈1－1 (478 mg，1.9 mmol)之THF(8 mL)及水(2 mL)之溶液，歷時10分鐘。在N2 氣氛下添加K3 PO4 (1.2 g，5.7 mmol)、t－ Bu3 P.HBF4 (82.7 mg，0.28 mmol)及Pd2 dba3 (91.0 mg，0.1 mmol)。將混合物密封，在室溫下攪拌3小時且以乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠急驟管柱層析以二氯甲烷中之10% MeOH溶離純化殘餘物以得到4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸(301 mg)。
相似地，由5－羧基－2－氯－苯基酸及5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈1－1 根據上述程序製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸。
步驟38D：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向2－甲氧基－N－甲基苯胺(27.7 mg，0.2 mmol)與Et3 AL(196 μL，1.9 M於甲苯中，0.2 mmol)於1,2－二氯乙烷(1 mL)中之混合物(在N2 氣氛下在50℃下預熱10分鐘)中添加4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸甲酯(50 mg，0.14 mmol)。將混合物密封於N2 氣氛中且在80℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，將混合物以2 N HCl(5 mL)中止且以1,2－二氯乙烷稀釋。將有機層分離且濃縮。將殘餘物經由逆相製備LCMS純化以得到4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺38－1 (4.9 mg)。MS[M＋H]＋ 475.9；tR ＝5.91 min。(方法3)
實例39
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2,6－二甲基－苯 基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺
步驟39A：4－氯－2－甲氧基－5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯氯 在N2 下，向含有4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－苯甲酸(步驟38C或38C.1，436 mg，1.2 mmol)之攪拌二氯甲烷溶液(5 mL)中添加2滴DMF且隨後添加乙二醯氯(128 μL，1.5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時且濃縮以得到呈固體狀之4－氯－2－甲氧基－5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯氯，該物質未經進一步純化即用於下一步驟。
相似地，由4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲酸(步驟38C.1)製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯氯。
步驟39B：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2,6－二甲基－苯基)－2－甲氧基－苯甲醯胺 向DCM(0.5 mL)中之4－氯－2－甲氧基－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯氯(70 mg，0.19 mmol)中添加三乙胺(39 μL，0.28 mmmol)及2,6－二甲基苯胺(28 μL，0.22 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時且經由製備TLC板以己烷中之乙酸乙酯(30%)溶離純化以得到4－氯－5－(4－氰基－ 6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2,6－二甲基－苯基)－2－甲氧基－苯甲醯胺(55.0 mg)。MS[M＋H]＋ 460.2；tR ＝2.85 min。(方法1)
步驟39C：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2,6－二甲基－苯基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺 向無水DCM(0.5 mL)中之4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2,6－二甲基－苯基)－2－甲氧基－苯甲醯胺(55.0 mg，0.12 mmol)中添加NaH(9.6 mg，0.32 mmol)及碘甲烷(0.15 mL，0.24 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，以0.5 mL MeOH及2滴三氟乙酸中止，且經由逆相製備LCMS純化以得到4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2,6－二甲基－苯基)－2－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺39－1 (8.3 mg)。MS[M＋H]＋ 471.1；tR ＝6.25 min。(方法3)
根據上述程序製備以下化合物，其中在某些情況下，由於可使用N－甲基胺故不需步驟39C。
實例40
4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺
步驟40A：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺 向含有4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基吡啶3－基)－N－[2－(3－羥基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺9－4 (304.0 mg，0.62 mmol)之二氯甲烷(5.0 mL)之攪拌溶液中添加戴斯－馬丁(Dess－Martin)過碘烷(263.2 mg，0.62 mmol)。將混合物在 室溫下攪拌2小時。將固體濾出且濃縮所得溶液以得到醛中間物，將該醛中間物再溶解於t－BuOH(9.0 mL)中，接著在0℃－5℃下添加水(3 mL)及NH2 NH2 (20.5 μL，0.65 mmol)。在室溫下再攪拌30分鐘後，在10℃下將混合物以NaOCN(64.5 mg，0.99 mmol)及乙酸(71.7 μL，1.24 mmol)處理且在相同溫度下再攪拌2小時。添加10%漂白劑溶液(0.37 mL，.62 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2天。將混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且藉由製備TLC板以二氯甲烷中之5% MeOH溶離純化以得到4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(5－側氧基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺40－1 (63.4 mg)。MS[M＋H]＋ 543.2；tR ＝6.46 min。(方法2)
實例41
4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－[2－(3－甲基磺醯基－脲基)－乙氧基]－苯基}－N－甲基－苯甲醯胺
步驟41A：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－[2－(3－甲基磺醯基－脲基)－乙氧基]－苯基}－N－甲基－苯甲醯胺 向3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸11－4 (272.9 mg，0.54 mmol)、CH3 SO2 NH2 (51.5 mg，0.54 mmol)及K2 CO3 (224.4 mg，1.63 mmol)於二噁烷(4.0 mL)中之混合物中添加二苯基磷醯基疊氮化物(141 μL，0.65 mmol)。在85℃下，將混合物加熱3小時，以水稀釋，以NaHSO4 水溶液酸化至pH 3，接著以乙酸乙酯萃取。接著，將有機溶液乾燥，濃縮且藉由製備TLC板以二氯甲烷中之4% MeOH溶離純化以得到4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－{2－[2－(3－甲基磺醯基－脲基)－乙氧基]－苯基}－N－甲基－苯甲醯胺41－1 (20.5 mg)。MS[M＋H]＋ 596.3；tR ＝7.29 min。(方法2)
實例42
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[2－(2－側氧基－吡咯啶－1－基)－乙氧基]－苯甲醯胺
步驟42A：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[2－(2－側氧基－吡咯啶－1－基)－乙氧基]－苯甲醯胺 根據實例21之步驟21A至步驟21G製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－2－[2－(2－側氧基－吡咯啶－1－基)－乙氧基]－苯甲醯胺42－1 。MS：573.3(M＋H)＋ ,tR ＝5.36 min。(方法3)
相似地製備以下化合物：
實例43
4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸乙酯
步驟43A：4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸乙酯 向乙醇(1 mL)中之4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸中添加10滴SOCL2 。將混合物在室溫下攪拌24小時。經由逆相製備LCMS純化粗物質以得到4－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丁酸乙酯43－1 (12.2 mg)。MS：[M＋H]＋ 576.3；tR ＝6.33 min。(方法3)
實例44
{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸
步驟44A：5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 在0℃下，將2－甲氧基－N－甲基苯胺(7.4 g，53.8 mmol)及三乙胺(10.9 g，107.7 mmol)添加至於DCM(200 mL)中之5－溴－4－氯－2－氟－苯甲醯氯(步驟21D，11.7 g，43.1 mmol)中。接著，使混合物溫至室溫且濃縮。將混合物分溶於水及乙酸乙酯中。將有機層分離，以NaHSO4 溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥。過濾且濃縮後，將殘餘物經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之乙酸乙酯(50%)溶離純化以得到5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(12.5 g)。MS：[M＋H]＋ 374.0/372.0；tR ＝2.70 min。(方法1)
步驟44B：2－{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－丙二酸二甲酯 將t－BuOK(7.23 g，64.5 mmol)添加至於無水DCM(60 mL)中之丙二酸二甲酯(8.52 g，7.3 mL，64.5 mmol)中。將混合物在90℃下加熱10分鐘以形成相應鈉鹽，在N2 下將該鈉鹽添加至含有5－溴－4－氯－2－氟－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(3.0 g，8.1 mmol)之DCM(40 mL)溶液中。在攪拌下在80℃下將混合物加熱16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。將濾液濃縮且進行矽膠管柱層析以己烷中之乙酸乙酯(20%)溶離以得到呈淡黃色油狀之2－{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－丙二酸二甲酯(1.4 g)。MS：[M＋H]＋ 487.9/486.0；tR ＝2.82 min。(方法1)
步驟44C：2－{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸 在60℃下在THF(20 mL)與水(2 mL)之混合物中將2－{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－丙二酸二甲酯(1.4 g，2.8 mmol)與LiOH.H2 O(0.7 g，16.7 mmol)之混合物攪拌24小時，接著以1 N HCl酸化至pH 4。將混合物以乙酸乙酯萃取。接著，將乙酸乙酯層以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。接著，濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析以DCM中之10% MeOH溶離純化以得到2－{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸(427 mg)。MS：[M＋H]＋ 413.9/412.0；tR ＝2.60 min。(方法1)
步驟44D：(4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基)－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯 向含有2－{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸(427 mg，1.0 mmol)及2－三甲基矽烷基乙醇(183 mg，1.5 mmol)之DCM(10 mL)溶液中添加DMAP(18.9 mg，0.15 mmol)及DCC(320 mg，1.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時，濃縮，且隨後經由矽膠管柱層析以己烷中之乙酸乙酯(20%)溶離直接純化以得到{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯(520 mg)。MS：(M－CH2 CH2 )＋ 487.9/486.0；tR ＝3.34 min。(方法1)
步驟44E：[5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4,4,5,5－四甲基[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯基]－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯 根據實例2之步驟2D由相應{4－溴－5－氯－2－[(2－甲氧基－苯 基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯(520 mg)獲得[5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4,4,5,5－四甲基[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯(570 mg)。MS：[M＋H]＋ 560.2；tR ＝3.45 min。(方法1)
步驟44F：{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸 由[5－氯－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－4－(4,4,5,5－四甲基[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯(570 mg)及5－溴－2－三氟甲基－異菸鹼腈1－1 (305 mg)根據實例38之步驟38C.1獲得{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸2－三甲基矽烷基－乙酯(615 mg)。將粗物質再溶解於THF(10 mL)中且添加氟化四丁基銨(1 M於THF中，3 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，用1 N HCl(2 mL)酸化且以乙醚萃取。接著，將乙醚層以水、鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。將濾液濃縮且經由矽膠急驟管柱層析以DCM中之10% MeOH溶離純化以得到{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯基}－乙酸44－1 (246 mg)。MS：[M＋H]＋ 504.0；tR ＝7.54 min。(方法2)
實例45
4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺
步驟45A：3－(2－甲基胺基－苯氧基)－丙腈 使2－甲基胺基酚(0.74 g，6.0 mmol)、Triton B(60 μL，40%於水中)及丙烯腈(4.0 mL，60 mmol)之溶液回流16小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋。接著，將有機層以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。過濾且濃縮後，經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之20%乙酸乙酯溶離純化殘餘物以得到呈棕色油狀之3－(2－甲基胺基－苯氧基)－丙腈(4.0 g)。[M＋H]＋ 177.1；tR ＝0.715 min。(方法1)
步驟45B：甲基－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－胺 向3－(2－甲基胺基－苯氧基)－丙腈(1.55 g，8.8 mmol)及疊氮基三丁錫(3.6 mL，13.2 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加三乙基鋁(9.3 mL，17.6 mmol，1.9 M於甲苯中)。將混合物在80℃下加熱16小時。以水(100 mL)及乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物。分離且移除乙酸乙酯層。所得甲基－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－胺留置於水溶液中且未經純化即用於下一步驟。[M＋H]＋ 220.1；tR ＝0.388 min。(方法1)
步驟45C：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺 將甲基－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－胺之攪拌 水溶液以飽和NaHCO3 鹼化且以乙腈(40 mL)稀釋。逐滴添加乙腈(20 mL)中之4－氯－5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯氯(步驟39A，2.9 g，8.8 mmol)。將混合物攪拌2小時、酸化且濃縮以移除乙腈。以乙酸乙酯萃取經濃縮之混合物。接著，將有機層以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。過濾且濃縮後，經由矽膠急驟管柱層析以DCM中之2% MeOH溶離純化殘餘物，且隨後經由矽膠急驟管柱層析以己烷中之50%乙酸乙酯溶離進一步純化，以產生4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺45－1 (3.2 g)。[M＋H]＋ 528.2；tR ＝3.43 min。(方法3)
相似地，製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－甲氧基－N－甲基－N－{2－[2－(1H－四唑－5－基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺45－2 。[M＋H]＋ 558.1；tR ＝7.82 min。(方法2)
實例46
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(3－異噁唑－4－基－丙氧基)－N－(2－甲氧基苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟46A：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(3－異 噁唑－4－基－丙氧基)－N－(2－甲氧基苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－羥基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(30 mg，0.065 mmol)於THF(700 μL)中之溶液中添加3－異噁唑－4－基－丙－1－醇(9 mg，0.071 mmol)、三苯基膦(26 mg，0.089 mmol)及DIAD(20 μL，0.098 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，以1 mL MeOH稀釋且藉由製備HPLC純化以得到4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(3－異噁唑－4－基－丙氧基)－N－(2－甲氧基苯基)－N－甲基－苯甲醯胺46－1 。MS：571.2(M＋H)＋ ,tR ＝6.12 min。(方法3)
相似地製備以下化合物。
實例47
2－(2－乙醯基胺基－乙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟47A：2－(2－乙醯基胺基－乙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向2－(2－胺基－乙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(30 mg，0.06 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(11 μL，0.12 mmol)及DIPEA(16 μL，0.09 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，以1 mL MeOH稀釋且藉由製備HPLC純化，得到2－(2－乙醯基胺基－乙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺。MS：547.1(M＋H)＋ ,tR ＝7.48 min。(方法2)
相似地製備以下化合物。
實例48
4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺
步驟48A：4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺 向2－(2－胺基－乙氧基)－4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(30 mg，0.06 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(7 μL，0.09 mmol)及DIPEA(16 μL，0.09 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，以1 mL MeOH稀釋且藉由製備HPLC純化，得到4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺48－1 。MS：583.0(M＋H)＋ ,tR ＝7.61 min。(方法2)
相似地製備4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[2－(甲烷磺醯基－甲基－胺基)－乙氧基]－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺48－2 。MS：597.1(M＋H)＋ ,tR ＝7.91 min。(方法2)
實例49
(S)－1－(3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丙基)－吡咯啶－2－甲酸
步驟49A：(S)－1－(3－羥基－丙基)－吡咯啶－2－甲酸第三丁酯 向(S)－吡咯啶－2－甲酸第三丁酯(350 mg，2.04 mmol)於CH3 CN(5 mL)中之溶液中添加3－溴－丙－1－醇(268 μL，3.06 mmol)及K2 CO3 (844 mg，6.12 mmol)。將混合物在85℃下加熱隔夜，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH＝95/5)純化以得到444 mg(S)－1－(3－羥基－丙基)－吡咯啶－2－甲酸第三丁酯。MS：230.2(M＋H)＋ ,tR ＝0.99 min。(方法1)
步驟49B：(S)－1－(3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丙基)－吡咯啶－2－甲酸 向溶解於THF(700 μL)中之4－氯－5－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－羥基－N－(2－甲氧基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺醇(30 mg，0.065 mmol)中添加(S)－1－(3－羥基－丙基)－吡咯啶－2－甲酸第三丁酯(18 mg，0.078 mmol)、三苯基膦(26 mg，0.1 mmol)及DIAD(20 μL，0.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，以1 mL MeOH稀釋且藉由製備HPLC純化。將所得(S)－1－(2－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－乙基)－吡 咯啶－2－甲酸第三丁酯以DCM中之50% TFA(2 mL)處理，在室溫下攪拌4小時且濃縮得到(S)－1－(3－{5－氯－4－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－2－[(2－甲氧基－苯基)－甲基－胺甲醯基]－苯氧基}－丙基)－吡咯啶－2－甲酸48－1 。MS：617.4(M＋H)＋ ,tR ＝4.44 min。(方法3)
相似地製備以下化合物。
實例50
(S)－1－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙基]－吡咯啶－2－甲酸
步驟50A：(S)－1－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙基]－吡咯啶－2－甲酸 向溶解於THF(700 μL)中之4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－ 吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(30 mg，0.069 mmol)中添加(S)－1－(3－羥基－丙基)－吡咯啶－2－甲酸第三丁酯(18 mg，0.078 mmol)、三苯基磷(26 mg，0.1 mmol)及DIAD(20 μL，0.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，以1 mL MeOH稀釋且藉由製備HPLC純化。將所得(S)－1－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙基]－吡咯啶－2－甲酸第三丁酯以DCM中之50% TFA(2 mL)處理，在室溫下攪拌4小時且濃縮，得到(S)－1－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙基]－吡咯啶－2－甲酸50－1 。MS：587.4(M＋H)＋ ,tR ＝4.34 min。(方法3)
相似地製備以下化合物。
實例51
4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(吡啶－2－基氧基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺
步驟51A：甲烷磺酸2－(吡啶－2－基氧基)－乙酯 將2－(吡啶－2－基氧基)－乙醇(100 mg，0.72 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且添加MsCl(72 μL，0.94 mmol)及DIPEA(192 μL，1.08 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，以EtOAc稀釋，以水、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮以得到114 mg甲烷磺酸2－(吡啶－2－基氧基)－乙酯，該物質未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟51B：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(吡啶－2－基氧基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺 向溶解於DCM(500 μL)中之4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)中添加甲烷磺酸2－(吡啶－2－基氧基)－乙酯(30 mg，0.14 mmol)及K2 CO3 (50 mg，0.36 mrnol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在40℃下加熱1小時。過濾且以MeOH稀釋後，藉由製備HPLC純化混合物，得到4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－{2－[2－(吡啶－2－基氧基)－乙氧基]－苯基}－苯甲醯胺51－1 。MS：553.2(M＋H)＋ ,tR ＝5.2 min。(方法3)
實例52
3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－ 甲基－胺基}－苯氧基)－2,2－二甲基－丙酸
步驟52A：4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－2,2－二甲基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺 將4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－(2－羥基－苯基)－N－甲基－苯甲醯胺(200 mg，0.46 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且添加3－溴－2,2－二甲基－丙－1－醇(72 μL，0.94 mmol)及K2 CO3 (192 μL，1.08 mmol)。將混合物在65℃下攪拌24小時，冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾且濃縮。矽膠管柱層析(DCM中之1% MeOH，梯度至DCM中之5% MeOH)，接著製備HPLC得到4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－2,2－二甲基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺。MS：518.3(M＋H)＋ ,tR ＝6.16 min。(方法3)
步驟52B：3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－2,2－二甲基－丙酸 在0℃下，向CH3 CN(200 μL)中之過碘酸(68 mg，0.30 mmol)中添加氧化鉻(VI)(0.7 mg，0.0073 mmol)且將混合物在0℃下攪拌15分鐘。添加溶解於CH3 CN(200 μL)中之4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－[2－(3－羥基－2,2－二甲基－丙氧基)－苯基]－N－甲基－苯甲醯胺(29 mg，0.056 mmol)之溶液，且使混合物溫至室溫。在室溫下2小時後，將混合物過濾，以CH3 CN沖洗，濃縮，溶解於MeOH中且藉由製備HPLC純化得到3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－2,2－二甲基－丙酸52－1 。MS：532.3(M＋H)＋ ,tR ＝3.65 min。(方法3)
實例53
N－{2－[2－(2－胺基－乙基胺甲醯基)－乙氧基]－苯基}－4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基苯甲醯胺
步驟52A：N－{2－[2－(2－胺基－乙基胺甲醯基)－乙氧基]－苯基}－4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基苯甲醯胺 向3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙酸11－4 (50 mg，0.10 mmol)與(2－胺基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯(51.5 mg，0.54 mmol)於DCM(500 μL)中之混合物中添加EDCl(22 mg，0.12 mmol)、HOBt(16 mg，0.12 mmol)及DIPEA(34 μl，0.19 mmol)。將混合物在室溫下攪拌48小時，以MeOH(500 μL)稀釋且藉由製備HPLC純化以得到{2－[3－(2－{[4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－苯甲醯基]－甲基－胺基}－苯氧基)－丙醯基胺基]－乙基}－胺基甲酸第三丁酯。以DCM中之50% TFA(1 mL)處理2小時後，接著在真空中濃縮，獲得N－{2－ [2－(2－胺基－乙基胺甲醯基)－乙氧基]－苯基}－4－氯－3－(4－氰基－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－苯甲醯胺53－1 。MS[M十H]＋ 546.1；tR ＝5.66 min。(方法2)
相似地製備4－氯－3－(4－氰基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－N－甲基－N－[2－(3－側氧基－3－哌嗪－1－基－丙氧基)－苯基]－苯甲醯胺53－2 。MS[M＋H]＋ 572.1；tR ＝5.89 min。(方法2)
應理解，儘管本文已出於說明目的描述本發明之特定實施例，但可在不悖離本發明之精神及範疇的情況下進行各種改進。因此，本發明僅受隨附申請專利範圍之限制。

Claims (25)

  1. 一種具有以下結構(I)之化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：A為吡啶基、苯基、喹啉基或噻吩并嘧啶基，其中該吡啶基、苯基、喹啉基或噻吩并嘧啶基經0-5個R4 取代；R1a 為H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或三氟甲基；R1b 及R1c 為相同或不同的且獨立地為H、鹵素、羥基、鹵基C1-4 烷基、-C1-6 烷基-(R5 )p 、-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-NR7 -C1-6 烷基-(R5 )p 或-S(O)m -C1-6 烷基-(R5 )p ；R1d 為Cl、F、甲基或CF3 ；R2 為-C1-4 烷基-(R5 )P ；R2a 為經0-4個R3 取代之苯基、經0-4個R3 取代之雜芳基經0-4個R3 取代之芳基-C1-4 烷基或經0-4個R3 取代之雜芳基-C1-4 烷基，其中雜芳基為含有1至4個選自N、O和S之雜原子的5至10員芳族雜環，且其中芳基為苯基或萘基；R3 在各次出現時獨立地為鹵素、氰基、鹵基-C1-4 烷 基、R5 、-C1-6 烷基-(R5 )p 、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-NR7 -C1-6 烷基-(R5 )p 、-S(O)m -C1-6 烷基-(R5 )p 、-O-C1-6 烷基-NR7 -C1-6 烷基-(R5 )p 、雜環-(R5 )p ；R4 在各次出現時獨立地為鹵素、C1-6 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-6 烷氧基、氰基、硫基C1-6 烷基、-C(O)NR7 R8 或具有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基；R5 在各次出現時獨立地為H、羥基、-OC(O)-C1-6 烷基、-OC(O)O-C1-6 烷基、-OC(O)-C1-6 烷基-NR7 R8 、-COOR6 、-C(O)NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-S(O)2 NR9 R9 、-S(O)m -C1-4 烷基、-NR7 R8 、C1-6 烷氧基、-O-雜環或雜環，其中該雜環及該-O-雜環經0-4個選自鹵素、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、羥基、側氧基、硫基、-NH2 、-S(O)2 C1-4 烷基及-COOH之基團取代；R6 在各次出現時獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 烷基-O-C(O)-C1-6 烷基或C1-4 烷基-O-C(O)-O-C1-6 烷基；R7 在各次出現時獨立地為H、C1-4 烷基、羥基或雜環，其中該雜環經0-4個選自鹵素、C1-6 烷基、羥基、酮基、-NH2 及-COOH之基團取代；R8 在各次出現時獨立地為H、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、-C(O)-C1-4 烷基、-C(O)-鹵基C1-4 烷基、-S(O)m -鹵基C1-4 烷基或-S(O)m -C1-4 烷基；R9 在各次出現時獨立地為H、C1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基； 其中雜環為飽和、不飽和或芳族且含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員單環或7至14員多環雜環環；m為0-2；且p在各次出現時獨立地為1-3。
  2. 如請求項1之化合物，其具有以下結構(Ia)： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：A為吡啶基、苯基、喹啉基或噻吩并嘧啶基，其中該吡啶基、苯基、喹啉基或噻吩并嘧啶基經0-4個R4 取代；R1a 為H、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或三氟甲基；R1b 及R1c 為相同或不同的且獨立地為H、鹵素、羥基、鹵基C1-4 烷基、-C1-6 烷基-(R5 )p 、-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-NR7 -C1-6 烷基-(R5 )p 或-S(O)m -C1-6 烷基-(R5 )p ；R1d 為Cl、甲基或CF3 ；R2 為-C1-4 烷基-(R5 )P ；R3 在各次出現時獨立地為鹵素、鹵基-C1-4 烷基、羥基、-C1-6 烷基-(R5 )p 、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-(R5 )p 、-O- C1-6 烷基-(R5 )p 、-NR7 -C1-6 烷基-(R5 )p 、-S(O)m -C1-6 烷基-(R5 )p 、-CO2 R6 、-C(O)NR7 R8 ；R4 在各次出現時獨立地為鹵素、C1-6 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氰基、硫基C1-4 烷基、-C(O)NR7 R8 或含有至少1個選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基；R5 在各次出現時獨立地為H、羥基、-OC(O)-C1-6 烷基、-OC(O)O-C1-6 烷基、-OC(O)-C1-6 烷基-NR7 R8 、-COOR6 、-C(O)NR7 R8 、-S(O)2 NR9 R9 、-S(O)m -C1-4 烷基、-NR7 R8 、C1-6 烷氧基或選自由以下各者組成之群的雜環： R6 在各次出現時獨立地為H、C1-4 烷基、C1-4 烷基-O-C(O)-C1-6 烷基或C1-4 烷基-O-C(O)-O-C1-6 烷基；R7 為H、C1-4 烷基或羥基；R8 為H、C1-4 烷基、-C(O)-C1-4 烷基或-S(O)m -C1-4 烷基；R9 在各次出現時獨立地為H、C1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基；m為0-2；n為0-4；且p在各次出現時獨立地為1-3。
  3. 如請求項1之化合物，其中A為經0-4個R4 取代之吡啶基。
  4. 如請求項3之化合物，其中A為經0-4個R4 取代之2-吡啶基。
  5. 如請求項3之化合物，其中A為經0-4個R4 取代之3-吡啶基。
  6. 如請求項1之化合物，其中A為經0-4個R4 取代之苯基。
  7. 如請求項1之化合物，其中A為經0-4個R4 取代之喹啉基。
  8. 如請求項1之化合物，其中A為經0-4個R4 取代之噻吩并嘧啶基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R1a 及R1c 為H。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1b 為-C1-6 烷基(R5 )p 或-O-C1-6 烷基-(R5 )p ，p為1，且R5 為H、羥基或-COOR6 。
  11. 如請求項1之化合物，其中R2a 為經1或2個R3 取代之苯基，其中R3 中之一者為-O-C1-6 烷基(R5 )p ，p為1，且R5 為H、羥基或-COOR6 。
  12. 如請求項1之化合物，其中R3 為-C1-6 烷基-(R5 )p 、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基(R5 )p 或-O-C1-6 烷基-(R5 )p 。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為3-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-苯氧基)- 丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、4-(2-[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-苯基)-丁酸、2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲醯基]-甲基-胺基}-苯甲酸甲酯、4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-胺甲醯基]-苯氧基}-丁酸、3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-胺甲醯基]-苯氧基}-丙酸、4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲醯基]-苯氧基}-丁酸、4-[5-氯-2-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸、2-{[2-(3-羧基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-苯甲酸甲酯、4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[甲基-(2-噁唑-5-基-苯基)-胺甲醯基]-苯氧基}-丁酸、4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲基-胺甲醯基]-苯氧 基}-丁酸、4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(2H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲醯胺、4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  16. 一種如請求項15之醫藥組合物之用途，其係用於製備在有需要之個體治療性激素相關病狀之藥物。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療以下疾病用之藥劑：子宮內膜異位；子宮纖維瘤；多囊性卵巢疾病；痛經；性交疼痛；月經過多；非月經性骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬化；月經週期之普遍病症；歸因於化學療法或早期絕經期之卵巢早衰；多毛症；性早熟；生殖腺類固醇依賴型瘤形成，諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌；促性腺激素細胞垂體腺瘤；子宮肌腺症；睡眠呼吸暫停症；大腸急躁症；經期前症候群；良性前列腺肥大；下尿路疾病；避孕或不育症。
  18. 如請求項17之用途，其係用以治療子宮內膜異位、痛經、多囊性卵巢疾病或子宮纖維瘤。
  19. 如請求項17之用途，其係用以治療良性前列腺肥大、下尿路疾病、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳癌或垂體促性腺激素細胞腺瘤。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其係用作供治療以 下疾病用之藥劑：子宮內膜異位；子宮纖維瘤；多囊性卵巢疾病；痛經；性交疼痛；月經過多；非月經性骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬化；月經週期之普遍病症；歸因於化學療法或早期絕經期之卵巢早衰；多毛症；性早熟；生殖腺類固醇依賴型瘤形成，諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌；促性腺激素細胞垂體腺瘤；子宮肌腺症；睡眠呼吸暫停症；大腸急躁症；經期前症候群；良性前列腺肥大；下尿路疾病；避孕或不育症。
  21. 如請求項20之化合物，其係用作供治療子宮內膜異位、痛經、多囊性卵巢疾病或子宮纖維瘤用之藥劑。
  22. 如請求項20之化合物，其係用作供治療良性前列腺肥大、下尿路疾病、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳癌或垂體促性腺激素細胞腺瘤用之藥劑。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物，其係用於治療：子宮內膜異位；子宮纖維瘤；多囊性卵巢疾病；痛經；性交疼痛；月經過多；非月經性骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬化；月經週期之普遍病症；歸因於化學療法或早期絕經期之卵巢早衰；多毛症；性早熟；生殖腺類固醇依賴型瘤形成，諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌；促性腺激素細胞垂體腺瘤；子宮肌腺症；睡眠呼吸暫停症；大腸急躁症；經期前症候群；良性前列腺肥大；下尿路疾病；避孕或不育症。
  24. 如請求項23之化合物，其係用於治療子宮內膜異位、痛經、多囊性卵巢疾病或子宮纖維瘤。
  25. 如請求項23之化合物，其係用於治療良性前列腺肥大、下尿路疾病、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳癌或垂體促性腺激素細胞腺瘤。
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