JP4116058B2 - プロスタグランジンe2拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物 - Google Patents
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
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- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Bがアリール基またはヘテロアリール基を表し;
Eが1,4−フェニレン基を表し;
R1およびR2が水素原子、ハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し;
R3およびR4が水素原子、または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはR3およびR4基が共に結合して2から6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し;
R5が
−CO2H、CO2W、
R6が1から6個の炭素原子を有するアルキル基、3から7個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し;
Xがメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し;
前記アリール基が6から10個の炭素原子を有し;
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員環芳香族複素環基であり;
Bの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基αからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
Eの定義で言及される前記1,4−フェニレン基が未置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
R6およびαの定義において言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
前記置換基αがハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2から6個の炭素原子を有するアルキニル基、1から5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3から7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7から10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、2から5個の炭素原子を有するアルケニル基、1から4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、水酸基、1から4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2から5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1から4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1から6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも1から6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分がいずれにも1から6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1から4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7から10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1から4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1から4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1から4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、または、2個の隣接するα基が共に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよく;
前記置換基βがハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され;
Wが薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基であり;
R1およびR2が同時に水素原子を表さないという条件にある。)
1994 Textbook of Pain 13-44)。背部痛、関節炎痛、CNS外傷、または神経障害性疼痛を有する患者は同様の症状を有することがあるものの、根本的な機構が異なるために異なる治療方針を必要とすることがある。従って、疼痛の病態生理が異なるため、多数の異なる分野に分類することができ、これらは侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを含む。ある種の疼痛は複数の病因を有するために2つ以上の分野に分類されることがあり、例えば背部痛、癌性疼痛は侵害受容性及び神経障害性要素の両者を有することに留意すべきである。
& Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet
353: 1959-1964)。それらは持続的であり得る自発痛、または痛覚過敏(有害刺激に対する感受性の亢進)および異痛(正常では害のない刺激に対する感受性)などの発作性かつ異常に誘発される疼痛を含む。
& Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎(OA)または変性性関節疾患を有すると見積もられており、その大半は年齢が60歳を上回り、かつこれは人口が高齢化すると共に4000万人に上昇すると予測されることから、これは巨大な規模の公衆衛生的問題となる(Houge
& Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthyら, 1994 Textbook
of Pain 387-395)。OA患者の大半は疼痛のために治療を求める。関節炎は心理的および物理的機能に大きく影響し、また老年期の障害の主な原因であることが知られている。その他の種類の炎症痛は炎症性腸疾患(IBD)を含むが、これに限定されない。
Bがアリール基またはヘテロアリール基を表し;
Eが1,4−フェニレン基を表し;
R1およびR2が水素原子、ハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し;
R3およびR4が水素原子、または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはR3およびR4基が共に結合して2から6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し;
Raが1から6個の炭素原子を有するアルキル基または7から12個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Xがメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し;
前記アリール基が6から10個の炭素原子を有し;
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員環芳香族複素環基であり;
Bの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基αからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
Eの定義で言及される前記1,4−フェニレン基が未置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
R6およびαの定義において言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
前記置換基αがハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2から6個の炭素原子を有するアルキニル基、1から5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3から7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7から10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、2から5個の炭素原子を有するアルケニル基、1から4個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、水酸基、1から4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2から5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1から4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1から6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも1から6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アリール部分がいずれにも1から6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、1から4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に1から6個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、7から10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に1から4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に1から4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および1から4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、または、2個の隣接するα基が共に結合して3または4個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよく;
前記置換基βがハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され;
R1およびR2が同時に水素原子を表さないという条件にある。)
Eが1,4−フェニレン基を表し;
R1およびR2が水素原子、ハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し;
R3およびR4が水素原子、または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはR3およびR4基が共に結合して2から6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し;
Raが1から6個の炭素原子を有するアルキル基または7から12個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
L1がハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルカンスルホニルオキシ基、1から4個の炭素原子を有する1個のアルキル基によって置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルカンスルホニルオキシ基、またはボロン酸(B(OH)2)基を表し;
Eの定義で言及される前記1,4−フェニレン基が未置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され;
前記置換基βがハロゲン原子、1から4個の炭素原子を有するアルキル基、1から4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1から4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され;
R1およびR2が同時に水素原子を表さないという条件にある。)
本明細書で使用される用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を意味する。
テトラヒドロピラン−2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、および4−メトキシテトラヒドロチオピラン−4−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基;テトラヒドロフラン−2−イルおよびテトラヒドロチオフラン−2−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基;例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリルなどのトリ(低級アルキル)シリル基;およびジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルおよびフェニルジイソプロピルシリル基などの1または2個のアリール基で置換されたトリ(低級アルキル)シリル基などのシリル基;例えばメトキシメチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびt−ブトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基;2−メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシル化低級アルコキシメチル基;および2,2,2−トリクロロエトキシメチルおよびビス(2−クロロエトキシ)メチル基などのハロ(低級アルコキシ)メチル基などのアルコキシメチル基;例えば1−エトキシエチルおよび1−(イソプロポキシ)エチル基などの低級アルコキシル化エチル基;および2,2,2−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基などの置換エチル基;例えばベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび9−アントリルメチル基などの1から3個のアリール基により置換された低級アルキル基;および4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジルおよび4−シアノベンジル基などの1から3個のアリール基によって置換された低級アルキル基であって、1個またはそれ以上のアリール基が1個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基により置換されている低級アルキル基などのアラルキル基;ビニルオキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基;およびベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリール環が1または2個の低級アルコキシまたはニトロ基により置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を含む。
より好ましくは、R5が−CO2H、
最も好ましくは、R5が−CO2Hまたは
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−シアノフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−4−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−フェノキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;および
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
または薬学的に許容できるその塩から選択される。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−シアノフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−フェノキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;および
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
または薬学的に許容できるその塩から選択される。
本発明の化合物は、例えば以下の反応スキームに示すような、この種の化合物の調製について周知である多様な方法によって調製することができる。特に示さない限り、反応スキームおよびこれに続く考察中のR1からR6までおよびA、B、EおよびXは上に定義されたとおりである。これ以降使用する用語「保護基」は、T. W. Greeneら編Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley
& Sons, 1991)に記載された典型的ヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
これは、R5が−CO2Hを表す式(Ia)の化合物の調製法を例示する。
このステップにおいては、式1−3の化合物は式1−1のエステル化合物と式1−2の環状化合物を不活性溶媒中でカップリングすることにより調製することができる。
Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori,
A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam,
P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C.
G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601., Collman, J. P.; Zhong, M., Org.
Lett., 2000, 2, 1233-1236.)。好ましい反応触媒は、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)またはトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)などから選択される。
このステップにおいては、式1−7の酸化合物は溶媒中で式1−3のエステル化合物の加水分解により調製することができる。
このステップにおいては、式1−7の酸化合物は式1−4の酸化合物と式1−5の環状化合物とのカップリング反応によって調製することもできる。この反応は、スキーム1のステップ1Aと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式1−7の酸化合物は式1−6の酸化合物と式1−2の環状化合物とのカップリング反応によって調製することもできる。この反応は、スキーム1のステップ1Aと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式1−12のアミド化合物は不活性溶媒中でカップリング試薬の存在下または非存在下で式1−10のアミン化合物と式1−7の酸化合物とのカップリング反応により調製することができる。所望の場合は、この反応は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または非存在下で実施することができる。
このステップにおいては、式1−11のアミド化合物は式1−6の酸化合物と式1−10のアミン化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム1のステップ1Eと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式1−12のアミド化合物は式1−11の化合物と式1−2の環状化合物とのカップリング反応によって調製することもできる。この反応は、スキーム1のステップ1Aと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式1−9のアミド化合物は式1−7の酸化合物と式1−8のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム1のステップ1Eと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式1−12のアミド化合物は、不活性溶媒中で触媒および/または塩基の存在下で式1−9のアミド化合物と一酸化炭素およびアルコール(例:メタノールまたはエタノール)を反応させることにより調製することもできる。
このステップにおいては、式Iaの酸化合物は式1−12のエステル化合物の加水分化により調製することができる。
このステップにおいては、式2−1の2−アルキル環状エステル化合物は、当業者に周知の条件下で式2−2の脱離基L2を有する化合物に変換することができる。
このステップにおいては、式2−5の化合物は不活性溶媒中における式2−2のハロゲン化化合物と式2−3のボロン酸化合物のカップリング反応により調製することができる。
このステップにおいては、式2−7の化合物は不活性溶媒中で式2−4の亜鉛化合物と式1−5の化合物のカップリング反応により調製することができる。
このステップにおいては、式2−7の化合物は不活性溶媒中における式2−6の亜鉛化合物と式1−1の化合物のカップリング反応により調製することができる。
このステップにおいては、式2−8の酸化合物は式2−7のエステル化合物の加水分解により調製することができる。
このステップにおいては、式2−9のアミド化合物は式2−8の酸化合物と式1−10のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム1のステップ1Eと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式Ibの酸化合物は式2−9のエステル化合物の加水分解により調製することができる。
これはR5が
このステップにおいては、式Icの所望の化合物は、スキーム1のステップ1Jおよびスキーム2のステップ2Fにそれぞれ記載される通りに調製される式IaまたはIbの化合物を、不活性溶媒中で式R6SO2NH2の化合物とのカップリング反応によって調製することができる。
このステップにおいては、式1dのテトラゾール化合物は、式1−7の酸化合物と式4−1のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム1のステップ1Eと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式4−3のアミド化合物は、式1−7の酸化合物と式4−2のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム1のステップ1Eと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
このステップにおいては、式Idのテトラゾール化合物は不活性溶媒中で式4−3の化合物のニトリル基をテトラゾール基に変換することによって調製することもできる。
In vitroアッセイ
ヒトEP受容体細胞膜バインディングアッセイ
(ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞系におけるヒトEP1、2、3および4受容体の安定した発現)
ヒトEP1、2、3および4受容体のcDNAクローンは、ラット腎臓または心臓cDNAライブラリ(クロンテック)からポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)により得られる。論文(the journal of biological chemistry vol.271 No.39, pp23642-23645)に記載されている方法に従い、ヒト胎児腎細胞(HEK293)をヒトEP1、2、3および4受容体の発現ベクターにより安定的に形質転換する。
EP1、2、3および4形質転換体は、10%ウシ胎児血清、50U/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシンおよび500μg/mL G418(選択培地)を含有するダルベッコの改変イーグル培地において、5%CO2含有空気加湿雰囲気下において37℃で発育させる。膜を調製するために、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で細胞をハーベストし、400×gで5分間遠心分離した。ペレットを1/100体積のプロテアーゼインヒビターカクテル(SIGMA)((4−(2−アミノエチル)−ベンゼンスルホニルフロリド(AEBSF))1mM,アプロチニン0.8μM、ロイペプチン22μM、ベスタチン40μM、ペプスタチンA15μMおよびE−64 14μM)を含有する冷(4℃)PBS中に懸濁する。細胞を超音波細胞破砕器で60秒間超音波破砕して溶解する。次に細胞混合物を1,000×gで10分間遠心分離する。上清を4℃で160,000×gで30分間遠心分離する。ペレットをアッセイバッファ(2−モルホリノエタンスルホン酸(MES)KOH10mM、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)1mM,MgCl210mM、pH6.0)に再懸濁し、ブラッドフォード法(バイオラドアッセイ)により蛋白質濃度を測定する。この膜標本はバインディングアッセイに使用するときまで−80℃の冷凍庫で保存する。
膜バインディングアッセイ
MES/KOH 10mM(pH6.0)、MgCl2 10mM、EDTA1mM,[3H]−PGE2 1nM(アマーシャムTRK431、164Ci/mmol)、膜分画由来蛋白質2〜10μg(ヒトEP1、2、3および4/HEK293形質転換体)および被験化合物の反応混合物(総体積は96ウェルポリプロピレンプレート中0.1mL)中で[3H]PEG2膜バインディングアッセイを実施した。室温で60分間インキュベーションを実施した後、ガラス繊維フィルター(プリンテッドフィルターマットB、1205−404、ガラス繊維、二枚重ね、サイズ102×258mm、ワラック社、事前に0.2%ポリエチレンイミンで浸漬)による迅速濾過により結合および遊離放射リガンドを分離する。フィルターをアッセイバッファで洗浄して残ったフィルターとの[3H]−PEG2結合を液体シンチレーションカウンターで測定する(1205ベータプレート(登録商標))。特異的結合は、総結合と10μM PEG2の存在下で測定された非特異的結合との差として定義される。
ヒトEP4受容体を発現しているヒトHEK293細胞(hEP4細胞)をFBS10%およびゲネチシン500μg/mLを含有するDMEM中に保持する。hEP4細胞をハーベストするために、培地を吸引し、75cm2フラスコ中で細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)10mLで洗浄する。PBS10mLをもう一度細胞に加え、室温で20分間インキュベートする。ピペッティングによりヒトEP4細胞をハーベストし、300×gで4分間遠心分離する。PCRチューブ中のIBMX0.2mM(PDE阻害薬)、PGE2 1nMおよび被験化合物を含んだニュートラルレッドを添加していないDMEMに、密度7×105個/mLで細胞を再懸濁し、37℃で10分間インキュベーションした。サーマルサイクラーを用いて100℃で10分間加熱して反応を停止した。反応混合物中のcAMPの濃度は、SPA cAMPキット(アマーシャム)またはcAMPスクリーン(登録商標)(アプライドバイオシステムズ)により、メーカーの指示に従って測定する。
ラットにおけるカラゲナン誘発性機械的痛覚過敏
4週齢の雄性SDラットを一晩絶食させた。λ―カラゲナン(1%w/v生理食塩水懸濁液0.1mL、逗子化学)を足底内注射して痛覚過敏を誘発した。カラゲナン注射より5.5時間後に被験物質(0.1%メチルセルロース1mL/100g体重)を経口投与する。カラゲナン注射より4、5、6.5および7.5時間後にアナルゲシーメーター(ウーゴ・バシレ)により機械的疼痛閾値を測定し、痛覚域値の変化を算出した。
409-419, 1957
4週齢の雄性SDラットを一晩絶食させた。ラットの右後足にPGE2 100ngの0.05%エタノール/生理食塩水(100uL)溶液を足底内注射することにより、痛覚過敏を誘発した。PGE2注射の前に、動物に担体(経口:0.1%メチルセルロース、静脈内:10%DMSO/生理食塩水)または被験化合物をそれぞれ経口または静脈内投与した。ラットを足底試験器具のプラスチックケージ(ウーゴ・バシレ)に入れ、可動放射熱源の焦点をラットの右後ろ足に合わせた。PGE2注射より15分後に温度足後退潜時(秒)を測定した。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。
Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)」を参照されたい。
HiguchiおよびW Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design」 Pergamon Press,
1987(E B Roche、アメリカ薬学会編)で確認できる。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)、例えば水素が(C1−C8)アルキルで置換されたそのエステルを含み;
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)、例えば水素が(C1−C6)アルカノイルオキシメチルで置換されたそのアミドを含み;
(iii)式(I)の化合物が1級または2級アミノ官能基(−NH2または−NHRただしR≠H)、例えば一方または両方の水素が(C1−C10)アルカノイルで置換されたそのアミドを含む。
1994)」を参照されたい。
薬学的使用を目的とした本発明の化合物は、結晶または非晶質製剤として投与することができる。例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、散剤、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的に用いることができる。
Company, 1995)」に確認することができる。
本発明の化合物は経口投与することができる。化合物が消化管に入るよう経口投与に嚥下を含むこともあれば、化合物が口から直接血流に入る口腔内または舌下投与が採用されることもある。
981-986(2001)」に記載されているような急速溶解、急速崩壊剤型で使用することもできる。
Vol. 1”Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0-8247-6918-X)」に論じられている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内部臓器中に直接投与することもできる。非経口投与の適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適した機器は有針(顕微針を含む)注射器、無針注射器、および注入法を含む。
本発明の化合物は局所的に皮膚または粘膜に、すなわち経皮または経粘膜投与することができる。この目的のための通常の剤型は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレシング剤、泡製剤、フィルム剤、スキンパッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージ、およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームを用いることもできる。通常の担体は、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。透過促進剤を混合することもできる―例えばFinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10),955-958(October 1999)を参照されたい。
本発明の化合物は、鼻腔内または吸入投与、通常はドライパウダーインヘラーより乾燥粉末の形態で(単独で、例えば乳糖との乾燥混合物などの混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合するなど混合成分粒子として)、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を用いて細かな霧を生成するアトマイザー)、またはネブライザーよりエアロゾルスプレーとして、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに投与することもできる。鼻腔内で使用するために、粉末は例えばキトサンまたはシクロデキストリンなどの生体接着剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態などで直腸または膣に投与することができる。従来の坐剤基剤はカカオ脂であるが、必要に応じて多様な代替物を使用することができる。
本発明の化合物は、通常は等張、pH調節、無菌生理食塩水の微粉末懸濁液または溶液の点眼剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の剤型は、軟膏、生体分解性(例:吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生体分解性(例:シリコン)インプラント、オブラート、レンズおよびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースなどのセルロースポリマー、または例えばゲランガムなどの複合多糖類などのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に混合することができる。このような製剤はイオン浸透法によっても送達することができる。
本発明の化合物は、前述の投与形態のいずれかにおいて使用するために、その溶解度、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティおよび/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子単位と混合することができる。
例えば特定の疾患または状態の治療の目的のために活性化合物の組合せを投与することが望ましいとこともあるので、少なくともその一方が本発明による化合物を含む2つまたはそれ以上の医薬組成物が、便宜的に組成物の同時投与に適したキットの形態で組み合わされていることは、本発明の範囲内である。
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の総1日用量は、当然ながら投与形態に応じて通常は0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgである。例えば、経口投与では0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの総1日用量が必要とされる一方、静脈内投与では0.1mgから1000mg、好ましくは0.1mgから300mgのみを必要とする。総1日用量は1回または分割用量で投与される。
4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(2.61g、14.9mmol)、4−フルオロフェノール(2.02g、18mmol)、炭酸カリウム(4.56g、33mmol)、銅粉(211mg、3.3mmol)およびヨウ化第一銅(230mg、1.2mmol)混合物を油浴上で還流しながら6時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル(200mL)および2N塩酸(200mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除去した後、残余の油状物質をメタノール(50mL)に溶解した。溶液に濃塩酸(1mL)を加え、混合物を還流しながら4時間加熱した。減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をシリカゲル(150g)によりヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物2.63g(67%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.11(1H,d,J=3.1Hz),8.02(1H,dd,J=7.7,3.1Hz),7.11−7.07(4H,m),3.96(3H,s);MS(ESI)m/z 266(M+H)+。
撹拌した5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル(ステップ1,2.63g、9.9mmol)のメタノール(50mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加えてpH値を4.0に調節した。混合物を水(100mL)で希釈し,ジクロロメタンで抽出した(100mL×3)。有機層を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、白色固形物として標題化合物2.26g(91%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.25(1H,dd,J=7.5,3.1Hz),8.16(1H,d,J=3.1Hz),7.16−7.13(4H,m);MS(ESI)m/z 252(M+H)+。
撹拌した5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(ステップ2、300mg、1.2mmol)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチル(284mg、1.4mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(670mg、3.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(368mg、2.4mmol)およびトリエチルアミン(3mL)を順に加えた。一晩撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えて反応をクエンチングした。水層をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発した。残渣をシリカゲル(50g)によりヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物407mg(85%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.39(1H,dd,J=8.3,3.1Hz),8.28(1H,br.s),8.05(1H,d,J=3.1Hz),8.01(2H,d,J=8.1Hz),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.17−7.05(4H,m),4.76(2H,d,J=5.9Hz),3.91(3H,s);MS(ESI)m/z 399(M+H)+,397(M−H)−。
撹拌した4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(ステップ3、407mg、1.02mmol)のメタノール(10mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)および2N塩酸(100mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残余の固形物を酢酸エチルより再結晶し、白色固形物として標題化合物248mg(64%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.40(1H,dd,J=8.3,3.1Hz),8.30 (1H,br.s),8.09−8.04(3H,m),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.17−7.06(4H,m),4.79(2H,d,J=5.9Hz);MS(EI)m/z 384(M+),(ESI)m/z 385(M+H)+,383(M−H)−。
4−[1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ2)および[1−(4−ブロモフェニル)エチル]アミンより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.31(1H,ddd,J=8.2,3.1,0.9Hz),8.14(1H,d,J=7.2Hz),8.03(1H,dd,J=3.1,1.1Hz),7.45(2H,dd,J=7.0,0.9Hz),7.25−7.09(6H,m),5.28(1H,dq,J=7.2,7.0Hz),1.57(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸アミド(ステップ1、398mg、0.92mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(38mg、0.09mmol)、酢酸パラジウム(II)(21mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.38mL、2.76mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)およびメタノール(4mL)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下において80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、水で洗浄した(60mL×3)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物296mg(78%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.32(1H,dd,J=8.1,3.1Hz),8.21(1H,d,J=7.3Hz),8.04−7.99(3H,m),7.43(2H,d,J=8.2Hz),7.27−7.13(4H,m),5.38(1H,dq,J=7.3,6.9Hz),3.90(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.01(1H,d,J=7.9Hz),8.23(1H,dd,J=3.1,1.3Hz),8.02(1H,ddd,J=7.9,3.1,1.3Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=7.5Hz),7.30−7.24(4H,m),5.18(1H,dq,J=7.9,7.0Hz),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 399(M+H)+,397(M−H)−。
4−[1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ3)および4−(1−アミノプロピル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.33−8.26(2H,m),8.05−7.99(3H,m),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.20−7.15(4H,m),5.15(1H,q,J=7.3Hz),3.90(3H,s),1.92(2H,dq,J=7.3,7.3Hz),0.95(3H,t,J=7.3Hz);MS(ESI)m/z 427(M+H)+,425(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H,d,J=8.0Hz),8.23(1H,d,J=2.9Hz),7.99(1H,dd,J=7.9,3.1Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.30−7.21(4H,m),4.96(1H,q,J=7.7Hz),1.77(2H,dq,J=7.7,7.2Hz),0.92(3H,t,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
4−[1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−1−メチルエチル]安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ3)および4−(1−アミノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.33(1H,br.s),8.24(1H,dd,J=8.2,3.1Hz),8.04−7.99(3H,m),7.51(2H,dd,J=6.7,1.9Hz),7.18−7.16(4H,m),3.90(3H,s),1.80(6H,s);MS(ESI)m/z 427(M+H)+,425(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−1−メチルエチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.82(1H,s),8.23(1H,d,J=3.1Hz),8.00(1H,dd,J=7.9,3.1Hz),7.83(2H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.29−7.27(4H,m),1.65(6H,s);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
ジクロロメタン(200mL)中の[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]アミン(10.00g、50.0mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(11.45g、52.5mmol)、トリエチルアミン(7.66mL、55.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、1N塩酸(300mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を冷ヘキサンで洗浄し、白色固形物として標題化合物14.73g(98%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.47−7.42(2H,m),7.18(2H,d,J=8.4Hz),5.30(2H,br.s),1.41(12H,br.s)。
[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(ステップ1、14.73g、49.1mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(2.03g、4.91mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.10g、4.91mmol)、トリエチルアミン(20.5mL、147mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)およびメタノール(180mL)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下において80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテル(800mL)で希釈し、水で洗浄した(500mL×3)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物12.83g(94%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.02−7.99(2H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),4.83(2H,br.s),3.91(3H,s),1.46−1.42(12H,m)。
4−{(1S)−1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(12.83g、45.9mmol)を、室温でトリフルオロ酢酸(100mL)およびジクロロメタン(100mL)により16時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を10%塩酸メタノール溶液(100mL)で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、白色固形物として標題化合物9.40g(95%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.67(2H,br.s),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.68(2H,d,J=8.4Hz),4.49(1H,q,J=6.9Hz),3.87(3H,s),1.53(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ3)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:標題化合物の1H−NMR(CDCl3)データは、ラセミ体のデータ(実施例2のステップ2)と同一であった;MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル)(ステップ4)より調製された:標題化合物の1H−NMR(DMSO−d6)データは、ラセミ体のデータ(実施例2のステップ3)と同一であった;MS(ESI)m/z 399(M+H)+,397(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−フルオロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ1および2に記載された手順に従って、2−ヒドロキシ−5−フルオロニコチン酸および3−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.37(1H,m),8.23−8.15(1H,m),7.49−7.35(1H,m),7.10−6.90(3H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(ステップ1)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.33(1H,dd,J=8.2,3.1Hz),8.12−7.98(4H,m),7.47−7.38(3H,m),7.05−6.89(3H,m),5.36(1H,m),3.90(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−フルオロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル)(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.34(1H,dd,J=8.2,3.1Hz),8.14−8.02(4H,m),7.47−7.38(3H,m),7.27−6.89(3H,m),5.36(1H,m),1.59(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 399(M+H)+,397(M−H)−。
4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−3−メチル安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ3)および4−(アミノメチル)−3−メチル安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.36(1H,dd,J=8.2,3.1Hz),8.25−8.18(1H,m),8.04(1H,d,J=3.1Hz),7.85−7.81(2H,m),7.37(1H,d,J=7.7Hz),7.15−7.07(4H,m),4.73(2H,d,J=5.8Hz),3.89(3H,s),2.40(3H,s);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−3−メチル安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,t,J=6.1Hz),8.25(1H,d,J=2.9Hz),8.09(1H,dd,J=8.1,3.1Hz),7.74(1H,s),7.68(1H,d,J=7.9Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.31−7.25(4H,m),4.54(2H,d,J=5.9Hz),2.36(3H,s);MS(ESI)m/z 399(M+H)+,397(M−H)−。
3−フルオロ−4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ3)および4−(アミノメチル)−3−フルオロ安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.45−8.33(2H,m),8.04(1H,d,J=3.1Hz),7.80(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.71(1H,dd,J=10.5,1.5Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.17−7.12(4H,m),4.78(2H,d,J=6.1Hz),3.91(3H,s);MS(ESI)m/z 417(M+H)+,415(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、3−フルオロ−4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14(1H,t,J=5.9Hz),8.26(1H,d,J=3.1Hz),8.11(1H,dd,J=8.3,3.1Hz),7.72−7.53(3H,m),7.31−7.25(4H,m),4.62(2H,d,J=5.9Hz);MS(ESI)m/z 403(M+H)+,401(M−H)−。
4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチル安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ3)および4−(アミノメチル)−2−メチル安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.38(1H,dd,J=8.1,3.1Hz),8.30−8.24(1H,m),8.05(1H,d,J=3.1Hz),7.88(1H,d,J=8.1Hz),7.26−7.08(6H,m),4.71(2H,d,J=5.9Hz),3.90(3H,s),3.87(3H,s);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチル安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.10(1H,t,J=5.9Hz),8.24(1H,d,J=3.1Hz),8.09(1H,dd,J=8.3,3.1Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.27−7.25(6H,m),4.54(2H,d,J=5.9Hz),2.42(3H,s);MS(ESI)m/z 399(M+H)+,397(M−H)−。
撹拌した2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(2.0g、10mmol)および4−(アミノメチル)安息香酸tert−ブチル(1.65g、8mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(2.88g、15mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(1.53g、10mmol)およびトリエチルアミン(5mL)を連続的に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水に注いだ(100mL)。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をシリカゲル(200g)によりジクロロメタン/酢酸エチル(20/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物2.39g(82%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.33(1H,d,J=3.1Hz),7.97(2H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,dd,J=7.9,3.1Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,br.s),4.70(2H,d,J=5.9Hz),1.58(9H,s)。
置換フェノール(0.15mmol)溶液に4−({[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸tert−ブチル(ステップ1、0.05mmol)のトルエン溶液(0.6mL)およびポリスチレン担持2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−パーヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン(PS−BEMP、0.15mmol)を加えた。次に混合物を110℃で一晩振盪した。生成した混合液にAcOEt(0.5mL)および0.5NHCl水溶液(0.5mL)を加えた。有機層を抽出し、減圧濃縮した。粗生成物を、H2O/MeOH/1%HCO2H水溶液(90/5/5から10/85/5)で溶離する分取LCMS(XTerra(登録商標)C18,20×50mm)で精製した。TFA−DCE溶液(1−1,0.6mL)を精製した材料に加えた後、混合物を室温で1.5時間静置した。その後混合物を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
4−[({[5−フルオロ−2−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C22H19FN2O5の質量の理論値:m/z 410.13
4−[({[2−(2−クロロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H14ClFN2O4の質量の理論値:m/z 400.06
4−[({[2−(3−クロロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H14ClFN2O4の質量の理論値:m/z 400.06
4−[({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C23H19FN2O4の質量の理論値:m/z 406.13
4−[({[2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C26H19FN2O4の質量の理論値:m/z 442.13
4−[({[2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C21H16ClFN2O4の質量の理論値:m/z 414.08
4−[({[2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H13F3N2O4の質量の理論値:m/z 402.08
4−[({[2−(4−シクロペンチルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C25H23FN2O4の質量の理論値:m/z 434.16
4−[({[5−フルオロ−2−(3−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C21H17FN2O5の質量の理論値:m/z 396.11
4−({[(5−フルオロ−2−フェノキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸
C20H15FN2O4の質量の理論値:m/z 366.1
4−[({[5−フルオロ−2−(2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H14F2N2O4の質量の理論値:m/z 384.09
4−{[({2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
C27H21FN2O5の質量の理論値:m/z 472.14
4−[({[5−フルオロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H14F2N2O4の質量の理論値:m/z 384.09
4−[({[2−(3−エチニルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C22H15FN2O4の質量の理論値:m/z 390.1
4−[({[2−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C21H16ClFN2O4の質量の理論値:m/z 414.08
4−[({[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H13ClF2N2O4の質量の理論値:m/z 418.05
4−[({[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H13F3N2O4の質量の理論値:m/z 402.08
4−[({[2−(3−エチルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C22H19FN2O4の質量の理論値:m/z 394.13
4−[({[2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C20H13F3N2O4の質量の理論値:m/z 402.08
4−{[({5−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
C21H14F4N2O5の質量の理論値:m/z 450.08
4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C21H16F2N2O4の質量の理論値:m/z 398.11
4−[({[2−(ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C26H19FN2O4の質量の理論値:m/z 442.13
4−[({[5−フルオロ−2−(3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C21H17FN2O4の質量の理論値:m/z 380.12
4−[({[2−(3−アセチルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C22H17FN2O5の質量の理論値:m/z 408.11
4−[({[5−フルオロ−2−(2−ナフチルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C24H17FN2O4の質量の理論値:m/z 416.12
4−[({[5−フルオロ−2−(1−ナフチルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C24H17FN2O4の質量の理論値:m/z 416.12
4−{[({2−[(4−クロロ−1−ナフチル)オキシ]−5−フルオロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
C24H16ClFN2O4の質量の理論値:m/z 450.08
4−[({[2−(3−ベンゾイルフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C27H19FN2O5の質量の理論値:m/z 470.13
4−[({[5−フルオロ−2−(2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C21H17FN2O4の質量の理論値:m/z 380.12
4−[({[5−フルオロ−2−(キノリン−8−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C23H16FN3O4の質量の理論値:m/z 417.11
4−{[({5−フルオロ−2−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
C24H18FN3O4Sの質量の理論値:m/z 463.10
4−{[({5−フルオロ−2−[(5−フルオロキノリン−8−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
C23H15F2N3O4の質量の理論値:m/z 435.1
4−[({[5−フルオロ−2−(4−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
C25H18FN3O4の質量の理論値:m/z 443.13
4−[({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
撹拌した5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(150mg、0.56mmol)、塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチル(136mg、0.67mmol)およびトリエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)のジクロロメタン溶液(8mL)に、0℃でテトラフルオロホウ酸2−ブロモ−1−エチルピリジニウム(230mg、0.84mmol)を加えた。生成した混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、1N塩酸(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物155mg(67%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.59(1H,dd,J=2.6,0.9Hz),8.26−8.17(1H,m),8.13(1H,dd,J=2.8,0.9Hz),8.00(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.15−7.07(4H,m),4.76(2H,d,J=5.9Hz),3.90(3H,s);MS(ESI)m/z 415(M+H)+,413(M−H)−。
4−[({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(ステップ1、154mg、0.37mmol)、テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)および2N水酸化ナトリウム(2mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を1N塩酸(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をTLC[ジクロロメタン/酢酸エチル(1:2)]で精製し、白色固形物として標題化合物98mg(66%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.13(1H,t,J=6.0Hz),8.29(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),8.22(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),7.88(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz),7.29−7.26(4H,m),4.60(2H,d,J=6.0Hz);MS(ESI)m/z 401(M+H)+,399(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸(Chem. Eur. J. 1999, 5, 1095、16.2g、98mmol)および2N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)の冷混合物(0℃)にクロロギ酸ベンジル(20.5g、120mmol)を30分間にわたり1滴ずつ加えた後、さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(70mL)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した後、濃塩酸でpH1に酸性化した。生成した沈殿を濾取し、水(100mL)で洗浄した後減圧乾燥し、白色固形物として標題化合物26g(88%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.95(2H,d,J=8.1Hz),7.40−7.15(7H,m),5.12−4.94(3H,m),4.82(1H,br.s),1.40(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 300(M+H)+,298(M−H)−。
4−((1S)−1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸(ステップ1、3.7g、12.4mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(3.0g、13mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(100mL)溶液に無水炭酸カリウム(47g、340mmol)、続いて2−ブロモ−2−メチルプロパン(89g、650mmol)を加えた。生成した混合物を55℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎながら撹拌した(500mL)。生成した溶液を酢酸エチルで抽出した(500mL)。有機相を水(300mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をシリカゲル(150g)によりヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物3.48g(79%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.95(2H,d,J=8.3Hz),7.44−7.24(7H,m),5.15−4.99(3H,m),4.88(1H,br.s),1.58(9H,s),1.47(3H,d,J=7.0Hz)。
撹拌した4−((1S)−1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(ステップ2、3.48g、9.8mmol)のエタノール(25mL)および酢酸(25mL)混合液溶液に、10%パラジウム担持炭素(400mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。パラジウム触媒を濾取して除去し、エタノールで洗浄した(100mL)。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、白色固形物として標題化合物2.02g(93%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.95(2H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),4.22−4.12(1H,dq,J=7.3,6.6Hz),1.80(2H,br.s),1.58(9H,s),1.38(3H,d,J=6.6Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸および4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ3)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,br.s),8.13(1H,d,J=2.7Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.17−7.11(4H,m),5.36(1H,dq,J=7.2,7.0Hz),1.59(3H,d,J=7.0Hz),1.58(9H,s);MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ4、2.1g、4.3mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。出発物質が完全に消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した(4時間)。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸の大半を取り除いた。残渣をシリカゲル(50g)によりジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィおよび再結晶化(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)により、白色結晶として標題化合物1.24g(86%)を得た:沸点198.2℃;1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,br.s),8.14(1H,d,J=2.6Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.19−7.12(4H,m),5.46−5.30(1H,m),1.61(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 415(M+H)+,413(M−H)−。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
撹拌した2,5−ジクロロニコチン酸(Syn. Commun. 1989, 19, 553-9、1.92g、10mmol)および4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸tert−ブチル(実施例44のステップ3、2.02g、9.1mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(2.59g、13.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(2.07g、13.5mmol)およびトリエチルアミン(4mL)を連続して加えた。一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて反応をクエンチングした。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発した。残った残渣をシリカゲル(100g)によりジクロロメタン/酢酸エチル(20/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物2.51g(70%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,d,J=2.6Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,d,J=7.2Hz),5.33(1H,dq,J=7.2,7.0Hz),1.62(3H,d,J=7.0Hz),1.58(9H,s)。
トルエン(2mL)中の4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(ステップ1、178mg、0.45mmol)、3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノール(162mg、0.91mmol)および2−tert−ブチルアミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン(BEMP、217μL、0.75mmol)の混合物を110℃で5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を短いシリカゲルカラムで溶離し(ヘキサン/酢酸エチル(4/1))、白色非晶質として標題化合物259mg(定量的)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.57(1H,d,J=2.7Hz),8.15−8.11(2H,m),7.97−7.94(2H,m),7.90−7.83(3H,m),7.58−7.38(3H,m),7.34−7.20(2H,m),5.42−5.32(1H,m),1.61−1.57(12H,m);MS(ESI)m/z 536(M+H)+,534(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸tert−ブチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.16−8.14(2H,m),8.07−8.04(2H,m),7.90−7.85(3H,m),7.58−7.52(1H,m),7.48−7.45(2H,m),7.39(1H,d,J=3.2Hz),7.29−7.21(1H,m),5.44−5.34(1H,m),1.61(3H,d,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 480(M+H)+,478(M−H)−。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中の2,5−ジクロロニコチン酸(Syn. Commun. 1989, 19, 553-9、500mg、2.6mmol)、3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(404mg、3.1mmol)、銅粉(36mg、0.57mmol)、ヨウ化銅(40mg、0.21mmol)および炭酸カリウム(792mg、5.7mmol)の混合物を還流しながら3時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、混合物を2N塩酸(2mL)で酸性化した。沈殿した固形物を濾取し、40℃で減圧乾燥して標題化合物349mgを得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.37(3H,br.s),7.96(2H,br.s),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ニコチン酸(ステップ1)および4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸tert−ブチル(実施例44のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.55−8.54(1H,m),8.42−8.41(1H,m),8.13(1H,d,J=2.7Hz),7.99−7.96(2H,m),7.80−7.82(1H,m),7.58(1H,t,J=2.3Hz),7.42−7.39(2H,m),5.42−5.31(1H,m),1.62−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 488(M+H)+,486(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸tert−ブチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=7.8Hz),8.55(1H,,J=2.3Hz),8.52(1H,d,J=2.3Hz),8.34(1H,d,J=2.6Hz),8.19(1H,d,J=2.6Hz),7.98(1H,t,J=2.3Hz),7.89−7.86(2H,m),7.53−7.50(2H,m),5.21−5.16(1H,m),1.46(3H,d,J=6.8Hz),COOHのピークは確認されず;MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−シアノフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例46のステップ1に記載された手順に従って、2,5−ジクロロニコチン酸(Syn. Commun. 1989, 19, 553-9)および3−ヒドロキシベンゾニトリルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.40−8.33(2H,m),7.74−7.52(4H,m),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 229(M−COOH)−。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−シアノフェノキシ)ニコチン酸(ステップ1)および4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸tert−ブチル(実施例44のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz),7.98−7.95(2H,m),7.89−7.86(1H,m),7.64−7.38(6H,m),5.42−5.31(1H,m),1.61−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 476(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−シアノフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル)(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),8.09−8.06(2H,m),7.91(1H,d,J=7.0Hz),7.64−7.39(6H,m),5.39(1H,quint,J=7.0Hz),1.62(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 422(M+H)+,420(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ1に記載された手順に従って、2,5−ジクロロニコチン酸および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.42(1H,d,J=2.6Hz),8.10(1H,d,J=2.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=7.3Hz),5.40−5.30(1H,m),3.92(3H,s),1.64(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 353(M+H)+,351(M−H)−。
1−メチルピロリジン−2−オン(2mL)中の4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ1、177mg、0.50mmol)、3−フルオロフェノール(224mg、2.0mmol)および重炭酸ナトリウム(105mg、125mmol)の混合物を100℃で24時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水(50mL)およびジクロロメタン(50mL)に分配し、有機相を分離した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲル(10g)によりヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物180mg(84%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),8.07−7.98(3H,m),7.47−7.37(3H,m),7.07−6.99(1H,m),6.98−6.88(2H,m),5.42−5.31(1H,m),3.90(3H,s),1.60(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 429(M+H)+,427(M−H)−。
撹拌した4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ2、180mg、0.42mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を65℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合液に2N塩酸(2mL)を加えて酸性化した。反応混合物を水(50mL)およびジクロロメタン(50mL)に分配し、有機相を分離した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残余の固形物を酢酸エチルより再結晶し、白色固形物として標題化合物103mg(60%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=3.0Hz),8.16(1H,d,J=3.0Hz),8.08−8.05(3H,m),7.47−7.40(3H,m),7.07−6.91(3H,m),5.43−5.33(1H,m),1.60(3H,d,J=7.1Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 415(M+H)+,413(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例48のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48ステップ1)および3−クロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),8.05−7.97(3H,m),7.45−7.37(3H,m),7.33−7.28(1H,m),7.21−7.18(1H,m),7.09−7.03(1H,m),5.42−5.31(1H,m),3.90(3H,s),1.60(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 445(M+H)+,443(M−H)−。
標題化合物は、実施例48のステップ3に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz),8.08−8.03(3H,m),7.47−7.38(3H,m),7.33−7.30(1H,m),7.21−7.20(1H,m),7.08−7.05(1H,m),5.38(1H,quint,J=7.0Hz),1.60(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 431(M+H)+,429(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従い、3−フルオロフェノールを3−メトキシフェノールに替えて調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.18−8.15(2H,m),7.96−7.94(2H,m),7.41−7.34(3H,m),6.88−6.84(1H,m),6.76−6.70(2H,m),5.40−5.31(1H,m),3.83(3H,s),1.69−1.57(12H,m);MS(ESI)m/z 483(M+H)+,481(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.20−8.16(2H,m),8.07−8.05(2H,m),7.47−7.44(2H,m),7.37(1H,t,J=8.1Hz),6.88−6.85(1H,m),6.76−6.70(2H,m),5.43−5.33(1H,m),3.83(3H,s),1.59(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 427(M+H)+,425(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例48のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,4−ジフルオロフェノールより調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.05−7.98(3H,m),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.35−7.27(1H,m),7.06−6.93(2H,m),5.442−5.32(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 447(M+H)+,445(M−H)−。
標題化合物は、実施例48のステップ3に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),8.09−8.02(3H,m),7.49−7.46(2H,m),7.36−7.28(1H,m),7.06−6.94(2H,m),5.45−5.34(1H,m),1.62(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従い、3−フルオロフェノールを4−クロロ−3−フルオロフェノールに替えて調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=3.0Hz),8.14(1H,d,J=3.0Hz),7.98−7.94(2H,m),7.91−7.89(1H,m),7.51−7.45(1H,m),7.41−7.38(2H,m),7.04−7.00(1H,m),6.94−6.89(1H,m),5.41−5.30(1H,m),1.60−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 505(M+H)+,503(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),8.09−8.06(2H,m),7.94−7.92(1H,m),7.52−7.44(3H,m),7.04(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),6.93(1H,ddd,J=8.6,2.7,1.4Hz),5.43−5.35(1H,m),1.61(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 449(M+H)+,447(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例48のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2−クロロ−4−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8,12(1H,br.s),8.09(1H,d,J=2.6Hz),8.04−7.98(2H,m),7.48−7.41(2H,m),7.32−7.25(2H,m),7.15−7.07(1H,m),5.45−5.33(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 463(M+H)+,461(M−H)−。
標題化合物は、実施例48のステップ3に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.6Hz),8.13−8.05(4H,m),7.49−7.46(2H,m),7.34−7.26(2H,m),7.15−7.08(1H,m),5.45−5.35(1H,m),1.62(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 449(M+H)+,447(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例48のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,6−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.05−7.94(3H,m),7.48−7.42(2H,m),7.33−7.23(1H,m),7.12−7.02(2H,m),5.45−5.33(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 447(M+H)+,445(M−H)−。
標題化合物は、実施例48のステップ3に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.13−8.06(3H,m),8.00−7.91(1H,m),7.50−7.47(2H,m),7.34−7.23(1H,m),7.12−7.05(2H,m),5.45−5.35(1H,m),1.62(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従い、3−フルオロフェノールを3,4−ジフルオロフェノールに替えて調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),8.00−7.91(3H,m),7.41−7.38(2H,m),7.30−7.20(1H,m),7.08−7.00(1H,m),6.93−6.86(1H,m),5.36(1H,quint,J=7.0Hz),1.61−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 489(M+H)+,487(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),8.09−8.06(2H,m),7.99−7.96(1H,m),7.47−7.44(2H,m),7.31−7.21(1H,m),7.09−7.02(1H,m),6.94−6.88(1H,m),5.44−5.34(1H,m),1.61(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−[({[2−(4−フルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
4−フルオロフェノール(224mg、2.0mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(48mg、2.0mmol)を室温で加えた。10分撹拌した後、反応混合物に2−クロロ−5−ヨードニコチン酸メチル(J.
Org. Chem. 1989, 54, 3618, 594mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を還流しながら16時間撹拌した。次に反応混合物を水(50mL)に注ぎ、エーテルで抽出した(50mL×3)。有機抽出物を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除去後、残渣をシリカゲル(50g)によりヘキサン/酢酸エチル(2/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物644mg(86%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.41(1H,s),7.09(4H,d,J=6.2Hz),3.95(3H,s);MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
1−メチルピロリジン(8.0mL)中の2−(4−フルオロフェノキシ)−5−ヨードニコチン酸メチル(ステップ1、373mg、1.0mmol)、トリフルオロ酢酸ナトリウム(1.36g、10mmol)およびヨウ化銅(I)(960mg、5.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において160℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ,ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機抽出物を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン/酢酸エチル(1/1)で展開するTLCプレートで精製し、標題化合物32mg(10%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.5(2H,s),7.13(1H,d,J=6.3Hz),3.99(3H,s);MS(ESI)m/z 316(M+H)+。
テトラヒドロフラン(2mL)およびジオキサン(10mL)の混合液中の2−(4−フルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチル(ステップ2、32mg、0.10mmol)、および4.0M水酸化リチウム水溶液(1.0mL、4.0mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。2N塩酸を加えてpH値を4.0に調節した。混合物を水(100mL)で希釈し,ジクロロメタンで抽出した(20mL×3)。有機抽出物を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して標題化合物29mg(99%)を得た。MS(ESI)m/z 256(M−45)−。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、2−(4−フルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(ステップ3)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.90(1H,d,J=2.7Hz),8.45(1H,s),8.01(2H,d,J=8.2Hz),7.43(2H,d,J=8.2Hz),4.78(2H,d,J=5.9Hz),3.90(3H,s);MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
標題化合物は、実施例56のステップ2に記載された手順に従って、4−[({[2−(4−フルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.90(1H,d,J=2.1Hz),8.46(1H,s),8.22(2H,br.s),7.45(2H,br.s),7.23−7.10(4H,m),4.80(2H,d,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 435(M+H)+,433(M−H)+。
4−[({[5−シアノ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
標題化合物は、実施例56のステップ1に記載された手順に従って、5−ブロモ−2−クロロニコチン酸メチル(J. Org. Chem. 1989, 54, 3618-3624)および4−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.37(1H,d,J=2.5Hz),8.27(1H,d,J=2.5Hz),7.10(2H,d,J=6.2Hz),3.95(3H,s);MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
プロピオニトリル(4.0mL)中の5−ブロモ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル(ステップ1、163mg、0.50mmol)、シアン化ナトリウム(49mg、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)およびヨウ化銅(I)(9.5mg、0.05mmol)の混合物を、還流下で撹拌しながら4.5時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を水(10mL)およびジクロロメタン(30mL)に分配した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(3/1)で展開するTLCプレートで精製し、標題化合物97mg(71%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.5(2H,m),7.14(2H,d,J=1.2Hz),7.12(2H,s),3.99(3H,s);MS(ESI)m/z 272(M+)。
標題化合物は、実施例56のステップ2に記載された手順に従って、5−シアノ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.66(1H,d,J=1.8Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),7.15(4H,d,J=6.3Hz);MS(ESI)m/z 259(M+H)+,257(M−H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−シアノ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(ステップ3)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.91(1H,d,J=1.8Hz),8.48(1H,d,J=1.8Hz),8.03(2H,d,J=8.1Hz),7.43(2H,d,J=8.1Hz),7.17−7.12(4H,m),4.78(2H,d,J=5.4Hz),3.91(3H,s);MS(ESI)m/z 406(M+H)+,404(M+H)+。
標題化合物は、実施例56のステップ2に記載された手順に従って、4−[({[5−シアノ−2−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.87(1H,d,J=2.3Hz),8.46(1H,d,J=2.3Hz),8.02(2H,d,J=8.2Hz),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.15−7.10(4H,m),4.76(2H,d,J=5.7Hz);MS(ESI)m/z 392(M+H)+,390(M−H)+。
4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(1.00g、5.70mmol)を、0℃で(トリメチルシリル)ジアオゾメタンの2Mヘキサン溶液(5.70mL、11.4mmol)、メタノール(4mL)およびジクロロメタン(14mL)により1時間処理した。混合物を酢酸でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(10/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物0.78g(72%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d,J=3.1Hz),7.93(1H,dd,J=7.6,3.1Hz),3.98(3H,s)。
撹拌した2−クロロ−5−フルオロニコチン酸メチル(ステップ1、350mg、1.85mmol)およびジクロロビス[トリフェニルホスフィン]ニッケル(II)(362mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、窒素雰囲気下において0℃で4−フルオロベンジル亜鉛クロリドの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(5.54mL、2.77mmol)を加えた。生成した混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(10/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物439mg(90%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.8Hz),7.91(1H,dd,J=8.6,2.9Hz),7.26−7.19(2H,m),6.98−6.92(2H,m),4.52(2H,s),3.89(3H,s);MS(ESI)m/z 264(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ニコチン酸メチル(ステップ2)より調製された:MS(ESI)m/z 250(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ニコチン酸(ステップ3)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.49(1H,d,J=2.8Hz),8.01−7.97(2H,m),7.44(1H,dd,J=7.9,2.8Hz),7.27(2H,dd,J=4.6,4.0Hz),7.14−7.09(2H,m),6.93−6.86(2H,m),6.08(1H,br.s),4.56(2H,d,J=5.9Hz),4.29(2H,s),3.92(3H,s);MS(ESI)m/z 397(M+H)+,395(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[({[5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(ステップ4)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.20(1H,t,J=5.7Hz),8.60(1H,d,J=2.8Hz),7.90(2H,d,J=2.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.18−7.14(2H,m),7.02(2H,dd,J=8.8,8.6Hz),4.50(2H,d,J=5.7Hz),4.20(2H,s);MS(ESI)m/z 383(M+H)+,381(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ニコチン酸(実施例58のステップ3)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.13(1H,d,J=7.7Hz),8.59(1H,d,J=3.0Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.15−7.09(2H,m),7.03−6.96(2H,m),5.19−5.09(1H,m),4.17(1H,d,J=13.7Hz),4.08(1H,d,J=13.7Hz),3.85(3H,s),1.42(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 411(M+H)+,409(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.11(1H,d,J=7.9Hz),8.59(1H,d,J=3.0Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.15−6.96(4H,m),5.20−5.10(1H,m),4.18(1H,d,J=13.9Hz),4.09(1H,d,J=13.9Hz),1.42(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 397(M+H)+,395(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
撹拌した2,5−ジクロロニコチン酸メチル(Journal of Chemical and Engineering Data 1981, 26, 332、350mg、1.70mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(196mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、0℃で窒素下において4−フルオロベンジル亜鉛クロリドの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(4.08mL、2.04mmol)を加えた。生成した混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(6/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物416mg(88%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.64(1H,d,J=2.6Hz),8.17(1H,d,J=2.6Hz),7.24−7.20(2H,m),6.96−6.90(2H,m),4.50(2H,s),3.89(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロベンジル)ニコチン酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.73(1H,d,J=2.5Hz),8.22(1H,d,J=2.5Hz),7.24−7.04(4H,m),3.35(2H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロベンジル)ニコチン酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.15(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=2.4Hz),7.96−7.92(3H,m),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.15−6.96(4H,m),5.19−5.09(1H,m),4.17(1H,d,J=14.0Hz),4.08(1H,d,J=14.0Hz),3.85(3H,s),1.42(2H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 427(M+H)+,425(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル)(ステップ3)より調製された。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.13(1H,d,J=7.6Hz),8.63(1H,d,J=2.5Hz),7.95−7.90(3H,m),7.47(2H,d,J=8.2Hz),7.15−6.96(4H,m),5.19−5.09(1H,m),4.18(1H,d,J=14.0Hz),4.09(1H,d,J=14.0Hz),1.42(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例58のステップ2に記載された手順に従って、2,5−ジクロロニコチン酸メチルおよび3−フルオロベンジル亜鉛クロリドより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.65(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,d,J=2.6Hz),7.26−6.84(4H,m),4.54(2H,s),3.89(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)ニコチン酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.74(1H,d,J=2.6Hz),8.24(1H,d,J=2.6Hz),7.34−7.26(1H,m),7.03−6.98(3H,m),4.48(2H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)ニコチン酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.18(1H,d,J=7.7Hz),8.65(1H,d,J=2.6Hz),7.96(1H,d,J=2.6Hz),7.93(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.27−7.20(1H,m),7.02−6.89(3H,m),5.20−5.10(1H,m),4.20(1H,d,J=14.1Hz),4.13(1H,d,J=14.1Hz),3.85(3H,s),1.42(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 427(M+H)+,425(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.16(1H,d,J=7.7Hz),8.65(1H,d,J=2.5Hz),7.97(1H,d,J=2.3Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.28−7.20(1H,m),7.01−6.91(3H,m),5.18−8.08(1H,m),4.21(1H,d,J=14.2Hz),4.13(1H,d,J=14.2Hz),1.42(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 413(M+H)+,411(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例58のステップ2に記載された手順に従って、2,5−ジクロロニコチン酸メチルおよび3−クロロベンジル亜鉛クロリドより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.65(1H,d,J=2.6Hz),8.17(1H,d,J=2.6Hz),7.26−7.12(4H,m),4.52(2H,s),3.89(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)ニコチン酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.74(1H,d,J=2.6Hz),8.24(1H,d,J=2.6Hz),7.32−7.13(4H,m),4.47(2H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)ニコチン酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.19(1H,d,J=7.7Hz),8.65(1H,d,J=2.4Hz),7.98−7.92(3H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.23−7.18(3H,m),7.09−7.06(1H,m),5.20−5.10(1H,m),4.18(1H,d,J=14.2Hz),4.12(1H,d,J=14.2Hz),3.85(3H,s),1.42(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 443(M+H)+,441(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル)(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.17(1H,d,J=7.7Hz),8.65(1H,d,J=2.3Hz),7.98−7.90(3H,m),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.24−7.19(3H,m),7.10−7.06(1H,m),5.20−5.10(1H,m),4.19(1H,d,J=13.9Hz),4.12(1H,d,J=13.9Hz),1.43(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 429(M+H)+,427(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メトキシベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例58のステップ2に記載された手順に従って、2,5−ジクロロニコチン酸メチルおよび3−メチルベンジル亜鉛クロリドより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.64(1H,d,J=2.5Hz),8.16(1H,d,J=2.5Hz),7.17(1H,t,J=7.9Hz),6.83−6.70(3H,m),4.53(2H,s),3.88(3H,s),3.75(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−メトキシベンジル)ニコチン酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.73(1H,d,J=2.6Hz),8.21(1H,d,J=2.6Hz),7.18−7.13(1H,m),6.75−6.71(3H,m),4.34(2H,s),3.69(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−メトキシベンジル)ニコチン酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.15(1H,d,J=7.5Hz),8.63(1H,d,J=2.4Hz),7.94−7.90(3H,m),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.09(1H,t,J=7.8Hz),6.74−6.63(3H,m),5.18−5.08(1H,m),4.17(1H,d,J=13.8Hz),4.09(1H,d,J=13.8Hz),3.85(3H,s),3.66(3H,s),1.41(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 439(M+H)+,437(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メトキシベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.13(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=2.5Hz),7.94−7.88(3H,m),7.46(2H,d,J=8.2Hz),7.10(1H,t,J=7.7Hz),6.74−6.64(3H,m),5.19−5.09(1H,m),4.17(1H,d,J=13.9Hz),4.10(1H,d,J=13.9Hz),3.66(3H,s),1.41(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 425(M+H)+,423(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−シアノベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例58のステップ2に記載された手順に従って、2,5−ジクロロニコチン酸メチルおよび臭化3−シアノベンジル亜鉛より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.66(1H,d,J=2.5Hz),8.23(1H,d,J=2.5Hz),7.58−7.34(4H,m),4.57(2H,s),3.91(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−シアノベンジル)ニコチン酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.74(1H,d,J=2.6Hz),8.26(1H,d,J=2.6Hz),7.68−7.65(2H,m),7.55−7.46(2H,m),4.52(2H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−シアノベンジル)ニコチン酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.58(1H,d,J=2.4Hz),8.05−8.02(2H,m),7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.50−7.27(6H,m),6.01(1H,d,J=8.1Hz),5.32−5.23(1H,m),4.30(2H,s).3.93(3H,s),1.54(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 432(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−シアノベンジル)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.20(1H,d,J=7.7Hz),8.65(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,d,J=2.6Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),7.66−7.40(6H,m),5.18−5.08(1H,m),4.23(1H,d,J=14.4Hz),4.17(1H,d,J=14.4Hz),1.42(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 420(M+H)+,418(M−H)−。
4−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(Anales de la Asociacion Quimica Argentina 1985, 73, 509)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.99(4H,m),7.30(2H,d,J=7.6Hz),7.14−7.03(3H,m),6.96−6.92(2H,m),6.80(1H,dd,J=9.2,4.4Hz),4.70(2H,d,J=5.9Hz),3.91(3H,s);MS(ESI)m/z 398(M+H)+,396(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−({[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.94(1H,t,J=5.9Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,3.1Hz),7.37−7.19(5H,m),7.08−6.99(3H,m),4.47(2H,d,J=5.9Hz);MS(ESI)m/z 384(M+H)+,382(M−H)−。
4−({[4−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)安息香酸
2−クロロ−4−フルオロ安息香酸(1.74g、10mmol)、4−フルオロフェノール(2.24g、20mmol)、銅(50mg、0.78mmol)、ヨウ化銅(I)(50mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)、およびピリジン(0.40mL、5.0mmol)の水中(6.0mL)混合物を還流下で撹拌しながら2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、セライト(登録商標)のパッドで濾過した。2M炭酸ナトリウム水溶液を添加して濾液のpH値を9.0に調節した。水性混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して標題化合物29mg(99%)を得た。MS(ESI)m/z 250(M+)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、4−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ1)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.99−7.89(2H,m),7.38−7.28(4H,m),7.12−7.00(4H,m),6.41(1H,dd,J=2.7,8.1Hz),4.63(2H,br.s),3.86(3H,s);MS(ESI)m/z 398(M+H)+,396(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−({[4−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.32(1H,t,J=8.7Hz),8.04(2H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.17−7.03(4H,m),6.92(1H,dt,J=2.5,8.9Hz),6.45(1H,d,J=8.9Hz),4.75(2H,d,J=5.7Hz);MS(ESI)m/z 384(M+H)+,382(M−H)−。
4−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)安息香酸
撹拌した4−フルオロフェノール(1.60g、14.3mmol)および水素化ナトリウム(0.34g、14.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、0℃で5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチル(2.70g、14.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を加えた。生成した混合物を120℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水で洗浄した(150mL×3)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(20:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色油状物質として標題化合物2.60g(65%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.88(1H,d,J=2.8Hz),7.40(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.06−6.85(5H,m),3.84(3H,s)。
5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)安息香酸メチル(ステップ1、2.60g、9.26mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(20mL)および2N水酸化ナトリウム(20mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を2N塩酸(50mL)に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、白色固形物として標題化合物2.41g(98%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.11(1H,d,J=2.8Hz),7.43(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.14−7.02(4H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz);MS(ESI)m/z 265(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)および塩酸4−(アミノメチル)安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.24(1H,d,J=2.8Hz),7.97−7.94(3H,m),7.36−7.32(3H,m),7.11−6.96(4H,m),6.74(1H,d,J=8.8Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),3.90(3H,s);MS(ESI)m/z 414(M+H)+,412(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.98(1H,t,J=5.9Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.68(1H,d,J=2.6Hz),7.51(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.36−7.08(6H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),4.50(2H,d,J=5.9Hz);MS(ESI)m/z 400(M+H)+,398(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(実施例67のステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.16(1H,d,J=2.6Hz),7.95(2H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.88(1H,d,J=7.4Hz),7.36−7.29(3H,m),7.23−6.96(4H,m),6.78(1H,d,J=8.7Hz),5.32(1H,dq,J=7.4,6.9Hz),3.90(3H,s),1.51(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 428(M+H)+,426(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.17(1H,d,J=2.8Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),7.38−7.32(3H,m),7.14−6.98(4H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),5.34(1H,dq,J=7.3,7.0Hz),1.53(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 414(M+H)+,412(M−H)−。
4−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)−2−フルオロ安息香酸
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(実施例67のステップ2)および4−(アミノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.22(1H,d,J=2.6Hz),8.06−7.98(1H,m),7.86(1H,t,J=7.7Hz),7.35(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.13−6.98(6H,m),6.75(1H,d,J=8.9Hz),4.69(2H,d,J=5.9Hz),3.91(3H,s);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−({[5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}メチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.19(1H,d,J=2.8Hz),8.09(1H,t,J=6.0Hz),7.86(1H,t,J=7.8Hz),7.35−6.97(8H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),4.66(2H,d,J=6.1Hz);MS(ESI)m/z 418(M+H)+,416(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび3−クロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.92(1H,d,J=2.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.25−6.80(5H,m),3.81(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.13(1H,d,J=2.8Hz),7.45(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.14−6.80(5H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d,J=2.8Hz),7.93(2H,m),7.65(1H,d,J=7.4Hz),7.42−7.19(5H,m),6.97−6.81(3H,m),5.32(1H,dq,J=7.4,6.9Hz),3.90(3H,s),1.49(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.91(1H,d,J=7.9Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),7.61−7.54(2H,m),7.40−7.34(3H,m),7.19−6.91(4H,m),5.03(1H,dq,J=7.9,7.0Hz),1.35(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 430(M+H)+,428(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび3−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.91(1H,d,J=2.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.31−7.06(1H,m),6.99(1H,d,J=8.7Hz),6.83−6.61(3H,m),3.81(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.85(1H,d,J=2.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.42−7.33(1H,m),7.15(1H,d,J=8.9Hz);6.98−6.90(1H,m),6.84−6.71(2H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d,J=2.8Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,d,J=7.4Hz),7.42−7.26(4H,m),6.94−6.88(2H,m),6.74−6.65(2H,m),5.28(1H,dq,J=7.4,7.3Hz),3.90(3H,s),1.48(3H,d,J=7.3Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d,J=2.6Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,d,J=7.0Hz),7.43−7.29(4H,m),6.95−6.89(2H,m),6.75−6.67(2H,m),5.29(1H,dq,J=8.4,7.0Hz),1.50(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 414(M+H)+,412(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび3−メトキシフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.89(1H,d,J=2.8Hz),7.41(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),7.24−7.19(1H,m),6.95(1H,d,J=8.4Hz),6.67−6.64(1H,m),6.53−6.49(2H,m),3.83(3H,s),3.78(3H,s)。
メタノール(10mL)中の5−クロロ−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1、220mg、0.75mmol)および2N水酸化ナトリウム(2mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸(50mL)に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、対応するカルボン酸168mg(80%)を得た。この酸はさらに精製することなく次の反応に用いた。撹拌したこの酸(168mg、0.60mmol)および塩酸4−[(1S)−1−アミノメチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3、143mg、0.66mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(172mg、0.90mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(137mg、0.90mmol)およびトリエチルアミン(91uL)を連続して加えた。一晩撹拌した後、水(50mL)を加えて反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をシリカゲル(50g)によりヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物245mg(93%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d,J=2.8Hz),7.94−7.86(3H,m),7.38−7.25(4H,m),6.87(1H,d,J=8.7Hz),6.77−6.73(1H,m),6.57−6.52(2H,m),5.29(1H,m),3.90(3H,s),3.78(3H,s),1.49(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.84(1H,d,J=7.9Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=2.8Hz),7.51(1H,dd,J=7.9,7.1Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),6.74−6.71(1H,m),6.58−6.52(2H,m),5.06(1H,dq,J=7.0Hz),3.72(3H,s),1.37(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 426(M+H)+,424(M−H)−。
5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]ニコチンアミド
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例1のステップ2)および臭化水素酸4−シアノベンジルヘキサミン(Synthesis 1979, 161)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.38(1H,dd,J=8.3,3.1Hz),8.33(1H,br.s),8.06(1H,d,J=3.1Hz),7.64(2H,d,J=8.1Hz),7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.20−7.06(4H,m),4.76(2H,d,J=6.1Hz);MS(ESI)m/z 366(M+H)+,364(M−H)−。
N−(4−シアノベンジル)−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(ステップ1、220mg、0.60mmol)の1−メチル−ピロリジン−2−オン(5mL)溶液に、室温でアジ化ナトリウム(117mg、1.8mmol)および塩酸トリエチルアミン(248mg、1.8mmol)を加えた。混合物を150℃で18時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し,溶液を飽和リン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄した(50mL)。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲル(50g)によりジクロロメタン/メタノール/酢酸エチル(100/5/0.5)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物を得た:固形物を酢酸エチルで粉砕し、白色固形物として標題化合物125mg(50%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.18(1H,t,J=5.8Hz),8.14(1H,d,J=2.8Hz),7.99(1H,dd,J=8.2,2.8Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.22−7.15(4H,m),4.56(2H,d,J=5.8Hz);MS(ESI)m/z 409(M+H)+,407(M−H)−。
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]ニコチンアミド
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸および臭化水素酸4−シアノベンジルヘキサミン(Synthesis 1979, 161)より調製された:MS(ESI)m/z 382(M+H)+,380(M−H)−。
標題化合物は、実施例73のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−N−(4−シアノベンジル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(ステップ1)より調製された:MS(ESI)m/z 425(M+H)+、423(M−H)−。
5−フルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]ベンズアミド
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]ベンズアミド
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{(1S)−1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エチル}ベンズアミド
[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例5のステップ1、1.50g、5.00mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.58g、0.50mmol)、シアン化亜鉛(0.59g、5.00mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を、窒素雰囲気下において80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水で洗浄した(100mL×3)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色シロップ状物質として標題化合物1.11g(90%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.64−7.61(2H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),4.83(2H,br.s),1.44−1.42(12H,m)。
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(ステップ1、1.11g、4.51mmol)、アジ化ナトリウム(1.75g、27.1mmol)および塩化アンモニウム(1.15g、27.1mmol)の混合物を110℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をエーテル(200mL)で希釈し、1N塩酸(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで再結晶化し、白色固形物として標題化合物1.19g(91%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.98(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),4.74−4.63(1H,m),1.37−1.32(12H,m);MS(ESI)m/z 290(M+H)+,288(M−H)−。
{(1S)−1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(ステップ2、1.19g、4.10mmol)を、室温でトリフルオロ酢酸(10mL)およびジクロロメタン(10mL)で1時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を4M塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、白色固形物として標題化合物0.77g(83%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.60(3H,br.s),8.14(2H,d,J=8.4Hz),7.75(2H,d,J=8.4Hz),4.58−4.45(1H,m),1.55(3H,d,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 188(M−H)−。
標題化合物は、実施例75に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(実施例67のステップ2)および塩酸{(1S)−1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エチル}アミン(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.90(1H,d,J=7.3Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.60−7.49(4H,m),7.26−7.20(2H,m),7.10−7.06(2H,m),6.96(1H,d,J=8.8Hz),5.15−5.05(1H,m),1.41(3H,d,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 438(M+H)+,436(M−H)−。
5−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]ニコチンアミド
5−クロロ−N−{(1S)−1−[4−({[(3−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および3,5−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.53(1H,d,J=2.6Hz),8.18(1H,d,J=2.6Hz),7.95(1H,dd,J=6.8,1.8Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),6.83−6.69(2H,m),6.40−6.32(2H,m),6.25(1H,br.s),5.39−5.30(1H,m),1.60(3H,d,J=6.2Hz),1.59(9H,s)。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.00(1H,d,J=7.7Hz),8.35(1H,d,J=2.6Hz),8.18(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.19−7.00(3H,m),5.22−5.11(1H,m),1.45(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および3−メトキシ−5−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.17(2H,d,J=2.8Hz),7.95(2H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.39(2H,d,J=8.1Hz),6.67(1H,br.s),6.55−6.51(2H,m),5.40−5.30(1H,m),3.80(3H,s),2.37(3H,s),1.58(9H,s),1.57(3H,d,J=6.8Hz)。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H,d,J=7.9Hz),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),6.64−6.57(3H,m),5.22−5.11(1H,m),3.73(3H,s),2.28(3H,s),1.45(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 441(M+H)+,439(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−(アミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチルおよび3−フルオロフェノールより調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.38−7.29(1H,m),6.96−6.72(4H,m),3.92(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、3−ブロモ−4−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.40−7.32(1H,m),6.97−6.76(4H,m)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ブロモ−4−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2、550mg、1.77mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(430mg、2.65mmol)を60℃で1時間撹拌した。0℃まで冷却した後、混合物に25%アンモニア溶液を少しずつ加えた。生成した混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を2M塩酸(100mL)に注ぎ、全量を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物441mg(80%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.14(1H,d,J=2.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.36−7.27(1H,m),6.97−6.59(6H,m)。
標題化合物は、実施例2のステップ2に記載された手順に従って、3−ブロモ−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド(ステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.39(1H,d,J=2.1Hz),8.00(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.36−7.27(1H,m),7.03(1H,d,J=8.7Hz),6.90−6.70(3H,m),6.31(2H,br.s),3.85(3H,s);MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−アミノカルボニル−2−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ4)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.38(1H,d,J=2.2Hz),8.12−8.05(2H,m),7.47−7.37(2H,m),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.01−6.76(3H,m);MS(ESI)m/z 276(M+H)+,274(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−(アミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ5)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.60(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.91(2H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=7.2Hz),7.42−7.27(3H,m),7.00−6.77(5H,m),6.12(1H,br.s),5.32−5.22(1H,m),3.89(3H,s),1.51(2H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 437(M+H)+,435(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−(アミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ6)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.87(1H,d,J=7.9Hz),8.08(2H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.46−7.38(4H,m),7.10−6.84(4H,m),5.13−5.04(1H,m),1.38(2H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 423(M+H)+,421(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48ステップ1)および3−クロロ−2−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.57(1H,dd,J=2.6,0.7Hz),8.18−7.99(4H,m),7.44−7.34(3H,m),7.23(1H,d,J=8.1Hz),7.02(1H,d,J=8.1Hz),5.45−5.35(1H,m),3.90(3H,s),2.19(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 459(M+H)+,457(M−H)−。
4−[(1S)−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ2、230mg、0.56mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)および2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を2M塩酸(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによりジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物191mg(86%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=7.9Hz),8.25(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),7.88(2H,d,J=8.1Hz),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.46−7.15(1H,m),5.24−5.14(1H,m),2.10(3H,s),1.47(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 445(M+H)+,443(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3−ピリジン−2−イルフェノールより調製された(Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1009):1H−NMR(CDCl3)δ8.71−8.68(1H,m),8.56(1H,d,J=2.8Hz),8.22(1H,d,J=7.4Hz),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.02−7.99(2H,m),7.92−7.81(2H,m),7.79−7.76(2H,m),7.57(1H,t,J=7.9Hz),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.30−7.20(2H,m),5.43−5.33(1H,m),3.89(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 488(M+H)+,486(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.08(1H,d,J=7.7Hz),8.67(1H,d,J=4.9Hz),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.00−7.85(6H,m),7.60−7.50(3H,m),7.40−7.27(2H,m),5.25−5.15(1H,m),1.47(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 474(M+H)+,472(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−3−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48ステップ1)および3−ピリジン−3−イルフェノールより調製された(J. Med. Chem. 1981, 24, 1475):1H−NMR(CDCl3)δ8.86(1H,d,J=1.8Hz),8.63(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.57(1H,d,J=2.6Hz),8.17−8.15(2H,m),8.02−7.99(2H,m),7.90−7.86(1H,m),7.62−7.36(6H,m),7.22−7.18(1H,m),5.45−5.34(1H,m),3.89(3H,s),1.61(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 488(M+H)+,486(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−3−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.02(1H,d,J=7.6Hz),8.90(1H,s),8.59(1H,d,J=4.4Hz),8.30−8.06(3H,m),7.89−7.81(2H,m),7.63−7.47(6H,m),7.27(1H,d,J=7.1Hz),5.25−5.15(1H,m),1.67(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 474(M+H)+,472(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−4−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48ステップ1)および3−ピリジン−4−イルフェノールより調製された(J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 933):1H−NMR(CDCl3)δ8.69(2H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.57(1H,d,J=2.8Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,br.s),8.00(2H,dd,J=6.8,1.9Hz),7.61−7.42(7H,m),7.27−7.22(1H,m),5.45−5.34(1H,m),3.89(3H,s),1.61(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 488(M+H)+,486(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−ピリジン−4−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=7.7Hz),8.65(2H,d,J=5.8Hz),8.30(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,d,J=2.8Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.74−7.53(7H,m),7.34−7.31(1H,m),5.25−5.14(1H,m),1.47(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 474(M+H)+,472(M−H)−。
4−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−フェノキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48ステップ1)およびフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.21(1H,d,J=7.3Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),8.00(2H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.50−7.41(4H,m),7.34−7.29(1H,m),7.20−7.15(2H,m),5.42−5.33(1H,m),3.89(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 411(M+H)+,409(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−フェノキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=7.7Hz),8.27(1H,d,J=2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.53(2H,d,J=8.1Hz),7.47−7.41(2H,m),7.27−7.18(3H,m),5.22−5.13(1H,m),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 397(M+H)+,395(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,4−ジメチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=2.8Hz),8.32(1H,d,J=7.5Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),8.02−7.98(2H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.26−7.09(2H,m),6.99(1H,d,J=8.1Hz),5.45−5.36(1H,m),3.90(3H,s),2.36(3H,s),2.10(3H,s),1.59(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 439(M+H)+,437(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.99(1H,d,J=7.5Hz),8.21(1H,d,J=2.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.09−6.95(3H,m),5.24−5.14(1H,m),2.29(3H,s),2.01(3H,s),1.47(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 425(M+H)+,423(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,3−ジメチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d,J=3.0Hz),8.32(1H,d,J=7.4Hz),8.11(1H,d,J=2.8Hz),8.02−7.99(2H,m),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.23−7.13(2H,m),6.95(1H,d,J=7.7Hz),5.46−5.36(1H,m),3.90(3H,s),2.35(3H,s),2.05(3H,s),1.59(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.02(1H,d,J=7.9Hz),8.21(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.16−7.05(2H,m),6.97(1H,d,J=7.2Hz),5.24−5.15(1H,m),2.27(3H,s),1.97(3H,s),1.47(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 425(M+H)+,423(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3,5−ジメチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,dd,J=2.6,0.3Hz),8.24(1H,d,J=7.3Hz),8.16(1H,d,J=3.0Hz),8.00(2H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,s),6.77(2H,s),5.42−5.32(1H,m),3.90(3H,s),2.36(6H,s),1.58(3H,d,J=7.1Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.98(1H,d,J=7.7Hz),8.28(1H,d,J=2.8Hz),8.10(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),6.86(1H,s),6.78(2H,s),5.21−5.12(1H,m),2.27(6H,s),1.45(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 425(M+H)+,423(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3,4−ジメチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.26(1H,d,J=7.4Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),8.00(2H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),6.97−6.87(2H,m),5.42−5.32(1H,m),3.90(3H,s),2.29(6H,s),1.58(3H,d,J=7.1Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.98(1H,d,J=7.7Hz),8.25(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),6.97−6.89(2H,m),5.22−5.12(1H,m),2.22(6H,s),1.45(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 425(M+H)+,423(M−H)−。
塩酸4−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェノキシ}ピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.53(1H,d,J=2.6Hz),8.23(1H,d,J=7.5Hz),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.02−7.98(2H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.33−7.30(2H,m),7.11−7.06(2H,m),5.39−5.30(1H,m),3.90(3H,s),2.87−2.82(2H,m),2.63−2.58(2H,m),2.33(6H,s),1.59(3H,d,J=7.0Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェノキシ}ピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された後、4M塩化水素酢酸エチル溶液で塩酸塩に転換した:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=7.9Hz),8.26(1H,d,J=2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),5.22−5.12(1H,m),3.29−3.25(2H,m),3.04−2.99(2H,m),2.80(6H,s),1.45(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 468(M+H)+,466(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,3−ジクロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.6Hz),8.10−7.99(4H,m),7.48−7.21(5H,m),5.45−5.34(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=7.1Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=7.79Hz),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.20(1H,d,J=2.6Hz),7.88(2H,d,J=8.3Hz),7.60−7.41(5H,m),5.24−5.15(1H,m),1.47(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 465(M+H)+,463(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,4−ジクロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.09−7.99(4H,m),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.26(1H,d,J=8.7Hz),5.44−5.34(1H,m),3.89(3H,s),1.61(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=7.7Hz),8.28(1H,d,J=2.6Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz),7.88(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=2.4Hz),7.55−7.44(4H,m),5.24−5.14(1H,m),1.47(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 465(M+H)+,463(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2,5−ジクロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.8Hz),8.34(1H,d,J=2.6Hz),8.27−7.99(3H,m),7.46−7.43(3H,m),7.35(1H,d,J=2.3Hz),7.29−7.25(1H,m),5.44−5.34(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.99(1H,d,J=7.9Hz),8.31(1H,d,J=2.6Hz),8.20(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.66−7.61(2H,m),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),5.25−5.15(1H,m),1.48(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 465(M+H)+,463(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3,4−ジクロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.52(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.00(2H,dd,J=6.7,1.9Hz),7.93(1H,d,J=7.4Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),5.42−5.31(1H,m),3.90(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.01(1H,d,J=7.9Hz),8.32(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,d,J=2.8Hz),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,d,J=2.8Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.27(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),5.22−5.13(1H,m),1.46(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 465(M+H)+,463(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3,5−ジクロロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,d,J=2.8Hz),8.02(2H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.84(1H,d,J=7.3Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,t,J=1.8Hz),7.08(2H,d,J=1.8Hz),5.41−5.31(1H,m),3.91(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.99(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,d,J=2.8Hz),8.17(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.52−7.49(3H,m),7.39(2H,d,J=1.8Hz),5.22−5.12(1H,m),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 465(M+H)+,463(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−フルオロピリジン−3−オールより調製された。MS(ESI)m/z 282(M+H)+。
5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]安息香酸メチル(80mg、0.28mmol)のメタノール(2mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸(2.5mL)で酸性化した。沈殿を濾取して標題化合物61mg(80%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.24(1H,br.s),8.19(1H,br.s),8.07(1H,d,J=2.6Hz),7.56(1H,d,J=8.8,2.6Hz),7.06(1H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,td,J=9.4,2.2Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]安息香酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.33(1H,d,J=2.3Hz),8.23(1H,d,J=2.3Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.95(2H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.38−7.25(1H,m),7.30(2H,d,J=8.2Hz),6.95(1H,td,J=8.9,2.3Hz),6.91(1H,d,J=8.7Hz),5.38−5.25(1H,m),3.90(3H,s),1.50(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例99のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.35(1H,d,J=2.0Hz),8.22(1H,d,J=2.0Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz),8.00(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.36−7.26(1H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),6.98−6.90(2H,m),5.36−5.20(1H,m),1.52(3H,d,J=6.8Hz);MS(ESI)m/z 415(M+H)+,413(M−H)−。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1および実施例99のステップ2に記載された2ステップの手順に従って調製された。まず、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルを5−クロロピリジン−3−オールと反応させた。次に、粗生成物を加水分解して対応するカルボン酸とした:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.36(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,d,J=2.4Hz),7.87(1H,d,J=2.6Hz),7.70(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.50(1H,dd,J=2.4,2.0Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]安息香酸(ステップ1)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d,J=2.0Hz),8.28(1H,d,J=2.5Hz),8.13(1H,d,J=2.8Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.37−7.28(1H,m),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,dd,J=2.5,2.0Hz),6.90(1H,d,J=8.7Hz),5.37−5.22(1H,m),3.91(3H,s),1.51(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例99のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.43(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz),8.00(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.37−7.29(1H,m),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,dd,J=2.6,2.0Hz),6.92(1H,d,J=8.6Hz),5.37−5.23(1H,m),1.51(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 431(M+H)+,429(M−H)−。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.35g、12.6mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.00g、12.6mmol)および炭酸カリウム(5.23g、37.8mmol)の混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルとトルエンの混合液(3/1)で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物3.79g(97%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.94(1H,d,J=2.8Hz),8.52(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),8.05(1H,d,J=2.8Hz),7.60(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),3.73(3H,s)。
酢酸エチル(25mL)中の5−クロロ−2−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸メチル(ステップ1、1.59g、5.2mmol)および5%パラジウム担持活性炭(149mg)の混合物を、水素雰囲気下において室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによりジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物301mg(21%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.92(1H,d,J=2.8Hz),7.56(1H,d,J=2.6Hz),7.47(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.11(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.08(1H,d,J=8.7Hz),6.82(1H,d,J=8.6Hz),3.74(3H,s),3.49(2H,br.s)。
亜硝酸ナトリウム(224mg、3.25mmol)の水溶液(5mL)に、0℃で2−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−5−クロロ安息香酸メチル(907mg、3.25mmol)および48%テトラフルオロホウ酸水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を5時間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、室温で減圧乾燥した。テトラフルオロホウ酸エステル固形物にクロロベンゼン(5mL)を加え、混合物を140℃で40分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(8/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物382mg(42%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.98(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,d,J=3.1Hz),7.59−7.41(2H,m),7.14(1H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,dd,J=8.9,3.5Hz),3.72(3H,s)。
5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸メチル(204mg、0.72mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸(2mL)で酸性化した。沈殿を濾取し、減圧乾燥して標題化合物184mg(95%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.02(1H,d,J=3.1Hz),7.85−7.66(2H,m),7.66(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,dd,J=9.0,3.5Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸(ステップ5)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.99(1H,d,J=2.6Hz),7.97(1H,d,J=3.1Hz),7.92(2H,d,J=8.4Hz),7.50−7.39(2H,m),7.35−7.21(3H,m),6.99(1H,d,J=8.6Hz),6.86(1H,dd,J=8.9,3.3Hz),5.31−5.17(1H,m),3.91(3H,s),1.42(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 429(M+H)+,427(M−H)−。
標題化合物は、実施例99のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ5)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.05−7.93(4H,m),7.52−7.40(2H,m),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.32−7.25(2H,m),6.99(1H,d,J=8.7Hz),6.88(1H,dd,J=8.9,3.5Hz),5.34−5.19(1H,m),1.43(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 415(M+H)+,413(M−H)−。
4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸
2−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−5−クロロ安息香酸メチル(実施例101のステップ2、1.00g、3.6mmol)の0.66M塩酸溶液(11mL)に、0℃で亜硝酸ナトリウム(252mg、3.6mmol)の水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。塩化銅(II)(1.21g、9.0mmol)のアセトン(18mL)および水(5.4mL)懸濁液を撹拌し、これに反応混合物を1滴ずつ加えた。全量を50℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、アンモニア溶液を加えた。水性混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(20/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物347mg(32%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.00(1H,d,J=2.8Hz),7.99(1H,d,J=2.8Hz),7.67(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.55(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.14(1H,d,J=8.6Hz),6.97(1H,d,J=8.7Hz),3.72(3H,s)。
標題化合物は、実施例99のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.04(1H,d,J=2.6Hz),8.02(1H,d,J=2.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.56(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.14(1H,d,J=8.7Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.04(1H,d,J=2.6Hz),7.94(1H,d,J=2.6Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.43(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,d,J=8.8Hz),5.28−5.16(1H,m),3.91(3H,s),1.42(3H,d,J=7.0Hz)。
標題化合物は、実施例99のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({5−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.07(1H,d,J=2.6Hz),8.04−7.94(3H,m),7.66(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.33−7.13(3H,m),7.01(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,d,J=8.6Hz),5.30−5.15(1H,m),1.43(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 431(M+H)+,429(M−H)−。
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(4−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}フェニル)エチル]ニコチンアミド
5−クロロ−N−{(1S)−1−[4−({[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1、実施例43のステップ2および実施例1のステップ3に記載された3段階の手順に従って調製された。まず、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルを3−クロロ−5−フルオロフェノールと反応させた。次に、粗生成物を加水分解して対応するカルボン酸とした。最後に、カルボン酸を塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)と縮合した:1H−NMR(CDCl3)δ8.12(1H,d,J=2.8Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),6.93−6.86(1H,m),6.69(1H,br.s),6.53(1H,td,J=9.4,2.2Hz),5.36−5.19(1H,m),3.90(3H,s),1.49(3H,d,J=7.0Hz)。
標題化合物は、実施例43のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.14(1H,d,J=2.8Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.39(1H,d,J=7.7Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),6.94−6.88(1H,m),6.72−6.68(1H,m),6.53(1H,td,J=9.4,2.2Hz),5.34−5.23(1H,m),1.50(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 448(M+H)+,446(M−H)−。
5−クロロ−N−{(1S)−1−[4−({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{(1S)−1−[4−({[(5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}ニコチンアミド
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{(1S)−1−[4−({[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}ニコチンアミド
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{(1S)−1−[4−({[(3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}ニコチンアミド
5−クロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−{(1S)−1−[4−({[(3−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)フェニル]エチル}ニコチンアミド
5−クロロ−N−[(1S)−1−(4−{[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]カルボニル}フェニル)エチル]−2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
5−クロロ−2−メチル安息香酸メチル(3.13g、17.0mmol)、N−ブロモサクシンイミド(3.17g、17.8mmol)、ベンゾイルパーオキシド(0.41g、1.70mmol)および四塩化炭素(80mL)の混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および食塩水(150mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(60:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物1.13g(25%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.96(1H,d,J=2.2Hz),7.46−7.40(2H,m),4.92(2H,s),3.96(3H,s)。
1,2−ジメトキシエタン(6mL)中の2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル(ステップ1、300mg、1.14mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(132mg、0.11mmol)の混合物を窒素下において50℃で30分間撹拌した。次に、3−フルオロフェニルボロン酸(191mg、1.37mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(2.28mL,4.55mmol)を加え、生成した混合物を窒素雰囲気下において90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1M塩酸(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をTLC[ヘキサン/酢酸エチル(8:1)]で精製し、無色油状物質として標題化合物107mg(34%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.91(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.26−7.14(2H,m),6.91−6.79(3H,m),4.34(2H,s),3.84(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.07(1H,d,J=2.5Hz),7.47(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),7.27−7.15(2H,m),6.92−6.80(3H,m),4.40(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)安息香酸(ステップ3)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.00−7.96(2H,m),7.36−7.14(6H,m),6.90−6.74(3H,m),5.93(1H,d,J=7.3Hz),5.20(1H,dq,J=7.3,7.0Hz),4.12(2H,s),3.92(3H,s),1.44(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 426(M+H)+,424(M−H)−。
標題化合物は、実施例48のステップ3に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−フルオロベンジル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ4)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.02(1H,d,J=8.1Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),7.49−7.20(6H,m),7.00−6.92(3H,m),5.11(1H,dq,J=7.2,7.2Hz),4.08(1H,d,J=14.8Hz),4.02(1H,d,J=14.8Hz),1.39(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 412(M+H)+,410(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)およびm−クレゾールより調製された:MS(ESI)m/z 467(M+H)+,465(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ12.9(1H,br.s),9.00(1H,d,J=7.8Hz),8.28(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.86(2H,d,J=8.1Hz),7.52(2H,d,J=8.1Hz),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.10−6.90(3H,m),5.30−5.05(1H,m),2.32(3H,s),1.45(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 411(M+H)+,409(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび2,3−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.94(1H,d,J=2.6Hz),7.47(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.05−6.86(3H,m),6.72−6.60(1H,m),3.85(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.09(1H,d,J=2.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.20−7.00(2H,m),6.95−6.70(2H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)および5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.15(1H,d,J=2.6Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.62(1H,d,J=7.4Hz),7.44−7.31(3H,m),7.14−7.00(2H,m),6.85(1H,d,J=8.7Hz),6.81−6.68(1H,m),5.33(1H,dq,J=7.4,7.1Hz),3.90(3H,s),1.51(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 446(M+H)+,444(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.96(1H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,d,J=2.6Hz),7.54(1H,dd,J=8.1,2.6Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.26−7.06(3H,m),6.85−6.72(1H,m),5.12−4.94(1H,m),1.36(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび2,4−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.90(1H,d,J=2.8Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.05−6.91(2H,m),6.89−6.80(1H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz),3.85(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.11(1H,d,J=2.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.18−7.07(1H,m),7.06−6.86(2H,m),6.75(1H,d,J=8.9Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)および5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.16(1H,d,J=2.6Hz),7.98(2H,d,J=8.1Hz),7.80−7.70(1H,m),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.14−6.87(3H,m),6.73(1H,d,J=8.9Hz),5.45−5.27(1H,m),3.90(3H,s),1.55(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 446(M+H)+,444(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.93(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,d,J=8.2Hz),7.53−7.38(5H,m),7.26−7.03(2H,m),6.92(1H,d,J=8.6Hz),5.17−5.00(1H,m),1.39(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび3,4−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.92(1H,d,J=2.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.11(1H,q,J=9.1Hz),6.95(1H,d,J=8.7Hz),6.85−6.72(1H,m),6.71−6.59(1H,m),3.83(3H,s).
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.09(1H,d,J=2.8Hz),7.49(1H,ddt,J=8.7,2.8,0.7Hz),7.17(1H,q,J=9.2Hz),6.97−6.85(2H,m),6.80−6.70(1H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)および5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.16(1H,d,J=2.8Hz),7.98−7.93(2H,m),7.60(1H,d,J=7.4Hz),7.49(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.35−7.29(2H,m),7.14(1H,q,J=8.9Hz),6.88−6.78(2H,m),6.73−6.66(1H,m),5.31(1H,dq,J=7.4,6.9Hz),3.91(3H,s),1.51(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 446(M+H)+,444(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.88(1H,d,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,d,J=2.8Hz),7.53(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.48−7.32(3H,m),7.17−7.03(2H,m),6.85−6.75(1H,m),5.13−4.93(1H,m),1.36(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および3−クロロ−5−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.6Hz),8.17(1H,d,J=2.6Hz),7.97(2H,d,J=8.4Hz),7.88−7.80(1H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.10−7.02(1H,m),7.00−6.94(1H,m),6.87−6.80(1H,m),5.43−5.27(1H,m),1.68−1.55(12H,m);MS(ESI)m/z 505(M+H)+,503(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.01(1H,d,J=7.7Hz),8.33(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),7.85(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz),7.38−7.26(1H,m),7.25−7.11(2H,m),5.23−5.06(1H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz);MS(ESI)m/z 449(M+H)+,447(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび3,5−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.00−7.90(1H,m),7.55−7.47(1H,m),7.08−7.00(1H,m),6.60−6.35(3H,m),3.81(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.09(1H,d,J=2.8Hz),7.55(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),6.65−6.40(3H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)および5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.14(1H,d,J=2.8Hz),7.94(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.37(1H,d,J=7.9Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),6.58−6.68(1H,m),6.48−6.38(2H,m),5.31(1H,dq,J=7.9,7.0Hz),3.91(3H,s),1.49(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 446(M+H)+,444(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ12.9(1H,br.s),8.89(1H,d,J=7.7Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.68−7.55(2H,m),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.00−6.90(1H,m),6.70−6.58(2H,m),5.04(1H,dq,J=7.7,6.9Hz),1.35(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよびm−クレゾールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.89(1H,d,J=2.8Hz),7.40(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.21(1H,t,J=7.9Hz),6.96−6.87(2H,m),6.81−6.72(2H,m),3.83(3H,s),2.83(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.15(1H,d,J=2.8Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.10−7.02(1H,m),6.93−6.85(2H,m),6.83(1H,d,J=9.0Hz),2.37(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)および5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)安息香酸(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.18(1H,d,J=2.6Hz),8.00−7.86(3H,m),7.40−7.20(4H,m),7.07−6.98(1H,m),6.98−6.74(3H,m),5.38−5.20(1H,m),3.88(3H,s),2.33(3H,s),1.48(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 424(M+H)+,422(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.84(1H,d,J=7.7Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,d,J=2.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.24(1H,t,J=7.7Hz),7.02−6.90(2H,m),6.83−6.72(2H,m),5.11−4.96(1H,m),2.25(3H,s),1.35(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 410(M+H)+,408(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸メチル(J. Org. Chem. 1990, 55, 2034.)および2,6−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.83(1H,d,J=2.8Hz),8.25(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.32−7.20(1H,m),7.12−7.02(2H,m),6.82(1H,d,J=9.2Hz),3.98(3H,s);MS(ESI)m/z 310(M+H)+。
2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−5−ニトロ安息香酸メチル(ステップ1、365mg、1.18mmol)および5%Pd/C(37mg)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。セライト(登録商標)のパッドで濾過したのち濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(5/1から1/2)で溶離するカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物325mgを得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.21(1H,d,J=2.9Hz),7.12−6.88(3H,m),6.77(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.64−6.58(1H,m),3.87(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.25−7.12(3H,m),6.99(1H,d,J=2.8Hz),6.63(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),6.50(1H,d,J=8.4Hz)。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ3、234mg、0.88mmol)の6N塩酸溶液(2.6mL)に、0℃で亜硝酸ナトリウム(74mg、1.07mmol)の水溶液(0.5mL)を15分にわたって加えた。塩化銅(120mg)の濃塩酸(1.2mL)スラリー中に混合物を加えた。反応混合物を室温で1日撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルによりジクロロメタン/メタノール(10/1)で溶離するカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物210mg(84%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.77(1H,d,J=2.7Hz),7.51(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.40−7.20(3H,m),6.80(1H,d,J=9.0Hz)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)および5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ4)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.16(1H,d,J=2.8Hz),8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.83−7.74(1H,m),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.35−7.23(2H,m),7.16−7.04(2H,m),6.67−6.61(1H,m),5.48−5.33(1H,m),3.90(3H,s),1.59(3H,d,J=7.0Hz));MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ5)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ12.8(1H,br.s),8.97(1H,d,J=8.2Hz),7.88(2H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,d,J=2.8Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.42−7.25(3H,m),6.82(1H,d,J=8.9Hz),5.23−5.05(1H,m),1.45(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および2,3−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.98−7.92(3H,m),7.43−7.40(2H,m),7.23−7.07(3H,m),5.43−5.32(1H,m),1.61−1.56(12H,m);MS(ESI)m/z 489(M+H)+,487(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz),8.09−8.06(2H,m),7.99−7.97(1H,m),7.49−7.46(2H,m),7.21−7.09(3H,m),5.44−5.34(1H,m),1.62(3H,d,J=7.0Hz)、COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および2,5−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),8.00−7.87(3H,m),7.43−7.37(2H,m),7.25−7.11(2H,m),7.05−6.96(1H,m),5.42−5.32(1H,m),1.61−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 489(M+H)+,487(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル)(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.6Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),8.09−8.06(2H,m),8.00−7.98(1H,m),7.49−7.46(2H,m),7.29−6.97(3H,m),5.43−5.34(1H,m),1.62(3H,d,J=6.9Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−クロロ−2−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.10(1H,d,J=2.7Hz),7.97−7.94(3H,m),7.42−7.39(2H,m),7.31−7.21(3H,m),5.37(1H,quint,J=7.0Hz),1.61−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 505(M+H)+,503(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.08−9.06(1H,m),8.27(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),7.88−7.85(2H,m),7.63(1H,dd,J=10.5,2.4Hz),7.53−7.34(4H,m),5.21−5.11(1H,m),1.45(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 449(M+H)+,447(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および2−クロロ−5−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.06−8.04(1H,m),7.97−7.94(2H,m),7.51−7.45(1H,m),7.43−7.40(2H,m),7.12−7.00(2H,m),5.43−5.32(1H,m),1.61−1.58(12H,m);MS(ESI)m/z 505(M+H)+,503(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.98(1H,d,J=7.8Hz),8.29(1H,d,J=2.7Hz),8.18(1H,d,J=2.7Hz),7.87−7.85(2H,m),7.64(1H,dd,J=9.2,5.9Hz),7.53−7.50(2H,m),7.40(1H,dd,J=9.2,3.0Hz),7.24−7.17(1H,m),5.22−5.13(1H,m),1.45(3H,d,J=6.9Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 449(M+H)+,447(M−H)−。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(メチルチオ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および3−(メチルチオ)フェノール(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 717)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),8.13−8.10(1H,m),7.97−7.94(2H,m),7.41−7.34(3H,m),7.20−7.16(1H,m),7.03−7.01(1H,m),6.93−6.89(1H,m),5.41−5.31(1H,m),2.50(3H,s),1.60−1.57(12H,m);MS(ESI)m/z 499(M+H)+,497(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(メチルチオ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.16−8.13(2H,m),8.08−8.05(2H,m),7.47−7.44(2H,m),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.21−7.17(1H,m),7.04−7.03(1H,m),6.93−6.89(1H,m),5.43−5.33(1H,m),2.50(3H,s),1.60(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 443(M+H)+,441(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3−クロロ−2−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.03−8.00(2H,m),7.96−7.93(1H,m),7.45−7.35(3H,m),7.27−7.15(2H,m),5.43−5.35(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 463(M+H)+,461(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz),8.09−8.06(2H,m),8.00−7.96(1H,m),7.49−7.46(2H,m),7.41−7.35(1H,m),7.31−7.15(2H,m),5.45−5.34(1H,m),1.62(3H,d,J=6.8Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 449(M+H)+,447(M−H)−。
4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ヨードアニソール(0.6mL、5mmol)、1−メチル−2−(トリブチルスタニル)−1H−イミダゾール(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 677、2.5g、6mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラドイム(II)(421mg、0.6mmol)の混合物を窒素雰囲気下において60℃で8時間撹拌した。反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に注ぎ、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×6)。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し(10mL×2)、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルによりジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離するカラムクロマトグラフィで精製し、淡橙色油状物質として標題化合物724mg(77%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.39−7.33(1H,m),7.22−7.16(2H,m),7.13−7.12(1H,m),6.97−6.94(2H,m),3.86(3H,s),3.76(3H,s);MS(ESI)m/z 189(M+H)+。
撹拌した2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール(ステップ1,724mg、3.8mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、0℃で三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、5mL)を加えた。混合物を0℃で3時間、さらに室温で40時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)に注いだ。沈殿した固形物を濾取し、減圧乾燥し、淡褐色固形物として標題化合物205mg(31%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.29−7.22(2H,m),7.09−7.07(2H,m),6.94(1H,d,J=1.1Hz),6.83−6.78(1H,m),3.72(3H,s);MS(ESI)m/z 175(M+H)+,173(M−H)−。
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(ステップ2)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.14−8.12(2H,m),8.01−7.99(2H,m),7.58−7.52(3H,m),7.44−7.42(2H,m),7.23−7.18(1H,m),7.13−7.12(1H,m),7.00−6.99(1H,m),5.42−5.32(1H,m),3.90(3H,s),3.81(3H,s),1.59(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 491(M+H)+,489(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−{(1S)−1−[({5−クロロ−2−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.04(1H,d,J=7.0Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),7.87−7.84(2H,m),7.56−7.50(5H,m),7.28−7.24(2H,m),6.98(1H,d,J=1.1Hz),5.24−5.13(1H,m),3.76(3H,s),1.46(3H,d,J=7.0Hz),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 477(M+H)+,475(M−H)−。
4−[1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]安息香酸
撹拌した2,5−ジクロロニコチン酸メチル(J. Med. Chem. 1993, 36, 2676、353mg、1.71mmol)および3−フルオロフェノール(291mg、2.6mmol)のトルエン(5mL)溶液に、炭酸カリウム(360mg、2.6mmol)を一度に加えた。生成した混合物を、ディーン・スターク装置を用いて共沸させながら還流温度で16時間加熱した。混合物を水(50mL)に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して粗5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルをえた。撹拌した粗エステルのメタノール(10mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合液をエーテル(30mL)および水(30mL)に分配した。有機相を分離し、水相を2N塩酸(10mL)で酸性化した。酸性混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、灰白色固形物として標題化合物448mg(93%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ8.44(1H,d,J=2.6Hz),8.26(1H,d,J=2.6Hz),7.46−7.36(1H,m),7.07−6.89(3H,m);MS(ESI)m/z 268(M+H)+。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(ステップ1)および[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]アミン(Org. Lett. 2003, 5, 753)より調製された。1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.26(1H,br.s),8.15(1H,d,J=2.7Hz),7.48−7.39(3H,m),7.23−7.19(2H,m),7.08−6.90(3H,m),1.36(4H,s);MS(ESI)m/z 461(M+H)+,459(M−H)−。
標題化合物は、実施例2のステップ2に記載された手順に従って、N−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.60(1H,d,J=2.9Hz),8.30(1H,br.s),8.17(1H,d,J=2.9Hz),7.98−7.95(2H,m),7.48−7.40(1H,m),7.32−7.29(2H,m),7.07−6.92(3H,m),3.90(3H,s),1.47−1.45(4H,m);MS(ESI)m/z 441(M+H)+,439(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.26(1H,br.s),8.33(1H,d,J=2.6Hz),8.20(1H,d,J=2.6Hz),7.84−7.78(2H,m),7.54−7.45(1H,m),7.34−7.31(2H,m),7.19−7.07(3H,m),1.36(4H,s),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 427(M+H)+,425(M−H)−。
4−[1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)シクロブチル]安息香酸
トルエン(3mL)中の1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボン酸(200mg、0.78mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(202μL、0.94mmol)、およびトリエチルアミン(131μL、0.94mmol)の混合物を還流下で撹拌しながら2時間加熱した。反応混合物に濃塩酸(1mL)を加えた。生成した混合物を還流下で3時間過熱した。次に、反応混合物に水酸化アンモニウム溶液(5mL)を加え、全量を酢酸エチルで抽出した(15mL×3)。有機相を合わせ、食塩水(30mL)で洗浄し、濃縮し、黒色油状物質として[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]アミンを得た。実施例1のステップ3に記載された手順に従って、粗アミンを5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(実施例128のステップ1)と反応させ、標題化合物を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d,J=2.4Hz),8.24(1H,br.s),8.14(1H,d,J=2.4Hz),7.51−6.92(8H,m),2.74−1.43(6H,m);MS(ESI)m/z 475(M+H)+,473(M−H)−。
標題化合物は、実施例2のステップ2に記載された手順に従って、N−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]−5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d,J=2.6Hz),8.30(1H,br.s),8.14(1H,d,J=2.6Hz),8.04−8.01(2H,m),7.57−7.55(2H,m),7.49−7.41(1H,m),7.08−6.95(3H,m),3.90(3H,s),2.78−2.46(4H,m),2.22−2.11(1H,m),2.05−1.93(1H,m);MS(ESI)m/z 455(M+H)+,453(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)シクロブチル]安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d,J=2.6Hz),8.32(1H,br.s),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.08−8.05(2H,m),7.60−7.54(2H,m),7.49−7.41(1H,m),7.12−6.87(3H,m),2.80−2.56(4H,m),2.27−1.94(2H,m),COOHピークは確認されず;MS(ESI)m/z 441(M+H)+,439(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−フルオロ−3−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.55(1H,d,J=2.6Hz),8.23−8.10(2H,m),7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.15−6.90(3H,m),5.50−5.30(1H,m),2.32(3H,s),1.65−1.55(3H,m),1.58(9H,s);MS(ESI)m/z 485(M+H)+,483(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.99(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.27−7.02(3H,m),5.18(1H,dq,J=7.8,6.9Hz),2.24(3H,s),1.46(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 429(M+H)+,427(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−フルオロ−2−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.57(1H,d,J=2.6Hz),8.22(1H,d,J=7.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.13−6.93(3H,m),5.39(1H,dq,J=7.6,6.9Hz),2.12(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz),1.58(9H,s);MS(ESI)m/z 485(M+H)+,483(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ12.87(1H,br.s),9.02(1H,d,J=7.7Hz),8.23(1H,d,J=2.6Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),7.88(2H,d,J=8.2Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.25−7.02(3H,m),5.19(1H,dq,J=7.7,7.0Hz),2.06(3H,s),1.47(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 429(M+H)+,427(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−クロロ−3−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz),7.47−7.37(3H,m),7.03(1H,d,J=2.8Hz),6.96(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),5.36(1H,dq,J=7.3,7.0Hz),2.41(3H,s),1.60(3H,d,J=7.0Hz),1.58(9H,s);MS(ESI)m/z 501(M+H)+,499(M−H)−。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ12.88(1H,br.s),9.01(1H,d,J=7.9Hz),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=2.8Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),5.17(1H,dq,J=7.9,7.0Hz),2.33(3H,s),1.45(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 445(M+H)+,443(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および4−クロロ−2−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.57(1H,d,J=2.6Hz),8.14(1H,d,J=7.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),8.01(2H,d,J=8.2Hz),7.43(2H,d,J=8.2Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.27(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),5.36(1H,dq,J=7.6,7.1Hz),3.91(3H,s),2.11(3H,s),1.60(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 459(M+H)+,457(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=7.7Hz),8.24(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.19(1H,d,J=8.6Hz),5.19(1H,dq,J=7.7,7.2Hz),2.06(3H,s),1.47(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 445(M+H)+,443(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および2−クロロ−4−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.53(1H,d,J=2.6Hz),8.20(1H,d,J=7.4Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.37−7.31(1H,m),7.23−7.17(2H,m),5.39(1H,dq,J=7.4,6.9Hz),3.90(3H,s),2.40(3H,s),1.60(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 459(M+H)+,457(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.98(1H,d,J=7.7Hz),8.25(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.45−7.39(1H,m),7.34−7.18(2H,m),5.20(1H,dq,J=7.7,6.9Hz),2.34(3H,s),1.47(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 445(M+H)+,443(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3−クロロ−4−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.07(1H,d,J=7.3Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,d,J=2.5Hz),6.97(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),5.37(1H,dq,J=7.3,7.1Hz),3.91(3H,s),2.41(3H,s),1.59(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 459(M+H)+,457(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.01(1H,d,J=7.9Hz),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.12(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),5.18(1H,dq,J=7.9,7.2Hz),2.34(3H,s),1.46(3H,d,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z 445(M+H)+,443(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1に記載された手順に従って、5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび2,5−ジフルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.95(1H,d,J=2.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.20−7.10(1H,m),6.95(1H,d,J=8.8Hz),6.85−6.73(1H,m),6.68−6.56(1H,m),3.85(3H,s)。
標題化合物は、実施例67のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:MS(ESI)m/z 283(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.16(1H,d,J=2.6Hz),7.95(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,d,J=7.4Hz),7.45−7.32(3H,m),7.25−7.13(1H,m),6.97−6.82(2H,m),6.80−6.67(1H,m),5.33(1H,dq,J=7.4,6.9Hz),3.90(3H,s),1.53(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 446(M+H)+,444(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.94(1H,d,J=7.8Hz),7.83(2H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,d,J=2.6Hz),7.56(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.52−7.37(3H,m),7.12(1H,d,J=8.7Hz),7.08−6.97(1H,m),6.96−6.86(1H,m),5.06(1H,dq,J=7.8,6.9Hz),1.46(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 432(M+H)+,430(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ1に記載された手順に従って、2−クロロ−5−フルオロニコチン酸および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.9Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,dd,J=7.8,2.9Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),6.91(1H,m),5.36(1H,m),3.92(3H,s),1.64(3H,d,J=6.9Hz)。
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ1)および2−クロロ−4−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.32(1H,dd,J=8.1,2.9Hz),8.19(1H,d,J=7.3Hz),8.02−7.99(3H,m),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.32−7.25(2H,m),7.14−7.08(1H,m),5.39(1H,m),3.90(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.00(1H,d,J=7.7Hz),8.22(1H,d,J=2.9Hz),8.07(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,dd,J=8.4,2.9Hz),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.55−7.45(1H,m),7.31(1H,m),5.20(1H,m),1.47(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 433(M+H)+,431(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−シアノ−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例67のステップ1および2に記載された手順に従って、5−シアノ−2−フルオロ安息香酸メチルおよび3−フルオロフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.36(1H,s),7.73(1H,m),7.39(1H,m),7.00−6.78(4H,m)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−シアノ−2−(3−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ1)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,s),7.97(2H,d,J=8.4Hz),7.77−7.65(2H,m),7.47−7.34(3H,m),7.04−6.80(4H,m),5.35(1H,m),3.90(3H,s),1.54(3H,d,J=7.8Hz)。
撹拌した4−((1S)−1−{[5−シアノ−2−(3−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ2、200mg、0.47mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、0.95mL、0.95mmol)を1滴ずつ加えた。生成した混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、全量を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物62mg(33%)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ12.86(1H,br.s),8.95(1H,d,J=7.9Hz),8.04(1H,d,J=2.2Hz),7.90(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz),7.51−7.40(3H,m),7.12−6.90(4H,m),5.07(1H,m),1.37(3H,d,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z 405(M+H)+,403(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−ピリジン−2−イルフェノール(Tetrahedron, 1998, 54, 1289)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.71(1H,m),8.56(1H,d,J=2.8Hz),8.19−7.71(8H,m),7.41(2H,d,J=1.8Hz),7.29−7.25(3H,m),5.36(1H,m),1.58(3H,d,J=7.0Hz),1.57(9H,s)。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−2−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=7.7Hz),8.67(1H,m),8.30(1H,d,J=2.6Hz),8.15(3H,m),8.14−7.85(4H,m),7.54(2H,d,J=8.1Hz),7.38−7.30(3H,m),5.18(1H,m),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 474(M+H)+,472(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−3−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−ピリジン−3−イルフェノール(J. Med. Chem. 1986, 29, 1461)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.88(1H,m),8.64−8.53(2H,m),8.17(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=7.5Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,d,J=8.6Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.29(2H,d,J=8.6Hz),6.97(1H,d,J=8.6Hz),5.38(1H,m),1.60(3H,d,J=7.5Hz),1.57(9H,s)。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−3−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=7.7Hz),8.90(1H,m),8.56(1H,m),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,m),7.85(2H,d,J=8.2Hz),7.77(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.47(1H,m),7.31(2H,d,J=8.7Hz),5.17(1H,m),1.44(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 474(M+H)+,472(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−4−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸tert−ブチル(実施例45のステップ1)および4−ピリジン−4−イルフェノール(J. Med. Chem. 2003, 46, 3709)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.68(2H,d,J=6.0Hz),8.57(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,d,J=2.6Hz),8.10(1H,d,J=7.9Hz),7.96(2H,d,J=8.2Hz),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=6.0Hz),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.7Hz),5.38(1H,m),1.60(3H,d,J=7.5Hz),1.57(9H,s)。
標題化合物は、実施例44のステップ5に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(4−ピリジン−4−イルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸tert−ブチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=7.9Hz),8.63(2H,d,J=6.1Hz),8.30(1H,d,J=2.6Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),7.86(4H,m),7.72(2H,d,J=6.1Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),5.19(1H,m),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 474(M+H)+,472(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3−クロロ−5−メチルフェノール(J. Org. Chem. 1996, 61, 6814)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.01(3H,m),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,m),6.97(1H,m),6.85(1H,m),5.36(1H,m),3.91(3H,s),2.38(3H,s),1.59(3H,d,J=7.5Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.99(1H,d,J=7.7Hz),8.31(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),7.86(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.1Hz),7.14(2H,m),6.99(1H,s),5.16(1H,m),2.32(3H,s),1.45(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 444(M+H)+,442(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3−フルオロ−2−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.57(1H,d,J=2.3Hz),8.14(1H,d,J=7.5Hz),8.10(1H,d,J=2.3Hz),8.00(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,m),7.03(1H,t,J=8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.1Hz),5.40(1H,m),3.90(3H,s),2.06(3H,s),1.60(3H,d,J=7.5Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=7.5Hz),8.23(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.31−7.24(1H,m),7.10−6.99(2H,m),5.18(1H,m),1.97(3H,s),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 427(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)およびイソキノリン−7−オールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ9.27(1H,s),8.59(2H,m),8.13−8.10(2H,m),8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,d,J=8.9Hz),7.74(2H,m),7.50(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),5.40(1H,m),3.89(3H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.30(1H,s),9.10(1H,d,J=7.7Hz),8.51(1H,d,J=5.6Hz),8.31(1H,d,J=2.6Hz),8.18(1H,d,J=2.6Hz),8.05(1H,d,J=8.9Hz),7.91−7.81(4H,m),7.65(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),5.18(1H,m),1.46(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI)m/z 448(M+H)+,426(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(キノリン−7−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)およびキノリン−7−オールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.96(1H,m),8.60(1H,d,J=2.8Hz),8.24−8.14(3H,m),8.00−7.88(4H,m),7.47−7.26(4H,m),5.39(1H,m),3.89(3H,s),1.60(3H,d,J=7.0Hz)。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(キノリン−7−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.09(1H,d,J=7.9Hz),8.90(1H,m),8.40(1H,d,J=7.7Hz),8.31(1H,d,J=2.6Hz),8.18(1H,d,J=2.6Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,m),7.55−7.48(4H,m),5.18(1H,m),1.46(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 448(M+H)+,426(M−H)−。
4−((1S)−1−{[4,5−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例66のステップ1に記載された手順に従って、2−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸および4−フルオロフェノールより調製された:MS(ESI)m/z 222(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、4,5−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸(ステップ1)および4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例5のステップ3)より調製された:MS(ESI)m/z 430(M+H)+,428(M−H)−。
標題化合物は、実施例1のステップ4に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[4,5−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ2)より調製された:1H−NMR(CD3OD)δ7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.65−7.59(1H,m),7.40−7.26(3H,m),7.08−7.02(1H,m),6.91−6.86(1H,m),6.78−6.69(3H,m),5.10(1H,m),1.45(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 416(M+H)+,414(M−H)−。
4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
標題化合物は、実施例45のステップ2に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(実施例48のステップ1)および3−フルオロ−4−メチルフェノールより調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.14(1H,d,J=2.8Hz),8.07(1H,d,J=7.7Hz),8.00(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,m),6.25(2H,m),5.36(1H,m),3.91(3H,s),2.30(3H,s),1.59(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 443(M+H)+,441(M−H)−。
標題化合物は、実施例83のステップ2に記載された手順に従って、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.99(1H,d,J=7.7Hz),8.28(1H,d,J=2.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,m),7.06(1H,m),6.94(1H,m),5.16(1H,m),2.23(3H,s),1.44(3H,d,J=7.7Hz);MS(ESI)m/z 429(M+H)+,427(M−H)−。
4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸
標題化合物は、実施例112のステップ2に記載された手順に従って、2−(ブロモメチル)−5−クロロ安息香酸メチル(実施例112のステップ1)および3−クロロフェニルブロン酸より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.91(1H,d,J=2.4Hz),7.42(1H,dd,J=8.3Hz)7.22−7.10(4H,m),7.02−6.99(1H,m),4.32(2H,s),3.84(3H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ2に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)安息香酸メチル(ステップ1)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ8.07(1H,d,J=2.3Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.25−7.00(5H,m),4.38(2H,s)。
標題化合物は、実施例1のステップ3に記載された手順に従って、5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)安息香酸(ステップ2)および塩酸4−[(1S)−1−アミノエチル]安息香酸メチル(実施例8のステップ3)より調製された:1H−NMR(CDCl3)δ7.98(2H,dd,J=6.5,1.7Hz),7.36−7.26(4H,m),7.19−7.13(3H,m),7.05(1H,br.s),6.97−6.94(1H,m),5.93(1H,d,J=7.2Hz),5.19(1H,dq,J=7.2,7.0Hz),4.11(2H,s),3.92(3H,s),1.44(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 442(M+H)+,440(M−H)−。
標題化合物は、実施例48のステップ3に記載された手順に従って、4−((1S)−1−{[5−クロロ−2−(3−クロロベンジル)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸メチル(ステップ3)より調製された:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=7.9Hz),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.49−7.33(5H,m),7.25−7.17(3H,m),7.09−7.05(1H,m),5.11(1H,dq,J=7.2,7.0Hz),4.04(2H,s),1.39(3H,d,J=7.0Hz);MS(ESI)m/z 428(M+H)+,426(M−H)−。
Claims (9)
- 4−[1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸または薬学的に許容できるその塩。
- 4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および適切な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類対象におけるプロスタグランジンに媒介される疾患状態の治療のための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項1または請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および適切な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であって、前記疾患が疼痛、炎症、変形性関節炎、または関節リウマチである組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1または請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 哺乳類対象におけるプロスタグランジンに媒介される疾患状態の治療のための医薬の製造における、請求項1または請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 請求項7に記載の使用であって、前記疾患が疼痛、炎症、変形性関節炎、または関節リウマチである使用。
- 請求項1または請求項2において定義された化合物と、もう1つの薬学的に活性な薬物の組合せを含有する医薬組成物。
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