ES2545110T3 - Derivados de piridinamida como antagonistas del receptor EP4 - Google Patents
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Abstract
Un derivado de piridinamida de la Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2 son de modo independiente hidrógeno, alquilo (C1-C3), lineal o ramificado, o, tomados conjuntamente, forman un anillo de ciclopropilo; R se selecciona de modo independiente de entre el grupo que consiste en halógenos y trifluorometilo y p es 1, 2 o 3; A es C o N; E es un grupo de la fórmula (B) o (C), en la que B es C(O)OH, C(O)O-alquilo(C1-C3), y C se selecciona de entre el grupo que consiste en:**Fórmula** m es 1, 2 o 3, n es 0 o 1, W es -O-, -O-alquilo(C1-C3)-; -alquilo(C1-C3)O-; -C(O)-; -C(>= N-O-alquilo(C1-C3))-; -NH- o -NH-alquilo(C1-C3)-; Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, -NH-alquilo(C1-C3)-; -N-alquilo(C1-C3)-alquilo(C1-C3)-, un anillo heterocíclico con de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno que está unido covalentemente al Ar y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre S, O y N, estando tal anillo heteroaromático sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C3), cicloalquiloxi(C3-C5), alquil(C1-C3)carbonilo.
Description
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ESQUEMA 2
a") hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV), o los correspondientes cloruros de acilo RCOCI, con un
5 compuesto de la Fórmula (Vb) en presencia de reactivos de acoplamiento y en presencia de una base para obtener así un compuesto de la Fórmula (lb); b") hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV), o los correspondientes cloruros de acilo RCOCI, con un compuesto de la Fórmula (Va) en presencia de reactivos de acoplamiento y en presencia de una base para obtener así un compuesto de la Fórmula (VIIa);
10 c") convertir un compuesto de la Fórmula (VIIa) en un compuesto de la Fórmula (lb).
Se ha de apreciar que los compuestos de la Fórmula (I), (la), y (IV), se pueden convertir en otros compuestos de la Fórmula (I), (la), y (IV), mediante métodos de síntesis conocidos para el experto en la materia. Ejemplos de tales reacciones de conversión son:
15 i) los compuestos de la Fórmula (IV), cuando R3 es H, se pueden preparar mediante hidrólisis de los compuestos correspondientes, en los que R3 es alquilo(C1-C3). La hidrólisis se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo el hidróxido de litio) en 1,4-dioxano acuoso a temperatura elevada y/o mediante aplicación de microondas.
20 ii) los compuestos de la Fórmula (I) cuando E es COOH se pueden preparar mediante hidrólisis de los compuestos correspondientes en los que E es COO-alquilo(C1-C3). La hidrólisis se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo el hidróxido de litio) en 1,4-dioxano acuoso a temperatura elevada y/o mediante aplicación de microondas. iii) los compuestos de la Fórmula (I) cuando E es CONH2 se pueden preparar mediante una reacción de
25 formación de amida a partir de los compuestos correspondientes en los que E es COOH haciendo reaccionar el correspondiente cloruro de acilo con amoniaco en presencia de una base (trietilamina) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
[0028] La invención hace referencia a un compuesto de la Fórmula (I) como medicamento, en particular hace
30 referencia a su uso para el tratamiento de patologías en las que se necesita un antagonista del receptor EP4, tales como el tratamiento del dolor agudo y crónico, el dolor inflamatorio, la osteoartritis, un trastorno asociado a la inflamación tal como la artritis, la artritis reumatoide, el cáncer, la endometriosis y la migraña.
[0029] En otro aspecto, la invención hace referencia a un compuesto de la Fórmula (I) como medicamento, en
35 particular hace referencia a su uso para el tratamiento de patologías en las que se necesita un antagonista del receptor EP4, tal como el tratamiento del dolor agudo y crónico, el dolor inflamatorio, la osteoartritis, un trastorno asociado a la inflamación tal como la artritis, la artritis reumatoide, el cáncer, la endometriosis y la migraña.
[0030] Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. Son útiles, por ejemplo, en el tratamiento del 40 dolor articular crónico (por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis reumatoide, la artritis gotosa y
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glandular, células G, epitelio de los conductos biliares, hepatocitos, epitelio de los túbulos, melanocitos, tejido conectivo fibroso, esqueleto cardíaco, tejido adiposo, músculos lisos, músculos esqueléticos, células germinales, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, hueso, cartílago, meninges, células linfoides y células hematopoyéticas. Los compuestos se pueden usar para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, que incluyen aquellos con 5 poliposis adenomatosa familiar (PAF). Asimismo, los compuestos se pueden usar para prevenir que se formen pólipos en pacientes con riesgo de PAF. Preferentemente, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir los siguientes cánceres: colorrectal, de esofágo, de estómago, de mama, de cabeza y cuello, de piel, de pulmón, de hígado, de vesícula biliar, de páncreas, de vejiga, de endometrio, de cuello uterino, de próstata, de tiroides y de cerebro. Se ha de entender que la referencia al tratamiento incluye tanto el tratamiento de síntomas
10 establecidos como el tratamiento profiláctico, a menos que se indique lo contrario. En otro aspecto, la invención hace referencia a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se podrían usar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con excipientes adecuados, para obtener composiciones farmacéuticas. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable"
15 significa disolventes, agentes de soporte, agentes diluyentes y similares que se usan en la administración de los compuestos de la invención. Tales composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante administración parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica. Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral serán de modo conveniente unidades discretas tales como comprimidos, cápsulas, obleas, polvos o microgránulos, o en forma de suspensión líquida.
20 Los comprimidos pueden contener también excipientes adecuados usados rutinariamente en el campo farmacéutico tales como almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, ácido esteárico, manitol. Las composiciones para administración parenteral incluyen de modo conveniente preparaciones estériles. Las composiciones para administración tópica pueden formularse de modo conveniente en forma de cremas, pastas,
25 aceites, ungüentos, emulsiones, espumas, geles, gotas, soluciones para pulverización y parches transdérmicos. Los compuestos de la invención se podrían usar para fabricar un medicamento para el tratamiento de patologías que requieren el uso de un antagonista del receptor EP4, tales como el tratamiento del dolor inflamatorio, la osteoartritis, la artritis.
[0047] Tal y como se ha mostrado anteriormente, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la Fórmula (I) y (la) y (lb). De un modo más detallado, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas. A menos que
35 se indique lo contrario, R1, R2, R3, Rp, W, y Ar en los esquemas de reacción y la discusión que sigue se definen como anteriormente. La expresión "grupo protector", tal y como se usa después en el presente documento, significa un grupo protector hidroxilo o amino que se selecciona de entre grupos protectores hidroxilo o amino típicos tal y como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999);
40 [0048] Los compuestos de la Fórmula (la) se pueden preparar mediante una reacción de hidrólisis de los compuestos éster de la Fórmula (VIIa) de acuerdo con el esquema de reacción 3.
[0049] La hidrólisis se puede llevar a cabo en presencia de una base (por ejemplo el hidróxido de litio) en 1,4dioxano acuoso como disolvente. Esta reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperatura 50 elevada y/o mediante aplicación de microondas.
[0050] Los compuestos de la Fórmula (VIIa) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 4.
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ESQUEMA 8
[0061] Los compuestos de la Fórmula (II), se hacen reaccionar con el compuesto de la Fórmula (Ill) en presencia de
5 una base adecuada (tal como la trietilamina, la diisopropiletilamina). La reacción se lleva a cabo preferentemente en alcoholes como disolvente (tal como el metanol, el etanol) calentando a temperatura elevada mediante aplicación de microondas.
[0062] De modo alternativo, el compuesto de la Fórmula (IV) se puede preparar de acuerdo con el esquema de 10 reacción 9 con una secuencia de reacciones que parten del compuesto de la Fórmula (II).
ESQUEMA 9
15 La condición de reacción preferida para la primera etapa de la secuencia son reacciones del compuesto de la Fórmula (II) con amino alcoholes disponibles en el mercado de la Fórmula (XII) en presencia de una base adecuada (tal como la trietilamina), calentando a temperatura elevada mediante aplicación de microondas, en disolventes adecuados (tales como metanol), para obtener así los compuestos de la Fórmula (IX).
20 [0063] La reacción preferida para la segunda etapa incluye el uso de cloruro de metanosulfonilo, más preferentemente a 0 ºC, en presencia de una base adecuada (tal como la trietilamina) en un disolvente orgánico adecuado (tal como la dimetilformamida) para convertir el grupo hidroxilo libre de los compuestos de la Fórmula (IX) en un grupo saliente L1 (descrito como anteriormente) de los compuestos de la Fórmula (X). Los compuestos de la Fórmula (IV) se obtienen en la tercera etapa mediante reacción del compuesto de la Fórmula (X) con el compuesto
25 de la Fórmula H-W-Ar en presencia de una base adecuada (tal como el carbonato potásico), calentando a temperatura elevada mediante aplicación de microondas, en un disolvente adecuado (tal como el acetonitrilo).
[0064] Los compuestos de la Fórmula (Ill) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 10.
30 ESQUEMA 10
[0065] La etapa (a) es la conversión del grupo hidroxilo libre del compuesto de la Fórmula (XII) en un grupo saliente L1 apropiado de los compuestos de la Fórmula (XIII). Ejemplos de grupos salientes L1 adecuados incluyen ésteres
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[0094] Los espectros de HPLC para determinaciones de pureza quiral se realizaron en un instrumento Agilent 1200 y un detector de UV DAD G13150 usando una columna Daicel Chiralpack IC (250 x 4,6 mm, 5 µ tamaño de partícula) o una columna Daicel Chiralpack AD-H (250 x 4,6 mm, 5 µ tamaño de partícula). [Fase móviles: mezclas isocráticas A (70 % de n-heptano 30 % de etanol + 0,1 % de ácido trifluoroacético) o B (80 % de n-hexano 20 % de
5 isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético), hasta 60 min de elución a 30 ºC, velocidad de flujo de 0,5 ml/min].
[0095] Las purificaciones por medio de HPLC preparativa quiral se realizaron en un aparato Shimadzu Preparative Liquid Chromatograph LC-8A y un detector de UV SPD-20A usando una columna Daicel Chiralpack IC (2 x 25 cm, 5 µ tamaño de partícula) o una columna Daicel Chiralpack AD-H (2 x 25 cm, 5 µ tamaño de partícula).
10 [0096] [Fase móviles: mezclas isocráticas premezcladas A (70 % de n-heptano 30 % de etanol + 0,1 % de ácido trifluoroacético) o B (80 % de n-hexano 20 % de isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético).
[0097] La fase móvil y las condiciones de operación específicas se concretarán cada vez. 15
[0099] Una mezcla de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-bromofenil)etilamina (9 g, 38,0 mmol, disponible en Bepharm Ltd
25 #B157615), dicarbonato de di-terc-butilo (8,72 g, 1,05 mmol), y trietilamina (16 ml, 114 mmol) en diclorometano (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron a vacío para dar el compuesto del título (D1) (12,7 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 7,47-7,42 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (2H, s a), 1,41
30 (12H, s a).
Descripción 2: 4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)benzoato de (S)-metilo (D2)
[0100]
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[0101] Una mezcla de (1-(4-bromofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (D1) (9,20 g, 27,3 mmol), 1,3bis(difenilfosfino)-propano (2,25 g, 5,46 mmol), acetato de paladio (II) (1,22 g, 5,46 mmol), y trietilamina (11,5 ml, 81,9 mmol) en N,N-dimetilformamida/metanol (60 ml/ 60 ml) se agitó a 80 ºC durante la noche en atmósfera de
40 monóxido de carbono. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (300 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 5:1 para dar el compuesto del título (D2) (6,72 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4.83 (2H, s a),
45 3,91 (3H, s), 1,46 -1,42 (12H, m).
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Descripción 6: 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metilo (D6) [0108]
5 [0109] A la solución de 4-cianobenzoato de metilo (100 g, 620 mmol) en dietil éter (3 l) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (194 g, 682 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en dietil éter (450 ml, 1,36 mol) a -70 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h, y después se añadió de una vez eterato de trifluoruro de boro (1 57 ml, 1,24 mol). Después de 2 horas, se añadió HCl (5 %) acuoso hasta pH ácido, después la
10 mezcla se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con agua. Todas las capas acuosas se recogieron conjuntamente, se basificaron con NaOH 1 M y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título (D6) (32,0 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 7,97-7,98 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 3,90 (3H, s,), 1,15-1,18 (2H, m), 1,04-1,07 (2H, m).
15
Descripción 7: clorhidrato de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metilo (D7)
[0110]
20 [0111] El clorhidrato de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metilo (D7) se preparó de acuerdo con dos procedimientos diferentes que se presentan a continuación:
Procedimiento A:
25 [0112] A una solución enfriada de 4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)benzoato de metilo (D5) (7,4 g, 25,4 mmol) en acetato de etilo (10 ml)) se añadió HCl (g)/acetato de etilo (4 N, 50 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez evaporado el disolvente, el residuo se lavó con éter de petróleo para dar el compuesto del título (D7) (5,3 g) en forma de un sólido blanco.
30 Procedimiento B
[0113] A una solución enfriada de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metilo (D6) (100 g, 524 mmol) en acetato de etilo (500 ml) se añadió una solución 4 N de HCl (g)/acetato de etilo (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a
35 temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez evaporado el disolvente, el residuo se recristalizó con éter de petróleo/EtOAc para dar el compuesto del título (D7) (68,7 g) en forma de un sólido blanco. CLEM: (EN/+) m/z: 192 [MH+] C11H13NO2 requiere 191,09 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 9,14 (3H, s a), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,87 (3H, s), 1,53 -1,49 (2H, m), 1,28 -1,31 (2H, m).
40
Descripción 8: 5-bromopicolinamida (D8)
[0114]
[0115] Se añadió ácido 5-bromopicolínico (50 g, 0,247 mol) a cloruro de tionilo (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y después se concentró a vacío para dar un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en THF (200 ml) y la solución se añadió gota a gota en una mezcla de hielo/amoníaco/agua (500 ml). El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío.
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evaporación del disolvente dieron el compuesto del título (D11) (18 g) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 1,22-1,26 (m, 2H), 1,37-1,46 (m, 9H), 1,57-1,60 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Descripción 12: 6-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)nicotinato de metilo (D12) [0122]
10 [0123] A una solución de (1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (D11) (18,0 g, 57,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) y metanol (90 ml) se añadieron 1,3-bis(difenilfosfino)-propano (7,1 g, 17,2 mmol), acetato de paladio (II) (3 g, 13,4 mmol) y trietilamina (40 ml, 285 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 3 días en atmósfera de monóxido de carbono (5,0 MPa). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla
15 se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo (4:1). Las fracciones recogidas, después de la evaporación del disolvente, dieron el compuesto del título (D12) (15,3 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 1,26-1,48 (m, 13H), 3,92 (s, 3H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,
20 J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Descripción 13: clorhidrato de 6-(1-aminociclopropil)nicotinato de metilo (D13)
[0124]
25
[0125] A la solución enfriada de 6-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)nicotinato de metilo (D12) (1 g, 3,42 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se añadió una solución 4 N de HCl/ acetato de etilo (20 ml) y la mezcla
30 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (D13) (800 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,48-1,52 (t, 2H), 1,65-1,68 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,29 (s, 3H). CLEM: (EN/+) m/z: 193 [MH+] C10H12N2O2 requiere 192,09
35
Descripción 14: 4-(1-aminociclopropil)benzonitrilo (D14)
[0126]
40
[0127] A una solución de tereftalonitrilo (3,30 g, 25,8 mmol.) en diclorometano (130 ml), se añadió isopropóxido de titanio (IV) (7,6 ml, 25,8 mmol) a temperatura ambiente seguido de la adición gota a gota de bromuro de etilmagnesio 1 M en dietil éter (47,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, después se 45 añadió de una vez eterato de trifluoruro de boro (5 ml). Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa de HCl (5 %) para inactivar la reacción. La fase acuosa se separó, se basificó con NaOH acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo (5:1). Las fracciones recogidas tras la evaporación del disolvente dieron el compuesto del título (D14) (500 mg) en forma de un sólido
50 blanco.
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(2H, m).
[0141] A una solución agitada de 4-fluorofenol (0,80 g, 7,16 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió carbonato potásico (1,3 g, 9,30 mmol) seguido de la adición de metanosulfonato de 1-bencidrilazetidin-3-ilo (D19) (2,5 g,
10 7,87 mmol) y la mezcla se agitó con radiación de microondas a 100 ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se recogió en una mezcla de dietil éter/agua (10 ml/10 ml). La capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 10 ml). Las capas orgánicas después de la evaporación del disolvente se cargaron en un cartucho SPE-Si (25 g) eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (desde 100/0 hasta 85/15. Las fracciones recogidas, después de la evaporación, dieron el compuesto del título (D21) (1,8 g).
15 EM: (EN/+) m/z: 334 [MH+] C22H20FNO requiere 333,15 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm: 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 7,34 -7,27 (m, 4H), 7,26 -7,15 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 2H), 4,41 (s a, 1H), 4,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90 (s a, 2H)
[0142]
25 [0143] El compuesto del título (D22) (1,93 g) se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito en la Descripción 21 partiendo de metanosulfonato de 1-bencidrilazetidin-3-ilo (D19) (2,5 g, 7,87 mmol) y 3-fluorofenol (0,642 ml, 7,16 mmol). EM: (EN/+) m/z: 334,2 [MH+] C22H20FNO requiere 333,40
30 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (ppm): 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 7,40 -7,16 (m, 8H), 6,67 (dt, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,53 -6,46 (m, 1H), 4,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,80 -3,70 (m, 2H), 3,22 -3,10 (m, 2H)
Descripción 23: 2-((1-bencidrilazetidin-3-il)oxi)-5-fluoropirimidina (D23)
35
[0144]
[0145] A una suspensión enfriada en hielo de 1-bencidrilazetidin-3-ol (1,2 g, 5,01 mmol) en tetrahidrofurano seco
40 (40 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (562 mg, 5,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se añadió 2-cloro-5-fluoropirimidina (0,619 ml, 5,01 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. Los disolventes se evaporaron a vacío y el producto bruto se recogió en diclorometano (40 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las capas
26
E10798750
11-08-2015
[0171] El compuesto del título (D36) (1,43 g) se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito en la Descripción 34 partiendo de 1-Boc-3-pirrolidinol (1 g, 5,34 mmol) y 4-fluorofenol (598 mg, 5,34 mmol). EM: (EN/+) m/z: 282,2 [MH+] C15H20FNO3 requiere 281,14
Descripción 37: 3-(3-fluorofenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (D37) [0172]
10 [0173] El compuesto del título (D37) (1,26 g) se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito en la Descripción 34 partiendo de 1-Boc-3-pirrolidinol (1 g, 5,34 mmol) y 3-fluorofenol (0,478 ml, 5,34 mmol). EM: (EN/+) m/z: 282,2 [MH+] C15H20FNO3 requiere 281,14
Descripción 38: 3-(m-toliloxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (D38)
15
20 [0175] El compuesto del título (D38) (1,59 g) se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito en la Descripción 34 partiendo de 1-Boc-3-pirrolidinol (1 g, 5,34 mmol) y 3-metilfenol (0,558 ml, 5,34 mmol). EM: (EN/+) m/z: 278,2 [MH+] C16H23NO3 requiere 277,36
Descripción 39: 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (D39)
25
30 [0177] A una solución enfriada en hielo de ácido 1-Boc-pirrolidina-3-carboxílico (1 g, 4,64 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 ml) se añadió gota a gota el complejo borano-sulfuro de metilo (2 M en tetrahidrofurano) (3,48 ml, 6,96 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución de NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas recogidas, después de la evaporación del disolvente, dieron el
35 compuesto del título (D39) (1,02 g) EM: (EN/+) m/z: 146,1 [M-56H+] C10H19NO3 requiere 201,14 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm: 3,64 (s a, 2H), 3,57 -3,27 (m, 3H), 3,20 -3,06 (m, 1H), 2,43 (s a, 1H), 1,99 (s a, 1H), 1,69 (s a, 1H), 1,48 (s, 9H).
[0178]
45 [0179] A una solución de 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (D39) (200 mg, 0,993 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) se añadió 3-fluorofenol (0,089 ml, 0,993 mmol) en atmósfera de N2 seguido de la adición de azodicarboxilato de diisopropilo (0,215 ml, 1,093 mmol) y trifenilfosfina (286,7 mg, 1,093 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante
50 se purificó en un cartucho ISOLUTE SPE-Si (10 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo desde 95:5 hasta
31
- Ejemplo
- PKi de unión CI50 funcional (nM)
- E 21
- 7,2 191
- E 22
- 7,5 119
- E 24
- 7,5 92
- E 25
- 7,2 135
- E 28
- 7,1 197
- E 31
- 8,1 47
- E 32
- 7,6 76
- E 33
- 8,2 44,5
- E 34
- 8,5 43
- E 35
- 8,2 59
- E 36
- 8,4 30
- E 37
- 7,9 31
- E 38
- 7,9 19,3
- E 39
- 8,1 72
- E 40
- 8,3 10
- E 41
- 8,3 7,7
- E 42
- 8,5 35
- E 43
- 8,5 38
- E 44
- 8,0 17,5
- E 45
- 8,5 10
- E 47
- 7,2 228
- E 49
- 7,6 69
- E 50
- 7,9 23
- E 51
- 8,2 28
- E 52
- 7,7 74
- E 53
- 7,5 80
- E 54
- 7,6 75
- E 55
- 7,5 126
- E 56
- 8,0 46
- E 60
- 7,1 96,5
- E 62
- 7,6 46
- E 63
- 7,5 145
- E 64
- 7,5 99
- E 65
- 7,4 65
- E 66
- 7,4 43
- E 68
- 7,5 66
- E 69
- 7,3 308
- E 71
- 7,4 110
- E 76
- 7,5 24
- E 77
- 8,0 90
- E 80
- 7,4 99
- E 82
- 8,3 27
Ejemplo 84: Determinación de la farmacocinética (PK) de los compuestos de la invención
[0664] La farmacocinética de los compuestos E10, E16, E34, E38, E51, se estudió en ratas macho Han Wistar. Las ratas se trataron intravenosamente y oralmente (n = 3 para cada vía de dosificación) con los compuestos formulados como soluciones. A las ratas se les colocó una cánula yugular para un muestreo en serie. Se adquirió un perfil completo para cada rata. Los extractos de plasma se analizaron cuantitativamente mediante un método bioanalítico de CL-EM/EM específico y sensible. Se limitaron las variaciones intraindividuales entre las tres ratas de cada grupo
120
(el CV para los parámetros farmacocinéticos era inferior al 50 %). Después de la inyección intravenosa todos los compuestos mostraron un volumen de distribución (Vss) moderado que variaba entre 230 y 1100 ml, inferior a diez veces el agua corporal total de la rata, sugiriendo una distribución moderada del compuesto fuera del compartimento sanguíneo.
5 Se obtuvo un intervalo de valores de aclaramiento para las diferentes estructuras, que variaban de valores bajos a valores altos (desde 160 hasta 860 ml/h). Después de la administración oral, la absorción fue bastante rápida con una concentración de aclaramiento máxima que se alcanzó a los 15 minutos para todos los compuestos. La biodisponibilidad oral absoluta fue buena para todos los compuestos con una F superior al 40 %, y que alcanzó el 90 % para el compuesto E16.
10
- Ej.
- Vía Dosis (mg/kg) CLp* (ml/h) Vss* (ml) t1/2* (h) ABC 0-t (ng.h/ml) ABC inf* (ng.h/ml) F % Cmax (ng/ml) Tmax (h) Túltimo (h)
- E10
- i.v. 2,0 161 307 3,96 3090 3150 24
- p.o.
- 2,0 4,85 1720 1820 56 923 0,25 24
- E16
- i.v. 2,0 160 394 5,62 3290 3330 24
- p.o.
- 2,0 3,12 2990 3000 91 1800 0,25 24
- E34
- i.v. 1,0 863 227 0,34 300 302 2
- p.o.
- 1,0 1,16 125 128 42 98,1 0,25 6
- E38
- i.v. 1,0 341 1070 5,9 816 832 24
- p.o.
- 1,0 2,59 551 598 59 374 0,25 6
- E51
- i.v. 1,0 675 447 1,12 385 389 6
- p.o.
- 1,0 1,14 225 231 58 151 0,25 6
- * Las expresiones Aclaramiento, Volumen, Vida media y ABC inf pueden tomarse automáticamente de los cálculos extrapolados al infinito de la regresión no revisada, indicativa solo; los valores de Aclaramiento y ABC normalmente nunca se verán muy afectados por el error, los Volúmenes de distribución y la Vida media pueden o no ser evaluados de forma precisa a partir de los datos recogidos.
- En resumen, las tablas para volúmenes de comunicaciones preliminares se pueden tomar a partir de los datos hasta el tiempo último, en cuyo caso se aproximará por defecto debido a la falta de datos de la fase terminal.
121
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-
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