ES2690315T3 - Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1 - Google Patents

Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1 Download PDF

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Abstract

Compuesto representado por la fórmula general (1):**Fórmula** en la que el anillo A es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado: el anillo B es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo C1-8 lineal o ramificado, halógeno y ciano; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo C1-8 lineal o ramificado, halógeno y ciano: X es un enlace sencillo u -O-: Y es (a) alquilo C1-8 lineal o ramificado que incluye un grupo que tiene 2 grupos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de alquilo, y en la que los 2 grupos sustituyentes forman un anillo junto con el carbono adyacente y que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) que se selecciona(n) de (i) aminocarbonilo que puede estar sustituido con alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 3 hidroxilos, y (ii) carboxilo; o (b) cicloalquilo C3-8 que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) que se selecciona(n) de alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con carboxilo, carboxilo, alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con alcoxilo C1-8 lineal o ramificado y aminocarbonilo; Z es CR1 o átomo de nitrógeno: R1 es hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado o alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno: (i) cuando Z es CR1, R2 es la fórmula a continuación:**Fórmula** en la que Z' representa un enlace sencillo, alquileno C1-8, -Alk-O-, o -Alk1-O-Alk2-, en la que Alk, Alk1 y Alk2 representan cada uno independientemente alquileno C1-6, y el enlace en el extremo derecho representa un enlace al anillo C, el anillo C representa un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros, R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con un heterociclo no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros, o carbonilo sustituido con un heterociclo no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros: (ii) cuando Z es un átomo de nitrógeno, R2 es alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alquiltio C1-8 lineal o ramificado, un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alcoxilo C1-8 lineal o ramificado, un grupo heterocíclico no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de halógeno, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido con de 1 a 7 átomo(s) de halógeno, ariloxilo monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno y ciano, heteroariloxilo monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquiloxilo C3-8 o alcoxilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo C3-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1 Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico aromático o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora de acilcoenzima A: diacilglicerolaciltransferasa (DGAT) 1 tal como se expone en las reivindicaciones.
Antecedentes de la técnica
La obesidad es un estado en el que se acumula grasa de manera excesiva en un organismo (documento no de patentes 1) y puede conducir a hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, trastorno del metabolismo lipídico, esteatosis hepática, diabetes, hipertensión, arteriosclerosis, trastorno cerebrovascular, arteriopatía coronaria, disnea, lumbago, gonartrosis, y similares. Entre los distintos tipos de obesidad, los que presentan estas enfermedades o los que posiblemente pueden provocar estas enfermedades en el futuro se definen como adiposidad, y se considera una de las enfermedades.
DGAT es una enzima que cataliza una reacción a partir de diacilglicerol para dar TG, reacción que es la fase final de la síntesis de triacilglicerol (TG) y se sabe que DGAt tiene dos clases de subtipos, DGAT1 y DGAT2. Entre estos, se sabe que DGAT1 existe en el hígado, músculo esquelético, adipocitos, y similares, y está implicado en la síntesis de TG en cada tejido (documento no de patentes 2).
Además, cuando se absorbe TG en el intestino delgado, se descompone TG por lipasa pancreática en la luz del intestino delgado para dar ácido graso y monoacilglicerol, luego se incorpora en células epiteliales de intestino delgado, y se absorbe después de que vuelve a sintetizarse para dar TG en las células epiteliales, y se sabe que DGAT1 también está implicado en la fase final de la nueva síntesis de TG en las células epiteliales de intestino delgado (documento no de patentes 3).
Por tanto, se espera que un compuesto que inhiba DGAT1 mejore la patología de obesidad puesto que no solo inhibe la síntesis de TG en adipocitos, hígado y similares mediante la inhibición de la etapa final de la síntesis de TG sino que también suprime la absorción de TG en el intestino delgado suprimiendo la nueva síntesis de TG en el intestino delgado (documento no de patentes 4).
Además, se acepta ampliamente una teoría de que la acumulación de TG en el hígado, músculo esquelético, y similares (acumulación de grasa ectópica) es una causa de resistencia a la insulina en diabetes mellitus tipo 2 que acompaña a obesidad, y se espera que un compuesto que inhiba DGAT1 mejore la sensibilidad a la insulina y tenga un efecto terapéutico sobre diabetes mellitus tipo 2 al aliviar la acumulación de grasa ectópica (documento no de patentes 4). Además, en un ratón con DGAT1 delecionado mediante manipulación genética (ratón deficiente en DGAT1), se notificó que se observó una mejora en la sensibilidad a la insulina en comparación con un ratón de tipo natural (documento no de patentes 5). Se notificó recientemente que un compuesto que inhibe DGAT1 estimula la acción del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y una proteína que provoca anorexia (documento no de patentes 6).
Como compuesto que tiene una estructura de anillos aromática continua, se sabe lo siguiente. Por ejemplo, en el documento de patentes 1, se describen el ácido (2S)-2-[4'-(1-benciMH-bencimidazol-2-il)-bifenil-4-iloxi]-3-fenil- propiónico (ejemplo 70) y similares como compuesto que inhibe proteína-tirosina fosfatasa (PTPasas) y es útil para el tratamiento de la resistencia a la insulina que acompaña a obesidad, intolerancia a la glucosa, diabetes, hipertensión o enfermedad isquémica.
En el documento de patentes 2, se describen como compuesto que tiene una actividad inhibidora frente a la proteína-tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) que es útil para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, el ácido 2-bencil-4- [4'-(2-bencil-benzofuran-3-il)-bifenil-4-il]-4-oxo-butírico (ejemplo 1), el ácido ({4'-(3-bencilamino)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)bifenil-4-il}oxi)(fenil)acético, el ácido {[4'-(5-metil-1H-indol-1-il)bifenil-4-il]oxi}(fenil)acético (ejemplo 3) y similares.
En el documento de patentes 3, el documento de patentes 4 y el documento de patentes 5, se describe un compuesto que tiene una actividad inhibidora frente al factor VIIa, factor IXa, factor Xa y/o factor XIa que tiene una estructura en la que se unen bifenilo y un anillo heterocíclico condensado que contiene nitrógeno. Sin embargo, se limita la estructura química a aquellas que tienen una estructura en la que el anillo heterocíclico condensado que contiene nitrógeno se une en la posición 3 del bifenilo.
En el documento de patentes 6, se describen el ácido 2-[[2'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-3-il]oxi]acético (ejemplo 46) y similares como compuesto que tiene un efecto terapéutico sobre la obesidad y la diabetes mediante la inhibición de proteína adipocitaria de unión a ácidos grasos (aP2).
En el documento no de patentes 7, se notifican el ácido 2-[[2'-(1-etil-4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-3-
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il]oxi]acético, el ácido 2-[[2'-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-3-il]oxi]acético, y similares como compuesto que se une a la proteína adipocitaria de unión a ácidos grasos (aFABP).
Se conocen como otro compuesto que tiene una estructura de anillos continua, aquellos de, por ejemplo, los documentos de patentes 7 a 14 y el documento no de patentes 8.
Se conocen también, como compuesto que tiene actividad inhibidora de DGAT1, por ejemplo, derivados de heteroarilbenceno (documento de patentes 15), compuestos heterocíclicos bicíclicos (documento de patentes 16), derivados de triazolopiridina (documento de patentes 17), derivados de imidazol (documentos de patentes 18 a 20), compuestos de anillo de tipo espiro (documento de patentes 21) y compuestos de biarilo (documento de patentes 22).
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patentes Documento de patentes 1: WO99/58518A Documento de patentes 2: WO2004/99168A Documento de patentes 3: WO2003/6670A Documento de patentes 4: WO2003/6011A Documento de patentes 5: US2003/0114457A Documento de patentes 6: WO00/59506A Documento de patentes 7: WO2006/034440 Documento de patentes 8: WO2011/002067 Documento de patentes 9: JP1994/116251 Documento de patentes 10: WO2003/093248 Documento de patentes 11: WO2000/066578 Documento de patentes 12: WO2009/079593 Documento de patentes 13: WO1995/015594 Documento de patentes 14: WO2003/064410 Documento de patentes 15: WO2009/011285 Documento de patentes 16: WO2010/107765 Documento de patentes 17: WO2009/126861 Documento de patentes 18: WO2012/015693 Documento de patentes 19: WO2012/047772 Documento de patentes 20: WO2012/044567 Documento de patentes 21: WO2012/009217 Documento de patentes 22: WO2008/067257 Documento no de patentes
Documento no de patentes 1: Nanzando's Medical Dictionary (19.a edición), página 2113, 2006 Documento no de patentes 2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, página 13018, 1998
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Documento no de patentes 3: J. Biol. Chem. Vol. 278, página 18532, 2003
Documento no de patentes 4: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol. 25, página 482, 2005
Documento no de patentes 5: The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055 (2002)
Documento no de patentes 6: American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315 (2010)
Documento no de patentes 7: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515, 2007 Documento no de patentes 8: J. Med. Chem. 50(13), 3086-3100 (2007)
Divulgación de la invención Problemas solucionados por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto heterocíclico aromático o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene actividad inhibidora de DGAT1, y un inhibidor de DGAT1 que es útil para la prevención y/o el tratamiento de obesidad o hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, trastorno del metabolismo lipídico, esteatosis hepática, hipertensión, arteriosclerosis, diabetes, y similares provocados por la obesidad.
Medios para resolver los problemas
Como resultado de que los inventores de la presente invención han realizado estudios formales para resolver los problemas mencionados anteriormente, y como resultado han hallado que el compuesto heterocíclico aromático o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se expone en las reivindicaciones, tiene una excelente actividad inhibidora de DGAT1 y han obtenido la presente invención.
Concretamente, la presente invención es según se define en las reivindicaciones:
Otro aspecto de la presente divulgación incluye un compuesto representado por la fórmula general (A) según se indica a continuación:
[Fórmula química 6]
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[en la que el anillo A representa benceno que puede estar sustituido o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido;
El anillo B1 representa benceno que puede estar sustituido o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido;
Xa representa un enlace sencillo u -O-;
Ya representa:
(1) cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (i) a (v) según se indica a continuación:
(i) carboxilo,
(ii) carboxialquilo
(iii) alcoxialquilo
(iv) aminocarbonilo, y
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(v) alcoxicarbonilalquilo, o
(2) alquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (i) y (ii) según se indica a continuación:
(i) carboxilo, y
(ii) aminocarbonilo que puede estar mono o disustituido con alquilo que puede estar sustituido con de 1 a 3 hidroxilos,
R1A representa hidrógeno, alquilo o átomo de halógeno; y
R2A representa (1) alquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de átomo de halógeno, alcoxilo e hidroxilo, (2) átomo de halógeno, (3) ciano, (4) aminocarbonilo alquilo, (5) alcoxicarbonilo o (6) tetrahidropiranilo;
con la condición de que cuando R1A es un átomo de hidrógeno; con átomo de halógeno; el anillo A es:
[Fórmula química 7]
imagen2
(en la que un enlace en el extremo derecho representa un enlace al anillo B, X1 representa N o CRX1, X2 representa N o CRX2, X3 representa N o CRX3, X4 representa N o CRX4, RX1, RX2, RX3 y RX4 representan, cada uno, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomo de halógeno, alquilo que tiene una estructura cíclica que puede estar sustituido con átomo de halógeno, alcoxilo lineal o ramificado, átomo de halógeno o ciano),
que puede estar mono o disustituido con R2A es alquilo que puede estar sustituido
entonces se excluye un aspecto en el que YA es alquilo sustituido con carboxilo, y Xa es -O-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.]
Otro aspecto de la presente divulgación incluye un compuesto representado por la fórmula general (B) según se indica a continuación:
[Fórmula química 8]
imagen3
(en la que el anillo B3 representa un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido;
P representa hidrógeno o alquilo,
Q representa hidrógeno o un grupo que forma carbonilo junto con P,
XB representa un enlace sencillo o -CH2CO- en la que un enlace en el extremo derecho representa un enlace a piperazina,
Yb representa:
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(1) fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (i) a (vi) según se indica a continuación:
(i) átomo de halógeno,
(ii) alquilo,
(iii) carboxialquilo
(iv) hidroxialquilo
(v) alcoxicarbonilalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de hidroxilo, aralquiloxilo y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, y
(vi) aminocarbonilalquilo que puede estar mono o disustituido con alquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de hidroxilo y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
(2) piridilo que puede estar sustituido con alquilo, o
(3) alquilo que puede estar sustituido con carboxilo,
R1B representa hidrógeno o alquilo, y
R2B representa cicloalquilo o alquilo que puede estar sustituido con halógeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente divulgación incluye también un compuesto representado por la fórmula general (C) según se indica a continuación:
[Fórmula química 9]
imagen4
[en la que el anillo B1 representa benceno que puede estar sustituido o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido,
XC representa un enlace sencillo, -O-, -OCH2- (en la que un enlace en el extremo derecho representa un enlace a piperizina o alquileno),
YC representa:
(1) fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (i) a (v) según se indica a continuación:
(i) átomo de halógeno,
(ii) alquilo,
(iii) carboxialquilo
(iv) carboxilo, y
(v) alcoxilo, o
(2) alquilo que puede estar sustituido con carboxilo, y
R2C representa alquilo que puede estar sustituido con halógeno],
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, otro aspecto de la presente divulgación incluye un compuesto representado por la fórmula general (D) según se indica a continuación:
[Fórmula química 10]
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[en la que el anillo B3 representa un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido,
XD representa un enlace sencillo, -OCH2- u -O- (en la que un enlace en el extremo derecho representa un enlace a ciclohexano),
Yd representa:
(1) fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (i) a (iv) según se indica a continuación:
(i) átomo de halógeno,
(ii) alquilo,
(iii) carboxialquilo, y
(iv) carboxilo
(2) piridilo que puede estar sustituido con carboxilo, o
(3) alquilo que puede estar sustituido con carboxilo, y
R2D representa alquilo que puede estar sustituido con halógeno], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se explican a continuación los grupos representados por cada símbolo en la presente memoria descriptiva. Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva tienen cada una los significados que se indican a continuación.
Ac: acetilo
Bn: bencilo
Boc: t-butoxicarbonilo
EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida Et: etilo
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
Me: metilo
MOM: metoximetilo
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Ph: fenilo
SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetilo TBS: t-butildimetilsililo t-Bu: t-butilo
Tf: trifluorometanosulfonilo TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TMS: trimetilsililo
Puede mencionarse como “átomo de halógeno”, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. De ellos se prefieren, átomo de flúor y átomo de cloro.
Puede mencionarse como “alquilo”, por ejemplo, alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y específicamente, pueden mencionarse metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, 2-metilpropilo, 2-etilbutilo, 2-propilpentilo, y similares.
Puede mencionarse como “cicloalcano”, por ejemplo, cicloalcano que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, y similares.
Puede mencionarse como “cicloalquilo”, por ejemplo, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
Puede mencionarse como “alcoxilo”, por ejemplo, alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, isobutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, y similares.
Puede mencionarse como “alquileno”, por ejemplo, alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, y similares.
Puede mencionarse como “alcoxicarbonilo”, por ejemplo, alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares.
Puede mencionarse como “alcoxicarbonilalquilo”, por ejemplo, el “alquilo” anterior sustituido con el “alcoxicarbonilo” anterior, y específicamente pueden mencionarse, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, y similares.
Puede mencionarse como “carboxialquilo”, por ejemplo, el “alquilo” sustituido con carboxilo anterior, y
específicamente pueden mencionarse, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxiisopropilo, carboxi-t-butilo, carboxihexilo, y similares.
Puede mencionarse como “alcoxialquilo”, por ejemplo, el “alquilo” anterior sustituido con el “alcoxilo” anterior, y específicamente pueden mencionarse, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, t-butoximetilo, y similares.
Puede mencionarse como “hidroxialquilo”, por ejemplo, el “alquilo” anterior sustituido con hidroxilo, y
específicamente pueden mencionarse, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y similares.
Puede mencionarse como “aminocarbonilalquilo”, por ejemplo, el “alquilo” anterior sustituido con aminocarbonilo, y específicamente pueden mencionarse, aminocarbonilmetilo, aminocarboniletilo, y similares.
Puede mencionarse como “grupo hidrocarbonado aromático”, por ejemplo, grupo hidrocarbonado aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, específicamente pueden mencionarse, fenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, y similares y se prefiere particularmente fenilo.
Puede mencionarse como “grupo heterocíclico aromático”, por ejemplo, grupo heterocíclico aromático monocíclico o
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bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno distintos a átomo de carbono como átomo anular, y específicamente pueden mencionarse, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, furilo, piranilo, oxepinilo, tienilo, tiopiranilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxadiazinilo, oxazepinilo, oxadiazepinilo, tiadiazolilo, tiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, y similares.
Puede mencionarse como “grupo heterocíclico no aromático”, por ejemplo, grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno distintos a átomos de carbono como átomo anular. Específicamente, pueden mencionarse pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, tetrahidropiridilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, y similares.
Puede mencionarse como “alquiltio”, por ejemplo, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares.
Arilo en “ariloxilo” tiene el mismo significado que en el “grupo hidrocarbonado aromático” anterior, y se prefiere particularmente fenilo. Pueden mencionarse como ejemplo específico para “ariloxilo”, feniloxilo, naftiloxilo, y similares.
Heteroarilo en “heteroariloxilo” tiene el mismo significado que en el “grupo heterocíclico aromático”, anterior y se prefiere particularmente grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno distintos a átomos de carbono como átomo anular. Pueden mencionarse como ejemplo específico para “heteroariloxilo”, piridiloxilo, pirimidiniloxilo, piraziloxilo, y similares.
Puede mencionarse como “cicloalquiloxilo”, por ejemplo, cicloalquiloxilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, y específicamente pueden mencionarse, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, cicloheptiloxilo, y similares.
Puede mencionarse como “cicloalquilalcoxilo”, el “alcoxilo” anterior sustituido con el “cicloalquilo” anterior, y específicamente pueden mencionarse, ciclopropilmetoxilo, ciclopropiletoxilo, ciclobutilmetoxilo, ciclopentilmetoxilo, ciclohexilmetoxilo, cicloheptilmetoxilo, y similares.
Puede mencionarse como “aralquiloxilo”, por ejemplo, el “alcoxilo” anterior sustituido con el “grupo hidrocarbonado aromático” anterior, y específicamente pueden mencionarse, benciloxilo, fenetiloxilo, 1-naftilmetoxilo, 2- naftilmetoxilo, y similares.
Puede mencionarse como “aralquiloxicarbonilo”, por ejemplo, el “alcoxicarbonilo” anterior sustituido con el “grupo hidrocarbonado aromático” anterior, y específicamente pueden mencionarse benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, y similares.
Puede mencionarse como “alquilo sustituido con heterociclo no aromático”, por ejemplo, el “alquilo” anterior sustituido con el “grupo heterocíclico no aromático” anterior, y específicamente pueden mencionarse, pirrolidinometilo, piperidinoetilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, y similares.
Puede mencionarse como “carbonilo sustituido con heterociclo no aromático”, por ejemplo, carbonilo sustituido con el “grupo heterocíclico no aromático” anterior, y específicamente pueden mencionarse, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, y similares.
Puede mencionarse como “anillo heterocíclico aromático monocíclico de 6 miembros” en el anillo A, por ejemplo, anillo heterocíclico aromático monocícliclo de 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno distintos a átomos de carbono como átomo anular, y específicamente pueden mencionarse, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, y tetrazina. De ellos, pueden mencionarse preferiblemente, anillo heterocíclico aromático monocícliclo de 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno distintos a átomos de carbono como átomo anular. De estos se prefieren, piridina, pirazina, pirimidina, y piridazina, se prefieren más piridina y pirazina, y se prefiere particularmente piridina.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “benceno que puede estar sustituido” y “heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido” en el anillo A, por ejemplo, de 1 a 3 alquilos, y cuando están presentes 2 o más alquilos, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Puede mencionarse como grupo sustituyente particularmente preferido, metilo.
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Puede mencionarse como “heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros” en los anillos B, B1, B2 y B3, por ejemplo, heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno distintos a átomos de carbono como átomo anular, y específicamente pueden mencionarse, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, y tetrazina. Entre ellos pueden mencionarse preferiblemente, heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno distintos a átomos de carbono como átomo anular. De estos se prefieren, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina, y se prefieren particularmente piridina y pirimidina.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “benceno que puede estar sustituido” y “heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido” en el anillo B y el anillo B1, por ejemplo, alquilo, átomo de halógeno y ciano, y pueden estar presentes de 1 a 3 de estos grupos sustituyentes. Cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Puede mencionarse como grupo sustituyente particularmente preferido, metilo, átomo de flúor, átomo de cloro y ciano.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “benceno que puede estar sustituido” y “heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido” en el anillo B2, por ejemplo, un grupo seleccionado de átomo de halógeno y ciano. Pueden estar presentes de 1 a 3 de estos grupos sustituyentes, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Puede mencionarse como grupo sustituyente particularmente preferido, átomo de flúor, átomo de cloro y ciano.
Puede mencionarse como realización preferida de anillo A-anillo B, anillo A-anillo B1, y anillo A-anillo B2, los grupos representados por las fórmulas a continuación:
[Fórmula química 11]
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(en las que G1, G2 y G3 representan CH o átomo de nitrógeno).
Puede mencionarse como “grupo heterocíclico aromático” en el anillo C, el “grupo heterocíclico aromático” anterior, y puede mencionarse preferiblemente grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno distintos a átomos de carbono como átomo anular. De estos, se prefieren piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo y triazolilo, se prefieren más piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo, y se prefiere particularmente tienilo.
Se prefiere como el anillo C, “grupo hidrocarbonado aromático”.
Se incluye como “alquilo” en Y, Ya, Yb, YA, YB, YC e YD, un grupo que tiene 2 grupos sustituyentes (R5 y R6) en el mismo átomo de carbono de alquilo, y en el que los 2 grupos sustituyentes forman un anillo junto con el átomo de carbono adyacente. Puede mencionarse como tal grupo, por ejemplo, un grupo representado por la fórmula a continuación:
[Fórmula química 12]
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(en la que Alk3 y Alk4 son iguales o diferentes, y representan, cada uno, alquileno, n representa un número entero desde 0 hasta 1, y R5 y R6 representan, cada uno, hidrógeno o alquilo, o R5 y R6 representan un grupo que forma cicloalcano junto con el átomo de carbono adyacente. Además, un enlace en el extremo derecho representa un enlace a X, Xa, Xb, Xc y XD).
Pueden mencionarse como ejemplo específico preferido de “alquilo” en Y, Ya, Yb, YA, YB, YC e YD, los siguientes grupos:
[Fórmula química 13]
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(en las que un enlace en el extremo derecho representa un enlace a X, Xa, Xb
XC y XD).
En particular se prefieren los siguientes grupos: [Fórmula química 14]
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y
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(en las que un enlace en el extremo derecho representa un enlace a X, Xa, Xb, Xc y XD).
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “alquilo que puede estar sustituido” en Y e Ya, por ejemplo, aminocarbonilo que puede estar sustituido con alquilo que puede estar sustituido con de 1 a 3 hidroxilos, y carboxilo, y pueden estar presentes de 1 a 3 de estos grupos sustituyentes. Cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. De estos, puede mencionarse como grupo preferido, carboxilo.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “alquilo que puede estar sustituido” en Yb, por ejemplo, carboxilo.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “cicloalquilo que puede estar sustituido” en Ya, por ejemplo, carboxialquilo, y pueden estar presentes de 1 a 3 de los grupos sustituyentes. Puede mencionarse como ejemplo específico del grupo sustituyente, carboximetilo y similares.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “cicloalquilo que puede estar sustituido” en Y e Yb, por ejemplo, carboxialquilo, carboxilo, alcoxialquilo y aminocarbonilo, y pueden estar presentes de 1 a 3 de estos grupos sustituyentes. Cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Puede mencionarse como grupo sustituyente preferido, carboxialquilo, carboxilo y alcoxialquilo.
Se prefiere como “cicloalquilo” en Yb, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, y en particular se prefiere, ciclohexilo.
Se prefiere como Yb, “alquilo que puede estar sustituido”.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “alquilo que puede estar sustituido” en R1, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de halógeno, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Pueden mencionarse como grupo sustituyente particularmente preferido, átomo de flúor. Puede mencionarse como ejemplo específico de “alquilo que puede estar sustituido”, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-
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trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, y similares, y en particular se prefiere, trifluorometilo.
Se prefiere particularmente como “átomo de halógeno” representado por R1, átomo de cloro.
Se prefiere como “alquilo” representado por R1, alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y en particular se prefiere, metilo.
Se prefiere como “alcoxilo” representado por R1, alcoxilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y en particular, se prefiere metoxilo.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “alquilo que puede estar sustituido” en R3 y R4, de 1 a 6 átomos de halógeno, respectivamente, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En particular se prefiere, átomo de flúor. Pueden mencionarse como ejemplo específico de “alquilo que puede estar sustituido”, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, y similares, y en particular se prefiere, trifluorometilo.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “alcoxilo que puede estar sustituido” en R3 y R4, alcoxilo y de 1 a 6 átomos de halógeno, respectivamente, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En particular se prefiere, átomo de flúor. Pueden mencionarse como ejemplo específico de “alcoxilo que puede estar sustituido”, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo, y similares, y en particular se prefieren, difluorometoxilo y trifluorometoxilo.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “alquilo que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de halógeno, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Puede mencionarse como grupo sustituyente particularmente preferido, átomo de flúor. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, y similares.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “alcoxilo que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de halógeno, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En particular se prefiere, átomo de flúor. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo, y similares.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “cicloalquilo que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, alquilo que puede estar sustituido con de 1 a 7 halógenos, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, 1 -trifluorometilciclopropilo, 1 -trifluorometilciclobutilo, 1-trifluorometilciclohexilo, 1-trifluorometilciclohexilo, y similares.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, de 1 a 3 alcoxilos, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, 4- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, y similares.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de halógeno, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, 4- fluoropiperidino, 4,4-difluoropiperidino, y similares.
Puede mencionarse como grupo sustituyente de “ariloxilo que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, un grupo seleccionado de átomo de halógeno y ciano. Pueden estar presentes de 1 a 3 de los grupos sustituyentes, y cuando están presentes 2 o más grupos, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, 4-fluorofeniloxilo, 2,4-difluorofeniloxilo, 3,4-difluorofeniloxilo, 4- cianofeniloxilo, y similares.
Pueden mencionarse como grupo sustituyente de “heteroariloxilo que puede estar sustituido” en R2 y R2b, por ejemplo, de 1 a 3 alquilos, y cuando están presentes 2 o más grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Pueden mencionarse como ejemplo específico del grupo, 6-metilpiridin-2-iloxilo, 6- metilpirimidin-2-iloxilo, y similares.
Puesto que el compuesto de la presente invención tiene un grupo básico y un grupo ácido en la molécula, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden mencionarse una sal de adición de ácido (por ejemplo, sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, fosfato, bromhidrato; y sal de ácido orgánico tal como acetato, fumarato, maleato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato) y una sal con una base (por ejemplo, sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio; sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio; sal de base orgánica tal como sal de trietilamina; y sal de aminoácido tal como sal de lisina; y similares).
En el compuesto de la presente invención, puede existir un isómero óptico basado en un carbono asimétrico, y el compuesto de la presente invención incluye cualquier isómero del mismo y una mezcla del mismo. Además, si el compuesto de la presente invención tiene un cicloalcanodiilo, pueden estar presentes una forma cis y una forma trans, y en el compuesto de la presente invención, puede estar presente un tautómero basado en un enlace 5 insaturado tal como carbonilo.
Además, en el compuesto de la presente invención puede existir un tautómero tal como se muestra mediante las fórmulas según se indica a continuación debido a transferencia de iones de hidrógeno en un anillo heterocíclico aromático. Incluso cuando el compuesto de la presente invención está representado por una de las estructuras 10 químicas, se incluyen cualquier tautómero y cualquier mezcla del mismo.
[Fórmula química 15]
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El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación.
Un procedimiento para preparar el compuesto (1) de la invención se explica a continuación usando el compuesto (120 A) y el compuesto (1-B) incluidos en el compuesto (1) y el compuesto (1) puede prepararse de manera similar a estos procedimientos.
[Método A]
25 El compuesto (1-A) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 16]
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(en la que HAL1 representa átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo) y los demás símbolos tienen el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
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La reacción del compuesto (2) con hidroxilamina puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente apropiado, según el procedimiento descrito en la USP n.° 5576447 y similares.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, agua, o una mezcla de los mismos.
El tiempo de reacción es habitualmente de 3 a 16 horas, preferiblemente de 4 a 6 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 5 °C a 100 °C, preferiblemente de 25 °C a 80 °C.
Según un método convencional, el producto obtenido se trata con ácido acético-anhídrido acético, y se somete a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado en presencia de catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno para obtener el compuesto (3) como sal de acetato.
Como disolvente, pueden usarse, por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, ácido acético, o una mezcla de disolventes de los mismos.
Como catalizador de paladio, por ejemplo, puede usarse un catalizador tal como paladio/carbono, negro de paladio y cloruro de paladio.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del catalizador, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 30 minutos a 18 horas, preferiblemente de 30 minutos a 8 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 10 °C a 100 °C, preferiblemente de 25 °C a 75 °C.
Mientras tanto, puede usarse trialquilsilano tal como trietilsilano como fuente de hidrógeno en vez de hidrógeno en la reacción de hidrogenación anterior.
Además, el compuesto (3) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (2) con un alcóxido de metal alcalino en un disolvente apropiado, seguido por hacerlo reaccionar con una fuente de amoniaco.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol.
Como alcóxido de metal alcalino, pueden usarse metilato de sodio, etilato de sodio, metilato de potasio, y similares.
Como fuente de amoniaco, pueden usarse un haluro de amonio tal como cloruro de amonio y bromuro de amonio, una sal de amonio orgánica tal como acetato de amonio y propionato de amonio, amoniaco y similares.
Etapa II:
El compuesto (1-A) puede prepararse, por ejemplo, sometiendo el compuesto (3) y el compuesto (4) a una reacción de ciclación en un disolvente apropiado en presencia de base según un método descrito en I. M. Mallick et al., Journal ofthe American Chemical Society, 106(23), 7252-7254, 1984, y similares.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, amidas tales como N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, agua, o una mezcla de disolventes de los mismos.
Como base, pueden usarse hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, etilato de sodio, y similares.
El tiempo de reacción difiere dependiendo de la base, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 40 minutos a 18 horas, preferiblemente de 5 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 18 °C a 100 °C, preferiblemente de 50 °C a 80 °C.
El compuesto (1-A) también puede prepararse haciendo reaccionar, en un disolvente apropiado en presencia de ácido, un producto obtenido haciendo reaccionar el compuesto (3) y el compuesto (4) en el método anterior.
Como ácido, pueden usarse por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, y similares.
Como disolvente, pueden usarse, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y 1,2-dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y 1,2- dimetoxietano, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico y ácido acético, o una mezcla de disolventes de los mismos.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del ácido, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 48 horas, preferiblemente de 4 horas a 8 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 50 °C a 100 °C, preferiblemente de 70 °C a 90 °C.
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[Método B]
El compuesto (1-A) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación: [Fórmula química 17]
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[Fórmula química 18]
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HAL2 representa átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo), PG1 representa grupo protector de amino (preferiblemente, alquilo sustituido (tal como 2-(trimetilsilil)etoximetilo y bencilo)) y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I;
El compuesto (7) puede prepararse sometiendo el compuesto (5) y el compuesto (6) a la reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, una reacción descrita en Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer) y similares) en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador y una base.
Como catalizador, pueden usarse cloruro de paladio, acetato de paladio, dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (PdCl2(dppf)), tetrakistrifenilfosfina-paladio y similares, y si es necesario, también puede añadirse un ligando tal como 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (S- PHOS), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (X-PHOS) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos).
Como base, puede usarse un metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio y carbonato de cesio, y similares.
Como disolvente, pueden usarse amidas tales como N,N-dimetilformamida, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano y dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, agua, y una mezcla de disolventes de los mismos.
El tiempo de reacción difiere dependiendo de la cantidad o la clase del reactivo, el catalizador, la base o el disolvente de reacción que van a usarse, y la temperatura de reacción, y es habitualmente de 2 a 48 horas, preferiblemente de 5 a 12 horas.
La temperatura de reacción es desde la temperatura ambiente hasta 150 °C, preferiblemente de 60 °C a 120 °C. Etapa II:
El compuesto (1-A) puede prepararse desprotegiendo el compuesto (7).
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La reacción de desprotección del compuesto (7) puede llevarse a cabo, por ejemplo, cuando PGi es 2- (trimetiisMil)etoximetilo, tratando el compuesto (7) con un ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico) en un disolvente apropiado (alcoholes tales como metanol y etanol, agua, una mezcla de disolventes del mismo, y similares), o haciendo reaccionar el compuesto (7) con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente apropiado (éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, y similares) para producir el compuesto (1-A). Además, por ejemplo, cuando PG1 es bencilo, el compuesto (7) se somete a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado (alcoholes tales como metanol y etanol, y similares) en presencia de catalizador de paladio (tal como paladio/carbono e hidróxido de paladio) bajo atmósfera de hidrógeno para preparar el compuesto (1-A).
Además, el compuesto (1-A) también puede prepararse llevando a cabo un método similar al anterior usando los compuestos representados por las fórmulas según se indica a continuación:
[Fórmula química 19]
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(en las que cada símbolo tiene el significado indicado anteriormente),
(a continuación en el presente documento, denominados el compuesto (5a) y el compuesto (6a)) en vez del compuesto (5) y el compuesto (6), respectivamente.
[Método C]
El compuesto (1-A) en el que X es -O- (a continuación en el presente documento denominado el compuesto (1-A-a)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 20]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (10) puede prepararse sometiendo el compuesto (8) y el compuesto (9) a la reacción de Mitsunobu (por ejemplo, una reacción descrita en Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer), Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586, y similares) en un disolvente apropiado en presencia de azodicarboxilatos y fosfinas.
Como azodicarboxilatos, pueden usarse azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-t-butilo, 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina, y similares.
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Como fosfinas, pueden usarse tri-arilfosfinas tales como trifenilfosfina, tri-alquilfosfinas tales como tri-n-butilfosfina, y similares.
Como disolvente, pueden usarse, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dietil éter, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo, o una mezcla de disolventes de los mismos.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del reactivo, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 3 a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 5 °C a 150 °C, preferiblemente de temperatura ambiente a 80 °C.
Etapa II:
La reacción de desprotección del compuesto (10) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa II del método B.
[Método D]
El compuesto (1-A) en el que X es un enlace sencillo e Ya es cicloalquilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-A-b)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 21]
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(en la que un grupo: [Fórmula química 22]
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representa cicloalquenilo que puede estar sustituido, Y2 representa cicloalquilo que puede estar sustituido, Lv2 representa átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo) o grupo trifluorometanosulfoniloxilo, y Lv3 representa B(OH)2 o
[Fórmula química 23]
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Etapa I:
El compuesto (13) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (11) con el compuesto (12), que puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método B.
Etapa II:
El compuesto (14) puede prepararse sometiendo el compuesto (13) a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, o una mezcla de disolventes de los mismos.
Como catalizador de paladio, puede usarse un catalizador tal como paladio/carbono y negro de paladio.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del catalizador, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 50 °C a 100 °C, preferiblemente de 60 °C a 100 °C.
Etapa III:
La reacción de desprotección del compuesto (14) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa II del método B.
[Método E]
El compuesto (1-A) en el que R1 es halógeno (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-A-d)) y el compuesto (1-A) en el que R1 es alquilo (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-A-e)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 24]
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(en la que HAL3 representa átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo) y R1a representa alquilo, y Lv4 representa B(OH)2 o
[Fórmula química 25]
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y los demás símbolos tienen el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (1-A-d) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (1-A-c) con un agente de halogenación en un disolvente apropiado, si es necesario, en presencia de base.
Como agente de halogenación, pueden usarse N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, y similares.
Como disolvente, pueden usarse un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo y cloruro de metileno, N,N- dimetilformamida, acetonitrilo, etanol, y similares.
Como base, pueden usarse imidazol, trietilamina, y similares.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del reactivo, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 22 horas, preferiblemente de 2 horas a 15 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 60 °C, preferiblemente de temperatura ambiente a 50 °C.
Etapa II:
La reacción del compuesto (1-A-d) con el compuesto (15) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método B.
[Método F]
El compuesto (2) en el que X es -O- (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (2a)) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 26]
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(en la que HAL4 y HAL5 representan átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo) y Lv5 representa B(OH)2 o
[Fórmula química 27]
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Etapa I:
La reacción de acoplamiento del compuesto (16) con el compuesto (9) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método C.
Etapa II:
El compuesto (18) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (17) con un éster de ácido borónico en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, y similares.
Como catalizador de paladio, pueden usarse acetato de paladio, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (PdCh(dppf)) y similares.
Como ligando, pueden usarse 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-PHOS), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenilo (X-PHOS), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y similares.
Como base, pueden usarse acetato de potasio, fosfato de potasio, y similares.
Como éster de ácido borónico, pueden usarse bis(pinacolato)diboro, trialcoxiboro, y similares.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del catalizador, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 50 °C a 130 °C, preferiblemente de 60 °C a 100 °C.
Etapa III:
La reacción de acoplamiento del compuesto (18) con el compuesto (19) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método B.
[Método G]
El compuesto (8) y el compuesto (11a) que es el compuesto (11) en el que Lv2 es trifluorometanosulfoniloxilo pueden prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 28]
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(en la que PG2 representa un grupo protector de grupo hidroxilo (preferiblemente, alquilo sustituido (tal como bencilo)), Lv6 representa B(OH)2, o
[Fórmula química 29]
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y cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
La reacción de acoplamiento del compuesto (6) con el compuesto (20) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método B.
Etapa II:
El compuesto (8) puede prepararse desprotegiendo PG2 del compuesto (21).
La reacción de desprotección de PG2 puede llevarse a cabo, por ejemplo, cuando PG2 es un grupo bencilo, sometiendo el compuesto (21) a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado (alcoholes tales como metanol y etanol) en presencia de un catalizador de paladio (tal como paladio/carbono e hidróxido de paladio) bajo atmósfera de hidrógeno para preparar el compuesto (8).
Etapa III:
El compuesto (11a) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (8) con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente apropiado (hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano y dietil éter, y similares) en presencia de una base (tal como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina y 2,6-lutidina) a de 0 °C a 25 °C durante de 1 hora a 8 horas.
[Método H]
El compuesto (6) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 30]
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La etapa I y la etapa II en la presente reacción pueden llevarse a cabo de manera similar a la etapa I y la etapa II del método A.
Etapa III:
El compuesto (6) puede prepararse protegiendo el grupo amino del compuesto (24). Por ejemplo, cuando PG1 es el grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, el compuesto (6) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (24) con cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo en un disolvente apropiado en presencia de una base.
Como disolvente, pueden usarse, por ejemplo, un disolvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida y N-metilpirrolidona.
Como base, pueden usarse por ejemplo, un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro de sodio e hidruro de litio), un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de potasio).
[Método I]
El compuesto (6) en el que R1 es hidrógeno (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (6a)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 31]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (27) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (25) con el compuesto (26) y amoniaco en un disolvente apropiado.
Como disolvente, puede usarse un disolvente alcohólico tal como metanol y etanol, agua, y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 5 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 5 °C a 60 °C, preferiblemente de temperatura ambiente a 40 °C.
Etapa II:
La presente reacción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa III del método H.
[Método J]
El compuesto (27) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 32]
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(en la que HAL6 y HAL7 son iguales o diferentes y representan un átomo de halógeno (tal como átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo)).
El compuesto (27) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (25) con el compuesto (28) y amoniaco en un disolvente apropiado en presencia de una base según un método descrito en J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986 y similares.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, agua, y similares.
Como base, puede usarse un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio) y similares.
La presente reacción puede llevarse a cabo agitando el compuesto (28) en un disolvente acuoso en presencia de una base a de 90 °C a 100 °C durante de 30 minutos a 1 hora, y luego añadiendo el compuesto (25) y agua amoniacal al sistema de reacción con enfriamiento, y agitando adicionalmente con enfriamiento con hielo hasta 50 °C durante de 1 día a 2 días. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a de temperatura ambiente a 40 °C.
[Método K]
El compuesto (4) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 33]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
El compuesto (4) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (29) con un agente de halogenación en un disolvente apropiado (por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno).
Como agente de halogenación, pueden mencionarse, por ejemplo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, bromuro de cobre, ácido bromhídrico, tribromuro de benciltrimetilamonio, y similares.
[Método L]
El compuesto (4) en el que R1 es hidrógeno (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (4a)) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 34]
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1) (COCl)a
2) TMSCHN-
3) Agente de Halogenación o
R?a—COCH ► R2a-^v^HAL,
! 3 01 {4a)
(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
El compuesto (4a) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (30) con cloruro de oxalilo en un disolvente apropiado, y haciendo reaccionar con trimetilsilildiazometano, luego sometiendo a halogenación en un disolvente apropiado.
Como disolvente para la reacción del compuesto (30) con cloruro de oxalilo, pueden usarse hidrocarburo halogenado tal como cloroformo y cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, y similares.
La presente reacción puede llevarse a cabo añadiendo una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida a de -20 °C a 40 °C, preferiblemente con enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente.
Como disolvente para la reacción con trimetilsilildiazometano, pueden usarse acetonitrilo, éteres tales como tetrahidrofurano, e hidrocarburo halogenado tal como cloroformo y cloruro de metileno y similares.
La presente reacción puede llevarse a cabo a de -20 °C a 40 °C, preferiblemente con enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente.
La halogenación puede llevarse a cabo de manera similar a la halogenación del método K.
[Método M]
Un compuesto de fórmula general (B) en la que XB es un enlace sencillo, e YB es fenilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (B1)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 35]
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(en la que XB1 representa un enlace sencillo, YB1 representa fenilo que puede estar sustituido, Lv7 representa un átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo), B(OH)2 o
[Fórmula química 36]
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y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente. Etapa I: (1) Cuando Lv7 representa B(OH)2 o [Fórmula química 37]
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El compuesto (33) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (31) con el compuesto (32) en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador tal como un catalizador de cobre, y una base.
Como disolvente, pueden usarse hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, disolvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfóxido, y similares.
Como catalizador, puede usarse un catalizador de cobre tal como acetato de cobre, y similares.
Como base, pueden usarse orgánico base tal como trietilamina y piridina, y similares.
Además, si es necesario, puede usarse un agente de deshidratación tal como tamiz molecular.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del reactivo, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 12 horas a 144 horas, preferiblemente de 24 horas a 48 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 20 °C a 90 °C, preferiblemente de 20 °C a 40 °C.
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(2) Cuando Lv7 es halógeno, el compuesto (33) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (31) con el compuesto (32) en un disolvente apropiado en presencia de una base, y si es necesario en presencia de un catalizador de paladio y un ligando.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano, 1 4-dioxano y dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y 1,2- dicloroetano, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o una mezcla de disolventes de los mismos.
Como base, pueden usarse una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio y carbonato de cesio, una base orgánica tal como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-en (DBU) y N-metilmorfolina, terc-butóxido de sodio, y similares.
Como catalizador, pueden usarse cloruro de paladio, acetato de paladio, dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (PdCh(dppf)), tetrakistrifenilfosfinapaladio y similares, y si es necesario, puede añadirse un ligando tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-PHOS), 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (X-PHOS), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2- diciclohexilfosfino-2',6'-di-isopropoxi-1,1'-bifenilo (RuPhos) y similares.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del reactivo, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 3 horas a 15 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 70 °C a 120 °C, preferiblemente de 80 °C a 100 °C.
En la presente reacción, la reacción puede acelerarse mediante irradiación con microondas.
Etapa II:
El compuesto (B1) puede prepararse desprotegiendo el compuesto (33), que puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa II del método B.
[Método N]
El compuesto de fórmula general (B) o fórmula general (C) (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (X)) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 38]
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(en la que un grupo:
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X X X 1X 2X
representa piperidina, o piperazina que puede estar sustituido con P y/o Q; B , X , Y , R y R representan un grupo que comprende B1 y B3, XB y XC, YB e YC, R1B y átomo de hidrógeno, y R2B y R2C, respectivamente, y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
La etapa I y la etapa II en la presente reacción pueden llevarse a cabo de manera similar a la etapa I y la etapa II del método M.
[Método O]
El compuesto de fórmula general (C) en la que XC es -O- o -OCH2- e YC es fenilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (C1)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
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demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
La etapa I y la etapa II de la presente reacción pueden llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método N y la etapa I del método C, y además PG1 se desprotege para preparar el compuesto (C1).
[Método P]
El compuesto (34) en el que un grupo:
[Fórmula química 41]
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es piperidina, y X es -O- (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (34a)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
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[Fórmula química 42]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
El compuesto (34) puede prepararse sometiendo el compuesto (36) a una reacción de reducción.
La presente reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (36) con un agente reductor (tal como borohidruro de sodio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, y similares) y luego sometiéndolo a una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador (tal como paladio/carbono) para preparar el compuesto (34a).
[Método Q]
El compuesto representado por la fórmula general (D) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 43]
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(en la que Lv8 representa B(OH)2,o [Fórmula química 44]
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y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
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del método D.
[Método R]
El compuesto (1-B) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación: [Fórmula química 45]
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(en la que Lv9 representa B(OH)2 o [Fórmula química 46]
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HAL8 representa un átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo), PG3 representa un grupo protector de amino (preferiblemente, alquilo sustituido (2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, y similares) y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (42) puede prepararse sometiendo el compuesto (40) y el compuesto (41) a la reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, una reacción descrita en Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer) y similares) en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador y una base.
Como catalizador, pueden usarse cloruro de paladio, acetato de paladio, complejo de diclorometano-dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCl2(dppf)CH2Cl2), tetrakistrifenilfosfinapaladio, y similares, y si es necesario puede añadirse un ligando tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (S-PHOS), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (X-PHOS), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos) y similares.
Como base, puede usarse un metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio y carbonato de cesio, y similares.
Como disolvente, pueden usarse amidas tales como N,N-dimetilformamida, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano y dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, agua, o una mezcla de disolventes de los mismos.
El tiempo de reacción difiere dependiendo de la cantidad o la clase del reactivo, el catalizador, la base o el disolvente de reacción que van a usarse y la temperatura de reacción, y es habitualmente de 2 a 48 horas,
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preferiblemente de 5 a 12 horas.
La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 150 °C, preferiblemente de 60 °C a 120 °C.
Etapa II:
El compuesto (1-B) puede prepararse desprotegiendo el compuesto (42).
La reacción de desprotección del compuesto (42) puede llevarse a cabo, por ejemplo, cuando PG3 es 2- (trimetilsilil)etoximetilo, tratando el compuesto (42) con un ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico) en un disolvente apropiado (tal como alcoholes tales como metanol y etanol, agua, o disolvente mezcla del mismo) para preparar el compuesto (1-B). Además, el compuesto (1-B) también puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (42) con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente apropiado (éteres tales como tetrahidrofurano, o hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y similares).
El compuesto (1-B) también puede prepararse llevando a cabo un método similar al anterior usando los compuestos representado por las siguientes fórmulas:
[Fórmula química 47]
imagen42
imagen43
(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente), (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (40a) y el compuesto (41a)), en vez del compuesto (40) y el compuesto (41).
[Método S]
El compuesto (1-B) en el que R2b es alquilo que puede estar sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-B-a)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
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[Fórmula química 48]
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(en la que R2b1 representa alquilo que puede estar sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido, Rz representa alquilo, y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (44) puede prepararse mediante (i) hacer reaccionar el compuesto (43) con hidroxilamina seguido por tratamiento con ácido acético-anhídrido acético y luego una hidrogenación, o (ii) haciendo reaccionar el compuesto (43) con un alcohol en presencia de un ácido, seguido por reacción con amoniaco o (iii) haciendo reaccionar el compuesto (43) con hexametildisilazano de litio seguido por tratamiento con un ácido.
Reacción (i)
La reacción del compuesto (43) con hidroxilamina puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente apropiado, según un método descrito en la USP 5576447 y similares.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, agua, y una mezcla de disolventes de los mismos.
El tiempo de reacción es habitualmente de 3 a 24 horas, preferiblemente de 4 a 18 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 5 °C a 100 °C, preferiblemente de 25 °C a 80 °C.
El producto así obtenido se trata con ácido acético-anhídrido acético, y se somete a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno según un método convencional para preparar el compuesto (44).
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, y una mezcla de disolventes de los mismos.
Como catalizador de paladio, puede usarse un catalizador tal como paladio/carbono y negro de paladio.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del catalizador, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 30 minutos a 18 horas, preferiblemente de 2 horas a 8 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 10 °C a 100 °C, preferiblemente de 25 °C a 50 °C.
En la reacción de hidrogenación, puede usarse trialquilsilano tal como trietilsilano como fuente de hidrógeno en vez de hidrógeno.
Reacción (ii)
La reacción del compuesto (43) con un alcohol puede llevarse a cabo según un método descrito en Chemische Berichte, 1878, 11, 9.
Como ácido, pueden usarse ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares.
Como alcohol, pueden usarse metanol, etanol, propanol, butanol, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción del compuesto (43) y un alcohol es habitualmente de 2 horas a 24 horas,
preferiblemente de 5 horas a 20 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 5 °C a 50 °C,
preferiblemente de 25 °C a 50 °C.
En la reacción con amoniaco, puede usarse un disolvente, y como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, una mezcla de disolventes del mismo, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con amoniaco es habitualmente de 3 horas a 24 horas, preferiblemente de 8 horas a 20 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 5 a 50 °C, preferiblemente de 25 a 50 °C.
Reacción (iii)
La reacción del compuesto (43) con hexametildisilazano de litio puede llevarse a cabo según un método descrito en J. Organomet. Chem., 1987, 331, 21, 161-167.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con hexametildisilazano de litio es habitualmente de 1 hora a 24 horas,
preferiblemente de 2 horas a 18 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 50 °C,
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preferiblemente de 5 °C a 30 °C.
Como ácido en el tratamiento con un ácido, pueden usarse ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y similares.
En el tratamiento con un ácido, puede usarse un disolvente, y como disolvente, pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano y similares.
El tiempo de reacción en el tratamiento con un ácido difiere dependiendo del ácido, el disolvente y similares que van a usarse, y es habitualmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 18 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 50 °C, preferiblemente de 5 °C a 30 °C.
Etapa II:
El compuesto (1-B-a) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (44) con el compuesto (45) e hidrazina en un disolvente apropiado en presencia o ausencia de una base.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono, alcoholes tales como metanol y etanol, una mezcla de disolventes del mismo, y similares.
Como base, pueden usarse un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y similares.
La hidrazina usada en la presente reacción puede estar en forma de sal (por ejemplo, sal de clorhidrato) y/o puede ser un hidrato.
El tiempo de reacción en la reacción con hidrazina es habitualmente de 30 minutos a 12 horas, preferiblemente de 30 minutos a 8 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 25 °Ca 100 °C, preferiblemente de 50 °C a 80 °C.
Además, puede usarse un compuesto de hidrazida (45a) representado por la fórmula a continuación:
[Fórmula química 49]
O
H
(45a)
(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente)
en vez del compuesto (45) e hidrazina para obtener el compuesto (1-B-a) según un método descrito en Tetrahedron Letters, 1987, 28, 5133 -5136.
[Método T]
El compuesto (1-B) en el que X es -O- (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-B-b) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 50]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (48) puede prepararse sometiendo el compuesto (46) y el compuesto (47) a reacción de Mitsunobu (por ejemplo, una reacción descrita en Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer), Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586, y similares) en un disolvente apropiado en presencia de azodicarboxilatos y fosfinas.
Como azodicarboxilatos, pueden usarse azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-t-butilo, 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina, y similares.
Como fosfinas, pueden usarse triarilfosfinas tales como trifenilfosfina, trialquilfosfinas tales como tri-n-butilfosfina, y similares.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dietil éter, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2- dicloroetano y cloroformo, o una mezcla de disolventes de los mismos.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del reactivo, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 100 °C, preferiblemente de 25 °C a 80 °C.
Etapa II:
La reacción de desprotección del compuesto (48) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa II del método R.
[Método U]
El compuesto (1-B) en el que X es un enlace sencillo e Yb es cicloalquilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-B-c) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 51]
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(en la que un grupo [Fórmula química 52]
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representa cicloalquenilo que puede estar sustituido, Y2 representa cicloalquilo que puede estar sustituido, Lv10 representa un átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo), o grupo trifluorometanosulfoniloxilo, Lv11 representa B(OH)2 o
[Fórmula química 53]
imagen48
y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (51) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (49) con el compuesto (50), que puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método R.
Etapa II:
El compuesto (52) puede prepararse sometiendo el compuesto (51) a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno.
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dioxano, o una mezcla de disolventes de los mismos.
Como catalizador de paladio, puede usarse un catalizador tal como paladio/carbono y negro de paladio.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del catalizador, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 20 °C a 50 °C, preferiblemente de 20 °C a 40 °C.
Etapa III:
La reacción de desprotección del compuesto (52) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa II del método R.
[Método V]
El compuesto (1-B) en el que R2b es alcoxilo (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (1-B-d)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 54]
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(en la que R2b2 representa alcoxilo, y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
El compuesto (1-B-d) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (53) con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente apropiado en presencia o ausencia de N,N-dimetilformamida, luego haciendo reaccionar con tiocianato de potasio, y haciendo reaccionar con un alcohol e hidrazina.
Como disolvente en la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, pueden usarse hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo es habitualmente de 30 minutos a 5 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 60 °C, preferiblemente de 20 °C a 40 °C.
Como disolvente en la reacción con tiocianato de potasio, pueden usarse hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con tiocianato de potasio es habitualmente de 2 horas a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 60 °C, preferiblemente de 20 °C a 40 °C.
Como alcohol en la presente reacción, pueden usarse metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con alcohol es habitualmente de 30 minutos a 5 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 100 °C, preferiblemente de 20 °C a 40 °C.
El tiempo de reacción en la reacción con hidrazina es habitualmente de 2 horas a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 100 °C, preferiblemente de 50 °C a 80 °C.
La hidrazina usada en la presente reacción puede estar en forma de sal (por ejemplo, sal de clorhidrato), y/o puede ser un hidrato.
[Método W]
El compuesto (43) en el que X es -O- (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (43a)
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puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación: [Fórmula química 55]
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(en la que HALg y HAL10 representan un átomo de halógeno (tal como átomo de cloro y átomo de bromo) y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
La reacción de acoplamiento del compuesto (54) con el compuesto (47) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método T.
Etapa II:
El compuesto (56) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (55) con un éster de ácido borónico en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, y similares.
Como catalizador de paladio, pueden usarse acetato de paladio, complejo de diclorometano-dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCl2(dppf)CH2Cl2) y similares.
Como ligando, pueden usarse 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-PHOS), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenilo (X-PHOS), 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosfino)-9,9-d¡met¡lxanteno (Xantphos) y similares.
Como base, pueden usarse acetato de potasio, fosfato de potasio, y similares.
Como éster de ácido borónico, pueden usarse bis(pinacolato)diboro, trialcoxiboro, y similares.
El tiempo de reacción difiere dependiendo del catalizador, el disolvente, y similares que van a usarse, y es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 50 °C a 130 °C, preferiblemente de 60 °C a 100 °C.
Etapa III:
La reacción de acoplamiento del compuesto (56) con el compuesto (57) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método R.
[Método X]
El compuesto (41) en el que R2b es alquilo que puede estar sustituido, grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41b)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
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[Fórmula química 56]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
Etapas I y II:
El compuesto (60) puede prepararse de manera similar a la etapa I y la etapa II del método S.
Etapa III:
El compuesto (41b) puede prepararse protegiendo el grupo amino del compuesto (60). Por ejemplo, cuando PG3 es el grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (60) con cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo en un disolvente apropiado en presencia de una base.
Como disolvente, puede usarse un disolvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona.
Como base, pueden usarse un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio e hidruro de potasio, o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio y carbonato de sodio.
[Método Y]
El compuesto (41) en el que R2b es alquiltio (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41c)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
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en la que HAL11 representa un átomo de halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo), R2b3 representa alquilo, y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente.
Etapa I:
El compuesto (63) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (61) con el compuesto (62) en un disolvente apropiado en presencia de yoduro de metilo, disulfuro de carbono y una base, y haciendo reaccionar el producto obtenido con hidrazina en un disolvente apropiado.
Como disolvente en la reacción del compuesto (61) con el compuesto (62), pueden usarse amidas tales como N,N- dimetilformamida, éteres tales como tetrahidrofurano, y similares.
Como base en la reacción del compuesto (61) con el compuesto (62), puede usarse un hidruro de alquil-metal tal como hidruro de sodio e hidruro de potasio, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción del compuesto (61) con el compuesto (62) es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de -10 °C a 40 °C, preferiblemente de -10 °C a 25 °C.
Como disolvente en la reacción con hidrazina, pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano, alcoholes tales como metanol y etanol, una mezcla de disolventes del mismo, y similares.
La hidrazina usada en la presente reacción puede estar en forma de sal y/o puede ser un hidrato.
El tiempo de reacción en la reacción con hidrazina es habitualmente de 30 minutos a 8 horas, preferiblemente de 1 hora a 5 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 40 °C, preferiblemente de 0 °C a 25 °C.
Etapa II:
La reacción del compuesto (63) para dar el compuesto (41c) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa III del método X.
[Método Z]
El compuesto (63) también puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 58]
imagen53
(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (65) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (64) con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente apropiado en presencia o ausencia de N,N-dimetilformamida, seguido por reacción con tiosemicarbazida en un disolvente apropiado en presencia de una base.
Como disolvente en la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, pueden usarse hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo es habitualmente de 30 minutos a 5 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 60 °C, preferiblemente de 20 °C a 40 °C.
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hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, y similares.
Como base en la reacción con tiosemicarbazida, pueden usarse piridina, trietilamina, y similares.
El tiempo de reacción en la reacción con tiosemicarbazida es habitualmente de 2 horas a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 25 °C a 100 °C, preferiblemente de 80 °C a 100 °C.
Etapa II:
El compuesto (63) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (65) con el compuesto (62) en un disolvente apropiado en presencia de un metal alcalino base tal como un hidróxido de metal alcalino y carbonato de potasio.
Como disolvente, puede usarse un disolvente mixto de alcohol tal como metanol y etanol, y agua, y similares.
Como base de hidróxido de metal alcalino, pueden usarse hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 30 minutos a 5 horas, preferiblemente de 1 hora a 3 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0°Ca 40 °C, preferiblemente de 0°Ca 25 °C.
[Método AA]
El compuesto (41) en el que R2b es alcoxilo que puede estar sustituido, ariloxilo que puede estar sustituido, heteroariloxilo que puede estar sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquilalcoxilo o heterociclo no aromático que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41d)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 59]
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(en la que R2b4 representa alcoxilo que puede estar sustituido, ariloxilo que puede estar sustituido, heteroariloxilo que puede estar sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquilalcoxilo o heterociclo no aromático que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que puede estar sustituido (preferiblemente, piperidino, 1 -piperazinilo, morfolino, y similares) y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (66) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (63a) con un agente oxidante en un disolvente apropiado.
Como disolvente, pueden usarse hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano, y similares.
Como agente oxidante, puede usarse ácido m-cloroperoxibenzoico y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 40 °C, preferiblemente de 0 °C a 25 °C.
Etapa II:
El compuesto (41d) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (66) con el compuesto (67) en un disolvente apropiado en presencia de una base.
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tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, una mezcla de disolventes del mismo, y similares.
Como base, pueden usarse un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio e hidruro de potasio, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio y carbonato de sodio, unas bases orgánicas tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 10 minutos a 24 horas, preferiblemente de 10 minutos a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 120 °C.
[Método AB]
El compuesto (41) en el que R2b es alcoxilo que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41e)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 60]
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(en la que R2b5 representa alquilo que puede estar sustituido, y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (69) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (68) con un haluro de cianógeno (tal como bromuro de cianógeno) en un disolvente apropiado en presencia de una base, según un procedimiento descrito en Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1955, 597, 157-165 y similares.
Como disolvente, pueden usarse éteres tales como 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, acetonitrilo, y similares.
Como base, pueden usarse un carbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de sodio, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 1 hora a 48 horas, preferiblemente de 2 horas a 24 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 100 °C, preferiblemente de 25 °C a 80 °C.
Etapa II:
El compuesto (71) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (69) con el compuesto (70) en el presente documento de una base de hidróxido de metal alcalino.
Como base de hidróxido de metal alcalino, pueden usarse hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 3 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 50 °C a 100 °C, preferiblemente de 60 °C a 90 °C.
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Etapa III:
El compuesto (41e) puede prepararse protegiendo el compuesto (71) de manera similar a la etapa III del método X. [Método AC]
El compuesto (41) en el que R2b es grupo heterocíclico no aromático que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que puede estar sustituido (preferiblemente, piperidino, 1 -piperazinilo, morfolino, y similares) (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41f)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 61]
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(en la que R2b6 representa grupo heterocíclico no aromático que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que puede estar sustituido (preferiblemente, piperidino, 1 -piperazinilo, morfolino, y similares) y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
El compuesto (75) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (72), que puede obtenerse haciendo reaccionar benzotriazol con un haluro de cianógeno (tal como bromuro de cianógeno), con el compuesto (73) en un disolvente apropiado en presencia de una base, seguido por reacción con el compuesto (74) en un disolvente apropiado en presencia de una base.
Como disolvente en la reacción del compuesto (72) con el compuesto (73), pueden usarse éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, acetonitrilo, y similares.
Como base en la reacción del compuesto (72) con el compuesto (73), puede usarse una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
El tiempo de reacción en la reacción del compuesto (72) con el compuesto (73) es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 3 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0°C a 40 °C, preferiblemente de 0 °C a 25 °C.
Como disolvente en la reacción con el compuesto (74), pueden usarse hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos halogenados tales
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como cloruro de metileno, acetonitrilo, y similares.
Como base en la reacción con el compuesto (74), puede usarse una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
El tiempo de reacción en la reacción con el compuesto (74) es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0°C a 60 °C, preferiblemente de 0°C a 40 °C.
Etapa II:
El compuesto (76) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (75) con hidrazina en un disolvente apropiado según un método descrito en Synthesis, 2001, 6, 897 - 903.
Como disolvente, pueden usarse hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno, y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 3 horas a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 0 °C a 60 °C, preferiblemente de 0 °C a 40 °C.
Etapa III:
El compuesto (41f) puede prepararse protegiendo el compuesto (76) de manera similar a la etapa III del método X. /Método AD]
El compuesto (41) en el que R2b es grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41g)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 62]
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(en la que R2b7 representa grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido, y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
El compuesto (41g) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (68) con el compuesto (77) en un disolvente apropiado en presencia de una base, y protegiendo el grupo amino con PG3.
Como disolvente, pueden usarse alcoholes tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico, y similares.
Como base, puede usarse un metal alcalino alcóxidotal como metóxido de sodio y metóxido de potasio, y similares.
El tiempo de reacción es habitualmente de 12 horas a 72 horas, preferiblemente de 24 horas a 48 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de 25 °C a 100 °C, preferiblemente de 50 °C a 90 °C.
[Método AE]
El compuesto (41) en el que R2b es alquilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido o grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido (a continuación en el presente documento, denominado el compuesto (41h)) puede prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 63]
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(en la que cada símbolo tiene el mismo significado indicado anteriormente).
El compuesto (79) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (58) con el compuesto (78) en un disolvente apropiado bajo atmósfera de oxígeno en presencia de una base y un catalizador según un método descrito en J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, p.15080-15081.
Como disolvente, pueden usarse dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, diclorobenceno, tolueno, y similares.
Como base, puede usarse un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, y similares.
Como catalizador, puede usarse un catalizador tal como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II), acetato de cobre (II). Dependiendo del grupo reactivo, 1,10-fenantrolina y haluro de zinc (II) es eficaz como aditivo.
El tiempo de reacción es habitualmente de 12 horas a 48 horas, preferiblemente de 12 horas a 24 horas. La temperatura de reacción es habitualmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 80 °C a 150 °C.
Etapa II:
Una reacción del compuesto (79) para dar el compuesto (41h) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa III del método X.
[Método AF]
El compuesto (46) y el compuesto (49a) que es el compuesto (49) en el que LV10 es trifluorometanosulfoniloxilo pueden prepararse mediante el procedimiento según se indica a continuación:
[Fórmula química 64]
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(en la que PG4 representa un grupo protector de grupo hidroxilo (preferiblemente, bencilo y similares) y los demás símbolos tienen los mismos significados indicados anteriormente).
Etapa I:
La reacción de acoplamiento del compuesto (41) con el compuesto (80) puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa I del método R.
Etapa II:
El compuesto (46) puede prepararse desprotegiendo PG4 del compuesto (81).
La reacción de desprotección de PG4 puede llevarse a cabo, por ejemplo cuando PG4 es grupo bencilo, sometiendo el compuesto (81) a una reacción de hidrogenación en un disolvente apropiado (alcoholes tales como metanol y etanol, y similares) en presencia de catalizador de paladio (tal como paladio/carbono e hidróxido de paladio) bajo atmósfera de hidrógeno para preparar el compuesto (46).
Etapa III:
El compuesto (49a) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (46) con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente apropiado (hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano y dimetil éter, y similares) en presencia de una base (tal como trietilamina y N,N- diisopropiletilamina) a de 0 °C a 25 °C durante de 1 hora a 8 horas.
El compuesto representado por la fórmula general (A) puede prepararse mediante el método A al método AF anteriores, o según un método descrito en el documento PCT/JP2011/079958.
Cuando el compuesto de la presente invención, el compuesto intermedio, el compuesto de partida, y similares tienen un grupo funcional (tal como hidroxilo, amino y carboxilo), el grupo funcional puede protegerse con un grupo protector que se usa habitualmente en la química de síntesis orgánica y después de una reacción, el grupo protector puede eliminarse para obtener un compuesto pretendido, según un método descrito en Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3.a. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Como grupo protector, puede mencionarse un grupo protector que se usa habitualmente en la química de síntesis orgánica descrito en el libro anterior, y como grupo protector de grupo hidroxilo, por ejemplo, tetrahidropiranilo, trimetilsililo, t- butildimetilsililo, bencilo, 4-metoxibencilo, metoximetilo, acetilo, y similares. Como grupo protector de grupo amino, pueden mencionarse por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencenosulfonilo, 2,4-dinitrobencenosulfonilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, y similares, y como grupo protector de carboxilo, pueden mencionarse por ejemplo, alquilo tal como metilo, etilo y t-butilo, bencilo, y similares.
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Además, después de prepararse el compuesto de la presente invención o el compuesto intermedio mediante el método anterior, el grupo funcional puede convertirse o modificarse según un método convencional. Pueden mencionarse los métodos específicos siguientes.
(1) Conversión de carboxilo o éster del mismo en aminocarbonilo
Convirtiendo un carboxilo o una sal del mismo en un haluro de acilo y haciéndolo reaccionar con una amina; haciendo reaccionar un carboxilo o una sal del mismo con una amina en presencia de un agente de condensación; o haciendo reaccionar un éster del mismo con una amina, un carboxilo o éster del mismo puede convertirse en un aminocarbonilo correspondiente.
(2) Conversión de amina en amida
Haciendo reaccionar una amina o una sal del mismo con un carboxilo o un haluro de acilo correspondiente; haciendo reaccionar una amina o una sal del mismo con un carboxilo en presencia de un agente de condensación; o haciendo reaccionar una amina con un éster de carboxilo, una amina puede convertirse en una amida correspondiente.
(3) Conversión de éster en carboxilo
Hidrolizando un éster con una base de hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio) o un ácido (tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico); o hidrogenando usando un catalizador de metal, un éster puede convertirse en un carboxilo correspondiente o puede obtenerse una sal del mismo.
(4) Conversión de éster en hidroximetilo
Haciendo reaccionar un éster con un agente reductor (tal como agente reductor de metal incluyendo borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio y triacetoxiborohidruro de sodio), un éster puede convertirse en un hidroximetilo correspondiente.
(5) Conversión de alcohol en éter
Haciendo reaccionar un alcohol con un haluro de alquilo en presencia de una base, un alcohol puede convertirse en un éter correspondiente.
(6) Conversión de alcohol en aldehído
Haciendo reaccionar un alcohol con un agente oxidante (tal como dióxido de manganeso), un alcohol puede convertirse en un aldehído correspondiente.
(7) Conversión de aldehído en aminometilo o aminometilo cíclico
Haciendo reaccionar un aldehído con una amina o una amina cíclica (tal como piperidina, piperazina y morfolina) en presencia de un agente reductor (tal como agente reductor de metal incluyendo borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio y triacetoxiborohidruro de sodio), un aldehído puede convertirse en un aminometilo o aminometilo cíclico correspondiente.
(8) Conversión de halógeno en ciano
Haciendo reaccionar un halógeno con un agente de cianación (tal como hexacianoferrato (II) de potasio trihidratado, cianuro de cobre (I) y cianuro de zinc) un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio y PdCh(dppf)), un ligando (tal como butil-di-1-adamantilfosfina, X-PHOS, S-PHOS y Xantphos) y en presencia o ausencia de una base (tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio), un halógeno puede convertirse en un ciano correspondiente.
(9) Conversión de haloalquilo en carboxilo
Hidrolizando un haloalquilo con una base (tal como una base de hidróxido de metal alcalino incluyendo hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), un haloalquilo puede convertirse en un carboxilo correspondiente o una sal del mismo.
(10) Conversión de haloalquilo en ciano
Tratando un haloalquilo con amoniaco, un haloalquilo puede convertirse en un ciano correspondiente o una sal del mismo.
(11) Conversión de alquiltio en alquilsulfonilo
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un alquilsulfonilo correspondiente.
(12) Conversión de alquilsulfonilo en alcoxilo, ariloxilo o heteroariloxilo
Haciendo reaccionar un alquilsulfonilo con un alcohol, un hidroxiarilo o un hidroxiheteroarilo en presencia de una base (tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidruro de sodio), un alquilsulfonilo puede convertirse en un alcoxilo, ariloxilo o heteroariloxilo correspondiente.
Además, el compuesto preparado de la presente invención y cada compuesto intermedio en la preparación anterior puede purificarse mediante un método convencional, por ejemplo, cromatografía, destilación, recristalización, y similares. Como disolvente para la recristalización, pueden usarse por ejemplo, un disolvente de alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol; un disolvente de éter tal como dietil éter, diisopropil éter y THF; un disolvente de éster tal como acetato de etilo; un disolvente aromático tal como tolueno; un disolvente de cetona tal como acetona; un disolvente de hidrocarburo tal como hexano; agua, y similares; o puede mencionarse una mezcla de disolventes de los mismos; y similares. Además, el compuesto de la presente invención puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según un método convencional, y luego, puede llevarse a cabo recristalización y similares.
Si el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un isómero óptico basado en un carbono asimétrico, pueden separarse en cada isómero óptico mediante un método de resolución óptica convencional (método de cristalización fraccionada o método de separación usando una columna quiral). Además, puede usarse un compuesto de partida ópticamente puro para sintetizar un isómero óptico.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de DGAT1, y es útil como medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las siguientes enfermedades en animales de sangre caliente, preferiblemente, mamíferos incluyendo el ser humano:
(1) enfermedades relacionadas con adiposidad (obesidad): hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, trastorno del metabolismo lipídico, esteatosis hepática, y similares,
(2) enfermedades que se considera que están provocadas por adiposidad (obesidad); diabetes mellitus tipo 2, complicaciones de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética); arteriosclerosis, hipertensión, trastorno cerebrovascular, arteriopatía coronaria; disnea, lumbago, gonartrosis, y similares, y
(3) hiperquilomicronemia familiar.
Además, puesto que el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividad de fomento de la secreción de GLP-1 basada en la actividad inhibidora de DGAT1, se espera que tenga actividad de fomento de la secreción de insulina y/o una actividad de protección pancreática.
El compuesto así obtenido de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse como composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. Como portador farmacéuticamente aceptable, pueden mencionarse un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona o polietilenglicol), excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa cristalina o carbonato de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio o talco), un agente disgregante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución o carboximetilcelulosa reticulada), un humectante (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral o por vía parenteral, y puede usarse como preparación farmacéutica apropiada. Como preparación farmacéutica apropiada para administración oral, por ejemplo, puede prepararse una preparación sólida tal como comprimido, gránulo, cápsula o polvo; una preparación en disolución, una preparación en suspensión y una preparación en emulsión. Como preparación farmacéutica apropiada para administración parenteral, pueden mencionarse preparación en supositorio, inyección o infusión por goteo usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, disolución acuosa de glucosa, y similares; inhalante, y similares.
La dosis del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, difiere dependiendo del método de administración; la edad, el peso corporal y el estado del paciente, y es de 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg/día, más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día para la administración oral habitual, que se administra en una dosis o en de 2 a 4 dosis. Para administración parenteral, se prefiere de 0,0001 a 10 mg/kg/día, que se administra en una dosis o varias dosis. Además, para administración transmucosa, se administra de 0,001 a 100 mg/kg/día una vez al día o en varias dosis.
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Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se explica en detalle a continuación en el presente documento con ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos experimentales, pero, la presente invención no está limitada por los mismos.
[Ejemplo]
Ejemplo 1-1
[Fórmula química 65]
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(1) Se disolvieron un acetato del compuesto 1 (1,94 g) y carbonato de potasio (1,73 g) en diclorometano (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), a esto se le añadió el compuesto 2 (bromuro de fenacilo) (1,49 g) y luego se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Después de devolverse la temperatura de la disolución de reacción a la temperatura ambiente, se añadió diclorometano para llevar a cabo una separación de líquido. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 99:1 a 95:5), al residuo obtenido se le añadió dietil éter, se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó para obtener el compuesto 3 (1,93 g).
EM (m/z): 428 [M+H]+
(2) Se disolvió el compuesto 3 (0,31 g) en metanol (7 ml) y tetrahidrofurano (7 ml) y se añadió gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio 8 N (0,92 ml) y se agitó la mezcla a 50 °C durante la noche. Después de devolverse la temperatura de la disolución de reacción a la temperatura ambiente, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió agua, y se neutralizó la mezcla con ácido acético. Después de destilarse el disolvente a presión reducida, se añadió agua, y se recogió mediante filtración el residuo sólido obtenido, se lavó con agua y posteriormente se secó. Al residuo obtenido se le añadió dietil éter, y se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó para obtener el compuesto 4 (0,29 g).
EM (m/z): 414 [M+H]+
Ejemplos 1-2 a 1-69
Se llevó a cabo un tratamiento de manera similar al ejemplo 1-1 para obtener los compuestos de los ejemplos 1-2 a 1-69 en la tabla 1 a continuación.
[Tabla 1]

Claims (13)

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    Compuesto representado por la fórmula general (1):
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    en la que el anillo A es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado:
    el anillo B es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo C1-8 lineal o ramificado, halógeno y ciano; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo C1-8 lineal o ramificado, halógeno y ciano:
    X es un enlace sencillo u -O-:
    Y es (a) alquilo C1-8 lineal o ramificado que incluye un grupo que tiene 2 grupos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de alquilo, y en la que los 2 grupos sustituyentes forman un anillo junto con el carbono adyacente y que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) que se selecciona(n) de (i) aminocarbonilo que puede estar sustituido con alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 3 hidroxilos, y (ii) carboxilo; o (b) cicloalquilo C3-8 que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) que se selecciona(n) de alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con carboxilo, carboxilo, alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con alcoxilo C1-8 lineal o ramificado y aminocarbonilo; Z es CR1 o átomo de nitrógeno:
    R1 es hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado o alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno:
    (i) cuando Z es CR1, R2 es la fórmula a continuación:
    [fórmula química 428]
    en la que Z' representa un enlace sencillo, alquileno C1-8, -Alk-O-, o -Alk1-O-Alk2-, en la que Alk, Alk1 y Alk2 representan cada uno independientemente alquileno C1-6, y el enlace en el extremo derecho representa un enlace al anillo C,
    el anillo C representa un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros,
    R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con un heterociclo no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros, o carbonilo sustituido con un heterociclo no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros:
    (ii) cuando Z es un átomo de nitrógeno, R2 es alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alquiltio C1-8 lineal o ramificado, un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alcoxilo C1-8 lineal o ramificado, un grupo heterocíclico no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede
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    estar sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de halógeno, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido con de 1 a 7 átomo(s) de halógeno, ariloxilo monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno y ciano, heteroariloxilo monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquiloxilo C3-8 o alcoxilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo C3-8,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula general (1- A):
    imagen3
    en la que el anillo A es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado:
    el anillo B1 es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo C1-8 lineal o ramificado, átomo de halógeno y ciano; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo C1-8 lineal o ramificado, átomo de halógeno y ciano:
    R1 es hidrógeno, átomo de halógeno, lineal o ramificado C^alcoxilo o alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno:
    R2a es la fórmula a continuación:
    imagen4
    en la que Z' representa un enlace sencillo, alquileno C1-6, -Alk-O-, o -Alk1-O-Alk2-,
    en la que Alk, Alk1 y Alk2 representan cada uno independientemente alquileno C1-6, y el enlace en el extremo derecho representa un enlace al anillo C,
    el anillo C representa un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros,
    R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con un heterociclo no aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, o carbonilo sustituido con un heterociclo no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros:
    X es un enlace sencillo u -O-:
    Ya es (a) alquilo C1-8 lineal o ramificado que incluye un grupo que tiene 2 grupos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de alquilo, y en la que los 2 grupos sustituyentes forman un anillo junto con el carbono adyacente y que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) que se selecciona(n) de (i) aminocarbonilo que puede estar sustituido con alquilo que puede estar sustituido con de 1 a 3 hidroxilos, y (ii) carboxilo; o (b) cicloalquilo C3-8 que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con carboxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 2 en el que el anillo A es benceno que puede estar sustituido con de 1 a
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    Compuesto según la reivindicación 2 o 3 en el que el anillo B1 es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, piridina que puede estar sustituida con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, o pirimidina que puede estar sustituida con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en el que X es -O-; e Ya es alquilo C1-8 lineal o ramificado que incluye un grupo que tiene 2 grupos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de alquilo, y en el que los 2 grupos sustituyentes forman un anillo junto con el carbono adyacente y que está sustituido con carboxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 2 que se selecciona de
    ácido 1-{[(5'-fluoro-4-metil-6'-{5-[2-(trifluorometoxi)fenil]"1H-imidazol-2-il}-3,3'-bipiridin-6-
    il)oxi]metil}ciclopropanocarboxílico,
    ácido 2,2-dimetil-3-{[4-metil-5-(2-{5-[2-(trifluorometil)fenil]"1H-imidazol-2-il}-pirimidin-5-il)piridin-2-
    il]oxi}propanoico,
    ácido 3-{[5'-fluoro-4-metil-6'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,3'-bipiridin-6-il]oxi}-2,2-di-metilpropanoico,
    ácido 2-etil-2-[({5-[6-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il]pirazin-2-il}oxi)metil]"butanoico,
    ácido 3-[4-(5-{5-[4-(difluorometoxi)fenil]"1H-imidazol-2-il}piridin-2-il)fenoxi]"2,2-dimetilpropanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-[4-(5-{5-[2-(trifluorometoxi)fenil]"1H-imidazol-2-il}piridin-2-il)-fenoxi]propanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-(4-{5-[5-(2-fenoxietil)-1H-imidazol-2-il]piridin-2-il}fenoxi)-propanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-({4-metil-5-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)pirimidin-5-il]piridin-2-il}oxi)propanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-({4-metil-5-[3-metil-4-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)fenil]piridin-2-il}oxi)propanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-({5-[3-metil-4-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)fenil]piridin-2-il}oxi)-propanoico,
    ácido 3-(4-{5-[5-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piridin-2-il}fenoxi)-2,2-dimetil-propanoico,
    ácido 2-etil-2-[({4-metil-5-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)pirimidin-5-il]piridin-2-il}-oxi)metil]butanoico,
    ácido 1-[({4-metil-5-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)pirimidin-5-il]piridin-2-il}oxi)-metil]ciclobutanocarboxílico,
    ácido 2,2-dimetil-3-({5-[4-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)fenil]piridin-2-il}oxi)propanoico,
    ácido 3-[(5-{4-[5-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]fenil}piridin-2-il)oxi]"2,2-dimetilpropanoico,
    ácido 1-({[5'-fluoro-4-metil-6'-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,3'-bipiridin-6-il]oxi}-metil)ciclopropanocarboxílico,
    ácido 3-[(5-{3-ciano-4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]fenil}-4-metilpiridin-2-il)oxi]"2,2-dimetilpropanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-[4-(5-{5-[2-(trifluorometil)bencil]"1H-imidazol-2-il}piridin-2-il)-fenoxi]propanoico,
    ácido 3-(4-{5-[5-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piridin-2-il}fenoxi)-2,2-dimetil-propanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-({4-metil-5-[4-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)fenil]piridin-2-il}oxi)-propanoico,
    ácido 3-[4-(5-{5-[(benciloxi)metil]"1H-imidazol-2-il}piridin-2-il)fenoxi]"2,2-dimetilpropanoico,
    ácido 3-{4-[5-(4-ch|oro-5-fenil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]fenoxi}-2,2-dimetil-propanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-(4-{5-[5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]piridin-2-il}fenoxi)-propanoico,
    ácido 3-[(5-{4-[5-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]fenil}-4-metilpiridin-2-il)oxi]"2,2-dimetilpropanoico, y
    ácido 2,2-dimetil-3-{4-[5-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]fenoxi}propanoico,
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  2. 7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula general (1- B):
    imagen5
    en la que el anillo A representa benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado;
    el anillo B2 representa benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de halógeno y ciano; o heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de halógeno y ciano;
    R2b representa alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alquiltio C1-8 lineal o ramificado, un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alcoxilo C1-8 lineal o ramificado, un grupo heterocíclico no aromático, monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de halógeno, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido con de 1 a 7 átomo(s) de halógeno, ariloxilo monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno y ciano, heteroariloxilo monocícliclo o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo, cicloalquiloxilo C3-8 o alcoxilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo C3-8,
    X representa un enlace sencillo u -O-;
    Yb representa (a) alquilo C1-8 lineal o ramificado que incluye un grupo que tiene 2 grupos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de alquilo, y en la que los 2 grupos sustituyentes forman un anillo junto con el carbono adyacente y que está sustituido con carboxilo; o (b) cicloalquilo C3-8 que está sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) que se selecciona(n) de carboxialquilo, carboxilo, alquilo C1-8 lineal o ramificado sustituido con alcoxilo C1-8 lineal o ramificado y aminocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo A es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado; o piridina que puede estar sustituida con de 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-8 lineal o ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 9. Compuesto según la reivindicación 7 u 8, en el que el anillo B2 es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de halógeno y ciano, piridina que puede estar sustituida con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de halógeno y ciano; o pirimidina que puede estar sustituida con de 1 a 3 grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de halógeno y ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que R2b es alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, alcoxilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con de 1 a 6 átomo(s) de halógeno, un grupo hidrocarbonado aromático, monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) alcoxilo C1-8 lineal o ramificado, o ariloxilo monocícliclo, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno y ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que X es -O-, e Yb es alquilo C1-8 lineal o ramificado que puede estar sustituido con carboxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo.
  7. 12.
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40 13.
  8. 14. 45
  9. 15.
    Compuesto según la reivindicación 7, que se selecciona de
    ácido 2,2-dimetil-3-[(5-{4-[3-(propan-2-iloxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}piridin-2-il)-oxi]propanoico,
    ácido 3-[(5-(3-fluoro-4-[3-(propan-2-iloxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}-4-metilpiridin-2-il)oxi]"2,2-
    dimetilpropanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-((4'-metil-5-[3-(propan-2-iloxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]"2,3'-bipiridin-6'-il}oxi)propanoico,
    ácido 3-[(5-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}piridin-2-il)oxi]"2,2-dimetilpropanoico,
    ácido 3-[(5-{4-[3-(4-cianofenoxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}piridin-2-il)oxi]"2,2-dimetilpropanoico,
    sal de sodio del ácido 2,2-dimetil-3-[(5-{4-[3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}piridin-2- il)oxi]propanoico,
    ácido (trans-4-{4'-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]bifenil-4-il}ciclohexil)-acético,
    ácido (trans-4-{4-{5-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piridin-2-il}fenil)-ciclohexil]acético,
    ácido [4-(5-{4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}piridin-2-il)ciclohexil]"acético,
    ácido 2,2-dimetil-3-({5-[4-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]piridin-2-il}oxi]"propanoico,
    ácido (4-{5-[4-(3-etoxi-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]piridin-2-il}ciclohexil)acético,
    ácido 3-({5-[4-(3-etoxi-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]"4-metilpiridin-2-il}oxi)-2,2-dimetilpropanoico,
    ácido 2,2-dimetil-3-({4-metil-6'-[3-(propan-2-iloxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]"3,3'-bipiridin-6-il}oxi)propanoico,
    ácido 3-[(5-{4-[3-(2,4-difluorofenoxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}piridin-2-il)oxi]"2,2-dimetilpropanoico, y
    ácido 3-[(5-(3-fluoro-4-[3-(4-fluorofenoxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}-4-metilpiridin-2-il)oxi]"2,2-
    dimetilpropanoico,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de obesidad.
    50 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de
    hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, trastorno del metabolismo lipídico o esteatosis hepática.
  10. 17. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, complicaciones de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética,
    55 nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética), arteriosclerosis, hipertensión,
    trastorno cerebrovascular, arteriopatía coronaria, disnea, lumbago o gonartrosis.
  11. 18. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 o complicaciones de la diabetes.
    60
  12. 19. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperquilomicronemia familiar.
  13. 20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del
    65 mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, trastorno del
    metabolismo lipídico, esteatosis hepática, diabetes mellitus tipo 2, complicaciones de la diabetes
    (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética), arteriosclerosis, hipertensión, trastorno cerebrovascular, arteriopatía coronaria, disnea, lumbago o gonartrosis.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperquilomicronemia familiar.
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