KR20140096322A - 아미노 알킬 치환 n-티에닐벤즈아미드 유도체 - Google Patents

아미노 알킬 치환 n-티에닐벤즈아미드 유도체 Download PDF

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가즈히로 데라이
요 데라다
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Abstract

[과제] 장관(腸管) 인산 트랜스포터(NPT-IIb) 저해 작용을 가지고, 고(高)인혈증의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결 수단] 본 발명자들은, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고인혈증의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물의 창제(創製)에 대하여 검토했다. 그 결과, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 아미노 알킬 치환 N-티에닐벤즈아미드 유도체를 발견하고, 본 발명을 완성했다. 본 발명의 아미노 알킬 치환 N-티에닐벤즈아미드 유도체는 NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고인혈증의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

아미노 알킬 치환 N-티에닐벤즈아미드 유도체{AMINOALKYL-SUBSTITUTED N-THIENYL BENZAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들면, 고(高)인혈증 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 아미노 알킬 치환 N-티에닐벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
인은 생명의 유지에 필수적인 원소이며, 각종 생체 기능에 있어서 매우 중요한 역할을 행하고 있다. 인은, 주로 음식으로부터 인산으로서 소화관으로부터 흡수되고, 그것의 거의 전부가 소변 중에 배설되는 것에 의해 체내의 총량이 유지·조절되고 있다. 소변의 생성 과정에 있어서, 인산은 거의 전부가 신사구체에서 여과되고, 필요한 양만큼 요세관에서 재흡수되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 신부전의 진행에 따라 신사구체의 여과능이 저하되면, 인 배설이 불충분하게 되어, 혈청 인 농도의 이상(異常) 상승, 즉 고인혈증을 나타낸다. 이와 같이 각종 신부전 합병증을 유발하는 고인혈증은, 골절·골통 등에 의한 신부전 환자의 QOL 저하나, 심혈 관계의 석회화에 기인하는 심혈관계 질환에 의한 신부전 환자의 사망의 요인이 되고 있는 것으로 여겨지고 있다. 이 때문에, 고인혈증은 임상에 있어서도 매우 큰 문제가 되고 있다("KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)", Kidney International, 76, Supplement 113(2009)).
현재, 고인혈증의 치료로서는, 소화관으로부터의 인 흡수를 억제할 목적으로, 인 흡착제, 예를 들면, 침강 탄산 칼슘으로 대표되는 각종 칼슘염 제제, 염산 세벨라머(sevelamer hydrochloride)로 대표되는 폴리머, 또한, 탄산 란탄이나 수산화 알루미늄, 철 제제 등의 금속염 제제가 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는, 하루에 수 그램의 투여가 필요함에 따른 복약 순응(compliance)의 어려움, 변비·설사 등의 소화기 증상, 혈청 칼슘 농도의 상승이나 각종 금속의 축적 등 다양한 문제를 가지고 있고, 이러한 점을 개선한 신규 고인혈증 치료약의 개발이 요구되고 있다("KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)", Kidney International, 76, Supplement 113(2009)).
인의 흡수와 배설에는, 소화관 및 신요세관의 쇄자연막(brush border membrane) 상에 존재하는 인산 트랜스포터가 관여하고 있는 것으로 여겨지고 있다. 지금까지 인산 트랜스포터는 다수 보고되어 있지만, 그 중에서도 소화관의 인산 흡수에는 NPT-IIb가, 신장의 인산 재흡수에는 NPT-IIa가 주된 역할을 하고 있다. 또한, 이들 분자는, 나트륨과 인산의 공수송체인 것에 대해서도 보고되어 있다. 이러한 사실로부터, NPT-IIb의 기능을 저해함으로써, 소화관으로부터의 인 흡수를 억제할 수 있다고 지적하고 있다(Journal of the American Society of Nephrology, 20:p2348-2358(2009)).
본 작용 기전에 기초한 고인혈증 치료약이 연구되고 있으며, 예를 들면, 하기 일반식으로 표시되는 화합물이 NPT-IIb 저해 작용을 가지는 화합물로서 보고되어 있다(특허 문헌 1).
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, A는 5∼9 원의 불포화 탄소 환 부분 또는 불포화 복소환 부분을 나타내고, A가 나타내는 탄소 환 부분 및 복소환 부분이 2개의 C1 -6 알킬기 또는 C2 -6 알케닐기에 의해 치환되어 있는 경우에는, 이들 알킬기 또는 알케닐기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 불포화의 5∼7 원환 탄소 환을 형성할 수도 있고, R5는 치환될 수도 있는 아릴기 등을 나타내고, R101과 R102가 함께 =O를 나타내고, 또한 R103과 R104가 수소 원자 등을 나타내고, Z는 이하의 식(A), 식(B), 또는 식(C)을 나타내고, R6 및 R7은 동일할 수도 있고 또는 상이할 수도 있고, 수소 원자, 아릴기 등을 나타내고, R17은 수소 원자인 화합물을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조).
[화학식 2]
Figure pct00002
그 외에, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고인혈증의 예방 또는 치료를 용도로 한 화합물로서 트리아졸 화합물(특허 문헌 2), 키나졸론 화합물(특허 문헌 3)이 개시되어 있다.
또한, 2번 위치에 카르보닐아미노기를 가지고, 3번 위치에 카르바모일기를 가지는 테트라하이드로벤조티오펜 유도체에 대하여 보고하고 있다. 예를 들면, 하기 일반식으로 표시되는 테트라하이드로벤조티오펜 화합물이 항바이러스 작용을 가지는 것에 대하여 보고하고 있다(특허 문헌 4).
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중에서, X는 N(R') 또는 산소 원자를, R1 및 R2는 결합하는 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, y는 0∼3을 나타내고, R3는 치환된 탄소 환 또는 헤테로 환 등을 나타내고, R4는 -N(R')-C(O)-R7 등을 나타내고, R7은 치환된 탄소 환 또는 헤테로 환 등을 나타내고, R'는 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조).
하기 일반식으로 표시되는 테트라하이드로벤조티오펜 화합물이 항바이러스 작용을 가지는 것으로 보고되어 있다(특허 문헌 5).
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중에서, Ra는 치환될 수도 있는 수소 원자, 알킬 등을, Rb는 치환될 수도 있는 -C(O)-Rb1 등을 나타내고, Rb1은 치환될 수도 있는 아미노, 아미노 알킬, 탄소 환 또는 헤테로 환 등을 나타내고, Rc는 치환될 수도 있는 -C(O)-Rb1 등을 나타내고, Rd 및 Re는 결합하는 원자와 일체로 되어 형성된 치환될 수도 있는 탄소 환 또는 헤테로 환 등을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조).
하기 일반식으로 표시되는 테트라하이드로벤조티오펜 화합물이 항종양 작용을 가지는 것에 대하여 보고되어 있다(특허 문헌 6).
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중에서, W는 탄소 원자 또는 질소 원자를, A는 치환될 수도 있는 5∼14 원의 시클로알킬, 헤테로아릴 등을 나타내고, Y는 -NR1R2 등을 나타내고, X는 -C(O)NR5R6 등을 나타내고, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, R2는 -C(O)R10 등을 나타내고, R10은 치환될 수도 있는 아릴, 헤테로아릴 등을 나타내고, R5는 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴 등을 나타내고, R6는 수소 원자 등을 나타낸다. 식 중의 그 외의 기호는 상기 공보를 참조).
그러나, 특허 문헌 4∼6의 어디에도, 이들 화합물이 NPT-IIb 저해 작용을 가지는 것에 대해서, 고인혈증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 것에 대해서는 개시되어 있지도 않고 시사되어 있지도 않다.
국제 공개 제2004/085382호 팜플렛 국제 공개 제2003/048134호 팜플렛 일본 특허출원 공개번호 2007-131532호 공보 국제 공개 제2006/026619호 팜플렛 국제 공개 제2006/093518호 팜플렛 국제 공개 제2006/044826호 팜플렛
의약 조성물, 예를 들면, 고인혈증 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 아미노 알킬 치환 N-티에닐벤즈아미드 유도체를 제공한다.
본 발명자들은, NPT-IIb 저해 작용을 가지는 화합물의 창제(創製)에 대하여 검토를 거듭한 결과, 벤즈아미드의 방향환 상의 치환기에 그 특징을 가지는 N-티에닐벤즈아미드 화합물이 NPT-IIb 저해 작용 및 장관(腸管)으로부터의 인산 흡수 저해 작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 하기 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제(賦形劑)를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중에서,
X1은, CH2 또는 O이며,
k는, 1, 2 또는 3이며,
R3는, H 또는 저급 알킬이며,
X2는, CH 또는 N이며,
L1은, 저급 알킬렌이며,
R1은, H 또는 저급 알킬이며,
X3는, CH 또는 N이며,
L2는, 저급 알킬렌이며,
R5는, H 또는 저급 알킬이며,
R6는, H, 저급 알킬, 1 내지 2의 -OR0로 치환된 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -S(O)m-저급 알킬, -저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, -R00-헤테로 환, -R00-페닐 또는 -R00-시클로알킬이며, 상기 헤테로 환, 페닐 및 시클로알킬은, 1 내지 2의 저급 알킬, 또는 C(O)-저급 알킬로 치환되어 있어도 되고, -R00는 1개의 -OR0로 치환되어 있어도 되고,
R00는, 결합 또는 저급 알킬렌이며,
R0는, H 또는 저급 알킬이며,
m은, 0, 1 또는 2이며,
L3는, 저급 알킬렌이며,
n은, 0 또는 1이며,
R4는, H, 저급 알킬, -저급 알킬렌-COO-R0, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-NHR0, -저급 알킬렌-N(저급 알킬)2 또는 시클로알킬이며,
L4는, 결합, O 또는 -NR0-이며,
Y는, -R00-단환식 헤테로 환-R00-, -R00-페닐-R00-, -저급 알킬렌-NR0-저급 알킬렌-, 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-, 또는 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이며,
R2는, H 또는 저급 알킬이다.)
그리고, 특별한 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물, 특히, 고인혈증 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다. 그리고, 상기 의약 조성물은, 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 고인혈증 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, 고인혈증 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 고인혈증 치료 또는 예방을 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 고인혈증 치료 또는 예방을 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여함으로써 이루어지는 고인혈증 치료 방법에 관한 것이다. 그리고, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 그 외의 동물이며, 하나의 태양으로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람이다.
식(I)의 화합물 또는 그의 염은, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고인혈증, 신부전 또는 신부전에 의한 골대사 이상의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하에서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6으로 약칭함)인 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실 등이다. 다른 태양으로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 1-에틸프로필이며, 또 다른 태양으로서는, 메틸, 1-에틸프로필이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 태양으로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌이며, 또 다른 태양으로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌이다.
「시클로알킬」이란, C3 -10의 포화 탄화 수소환기이며, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 태양으로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
「헤테로 환」기란, 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼4 개 함유하는 3∼15 원의, 다른 태양으로서는 5∼10 원의 단환∼3환식 헤테로 환기이며, 포화환, 방향환, 및 그 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 환 원자인 유황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 퓨릴 등의 단환식 헤테로아릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐 등의 2환식 헤테로아릴, 카르바졸릴, 디벤조[b,d]퓨라닐, 디벤조[b,d]티에닐 등의 3환식 헤테로아릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥소라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로티오피라닐 등의 비방향족 단환식 헤테로환, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 디하이드로벤조이미다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 디하이드로퀴녹살리닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤즈옥사지닐, 디하이드로벤조퓨릴, 크로마닐, 크로메닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등의 비방향족 2환식 헤테로환, 퀴누클리디닐 등의 가교 헤테로환 등이다. 다른 태양으로서는, 피리딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퀴누클리디닐이며, 또 다른 태양으로서는, 피리딜, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐이다.
본 명세서에서는, 복수의 치환기를 가지는 2가 이상의 환기에 대해서도, 편의상, 아릴, 시클로알킬, 헤테로환 등의 1가기로서 표시하고 있다.
본 발명의 어떤 태양에는, 이하에 나타내는 식(I)의 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
(1) 식(I) 중, X1이 CH2인 화합물. 다른 태양으로서는, X1이 O인 화합물.
(2) 식(I) 중, k가 1이며, 또 다른 태양으로서는 2 또는 3인 화합물.
(3) 식(I) 중, R3가 H인 화합물.
(4) 식(I) 중, X2가 CH인 화합물.
(5) 식(I) 중, L1이 에틸렌, 트리메틸렌인 화합물. 또 다른 태양으로서는, 에틸렌인 화합물.
(6) 식(I) 중, R1가 H인 화합물.
(7) 식(I) 중, X3가 CH인 화합물.
(8) 식(I) 중, R5가 H인 화합물.
(9) 식(I) 중, L2가 메틸렌인 화합물.
(10) 식(I) 중, R6가 H, 저급 알킬, 1 내지 2의 -OR0로 치환된 저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, -R00-헤테로환, -R00-페닐 또는 -R00-시클로알킬이며, 상기 헤테로환, 페닐 및 시클로알킬은, 1 내지 2의 저급 알킬, 또는 C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있는 화합물. 다른 태양으로서는, 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물. 또 다른 태양으로서는, 1-에틸프로필 또는 시클로프로필인 화합물. 상기 헤테로환이 있는 태양으로서는, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 퀴누클리디닐, 피리딜, 피페리딜 또는 피페라지닐이다.
(11) 식(I) 중, L3가 에틸렌, 트리메틸렌인 화합물.
(12) 식(I) 중, R4가, H, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-COO-R0인 화합물. 다른 태양으로서는, R4가, H, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OR0인 화합물.
(13) 식(I) 중, n이 0인 화합물. 다른 태양으로서는, n이 1인 화합물.
(14) 식(I) 중, L4가 결합 또는 O인 화합물.
(15) 식(I) 중, Y가 -R00-페닐-R00-인 화합물. 다른 태양으로서는, Y가 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌, -R00-단환식 헤테로 환-R00-, -저급 알킬렌-NR0-저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-인 화합물. 또한, 다른 태양으로서, Y가 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌 또는 -저급 알킬렌-NR0-저급 알킬렌-인 화합물. 또 다른 태양으로서는, Y가 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌인 화합물. 상기, 단환식 헤테로환의 태양으로서는, 피페라지닐, 피리딜, 피페리딜이다.
(16) 식(I) 중, R2가 H인 화합물.
(17) 상기 (1)∼(16)에 기재된 기 중 1 또는 2 이상의 조합인 화합물.
상기 (17)에 있어서의, 식(I)에 관한 본 발명의 태양을 이하에서 예시한다.
(18) 식(I) 중, R6가 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
(19) n이 1이며, R4가 H, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OR0인 (18)에 기재된 화합물.
(20) Y가 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌인 (19)에 기재된 화합물.
(21) X1이 CH2이며, k가 1인, (20)에 기재된 화합물.
(22) X2 및 X3가 모두 CH인 (21)에 기재된 화합물.
(23) n이 0인 (18)에 기재된 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(카르복시메톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-카르복시-4-메틸펜타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]프로필}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(2-메톡시에틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복시-4-메틸펜타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복시-3,3-디메틸부타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
또는 이들의 염.
식(I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식(I)의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이들 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식(I)의 화합물에는, 부제(不齊) 탄소 원자나 축부제(軸不齊)를 가지는 경우가 있고, 여기에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식(I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식(I)으로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 가지는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나, 「의약품의 개발」(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 예로 들 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물의 염이란, 식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속과의 무기염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 메글루민, 트로메타민, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸로이신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄 염 등을 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식(I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 각종의 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식(I)의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 따른 특징을 이용하고, 각종 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 상기 관능기를 원료로부터 최종 중간체에 도달할 단계에서 적절한 보호기(상기 관능기로 용이하게 전환(convert) 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술 상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로서는, 예를 들면, 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등이 있으며, 목적으로 하는 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에 의해, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 적절하게 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 도달하는 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 식(I)의 화합물에 도입함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하에서, 식(I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 전술한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 그리고, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되지 않는다.
제1 제법
[화학식 7]
Figure pct00007
이후의 반응 스킴 중, 화합물(I)을 (I)로 표시한다.
본 발명 화합물(I)은, 화합물(1)과 화합물(2)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(1)과 화합물(2)을 동일한 양 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 축합제의 존재 하에서, 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산 에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐지이미다졸, 디페닐인산 아지드, 옥시 염화인을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt))를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 무기염 기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 카르복시산(2)을 반응성 유도체로 변환한 후에 아민(1)과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복시산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시 염화인, 염화 티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산 이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물(1)과의 반응은, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각하∼가열하에서, 바람직하게는, -20℃∼60℃에서 행할 수 있다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화섬 학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」16권(2005년)(마루젠)
식(I) 중, L4로서 결합을 가지는 화합물은, 대응하는 카르복시산 및 아민 화합물을 원료로서 사용하여, 동일한 아미드화 반응에 제공하는 것에 의해 제조할 수 있다.
제2 제법
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중에서, LG1은 이탈기를 나타낸다.)
본 발명 화합물(I)은, 화합물(3)과 화합물(4)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, 이탈기의 예로는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
본 반응에서는, 화합물(3)과 화합물(4)을 동일한 양 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매중에서, 또는 무용매하에서, 냉각하로부터 가열 환류하에서, 바람직하게는 0℃로부터 80℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산 에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 무기염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년 일본화섬학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」14권(2005년)(마루젠)
제3 제법
[화학식 9]
Figure pct00009
본 발명 화합물(I)은, 화합물(5)과 화합물(6)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
본 반응에서는, 화합물(5)과 화합물(6)을 동일한 양 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 염기의 존재하에서, 반응에 불활성인 용매중에서, 또는 무용매하에서, 냉각하로부터 가열 환류하에서, 바람직하게는 -78℃로부터 60℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 피리딘을 사용할 수 있다.
제4 제법
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중에서, L3A는 저급 알킬렌으로서, 식(Ia) 중의 인접하는 메틸렌기와 함께 식(I)의 L3를 형성하는 기이다.)
본 발명 화합물(I) 중, n이 1이며, L3로서 -CH2-L3A를 가지는 화합물(Ia)은, 화합물(7)과 화합물(8)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(7)과 화합물(8)을 동일한 양 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 환원제의 존재하에서, 반응에 불활성인 용매중에서, -45℃로부터 가열 환류하에서, 바람직하게는 0℃∼실온에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 알코올류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 시안화 수소화 붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 나트륨 등을 예로 들 수 있다. 몰레큘러시브(molecular sieves) 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 화합물(7)과 화합물(8)과의 축합에 의해 이민이 생성되고, 안정적인 중간체로서 단리(單離)할 수 있는 경우가 있다. 이와 같은 경우에는, 이 이민 중간체의 환원 반응에 의해 화합물(Ia)을 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원제에서의 처리 대신, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸 등의 용매중에서, 아세트산, 염산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에서, 환원 촉매(예를 들면, 팔라듐 탄소, 레이니니켈 등)를 사용하여 반응을 행할 수도 있다. 이 경우에, 반응을 상압(常壓)으로부터 50 기압의 수소 분위기 하에서, 냉각하로부터 가열하에서 행하는 것이 바람직하다.
〔문헌〕
A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor 저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년 일본화섬 학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」14권(2005년)(마루젠)
제5 제법
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중에서, LG2는 이탈기를 나타낸다.)
본 발명 화합물(I) 중, n이 1이며, L4가 O인 화합물(Ib)은, 화합물(10)을 탄산 에스테르 유도체(11)로 변환한 후, 아민 화합물(9)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기서, 이탈기의 예로는, Cl, 이미다졸릴, 페녹시, 4-니트로페녹시기를 들 수 있다.
최초의 공정은, 반응에 불활성인 용매중에서, 염기의 존재하에서, 냉각하로부터 가열하에서, 바람직하게는 -20℃로부터 80℃에서, 화합물(10)을 동일한 양 또는 과잉량의 카르보닐화 시약과 통상 0.1시간∼1일 정도 반응시킴으로써 행해진다. 다음의 공정에서는, 제1 공정의 반응을 정지하지 않고, 반응 혼합물에 동일한 양 또는 과잉량의 아민 화합물(9)을 더하여, 이 혼합물을, 냉각하로부터 가열하에서, 바람직하게는 -20℃로부터 80℃에서 0.1시간∼1일 정도 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산 에틸, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 카르보닐화 시약의 예로서는, 디포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 클로로포름산 4-니트로페닐, 클로로포름산 페닐을 들 수 있다. 중간체인 페닐카르보네이트체가 안정적인 경우에는, 이것을 일단 단리한 후에 다음 반응을 행해도 된다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제2권, Academic Press Inc., 1991년
식(I) 중, n이 1이며, L4로서 -NR0-를 가지는 화합물도, 화합물(9)과 화합물(10)에 대응하는 화합물(HNR0-Y-CO2R2)을 원료로서 사용하여, 상기와 마찬가지의 조건하에서 우레아화 반응에 제공하는 것에 의해 제조할 수 있다.
제6 제법
본 발명 화합물(I) 중, 분자 내에 카르복실기를 가지는 화합물은, 이것을 보호한 전구체를 상기 방법에 의해 제조한 후, 탈보호에 제공하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은, 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제3판, John Wiley & Sons Inc, 1999년을 참조하여 실시할 수 있다.
원료 화합물의 제법
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중에서, LG3는 할로겐을 나타낸다.)
상기 제1 및 제2 제법에 있어서의 원료 화합물(1) 및 (3)은, 상기 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 식 중, 아미드화 1은, 상기 제1 제법의 조건 중, 특히 축합제를 사용하는 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 아미드화 2는, 상기 제1 제법의 조건 중, 카르본산 화합물을 반응성 유도체로 변환한 후, 아민 화합물과의 반응을 행하는 경우와 마찬가지의 조건을 사용하여 실시할 수 있다. Gewald 반응은 K. Gewald 저 「Chem. Ber., 98 (1965), 3571.」을 참조하여 실시할 수 있다.
상기 제4∼제6 제법의 원료 화합물도 상기 제법에 의해, 또한, 경우에 따라 상기 제1 제법과 제2 제법을 조합하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 제4 제법의 원료 화합물(7)은, 전술한 원료 화합물(3)과 R6NH2를 사용하여, 제2 제법과 마찬가지의 조건에서 제조할 수 있다.
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중에서, R10은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.)
상기 제3 제법에 있어서의 원료 화합물(5)은, 상기 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 식 중, 아미드화 3은, 상기 제1 제법의 조건을 사용하여 실시할 수 있다. 탈보호는, 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제3판, John Wiley & Sons Inc, 1999년을 참조하여 실시할 수 있다. 환화(環化)는, I. A. Kharizomenova, 저 「Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1980, vol.16, 36」을 참조하여 실시할 수 있다.
식(I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식(I)의 화합물의 염은, 통상적인 방법의 조염(造鹽) 반응에 제공하는 것에 의해 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적절한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 사이의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 라세미체(racemic body)의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염의 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적절한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식(I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: 랫 NPT-IIb 발현 세포의 33P 인산 흡수 저해 작용
(1) 랫 NPT-IIb 발현 세포의 작성
랫 소장 cDNA 라이브러리를 템플레이트로 하여, 정법(定法)에 따라 PCR에 의해 랫 NPT-IIb ORF를 p3×FLAG-CMV-10에 클로닝했다. 다음으로, 클로닝한 랫 NPT-IIb 발현 플라스미드(plasmid)를 293 세포에 트랜스팩션하고, G418를 사용하여 랫 NPT-IIb 안정 발현 세포주의 취득을 행하였다.
(2) 랫 NPT-IIb 발현 세포로의 인산 흡수 억제 평가계
랫 NPT-IIb 발현 세포를 96 웰 플레이트에 접종하고, 오바나이트인큐베이트했다. 배지를 빼내고 버퍼 A(137 mM N-methyl-D-glucamine, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 mM HEPES(HCl로 pH 7.4에 조정))로 세정한 후, 버퍼 B(137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.1 mM KH2PO4, 10 mM HEPES(KOH로 pH 7.4로 조정))를 첨가했다. 다음으로, 평가 농도의 10배 농도의 화합물을, 버퍼 B로 희석하여 준비하고 첨가했다. CO2 인큐베이터에서 인큐베이트한 후, 50 μ Ci/mL의 33P를 포함하는 버퍼 B를 첨가하고, 재차 CO2 인큐베이터에 의해 인큐베이트했다. 반응 후에 버퍼를 빼내고, 버퍼 C(137 mM NaCl, 10 mM Tris/HCl pH 7.2)로 세정한 후, 마이크로신티그래피 20을 첨가하고, 탑 카운트에 의해 33P 흡수를 측정하였다. 저해율은 하기 식에 의해 구하였다.
저해율(%) = (1-(약물 처리 웰의 33P 흡수)/(DMSO 첨가 웰의 33P 흡수))×100
본 발명 화합물 몇 개에 대하여 약효 평가 농도 1 μM에 있어서의 33P 인산의 랫 NPT-IIb 흡수 저해율(Int.1)을 표 1에 예시하였다. 단, Ex는 후기 실시예 화합물 번호를 나타내는(이하 동일함).
[표 1]
Figure pct00014
시험예 2: 32P 인산 경구 부하 랫의 혈중 방사 활성 상승 억제 작용(인산 흡수 저해 작용)
Wistar계 수컷 랫(6-7 주령)를 24시간 절식시킨 후 실험 동물로서 사용하였다. 화합물은 0.6 mg/mL의 농도가 되도록 용매에 현탁하거나 또는 혼합하여 사용하였다. 화합물을 3 mg/kg의 용량으로 화합물 투여군의 동물에 강제 경구 투여했다. 표준군의 동물에는 화합물을 포함하지 않는 용매를 5 mL/kg의 용량으로 투여했다. 화합물 투여 또는 용매 투여 5분 후에 32P 함유 인산수(8.3 mM NaH2PO4)를 7.2 mL/kg의 용량으로 경구 투여하고, 15분 및 30분 후에 안와 정맥총(Retro-Orbital plexus)으로부터 채혈하여 혈청을 채취했다. 혈청 0.1 mL 중의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터에서 측정하였다. 측정값으로부터 AUC0 -30분을 산출하고 인산 흡수 카운트로 하였다. 얻어진 AUC0 - 30분값으로부터 인산 흡수 저해율을 하기 식에 의해 구하였다.
인산 흡수 저해율(%) = (1-화합물 투여군 인산 흡수 카운트/표준군 인산 흡수 카운트)×100
식(I)의 화합물 몇 개에 대한 인산 흡수 저해율(Int.2)를 표 2에 예시하였다.
[표 2]
Figure pct00015
이와 같이, 상기 본 발명 화합물이 NPT-IIb를 통한 인산 흡수 억제 작용을 가지고, in vivo에서도, 장관으로부터의 인산 흡수 저해 작용을 가지는 것을 나타낸다. 따라서, 식(I)의 화합물은, 고인혈증 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
식(I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 따라 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태라도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면, 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면, 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로숀제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로숀 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 공지의 부형제나, 나아가서는 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적절한 흡입 또는 불어서 보내기 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 여러번 투여할 수 있는 것이라도 되며, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제(驅出劑), 예를 들면, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태라도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg이 적절하며, 이것을 1회 또는 2회∼4회로 나누어서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 mg/kg이 적절하며, 1일 1회∼복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg을 1일 1회∼복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서, 적절하게 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01∼100 중량%, 하나의 태양으로서는 0.01∼50 중량%의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식(I)의 화합물은, 전술한 식(I)의 화합물이 유효성을 나타낼 것으로 여겨지는 질환의 각종 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는, 배합제라도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
[실시예]
이하에서, 실시예에 기초하여, 식(I)의 화합물의 제조법을 보다 상세하게 설명한다. 그리고, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에서 각각 나타낸다. 또한, 식(I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법 만으로 한정되는 것이 아니며, 식(I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
Pr: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식(구조식 중에 「*」가 부여된 화합물은, 상기 탄소 원자가 부제 중심이며, 키랄 화합물이다. 구조식에 있어서, 화합물의 어느 결합이 2개의 교차선으로 표시되어 있는 경우, 상기 결합이 이중 결합으로서, 상기 화합물이 E체와 Z체의 혼합물이다.), Syn: 제조법(숫자는, 상기 실시예 화합물이 그 실시예 번호의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타낸다.), PSy: 제조 방법(숫자는, 상기 제조예 화합물이 그 제조예 번호의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타낸다. 또한, 복수의 제조예 번호가 「,」로 구분되어 기재되어 있는 화합물은, 상기 제조예 화합물이 좌측으로부터 차례로 그 제조예와 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타낸다.), Dat: 물리 화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급하지 않을 경우 (M+H)+), ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급하지 않을 경우 (M-H)-), EI: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 EI, 특별히 언급하지 않을 경우 (M)+), FAB+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 FAB, 특별히 언급하지 않을 경우 (M+H)+), FAB-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 FAB, 특별히 언급하지 않을 경우 (M-H)-), APCI/ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행함, 특별히 언급하지 않을 경우 (M+H)+), CI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 CI, 특별히 언급하지 않을 경우 (M+H)+), NMR: DMSO-d6 중 측정한 1H NMR 스펙트럼에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm). 실시예 60의 1H NMR 스펙트럼은 80℃에서 측정하였다.
구조식 중의 HCl은 그 화합물이 염산염으로서 단리된 것을 나타낸다.
또한, 편의상, 농도 mol/L을 M으로서 나타낸다. 예를 들면, 1 M 수산화 나트륨 수용액은 1 mol/L의 수산화 나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
2-(메틸아미노)에탄올 6.2 mL, 탄산수소 나트륨 6.48 g, THF 60 mL 및 물 30 mL의 혼합물에 빙랭하에서, 숙신산 모노에틸염화물 10 mL를 30분에 걸쳐 적하하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사(殘渣)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:4)에 의해 정제하여, 에틸 4-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 12.0 g을 얻었다.
제조예 2
에틸 4-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 11.9 g 및 염화 메틸렌 120 mL의 혼합물에 빙랭하에서, Dess-Martin Periodinane 26.0 g을 서서히 더하여, 3시간에 걸쳐 실온까지 승온(昇溫)시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액, 티오 황산 나트륨 수용액을 더하고, 30분 실온에서 교반했다. 수층을 염화 메틸렌에 의해 추출하고, 유기층을 함께 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:4)에 의해 정제하여, 에틸 4-[메틸(2-옥소에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 4.48 g을 얻었다.
제조예 3
2-(시클로프로필아미노)에탄올브롬화 수소산염 2.55 g에 탄산수소 나트륨 3.54 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법에 의해 에틸 4-[시클로프로필(2-하이드록시에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 0.60 g을 얻었다.
제조예 4
N'-(2,2-디메톡시에틸)-N,N-디에틸에탄-1,2-디아민 1.0 g, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.84 mL 및 염화 메틸렌 10 mL의 혼합물에 빙랭하에서, 숙신산 모노에틸염화물 0.70 mL를 더하고, 빙랭하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산 에틸 및 물을 더하여, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 유상물(油狀物) 1.2 g을 얻었다. 얻어진 유상물 1.2 g, 염화 메틸렌 12 mL 및 트리플루오로아세트산(TFA) 12 mL의 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 탄산수소 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 더하여, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 에틸 4-{[2-(디에틸아미노)에틸](2-옥소에틸)아미노}-4-옥소부타노에이트 0.78 g을 얻었다.
제조예 5
4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]벤조산 메틸 50.1 g, THF 600 mL 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 200 mL의 혼합물에 10% 팔라듐 탄소(wetted with 55% H2O) 10.3 g을 더하고, 수소 분위기 하(1 기압), 실온에서 8시간 교반했다. 반응 용기 내를 아르곤으로 치환한 후, 불용물을 셀라이트로 여과하여 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 물 1000 mL를 더하고 실온에서 30분 교반했다. 석출물을 여과하여, 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조산 메틸 44.0 g을 얻었다.
제조예 6
4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조산 메틸 43.9 g, 시아노 아세트산 22.3 g 및 DMF 150mL의 혼합물에, 빙랭하에서 WSC·염산염 49.5 g을 가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물 450 mL를 실온에서 가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하여, 4-(2-{4-[(시아노아세틸)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 54.2 g을 얻었다.
제조예 7
4-(2-{4-[(시아노아세틸)아미노]페닐}에틸)벤조산 메틸 54.0 g, 시클로헥사논 50.0 mL 및 톨루엔 300 mL의 혼합물에 실온에서 모르폴린 15.0 mL를 적하하였다. 반응 장치에 Dean-Stark형 탈수관을 장착하고, 반응 혼합물을 120℃로 가열한 유욕(油浴)에서 3시간 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 환류하에서, 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 농축했다. 디이소프로필에테르 200 mL를 더하여 14시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하여, 4-[2-(4-{[시아노(시클로헥실리덴)아세틸]아미노}페닐)에틸]벤조산 메틸 53.2 g을 얻었다. 이 고체와 유황 4.5 g 및 DMF 80mL의 혼합물에 실온에서 모르폴린 12.0 mL를 적하하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 더하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 이소프로판올을 가하였다. 석출한 고체를 여과하여 메틸 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 43.1 g을 얻었다.
제조예 8
메틸 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 6.9 g, 피리딘 1.5 mL 및 염화 메틸렌 69 mL의 혼합물에, 3-(클로로메틸)벤조일 염화물 3.27 g을 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 에탄올을 더하고, 석출한 고체를 여과하여, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 9.27 g을 얻었다.
제조예 9
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 8.00 g, 펜탄-3-아민 4.8 mL, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 3.5 mL 및 DMF 80mL의 혼합물을 80℃에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸, 물을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(펜탄-3-일아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 6.57 g을 얻었다.
제조예 10
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 250 mg, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민 0.25 mL를 원료로서 사용하여, 제조예 9와 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({이소프로필[2-(이소프로필아미노)에틸]아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 220 mg을 얻었다.
제조예 11
tert-부틸(2-브로모에틸)카르바메이트 1.0 g, 펜탄-3-아민 2.5 mL 및 아세토니트릴 10 mL를 원료로서 사용하여, 제조예 9와 동일한 반응을 행함으로써, tert-부틸[2-(펜탄-3-일아미노)에틸]카르바메이트 890 mg을 얻었다.
제조예 12
메틸4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 240 mg 및 염화 메틸렌 5.0 mL의 혼합물에, 빙랭하에서 TFA 3.0 mL를 더하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 그 후 실내에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 클로로포름과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하여, 클로로포름에 의해 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-아미노에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 210 mg을 얻었다.
제조예 13
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-아미노에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 210 mg, 트리에틸아민 0.10 mL 및 염화 메틸렌 10 mL의 혼합물에, 빙랭하에서 숙신산 모노에틸염화물 70 mg을 더하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 또한 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 반응 혼합물에 클로로포름과 물을 더하고, 클로로포름에 의해 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하고, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-에톡시-4-옥소부타노일)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 170 mg을 얻었다.
제조예 14
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(펜탄-3-일아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 800 mg, tert-부틸메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 257 mg, 아세트산 7.5 mg 및 디클로로에탄 16 mL의 혼합물에 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 372 mg을 더하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제하여, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 908 mg을 얻었다.
제조예 15
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 250 mg, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.20 mL 및 THF 10mL의 혼합물에, 빙랭하에서 (S)-(-)-2-이소시아네이트프로피온산 메틸 70 mg을 더하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 그 후 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(4S)-4,7-디메틸-3,6-디옥소-10-(펜탄-3-일)-2-옥사-5,7,10-트리아자운데칸-11-일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 290 mg을 얻었다.
제조예 16
(2R)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소 부탄산 100 mg 및 염화 메틸렌 10 ml의 혼합물에, 빙랭하에서 염화 옥살릴 0.10 mL, DMF 0.020 mL를 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 감압 농축했다. 이 염화 메틸렌 5.0 ml 용액을, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 200 mg, 트리에틸아민 0.10 mL 및 염화 메틸렌 5.0 ml의 혼합물에, 빙랭하에서 더하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 그 후 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 클로로포름과 물을 더하고, 클로로포름에 의해 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(2R)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부타노일](메틸)아미노}에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 230 mg을 얻었다.
제조예 17
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 220 mg, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.20 mL와 염화 메틸렌 5.0 mL의 혼합물에, 빙랭하에서 2,2-디메틸글루타르산 무수물 100 mg을 더하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 그 후 실온에서 1일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에, 탄산칼륨 200 mg 및 DMF 10mL를 더하고, 빙랭하에서 요오드화 메틸 150 mg을 더하고, 반응 혼합물을 빙랭하에서 1시간, 그 후 실온에서 1일간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸과 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 260 mg을 얻었다.
제조예 18
3-(메틸아미노)프로판-1-올 1.0 g 및 메탄올 10 mL의 혼합물에, 빙랭하에서 디-tert-부틸디카르보네이트 3.0 g을 더하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 3:7)에 의해 정제하여, tert-부틸(3-하이드록시프로필)메틸카르바메이트 2.05 g을 얻었다.
제조예 19
2-(3-브로모페닐)에탄올 1.5 g, 이미다졸 1.0 g과 DMF 15mL의 혼합물에, 빙랭하에서 tert-부틸(클로로)디페닐실란 2.8 g을 더하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 그 후 실온에서 1일간 교반했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르와 물을 더하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 7:3)에 의해 정제하여, [2-(3-브로모페닐)에톡시](tert-부틸)디페닐 실란 3.27 g을 얻었다.
제조예 20
[2-(3-브로모페닐)에톡시](tert-부틸)디페닐실란 3.27 g 및 THF 50mL의 혼합물에, -78℃에서 부틸리튬(1.62 M 헥산 용액) 5.5 mL를 천천히 더하고, -78℃에서 30분간 교반했다. 또한, 반응 혼합물에 -78℃에서 이산화탄소를 불어넣고, 서서히 실온까지 승온시키고, 그 후 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 1.0 M 염산 9.0 ml로 중화했다. 여기에 아세트산 에틸을 더하여, 유기층을 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 4:6)에 의해 정제하여, 3-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)벤조산 1.45 g을 얻었다.
제조예 21
3-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)벤조산 480 mg 및 염화 메틸렌 10 ml의 혼합물에, 빙랭하에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 160 mg을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 메틸 4-[2-(4-{[(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 450 mg과 피리딘 0.20 mL의 염화 메틸렌 용액 10 ml를 더하고, 빙랭하에서 1시간, 그 후 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산 에틸과 물을 더하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:1)에 의해 정제하여, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 830 mg을 얻었다.
제조예 22
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 830 mg 및 THF 10mL의 혼합물에, 빙랭하에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)(1.0 M THF 용액) 1.5 mL를 더하고, 실온에서 4시간, 그 후 50℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-하이드록시에틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 540 mg을 얻었다.
제조예 23
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-하이드록시에틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 250 mg, Dess-Martin Periodinane 450 mg을 사용하여 제조예 2와 동일한 반응을 행한 후, 제조예 14와 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[2-(펜탄-3-일아미노)에틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 260 mg을 얻었다.
제조예 24
4-니트로페닐클로로포르메이트 1.44 g의 염화 메틸렌 10 mL 용액에, 메틸글리코레이트 640 mg, 피리딘 0.60 mL 및 염화 메틸렌 10 mL의 혼합물을 실온에서 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 디에틸에테르, 물을 더하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 만)로 정제하여, 메틸{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}아세테이트 320 mg을 얻었다.
제조예 25
1-(4-니트로페닐)에타논 16.5 g, 4-포르밀벤조산 메틸 16.4 g 및 에탄올 100 mL의 혼합물에 피페리딘 4.0 mL를 실온에서 적하하고, 8시간 가열 환류했다. 석출물을 여과하여, 조생성물(粗生成物) 24.6 g을 얻었다. 이것을 에탄올 100 mL에 현탁하고 6시간 가열 환류했다. 석출물을 여과하여, 메틸 4-[3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]벤조에이트 24.0 g을 얻었다.
제조예 26
메틸 4-[3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로프-1-엔1-일]벤조에이트 5.0 g 및 메탄올 150 mL의 혼합물에 빙랭하에서, 진한 황산 5.0 mL를 적하하였다. 아르곤 분위기하에서, 이 반응 혼합물에 10% 팔라듐 탄소 500 mg을 가하였다. 실온에서 수소(3 기압)로 치환한 후, 24시간 교반했다. 불용물을 셀라이트로 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 빙랭하에서, 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하여 중화 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하에서 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 메틸 4-[3-(4-아미노 페닐)프로필]벤조에이트 2.9 g을 얻었다.
제조예 27
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({시클로프로필[2-(메틸아미노)에틸]아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 194 mg, (2-메톡시에톡시)아세트산 0.050 mL, WSC·염산염 84 mg 및 DMF 5.0 mL의 혼합물을, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-시클로프로필-8-메틸-7-옥소-2,5-디옥사-8,11-디아자도데칸-12-일)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 200 mg을 얻었다.
제조예 28
(2-메톡시에톡시)아세트산 1.4 mL 및 3-(메틸아미노)프로판-1-올 1.0 g을 원료로서 사용하여, 제조예 16과 동일한 반응을 행함으로써, N-(3-하이드록시프로필)-2-(2-메톡시에톡시)-N-메틸아세트아미드 2.19 g을 얻었다.
제조예 29
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 2.0 g 및 tert-부틸[2-(시클로프로필아미노)에틸]카르바메이트 1.0 g, 탄산칼륨 0.76 g 및 DMF 40mL를 사용하여, 제조예 9와 동일한 방법에 의해 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}(시클로프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 2.5 g을 얻었다.
제조예 30
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-아미노에틸)(시클로프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 1.0 g, 브로모아세트산 에틸 0.20 mL, 탄산칼륨 212 mg 및 DMF 20mL의 혼합물을, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(시클로프로필{2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]에틸}아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 140 mg을 얻었다.
제조예 31
tert-부틸(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘1-카르복실레이트 200 mg, Dess-Martin Periodinane 421 mg을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법에 의해 반응을 행한 후, 제조예 14와 동일한 방법에 의해 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(펜탄-3-일아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 300 mg와 반응시킴으로써, tert-부틸(2S)-2-({[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질](펜탄-3-일)아미노}메틸)피롤리딘1-카르복실레이트 350 mg을 얻었다.
제조예 32
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 200 mg, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 48 mg 및 디옥산 4 mL의 혼합물에, 3,3-디메틸디하이드로퓨란-2,5-디온 44 mg을 더하고, 65℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸과 물을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질](펜탄-3-일)아미노}에틸)(메틸)아미노]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 200 mg을 얻었다.
제조예 33
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 200 mg, 아디프산 모노에틸 60 mg 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.10 mL를 원료로서 사용하고, 축합제로서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플로오로 인산염(HATU) 142 mg을 사용하고, 제조예 27과 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(6-에톡시-6-옥소헥사노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 200 mg을 얻었다.
제조예 34
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(클로로아세틸)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 220 mg, 사르코신에틸에스테르 염산염 60 mg 및 탄산칼륨 120 mg을 사용하고, 제조예 9과 동일한 방법에 의해 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[5,8-디메틸-6,10-디옥소-2-(펜탄-3-일)-11-옥사-2,5,8-트리아자트리데크-1-일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 200 mg을 얻었다.
제조예 35
tert-부틸에틸 2,2'-피페라진-1,4-디일디아세테이트 4.8 g에 4 M 염화수소/아세트산 에틸 용액 20 mL를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 발생한 불용물을 여과하여, [4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]아세트산 이염산염 4.0 g을 얻었다.
제조예 36
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 200 mg, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 79 mg을 사용하여, 제조예 30과 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 3-{[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질](펜탄-3-일)아미노}에틸)(메틸)아미노]메틸}벤조에이트 220 mg을 얻었다.
제조예 37
에틸 2-(하이드록시메틸)이소니코티네이트 1.0 g에 염화 티오닐 3.0 mL를 더하고, 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 펜탄-3-아민 4.0 mL 및 DMF 20mL를 더하고, 70℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-[(펜탄-3-일아미노)메틸]이소니코티네이트 1.3 g을 얻었다.
제조예 38
에틸 2-{[{2-[(4-tert-부톡시4-옥소부타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}이소니코티네이트 1.9 g, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 8.2 mL, 메탄올 8.0 mL 및 THF 16mL의 혼합물을, 실온에서 철야 교반했다. 1.0 M 염산에 의해 중화하고, 물을 더하고, 클로로포름-메탄올에 의해 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 2-{[{2-[(4-tert-부톡시4-옥소부타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}이소니코틴산 1.5 g을 얻었다.
제조예 39
2-브로모-5-니트로피리딘 2.0 g의 디옥산 20 mL 용액에, 메틸 4-에티닐벤조에이트 1.58 g, N-이소프로필프로판-2-아민 4.1 mL 및 요오드화 동(I) 281 mg을 더하고, 아르곤 분위기하에서, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 504 mg을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 50 ml를 더하고, 석출한 불용물을 여과하여, 메틸 4-[(5-니트로피리딘-2-일)에티닐]벤조에이트 2.45 g을 얻었다.
제조예 40
2-({3-[(시클로프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 120 mg, 에틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트 120 mg을 사용하여, 제조예 13과 동일한 반응을 행함으로써, 에틸 5-(시클로프로필{3-[(3-{[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]카르바모일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일)카르바모일]벤질}아미노)-5-옥소펜타노에이트 105 mg을 얻었다.
제조예 41
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(시클로프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 300 mg을 사용하여, 제조예 32와 동일한 방법에 의해 5-{시클로프로필[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]아미노}-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 198 mg을 얻었다.
제조예 42
빙랭하에서, 메틸 4-{3-[4-({[2-({3-[(이소프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조에이트 150 mg 및 THF 3.5 mL의 혼합물에 트리포스겐 28 mg 및 트리에틸아민 0.045 mL를 더하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 이소니페코틴산 에틸 0.080 mL를 더하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 클로로포름에 의해 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔(silica gel), 후지실리시아사 제조, (아미노형 실리카겔(아미노 프로필 처리)), 헥산:아세트산 에틸 = 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-{이소프로필[3-({3-[(4-{3-[4-(메톡시카르보닐)페닐]프로필}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]카르바모일}피페리딘-4-카르복실레이트 178 mg을 얻었다.
제조예 43
메틸 4-{3-[4-({[2-({3-[(이소프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]프로필}벤조에이트 116 mg 및 6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 50 mg을 원료로서 사용하여, 제조예 33과 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 6-{이소프로필[3-({3-[(4-{3-[4-(메톡시카르보닐)페닐]프로필}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]카르바모일}피리딘 -2-카르복실레이트 115 mg을 얻었다.
제조예 44
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(이소프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 550 mg 및4-(디에톡시포스포릴)부탄산 200 mg을 원료로서 사용하여, 제조예 27과 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(디에톡시포스포릴)부타노일](이소프로필)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 600 mg을 얻었다.
제조예 45
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 1.0 g 및 28% 암모니아수 1.8 mL를 사용하여, 제조예 9와 동일한 방법에 의해 메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(아미노메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 900 mg을 얻었다.
제조예 46
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(클로로아세틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 370 mg, 이소니페코틴산 에틸 400 mg을 사용하여, 제조예 30과 동일한 반응을 행함으로써, 에틸 1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질](펜탄-3-일)아미노}-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 380 mg을 얻었다.
제조예 47
3-포르밀벤조산 3.0 g 및 염화 메틸렌 30 ml의 혼합물에, 빙랭하에서 염화 옥살릴 1.7 mL, DMF 0.020 mL를 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 감압 농축했다. 이것과 염화 메틸렌 30 ml의 혼합물을, 2-(트리메틸실릴)에탄올 2.8 mL, 피리딘 1.6 mL 및 염화 메틸렌 30 ml의 혼합물에 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 4:1)에 의해 정제하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-포르밀벤조에이트 3.5 g을 얻었다.
제조예 48
2-(트리메틸실릴)에틸 3-포르밀벤조에이트 500 mg, 3-아미노피리딘 188 mg을 사용하여, 제조예 14와 동일한 반응을 행함으로써, 2-(트리메틸실릴)에틸 3-[(피리딘-3-일아미노)메틸]벤조에이트 505 mg을 얻었다.
제조예 49
2-(트리메틸실릴)에틸 3-{[(5-에톡시-5-옥소펜타노일)(피리딘-3-일)아미노]메틸}벤조에이트 375 mg 및 1.0 M TBAF(THF 용액) 1.0 mL를 사용하여, 제조예 22와 동일한 방법에 의해 3-{[(5-에톡시-5-옥소펜타노일)(피리딘-3-일)아미노]메틸}벤조산 160 mg을 얻었다.
제조예 50
tert-부틸 2-({3-[(펜탄-3-일아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복실레이트 8.99 g과 염화 메틸렌 100 mL의 혼합물에, TFA 30mL를 더하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비(共沸)했다. 잔사에 염화 티오닐 4.3 mL 및 톨루엔 50 mL를 더하고, DMF 0.10 mL를 적하한 후, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:2)에 의해 정제하여, 2-{3-[(펜탄-3-일아미노)메틸]페닐}-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 7.05 g을 얻었다.
제조예 51
2,2-디메틸-5-옥소-5-{[3-(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-2-일)벤질](펜탄-3-일)아미노}펜탄산 4.81 g 및 DMF 50 mL의 혼합물에 요오드화 메틸 2.59 g 및 탄산칼륨 3.16 g을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여, 황백색 고체로서 메틸 2,2-디메틸-5-옥소-5-{[3-(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-2-일)벤질](펜탄-3-일)아미노}펜타노에이트 3.24 g을 얻었다.
제조예 52
메틸 2,2-디메틸-5-옥소-5-{[3-(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-2-일)벤질](펜탄-3-일)아미노}펜타노에이트 200 mg, 4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]아닐린 90 mg 및 THF 5.0 mL의 혼합물에, 빙랭하에서 리튬헥사메틸디실라지드(1.0 M in THF) 1.1 mL를 적하하고, 동일 온도에서 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:1)에 의해 정제하여, 메틸 2,2-디메틸-5-[(3-{[3-({4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}벤질)(펜탄-3-일)아미노]-5-옥소펜타노에이트 164 mg을 얻었다.
제조예 53
tert-부틸 4-[3-(4-니트로페닐)프로파노일]피페라진-1-카르복실레이트 3.02 g 및 THF 40mL의 혼합물에, 아르곤 분위기하, 빙랭하에서 보란-THF 착체(1.08 M THF 용액) 23 mL를 적하하고, 실온에서 10분 교반한 후, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 메탄올 30 mL를 적하하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 물, 아세트산 에틸을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-[3-(4-니트로페닐)프로필]피페라진-1-카르복실레이트 2.78 g을 얻었다.
제조예 54
메틸 2,2-디메틸-5-옥소-5-[펜탄-3-일(3-{[3-({4-[3-(피페라진-1-일)프로필]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}벤질)아미노]펜타노에이트 180 mg 및 포르말린 37% 수용액 0.06 mL를 사용하여, 제조예 14와 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 2,2-디메틸-5-[(3-{[3-({4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}벤질)(펜탄-3-일)아미노]-5-옥소펜타노에이트 152 mg을 얻었다.
제조예 55
tert-부틸(5-니트로피리딘-2-일)아세테이트 680 mg 및 DMF 10mL의 혼합물에, 아르곤 분위기하, 빙랭하에서 수소화 나트륨(55%, 파라핀액 분산체) 373 mg을 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 또한, 빙랭하에서, 요오드화 메틸 0.62 mL를 적하하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 염화 암모늄 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:1)에 의해 정제하여, tert-부틸 2-메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일)프로파노에이트 582 mg을 얻었다.
제조예 56
N-[4-(벤질옥시)페닐]-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 200 mg 및 TFA 6.0 mL의 혼합물에, 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 255 mg을 더하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, N-(4-하이드록시페닐)-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 169 mg을 얻었다.
제조예 57
N-(4-하이드록시페닐)-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 169 mg 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 95 mg을 사용하여, 제조예 30과 동일한 방법을 행함으로써, 메틸 4-[(4-{[(2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페녹시)메틸]벤조에이트 193 mg을 얻었다.
제조예 58
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실]피페리딘-4-일}(시클로프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 610 mg 및 TFA 5.0 mL를 원료로서 사용하여, 제조예 12와 동일한 탈보호 반응과, 제조예 32와 동일한 아미드화 반응을 순차적으로 행함으로써, 4-{[2-(4-{시클로프로필[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸](메틸)아미노}-4-옥소부탄산 240 mg을 얻었다.
제조예 59
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(시클로프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 250 mg 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 153 mg을 원료로서 사용하여, 제조예 30과 동일한 반응을 행함으로써, 에틸 2-{시클로프로필[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 307 mg을 얻었다.
제조예 60
2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복실산 22.2 g 및 톨루엔 230 mL의 혼합물을 60℃로 가열하고, 염화 티오닐 20 mL를 더하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 여과하여 취한 것에 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 에탄올로 세정하여, 2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 18.9 g을 얻었다.
제조예 61
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(시클로프로필아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 300 mg 및 4-브로모부탄산 에틸 289 mg을 사용하여, 제조예 30과 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[시클로프로필(4-에톡시-4-옥소부틸)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 201 mg을 얻었다.
제조예 62
벤질 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 5.27 g 및 사염화탄소 100 mL의 혼합물에, N-브로모숙신산 이미드(NBS) 4.18 g, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 142 mg을 더하고, 80℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 =7:3)에 의해 정제하여, 벤질 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 4.44 g을 얻었다.
제조예 63
벤질 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 2.18 g 및 톨루엔 26 mL의 혼합물에, 트리페닐포스핀 1.86 g을 더하고, 80℃에서 철야 교반했다. 불용물을 여과하여, ({5-[(벤질옥시)카르보닐]-2-티에닐}메틸)(트리페닐)포스포늄브로미드 2.89 g을 얻었다.
제조예 64
메틸 5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-카르복실레이트 3.01 g 및 6.0 M 염산 30 mL의 혼합물을 100℃에서 철야 가열 환류했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세토니트릴로 세정하여, 5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-카르복실산 염산염 3.05 g을 얻었다.
제조예 65
메틸 6-메틸피라진-2-카르복실레이트 3.42 g 및 NBS 4.40 g을 사용하여, 제조예 62와 동일한 방법에 의해 브로모화 반응을 행한 후, 모르폴린 10 mL를 아민으로서 사용하여 제조예 9와 동일한 반응을 행함으로써, 메틸 6-(모르폴린-4-일메틸)피라진-2-카르복실레이트 987 mg을 얻었다.
제조예 66
tert-부틸 4-(4-에톡시-4-옥소부타노일)피페라진-1-카르복실레이트 1.2 g 및 4.0 M 염화수소/아세트산 에틸 용액 1.0 mL를 사용하여, 제조예 35와 동일한 반응을 행함으로써, 에틸 4-옥소-4-(피페라진-1-일)부타노에이트염산염 900 mg을 얻었다.
제조예 67
N-시클로프로필-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]글리신염산염 306 mg 및 디클로로메탄 5.0 mL의 혼합물에 트리에틸아민 0.182 mL, 메틸 N-메틸글리시네이트 염산염 91 mg, WSC·염산염 125 mg, HOBt 88 mg을 더하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-시클로프로필-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]글리실-N-메틸글리시네이트 152 mg을 얻었다.
제조예 68
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-하이드록시에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 197 mg을 제조예 37과 동일한 방법에 의해 염화 티오닐 0.10 mL와 반응시킨 후, 이소니페코틴산 에틸 325 mg과 반응시킴으로써, 에틸 1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질](펜탄-3-일)아미노}에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 206 mg을 얻었다.
제조예 69
({5-[(벤질옥시)카르보닐]-2-티에닐}메틸)(트리페닐)포스포늄브로미드 2.88 g, 4-니트로벤즈알데히드 823 mg 및 THF 30mL의 혼합물에, 5.0 M 나트륨메톡시드/메탄올 용액 1.0 mL를 적하하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 용액에 물을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 1.0 M 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 4:6)에 의해 정제했다. 얻어진 잔사에 메탄올 10 ml 및 THF 10mL를 더하고, 아르곤 기류하에서, 10% 팔라듐 탄소 98 mg을 첨가한 후, 수소 분위기 하에서, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:1)에 의해 정제하여, 메틸 5-[2-(4-아미노페닐)에틸]티오펜-2-카르복실레이트 765 mg을 얻었다.
제조예 1 내지 69의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 70 내지 315의 화합물을 제조했다. 하기 표에 제조예 화합물의 구조, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 나타내었다.
실시예 1
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(펜탄-3-일아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 1.00 g, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 1.00 g, 아세트산 0.50 mL 및 염화 메틸렌 20 mL의 혼합물에, 에틸 4-[메틸(2-옥소에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 473 mg을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 498 mg 및 에틸 4-[메틸(2-옥소에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 237 mg을 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 염화 메틸렌으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-에톡시-4-옥소부타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 1.19 g을 얻었다.
실시예 2
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-에톡시-4-옥소부타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 1.18 g, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 5.0 mL 및 에탄올 24 mL의 혼합물을 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1.0 M 염산 4 mL를 더하고, 또한 락토비온산 600 mg을 더하여 중화하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 생성물 1.10 g을 얻었다.
이 생성물 300 mg에 아세토니트릴 3.0 mL 및 1.0 M 염산 0.40 mL를 더하고, 반응 혼합물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(50% 아세토니트릴/0.01 M 염산)로 정제하고, 동결 건조하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 염산염 253 mg을 얻었다.
실시예 2A
실시예 2에 나타내는 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 100 mg, 에탄올 3.0 mL, 물 1.5 mL 및 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.26 mL의 혼합물에 0.1 M 염화 마그네슘 수용액 1.3 mL를 적하하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하에서 철야 교반한 후, 석출한 고체를 여과하여 결정으로서 마그네슘 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복실레이트프로파노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트의 수화물 89 mg을 얻었다. ESI+:781.
실시예 3
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(메틸아미노)에틸](펜탄-3-일)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 180 mg, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.15 mL 및 THF 5.0 mL의 혼합물에, 메틸{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}아세테이트 100 mg 및 THF 5.0 mL의 혼합물을 빙랭하에서 더하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:클로로포름 = 4:6)로 정제하여, 메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[7-메틸-3,6-디옥소-10-(펜탄-3-일)-2,5-디옥사-7,10-디아자운데칸11-일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 204 mg을 얻었다.
실시예 4
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[7-메틸-3,6-디옥소-10-(펜탄-3-일)-2,5-디옥사-7,10-디아자운데칸-11-일]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 203 mg, 메탄올 4.0 mL 및 THF 4.0 mL의 혼합물에, 실온에서 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.5 mL를 더하고, 60℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 1.0 M 염산 1.5 mL를 더하고, 감압 농축했다. 잔사에 혼합 용매(메탄올/클로로포름 = 15/85)를 더하고, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15% 메탄올/클로로포름)로 정제했다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴-물(90/10) 혼합 용매를 더하고, 빙랭하에서 1.0 M 염산 0.5 mL를 더하고, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 동결 건조하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(카르복시메톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 염산염 186 mg을 얻었다.
실시예 4A
실시예 4에 나타내는 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(카르복시메톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 100 mg 및 에탄올 0.5 mL의 혼합물에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.26 mL를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 0.1 M 염화 마그네슘 수용액 1.3 mL를 적하하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 0.49 mL를 더하고, 1시간 더 가열 환류했다. 반응 혼합물에 에탄올 1.5 mL를 더하고, 가열 환류하에서 1시간 더 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 석출한 고체를 여과하여 결정으로서 마그네슘 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(카르복실레이트메톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트의 수화물 105 mg을 얻었다. ESI+:783.
실시예 5
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-시클로프로필-8-메틸-7-옥소-2,5-디옥사-8,11-디아자도데칸-12-일)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 195 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.0 mL 및 메탄올 5.0 mL의 혼합물을, 60℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 1.0 M 염산 1.0 mL를 더하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하고, 얻어진 포상물(泡狀物)을 아세트산 에틸 5.0 mL에 용해시키고, 빙랭하에서, 4.0 M 염화수소/아세트산 에틸 용액 0.13 mL를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하고, 아세트산 에틸로 세정한 후, 감압하에서 건조하여, 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-시클로프로필-8-메틸-7-옥소-2,5-디옥사-8,11-디아자도데칸-12-일)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 염산염 108 mg을 얻었다.
실시예 6
메틸 4-{2-[4-({[2-({3-[(시클로프로필{2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]에틸}아미노)메틸]벤조일}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]카르보닐}아미노)페닐]에틸}벤조에이트 140 mg, 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 1.0 mL, 메탄올 1.0 mL 및 THF 2.0 mL의 혼합물을, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 1.0 M 염산 1.0 mL를 더하고, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(카르복시메틸)아미노]에틸}(시클로프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 113 mg을 얻었다.
실시예 7
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-({시클로프로필[2-(메틸아미노)에틸]아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 160 mg 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 70 mg을 원료로서 사용하여, 제조예 30과 동일한 알킬화와, 실시예 2와 동일한 가수분해를 순차적으로 행함으로써, 3-{[{2-[(3-{[3-({4-[2-(4-카르복시페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}벤질)(시클로프로필)아미노]에틸}(메틸)아미노]메틸}벤조산 이염산염 69 mg을 얻었다.
실시예 8
메틸 4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(4-tert-부톡시4-옥소부타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}이소니코티노일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]피리딘-2-일}에틸)벤조에이트 320 mg을 원료로서 사용하여, 하기 실시예 10과 동일한 조건에서, TFA 3.0 mL에 의한 tert-부틸기의 제거, 및 실시예 2와 동일한 가수분해를 행함으로써, 4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}이소니코티노일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]피리딘-2-일}에틸)벤조산 삼염산염 279 mg을 얻었다.
실시예 9
4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(디에톡시포스포릴)부타노일](이소프로필)아미노}메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조산 180 mg, 브롬화 트리메틸실란 0.040 mL 및 클로로포름 3.6 mL의 혼합물을, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 클로로포름에 의해 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{4-[에톡시(하이드록시)포스포릴]부타노일}(이소프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 42 mg을 얻었다.
실시예 10
메틸 5-[{3-[(3-{[6-(1-tert-부톡시2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일]카르바모일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일)카르바모일]벤질}(펜탄-3-일)아미노]-2,2-디메틸-5-옥소펜타노에이트 675 mg, 염화 메틸렌 10 mL 및 TFA 1.3 mL의 혼합물을, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 2-{5-[({2-[(3-{[(5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]피리딘-2-일}-2-메틸피로피온산 550 mg을 얻었다.
실시예 11
2-{5-[({2-[(3-{[(5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]피리딘-2-일}-2-메틸피로피온산 410 mg,4-메틸모르폴린 75 mg 및 THF 10mL의 혼합물에, 빙랭하에서 클로로포름산 이소부틸 0.089 mL를 더하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 빙랭하고, 수소화 붕소 나트륨 65 mg 및 물 1.0 mL를 더하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 더하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:2)에 의해 정제하여, 메틸 5-[{3-[(3-{[6-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일]카르바모일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일)카르바모일]벤질}(펜탄-3-일)아미노]-2,2-디메틸-5-옥소펜타노에이트 155 mg을 얻었다.
실시예 12
4-{[(2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}벤조산 150 mg, N,N-디에틸-p-페닐렌디아민 57 mg, WSC·염산염 61 mg, HOBt 42mg 및 염화 메틸렌 1.5 mL의 혼합물을, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 염화 메틸렌에 의해 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 유상물을 얻었다. 여기에 메탄올 및 4.0 M 염화수소/아세트산 에틸 용액을 더하고, 용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 처리하여, N-(4-{[4-(디에틸아미노)페닐]카르바모일}페닐)-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 이염산염 85 mg을 얻었다.
실시예 13
2-[(3-{[시클로프로필(피페리딘-4-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 340 mg 및 브로모아세트산 에틸 99 mg을 사용하여, 제조예 30과 동일한 조건에서 반응을 행함으로써, 에틸 [4-(시클로프로필{3-[(3-{[4-(디에틸아미노)페닐]카르바모일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일)카르바모일]벤질}아미노)피페리딘-1-일]아세테이트 310 mg을 얻었다.
실시예 14
tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]피페라진-1-카르복실레이트 1.71 g 및 TFA 17mL를 사용하여, 제조예 12와 동일한 조건에서 반응을 행함으로써, 메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 1.38 g을 얻었다.
실시예 15
2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 200 mg 및 DMF 8mL의 혼합물에, 모르폴린 1.0 mL를 더하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수 용액 = 50:1:0.1)에 의해 정제했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸 및 에탄올의 혼합 용액(4:1)에 용해하고, 또한 4.0 M 염화수소/아세트산 에틸 용액 1.0 mL를 더하고, 석출한 고체를 여과하여, N-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 이염산염 183 mg을 얻었다.
실시예 16
2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 400 mg 및 에틸 4-(시클로프로필아미노)시클로헥산카르복실레이트 819 mg을 사용하여, 제조예 30과 동일한 알킬화를 행한 후, 실시예 5와 동일한 조건에서 가수분해를 행함으로써, 4-(시클로프로필{3-[(3-{[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]카르바모일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일)카르바모일]벤질}아미노)시클로헥산카르복실산 이염산염 261 mg을 얻었다.
실시예 17
2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 350 mg, 2-N,2-N-디에틸피리미딘-2,5-디아민 150 mg 및 THF 5.0 mL의 혼합물에, 빙랭하에서 리튬헥사메틸디실라지드(1.0 M in THF) 1.0 mL를 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 더하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름)에 의해 정제했다. 잔사에 아세트산 에틸, 4.0 M 염화수소/아세트산 에틸 용액 0.5 mL를 순차적으로 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과하여, N-[2-(디에틸아미노)피리미딘-5-일]-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 이염산염 174 mg을 얻었다.
실시예 18
메틸 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{cis-4-[(벤질옥시)카르보닐]시클로헥실}(이소프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트 250 mg 및 10% 팔라듐 탄소 10 mg을 사용하여, 제조예 5와 동일한 조건에서 접촉 수소 환원을 행함으로써, cis-4-{이소프로필[3-({3-[(4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}페닐)카르바모일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일}카르바모일)벤질]아미노}시클로헥산카르복실산 88 mg을 얻었다.
실시예 19
2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 5.34 g 및 1-[4-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-일]에타논 13.1 g을 원료로서 사용하여, 제조예 29와 동일한 조건에서 반응을 행함으로써, 2-[(3-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)(시클로프로필)아미노]메틸}벤조일)아미노]-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 5.37 g을 얻었다.
실시예 20
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 23 mg 및 메틸[(1-에틸 프로필)아미노]아세테이트 19 mg을 원료로서 사용하여, 제조예 30과 동일한 조건에서 알킬화를 행한 후, 실시예 6과 동일한 조건에서 가수분해를 행함으로써, 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(카르복시메틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 6.7 mg을 얻었다.
실시예 21
2-아미노-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 250 mg 및 5-(모르폴린-4-일메틸)-2-플로익애싯드 244 mg을 원료로서 사용하여 제조예 16과 동일한 조건에서 축합 반응을 행함으로써, 2-{[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-푸로일]아미노}-N-[4-(피리딘-4-일메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 이염산염 307 mg을 얻었다.
실시예 22
2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1]벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 11.5 mg, 5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민 4.9 mg 및 THF 0.8 mL의 혼합물에 리튬헥사메틸디실라지드(1.0 M in THF) 0.07 mL 및 THF 0.2 mL의 혼합물을 더하고 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 포화 염화 암모늄 수용액을 더하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 감압 증류제거 한 후, 얻어진 잔사를 정제하여 N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 11.4 mg을 얻었다.
실시예 67A
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-카르복시-4-메틸펜타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 염산염 90 mg 및 에탄올 0.5 mL의 혼합물에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.32 mL를 실온에서 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 80℃에서 반응 혼합물에 0.1 M 염화 마그네슘 수용액 1.1 mL를 적하한 후, 물 0.38 mL를 더하고 80℃에서 30분간 더 교반했다. 반응 혼합물에 EtOH 0.4 mL 가한 후, 80℃에서 14시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 물 0.9 mL를 더하고, 80℃에서 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물에, 물 1.8 mL를 더하고, 80℃에서 2시간 더 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 석출물을 여과하고, 결정으로서 마그네슘 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-카르복실레이트-4-메틸펜타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트의 수화물 86 mg을 얻었다. ESI+:823.
실시예 109A
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복시-4-메틸펜타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 80 mg 및 에탄올 0.4 mL의 혼합물에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.21 mL를 실온에서 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 80℃에서 반응 혼합물에 0.1 M 염화 마그네슘 수용액 1.0 mL를 적하한 후, 반응 혼합물에 물 0.39 mL를 더하고 80℃에서 30분간 더 교반했다. 반응 혼합물에 에탄올 0.4 mL 가한 후, 80℃에서 30분간 더 교반했다. 반응 혼합물에 물 0.8 mL를 더하고, 80℃에서 14시간 교반한 후, 물 0.8 mL를 더하고, 80℃에서 2시간 더 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 석출물을 여과하고, 결정으로서 마그네슘 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복실레이트-4-메틸펜타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트의 수화물 74 mg을 얻었다. ESI-:764.
실시예 121A
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복시-3,3-디메틸부타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산 80 mg 및 에탄올 0.4 mL의 혼합물에 1.0 M 수산화 나트륨 수용액 0.21 mL를 실온에서 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 80℃에서 반응 혼합물에 0.1 M 염화 마그네슘 수용액 1.0 mL를 적하한 후, 물 0.39 mL를 더하고 80℃에서 30분간 더 교반했다. 반응 혼합물에 에탄올 0.4 mL 가한 후, 80℃에서 30분간 더 교반했다. 반응 혼합물에 물 0.8 mL를 더하고, 80℃에서 14시간 교반한 후, 물 0.8 mL를 더하고, 80℃에서 2시간 더 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 석출물을 여과하고, 결정으로서 마그네슘 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복실레이트-3,3-디메틸부타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조에이트의 수화물 77 mg을 얻었다. ESI-:764.
실시예 148
메틸 4-[2-(4-{[(2-{[3-(클로로메틸)벤조일]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}페닐)에틸]벤조에이트 29 mg 및 3-(아미노메틸)벤조산 메틸 염산염 30 mg을 원료로서 사용하여, 제조예 30과 동일한 조건에서 아미노화, 이어서, MP-트리아세톡시보로하이드리드(MP-Triacetoxyborohydride: 바이오타지사)를 사용하여 실시예 1과 동일한 조건에서 알킬화를 행한 후, 실시예 6과 동일한 조건에서 가수분해를 행함으로써, 3-{[(3-{[3-({4-[2-(4-카르복시페닐)에틸]페닐}카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]카르바모일}벤질)(이소프로필)아미노]메틸}벤조산 15 mg을 얻었다.
실시예 1 내지 22의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 실시예 23 내지 246의 화합물을 제조했다. 하기 표에 실시예 화합물의 구조, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00016
[표 4]
Figure pct00017
[표 5]
Figure pct00018
[표 6]
Figure pct00019
[표 7]
Figure pct00020
[표 8]
Figure pct00021
[표 9]
Figure pct00022
[표 10]
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[표 11]
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[표 12]
Figure pct00025
[표 13]
Figure pct00026
[표 14]
Figure pct00027
[표 15]
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[표 16]
Figure pct00029
[표 17]
Figure pct00030
[표 18]
Figure pct00031
[표 19]
Figure pct00032
[표 20]
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[표 21]
Figure pct00034
[표 22]
Figure pct00035
[표 23]
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[표 24]
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[표 25]
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[표 26]
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[표 27]
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[표 28]
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[표 30]
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[표 34]
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[표 36]
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[표 37]
Figure pct00050
[표 38]
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[표 40]
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[표 41]
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[표 42]
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[표 43]
Figure pct00056
[표 44]
Figure pct00057
[표 45]
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[표 46]
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[표 47]
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[표 48]
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[표 49]
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[표 50]
Figure pct00063
[표 51]
Figure pct00064
[표 52]
Figure pct00065
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[표 54]
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[표 57]
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[표 58]
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[표 59]
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[표 60]
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[표 64]
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[표 65]
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[표 66]
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[표 67]
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[표 74]
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[표 76]
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[표 77]
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[표 78]
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[표 79]
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[표 80]
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[표 82]
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[표 83]
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[표 84]
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[표 85]
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[표 86]
[표 87]
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[표 88]
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[표 89]
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[표 90]
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[표 91]
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[표 92]
Figure pct00105
[표 93]
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[표 94]
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[표 95]
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[표 96]
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[표 97]
Figure pct00110
[표 98]
Figure pct00111
[표 99]
Figure pct00112
[산업상 이용가능성]
식(I)의 화합물 또는 그의 염은, NPT-IIb 저해 작용을 가지고, 고인혈증, 신부전 또는 신부전에 의한 골대사 이상의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 식(I)의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 14]
    Figure pct00113

    (상기 식(I) 중에서,
    X1은, CH2 또는 O이며,
    k는, 1, 2 또는 3이며,
    R3는, H 또는 저급 알킬이며,
    X2는, CH 또는 N이며,
    L1은, 저급 알킬렌이며,
    R1은, H 또는 저급 알킬이며,
    X3는, CH 또는 N이며,
    L2는, 저급 알킬렌이며,
    R5는, H 또는 저급 알킬이며,
    R6는, H, 저급 알킬, 1 내지 2의 -OR0로 치환된 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -S(O)m-저급 알킬, -저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, -R00-헤테로 환, -R00-페닐 또는 -R00-시클로알킬이며, 상기 헤테로 환, 페닐 및 시클로알킬은, 1 내지 2의 저급 알킬, 또는 C(O)-저급 알킬로 치환되어 있어도 되고, -R00는 1개의 -OR0로 치환되어 있어도 되고,
    R00는, 결합 또는 저급 알킬렌이며,
    R0는, H 또는 저급 알킬이며,
    m은, 0, 1 또는 2이며,
    L3는, 저급 알킬렌이며,
    n은, 0 또는 1이며,
    R4는, H, 저급 알킬, -저급 알킬렌-COO-R0, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-NHR0, -저급 알킬렌-N(저급 알킬)2 또는 시클로알킬이며,
    L4는, 결합, O 또는 -NR0-이며,
    Y는, -R00-단환식 헤테로 환-R00-, -R00-페닐-R00-, -저급 알킬렌-NR0-저급 알킬렌-, 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌- 또는 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이며, R2는, H 또는 저급 알킬임).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I) 중에서, R6가 저급 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 식(I) 중에서, n이 1이며, R4가 H, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-OR0인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 식(I) 중에서, Y가 수산기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 식(I) 중에서, X1이 CH2이며, k가 1인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 식(I) 중에서, X2 및 X3가 모두 CH인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(카르복시메톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-카르복시-4-메틸펜타노일)(메틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-카르복시프로파노일)(메틸)아미노]프로필}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-카르복시프로파노일)(2-메톡시에틸)아미노]에틸}(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산,
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복시-4-메틸펜타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산, 및
    4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-카르복시-3,3-디메틸부타노일)(펜탄-3-일)아미노]메틸}벤조일)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸)벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제(賦形劑)를 함유하는 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    고(高)인혈증 치료 또는 예방용인, 의약 조성물.
  10. 고인혈증 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  11. 제1항에 있어서,
    고인혈증 예방 또는 치료를 위한, 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여함으로써 이루어지는, 고인혈증 예방 또는 치료 방법.
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