WO2013062065A1 - アミノアルキル置換n-チエニルベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
現在、高リン血症の治療としては、消化管からのリン吸収を抑制する目的で、リン吸着剤、例えば沈降炭酸カルシウムに代表される種々のカルシウム塩製剤、塩酸セベラマーに代表されるポリマー、また、炭酸ランタンや水酸化アルミニウム、鉄製剤などの金属塩製剤が用いられている。しかしながらこれらの薬剤は、1日数グラムの投与が必要であることによる服薬コンプライアンスの悪さ、便秘・下痢などの消化器症状、血清カルシウム濃度の上昇や各種金属の蓄積など種々の問題を有しており、これらの点を改善した新規高リン血症治療薬の開発が求められている(同上)。
リンの吸収と排泄には、消化管および腎尿細管の刷子縁膜上に存在するリン酸トランスポーターが関与していると考えられている。これまでにリン酸トランスポーターは多数報告されているが、中でも消化管におけるリン酸吸収においてはNPT-IIbが、腎におけるリン酸再吸収にはNPT-IIaが主な役割を果たしている。また、これらの分子は、ナトリウムとリン酸の共輸送体であることも報告されている。このことから、NPT-IIbの機能を阻害することにより、消化管からのリン吸収を抑制することが可能だと指摘されている(Journal of the American Society of Nephrology,20:p2348-2358(2009))。
下記一般式で表されるテトラヒドロベンゾチオフェン化合物が抗ウイルス作用を有することが報告されている(特許文献5)。
下記一般式で表されるテトラヒドロベンゾチオフェン化合物が抗腫瘍作用を有することが報告されている(特許文献6)。
しかしながら、特許文献4~6のいずれにおいても、これらの化合物がNPT-IIb阻害作用を有することや、高リン血症の予防又は治療に使用できることは開示も示唆もない。
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
X1は、CH2又はOであり、
kは、1、2又は3であり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
X2は、CH又はNであり、
L1は、低級アルキレンであり、
R1は、H又は低級アルキルであり、
X3は、CH又はNであり、
L2は、低級アルキレンであり、
R5は、H又は低級アルキルであり、
R6は、H、低級アルキル、1乃至2の-OR0で置換された低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、-S(O)m-低級アルキル、-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-R00-ヘテロ環、-R00-フェニルもしくは-R00-シクロアルキルであり、当該ヘテロ環、フェニル及びシクロアルキルは、1乃至2の低級アルキル、又はC(O)-低級アルキルで置換されていてもよく、-R00は1つの-OR0で置換されていてもよく、
R00は、結合又は低級アルキレンであり、
R0は、H又は低級アルキルであり、
mは、0、1又は2であり、
L3は、低級アルキレンであり、
nは、0又は1であり、
R4は、H、低級アルキル、-低級アルキレン-COO-R0、-低級アルキレン-OR0、-低級アルキレン-NHR0、-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又はシクロアルキルであり、
L4は、結合、O又は-NR0-であり、
Yは、-R00-単環式ヘテロ環-R00-、-R00-フェニル-R00-、-低級アルキレン-NR0-低級アルキレン-、低級アルキレン-O-低級アルキレン-、又は水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
R2は、H又は低級アルキルである。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、高リン血症治療又は予防用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、高リン血症治療又は予防のための式(I)の化合物又はその塩の使用、高リン血症治療又は予防のための式(I)の化合物又はその塩、及び、式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる高リン血症治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から6(以後、C1-6と略す)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピルであり、さらに別の態様としては、メチル、1-エチルプロピルである。
(1)式(I)中、X1がCH2である化合物。別の態様としては、X1がOである化合物。
(2)式(I)中、kが1であり、さらに別の態様としては2又は3である化合物。
(3)式(I)中、R3がHである化合物。
(4)式(I)中、X2がCHである化合物。
(5)式(I)中、L1がエチレン、トリメチレンである化合物。さらに別の態様としては、エチレンである化合物。
(6)式(I)中、R1がHである化合物。
(7)式(I)中、X3がCHである化合物。
(8)式(I)中、R5がHである化合物。
(9)式(I)中、L2がメチレンである化合物。
(10)式(I)中、R6がH、低級アルキル、1乃至2の-OR0で置換された低級アルキル、-N(低級アルキル)2、-C(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-R00-ヘテロ環、-R00-フェニルもしくは-R00-シクロアルキルであり、当該ヘテロ環、フェニル及びシクロアルキルは、1乃至2の低級アルキル、又はC(O)-低級アルキルで置換されていてもよい化合物。別の態様としては、低級アルキル又はシクロアルキルである化合物。さらに別の態様としては、1-エチルプロピル又はシクロプロピルである化合物。上記ヘテロ環のある態様としては、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ピリジル、ピペリジル又はピペラジニルである。
(11)式(I)中、L3がエチレン、トリメチレンである化合物。
(12)式(I)中、R4が、H、低級アルキル、-低級アルキレン-OR0、-低級アルキレン-COO-R0である化合物。別の態様としては、R4が、H、低級アルキル又は低級アルキレン-OR0である化合物。
(13)式(I)中、nが0である化合物。別の態様としては、nが1である化合物。
(14)式(I)中、L4が結合又はOである化合物。
(15)式(I)中、Yが-R00-フェニル-R00-である化合物。別の態様としては、Yが水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン、-R00-単環式ヘテロ環-R00-、-低級アルキレン-NR0-低級アルキレン-又は低級アルキレン-O-低級アルキレン-である化合物。また、別の態様として、Yが水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン又は-低級アルキレン-NR0-低級アルキレン-である化合物。さらに別の態様としては、Yが水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンである化合物。上記、単環式ヘテロ環の態様としては、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジルである。
(16)式(I)中、R2がHである化合物。
(17)上記(1)~(16)に記載の基のうち1または2以上の組み合わせである化合物。
(18)式(I)中、R6が低級アルキル又はシクロアルキルである化合物。
(19)nが1であり、R4がH、低級アルキル又は低級アルキレン-OR0である(18)記載の化合物。
(20)Yが水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンである(19)記載の化合物。
(21)X1がCH2であり、kが1である、(20)記載の化合物。
(22)X2およびX3がいずれもCHである(21)記載の化合物。
(23)nが0である(18)記載の化合物。
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(カルボキシメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-カルボキシ-4-メチルペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]プロピル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(2-メトキシエチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシ-4-メチルペンタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシ-3,3-ジメチルブタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、
又は、これらの塩。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から最終中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、目的の反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法により、当該保護基を導入して反応を行ったあと、適切に保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物に導入することで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本発明化合物(I)は、化合物(1)と化合物(2)との反応により得ることができる。
この反応では、化合物(1)と化合物(2)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃~60℃において、通常0.1時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤(例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt))を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸(2)を反応性誘導体へ変換した後にアミン(1)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物(1)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下~加熱下、好ましくは、-20℃~60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
式(I)中、L4として結合を有する化合物は、対応するカルボン酸及びアミン化合物を原料として用いて、同様のアミド化反応に付すことにより製造することができる。
本発明化合物(I)は、化合物(3)と化合物(4)との反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物(3)と化合物(4)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
この反応では、化合物(5)と化合物(6)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは-78℃から60℃において、通常0.1時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、ジイソブチルアルミニウム ハイドライド、ピリジンを用いることができる。
本発明化合物(I)中、nが1であり、L3として-CH2-L3Aを有する化合物(Ia)は、化合物(7)と化合物(8)の反応により得ることができる。
この反応では、化合物(7)と化合物(8)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃~室温において、通常0.1時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム(IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物(7)と化合物(8)との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体の還元反応により化合物(Ia)を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒(例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等)を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
本発明化合物(I)中、nが1であり、L4がOである化合物(Ib)は、化合物(10)を炭酸エステル誘導体(11)へと変換後、アミン化合物(9)と反応させることにより得ることができる。ここで、脱離基の例には、Cl、イミダゾリル、フェノキシ、4-ニトロフェノキシ基が挙げられる。
最初の工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物(10)を等量若しくは過剰量のカルボニル化試薬と通常0.1時間~1日程度反応させることにより行われる。次の工程では、第一工程の反応を停止することなく、反応混合物に等量若しくは過剰量のアミン化合物(9)を加え、この混合物を、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で0.1時間~1日程度撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。カルボニル化試薬の例としては、ジホスゲン、トリホスゲン、1,1’-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸 4-ニトロフェニル、クロロギ酸フェニルが挙げられる。中間体であるフェニルカルボナート体が安定である場合には、これを一旦単離した後に次の反応を行っても良い。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第2巻、Academic Press Inc.、1991年
式(I)中、nが1であり、L4として-NR0-を有する化合物も、化合物(9)と、化合物(10)に対応する化合物(HNR0-Y-CO2R2)を原料として用いて、上記と同様の条件下でウレア化反応に付すことにより製造することができる。
本発明化合物(I)中、分子内にカルボキシル基を有する化合物は、これを保護した前駆体を上記の方法により製造した後、脱保護に付すことにより製造することができる。この反応は、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons Inc、1999年を参照して実施することができる。
前記、第1及び第2製法における原料化合物(1)及び(3)は、上記の反応により製造することができる。上記式中、アミド化1は、前記第1製法の条件中、特に縮合剤を用いる方法を用いて実施することができる。アミド化2は、前記第1製法の条件中、カルボン酸化合物を反応性誘導体へ変換した後、アミン化合物との反応を行う場合と同様の条件を用いて実施することができる。Gewald反応はK. Gewald著「Chem. Ber., 98 (1965), 3571.」を参照して実施することができる。
前記、第4~6製法の原料化合物も上記の製法により、また、場合により、前記第1、第2製法を組み合わせて製造することができる。例えば、第4製法の原料化合物(7)は、前記の原料化合物(3)とR6NH2とを用いて、第二製法と同様の条件で製造することができる。
前記、第3製法における原料化合物(5)は、上記の反応により製造することができる。上記式中、アミド化3は、前記第1製法の条件を用いて実施することができる。脱保護は、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons Inc、1999年を参照して実施することができる。環化は、I.A.Kharizomenova,著「Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1980 ,vol.16, 36」を参照して実施することができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩の分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
試験例1:ラットNPT-IIb発現細胞の33Pリン酸取り込み阻害作用
(1)ラットNPT-IIb発現細胞の作製
ラット小腸cDNAライブラリをテンプレートにして、定法に従いPCRによってラットNPT-IIb ORFをp3 × FLAG-CMV-10にクローニングした。次に、クローニングしたラットNPT-IIb発現plasmidを293細胞にトランスフェクションし、G418を用いてラットNPT-IIb安定発現細胞株の取得を行った。
(2)ラットNPT-IIb発現細胞へのリン酸取り込み抑制評価系
ラットNPT-IIb発現細胞を96 ウェルプレートにまき、オーバーナイトインキュベートした。培地を抜きとりバッファーA (137mM N-methyl-D-glucamine, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 10mM HEPES (HClで pH7.4に調整))で洗浄した後、バッファーB (137mM NaCl, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 0.1mM KH2PO4, 10mM HEPES (KOHで pH7.4に調整))を添加した。次に評価濃度の10倍濃度の化合物を、バッファーBで希釈して準備し添加した。CO2インキュベーターにてインキュベートの後、50 μCi/mLの33Pを含むバッファーBを添加し、再度CO2インキュベーターにてインキュベートした。反応後にバッファーを抜き取り、バッファーC (137mM NaCl, 10mM Tris/HCl pH7.2)で洗浄の後、マイクロシンチ-20を添加し、トップカウントにて33P取り込みを測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率(%)=(1-(薬物処理ウェルの33P取り込み)/(DMSO添加ウェルの33P取り込み)) × 100
Wistar系雄性ラット(6-7週齢)を24時間絶食させたのち実験動物として用いた。化合物は0.6 mg/mLの濃度となるように溶媒に懸濁あるいは溶解して使用した。化合物を3 mg/kgの用量で化合物投与群の動物に強制経口投与した。標準群の動物には化合物を含まない溶媒を5 mL/kgの用量で投与した。化合物投与あるいは溶媒投与5分後に32P含有リン酸水(8.3 mM NaH2PO4)を7.2 mL/kgの用量で経口投与し、15分および30分後に眼窩静脈叢より採血して血清を採取した。血清0.1 mL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値からAUC0-30分を算出しリン酸吸収カウントとした。得られたAUC0-30分値からリン酸吸収阻害率を以下の式にて求めた。
リン酸吸収阻害率(%)=(1-化合物投与群リン酸吸収カウント/標準群リン酸吸収カウント) × 100
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
Pr:製造例番号、Ex:実施例番号、Str:構造式(構造式中に「*」が付された化合物は、当該炭素原子が不斉中心であり、キラル化合物である。構造式において、化合物のある結合が二本の交差線で表わされている場合、当該結合が二重結合であって、当該化合物がE体とZ体の混合物である。)、Syn:製造法(数字は、当該実施例化合物がその実施例番号の化合物と同様の製造法で製造されたことを示す。)、PSy:製造方法(数字は、当該製造例化合物がその製造例番号の化合物と同様の製造法で製造されたことを示す。また、複数個の製造例番号が「,」で区切られて記載されている化合物は、当該製造例化合物が左から順にその製造例と同様の製造法で製造されたことを示す。)、Dat:物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、EI:質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+)、FAB+:質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M+H)+)、FAB-:質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M-H) -)、APCI/ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法APCIとESIを同時に行う、断りのない場合(M+H)+)、CI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法CI、断りのない場合(M+H)+)、NMR:DMSO-d6中で測定した1H NMRスペクトルにおける特徴的なピークのδ (ppm)。実施例60の1H NMRスペクトルは80℃にて測定した。
また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
2-(メチルアミノ)エタノール6.2mL、炭酸水素ナトリウム6.48g、THF 60mL及び水30mLの混合物に氷冷下、コハク酸モノエチルクロリド10 mLを30分かけて滴下し、3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、エチル 4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノエート12.0gを得た。
エチル 4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノエート11.9g及び塩化メチレン120mLの混合物に氷冷下、デスマーチンペルヨージナン26.0gを徐々に加え、3時間かけて室温まで昇温した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分室温にて撹拌した。水層を塩化メチレンにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、エチル 4-[メチル(2-オキソエチル)アミノ]-4-オキソブタノエート4.48gを得た。
2-(シクロプロピルアミノ)エタノール臭化水素酸塩2.55gに炭酸水素ナトリウム3.54gを用いて、製造例1と同様の手法にてエチル 4-[シクロプロピル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-オキソブタノエート0.60gを得た。
N'-(2,2-ジメトキシエチル)-N,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン1.0g、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.84mL及び塩化メチレン10mLの混合物に氷冷下、コハク酸モノエチルクロリド0.70mLを加え、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物1.2gを得た。得られた油状物1.2g、塩化メチレン12mL及びトリフルオロ酢酸(TFA)12mLの混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、エチル 4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル](2-オキソエチル)アミノ}-4-オキソブタノエート0.78gを得た。
4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)ビニル]安息香酸メチル 50.1 g、THF 600 mL及びN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)200 mLの混合物に10%パラジウム炭素(wetted with 55% H2O) 10.3 gを加え、水素雰囲気下(1気圧)、室温で8時間撹拌した。反応容器内をアルゴンで置換した後、不溶物をセライトにてろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水1000 mLを加え室温で30分撹拌した。析出物をろ取し、4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]安息香酸メチル 44.0gを得た。
4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]安息香酸メチル43.9g、シアノ酢酸22.3g及びDMF150mLの混合物に、氷冷下WSC・塩酸塩49.5gを加えた。室温にて24時間撹拌した後、反応混合物に水450mLを室温にて加えた。30分間室温にて撹拌した後、析出物をろ取し、4-(2-{4-[(シアノアセチル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル54.2gを得た。
4-(2-{4-[(シアノアセチル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル54.0g、シクロヘキサノン50.0mL及びトルエン300mLの混合物に室温にてモルホリン15.0mLを滴下した。反応装置にDean-Stark型脱水管を取り付け、反応混合物を120℃に加熱した油浴にて3時間撹拌した。続いて反応混合物を加熱還流下、更に1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。ジイソプロピルエーテル200mLを更に加え14時間撹拌した。析出した固体をろ取し、4-[2-(4-{[シアノ(シクロヘキシリデン)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル53.2gを得た。この固体と、硫黄4.5g及びDMF80mLの混合物に室温にてモルホリン12.0mLを滴下した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣にイソプロパノールを加えた。析出した固体をろ取しメチル 4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート43.1gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート6.9g、ピリジン1.5mL及び塩化メチレン69mLの混合物に、3-(クロロメチル)ベンゾイル クロリド3.27gを滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エタノールを加え、析出した固体をろ取し、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート9.27gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート8.00g、ペンタン-3-アミン4.8mL、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン3.5mL及びDMF80mLの混合物を80℃で13時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/クロロホルム)にて精製し、メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート6.57gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート250mg、N,N'-ジイソプロピルエチレンジアミン0.25mLを原料として用いて、製造例9と同様の反応を行うことにより、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({イソプロピル[2-(イソプロピルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート220mgを得た。
tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート1.0g、ペンタン-3-アミン2.5mL及びアセトニトリル10mLを原料として用いて、製造例9と同様の反応を行うことにより、tert-ブチル [2-(ペンタン-3-イルアミノ)エチル]カルバメート890mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート240mg及び塩化メチレン5.0mLの混合物に、氷冷下でTFA3.0mLを加え、同温度で1時間、その後室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-アミノエチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート210mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-アミノエチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート210mg、トリエチルアミン0.10mL及び塩化メチレン10mLの混合物に、氷冷下でコハク酸モノエチルクロリド70mgを加え、同温度で1時間、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、反応混合物にクロロホルムと水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にて精製し、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート170mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート800mg、 tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート257mg、酢酸7.5mg及びジクロロエタン16mLの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム372mgを加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート908mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート250mg、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.20mL及びTHF10mLの混合物に、氷冷下で(S)-(-)-2-イソシアナトプロピオン酸メチル70mgを加え、同温度で1時間、その後室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にて精製し、メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(4S)-4,7-ジメチル-3,6-ジオキソ-10-(ペンタン-3-イル)-2-オキサ-5,7,10-トリアザウンデカン-11-イル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート290mgを得た。
(2R)-4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸100mg及び塩化メチレン10mlの混合物に、氷冷下で塩化オキザリル0.10mL、DMF0.020mLを順に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。この塩化メチレン5.0ml溶液を、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート200mg、トリエチルアミン0.10mL及び塩化メチレン5.0mlの混合物に、氷冷下で加え、同温度で1時間、その後室温で4日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムと水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にて精製し、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(2R)-4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート230mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート220mg、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.20mLと塩化メチレン5.0mLの混合物に、氷冷下で2,2-ジメチルグルタル酸無水物100mgを加え、同温度で1時間、その後室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に、炭酸カリウム200mg及びDMF10mLを加え、氷冷下でヨウ化メチル150mgを加え、反応混合物を氷冷下で1時間、その後室温で1日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)にて精製し、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(5-メトキシ-4,4-ジメチル-5-オキソペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート260mgを得た。
3-(メチルアミノ)プロパン-1-オール1.0g及びメタノール10mLの混合物に、氷冷下でジ‐tert‐ブチルジカルボナート3.0gを加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製し、tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカルバメート2.05gを得た。
2-(3-ブロモフェニル)エタノール1.5g、イミダゾール1.0gとDMF15mLの混合物に、氷冷下でtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン2.8gを加え、同温度で1時間、その後室温で1日間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、[2-(3-ブロモフェニル)エトキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン3.27gを得た。
[2-(3-ブロモフェニル)エトキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン3.27g及びTHF50mLの混合物に、-78℃でブチルリチウム(1.62Mヘキサン溶液) 5.5mLをゆっくりと加え、-78℃で30分間撹拌した。さらに反応混合物に-78℃で二酸化炭素を吹き込み、徐々に室温まで昇温させ、その後室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、1.0M塩酸9.0mlで中和した。これに酢酸エチルを加え、有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:6)にて精製し、3-(2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ベンゾイック アシッド1.45gを得た。
3-(2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ベンゾイック アシッド480mg及び塩化メチレン10mlの混合物に、氷冷下で1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン160mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下でメチル 4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート450mgとピリジン0.20mLの塩化メチレン溶液10mlを加え、氷冷下で1時間、その後室温で4日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート830mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート830mg及びTHF10mLの混合物に、氷冷下でテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(1.0M THF溶液)1.5mLを加え、室温で4時間、その後50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にて精製し、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート540mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート250mg、デスマーチンペルヨージナン450mgを用いて製造例2と同様の反応を行った後、製造例14と同様の反応を行うことにより、メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[2-(ペンタン-3-イルアミノ)エチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート260mgを得た。
4-ニトロフェニル クロロホルメート1.44gの塩化メチレン10mL溶液に、メチル グリコレート640mg、ピリジン0.60mL及び塩化メチレン10mLの混合物を室温で加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル、水を加え有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ)で精製し、メチル {[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}アセテート320mgを得た。
1-(4-ニトロフェニル)エタノン16.5g、4-ホルミル安息香酸メチル16.4g及びエタノール100mLの混合物にピペリジン4.0mLを室温にて滴下し、8時間加熱還流した。析出物をろ取し、粗生成物24.6gを得た。これをエタノール100mLに懸濁させ、6時間加熱還流した。析出物をろ取し、メチル 4-[3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]ベンゾエート24.0gを得た。
メチル 4-[3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]ベンゾエート5.0g及びメタノール150mLの混合物に氷冷下、濃硫酸5.0mLを滴下した。アルゴン雰囲気下、この反応混合物に10%パラジウム炭素500mgを加えた。室温にて水素(3気圧)に置換した後、24時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。氷冷下、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、メチル 4-[3-(4-アミノフェニル)プロピル]ベンゾエート2.9gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({シクロプロピル[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート194mg、(2-メトキシエトキシ)酢酸0.050mL、WSC・塩酸塩84mg及びDMF5.0mLの混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により精製し、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-シクロプロピル-8-メチル-7-オキソ-2,5-ジオキサ-8,11-ジアザドデカン-12-イル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート200mgを得た。
(2-メトキシエトキシ)酢酸1.4mL及び3-(メチルアミノ)プロパン-1-オール1.0gを原料として用いて、製造例16と同様の反応を行うことにより、N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(2-メトキシエトキシ)-N-メチルアセトアミド2.19gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート2.0g及びtert-ブチル [2-(シクロプロピルアミノ)エチル]カルバメート1.0g、炭酸カリウム0.76g及びDMF40mLを用いて、製造例9と同様の手法にてメチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(シクロプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート2.5gを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-アミノエチル)(シクロプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート1.0g、ブロモ酢酸エチル0.20mL、炭酸カリウム212mg及びDMF20mLの混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(シクロプロピル{2-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート140mgを得た。
tert-ブチル (2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート200mg、デスマーチンペルヨージナン421mgを用いて製造例2と同様の手法にて反応を行った後、製造例14と同様の手法にてメチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート300mgと反応させることにより、tert-ブチル (2S)-2-({[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート350mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート200mg、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン48mg及びジオキサン4mLの混合物に、3,3-ジメチルジヒドロフラン-2,5-ジオン44mgを加え、65℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-2,2-ジメチル-4-オキソブタノイック アシッド200mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート200mg、アジピン酸モノエチル60mg及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.10mLを原料として用い、縮合剤としてO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)142mgを使用し、製造例27と同様の反応を行うことにより、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(6-エトキシ-6-オキソヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート200mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(クロロアセチル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート220mg、サルコシンエチルエステル塩酸塩60mg及び炭酸カリウム120mgを用い、製造例9と同様の手法にてメチル 4-{2-[4-({[2-({3-[5,8-ジメチル-6,10-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-11-オキサ-2,5,8-トリアザトリデク-1-イル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート200mgを得た。
tert-ブチル エチル 2,2'-ピペラジン-1,4-ジイルジアセテート4.8gに4M塩化水素/酢酸エチル溶液20mLを加え、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物をろ取し、[4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]アセチック アシッド二塩酸塩4.0gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート200mg、メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエート79mgを用いて、製造例30と同様の反応を行うことにより、メチル 3-{[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート220mgを得た。
エチル 2-(ヒドロキシメチル)イソニコチネート1.0gに塩化チオニル3.0mLを加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にペンタン-3-アミン4.0mL及びDMF20mLを加え、70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 2-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]イソニコチネート1.3gを得た。
エチル 2-{[{2-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}イソニコチネート1.9g、1.0M水酸化ナトリウム水溶液8.2mL、メタノール8.0mL及びTHF16mLの混合物を、室温にて終夜撹拌した。1.0M塩酸にて中和し、水を加え、クロロホルム-メタノールにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、2-{[{2-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}イソニコチニック アシッド1.5gを得た。
2-ブロモ-5-ニトロピリジン2.0gのジオキサン20mL溶液に、メチル 4-エチニルベンゾエート1.58g、N-イソプロピルプロパン-2-アミン4.1mL及びよう化銅(I) 281mgを加え、アルゴン雰囲気下、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)504mgを添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、析出した不溶物をろ取し、メチル 4-[(5-ニトロピリジン-2-イル)エチニル]ベンゾエート2.45gを得た。
2-({3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド120mg、エチル 5-クロロ-5-オキソペンタノエート120mgを用いて、製造例13と同様の反応を行うことにより、エチル 5-(シクロプロピル{3-[(3-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]カルバモイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)-5-オキソペンタノエート105mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート300mgを用いて、製造例32と同様の手法にて5-{シクロプロピル[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]アミノ}-3,3-ジメチル-5-オキソペンタノイック アシッド198mgを得た。
氷冷下、メチル 4-{3-[4-({[2-({3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾエート150mg及びTHF3.5mLの混合物にトリホスゲン28mg及びトリエチルアミン0.045mLを加え、室温にて3時間撹拌した後、反応混合物にイソニペコチン酸エチル0.080mLを加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル(silica gel)、富士シリシア社製、(アミノ型シリカゲル(アミノプロピル処理))、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、エチル 1-{イソプロピル[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイル}ピペリジン-4-カルボキシレート178mgを得た。
メチル 4-{3-[4-({[2-({3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾエート116mg及び6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボキシリック アシッド50mgを原料として用いて、製造例33と同様の反応を行うことにより、メチル 6-{イソプロピル[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイル}ピリジン-2-カルボキシレート115mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート550mg及び4-(ジエトキシホスホリル)ブタノイック アシッド200mgを原料として用いて、製造例27と同様の反応を行うことにより、メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(ジエトキシホスホリル)ブタノイル](イソプロピル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート600mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート1.0g及び28%アンモニア水1.8mLを用いて、製造例9と同様の手法にてメチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(アミノメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート900mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(クロロアセチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート370mg、イソニペコチン酸エチル400mgを用いて、製造例30と同様の反応を行うことにより、エチル 1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート380mgを得た。
3-ホルミル安息香酸3.0g及び塩化メチレン30mlの混合物に、氷冷下で塩化オキザリル1.7mL、DMF0.020mLを順に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、減圧濃縮した。これと塩化メチレン30mlの混合物を、2-(トリメチルシリル)エタノール2.8mL、ピリジン1.6mL及び塩化メチレン30mlの混合物に加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-ホルミルベンゾエート3.5gを得た。
2-(トリメチルシリル)エチル 3-ホルミルベンゾエート500mg、3-アミノピリジン188mgを用いて、製造例14と同様の反応を行うことにより、2-(トリメチルシリル)エチル 3-[(ピリジン-3-イルアミノ)メチル]ベンゾエート505mgを得た。
2-(トリメチルシリル)エチル 3-{[(5-エトキシ-5-オキソペンタノイル)(ピリジン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾエート375mg及び1.0M TBAF(THF溶液)1.0mLを用いて、製造例22と同様の手法にて3-{[(5-エトキシ-5-オキソペンタノイル)(ピリジン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイック アシッド160mgを得た。
tert-ブチル 2-({3-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート8.99gと塩化メチレン100mLの混合物に、TFA30mLを加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸した。残渣に塩化チオニル4.3mL及びトルエン50mLを加え、DMF0.10mLを滴下した後、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、2-{3-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]フェニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン7.05gを得た。
2,2-ジメチル-5-オキソ-5-{[3-(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}ペンタノイック アシッド 4.81g及びDMF 50mLの混合物にヨウ化メチル 2.59g及び炭酸カリウム 3.16gを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールより再結晶化し、黄白色固体としてメチル 2,2-ジメチル-5-オキソ-5-{[3-(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}ペンタノエート 3.24gを得た。
メチル 2,2-ジメチル-5-オキソ-5-{[3-(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}ペンタノエート200mg、4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アニリン90mg及びTHF5.0mLの混合物に、氷冷下でリチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0 M in THF)1.1mLを滴下し、同温度で30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、メチル 2,2-ジメチル-5-[(3-{[3-({4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}ベンジル)(ペンタン-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノエート164mgを得た。
tert-ブチル 4-[3-(4-ニトロフェニル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボキシレート3.02g及びTHF40mLの混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷下にてボラン-THF錯体(1.08M THF溶液)23mLを滴下し、室温で10分撹拌した後、2時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、メタノール30mLを滴下し、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により精製し、tert-ブチル 4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート2.78gを得た。
メチル 2,2-ジメチル-5-オキソ-5-[ペンタン-3-イル(3-{[3-({4-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}ベンジル)アミノ]ペンタノエート180mg及びホルマリン37%水溶液0.06mLを用いて、製造例14と同様の反応を行うことにより、メチル 2,2-ジメチル-5-[(3-{[3-({4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}ベンジル)(ペンタン-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノエート152mgを得た。
tert-ブチル (5-ニトロピリジン-2-イル)アセテート680mg及びDMF10mLの混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム(55%, パラフィン液分散体)373mgを加え、室温で30分間撹拌した。更に、氷冷下、ヨウ化メチル0.62mLを滴下し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、tert-ブチル 2-メチル-2-(5-ニトロピリジン-2-イル)プロパノエート582mgを得た。
N-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド200mg及びTFA6.0mLの混合物に、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン255mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3%メタノール/クロロホルム)で精製し、N-(4-ヒドロキシフェニル)-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド169mgを得た。
N-(4-ヒドロキシフェニル)-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド169mg及びメチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート95mgを用いて、製造例30と同様の手法を行うことにより、メチル 4-[(4-{[(2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)メチル]ベンゾエート193mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシル]ピペリジン-4-イル}(シクロプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート610mg及びTFA5.0mLを原料として用いて、製造例12と同様の脱保護反応と、製造例32と同様のアミド化反応を逐次行うことにより、4-{[2-(4-{シクロプロピル[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル](メチル)アミノ}-4-オキソブタノイック アシッド240mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート250mg及びエチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート153mgを原料として用いて、製造例30と同様の反応を行うことにより、エチル 2-{シクロプロピル[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート307mgを得た。
2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシリック アシッド22.2g及びトルエン230mLの混合物を60℃に加熱し、塩化チオニル20mLを加え、60℃で1時間撹拌した。不溶物をろ取し、トルエンで洗浄し、ろ取物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールで洗浄し、2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン18.9gを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート300mg及び4-ブロモ酪酸エチル289mgを用いて、製造例30と同様の反応を行うことにより、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート201mgを得た。
ベンジル 5-メチルチオフェン-2-カルボキシレート5.27g及び四塩化炭素100mLの混合物に、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)4.18g、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)142mgを加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、ベンジル 5-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボキシレート4.44gを得た。
ベンジル 5-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボキシレート2.18g及びトルエン26mLの混合物に、トリフェニルホスフィン1.86gを加え、80℃で終夜撹拌した。不溶物をろ取し、({5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}メチル)(トリフェニル)ホスホニウム ブロミド2.89gを得た。
メチル 5-(モルホリン-4-イルメチル)チオフェン-2-カルボキシレート3.01g及び6.0M塩酸30mLの混合物を100℃で終夜加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、5-(モルホリン-4-イルメチル)チオフェン-2-カルボキシリック アシッド塩酸塩3.05gを得た。
メチル 6-メチルピラジン-2-カルボキシレート3.42g及びNBS4.40gを用いて、製造例62と同様の手法にてブロモ化反応を行った後、モルホリン10mLをアミンとして用いて製造例9と同様の反応を行うことにより、メチル 6-(モルホリン-4-イルメチル)ピラジン-2-カルボキシレート987mgを得た。
tert-ブチル 4-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート1.2g及び4.0M塩化水素/酢酸エチル溶液1.0mLを用いて、製造例35と同様の反応を行うことにより、エチル 4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノエート塩酸塩900mgを得た。
N-シクロプロピル-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]グリシン塩酸塩 306mg及びジクロロメタン5.0mLの混合物にトリエチルアミン 0.182mL、メチル N-メチルグリシネート塩酸塩 91mg、WSC・塩酸塩 125mg、HOBt 88mgを加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しメチル N-シクロプロピル-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]グリシル-N-メチルグリシネート 152mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-ヒドロキシエチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート197mgを製造例37と同様の手法にて塩化チオニル0.10mLと反応させた後、イソニペコチン酸エチル325mgと反応させることにより、エチル 1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-カルボキシレート206mgを得た。
({5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}メチル)(トリフェニル)ホスホニウム ブロミド2.88g、4-ニトロベンズアルデヒド823mg及びTHF30mLの混合物に、5.0Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液1.0mLを滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1.0M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:6)にて精製した。得られた残渣にメタノール10ml及びTHF10mLを加え、アルゴン気流下、10%パラジウム炭素98mgを添加したのち、水素雰囲気下にて、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、メチル 5-[2-(4-アミノフェニル)エチル]チオフェン-2-カルボキシレート765mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(ペンタン-3-イルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート1.00g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.00g、酢酸0.50mL及び塩化メチレン20mLの混合物に、エチル 4-[メチル(2-オキソエチル)アミノ]-4-オキソブタノエート473mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム498mg及びエチル 4-[メチル(2-オキソエチル)アミノ]-4-オキソブタノエート237mgを更に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート1.19gを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート1.18g、1.0M水酸化ナトリウム水溶液5.0mL及びエタノール24mLの混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、1.0M塩酸4mLを加え、さらにラクトビオン酸600mgを加え中和し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)で精製し、生成物1.10gを得た。
この生成物300mgにアセトニトリル3.0mL及び1.0M塩酸0.40mLを加え、反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー(50%アセトニトリル/0.01M塩酸)で精製し、凍結乾燥し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド塩酸塩253mgを得た。
実施例2に示すクロマトグラフィー精製にて得られた4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド 100mg、エタノール3.0mL、水1.5mL及び1.0M 水酸化ナトリウム水溶液0.26mLの混合物に0.1M 塩化マグネシウム水溶液1.3mLを滴下した。反応混合物を加熱還流下終夜撹拌した後、析出した固体をろ取し結晶としてマグネシウム 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシラトプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエートの水和物 89mgを得た。ESI+:781.
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート180mg、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.15mL及びTHF5.0mLの混合物に、メチル {[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}アセテート100mg及びTHF5.0mLの混合物を氷冷下加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=4:6)で精製し、メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[7-メチル-3,6-ジオキソ-10-(ペンタン-3-イル)-2,5-ジオキサ-7,10-ジアザウンデカン-11-イル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート204mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[7-メチル-3,6-ジオキソ-10-(ペンタン-3-イル)-2,5-ジオキサ-7,10-ジアザウンデカン-11-イル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート203mg、メタノール4.0mL及びTHF4.0mLの混合物に、室温にて1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、60℃で14時間撹拌した。反応混合物に氷冷下1.0M塩酸1.5mLを加え、減圧濃縮した。残渣に混合溶媒(メタノール/クロロホルム=15/85)を加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール/クロロホルム)で精製した。得られた生成物にアセトニトリル-水(90/10)混合溶媒を加え、氷冷下1.0M塩酸0.5mLを加え、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(カルボキシメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド塩酸塩186mgを得た。
実施例4に示すクロマトグラフィー精製にて得られた4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(カルボキシメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド 100mg及びエタノール0.5mLの混合物に1.0M 水酸化ナトリウム水溶液0.26mLを室温にて添加し、80℃にて15分間撹拌した。反応混合物に0.1M 塩化マグネシウム水溶液1.3mLを滴下した。反応混合物を加熱還流下30分間撹拌した。反応混合物に水0.49mLを加え、更に1時間加熱還流した。反応混合物にエタノール1.5mLを加え、加熱還流下更に1時間撹拌した後、室温まで冷却した。析出した固体をろ取し結晶としてマグネシウム 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(カルボキシラトメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエートの水和物 105mgを得た。ESI+:783.
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-シクロプロピル-8-メチル-7-オキソ-2,5-ジオキサ-8,11-ジアザドデカン-12-イル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート195mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.0mL及びメタノール5.0mLの混合物を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1.0M塩酸1.0mLを加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)にて精製し、得られた泡状物を酢酸エチル5.0mLに溶解させ、氷冷下、4.0M塩化水素/酢酸エチル溶液0.13mLを加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-シクロプロピル-8-メチル-7-オキソ-2,5-ジオキサ-8,11-ジアザドデカン-12-イル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾイック アシッド塩酸塩108mgを得た。
メチル 4-{2-[4-({[2-({3-[(シクロプロピル{2-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート140mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.0mL、メタノール1.0mL及びTHF2.0mLの混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1.0M塩酸1.0mLを加え、析出した固体をろ取することにより、4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(カルボキシメチル)アミノ]エチル}(シクロプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド113mgを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-({シクロプロピル[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート160mg及びメチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエート70mgを原料として用い、製造例30と同様のアルキル化と、実施例2と同様の加水分解を逐次行うことにより、3-{[{2-[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}ベンジル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイック アシッド 二塩酸塩69mgを得た。
メチル 4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}イソニコチノイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}エチル)ベンゾエート320mgを原料として用い、後記実施例10と同様の条件で、TFA3.0mLによるtertブチル基の除去、及び、実施例2と同様の加水分解を行うことにより、4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}イソニコチノイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}エチル)ベンゾイック アシッド 三塩酸塩279mgを得た。
4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(ジエトキシホスホリル)ブタノイル](イソプロピル)アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾイック アシッド180mg、臭化トリメチルシラン0.040mL及びクロロホルム3.6mLの混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[{4-[エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタノイル}(イソプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド42mgを得た。
メチル 5-[{3-[(3-{[6-(1-tert-ブトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンジル}(ペンタン-3-イル)アミノ]-2,2-ジメチル-5-オキソペンタノエート675mg、塩化メチレン10mL及びTFA1.3mLの混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)により精製し、2-{5-[({2-[(3-{[(5-メトキシ-4,4-ジメチル-5-オキソペンタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパノイック アシッド550mgを得た。
2-{5-[({2-[(3-{[(5-メトキシ-4,4-ジメチル-5-オキソペンタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパノイック アシッド410mg、4-メチルモルホリン75mg及びTHF10mLの混合物に、氷冷下でクロロギ酸イソブチル0.089mLを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム65mg及び水1.0mLを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により精製し、メチル 5-[{3-[(3-{[6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンジル}(ペンタン-3-イル)アミノ]-2,2-ジメチル-5-オキソペンタノエート155mgを得た。
4-{[(2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイック アシッド150mg、N,N-ジエチル-p-フェニレンジアミン57mg、WSC・塩酸塩61mg、HOBt42mg及び塩化メチレン1.5mLの混合物を、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/クロロホルム)にて精製し、油状物を得た。これにメタノール及び4.0M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで処理し、N-(4-{[4-(ジエチルアミノ)フェニル]カルバモイル}フェニル)-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド 二塩酸塩85mgを得た。
2-[(3-{[シクロプロピル(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-N-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド340mg及びブロモ酢酸エチル99mgを用いて、製造例30と同様の条件で反応を行うことにより、エチル [4-(シクロプロピル{3-[(3-{[4-(ジエチルアミノ)フェニル]カルバモイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ピペリジン-1-イル]アセテート310mgを得た。
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-4-[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボキシレート1.71g及びTFA17mLを用いて、製造例12と同様の条件で反応を行うことにより、メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート1.38gを得た。
2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド200mg及びDMF8mLの混合物に、モルホリン1.0mLを加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液=50:1:0.1)にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル及びエタノールの混合溶液(4:1)に溶解し、更に4.0M塩化水素/酢酸エチル溶液1.0mLを加え、析出した固体をろ取し、N-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド 二塩酸塩183mgを得た。
2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド400mg及びエチル 4-(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート819mgを用いて、製造例30と同様のアルキル化を行った後、実施例5と同様条件で加水分解を行うことにより、4-(シクロプロピル{3-[(3-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]カルバモイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシリック アシッド 二塩酸塩261mgを得た。
2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン350mg、2-N,2-N-ジエチルピリミジン-2,5-ジアミン150mg及びTHF5.0mLの混合物に、氷冷下でリチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0 M in THF)1.0mLを滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製した。残渣に酢酸エチル、4.0M塩化水素/酢酸エチル溶液0.5mLを順次加え、室温で30分間撹拌した。不溶物をろ取し、N-[2-(ジエチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド 二塩酸塩174mgを得た。
メチル 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{cis-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]シクロヘキシル}(イソプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート250mg及び10%パラジウム炭素10mgを用いて、製造例5と同様の条件で接触水素還元を行うことにより、cis-4-{イソプロピル[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンジル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシリック アシッド88mgを得た。
2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド5.34g及び1-[4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル]エタノン13.1gを原料として用いて、製造例29と同様の条件で反応を行うことにより、2-[(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(シクロプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-N-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド5.37gを得た。
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート23mg及びメチル [(1-エチルプロピル)アミノ]アセテート19mgを原料として用いて、製造例30と同様の条件でアルキル化を行った後、実施例6と同様の条件で加水分解を行うことにより、4-(2-{4-[({2-[(3-{[(カルボキシメチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド6.7mgを得た。
2-アミノ-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド250mg及び5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-フロイック アシッド244mgを原料として用いて製造例16と同様の条件で縮合反応を行うことにより、2-{[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-フロイル]アミノ}-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド 二塩酸塩307mgを得た。
2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン 11.5 mg、5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン 4.9 mg及びTHF 0.8mLの混合物にリチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0M in THF)0.07mL及びTHF 0.2mLの混合物を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物にクロロホルム及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を精製しN-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-{[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド 11.4 mgを得た。
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-カルボキシ-4-メチルペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド 塩酸塩 90mg及びエタノール0.5mLの混合物に1.0M 水酸化ナトリウム水溶液0.32mLを室温にて添加し、室温にて5分間撹拌した。80℃にて反応混合物に0.1M塩化マグネシウム水溶液1.1mLを滴下した後、水0.38mLを加え80℃にて更に30分間撹拌した。反応混合物にEtOH0.4mL加えた後、80℃で更に14時間撹拌した。反応混合物に水0.9mLを加え、80℃にて更に1時間撹拌した。反応混合物に、水1.8mLを更に加え、80℃にて更に2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、結晶としてマグネシウム 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-カルボキシラト-4-メチルペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエートの水和物 86mgを得た。ESI+:823.
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシ-4-メチルペンタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド 80mg及びエタノール0.4mLの混合物に1.0M 水酸化ナトリウム水溶液0.21mLを室温にて添加し、室温にて5分間撹拌した。80℃にて反応混合物に0.1M塩化マグネシウム水溶液1.0mLを滴下した後、反応混合物に水0.39mLを加え80℃にて更に30分間撹拌した。反応混合物にエタノール0.4mL加えた後、80℃で更に30分間撹拌した。反応混合物に水0.8mLを加え、80℃にて14時間撹拌した後、水0.8mLを更に加え、80℃にて更に2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、結晶としてマグネシウム 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシラト-4-メチルペンタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエートの水和物 74mgを得た。ESI-:764.
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシ-3,3-ジメチルブタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイック アシッド 80mg及びエタノール0.4mLの混合物に1.0M 水酸化ナトリウム水溶液0.21mLを室温にて添加し、室温にて5分間撹拌した。80℃にて反応混合物に0.1M塩化マグネシウム水溶液1.0mLを滴下した後、水0.39mLを加え80℃にて更に30分間撹拌した。反応混合物にエタノール0.4mL加えた後、80℃で更に30分間撹拌した。反応混合物に水0.8mLを加え、80℃にて14時間撹拌した後、水0.8mLを更に加え、更に80℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、結晶としてマグネシウム 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシラト-3,3-ジメチルブタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエートの水和物 77mgを得た。ESI-:764.
メチル 4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート29mg及び3-(アミノメチル)安息香酸メチル 塩酸塩30mgを原料として用いて、製造例30と同様の条件でアミノ化、続いてMP-トリアセトキシボロヒドリド(MP-Triacetoxyborohydride:バイオタージ社)を用いて実施例1と同様の条件でアルキル化を行った後、実施例6と同様の条件で加水分解を行うことにより、3-{[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}ベンジル)(イソプロピル)アミノ]メチル}ベンゾイック アシッド15mgを得た。
Claims (12)
- 式(I)の化合物又はその塩。
X1は、CH2又はOであり、
kは、1、2又は3であり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
X2は、CH又はNであり、
L1は、低級アルキレンであり、
R1は、H又は低級アルキルであり、
X3は、CH又はNであり、
L2は、低級アルキレンであり、
R5は、H又は低級アルキルであり、
R6は、H、低級アルキル、1乃至2の-OR0で置換された低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、-S(O)m-低級アルキル、-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-R00-ヘテロ環、-R00-フェニルもしくは-R00-シクロアルキルであり、当該ヘテロ環、フェニル及びシクロアルキルは、1乃至2の低級アルキル、又はC(O)-低級アルキルで置換されていてもよく、-R00は1つの-OR0で置換されていてもよく、
R00は、結合又は低級アルキレンであり、
R0は、H又は低級アルキルであり、
mは、0、1又は2であり、
L3は、低級アルキレンであり、
nは、0又は1であり、
R4は、H、低級アルキル、-低級アルキレン-COO-R0、-低級アルキレン-OR0、-低級アルキレン-NHR0、-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又はシクロアルキルであり、
L4は、結合、O又は-NR0-であり、
Yは、-R00-単環式ヘテロ環-R00-、-R00-フェニル-R00-、-低級アルキレン-NR0-低級アルキレン-、低級アルキレン-O-低級アルキレン-又は水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
R2は、H又は低級アルキルである。) - 式(I)中、R6が低級アルキル又はシクロアルキルである請求項1記載の化合物又はその塩。
- 式(I)中、nが1であり、R4がH、低級アルキル又は低級アルキレン-OR0である請求項2記載の化合物又はその塩。
- 式(I)中、Yが水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンである請求項3記載の化合物又はその塩。
- 式(I)中、X1がCH2であり、kが1である請求項4記載の化合物又はその塩。
- 式(I)中、X2およびX3がいずれもCHである請求項5記載の化合物又はその塩。
- 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(カルボキシメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-カルボキシ-4-メチルペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]プロピル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(2-メトキシエチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシ-4-メチルペンタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッド、及び4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-カルボキシ-3,3-ジメチルブタノイル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ベンゾイック アシッドからなる群より選択される請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 高リン血症治療又は予防用である請求項8記載の医薬組成物。
- 高リン血症治療又は予防用医薬組成物の製造のための請求項1記載の化合物又はその塩の使用
- 高リン血症予防若しくは治療のための請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる高リン血症予防若しくは治療方法。
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