KR20240019168A - 다이하이드로피리다진-3,5-다이온 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 종래법보다 염가로 용이하게 목적물을 얻는 것을 가능하게 하는, 공업적으로 바람직한, 7-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-N-(4-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)-8-옥소-6,7-다이아자스파이로[4.5]데카-9-엔-9-카복사마이드의 p-톨루엔설폰산염의 제법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 7-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-N-(4-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)-8-옥소-6,7-다이아자스파이로[4.5]데카-9-엔-9-카복사마이드의 p-톨루엔설폰산염의 습성 분말을 얻는 공정, 추가로 건조하는 공정에 의해, 효율적으로 목적물을 얻을 수 있는 방법을 발견했다.
Description
본 발명은, 다이하이드로피리다진-3,5-다이온 유도체의 제조법에 관한 것이다.
만성 신장 질환(CKD) 및 말기 신장 질환(ESKD) 등의 신장 기능 장애를 갖는 환자에서는, 생체 내에 인이 축적되어, 고인혈증을 일으킴이 알려져 있다. 고인혈증에 의한 혈관의 석회화는 심혈관계 기능 장애의 원인이 될 수 있다. 또한, 부갑상선 호르몬의 분비 과다를 가져와, 골병변을 야기한다. 이와 같이 고인혈증은, 말기 신부전 환자 및 투석 환자의 예후 및 QOL을 악화시키는 인자가 될 수 있다(비특허문헌 1).
CKD는 진행도에 따라서 스테이지 1∼5로 분류되고 있다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3). CKD의 스테이지 3 및 4의 환자의 혈중 인 농도가, 심혈관계 질환의 이환율 및 사망률에 관계되어, 이들 환자에 있어서의 혈중 인 농도의 억제는, 심혈관계 질환의 경감 또는 예방으로 이어질 가능성이 있다. 더욱이, 보다 조기에 환자의 인산염 부하를 제어하는 것은, 초기의 CDK 환자의 병태 진행을 경감, 및/또는 예방할 가능성이 있다(비특허문헌 4).
현재의 고인혈증의 치료에는, 소화관에 있어서의 인산 흡수를 억제하는 것을 목적으로 한 인 흡착제가 이용되고 있다. 인 흡착제로서, 염산 세벨라머로 대표되는 비금속성의 폴리머 흡착제, 침강 탄산 칼슘으로 대표되는 칼슘염 제제, 탄산 란타늄으로 대표되는 금속성의 흡착제가 이용되고 있지만, 1일당 수 그램의 복용을 필요로 하기 때문에 복약 컴플라이언스가 나쁜 것, 생체 내에의 칼슘 축적에 의한 부작용이 보고되고 있다. 따라서, 인 흡착제의 이들 문제점을 개선한 새로운 고인혈증 치료제의 개발이 강하게 요망되고 있다(비특허문헌 4).
나트륨 의존성 인산 트랜스포터는, NaPi-I, NaPi-II, 및 NaPi-III의 3패밀리가 알려져 있다. 이들 패밀리는 추가로 아이소타입으로 분류되고, NaPi-II 패밀리의 경우, NaPi-IIa, NaPi-IIb, 및 NaPi-IIc가 알려져 있다. 특히, NaPi-IIb, 및 PiT-1, 및 PiT-2 등의 인산 트랜스포터는, 소화관에 있어서의 인산 흡수를 담당하고 있음이 알려져 있어, 이들 인산 흡수에 관여하고 있는 인산 트랜스포터만을 선택적으로 저해함으로써, 소화관에 있어서의 강한 인산 흡수 저해 효과를 가져와, 혈액중 인 농도를 저하시킬 것을 기대할 수 있다(비특허문헌 5, 비특허문헌 6, 비특허문헌 7, 및 비특허문헌 8).
지금까지, NaPi-IIb 저해제로서, NTX1942(특허문헌 1), 축합 싸이오펜 유도체(특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4, 및 특허문헌 5)가 보고되어 있다. 식 1로 표시되는 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드(이하, 화합물 I이라고도 칭한다)로 대표되는 다이하이드로피리다진-3,5-다이온 유도체는, NaPi-IIb, PiT-1, 및 PiT-2 저해 작용을 나타냄이 보고되어 있다(특허문헌 6, 및 특허문헌 7).
[화학식 1]
특허문헌 6, 및 특허문헌 7에서는, 페닐 보론산 에스터 유도체와 클로로피리미딘 유도체의 스즈키 커플링 반응에 의해 얻어지는 화합물을 중간체로서 이용하여, 식 1로 표시되는 화합물을 제조하고 있다. 스즈키 커플링 반응을 반응 공정에 포함하는 화합물의 제조에서는, 제조 비용이 문제가 된다. 예를 들어, 촉매에 이용하는 팔라듐이 제조 비용을 상승시키는 예나, 보론산 에스터의 원료가 되는 비스피나콜레이트 다이보론이 원료의 비용을 상승시키는 것이 알려져 있다(비특허문헌 9, 특허문헌 8).
비특허문헌 10에는, 식 1로 표시되는 화합물의 염과 그 결정의 제조법이 기재되어 있다. 또한, 고체의 저분자 화합물의 원약은 결정 다형 중에서도, 실온 부근에서 열역학적으로 가장 안정된 결정형이 선택되는 것이 바람직하고, 최안정형을 개발 후보품의 결정으로서 선택하는 것, 및 그 견뢰한 제조법의 확립은, 개발 비용에 직결되는 중요한 인자임이 알려져 있다(비특허문헌 11).
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다이하이드로피리다진-3,5-다이온 유도체가, 고인혈증과 같은 만성 질환의 치료약에 이용되는 것, 즉 약제 투여에 의한 치료가 장기에 걸치는 것이 생각된다. 본원 발명자들은, 의약품의 안정 공급의 확보를 위해, 및 제조 비용 삭감을 위해서, 원약의 제조법을, 원재료비의 관점이나 반응 조건의 관점에서 정밀히 조사했다.
구체적으로는, 식 1로 표시되는 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드의 p-톨루엔설폰산염의 제조법을 검토했다. 식 1로 표시되는 화합물의 제조에 있어서의 열쇠 중간체인, 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린(화합물 II):
[화학식 2]
의 원료에 이용되고 있던, 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)아닐린은 고가이고, 제조 원가에 큰 영향을 주어, 원약의 제조 비용 상승의 한 요인이 되고 있었다. 또한, 유효 성분이 될 수 있는, 식 1로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 특정의 결정형을 제조하는 공정에서, 결정의 생성이 느려, 반응액 중에서 오일아웃이 생기는 등의 문제가 생기고, 목적물의 수율이 저하되는 것에 더하여, 다른 결정형이 혼입되는 것을 알 수 있었다.
본 발명자들은, 이들 과제를 해결하기 위하여, 예의 검토를 행했다. 원재료 중의 원가 중에서도 고가인, 페닐 보론산 에스터 유도체의 대체 원료를 이용하여, 종래법과 비교하여 원약에 혼입되는 불순물의 증대 등을 수반하지 않고, 식 1로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염을 얻는 방법을 발견했다. 더욱이, 종래법에서는, 식 1로 표시되는 화합물과 p-톨루엔설폰산을 혼합하는 것에 의해, 식 1로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염을 얻고 있던 것에 반해, 식 1로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 특정의 용매화물을 얻은 후에, 탈용매하는 것에 의해, 목적으로 하는 결정을 수율 좋게 취득할 수 있는 것, 다른 결정형이 혼입되지 않고, 목적으로 하는 결정을 얻는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉 본 명세서는 이하의 발명의 개시를 포함한다.
[1-1] 식 1
[화학식 3]
로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 결정성 분말의 제조 방법으로서,
용매 중에서, 식 1로 표시되는 화합물을 상기 p-톨루엔설폰산염으로 변환하고, 석출된 고체를 회수하여, 상기 p-톨루엔설폰산염의 습성 분말을 얻는 것;
상기 습성 분말을 건조 조건에 부쳐, 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말을 얻는 것
을 포함하는, 상기 방법.
[1-2] A1) 식 1로 표시되는 화합물 및 p-톨루엔설폰산의 에탄올 용액을 조제하는 것,
A2) 해당 용액에 빈용매를 첨가하여 고체를 석출시키는 것,
A3) 해당 고체를 회수하여 상기 p-톨루엔설폰산염의 습성 분말을 얻는 것, 및
A4) 해당 습성 분말을 건조 조건에 부쳐, 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말을 얻는 것
을 포함하는, [1-1]에 기재된 방법.
[1-3] A1에서 사용하는 에탄올의 1중량부에 대해서, A2에서 사용하는 상기 빈용매가 0.8중량부 이상 3.5중량부 이하의 범위로 이용되는, [1-2]에 기재된 방법.
[1-4] B1) 에탄올 및 빈용매를 포함하는 혼합 용매 중에 식 1로 표시되는 화합물을 용해시켜 용액을 얻는 것,
B2) 해당 용액에 p-톨루엔설폰산의 에탄올 용액을 첨가하여 고체를 석출시키는 것,
B3) 해당 고체를 회수하여 상기 p-톨루엔설폰산염의 습성 분말을 얻는 것, 및
B4) 해당 습성 분말을 건조 조건에 부쳐, 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말을 얻는 것
을 포함하는, [1-1]에 기재된 방법.
[1-5] B1에서 사용하는, 에탄올의 1중량부에 대해서, 상기 빈용매가 0.8중량부 이상으로 이용되는, [1-4]에 기재된 방법.
[1-6] B1에서 사용하는, 에탄올의 1중량부에 대해서, 상기 빈용매가 0.8중량부 이상 3.5중량부 이하의 범위로 이용되는, [1-4]에 기재된 방법.
[1-7] 회수 전의 고체를 함유하는 혼합물에 빈용매를 추가로 첨가하는 것을 포함하는, [1-1]∼[1-6] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-8] 상기 빈용매가, 헥세인 또는 헵테인을 포함하는 용매; 헥세인 및 헵테인으로부터 선택되는 용매; 또는 헥세인 및 헵테인을 포함하는 혼합 용매인, [1-2]∼[1-7] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-9] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.5°)로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-8] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-10] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.5°)로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-9] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-11] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 15.8°(±0.5°)의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-10] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-12] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.2°)로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-11] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-13] 상기 습성 분말이, 습성 결정인, [1-1]∼[1-12] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-14] 습성 결정이 에탄올을 함유하는, [1-13]에 기재된 방법.
[1-15] 상기 빈용매가, 헵테인, 헥세인, 또는 펜테인을 포함하는, [1-2]∼[1-14] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-16] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.5°)에 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-15] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-17] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.5°)에 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-16] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-18] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 15.8°(±0.5°)에 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-17] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-19] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.2°)에 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-18] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-20] 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.2°)에 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, [1-1]∼[1-19] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-21] 식 1로 표시되는 화합물을 상기 p-톨루엔설폰산염으로 변환하는 데 사용하는 용매의 양이, 식 1로 표시되는 화합물 1중량부에 대해서, 2∼15중량부인, [1-1]∼[1-20] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-22] 고체를 석출시킬 때의 용액의 온도가 -5℃ 이상 70℃ 이하의 범위인, [1-1]∼[1-21] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[1-23] 식 1로 표시되는 화합물을 상기 p-톨루엔설폰산염으로 변환하는 데 사용하는 p-톨루엔설폰산의 양이, 식 1로 표시되는 화합물 1당량에 대해서, 1당량 이상 1.2당량 이하의 범위인, [1-1]∼[1-22] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-1] 식 2:
[화학식 4]
로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
식 3
[화학식 5]
[식 중, X1은 탈리기이다]
으로 표시되는 화합물을 C1-6 알킬마그네슘 할라이드, C1-6 알킬리튬, 및 할로젠화 아연으로 처리하고, 식 4
[화학식 6]
[식 중, X2는 탈리기이다]
로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매 존재하에서 반응시켜, 식 5
[화학식 7]
로 표시되는 화합물을 얻는 것, 및
식 5로 표시되는 화합물을 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염과 반응시키고, 얻어지는 이미드 화합물의 분해 반응에 의해, 식 2로 표시되는 화합물을 얻는 것
을 포함하는, 상기 방법.
[2-2] X1이 할로젠 원자인, [2-1]에 기재된 방법.
[2-3] X1이 불소 원자인, [2-1] 또는 [2-2]에 기재된 방법.
[2-4] X2가 염소 원자인, [2-1]∼[2-3] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-5] C1-6 알킬마그네슘 할라이드가, C1-6 알킬마그네슘 클로라이드인, [2-1]∼[2-4] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-6] 할로젠화 아연이, ZnCl2, ZnBr2, 및 ZnI2로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [2-1]∼[2-5] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-7] 팔라듐 촉매가, 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 착체, 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐(II), [1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드, (1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드, 및 [1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [2-1]∼[2-6] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-8] 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염이, 프탈이미드 칼륨인, [2-1]∼[2-7] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-9] 이미드 분해 반응이, 하이드라진 수화물 및 메틸아민으로부터 선택되는 구핵제와 이미드 화합물의 반응에 의해 행해지는, [2-1]∼[2-8] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-10] 식 5로 표시되는 화합물과 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염의 반응이, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온, N,N＇-다이메틸프로필렌요소, 아세토나이트릴, 및 다이메틸설폭사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매의 혼합 용매 중에서 행해지는, [2-1]∼[2-9] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-11] 식 5로 표시되는 화합물을 얻는 반응을, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에테인, 1,4-다이옥세인, 및 1,3-다이옥세인으로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매를 포함하는 반응 용매 중에서 행하는, [2-1]∼[2-10] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-12] 식 5로 표시되는 화합물을 얻는 반응을, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 다이메톡시에테인으로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매를 포함하는 반응 용매 중에서 행하는, [2-1]∼[2-11] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-13] 식 5로 표시되는 화합물을 얻는 반응을, 테트라하이드로퓨란, 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란을 포함하는 용매, 또는 당해 용매의 혼합 용매를 포함하는 반응 용매 중에서 행하는, [2-1]∼[2-12] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-14] 식 3으로 표시되는 화합물과 C1-6 알킬마그네슘 할라이드가 존재하는 반응계 중에, C1-6 알킬리튬을 적하하고, 그 후 할로젠화 아연을 반응계 중에 적하 하는, [2-1]∼[2-13] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[2-15] C1-6 알킬마그네슘 할라이드, C1-6 알킬리튬, 및 할로젠화 아연에 의해 처리한 식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응계 중에, 팔라듐 촉매 및 식 4로 표시되는 화합물의 용액을 적하하는, [2-1]∼[2-14] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[3-1] 식 1:
[화학식 8]
로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
1) [2-1]∼[2-15] 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 식 2로 표시되는 화합물을 조제하는 것,
2) 식 2로 표시되는 화합물과 말론산 유도체를 반응시켜, 식 6:
[화학식 9]
으로 표시되는 화합물을 조제하는 것,
3) 식 6으로 표시되는 화합물과, 식 7:
[화학식 10]
로 표시되는 화합물을 축합제의 존재하, 반응시켜 식 8:
[화학식 11]
로 표시되는 화합물을 조제하는 것,
4) 식 8로 표시되는 화합물의 환화 반응에 의해, 식 1로 표시되는 화합물을 조제하는 것
을 포함하는, 상기 방법.
[3-2] 말론산 유도체가, 멜드럼산, 다이알킬말론산, 및 말론산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [3-1]에 기재된 방법.
[3-3] 식 2로 표시되는 화합물과 말론산 유도체의 반응이, 톨루엔, 헵테인, 아세토나이트릴, 메탄올, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매의 혼합 용매 중에서 행해지는, [3-1] 또는 [3-2]에 기재된 방법.
[3-4] 축합제가, 프로필포스폰산 무수물(환상 트라이머), 클로로인산 다이에틸, 및 N,N＇-다이아이소프로필카보다이이미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [3-1]∼[3-3] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[3-5] 식 6으로 표시되는 화합물과 식 7로 표시되는 화합물의 반응이, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 및 트라이에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기의 존재하, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온, N,N＇-다이메틸프로필렌요소, 아세토나이트릴, 및 다이메틸설폭사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매의 혼합 용매 중에서 행해지는, [3-1]∼[3-4] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[3-6] 식 8로 표시되는 화합물의 환화 반응이, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-뷰탄올, 및 아세토나이트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 중에서, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 및 인산 칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기의 존재하 행해지는, [3-1]∼[3-5] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[4-1] 식 1
[화학식 12]
로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 결정의 제조 방법으로서,
용매 중에서, 식 1로 표시되는 화합물을 상기 p-톨루엔설폰산염으로 변환하고, 석출된 고체를 회수하여, 습성의 상기 p-톨루엔설폰산염을 얻는 것;
상기 습성 p-톨루엔설폰산염을 건조 조건에 부쳐, 상기 p-톨루엔설폰산염의 건조 1형 결정을 얻는 것
을 포함하는, 상기 방법.
[4-2] 상기 습성 p-톨루엔설폰산염이 분말인, [4-1]에 기재된 방법.
[4-3] 상기 p-톨루엔설폰산염의 건조 1형 결정이 분말인, [4-1] 또는 [4-2]에 기재된 방법.
본 발명은, NaPi-IIb, PiT-1, 및 PiT-2의 강한 저해 작용을 갖는, 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드(화합물 I)의 p-톨루엔설폰산염의 효율적인 제조 방법을 제공한다.
[도 1] 도 1은 화합물 I의 합성 스킴의 일례를 나타낸다.
[도 2] 도 2는, 실시예 7에 있어서 얻어진 결정 분말의 분말 X선 회절 측정의 결과와, 그 외의 방법으로 얻은 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축은 회절 강도이며, 가로축은 회절각 2θ(°)이다.
[도 3] 도 3은 실시예 7의 건조 분말의 열중량 분석 결과를 나타낸다. 가로축은 온도(℃), 세로축은 열분석에 있어서 관측된 열류를 나타낸다.
[도 4] 도 4는, 실시예 8에 있어서 얻어진 결정 분말의 분말 X선 회절 측정의 결과와, 그 외의 방법으로 얻은 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축은 회절 강도이며, 가로축은 회절각 2θ(°)이다.
[도 5] 도 5는 실시예 8의 건조 분말의 열중량 분석 결과를 나타낸다. 가로축은 온도(℃), 세로축은 열분석에 있어서 관측된 열류를 나타낸다.
[도 2] 도 2는, 실시예 7에 있어서 얻어진 결정 분말의 분말 X선 회절 측정의 결과와, 그 외의 방법으로 얻은 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축은 회절 강도이며, 가로축은 회절각 2θ(°)이다.
[도 3] 도 3은 실시예 7의 건조 분말의 열중량 분석 결과를 나타낸다. 가로축은 온도(℃), 세로축은 열분석에 있어서 관측된 열류를 나타낸다.
[도 4] 도 4는, 실시예 8에 있어서 얻어진 결정 분말의 분말 X선 회절 측정의 결과와, 그 외의 방법으로 얻은 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축은 회절 강도이며, 가로축은 회절각 2θ(°)이다.
[도 5] 도 5는 실시예 8의 건조 분말의 열중량 분석 결과를 나타낸다. 가로축은 온도(℃), 세로축은 열분석에 있어서 관측된 열류를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 사용되는 약어를 이하에 기재한다.
DIC: N,N＇-다이아이소프로필카보다이이미드
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMI: 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DMPU: N,N＇-다이메틸프로필렌요소
EtOH: 에탄올
GC: 가스 크로마토그래피
HPLC: 고속 액체 크로마토그래피
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 tert-뷰틸 에터
NMP: N-메틸피롤리돈
NMR: 핵자기 공명 스펙트럼
PDA: 포토다이오드 어레이 검출기
T3P: 프로필포스폰산 무수물
t-Bu: t-뷰틸
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
(작용기 등의 정의)
본 명세서에 있어서의 「탈리기」란, 화학 결합의 개렬에 의해 탈리 가능하고, 탈리에 의해 음이온 원자, 또는 음이온 분자 등을 발생시킬 수 있는 기를 나타내고, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 또는 아이오도기와 같은 할로젠 원자로 이루어지는 할로제노기 외에, 메실기, 토실기, 트라이플루오로메테인설폰일기, 또는 나이트로페닐설폰일기와 같은 설폰일기가 예시된다.
본 명세서에 있어서의 「할로젠 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자가 예시된다.
본 명세서에 있어서의 「알킬」이란, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이며, 골격 중에 헤테로원자(탄소 및 수소 원자 이외의 원자를 말한다.) 또는 불포화의 탄소-탄소 결합을 함유하지 않고, 수소 및 탄소 원자를 함유하는 하이드로카빌 또는 탄화수소기 구조의 부분 집합을 갖는다. 해당 알킬기는 직쇄상, 분지쇄상, 또는 환상의 것을 포함한다. 알킬기로서는, 탄소 원자수 1∼20(C1-20, 이하 「Cp-q」란 탄소 원자수가 p∼q개인 것을 의미한다.)의 알킬기이며, 바람직하게는 C1-6 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 아이소프로필, tert-뷰틸, sec-뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에 있어서의, 화합물을 취급하는 온도로서는, 통상의 작업자의 작업 환경의 실내 온도 부근의 온도(실온), 예를 들어 10℃ 이상 30℃ 이하의 범위, 또는 15℃ 이상 25℃ 이하의 범위가 예시된다. 화합물을 반응 용기 중에서 취급하는 온도로서는, 액체 질소 등의 냉매를 이용하는 것에 의한 -100℃로부터, 용매의 비점 부근의 온도 범위가 예시된다. 화합물의 안정성, 출발 물질의 반응성에 따라서 목적물을 효율 좋게 제조하는 데 적합한 온도를 선택할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에 있어서, 이하에 나타내는 반응 스킴(스킴 1)에 의해, 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린(화합물 II)을 제조할 수 있다.
[화학식 13]
식 중, X1 및 X2는 각각 탈리기를 나타낸다. 출발 물질인 식 3으로 표시되는 화합물로서는 구입에 의해 입수 가능한 화합물을 이용할 수 있다. 탈리기인 X1의 예로서는, 예를 들어, 할로젠 원자, 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자를 들 수 있고, 특히 불소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 탈리기인 X2의 예로서는, 예를 들어, 할로젠 원자, 바람직하게는 염소 원자, 브로민 원자, 또는 아이오딘 원자를 들 수 있고, 특히 염소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
하나의 태양에 있어서, 식 3으로 표시되는 화합물의 용액에, 예를 들어, -100∼10℃, 바람직하게는 -60∼0℃, 보다 바람직하게는 -30∼-10℃에서, C1-6 알킬마그네슘 할라이드와 C1-6 알킬리튬을 가한다. 사용하는 해당 시약의 몰비율[C1-6 알킬리튬/C1-6 알킬마그네슘 할라이드]은, 예를 들어 1.5∼3.0, 바람직하게는 1.8∼2.8, 보다 바람직하게는 2.0∼2.5로 할 수 있고, C1-6 알킬마그네슘 할라이드의 용액, 계속해서, C1-6 알킬리튬의 용액의 순서로 가할 수 있다. 이 때, 알킬마그네슘 할라이드의, 식 4로 표시되는 화합물에 대한 등량은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 0.25∼2.0당량, 바람직하게는 0.28∼1.0당량, 보다 바람직하게는 0.30∼0.50당량으로서 이용할 수 있다. 식 3으로 표시되는 화합물은, 식 4로 표시되는 화합물에 대해서, 예를 들어 0.8∼3.0당량, 바람직하게는 1.0∼2.0당량, 보다 바람직하게는 1.3∼1.7당량을 이용할 수 있다. 적하 시간은 반응 스케일이나 반응 용액의 온도의 변화를 감안하여 적절히 설정할 수 있다. C1-6 알킬리튬의 용액의 적하 후, 얻어지는 반응 혼합물은, 예를 들어 -100∼10℃, 바람직하게는 -60∼0℃, 보다 바람직하게는 -30∼-10℃에서 교반할 수 있다. 교반 시간은, 예를 들어 0.1∼12시간, 바람직하게는, 1∼10시간, 보다 바람직하게는 2∼7시간으로 할 수 있다.
식 3으로 표시되는 화합물의 용액에 이용하는 용매로서는, 예를 들어, 에터류(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, t-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,2-다이메톡시에테인 등), 탄화수소류(예를 들어, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 벤젠, 톨루엔 등) 등을 들 수 있다. C1-6 알킬마그네슘 할라이드의 용액의 용매로서는, 예를 들어, 에터류(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, t-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,2-다이메톡시에테인 등), 탄화수소류(예를 들어, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 벤젠, 톨루엔 등) 등을 들 수 있다. C1-6 알킬리튬의 용액의 용매로서는, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 벤젠, 톨루엔 등), 에터류(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, t-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,2-다이메톡시에테인 등) 등을 들 수 있다.
계속해서, 얻어진 반응 혼합물에, 예를 들어, -60∼10℃, 바람직하게는 -50∼0℃, 보다 바람직하게는 -30∼-10℃에서, 할로젠화 아연의 용액을 적하한다. 여기에서, 식 4로 표시되는 화합물에 대해서, 예를 들어 0.1∼2.0당량, 바람직하게는 0.6∼1.5당량, 보다 바람직하게는 0.8∼1.3당량의 할로젠화 아연을 이용할 수 있다. 적하 시간으로서는, 반응 스케일이나 반응 용액의 온도의 변화를 감안하여 적절히 설정할 수 있다. 할로젠화 아연의 용액에 이용하는 용매로서는, 예를 들어, 에터류(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, t-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,2-다이메톡시에테인 등), 탄화수소류(예를 들어, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 벤젠, 톨루엔 등) 등을 들 수 있다.
할로젠화 아연의 용액의 적하 후, 얻어지는 반응 혼합물은, 예를 들어, -60∼10℃, 바람직하게는 -40∼10℃, 보다 바람직하게는 -20∼5℃에서 교반할 수 있다. 교반 시간은, 예를 들어, 0.1∼4시간, 바람직하게는 0.15∼2시간, 보다 바람직하게는 0.2∼1.5시간에 걸쳐 행할 수 있다. 계속해서, 당해 반응 혼합물에, 식 4로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 가할 때에는, 예를 들어, -20∼20℃, 바람직하게는 -20∼10℃, 보다 바람직하게는 -10∼5℃의 온도에서, 첨가할 수 있다. 여기에서, 팔라듐 촉매의 양은, 식 4로 표시되는 화합물에 대해서, 예를 들어 0.001∼0.1당량(0.1∼10mol%), 바람직하게는 0.003∼0.05당량(0.3∼5mol%), 보다 바람직하게는 0.005∼0.02당량(0.5∼2mol%)을 이용할 수 있다.
식 4로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 첨가하여 얻어진 반응 혼합물은, 예를 들어, 25∼100℃, 바람직하게는 40∼80℃, 보다 바람직하게는 50∼70℃에서 가열이 행해지고, 그 때의 교반은, 예를 들어, 0.1∼12시간, 바람직하게는 0.5∼8시간, 보다 바람직하게는 1∼3시간으로 할 수 있다.
식 4로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매를 첨가한 후의 반응 혼합물의 후처리는, HPLC, GC 등을 이용한 분석에 의해, 반응계 중의 식 4로 표시되는 화합물의 감소 또는 소멸을 확인한 후에 행할 수 있다. 얻어지는 식 5로 표시되는 화합물은, 칼럼 크로마토그래피 등의 정제를 행한 후에 다음의 공정에 부쳐도 되고, 또는 특별히 정제를 행하지 않고 다음의 공정에 부쳐도 된다.
상기 공정의 하나의 태양에 있어서, C1-6 알킬마그네슘 할라이드로서는, 예를 들어 C1-6 알킬마그네슘 클로라이드, 구체적으로는 C3-6 알킬마그네슘 클로라이드를 들 수 있고, 바람직하게는, i-프로필 마그네슘 클로라이드, n-뷰틸 마그네슘 클로라이드, 사이클로펜틸 마그네슘 클로라이드, 및 사이클로헥실 마그네슘 클로라이드 등을 들 수 있다. 이들 C1-6 알킬마그네슘 할라이드는 적당한 용매의 용액을 이용할 수 있다.
상기 공정의 하나의 태양에 있어서, C1-6 알킬리튬으로서는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 공업적 원료로서 입수가 용이한 C1-6 알킬리튬, 구체적으로는 메틸 리튬, n-뷰틸 리튬, s-뷰틸 리튬 및 t-뷰틸 리튬 등을 들 수 있다. C1-6 알킬리튬은 적당한 용매의 용액을 이용할 수 있다.
상기 공정의 하나의 태양에 있어서, 할로젠화 아연으로서는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 공업적 원료로서 입수가 용이한 할로젠화 아연, 구체적으로는 염화 아연, 브로민화 아연, 또는 아이오딘화 아연 등을 들 수 있다. 이들 할로젠화 아연은 적당한 용매의 용액을 이용할 수 있다.
상기 공정의 하나의 태양에 있어서, 팔라듐 촉매로서는, 반응의 촉매로서 작용하는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 착체, 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐(II), [1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드, (1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드, 또는 [1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드 등을 들 수 있다.
상기 공정의 하나의 태양에 있어서, X1은 불소 원자이고, X2는 염소 원자이고, C1-6 알킬마그네슘 할라이드는 C3-6 알킬마그네슘 클로라이드이고, 할로젠화 아연은 염화 아연이다. 상기 공정의 다른 태양에 있어서, X1은 불소 원자이고, X2는 염소 원자이고, C1-6 알킬마그네슘 할라이드는 C3-6 알킬마그네슘 클로라이드이고, 할로젠화 아연은 염화 아연이고, 팔라듐 촉매는 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 착체, 또는 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체이다.
하나의 태양에 있어서, 식 5로 표시되는 화합물을 적당한 용매 중에서, 적당한 온도하, 예를 들어, 50∼150℃, 바람직하게는 80∼130℃, 보다 바람직하게는 90∼110℃에서, 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염과 반응시킬 수 있다. 여기에서, 식 5로 표시되는 화합물에 대해서, 예를 들어 0.9∼2.0당량, 바람직하게는 1.0∼1.5당량, 보다 바람직하게는 1.05∼1.2당량의 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염을 이용할 수 있다. 반응 시간은, 반응 스케일이나 반응 용액의 온도의 변화를 감안하여 적절히 설정할 수 있다. 용매로서는, 예를 들어, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온(DMI), N,N＇-다이메틸프로필렌요소(DMPU), 또는 당해 용매로부터 선택되는 2종류 이상의 용매의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등을 사용할 수 있다. 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염으로서는, 프탈이미드 칼륨, 또는 프탈이미드 나트륨 등이 예시되고, 바람직하게는 프탈이미드 칼륨이다.
반응 혼합물을, HPLC, GC 등을 이용한 분석에 의해, 반응 용액 중의 식 5로 표시되는 화합물의 감소 또는 소멸을 확인한 후에, 반응 혼합물에, 구핵제를 첨가하여, 이미드 구조부를 아민으로 변환한다(이미드 분해 반응). 이미드 분해 반응의 반응 분석은, 생략할 수도 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 0∼150℃, 바람직하게는 25∼100℃, 보다 바람직하게는 40∼60℃에서 행할 수 있다. 여기에서 구핵제로서는, C1-6 알킬아민, 하이드라진 등의 아민류 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는, C1-6 알킬아민, 보다 바람직하게는 메틸아민 수용액을 이용할 수 있다. 메틸아민 수용액의 양은, 현저한 부반응이 일어나지 않는 범위에서 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸아민이 식 5로 표시되는 화합물에 대한 당량으로서 2∼30당량, 바람직하게는 3∼20당량, 보다 바람직하게는 5∼15당량 포함되는 양으로서 이용할 수 있다. 상기 반응 시간은, 반응 스케일이나 반응 용액의 온도의 변화를 감안하여 적절히 설정할 수 있다. 식 2로 표시되는 화합물(화합물 II)의 조생성물은 정제할 수 있다. 정제 방법으로서는, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등을 들 수 있다.
상기 방법으로 얻어지는 화합물 II는, 공지된 문헌(특허문헌 6 및 7, 및 비특허문헌 10)에 기재된 화합물 I의 제조 방법에 있어서 합성 중간체로서 사용할 수 있다.
화합물 I의 합성 중간체의 일례로서, 보다 구체적으로는 화합물 II와 말론산 유도체를 적당한 용매 중에서 반응시켜 얻어지는, 식 6으로 표시되는 화합물이 예시된다.
[화학식 14]
상기 방법에서 이용되는 말론산 유도체의 하나의 태양으로서, 멜드럼산, 다이메틸말론산, 다이에틸말론산 등의 다이알킬말론산, 또는 말론산이 예시된다. 바람직하게는, 멜드럼산이다. 또한, 이 공정을 행할 때에 이용하는 용매는, 통상의 화학 반응에서 이용되는 용매이면, 당해 반응에 지장이 없는 범위에서 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔, 헵테인, 아세토나이트릴, 메탄올, 및 에탄올로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매의 혼합 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다.
화합물 I의 합성 중간체의 일례로서, 보다 구체적으로는, 공지된 방법(특허문헌 6 및 7)에 의해 제조 가능한 식 7로 표시되는 화합물과 식 6으로 표시되는 화합물을, 적당한 용매 중에서 축합시켜 얻어지는, 식 8로 표시되는 화합물이 예시된다.
[화학식 15]
식 6으로 표시되는 화합물과 식 7로 표시되는 화합물의 축합 반응은, 당업자가 카복실기와 아미노기의 축합 반응으로서 통상 이용하는 방법으로 행할 수 있다. 축합 반응의 하나의 태양으로서는, 축합제를 이용하는 축합 반응을 들 수 있다. 축합제로서는, 클로로인산 다이에틸, 프로필포스폰산 무수물(T3P), N,N＇-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N,N＇-다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 또는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI) 등이 예시된다. 바람직하게는, 클로로인산 다이에틸, 또는 프로필포스폰산 무수물(T3P)이다. 또한, 이 공정을 행할 때에 이용하는 용매는, 통상의 화학 반응에서 이용되는 용매이면, 당해 반응에 지장이 없는 범위에서 특별히 한정되지 않지만, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온, N,N＇-다이메틸프로필렌요소, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드로부터 선택되는 용매, 또는 당해 용매로부터 선택되는 2 이상의 용매의 혼합 용매 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라서 당해 축합 반응은 염기의 존재하에서 행해진다. 염기의 구체예로서, 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 및 트라이에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 들 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에 있어서, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염(TsOH염)의 결정 분말의 제조 방법이 제공된다. 당해 제조 방법의 개요는, 이하에 스킴에 의해 나타난다.
[화학식 16]
본 발명의 하나의 태양에 있어서, 용매 중에 화합물 I과 p-톨루엔설폰산을 용해시킨 용액으로부터, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염을 석출시키는 것에 의해, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염을 얻을 수 있다. 사용하는 p-톨루엔설폰산의 양으로서는, 화합물 I에 대해서, 예를 들어 1당량 이상, 구체적으로는 1당량으로 할 수 있다. 사용하는 p-톨루엔설폰산은, 시판품을 이용할 수 있다, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산염 일수화물이다.
화합물 I과 p-톨루엔설폰산의 용액의 용매로서는, 에탄올을 사용할 수 있고, 목적하는 p-톨루엔설폰산염의 석출을 위해서, 종(種)결정을 첨가해도 되고, 및/또는 에탄올 용액 중에 다른 용매를 첨가해도 된다. 다른 용매로서는, 목적물의 석출량을 증가시킬 목적으로, 혹은 목적물의 석출 속도를 높일 목적으로, 목적물의 용해도가 낮은 용매(빈용매)를 이용할 수 있다. 이와 같은 빈용매로서, 헥세인, 헵테인, 또는 펜테인 등을 들 수 있다. 당해 용액으로부터 결정을 석출시킬 때의 에탄올과 다른 용매의 혼합비로서는, 에탄올의 1.0중량부에 대한 다른 용매의 중량부의 비율이 0.80∼3.5, 바람직하게는 1.0∼3.0, 더 바람직하게는 1.2∼2.5, 가장 바람직하게는 1.5∼2.2로 할 수 있다. 종결정으로서는, 예를 들어 비특허문헌 10에 기재된 결정을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서의 「1형 결정」이란, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 결정의 하나의 태양이며, 이 1형 결정은, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9°, 및 22.6° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 기재되어 있다(비특허문헌 9). 1형 결정의 회절각(2θ)은, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9°, 및 22.6°(±0.2°)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고 있어도, 모두를 갖고 있어도 된다.
또한, 열중량 분석에 있어서, 112.6℃(외삽점) 및 126.6℃(피크 톱)에 융해에 기인하는 피크를 나타내는 것이 기재되어 있다.
목적하는 p-톨루엔설폰산염의 석출 후, 석출량을 더 증가시키기 위해서, 추가로 다른 용매를 첨가해도 된다. 다른 용매로서는, 헥세인, 헵테인 또는 펜테인 등을 들 수 있다. 다른 용매의 재첨가 후의 에탄올과 다른 용매의 혼합비로서는, 에탄올의 8.0중량부에 대한 다른 용매의 중량부의 비율이 7.0∼28, 바람직하게는 8.0∼24, 더 바람직하게는 10∼20, 가장 바람직하게는 14∼20으로 할 수 있다.
상기의 공정에 있어서, 화합물 I과 p-톨루엔설폰산을 용해시키기 위해서 에탄올 용액은, 예를 들어 22∼28℃, 구체적으로는 25℃로 할 수 있다. 그 후, 다른 용매를 첨가하여 정석시킬 때의 온도는, 석출량을 더 증가시키기 위해서, 화합물 I과 p-톨루엔설폰산이 용해하고 있는 용액의 온도보다 냉각해도 된다. 예를 들어 -5∼33℃, 구체적으로는 25℃로 할 수 있다. 더욱이, 다른 용매를 첨가하여 정석시킬 때의 온도는, 예를 들어 -5∼33℃, 구체적으로는 25℃로 할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, 에탄올과 다른 용매의 혼합 용매 중에 화합물 I을 용해시키고, 거기에 p-톨루엔설폰산의 에탄올 용액을 첨가한 후에, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염을 석출시키는 것에 의해, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염을 얻을 수 있다. 사용하는 p-톨루엔설폰산의 양으로서는, 화합물 I에 대해서, 바람직하게는 1당량 이상, 1.2당량 이하의 범위, 더 바람직하게는 1당량 이상 1.1당량 이하의 범위, 가장 바람직하게는 1당량으로 할 수 있다. 목적하는 p-톨루엔설폰산염의 석출을 위해서, 종결정을 첨가해도 된다. 다른 용매로서는, 헥세인, 헵테인 또는 펜테인 등을 들 수 있고, 바람직하게는 헵테인, 보다 바람직하게는 n-헵테인이다. 에탄올과 다른 용매의 혼합비로서는, 에탄올의 8.0중량부에 대한 다른 용매의 중량부의 비율이 7.0∼28, 바람직하게는 8.0∼24, 더 바람직하게는 10∼20, 가장 바람직하게는 12∼17로 할 수 있다. 종결정으로서는, 예를 들어 비특허문헌 10에 기재된 결정을 이용할 수 있다. 종결정을 반응액에 가하는 경우, 고체의 종결정을 이용해도, 적당한 용매 중에 분산시킨 종결정의 현탁액을 이용해도 된다. 종결정의 현탁액을 이용하는 경우의 분산용의 용매는, 종결정이 해당 용매에 완전히 용해되지 않는 용매이면 되고, 바람직하게는 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염을 석출시키기 위해서 이용하는 빈용매를 포함하는 용매, 보다 바람직하게는 n-헵테인을 포함하는 용매, 더 바람직하게는 n-헵테인이다.
p-톨루엔설폰산의 에탄올 용액의 첨가에 의해, 목적으로 하는 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 석출 후, 석출량을 더 증가시키기 위해서, 추가로 다른 용매를 첨가해도 된다. 다른 용매로서는, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염을 석출시킬 수 있는 용매이면 되고, 바람직하게는 헥세인, 헵테인 또는 펜테인 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 n-헵테인을 포함하는 용매, 더 바람직하게는 n-헵테인이다. 다른 용매의 재첨가 후의 에탄올과 다른 용매의 혼합비로서는, 에탄올의 8.0중량부에 대한 다른 용매의 중량부의 비율이 7.0∼28, 바람직하게는 8.0∼24, 더 바람직하게는 10∼20, 가장 바람직하게는 12∼17로 할 수 있다.
상기의 공정에 있어서, 화합물 I을 용해시키기 위해서 에탄올 용액은, 예를 들어 22∼28℃, 구체적으로는 25℃로 할 수 있다. 그 후, 다른 용매를 첨가하여 정석시킬 때의 온도는, 예를 들어 -5∼33℃, 구체적으로는 25℃로 할 수 있다. 추가로 다른 용매를 첨가하여 정석시킬 때의 온도는, 예를 들어 -5∼33℃, 구체적으로는 25℃로 할 수 있다.
석출된 결정은, 고액 분리 조작, 예를 들어, 여과나 원심분리에 의한 고체 성분과 액체 성분의 분리, 고체 성분의 세정용 용매에 의한 세정, 고체 성분에 부착된 세정용 용제 등의 감압 건조 등의 공지된 분리 정제 수단에 의해, 상기 용해 용액이나 혼합 용액으로부터 단리 정제할 수 있다. 고체 성분의 세정용 용매로서는, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 목적으로 하는 결정을 다른 결정으로 전이시키지 않는 용매, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 용해도가 낮은 용매, 및/또는 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염이 분해를 받지 않는 용매 등이 바람직하고, 예를 들어, 헥세인, 헵테인, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 n-뷰틸, t-뷰틸 메틸 에터 등, 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「습성」이란, 고체가 용매를 함유하는 상태를 의미한다. 예를 들어, 고액 분리 조작에 의해 회수한 고체가 분리된 액체의 일부를 함유하는 경우에, 습성 고체라고 칭할 수 있다. 본 발명의 하나의 태양에 있어서, 용매 중에서 석출된 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염은, 습성의 고체(즉 습성 고체)로서 회수되고, 해당 습성 고체는, 습성 분말 및/또는 습성 고체일 수 있다.
본 명세서에 있어서 「분말」이란, 입자 사이즈가 0.5∼20μm, 예를 들어, 1.0∼10μm인 고체를 의미한다. 분말의 입자경 분포는, 예를 들어 레이저 회절·산란법 등의 정보에 의해 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「습성 분말」이란, 고액 분리 조작에 의해 회수한 분말과, 고액 분리 조작에 이용한 용매 및/또는 분말의 세정에 이용한 용매의 혼합물을 나타낸다. 분말과 용매의 혼합비는 임의일 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「습성 결정」이란, 결정화 조작에 의해 석출된 결정과, 결정화 조작에 이용한 용매 및/또는 결정의 세정에 이용한 용매의 혼합물을 나타낸다. 결정과 용매의 혼합비는 임의일 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「건조 분말」이란, 상기 습성 분말과 비교하여, 용매 성분이 기화되어, 분말로부터 용매 성분이 감소된 상태의 것을 가리킨다. 분말에 대한 용매의 잔류량은 임의일 수 있지만, 분말로부터 용매가 감소되어 있기 때문에, 분말끼리의 부착이 적어져 유동성이 좋아져 있는 상태의 것을 가리킨다.
본 명세서에 있어서의 「건조 조건」이란, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 습성 고체(예를 들어, 습성 분말)를 건조 고체(예를 들어, 건조 분말)로 변환시키는 조건을 가리킨다. 상온에서 기화되기 쉬운 용매와 혼합되어 있는 습성 분말은, 상온 상압에서 방치함으로써 용매가 증발하여, 건조 분말로 변환시킬 수 있다. 용매의 기화를 촉진시키기 위해서 습성 분말을 가열해도 된다. 분말을 형성하고 있는 물질의 성질상, 가열이 적합하지 않은 경우, 습성 분말을 감압하에 부침으로써 용매의 기화를 촉진시켜도 된다. 가열과 감압을 동시에 행해도 따로따로 행해도 된다.
본 발명의 하나의 측면에 있어서, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 습성 분말을 건조 조건에 부치는 것에 의해, 상기 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말을 얻을 수 있다. 하나의 태양에 있어서, 건조 조건하에서 상기 습성 분말에 포함되는 상기 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 결정의 상전이에 의해, 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이 얻어진다.
본 명세서에 있어서의 「분말 X선 회절」은, 결정성 물질의 동정, 구조 해석에 이용되는, X선의 회절 현상을 이용하여 구할 수 있는 수치이며, 임의의 분체에 고유한 값이다. 이 값은 통상, 1개 이상의 회절각(2θ치)으로 나타난다. CuKα1 방사를 이용하여 측정할 수 있고, 당업자이면, 시판되고 있는 분말 X선 회절 측정용의 기기를 이용하여, 그 취급 설명서에 따라 측정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 측정 대상 시료에 CuKα1의 X선을 조사하고, 입사 X선에 대한 회절 X선을 측정하는 것에 의해, 2θ치를 측정할 수 있다. 예를 들어, 일본 약국방(제17 개정 또는 제18 개정)에 기재되어 있는 「분말 X선 회절 측정법」 등의 통상적 방법에 따라 행할 수 있다.
분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각(2θ치)은, 측정 기기에 따라, 혹은 회절각의 읽기 조건 등의 측정 조건에 따라, 다소의 오차를 발생시키는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서 회절각은, ±0.5° 내지 ±0.2° 정도의 범위에서 측정 오차를 가질 수 있다.
본 명세서에 있어서의 회절각 2θ의 표기에 있어서, 열기된 회절각 2θ의 마지막에 「(±0.2°)」라고 기재되어 있는 경우는, 열기된 모든 회절각 2θ에 있어서, 기재된 각 값에 대해서 ±0.2°의 범위가 허용되는 것을 의미한다. 열기된 회절각 2θ의 마지막에 「(±0.5°)」라고 기재되어 있는 경우는, 열기된 모든 회절각 2θ에 있어서, 기재된 각 값에 대해서 ±0.5°의 범위가 허용되는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「분말 X선 회절 패턴」이란, 분말 X선 회절 스펙트럼의 측정에 의해 얻어진 회절에 의한 회절각과 그 강약이 각각 가로축과 세로축에 플롯된 것을 나타낸다. 당업자이면, 시판되고 있는 분말 X선 회절 측정용의 기기를 이용하여, 그 취급 설명서에 따라 플롯할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「열중량 분석」은, 시료의 물리적 및 화학적 성질의 변화를 열적으로 분석하는 수법이며, 시료를 가열하는 것에 의한 중량 변화를 측정하는 분석 수단이다. 당업자이면, 시판되고 있는 열중량 분석 측정용의 기기를 이용하여, 그 취급 설명서에 따라 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「시차 열 분석」은, 시료를 가열하는 것에 의한 발열 혹은 흡열을 검출하여 측정하는 분석 수단이다. 당업자이면, 시판되고 있는 시차 열 분석 측정용의 기기를 이용하여, 그 취급 설명서에 따라 측정할 수 있다. 「열중량 분석」 및/또는 「시차 열 분석」을 이용하는 것에 의해, 시료의 승화, 융해, 응고, 응축, 증발, 분해, 흡착, 또는 탈착 등의 물리 현상에 관한 정보를 취득할 수 있다.
열중량 분석에 있어서, 측정되는 흡열 피크(피크 톱치)는, 1분당의 승온의 폭이나 시료의 순도 등에 따라 측정 온도가 변화되는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서 외삽점이나 피크 톱의 측정치는 ±5.0℃ 정도의 범위에서 측정 오차를 가질 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 결정 분말은, 분쇄하거나 또는 분쇄하지 않고, 여러 가지 형태의 의약 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 드라이시럽제 등의 경구제, 또는 주사제로 가공할 수 있지만, 경구제로 이용하는 것이 바람직하다. 이들 의약 조성물은, 약학적으로 허용되는 담체를 이용하여 당업자의 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구용 고형 제제를 조제하는 경우는, 유효 성분에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상적 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 드라이시럽제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 경구 액상 제제를 조제하는 경우에는, 유효 성분에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고 통상적 방법에 의해, 내복 액제, 시럽제 등을 제조할 수 있다. 주사제를 조제하는 경우에는, 유효 성분에 pH조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적 방법에 의해, 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기의 의약 조성물 중에 배합되어야 할 화합물 I의 p-톨루엔설폰산염의 양은 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당 경구제로는 약 10∼700mg, 주사제로는 약 10∼700mg로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 의약 조성물에 있어서의 1형 결정의 1일당의 투여량도 증상, 투여 루트, 환자의 연령 등에 따라 일률적으로 결정할 수 없이 의사의 처방에 의해 결정되는, 통상 약 10∼500mg으로 하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 「및/또는」이라는 용어의 의의는, 「및」과 「또는」이 적절히 조합된 모든 조합을 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어, 「A, B, 및/또는 C」에는, 이하의 7가지의 배리에이션이 포함된다; (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A 및 B, (v) A 및 C, (vi) B 및 C, (vii) A, B, 및 C.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시에 이용한 DMF, DMA, NMP, DMI, 또는 DMPU 등으로 예시되는 용매는 상업적 공급업자품을 정제하지 않고 이용했다. 또한, 물을 용매로서 가하지 않는 반응에서는, 탈수 용매, 초탈수 용매, 또는 무수 용매 등의 상업적 공급업자품을 정제하지 않고 이용했다.
본 발명의 실시에 이용한 시약류는, 특별히 기재한 것 이외, 상업적 공급업자품을 정제하지 않고 이용했다.
1H-NMR 스펙트럼은, 핵자기 공명 장치 JNM-ECP500(니혼 전자사제)을 이용하여 측정하고, 내부 표준 물질로서 이용한 Me4Si의 케미컬 시프트를 0ppm으로 하여, 샘플 용매로부터의 중수소 록 신호를 참조했다. 분석 대상 화합물의 시그널의 케미컬 시프트는 ppm으로 표기했다. 시그널의 분열의 약어는, s=싱글렛, brs=브로드 싱글렛, d=더블렛, t=트리플렛, q=쿼텟, dd=더블 더블렛, m=멀티플렛으로 표기하고, 시그널의 분열 폭은 J치(Hz)로 표기했다. 시그널의 적분치는, 각 시그널의 시그널 면적 강도의 비를 기초로 산출했다.
분말 X선(XRPD) 회절 측정은, 이하의 조건에서 측정하여, 주사 범위의 2θ치를 산출했다. X선 회절 패턴은, 회절의 각도(2θ치)를 가로축 상에, 선 강도를 세로축 상에 플롯했다.
측정 장치: SmartLab System(Rigaku Corporation사제)
선원: Cukα1
관 전압: 45kV
관 전류: 200mA
주사 범위: 3∼35°
샘플링 폭: 0.02°
열중량 분석(TGA) 분석은, EXSTAR TG/DTA6200R 장치(세이코 인스트루먼트(현 회사명: 히타치 하이테크 사이언스)사제)를 이용하여 실시했다. 알루미늄제 용기에, 1∼3mg의 샘플을 넣었다. 분석의 온도는, 30℃ 내지 350℃의 범위에서 행했다. 샘플을 질소 기류하에서, 10℃/분의 승온 속도에서 분석했다.
HPLC 분석에는 Waters제 H-Class 시스템을 사용하고, PDA 검출기를 이용하여 225nm에서 측정했다. GC 분석에는 시마즈 제작소제 GC2010을 사용하고, FID로 검출했다.
각 공정의 생성물은 이하의 표 1에 나타내는 분석법으로 평가했다.
(실시예 1-1) 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린의 제조
이하에 나타내는 제조 루트로 제조했다.
[화학식 17]
[공정 1] 4-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
[화학식 18]
질소 치환한 3L 플라스크에, 1-플루오로-(4-트라이플루오로메틸)벤젠(150g, 912mmol)과 테트라하이드로퓨란(700mL)을 가했다. 얻어진 용액을 교반하면서, 내온이 -17.8℃가 될 때까지 냉각하고, n-뷰틸 마그네슘 클로라이드(2.13M, 테트라하이드로퓨란 용액, 100mL, 213mmol)를 12분에 걸쳐 적하했다. 그 후, 반응액에 n-뷰틸 리튬(1.63M, 헥세인 용액, 298mL, 486mmol)을 1시간 21분에 걸쳐 적하했다. 내온 폭 -10.5℃∼-17.6℃에서 4시간 30분 교반 후, 반응액에 염화 아연(2.03M, 2-메틸테트라하이드로퓨란 용액, 300mL, 608mmol)을 35분에 걸쳐 적하했다. 그 후, 반응액에 내온 0℃에서 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(4.9717g, 6.08mmol)와 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘(111.033g, 608mmol)을 테트라하이드로퓨란(45mL)을 이용하여 가했다. 30분 이상에 걸쳐 반응액의 내온 60℃까지 가열하고, 60℃에 이르고 나서 1시간 후에 샘플링하여, GC 분석에 의해 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 소실을 확인했다. 그 후, 반응액의 내온 25℃까지 냉각했다. 반응액에 시트르산(10% 수용액, 555mL)을 가하고, 20분 교반한 후, 정치하고, 수층을 배출했다. 반응액에 EDTA-4나트륨 이수화물(10% 수용액, 555mL)을 가하고, 20분 교반한 후, 정치하고, 수층을 배출했다. 반응액에 물(555mL)을 가하고, 10분 교반한 후, 정치하고, 수층을 배출했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 톨루엔(555mL)을 가하고, 재차 감압 농축하여, 4-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 그대로 다음 공정에 이용했다.
GC 순도: 91.17%
측정 방법: GC, 유지 시간: 7.4분
[공정 2] 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린의 제조
[화학식 19]
공정 1에서 얻어진 4-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 조생성물을 5L 플라스크에 이송하고, N,N-다이메틸폼아마이드(1.71L)를 가했다. 프탈이미드 칼륨(124.051g, 670mmol)에 N,N-다이메틸폼아마이드(190mL)를 가하여 얻은 용액을, 상기 용액에 가했다. 반응액의 교반을 개시하고, 플라스크의 외온을 110℃로 설정하여 가열을 개시했다. 반응액의 내온이 100℃에 도달하고 나서 3시간 후에 샘플링하고, HPLC 분석에 의해 반응 전화율 99.3%인 것을 확인하고, 그 후 반응액을 내온 53℃까지 냉각했다. 반응액에 메틸아민 수용액(40%w/w, 567mL)을 가했다. 반응액을 내온 48℃∼53℃에서 4시간 교반한 후에 샘플링하고, HPLC 분석에 의해 반응 전화율 100%인 것을 확인했다. N-아세틸-L-시스테인(9.9449g, 60.9mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(38mL)의 용액을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 물(1134mL)을 약 1시간 20분에 걸쳐 6분할하여 적하했다(189mL×6). 물을 적하 중에 결정이 석출되어 현탁액이 되었다. 물의 적하 종료 후 1시간 교반 후, 반응액을 25℃까지 냉각했다. 현탁액을 여과하고, 얻어진 결정을 물로 2회 세정했다(1980mL×2). 얻어진 습성 분말을 감압하 외온 35℃에서 건조하여, 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린을 얻었다(169.62g, 2공정 수율 90.7%).
HPLC 순도: 96.42%
측정 방법: HPLC 방법 A, 유지 시간: 8.8분
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ: 6.71(2H, brs), 6.83(1H, d, J=9.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.95(1H, s), 8.04(1H, s), 9.34(1H, s).
(실시예 1-2)
[공정 1] 4-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
[화학식 20]
질소 치환한 3L 플라스크에, 1-플루오로-(4-트라이플루오로메틸)벤젠(150g, 912mmol)과 테트라하이드로퓨란(720mL)을 가했다. 이 용액을 교반하면서, 내온이 -20.3℃가 될 때까지 냉각하고, n-뷰틸 마그네슘 클로라이드(2.13M, 테트라하이드로퓨란 용액, 100mL, 213mmol)를 28분에 걸쳐 적하했다. 계속해서, 반응액에 n-뷰틸 리튬(1.63M, 헥세인 용액, 299mL, 487mmol)을 47분에 걸쳐 적하한 후, 적하 용기 내를 테트라하이드로퓨란(30mL)으로 세정하고, 세정액을 반응액에 가했다. 반응액을 내온 -8.6℃∼-10.2℃에서 4시간 교반한 후, 내온을 -20.1℃까지 냉각하고, 염화 아연(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액, 609mL, 609mmol)을 61분에 걸쳐 적하했다. 반응액의 내온을 0℃까지 승온하고, 17분간 교반한 후, 반응액에 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 착체(4.98g, 6.09mmol)와 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘(111.084g, 609mmol)을 가했다. 반응액의 내온을 25분에 걸쳐 60℃까지 승온하고, 동 온도에서 1시간 교반 후에 샘플링하고, 반응액의 일부를 GC 분석에 의해 분석하여, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 소실을 확인했다. 반응액의 내온을 10℃ 이하로 냉각하고, 1M 염산(750mL)과 톨루엔(750mL)을 가하고, 10분간 교반한 후, 수층을 배출했다. 계속해서, 유기층에 1M 염산(300mL)을 가하고, 10분간 교반한 후, 수층을 배출했다. 유기층에 10% N-(2-하이드록시에틸)에틸렌다이아민-N,N＇,N＇-삼아세트산 삼나트륨 이수화물 수용액(750mL)을 가하고, 30분간 교반한 후, 수층을 배출했다. 유기층에 10% 염화 나트륨 수용액(750mL)을 가하고, 10분간 교반한 후, 수층을 배출했다. 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 4-(2-트라이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 그대로 다음 공정에 이용했다.
GC 순도: 94.35%(유지 시간 3.1분 이후의 피크만으로부터 산출했다)
측정 방법: GC, 유지 시간: 7.4분
[공정 2] 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린의 제조
[화학식 21]
실시예 1-2의 공정 1에서 얻어진 4-(2-트라이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 조생성물을 5L 플라스크에 이송하고, N,N-다이메틸폼아마이드(1.5L)를 가했다. 이 용액에 프탈이미드 칼륨(124.022g, 670mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(378mL)를 이용하여 가했다. 반응액을 교반하면서, 반응 용기의 외온을 103℃로 설정하여 가열을 개시했다. 반응액의 내온이 100℃에 도달하고 나서 3시간 후에 반응액을 샘플링하고, HPLC 분석에 의해 반응 전화율이 98.6%인 것을 확인했다. 추가로 반응액을 100℃에서 3시간 교반 후에 재차 반응액을 샘플링하고, HPLC로 반응 전화율이 99.9%인 것을 확인한 후, 반응액의 내온을 50℃까지 냉각했다. 반응액에 메틸아민 수용액(40%w/w, 567mL)을 가하고, 내온 50℃ 부근에서 3시간 교반 후에 반응액을 샘플링하고, HPLC 분석에 의해 반응 전화율이 100%인 것을 확인했다. 반응액에 N-아세틸시스테인(9.9447g, 60.9mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(18.9mL)를 이용하여 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 물(1134mL)을 약 1시간 20분에 걸쳐 6분할하여 적하했다(189mL×6). 물을 적하 중에 반응액 중에 결정이 석출되어, 현탁액이 되었다. 물의 적하 종료로부터 1시간 교반 후, 반응액을 25℃까지 냉각했다. 현탁액을 여과하고, 얻어진 결정을 물로 2회 세정했다(1890mL×2). 얻어진 습성 분말을 감압하 외온 30∼40℃에서 건조하여, 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린을 얻었다(169.73g, 2공정 수율 90.8%).
HPLC 순도: 96.95%
측정 방법: HPLC 방법 A, 유지 시간: 8.8 분.
(참조예 1) 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린의 제조(종래법)
이하에 나타내는 제조 루트로 제조했다.
[화학식 22]
반응 용기에, 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(Boron molecular사제(카탈로그 번호: BM1088), 30.0kg)의 N,N-다이메틸아세트아마이드 용액(86.2kg)과 N,N-다이메틸아세트아마이드(22.2L)를 질소 기류하에서 가했다. 그 다음에, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘(20.6kg)과 N,N-다이메틸아세트아마이드(38.2L)를 가하고, 추가로 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(0.408kg)의 N,N-다이메틸아세트아마이드 용액(166L), 물(9.55L)을 가한 후, 감압하에서 15분간 반응 용기를 탈기 후, 질소로 치환했다. 질소로 버블링하면서 인산 삼칼륨(25.3kg)에 물(38.2L)을 가하여 조제한 인산 삼칼륨 수용액을 반응액의 내온이 50℃을 초과하지 않도록 가한 후에, 감압하에서 5분간 반응 용기를 탈기 후, 질소로 치환했다. 반응액을 내온 50∼60℃의 범위에서 2시간 교반 후, N-아세틸-L-시스테인의(1.63kg)에 N,N-다이메틸아세트아마이드(95.5L)를 가하여 조제한 용액을 가하고, 추가로 내온 54.4∼57.6℃의 범위에서 1시간 교반했다. 반응액에, 내온 52.0∼56.4℃의 범위에서, 물(28.7L)을 10회로 나누어 가했다. 반응액을 내온 55.8∼56.3℃의 범위에서 30분간 교반 후, 25℃로 냉각하고, 추가로 19시간 45분 교반했다. 얻어진 침전을 여과하여 취한 후, 물(287L)로 2회 세정했다. 습성 분말을 0.08∼0.10MPa의 감압하, 40℃에서 70시간 건조하여, 31.52kg(수율 98.2%)의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 데이터와 HPLC 분석에 있어서의 유지 시간은 실시예 1의 것과 일치했다.
실시예 1-2와 참조예 1의 비교를 이하의 표 2에 나타냈다. 화합물의 순도는 HPLC 분석에 의해 산출했다.
실시예 1-2에서는, 참조예 1과 동등한 순도의 목적물이 얻어짐을 알 수 있었다.
(참조예 2) 1-(2-클로로에톡시)-2,3-다이플루오로벤젠의 제조
[화학식 23]
2,3-다이플루오로페놀과 1,2-다이클로로에테인을 이용하여, 문헌 기재의 방법(Williamson, AW et al., J. Chem. Soc. 1852, 106, 229-239)에 준하여 제조했다.
(참조예 3) 2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
[화학식 24]
참조예 2에서 얻어진 1-(2-클로로에톡시)-2,3-다이플루오로벤젠을 이용하여, 국제 공개 제2014/142273호 공보에 기재된 하기에 나타내는 제조 루트로 제조했다.
[화학식 25]
(참조예 4) 메틸 (E)-1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질리덴)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실레이트 옥살산염의 제조
[화학식 26]
[공정 1]
1-(메틸아미노)사이클로펜테인-1-카복실산 메틸을 출발 원료로 하여, 참조예 3에서 얻어진, 2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤즈알데하이드를 이용하여, 국제 공개 제2014/142273호 공보에 기재된 하기에 나타내는 제조 루트로 제조했다.
[화학식 27]
[공정 2]
반응 용기에 질소 분위기하, 메틸 (E)-1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질리덴)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실레이트 염산염(60.0g, 129mmol)과 톨루엔(360mL)을 가하고, 현탁했다. 얻어진 슬러리를 냉각하고, 내온 -5℃로 유지하면서, 탄산수소 나트륨 수용액(탄산수소 나트륨 21.7g을 300mL의 물에 용해하여 조제)을 적하하고, 실온으로 승온하고, 추가로 0.5시간 교반했다. 유기층을 분리 후, 얻어진 수층을 추가로 톨루엔(60mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여, (E)-1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질리덴)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실레이트(프리체)의 톨루엔 용액(131.9g)을 얻었다. 농축액에 액량이 330mL가 되도록 톨루엔을 가하고, 실온에서 종야 보관했다. 13시간 후에 반응 용기의 외온을 50℃로 설정하고, 반응액의 내온 48℃에서 옥살산의 메탄올 용액(옥살산 11.6g을 27.6mL의 메탄올에 용해하여 조제)을 가하고, 추가로 20분간 교반했다. 반응 용기의 외온을 25℃로 설정하고, 얻어진 용액에 n-헵테인(138mL)을 가했다. 반응 용기의 외온을 0℃로 설정하고, 반응액의 내온 1℃ 이하에서 추가로 1.5시간 교반했다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 습성 분말을 톨루엔(166mL)으로 세정했다. 이 습성 분말을 감압하 외온 40℃에서 건조하여, 목적물(56.7g)을 얻었다(수율: 85%).
HPLC 순도: 99.52%
측정 방법: HPLC 방법 A, 유지 시간: 6.7분
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 7.45-7.41(1H, m), 7.27(1H, s), 7.06(1H, t, J=8.2Hz), 4.42(2H, t, J=5.3Hz), 3.65(2H, t, J=5.3Hz), 3.61(3H, s), 3.42(2H, t, J=5.0Hz), 3.29(3H, s), 3.22(2H, t, J=5.3Hz), 2.85(3H, s), 2.76(3H, s), 2.28-2.23(2H, m), 2.17-2.11(2H, m), 1.73-1.67(4H, m).
(실시예 2) 1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실산 메틸의 제조
[화학식 28]
질소 분위기하, 참조예 4에서 얻어진 메틸 (E)-1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질리덴)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실레이트 옥살산염(50.0g, 97mmol)과 2-피콜린보란(8.7g, 77mmol)에, 톨루엔(375ml)을 가하고, 현탁했다. 이 현탁액에 옥살산 수용액(옥살산 17.4g을 235ml의 물에 용해하여 조제)을 내온 25℃ 이하로 유지하면서 적하한 후, 8.5시간 교반했다. 유기층을 폐기하고, 수층에 톨루엔(375mL)을 가하고, 실온에서 종야 보관했다. 12시간 후에 수산화 칼륨 수용액(수산화 칼륨 39.5g을 150mL의 물에 용해하여 조제)을 내온 0℃ 이하로 유지하면서 적하했다. 20℃에서, 0.5시간 교반한 후에, 수층을 폐기했다. 유기층에 염화 나트륨 수용액(염화 나트륨 30.1g을 150mL의 물에 용해하여 조제)을 가하고, 15분간 교반했다. 수층을 배출하고, 유기층을 농축하여, 목적물인 톨루엔 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 아세트산 에틸(290mL)을 가하고, 실온에서 종야 보관했다.
HPLC 순도: 97.91%
측정 방법: HPLC 방법 A, 유지 시간: 4.3분.
(실시예 3) 3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로판산의 제조
[화학식 29]
반응 용기에, 질소 분위기하, 실시예 1-2에서 얻어진 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린(2.0g, 6.5mmol)과 멜드럼산(0.94g, 6.5 mol)을 가하고, 추가로 톨루엔(10mL)과 n-헵테인(10mL)을 가하고 현탁했다. 반응 용기의 외온을 110℃로 설정하고, 반응액의 내온을 100℃로 승온하고 5시간 교반했다. HPLC로 반응 완결을 확인한 후, 반응액의 내온을 25℃로 냉각하고, 추가로 2시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 후, 톨루엔(4mL)과 n-헵테인(4mL)으로부터 조제한 혼합액으로 세정했다. 이 습성 분말을 감압하 외온 35℃에서 건조하여, 목적물(2.1g)을 얻었다(수율: 80%).
HPLC 순도: 99.67%
측정 방법: HPLC 방법 A, 유지 시간: 7.5분
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 11.01(1H, s), 9.53(1H, s), 8.47(1H, s), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 8.22-8.21(1H, m), 7.96-7.94(1H, m), 3.42(2H, s).
(참조예 5) 3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로판산의 제조(종래법)
[화학식 30]
반응 용기에, 질소 분위기하, 참조예 1에서 얻어진 4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린(54.88kg)과 멜드럼산(25.76kg)을 가하고, 추가로 톨루엔(274L)과 n-헵테인(274L)을 가하고 현탁했다. 반응액의 내온을 90℃ 이상으로 승온하고 5시간 교반했다. HPLC로 반응 완결을 확인한 후, 반응액의 내온을 25℃ 이하로 냉각하고, 추가로 내온 15∼25℃에서 1시간 이상 교반했다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 톨루엔(110L)과 n-헵테인(110L)으로부터 조제한 혼합액으로 세정했다. 이 습성 분말을 감압하 외온 40℃에서 건조하여, 목적물(61.82kg)을 얻었다(수율: 88%).
HPLC 순도: 99.9%.
측정 방법: HPLC 방법 A, 유지 시간: 7.5분.
실시예 3과 참조예 5의 비교를 이하에 나타냈다. 화합물의 순도는 HPLC 분석에 의해 산출했다.
실시예 3에서는, 참조예 5와 동등한 순도의 목적물이 얻어짐을 알 수 있었다.
(실시예 4-1) 1-((2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)페닐)메틸)-1-메틸-2-(3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로파노일)하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실산 메틸의 제조
[화학식 31]
반응 용기에, 질소 분위기하, 실시예 2에서 얻어진 1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실산 메틸의 용액과, 참조예 5에서 얻어진 3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸) 2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로피온산(39.9g, 101mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(145mL) 용액을 가했다. 얻어진 용액에, 피리딘(41.5mL, 513mmol)을 내온 -5℃로 유지하면서 적하했다. 계속해서, 반응액에 프로필포스폰산 무수물의 50% 아세트산 에틸 용액(43.0g, 135mmol)을, 반응액의 내온 -5℃로 유지하면서 적하했다. 반응액을 5℃에서, 15분간 교반한 후에, 3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸) 2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로피온산(1.9g, 4.8mmol)을 추가하고, 추가로 3.5시간 교반했다. 반응액에 25℃에서, 염화 나트륨 수용액(염화 나트륨 12.5g을 124mL의 물에 용해하여 조제)을 가하고, 20분간 교반했다. 수층을 폐기하고, 유기층에 추가로 염화 나트륨 수용액(염화 나트륨 12.5g을 124mL의 물에 용해하여 조제)을 가하고, 20분간 교반했다. 수층을 폐기하고, 계속해서 유기층에 인산수소 이칼륨 수용액(인산수소 이칼륨 45.7g을 249mL의 물에 용해하여 조제)을 가하고, 15분간 교반한 후에 수층을 배출했다. 유기층을 농축하고, 석출된 무기염을 기리야마 깔때기로 여과제거하고, 여과액을 실온에서 종야 보관했다. 13시간 후에 여과액을 농축 건고하고, 잔사에 2-프로판올(116mL)을 가했다. 얻어진 용액을 10분간 교반한 후에, 추가로 2-프로판올(382mL)을 가했다. 반응 용기의 외온을 35℃로 설정하고, 반응액의 내온 31℃∼33℃에서 1시간 교반한 후에, 반응 용기의 외온을 1.25시간에 걸쳐 10℃까지 낮췄다. 반응액의 내온 12℃∼14℃에서 30분간 교반한 후에, 반응 용기의 외온을 35℃로 높였다. 반응액의 내온을 30℃∼35℃로 유지하면서 30분간 교반한 후에, 반응 용기의 외온을 1.75시간에 걸쳐 0℃까지 낮췄다. 반응액의 내온을 5℃ 이하로 냉각한 후, 석출된 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 습성 분말을, 0℃로 냉각한 2-프로판올(207mL)로 세정했다. 이 습성 분말을 감압하 외온 35∼40℃에서 건조하여, 목적물(65.7g)을 얻었다(2 공정 통산의 수율: 84%).
HPLC 순도: 99.49%
측정 조건: HPLC 방법 B, HPLC 유지 시간: 3.9분.
1H NMR(500MHz, DMSO-D6) δ: 11.15(1H, s), 9.51(1H, d, J=0.9Hz), 8.54(1H, d, J=1.4Hz), 8.32(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, d, J=1.4Hz), 7.97-7.95(1H, m), 7.00-6.98(1H, m), 6.93-6.91(1H, m), 4.70(1H, d, J=16.3Hz), 4.41(1H, d, J=16.3Hz), 4.14-4.08(2H, m), 3.96(1H, d, J=15.4Hz), 3.69(1H, d, J=15.4Hz), 3.61(3H, s), 3.40(2H, t, J=5.9Hz), 3.22(3H, s), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.59-2.57(5H, m), 2.27(3H, s), 2.04-1.97(2H, m), 1.85-1.48(6H, m).
(실시예 4-2) (EtO) 2 POCl을 이용한 1-(2-((2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)페닐)메틸)-1-메틸-2-(3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸) 2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로파노일)하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실산 메틸의 합성
[화학식 32]
메틸 1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-1-메틸하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실레이트(0.109g, 0.254mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 용액(1.0mL)과 3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸) 2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로피온산(0.101g, 0.257mmol)을 혼합한 후, 반응 용기 내를 질소 치환했다. 반응액의 내온을 -10℃에서, 피리딘(0.031mL, 0.381mmol), (EtO)2POCl(0.073mL, 0.509mmol)을 순차적으로 가했다. 반응액의 내온을 -10℃에서 1.5시간 교반한 후, 목적물의 생성률을 HPLC 면적비로 구했다.
생성률: 76.49%.
측정 조건 HPLC 방법 A, 유지 시간: 8.4분.
(실시예 5) 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드의 제조
[화학식 33]
반응 용기에 1-(2-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-1-메틸-2-(3-옥소-3-((4-(트라이플루오로메틸)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로파노일)하이드라진일)사이클로펜테인-1-카복실산 메틸(34kg, 42mol), 탄산 칼륨(11.7kg, 85mol), 및 에탄올(268kg)을 가하여 현탁하고, 교반과 가열을 개시했다. 반응액의 환류 개시부터 2시간 교반하고, HPLC 분석에 의해 반응 전화율 100%를 확인했다. 얻어진 현탁액을 감압 농축하고, 아세트산 에틸(170L)을 가했다. 반응액에 1M 염산 수용액(85kg)을 가하고, 15분 교반한 후에 정치하고, 수층을 배출했다. 반응액에 10% 인산이수소 칼륨 수용액(170kg)을 가하고, 15분 교반한 후, 정치하고, 수층을 배출했다. 반응액에 10% 염화 나트륨 수용액(170kg)을 가하고, 15분 교반한 후, 정치하고, 수층을 배출했다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 농축액에 아세트산 에틸(80L)을 가하고 여과했다. 여과 조작 시, 아세트산 에틸(80L)을 용기 및 배관 세정을 위해서 이용했다. 여과 후의 용액을 재차 감압 농축하고, 1H-NMR 분석으로 아세트산 에틸과 목적물의 몰비율이 3 이하인 것을 확인했다. 얻어진 표제 화합물의 조생성물에 에탄올(52kg)과 n-헵테인(52kg)을 가하고, 다음 공정으로 진행했다.
HPLC 순도: 99.24%.
측정 조건: HPLC 방법 A, 유지 시간: 9.4분.
(실시예 6) 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드 p-톨루엔설폰산염의 제조
[화학식 34]
질소 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드(33kg, 42mol)에 혼합 용매(에탄올 52kg, n-헵테인 56kg)를 가하고, 얻어진 용액을 내온 25℃에서 교반했다. 에탄올(13kg)에 용해시킨 p-톨루엔설폰산 일수화물(8kg, 42mol)을 가했다. 표제 화합물(0.03kg, 0.035mol)의 결정(비특허문헌 10에 기재된 방법으로 조제)을 n-헵테인(0.5L)에 현탁하여 종결정으로서 가한 후, 해당 현탁액의 용기를 n-헵테인(0.5L)으로 세정하고, 세정액을 가했다. 1시간 교반하고, 결정의 석출을 확인한 후, n-헵테인(56kg)을 가하고 정석액을 내온 33℃로 승온했다. 내온 30℃ 이상에서 30분 이상 교반한 후, 외온 15℃까지 냉각하고, 내온 25℃ 이하에서 30분 이상 교반했다. 계속해서, n-헵테인(56kg)을 가하고, 1시간 이상 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 습성 분말을 n-헵테인(67kg)으로 2회 세정했다. 습성 분말을 감압하, 외온 40℃에서 건조하여, 표제 화합물(36.7kg)을 얻었다(수율 89%).
HPLC 순도: 99.92%.
측정 조건: HPLC 방법 A, 유지 시간 9.4분.
1H-NMR(CDCl3) δ: 16.60(1H, s), 12.82(1H, s), 11.40(1H, brs), 9.60(1H, s), 8.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, s), 7.90(1H, d, J=1.5Hz), 7.79(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.75(2H, d, J=8.0Hz), 7.16(2H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, dd, J=7.6, 7.7Hz), 6.73(1H, dd, J=7.6, 7.8), 5.05(1H, d, J=14.3Hz), 4.56(2H, m), 4.21(1H, d, J=14.3Hz), 3.86(2H, m), 3.80(1H, m), 3.60(1H, m), 3.54(1H, m), 3.40(1H, m), 3.36(3H, s), 3.08(3H, d, J=4.3Hz), 2.48(3H, s), 2.35(3H, s), 2.16(1H, m), 1.74(2H, m), 1.57(1H, m), 1.53(1H, m), 1.48(2H, m), 1.31(1H, m).
(실시예 7) 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드 p-톨루엔설폰산염의 제조
7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드(311.6mg)에 p-톨루엔설폰산에탄올 용액(0.5M, 0.935mL)을 가하고, 60℃에서 용해시켰다. 그 후, 실온에서 교반하면서, 종결정을 첨가하면, 30분 후에 많은 결정의 석출이 인정되었다. 24시간 후, 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 습성 분말의 분말 X선 회절 측정을 실시했다. 측정 결과를 도 2에 나타낸다. 추가로 1시간 실온에서 방치 후, 건조 분말의 분말 X선 회절 측정을 실시했다. 후자의 분말은 기지의 결정형과 동일한 것이지만, 전자는 상이한 분말 X선 회절 패턴을 나타내고 있어, 건조 공정에서 신속하게 결정 전이가 생김이 확인되었다. 수량은 298.0mg이었다.
도 2의 분말 X선 회절 패턴은, 아래로부터 순차로, 문헌(비특허문헌 10, 기보번호 2017-501666)에 기재된 방법(아세트산 에틸을 이용하여 취득)으로 얻은 결정, 상기 문헌에 기재된 방법(아세톤을 이용하여 취득)으로 얻은 결정, 실시예 7에서 얻은 습성 분말, 실시예 7에서 얻은 건조 분말의, 각각 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
습성 분말의 2θ치: 3.7°, 5.0°, 7.4°, 7.9°, 14.8°, 및 18.4°(±0.2°)에 회절 피크를 갖고 있었다.
건조 분말의 2θ치: 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.9°, 18.9°, 및 22.7°(±0.2°)에 회절 피크를 갖고 있었다.
실시예 7의 건조 분말의 열중량 분석을 행하고, 측정 결과를 도 3에 나타낸다. 112.6℃(외삽점) 및 126.6℃(피크 톱)에 융해에 기인하는 피크를 나타냈다.
(실시예 8) 7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드 p-톨루엔설폰산염의 제조
7-[[2,3-다이플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-다이아자스파이로[4,5]데카-9-엔-9-카복사마이드(311.9 mg)에, p-톨루엔설폰산에탄올 용액(0.5M, 0.936mL)을 가하고, 60℃에서 용해시켰다. 그 후, 실온에서 교반하면서, 종결정과 n-헵테인(0.936mL)을 첨가하면, 30분 후에 많은 결정의 석출이 인정되었다. 추가로 n-헵테인(1.871mL)을 첨가하여 24시간 후, 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 습성 분말의 분말 X선 회절 측정을 실시했다. 추가로 1시간 실온에서 방치 후, 건조 분말의 X선 회절 측정을 실시했다. 측정 결과를 도 4에 나타낸다. 건조 분말의 분말 X선 회절 패턴은, 1형 결정과 동일한 것이지만, 습성 분말의 분말 X선 회절 패턴은, 건조 분말과는 상이한 분말 X선 회절 패턴을 나타내고 있어, 건조 공정에서 신속하게 결정의 상전이가 생김이 확인되었다. 수량은 257.1mg이었다.
도 4의 분말 X선 회절 패턴은, 아래로부터 순차로, 문헌(비특허문헌 10, 기보번호 2017-501666)에 기재된 방법(아세트산 에틸을 이용하여 취득)으로 얻은 결정, 상기 문헌에 기재된 방법(아세톤을 이용하여 취득)으로 얻은 결정, 실시예 8에서 얻은 습성 분말, 실시예 8에서 얻은 건조 분말의, 각각 분말 X선 회절 패턴을 나타냈다.
습성 분말의 2θ치: 3.7°, 4.9°, 7.3°, 7.7°, 14.2°, 및 18.7°(±0.2°)에 회절 피크를 갖고 있었다. 건조 분말의 2θ치: 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.9°, 18.9°, 및 22.6°(±0.2°)에 회절 피크를 갖고 있었다.
실시예 8의 건조 분말의 열중량 분석을 행했다. 분석 결과를 도 5에 나타낸다.
119.6℃(외삽점) 및 130.2℃(피크 톱)에 융해에 기인하는 피크를 나타냈다.
본 발명은, 의약품의 유효 성분으로서 유용한, 7-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-N-(4-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)-8-옥소-6,7-다이아자스파이로[4.5]데카-9-엔-9-카복사마이드의 p-톨루엔설폰산염의 제조법을 제공하는 것이다. 본 발명의 제조 방법을 이용하는 것에 의해, 7-(2,3-다이플루오로-4-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-N-(4-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)-8-옥소-6,7-다이아자스파이로[4.5]데카-9-엔-9-카복사마이드의 p-톨루엔설폰산염을 효율 좋게 제조하여, 공급할 수 있다.
Claims (14)
- 식 1
로 표시되는 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 결정성 분말의 제조 방법으로서,
용매 중에서, 식 1로 표시되는 화합물을 상기 p-톨루엔설폰산염으로 변환하고, 석출된 고체를 회수하여, 상기 p-톨루엔설폰산염의 습성 분말을 얻는 것;
상기 습성 분말을 건조 조건에 부쳐, 상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말을 얻는 것
을 포함하는, 상기 방법. - 제 1 항에 있어서,
회수 전의 고체를 함유하는 혼합물에 빈용매를 추가로 첨가하는 것을 포함하는, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 빈용매가, 헥세인 또는 헵테인을 포함하는 용매; 헥세인 및 헵테인으로부터 선택되는 용매; 또는 헥세인 및 헵테인을 포함하는 혼합 용매인, 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.5°)로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.5°)로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 15.8°(±0.5°)의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 p-톨루엔설폰산염의 1형 결정의 건조 분말이, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각 2θ로서, 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9° 및 22.6°(±0.2°)로부터 선택되는, 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 방법. - 식 2:
로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
식 3
[식 중, X1은 탈리기이다]
으로 표시되는 화합물을 C1-6 알킬마그네슘 할라이드, C1-6 알킬리튬, 및 할로젠화 아연으로 처리하고, 식 4
[식 중, X2는 탈리기이다]
로 표시되는 화합물과 팔라듐 촉매 존재하에서 반응시켜, 식 5
로 표시되는 화합물을 얻는 것, 및
식 5로 표시되는 화합물을 다이카복실산 이미드 알칼리 금속염과 반응시키고, 얻어지는 이미드 화합물의 분해 반응에 의해, 식 2로 표시되는 화합물을 얻는 것
을 포함하는, 상기 방법. - 제 8 항에 있어서,
X1이 할로젠 원자인, 방법. - 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
X2가 염소 원자인, 방법. - 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
팔라듐 촉매가, 1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 착체, 1,1＇-비스(다이페닐포스피노틸페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐(II), [1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드, (1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드, 및 [1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
다이카복실산 이미드 알칼리 금속염이, 프탈이미드 칼륨, 또는 프탈이미드 나트륨인, 방법. - 식 1:
로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
1) 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 식 2로 표시되는 화합물을 조제하는 것,
2) 식 2로 표시되는 화합물과 말론산 유도체를 반응시켜, 식 6:
으로 표시되는 화합물을 조제하는 것,
3) 식 6으로 표시되는 화합물과, 식 7:
로 표시되는 화합물을 축합제의 존재하, 반응시켜 식 8:
로 표시되는 화합물을 조제하는 것,
4) 식 8로 표시되는 화합물의 환화 반응에 의해, 식 1로 표시되는 화합물을 조제하는 것
을 포함하는, 상기 방법. - 제 13 항에 있어서,
말론산 유도체가, 멜드럼산, 다이알킬말론산, 및 말론산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
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