CN103906741A - 氨烷基取代的n-噻吩基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供具有肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)抑制作用、作为高磷血症的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。由下述式(I)表示的噻吩化合物具有NPT-IIb抑制作用，可以作为高磷血症的预防和/或治疗剂使用。式中，R1-6为H或低级烷基等，L1-4为低级亚烷基等，X1为CH2或O，X2-3为CH或N，k为1～3，n为0～1。

Description

氨烷基取代的N-噻吩基苯甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如高磷血症治疗用药物组合物的有效成分有用的氨烷基取代的N-噻吩基苯甲酰胺衍生物。
背景技术
磷是维持生命所必需的元素，在各种生物功能中发挥非常重要的作用。磷主要从食物中以磷酸的形式经消化道摄取，其几乎全部排泄到尿中，由此保持、调节体内的总量。已知在尿的生成过程中，几乎全部的磷酸经肾小球过滤，只有必要量的磷酸经肾小管再吸收。因此，当肾小球过滤能力随着肾衰竭的发展而下降时，磷排泄变得不充分，呈现出血清磷浓度的异常上升即高磷血症。可见，诱发各种肾衰竭并发症的高磷血症已经成为骨折、骨痛等所致的肾衰竭患者的QOL下降、起因于心血管系统钙化的心血管系统疾病所致的肾衰竭患者的死亡的主要原因。因此，高磷血症在临床上也成为非常大的问题(“KDIGOClinical Guideline for the Diagnosis,Evaluation,Prevention,andTreatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD))”,Kidney International,76,Supplement113(2009))。
目前，作为高磷血症的治疗，为了抑制磷从消化道的吸收，使用磷吸附剂例如以沉淀碳酸钙为代表的各种钙盐制剂、以盐酸司维拉姆为代表的聚合物、以及碳酸镧、氢氧化铝、铁制剂等金属盐制剂。但是，这些药剂存在由于需要每天给用数克而导致服药依从性差、便秘、腹泻等消化器官症状、血清钙浓度上升、各种金属蓄积等各种问题，要求开发出对这些方面进行改善的新的高磷血症治疗药(同上)。
认为存在于消化道和肾小管的刷缘膜上的磷酸转运蛋白参与磷的吸收和排泄。迄今为止已经报道了许多磷酸转运蛋白，其中，在消化道的磷酸吸收中NPT-IIb发挥主要作用，在肾的磷酸再吸收中NPT-IIa发挥主要作用。另外，还报道了这些分子为钠和磷酸的共转运体。因此指出，通过抑制NPT-IIb的功能，能够抑制磷从消化道的吸收(Journalof the American Society of Nephrology,20:p2348-2358(2009))。
正在研究基于该作用机制的高磷血症治疗药，例如，报道了由下述通式表示的化合物作为具有NPT-IIb抑制作用的化合物(专利文献1)。
Figure BDA0000497732430000021
(式中，表示如下化合物：A表示5～9元不饱和碳环部分或不饱和杂环部分，在A所表示的碳环部分和杂环部分被2个C1-6烷基或C2-6烯基取代的情况下，这些烷基或烯基可以与它们所键合的碳原子共同形成不饱和的5～7元环碳环，R5表示可以被取代的芳基等，R101与R102共同表示＝O，且R103和R104表示氢原子等，Z表示下式(A)、(B)或(C)，R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、芳基等，R17为氢原子。式中的其他符号参考该公报)
Figure BDA0000497732430000022
此外，作为具有NPT-IIb抑制作用、以高磷血症的预防或治疗作为用途的化合物，公开了三唑化合物(专利文献2)、喹唑啉酮化合物(专利文献3)。
另外，报道了在2位上具有羰氨基、在3位上具有氨甲酰基的四氢苯并噻吩衍生物。例如，报道了由下述通式表示的四氢苯并噻吩化合物具有抗病毒作用(专利文献4)。
Figure BDA0000497732430000031
(式中，X表示N(R’)或氧原子，R1和R2与所键合的原子成为一体而形成环，y表示0～3，R3表示取代的碳环或杂环等，R4表示-N(R’)-C(O)-R7等，R7表示取代的碳环或杂环等，R’表示氢原子或低级烷基。式中的其他符号参考该公报)
报道了由下述通式表示的四氢苯并噻吩化合物具有抗病毒作用(专利文献5)。
Figure BDA0000497732430000032
(式中，Ra表示可以被取代的氢原子、烷基等，Rb表示可以被取代的-C(O)-Rb1等，Rb1表示可以被取代的氨基、氨烷基、碳环或杂环等，Rc表示可以被取代的-C(O)-Rb1等，Rd和Re表示与所键合的原子成为一体而形成的可以被取代的碳环或杂环等。式中的其他符号参考该公报)
报道了由下述通式表示的四氢苯并噻吩化合物具有抗肿瘤作用(专利文献6)。
Figure BDA0000497732430000041
(式中，W表示碳原子或氮原子，A表示可以被取代的5～14元的环烷基、杂芳基等，Y表示-NR1R2等，X表示-C(O)NR5R6等，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示-C(O)R10等，R10表示可以被取代的芳基、杂芳基等，R5表示可以被取代的芳基或杂芳基等，R6表示氢原子等。式中的其他符号参考该公报)
但是，专利文献4～6中，均没有公开也没有启示这些化合物具有NPT-IIb抑制作用或能够用于高磷血症的预防或治疗。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/085382号小册子
专利文献2：国际公开第2003/048134号小册子
专利文献3：日本特开2007-131532号公报
专利文献4：国际公开第2006/026619号小册子
专利文献5：国际公开第2006/093518号小册子
专利文献6：国际公开第2006/044826号小册子
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供作为药物组合物、例如高磷血症治疗用药物组合物的有效成分有用的氨烷基取代的N-噻吩基苯甲酰胺衍生物。
用于解决问题的手段
本发明人对研制具有NPT-IIb抑制作用的化合物进行了深入研究，结果发现，苯甲酰胺的芳香环上的取代基具有特征的N-噻吩基苯甲酰胺化合物具有NPT-IIb抑制作用和抑制磷酸从肠道吸收的作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
Figure BDA0000497732430000051
(式中，
X1为CH2或O，
k为1、2或3，
R3为H或低级烷基，
X2为CH或N，
L1为低级亚烷基，
R1为H或低级烷基，
X3为CH或N，
L2为低级亚烷基，
R5为H或低级烷基，
R6为H、低级烷基、由1～2个-OR0取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-S(O)m-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-R00-杂环、-R00-苯基或-R00-环烷基，该杂环、苯基和环烷基可以被1～2个低级烷基或C(O)-低级烷基取代，-R00可以被1个-OR0取代，
R00为键或低级亚烷基，
R0为H或低级烷基，
m为0、1或2，
L3为低级亚烷基，
n为0或1，
R4为H、低级烷基、-低级亚烷基-COO-R0、-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-NHR0、-低级亚烷基-N(低级烷基)2或环烷基，
L4为键、O或-NR0-，
Y为-R00-单环式杂环-R00-、-R00-苯基-R00-、-低级亚烷基-NR0-低级亚烷基-、低级亚烷基-O-低级亚烷基-或可以被羟基取代的低级亚烷基，
R2为H或低级烷基)
另外，如果没有特别说明，本说明书中某一化学式中的符号也用于其他化学式时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的药物组合物、特别是高磷血症治疗或预防用药物组合物。另外，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的高磷血症治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造高磷血症治疗或预防用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在高磷血症治疗或预防中的应用、用于高磷血症的治疗或预防的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的高磷血症治疗方法。另外，“对象”为需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有NPT-IIb抑制作用，能够作为高磷血症、肾衰竭或由肾衰竭引起的骨代谢异常的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“低级烷基”是直链或支链状的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、正己基等。作为另一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、1-乙基丙基，作为再一方式，为甲基、1-乙基丙基。
“低级亚烷基”是直链或支链状的C1-6的亚烷基，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为另一方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基，作为再一方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基。
“环烷基”是C3-10的饱和烃环基，可以具有桥键。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“杂环”基是含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～15元、作为另一方式为5～10元的单环～三环式杂环基，包括饱和环、芳香环和部分被氢化的环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。具体而言，为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000497732430000071
唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基等单环式杂芳基，吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并
Figure BDA0000497732430000074
唑基、苯并异
Figure BDA0000497732430000075
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等双环式杂芳基，咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基等三环式杂芳基，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢噻喃基等非芳香族单环式杂环，吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、四氢喹喔啉基、二氢喹喔啉基、二氢苯并
Figure BDA0000497732430000081
唑基、二氢苯并
Figure BDA0000497732430000082
嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、苯并吡喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等非芳香族二环式杂环，奎宁环基等桥杂环等。作为另一方式，为吡啶基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、
Figure BDA0000497732430000083
二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、奎宁环基，作为再一方式，为吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基。
本说明书中，对于具有多个取代基的二价以上的环基，为方便起见，也以芳基、环烷基、杂环等一价基团的形式表现。
本发明的某些方式中，包含以下所示的式(I)的化合物或其盐。
(1)式(I)中，X1为CH2的化合物。作为另一方式，X1为O的化合物。
(2)式(I)中，k为1的化合物，作为再一方式，k为2或3的化合物。
(3)式(I)中，R3为H的化合物。
(4)式(I)中，X2为CH的化合物。
(5)式(I)中，L1为亚乙基、三亚甲基的化合物。作为再一方式，L1为亚乙基的化合物。
(6)式(I)中，R1为H的化合物。
(7)式(I)中，X3为CH的化合物。
(8)式(I)中，R5为H的化合物。
(9)式(I)中，L2为亚甲基的化合物。
(10)式(I)中，R6为H、低级烷基、由1～2个-OR0取代的低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-R00-杂环、-R00-苯基或-R00-环烷基，该杂环、苯基和环烷基可以被1～2个低级烷基或C(O)-低级烷基取代的化合物。作为另一方式，R6为低级烷基或环烷基的化合物。作为再一方式，R6为1-乙基丙基或环丙基的化合物。作为上述杂环的某些方式，为吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、奎宁环基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
(11)式(I)中，L3为亚乙基、三亚甲基的化合物。
(12)式(I)中，R4为H、低级烷基、-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-COO-R0的化合物。作为另一方式，R4为H、低级烷基或低级亚烷基-OR0的化合物。
(13)式(I)中，n为0的化合物。作为另一方式，n为1的化合物。
(14)式(I)中，L4为键或O的化合物。
(15)式(I)中，Y为-R00-苯基-R00-的化合物。作为另一方式，Y为可以被羟基取代的低级亚烷基、-R00-单环式杂环-R00-、-低级亚烷基-NR0-低级亚烷基-或低级亚烷基-O-低级亚烷基-的化合物。另外，作为另一方式，Y为可以被羟基取代的低级亚烷基或-低级亚烷基-NR0-低级亚烷基-的化合物。作为再一方式，Y为可以被羟基取代的低级亚烷基的化合物。作为上述单环式杂环的方式，为哌嗪基、吡啶基、哌啶基。
(16)式(I)中，R2为H的化合物。
(17)上述(1)～(16)所述的基团中的一种或两种以上的组合的化合物。
上述(17)中与式(I)相关的本发明的方式例示如下。
(18)式(I)中，R6为低级烷基或环烷基的化合物。
(19)n为1、R4为H、低级烷基或低级亚烷基-OR0的(18)所述的化合物。
(20)Y为可以被羟基取代的低级亚烷基的(19)所述的化合物。
(21)X1为CH2、k为1的(20)所述的化合物。
(22)X2和X3均为CH的(21)所述的化合物。
(23)n为0的(18)所述的化合物。
作为本发明中包含的具体的化合物的例子，可以列举以下的化合物。
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]丙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
或它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形式记载，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括这些异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时存在不对称碳原子或轴不对称，可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的分离产物或者它们的混合物。
此外，本发明也包含由式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是具有通过加溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(《药品的开发》)(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198页中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与锂、钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机盐、与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡甲胺、氨基丁三醇、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
此外，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至最终中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、《Green’sProtective Groups in Organic Synthesis》(《有机合成中的格林保护基》)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据目标反应条件适当选择使用即可。通过这样的方法引入该保护基进行反应后，将保护基适当除去，由此能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者引入到所得到的式(I)的化合物中来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参考该说明所附的参考文献进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
第一制法
以后的反应路线中，将化合物(I)仅表示为(I)。
本发明化合物(I)可以通过化合物(1)与化合物(2)的反应得到。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1)和化合物(2)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯，但不限定于这些。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt))对反应是优选的。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行的方面是有利的。
另外，也可以使用将羧酸(2)转变成反应性衍生物后与胺(1)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(1)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、《Organic Functional GroupPreparations》(《有机官能团的制备》)、第2版、第1卷、美国学术出版社、1991年
日本化学会编《実験化学講座(实验化学讲座)(第5版)》16卷(2005年)(丸善)
式(I)中，具有键作为L4的化合物可以通过使用对应的羧酸和胺化合物作为原料、进行同样的酰胺化反应而制造。
第二制法
(式中，LG1表示离去基团)
本发明化合物(I)可以通过化合物(3)与化合物(4)的反应得到。在此，离去基团的例子包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(3)和化合物(4)，将它们的混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃～80℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：芳香族烃类、醚类、卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈和它们的混合物。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行的方面是有利的。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、《Organic Functional GroupPreparations》(《有机官能团的制备》)、第2版、第1卷、美国学术出版社、1991年
日本化学会编《実験化学講座(第5版)》14卷(2005年)(丸善)
第三制法
Figure BDA0000497732430000151
本发明化合物(I)可以通过化合物(5)与化合物(6)的反应得到。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(5)和化合物(6)，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选在-78℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：芳香族烃类、醚类和它们的混合物。作为碱，可以使用丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、双(三甲基硅基)氨基钠、二异丁基氢化铝、吡啶。
第四制法
Figure BDA0000497732430000152
(式中，L3A为低级亚烷基，是与式(Ia)中相邻的亚甲基共同形成式(I)的L3的基团)
本发明化合物(I)中，n为1且具有-CH2-L3A作为L3的化合物(Ia)可以通过化合物(7)与化合物(8)的反应得到。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(7)与化合物(8)，将它们的混合物在还原剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在-45℃至加热回流下、优选在0℃～室温下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：醇类、醚类、卤代烃类和它们的混合物。作为还原剂，可以列举：氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。通过反应，由化合物(7)与化合物(8)的缩合生成亚胺，有时能够作为稳定的中间体进行分离。这种情况下，可以通过该亚胺中间体的还原反应得到化合物(Ia)。另外，代替使用上述还原剂的处理，也可以在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中，在乙酸、盐酸等酸的存在下或不存在下，使用还原催化剂(例如，钯炭、雷尼镍等)进行反应。这种情况下，优选在常压～50个大气压的氢气气氛下、在冷却下至加热下进行反应。
[文献]
A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著、《Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II》(《有机官能团转换大全II》)、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会编《実験化学講座(第5版)》14卷(2005年)(丸善)
第五制法
Figure BDA0000497732430000171
(式中，LG2表示离去基团)
本发明化合物(I)中、n为1、L4为O的化合物(Ib)可以通过将化合物(10)转变成碳酸酯衍生物(11)后与胺化合物(9)反应而得到。在此，离去基团的例子可以列举Cl、咪唑基、苯氧基、4-硝基苯氧基。
最初的步骤通过在对反应为惰性的溶剂中、在碱的存在下、在冷却下至加热下、优选在-20℃～80℃下，使化合物(10)与等量或过量的羰基化试剂通常反应约0.1小时～约1天来进行。后一步骤中，在不停止第一步骤的反应的情况下，向反应混合物中加入等量或过量的胺化合物(9)，将该混合物在冷却下至加热下、优选在-20℃～80℃下搅拌约0.1小时～约1天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：卤代烃类、芳香族烃类、醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。作为羰基化试剂的例子，可以列举：二光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸苯酯。在作为中间体的碳酸苯酯形式稳定的情况下，可以先将其分离后再进行下一反应。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、《Organic Functional GroupPreparations》(《有机官能团的制备》)、第2版、第2卷、美国学术出版社、1991年
式(I)中，n为1且具有-NR0-作为L4的化合物也可以通过使用化合物(9)和与化合物(10)对应的化合物(HNR0-Y-CO2R2)作为原料、在与上述同样的条件下进行脲化反应来制造。
第六制法
本发明化合物(I)中，分子内具有羧基的化合物可以通过利用上述的方法制造羧基被保护的前体后、进行脱保护来制造。该反应可以参考Greene和Wuts著、《Protective Groups in Organic Synthesis》(《有机合成中的保护基》)、第3版、约翰威利父子出版公司、1999年来实施。
原料化合物的制法
Figure BDA0000497732430000181
(式中，LG3表示卤素)
上述第一制法和第二制法中的原料化合物(1)和(3)可以通过上述反应来制造。上述式中，酰胺化1可以使用上述第一制法的条件中特别是使用缩合剂的方法来实施。酰胺化2可以使用与上述第一制法的条件中将碳酸化合物转变成反应性衍生物后与胺化合物进行反应时同样的条件来实施。Gewald反应可以参考K.Gewald著“Chem.Ber.,98(1965),3571.”来实施。
上述第四制法～第六制法的原料化合物也可以利用上述的制法、并且根据情况将上述第一制法、第二制法组合来制造。例如，第四制法的原料化合物(7)可以使用上述的原料化合物(3)和R6NH2在与第二制法同样的条件下制造。
Figure BDA0000497732430000191
(式中，R10表示羧基的保护基)
上述第三制法中的原料化合物(5)可以通过上述反应进行制造。上述式中，酰胺化3可以使用上述第一制法的条件来实施。脱保护可以参考Greene和Wuts著、《Protective Groups in Organic Synthesis》(《有机合成中的保护基》)、第3版、约翰威利父子出版公司、1999年来实施。环化可以参考I.A.Kharizomenova著“Chemistry of HeterocyclicCompounds,1980,vol.16,36”来实施。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成的非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)得到。另外，也可以由适当的光学活性原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：大鼠NPT-IIb表达细胞的33P磷酸摄取抑制作用
(1)大鼠NPT-IIb表达细胞的制作
以大鼠小肠cDNA文库为模板，依照常规方法通过PCR将大鼠NPT-IIb ORF克隆到p3×FLAG-CMV-10中。然后，将克隆后的大鼠NPT-IIb表达质粒转染到293细胞中，使用G418获取大鼠NPT-IIb稳定表达细胞株。
(2)大鼠NPT-IIb表达细胞中的磷酸摄取抑制评价体系
将大鼠NPT-IIb表达细胞播种到96孔板中，并温育过夜。除去培养基，用缓冲液A(137mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM HEPES(用HCl调节pH到7.4))清洗后，添加缓冲液B(137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、0.1mMKH2PO4、10mM HEPES(用KOH调节pH到7.4))。然后，将评价浓度的10倍浓度的化合物用缓冲液B稀释来准备，并进行添加。在CO2温箱中温育后，添加含有50μCi/mL的33P的缓冲液B，再次在CO2温箱中温育。反应后除去缓冲液，用缓冲液C(137mM NaCl，10mMTris/HCl，pH7.2)清洗，然后添加MICRO SYNCH-20，利用Top-Count测定33P摄取。抑制率通过下式求出。
抑制率(％)＝(1-(药物处理孔的33P摄取)/(DMSO添加孔的33P摄取))×100
将一些本发明化合物的1μM药效评价浓度下的33P磷酸的大鼠NPT-IIb摄取抑制率(Int.1)例示于表1中。其中，Ex表示后述实施例化合物编号(下同)。
[表1]
Figure BDA0000497732430000211
试验例2：32P磷酸经口负荷大鼠的血中放射活性上升抑制作用(磷酸吸收抑制作用)
将Wistar系雄性大鼠(6-7周龄)断食24小时后，用作实验动物。化合物以浓度为0.6mg/mL的方式悬浊或溶解到溶剂中使用。将化合物以3mg/kg的用量对化合物给用组的动物强制经口给用。对标准组的动物以5mL/kg的用量给用不含化合物的溶剂。给用化合物或给用溶剂5分钟后，以7.2mL/kg的用量经口给用含32P磷酸水溶液(8.3mMNaH2PO4)，15分钟和30分钟后从眼窝静脉丛采血并收集血清。用液闪计数仪测定0.1mL血清中的放射活性。由测定值计算AUC0-30分钟，作为磷酸吸收计数。由所得到的AUC0-30分钟值通过下式求出磷酸吸收抑制率。
磷酸吸收抑制率(％)＝(1-化合物给用组磷酸吸收计数/标准组磷酸吸收计数)×100
将一些式(I)化合物的磷酸吸收抑制率(Int.2)例示于表2中。
[表2]
Ex Int.2(％)
2 ＞60
4 53
60 56
66 59
由此表明，上述的本发明化合物具有NPT-IIb介导的磷酸摄取抑制作用，在体内也呈现出抑制磷酸从肠道吸收的作用。因此，式(I)的化合物能够用于高磷血症等的治疗等。
含有一种或两种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域通常使用的赋形剂即药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以依照常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经过除菌过滤器的过滤、配合杀菌剂或照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浊到无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以依照现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是用于单次给药或多次给药的吸入器，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，该给药量可以一次给药或分2次～4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分为多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式为0.01～50重量％的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与上述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用中，可以同时给药，或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例，对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例记载的化合物。另外，将原料化合物的制法分别示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述表中，有时使用以下的缩写。
Pr：制造例编号、Ex：实施例编号、Str：结构式(结构式中带“*”的化合物是该碳原子为不对称中心的手性化合物。结构式中，化合物的某个键用两条交叉线表示的情况下，该键为双键，该化合物为E构型与Z构型的混合物)、Syn：制造方法(数字表示该实施例化合物通过与其实施例编号的化合物同样的制造方法制造)、PSy：制造方法(数字表示该制造例化合物通过与其制造例编号的化合物同样的制造方法制造。另外，多个制造例编号用“,”隔开记载的化合物表示该制造例化合物从左起依次通过与该制造例同样的制造方法制造)、Dat：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别说明的情况下为(M+H)+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别说明的情况下为(M-H)-)、EI：质谱分析中的m/z值(电离法EI，没有特别说明的情况下为(M)+)、FAB+：质谱分析中的m/z值(电离法FAB，没有特别说明的情况下为(M+H)+)、FAB-：质谱分析中的m/z值(电离法FAB，没有特别说明的情况下为(M-H)-)、APCI/ESI+：质谱分析中的m/z值(同时进行电离法APCI与ESI，没有特别说明的情况下为(M+H)+)、CI+：质谱分析中的m/z值(电离法CI，没有特别说明的情况下为(M+H)+)、NMR：DMSO-d6中测定的1H NMR谱中的特征峰的δ(ppm)。实施例60的1H NMR谱在80℃下测定。
结构式中的HCl表示该化合物以盐酸盐的形式分离。
另外，为方便起见，将浓度mol/L以M表示。例如，1M氢氧化钠水溶液表示1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
在冰冷却下向2-(甲氨基)乙醇6.2mL、碳酸氢钠6.48g、THF60mL和水30mL的混合物中用30分钟滴加琥珀酸单乙酯酰氯10mL，并搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯12.0g。
制造例2
在冰冷却下向4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯11.9g和二氯甲烷120mL的混合物中缓慢加入戴斯-马丁高碘烷26.0g，用3小时升温至室温。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。将水层用二氯甲烷萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到4-[甲基(2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯4.48g。
制造例3
在2-(环丙基氨基)乙醇氢溴酸盐2.55g中使用碳酸氢钠3.54g，通过与制造例1同样的方法，得到4-[环丙基(2-羟乙基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯0.60g。
制造例4
在冰冷却下向N’-(2,2-二甲氧基乙基)-N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺1.0g、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺0.84mL和二氯甲烷10mL的混合物中加入琥珀酸单乙酯酰氯0.70mL，在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物1.2g。将所得到的油状物1.2g、二氯甲烷12mL和三氟乙酸(TFA)12mL的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-{[2-(二乙基氨基)乙基](2-氧代乙基)氨基}-4-氧代丁酸乙酯0.78g。
制造例5
向4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯50.1g、THF600mL和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)200mL的混合物中加入10％钯炭(用55％的H2O润湿)10.3g，在氢气气氛下(1个大气压)在室温下搅拌8小时。将反应容器内用氩气置换后，利用硅藻土滤去不溶物。将滤液减压浓缩，向残渣中加入水1000mL，在室温下搅拌30分钟。滤取析出物，得到4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯44.0g。
制造例6
在冰冷却下向4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯43.9g、氰基乙酸22.3g和DMF150mL的混合物中加入WSC盐酸盐49.5g。在室温下搅拌24小时后，在室温下向反应混合物中加入水450mL。在室温下搅拌30分钟后，滤取析出物，得到4-(2-{4-[(氰基乙酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯54.2g。
制造例7
在室温下向4-(2-{4-[(氰基乙酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯54.0g、环己酮50.0mL和甲苯300mL的混合物中滴加吗啉15.0mL。在反应装置中安装迪安-斯达克分水器，将反应混合物在加热至120℃的油浴中搅拌3小时。接着将反应混合物在加热回流下进一步搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩。进一步加入异丙醚200mL并搅拌14小时。滤取析出的固体，得到4-[2-(4-{[氰基(亚环己基)乙酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯53.2g。在室温下向该固体与硫4.5g和DMF80mL的混合物中滴加吗啉12.0mL。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压馏去溶剂，向所得到的残渣中加入异丙醇。滤取析出的固体，得到4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯43.1g。
制造例8
向4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯6.9g、吡啶1.5mL和二氯甲烷69mL的混合物中滴加3-(氯甲基)苯甲酰氯3.27g，在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入乙醇，滤取析出的固体，得到4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯9.27g。
制造例9
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯8.00g、戊烷-3-胺4.8mL、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺3.5mL和DMF80mL的混合物在80℃下搅拌13小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(2％甲醇/氯仿)纯化，得到4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯6.57g。
制造例10
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、N,N’-二异丙基乙二胺0.25mL作为原料，进行与制造例9同样的反应，由此得到4-[2-(4-{[(2-{[3-({异丙基[2-(异丙基氨基)乙基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯220mg。
制造例11
使用(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯1.0g、戊烷-3-胺2.5mL和乙腈10mL作为原料，进行与制造例9同样的反应，由此得到[2-(戊烷-3-基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯890mg。
制造例12
在冰冷却下向4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯240mg和二氯甲烷5.0mL的混合物中加入TFA3.0mL，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-氨基乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯210mg。
制造例13
在冰冷却下向4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-氨基乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯210mg、三乙胺0.10mL和二氯甲烷10mL的混合物中加入琥珀酸单乙酯酰氯70mg，在该温度下搅拌1小时，进而在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向反应混合物中加入氯仿和水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯170mg。
制造例14
向4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯800mg、甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯257mg、乙酸7.5mg和二氯乙烷16mL的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠372mg，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯908mg。
制造例15
在冰冷却下向4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺0.20mL和THF10mL的混合物中加入(S)-(-)-2-异氰酰基丙酸甲酯70mg，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到4-{2-[4-({[2-({3-[(4S)-4,7-二甲基-3,6-二氧代-10-(戊烷-3-基)-2-氧杂-5,7,10-三氮杂十一烷-11-基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯290mg。
制造例16
在冰冷却下向(2R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸100mg和二氯甲烷10ml的混合物中依次加入草酰氯0.10mL、DMF0.020mL。将反应混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩。将该二氯甲烷5.0ml溶液在冰冷却下加入到4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯200mg、三乙胺0.10mL和二氯甲烷5.0ml的混合物中，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩，加入氯仿和水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(2R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酰基](甲基)氨基}乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯230mg。
制造例17
在冰冷却下向4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯220mg、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺0.20mL和二氯甲烷5.0mL的混合物中加入2,2-二甲基戊二酸酐100mg，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1天。将反应混合物减压浓缩，向所得到的残渣中加入碳酸钾200mg和DMF10mL，在冰冷却下加入碘甲烷150mg，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(5％甲醇/氯仿)纯化，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(5-甲氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯260mg。
制造例18
在冰冷却下向3-(甲氨基)丙烷-1-醇1.0g和甲醇10mL的混合物中加入二碳酸二叔丁酯3.0g，在室温下搅拌5天。将反应混合物减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝3:7)纯化，得到(3-羟丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯2.05g。
制造例19
在冰冷却下向2-(3-溴苯基)乙醇1.5g、咪唑1.0g和DMF15mL的混合物中加入叔丁基二苯基氯硅烷2.8g，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入乙醚和水，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到[2-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二苯基硅烷3.27g。
制造例20
在-78℃下向[2-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二苯基硅烷3.27g和THF50mL的混合物中缓慢加入丁基锂(1.62M己烷溶液)5.5mL，在-78℃下搅拌30分钟。进一步在-78℃下向反应混合物中吹入二氧化碳，缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用1.0M盐酸9.0ml进行中和。向其中加入乙酸乙酯，分离有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:6)纯化，得到3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸1.45g。
制造例21
在冰冷却下向3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸480mg和二氯甲烷10ml的混合物中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺160mg，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯450mg和吡啶0.20mL的二氯甲烷溶液10ml，在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分离有机层。将有机层依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯830mg。
制造例22
在冰冷却下向4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯830mg和THF10mL的混合物中加入四丁基氟化铵(TBAF)(1.0M THF溶液)1.5mL，在室温下搅拌4小时，然后在50℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-羟乙基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯540mg。
制造例23
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-羟乙基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、戴斯-马丁高碘烷450mg，进行与制造例2同样的反应后，进行与制造例14同样的反应，由此得到4-{2-[4-({[2-({3-[2-(戊烷-3-基氨基)乙基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯260mg。
制造例24
在室温下向氯甲酸4-硝基苯酯1.44g的二氯甲烷10mL溶液中加入乙醇酸甲酯640mg、吡啶0.60mL和二氯甲烷10mL的混合物，在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入乙醚、水并分离有机层。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(仅氯仿)纯化，得到{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酸甲酯320mg。
制造例25
在室温下向1-(4-硝基苯基)乙酮16.5g、4-甲酰基苯甲酸甲酯16.4g和乙醇100mL的混合物中滴加哌啶4.0mL，加热回流8小时。滤取析出物，得到粗产物24.6g。将其悬浊于乙醇100mL中，加热回流6小时。滤取析出物，得到4-[3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯24.0g。
制造例26
在冰冷却下向4-[3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯5.0g和甲醇150mL的混合物中滴加浓硫酸5.0mL。在氩气气氛下向该反应混合物中加入10％钯炭500mg。在室温下置换成氢气(3个大气压)后，搅拌24小时。利用硅藻土滤去不溶物后，将滤液减压浓缩。在冰冷却下向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到4-[3-(4-氨基苯基)丙基]苯甲酸甲酯2.9g。
制造例27
将4-[2-(4-{[(2-{[3-({环丙基[2-(甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯194mg、(2-甲氧基乙氧基)乙酸0.050mL、WSC盐酸盐84mg和DMF5.0mL的混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(5％甲醇/氯仿)纯化，得到4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-环丙基-8-甲基-7-氧代-2,5-二氧杂-8,11-二氮杂十二烷-12-基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯200mg。
制造例28
使用(2-甲氧基乙氧基)乙酸1.4mL和3-(甲氨基)丙烷-1-醇1.0g作为原料，进行与制造例16同样的反应，由此得到N-(3-羟丙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基乙酰胺2.19g。
制造例29
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯2.0g和[2-(环丙基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯1.0g、碳酸钾0.76g和DMF40mL，通过与制造例9同样的方法得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(环丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯2.5g。
制造例30
将4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-氨基乙基)(环丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯1.0g、溴乙酸乙酯0.20mL、碳酸钾212mg和DMF20mL的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析纯化，得到4-{2-[4-({[2-({3-[(环丙基{2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯140mg。
制造例31
使用(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯200mg、戴斯-马丁高碘烷421mg，通过与制造例2同样的方法进行反应后，通过与制造例14同样的方法与4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯300mg反应，由此得到(2S)-2-({[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基](戊烷-3-基)氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯350mg。
制造例32
向4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯200mg、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺48mg和二氧杂环己烷4mL的混合物中加入3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮44mg，在65℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析纯化，得到4-[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基](戊烷-3-基)氨基}乙基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代丁酸200mg。
制造例33
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯200mg、己二酸单乙酯60mg和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺0.10mL作为原料，使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)142mg作为缩合剂，进行与制造例27同样的反应，由此得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(6-乙氧基-6-氧代己酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯200mg。
制造例34
使用4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(氯乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯220mg、肌氨酸乙酯盐酸盐60mg和碳酸钾120mg，通过与制造例9同样的方法得到4-{2-[4-({[2-({3-[5,8-二甲基-6,10-二氧代-2-(戊烷-3-基)-11-氧杂-2,5,8-三氮杂十三烷-1-基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯200mg。
制造例35
向叔丁基乙基2,2’-哌嗪-1,4-二基二乙酸酯4.8g中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液20mL，在室温下搅拌2小时。滤取生成的不溶物，得到[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]乙酸二盐酸盐4.0g。
制造例36
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯200mg、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯79mg，进行与制造例30同样的反应，由此得到3-{[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基](戊烷-3-基)氨基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯220mg。
制造例37
向2-(羟甲基)异烟酸乙酯1.0g中加入亚硫酰氯3.0mL，搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向所得到的残渣中加入戊烷-3-胺4.0mL和DMF20mL，在70℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析纯化，得到2-[(戊烷-3-基氨基)甲基]异烟酸乙酯1.3g。
制造例38
将2-{[{2-[(4-叔丁氧基-4-氧代丁酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}异烟酸乙酯1.9g、1.0M氢氧化钠水溶液8.2mL、甲醇8.0mL和THF16mL的混合物在室温下搅拌过夜。用1.0M盐酸进行中和，加入水，用氯仿-甲醇萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到2-{[{2-[(4-叔丁氧基-4-氧代丁酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}异烟酸1.5g。
制造例39
向2-溴-5-硝基吡啶2.0g的二氧杂环己烷20mL溶液中加入4-乙炔基苯甲酸甲酯1.58g、N-异丙基丙烷-2-胺4.1mL和碘化亚铜(I)281mg，在氩气气氛下添加双(三叔丁基膦)钯(0)504mg，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯50ml，滤取析出的不溶物，得到4-[(5-硝基吡啶-2-基)乙炔基]苯甲酸甲酯2.45g。
制造例40
使用2-({3-[(环丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺120mg、5-氯-5-氧代戊酸乙酯120mg，进行与制造例13同样的反应，由此得到5-(环丙基{3-[(3-{[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]氨甲酰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)氨甲酰基]苄基}氨基)-5-氧代戊酸乙酯105mg。
制造例41
使用4-{2-[4-({[2-({3-[(环丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯300mg，通过与制造例32同样的方法得到5-{环丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]氨基}-3,3-二甲基-5-氧代戊酸198mg。
制造例42
在冰冷却下向4-{3-[4-({[2-({3-[(异丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯150mg和THF3.5mL的混合物中加入三光气28mg和三乙胺0.045mL，在室温下搅拌3小时后，向反应混合物中加入异哌啶酸乙酯0.080mL，在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时后，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用碱性硅胶柱层析(NH硅胶(silicagel)，富士SILYSIA公司制造，(氨基型硅胶(氨丙基处理))、己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到1-{异丙基[3-({3-[(4-{3-[4-(甲氧基羰基)苯基]丙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基}哌啶-4-甲酸乙酯178mg。
制造例43
使用4-{3-[4-({[2-({3-[(异丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯116mg和6-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸50mg作为原料，进行与制造例33同样的反应，由此得到6-{异丙基[3-({3-[(4-{3-[4-(甲氧基羰基)苯基]丙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基}吡啶-2-甲酸甲酯115mg。
制造例44
使用4-{2-[4-({[2-({3-[(异丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯550mg和4-(二乙氧基磷酰基)丁酸200mg作为原料，进行与制造例27同样的反应，由此得到4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(二乙氧基磷酰基)丁酰基](异丙基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯600mg。
制造例45
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯1.0g和28％氨水1.8mL，通过与制造例9同样的方法得到4-[2-(4-{[(2-{[3-(氨甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯900mg。
制造例46
使用4-(2-{4-[({2-[(3-{[(氯乙酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯370mg、异哌啶酸乙酯400mg，进行与制造例30同样的反应，由此得到1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基](戊烷-3-基)氨基}-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸乙酯380mg。
制造例47
在冰冷却下依次向3-甲酰基苯甲酸3.0g和二氯甲烷30ml的混合物中加入草酰氯1.7mL、DMF0.020mL。将反应混合物在室温下搅拌5小时，减压浓缩。将其与二氯甲烷30ml的混合物加入到2-(三甲基甲硅烷基)乙醇2.8mL、吡啶1.6mL和二氯甲烷30ml的混合物中，在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到3-甲酰基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯3.5g。
制造例48
使用3-甲酰基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯500mg、3-氨基吡啶188mg，进行与制造例14同样的反应，由此得到3-[(吡啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯505mg。
制造例49
使用3-{[(5-乙氧基-5-氧代戊酰基)(吡啶-3-基)氨基]甲基}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯375mg和1.0M TBAF(THF溶液)1.0mL，通过与制造例22同样的方法得到3-{[(5-乙氧基-5-氧代戊酰基)(吡啶-3-基)氨基]甲基}苯甲酸160mg。
制造例50
向2-({3-[(戊烷-3-基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸叔丁酯8.99g和二氯甲烷100mL的混合物中加入TFA30mL，在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，在甲苯中共沸。向残渣中加入亚硫酰氯4.3mL和甲苯50mL，滴加DMF0.10mL后，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到2-{3-[(戊烷-3-基氨基)甲基]苯基}-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]
Figure BDA0000497732430000401
嗪-4-酮7.05g。
制造例51
向2,2-二甲基-5-氧代-5-{[3-(4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]
Figure BDA0000497732430000402
嗪-2-基)苄基](戊烷-3-基)氨基}戊酸4.81g和DMF50mL的混合物中加入碘甲烷2.59g和碳酸钾3.16g，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用乙醇再结晶，以黄白色固体形式得到2,2-二甲基-5-氧代-5-{[3-(4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]嗪-2-基)苄基](戊烷-3-基)氨基}戊酸甲酯3.24g。
制造例52
在冰冷却下向2,2-二甲基-5-氧代-5-{[3-(4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]
Figure BDA0000497732430000411
嗪-2-基)苄基](戊烷-3-基)氨基}戊酸甲酯200mg、4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯胺90mg和THF5.0mL的混合物中滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M的THF溶液)1.1mL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到2,2-二甲基-5-[(3-{[3-({4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨甲酰基}苄基)(戊烷-3-基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯164mg。
制造例53
在氩气气氛下，在冰冷却下向4-[3-(4-硝基苯基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯3.02g和THF40mL的混合物中滴加硼烷-THF络合物(1.08MTHF溶液)23mL，在室温下搅拌10分钟后，加热回流2小时。将反应混合物进行冰冷却，滴加甲醇30mL，在50℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(5％甲醇/氯仿)纯化，得到4-[3-(4-硝基苯基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯2.78g。
制造例54
使用2,2-二甲基-5-氧代-5-[戊烷-3-基(3-{[3-({4-[3-(哌嗪-1-基)丙基]苯基}氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨甲酰基}苄基)氨基]戊酸甲酯180mg和37％甲醛水溶液0.06mL，进行与制造例14同样的反应，由此得到2,2-二甲基-5-[(3-{[3-({4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基}氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨甲酰基}苄基)(戊烷-3-基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯152mg。
制造例55
在氩气气氛下，在冰冷却下向(5-硝基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯680mg和DMF10mL的混合物中加入氢化钠(55％、石蜡液分散体)373mg，在室温下搅拌30分钟。进而在冰冷却下滴加碘甲烷0.62mL，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯582mg。
制造例56
向N-[4-(苄氧基)苯基]-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺200mg和TFA6.0mL的混合物中加入1,2,3,4,5-五甲基苯255mg，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(3％甲醇/氯仿)纯化，得到N-(4-羟基苯基)-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺169mg。
制造例57
使用N-(4-羟基苯基)-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺169mg和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯95mg，进行与制造例30同样的方法，由此得到4-[(4-{[(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯193mg。
制造例58
使用4-(2-{4-[({2-[(3-{[{1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酰基]哌啶-4-基}(环丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯610mg和TFA5.0mL作为原料，依次进行与制造例12同样的脱保护反应和与制造例32同样的酰胺化反应，由此得到4-{[2-(4-{环丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸240mg。
制造例59
使用4-{2-[4-({[2-({3-[(环丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯250mg和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯153mg作为原料，进行与制造例30同样的反应，由此得到2-{环丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲酸乙酯307mg。
制造例60
将2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸22.2g和甲苯230mL的混合物加热至60℃，加入亚硫酰氯20mL，在60℃下搅拌1小时。滤取不溶物，用甲苯洗涤，向滤取物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用乙醇洗涤，得到2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]
Figure BDA0000497732430000431
嗪-4-酮18.9g。
制造例61
使用4-{2-[4-({[2-({3-[(环丙基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯300mg和4-溴丁酸乙酯289mg，进行与制造例30同样的反应，由此得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯201mg。
制造例62
向5-甲基噻吩-2-甲酸苄酯5.27g和四氯化碳100mL的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)4.18g、偶氮二异丁腈(AIBN)142mg，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸苄酯4.44g。
制造例63
向5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸苄酯2.18g和甲苯26mL的混合物中加入三苯基膦1.86g，在80℃下搅拌过夜。滤取不溶物，得到({5-[(苄氧基)羰基]-2-噻吩基}甲基)(三苯基)溴化
Figure BDA0000497732430000441
2.89g。
制造例64
将5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯3.01g和6.0M盐酸30mL的混合物在100℃下加热回流过夜。将反应溶液减压浓缩，将残渣用乙腈洗涤，得到5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-2-甲酸盐酸盐3.05g。
制造例65
使用6-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯3.42g和NBS4.40g，通过与制造例62同样的方法进行溴化反应后，使用吗啉10mL作为胺进行与制造例9同样的反应，由此得到6-(吗啉-4-基甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯987mg。
制造例66
使用4-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.2g和4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液1.0mL，进行与制造例35同样的反应，由此得到4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酸乙酯盐酸盐900mg。
制造例67
向N-环丙基-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]甘氨酸盐酸盐306mg和二氯甲烷5.0mL的混合物中加入三乙胺0.182mL、N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐91mg、WSC盐酸盐125mg、HOBt88mg，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析纯化，得到N-环丙基-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]甘氨酰基-N-甲基甘氨酸甲酯152mg。
制造例68
使4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-羟乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯197mg通过与制造例37同样的方法与亚硫酰氯0.10mL反应后，与异哌啶酸乙酯325mg反应，由此得到1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基](戊烷-3-基)氨基}乙基)哌啶-4-甲酸乙酯206mg。
制造例69
向({5-[(苄氧基)羰基]-2-噻吩基}甲基)(三苯基)溴化
Figure BDA0000497732430000451
2.88g、4-硝基苯甲醛823mg和THF30mL的混合物中滴加5.0M甲醇钠/甲醇溶液1.0mL，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用1.0M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:6)纯化。向所得到的残渣中加入甲醇10ml和THF10mL，在氩气气流下添加10％钯炭98mg后，在氢气气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应混合物进行硅藻土过滤，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到5-[2-(4-氨基苯基)乙基]噻吩-2-甲酸甲酯765mg。
与制造例1～69的方法同样操作，制备后述表中所示的制造例70～315的化合物。后述表中示出制造例化合物的结构、物理化学数据和制造方法。
实施例1
向4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯1.00g、三乙酰氧基硼氢化钠1.00g、乙酸0.50mL和二氯甲烷20mL的混合物中加入4-[甲基(2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯473mg，在室温下搅拌1小时。进一步向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠498mg和4-[甲基(2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯237mg，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯1.19g。
实施例2
将4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯1.18g、1.0M氢氧化钠水溶液5.0mL和乙醇24mL的混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩，加入1.0M盐酸4mL，进而加入乳糖酸600mg进行中和，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到产物1.10g。
向该产物300mg中加入乙腈3.0mL和1.0M盐酸0.40mL，将反应混合物用ODS柱层析(50％乙腈/0.01M盐酸)纯化，冷冻干燥，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸盐酸盐253mg。
实施例2A
向实施例2所示的通过层析纯化得到的4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸100mg、乙醇3.0mL、水1.5mL和1.0M氢氧化钠水溶液0.26mL的混合物中滴加0.1M氯化镁水溶液1.3mL。将反应混合物在加热回流下搅拌过夜后，滤取析出的固体，以晶体形式得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸镁的水合物89mg。ESI+：781。
实施例3
在冰冷却下向4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲氨基)乙基](戊烷-3-基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯180mg、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺0.15mL和THF5.0mL的混合物中加入{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酸甲酯100mg和THF5.0mL的混合物，在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用碱性硅胶柱层析(己烷:氯仿＝4:6)纯化，得到4-{2-[4-({[2-({3-[7-甲基-3,6-二氧代-10-(戊烷-3-基)-2,5-二氧杂-7,10-二氮杂十一烷-11-基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯204mg。
实施例4
在室温下向4-{2-[4-({[2-({3-[7-甲基-3,6-二氧代-10-(戊烷-3-基)-2,5-二氧杂-7,10-二氮杂十一烷-11-基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯203mg、甲醇4.0mL和THF4.0mL的混合物中加入1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL，在60℃下搅拌14小时。在冰冷却下向反应混合物中加入1.0M盐酸1.5mL，减压浓缩。向残渣中加入混合溶剂(甲醇/氯仿＝15/85)，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(15％甲醇/氯仿)纯化。向所得到的产物中加入乙腈-水(90/10)混合溶剂，在冰冷却下加入1.0M盐酸0.5mL，减压浓缩滤液。将残渣冷冻干燥，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸盐酸盐186mg。
实施例4A
在室温下向实施例4所示的通过层析纯化得到的4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸100mg和乙醇0.5mL的混合物中添加1.0M氢氧化钠水溶液0.26mL，在80℃下搅拌15分钟。向反应混合物中滴加0.1M氯化镁水溶液1.3mL。将反应混合物在加热回流下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水0.49mL，进一步加热回流1小时。向反应混合物中加入乙醇1.5mL，在加热回流下进一步搅拌1小时后，冷却至室温。滤取析出的固体，以晶体形式得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸镁的水合物105mg。ESI+：783。
实施例5
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-环丙基-8-甲基-7-氧代-2,5-二氧杂-8,11-二氮杂十二烷-12-基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯195mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.0mL和甲醇5.0mL的混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入1.0M盐酸1.0mL，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，将所得到的泡状物溶解于乙酸乙酯5.0mL，在冰冷却下加入4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.13mL，在室温下搅拌2小时。滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤后，减压干燥，得到4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-环丙基-8-甲基-7-氧代-2,5-二氧杂-8,11-二氮杂十二烷-12-基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸盐酸盐108mg。
实施例6
将4-{2-[4-({[2-({3-[(环丙基{2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯甲酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯140mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.0mL、甲醇1.0mL和THF2.0mL的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1.0M盐酸1.0mL，滤取析出的固体，由此得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(羧甲基)氨基]乙基}(环丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸113mg。
实施例7
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-({环丙基[2-(甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯160mg和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯70mg作为原料，依次进行与制造例30同样的烷基化和与实施例2同样的水解，由此得到3-{[{2-[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨甲酰基}苄基)(环丙基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酸二盐酸盐69mg。
实施例8
使用4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(4-叔丁氧基-4-氧代丁酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}异烟酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)苯甲酸甲酯320mg作为原料，在与后述实施例10同样的条件下进行利用TFA3.0mL的叔丁基除去和与实施例2同样的水解，由此得到4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}异烟酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}乙基)苯甲酸三盐酸盐279mg。
实施例9
将4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(二乙氧基磷酰基)丁酰基](异丙基)氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸180mg、溴化三甲基硅烷0.040mL和氯仿3.6mL的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析纯化，得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{4-[乙氧基(羟基)磷酰基]丁酰基}(异丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸42mg。
实施例10
将5-[{3-[(3-{[6-(1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基]氨甲酰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)氨甲酰基]苄基}(戊烷-3-基)氨基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯675mg、二氯甲烷10mL和TFA1.3mL的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到2-{5-[({2-[(3-{[(5-甲氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸550mg。
实施例11
在冰冷却下向2-{5-[({2-[(3-{[(5-甲氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸410mg、4-甲基吗啉75mg和THF10mL的混合物中加入氯甲酸异丁酯0.089mL，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物过滤后，对滤液进行冰冷却，加入硼氢化钠65mg和水1.0mL，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到5-[{3-[(3-{[6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基]氨甲酰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)氨甲酰基]苄基}(戊烷-3-基)氨基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯155mg。
实施例12
将4-{[(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯甲酸150mg、N,N-二乙基对苯二胺57mg、WSC盐酸盐61mg、HOBt42mg和二氯甲烷1.5mL的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用碱性硅胶柱层析(2％甲醇/氯仿)纯化，得到油状物。向其中加入甲醇和4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液，减压浓缩溶液，将残渣用乙酸乙酯处理，得到N-(4-{[4-(二乙基氨基)苯基]氨甲酰基}苯基)-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐85mg。
实施例13
使用2-[(3-{[环丙基(哌啶-4-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺340mg和溴乙酸乙酯99mg，在与制造例30同样的条件下进行反应，由此得到[4-(环丙基{3-[(3-{[4-(二乙基氨基)苯基]氨甲酰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)氨甲酰基]苄基}氨基)哌啶-1-基]乙酸乙酯310mg。
实施例14
使用3-(羟甲基)-4-[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.71g和TFA17mL，在与制造例12同样的条件下进行反应，由此得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[2-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯1.38g。
实施例15
向2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺200mg和DMF8mL的混合物中加入吗啉1.0mL，在室温下搅拌3天。将反应混合物减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(氯仿:甲醇:氨水溶液＝50:1:0.1)纯化。将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(4:1)，进而加入4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液1.0mL，滤取析出的固体，得到N-[4-(二乙基氨基)苯基]-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐183mg。
实施例16
使用2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺400mg和4-(环丙基氨基)环己烷甲酸乙酯819mg，进行与制造例30同样的烷基化后，在与实施例5同样的条件下进行水解，由此得到4-(环丙基{3-[(3-{[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]氨甲酰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)氨甲酰基]苄基}氨基)环己烷甲酸二盐酸盐261mg。
实施例17
在冰冷却下向2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]
Figure BDA0000497732430000521
嗪-4-酮350mg、2-N,2-N-二乙基嘧啶-2,5-二胺150mg和THF5.0mL的混合物中滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M的THF溶液)1.0mL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化。向残渣中依次加入乙酸乙酯、4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.5mL，在室温下搅拌30分钟。滤取不溶物，得到N-[2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基]-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐174mg。
实施例18
使用4-(2-{4-[({2-[(3-{[{顺式-4-[(苄氧基)羰基]环己基}(异丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯250mg和10％钯炭10mg，在与制造例5同样的条件下进行接触氢还原，由此得到顺式-4-{异丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨甲酰基)苄基]氨基}环己烷甲酸88mg。
实施例19
使用2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺5.34g和1-[4-(环丙基氨基)哌啶-1-基]乙酮13.1g作为原料，在与制造例29同样的条件下进行反应，由此得到2-[(3-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)(环丙基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺5.37g。
实施例20
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯23mg和[(1-乙基丙基)氨基]乙酸甲酯19mg作为原料，在与制造例30同样的条件下进行烷基化后，在与实施例6同样的条件下进行水解，由此得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(羧甲基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸6.7mg。
实施例21
使用2-氨基-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺250mg和5-(吗啉-4-基甲基)-2-糠酸244mg作为原料，在与制造例16同样的条件下进行缩合反应，由此得到2-{[5-(吗啉-4-基甲基)-2-糠酰基]氨基}-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐307mg。
实施例22
向2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]嗪-4-酮11.5mg、5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺4.9mg和THF0.8mL的混合物中加入双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M的THF溶液)0.07mL和THF0.2mL的混合物，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入氯仿和饱和氯化铵水溶液，分离有机层。减压馏去溶剂后，将所得到的残渣纯化，得到N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺11.4mg。
实施例67A
在室温下向4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸盐酸盐90mg和乙醇0.5mL的混合物中加入1.0M氢氧化钠水溶液0.32mL，在室温下搅拌5分钟。在80℃下向反应混合物中滴加0.1M氯化镁水溶液1.1mL后，加入水0.38mL，在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加入EtOH0.4mL后，在80℃下进一步搅拌14小时。向反应混合物中加入水0.9mL，在80℃下进一步搅拌1小时。向反应混合物中进一步加入水1.8mL，在80℃下进一步搅拌2小时。冷却至室温后，滤取析出物，以晶体形式得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸镁的水合物86mg。ESI+：823。
实施例109A
在室温下向4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸80mg和乙醇0.4mL的混合物中加入1.0M氢氧化钠水溶液0.21mL，在室温下搅拌5分钟。在80℃下向反应混合物中滴加0.1M氯化镁水溶液1.0mL后，向反应混合物中加入水0.39mL，在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙醇0.4mL后，在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加入水0.8mL，在80℃下搅拌14小时后，进一步加入水0.8mL，在80℃下进一步搅拌2小时。冷却至室温后，滤取析出物，以晶体形式得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸镁的水合物74mg。ESI-：764。
实施例121A
在室温下向4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸80mg和乙醇0.4mL的混合物中添加1.0M氢氧化钠水溶液0.21mL，在室温下搅拌5分钟。在80℃下向反应混合物中滴加0.1M氯化镁水溶液1.0mL后，加入水0.39mL，在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙醇0.4mL后，在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加入水0.8mL，在80℃下搅拌14小时后，进一步加入水0.8mL，在80℃下进一步搅拌2小时。冷却至室温后，滤取析出物，以晶体形式得到4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸镁的水合物77mg。ESI-：764。
实施例148
使用4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯29mg和3-(氨甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐30mg作为原料，在与制造例30同样的条件下进行氨基化，接着使用MP-三乙酰氧基硼氢化物(MP-Triacetoxyborohydride，Biotage公司)，在与实施例1同样的条件进行烷基化后，在与实施例6同样的条件下进行水解，由此得到3-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨甲酰基}苄基)(异丙基)氨基]甲基}苯甲酸15mg。
与实施例1～22的方法同样操作，制备后述表中所示的实施例23～246的化合物。后述表中示出实施例化合物的结构、物理化学数据和制造方法。
[表3]
Figure BDA0000497732430000561
[表4]
[表5]
Figure BDA0000497732430000581
[表6]
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[表7]
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[表9]
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[表15]
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[表55]
[表56]
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[表58]
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[表99]
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产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有NPT-IIb抑制作用，能够作为高磷血症、肾衰竭或由肾衰竭引起的骨代谢异常的预防和/或治疗剂使用。

Claims (12)

1.式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0000497732420000011
式(I)中，
X1为CH2或O，
k为1、2或3，
R3为H或低级烷基，
X2为CH或N，
L1为低级亚烷基，
R1为H或低级烷基，
X3为CH或N，
L2为低级亚烷基，
R5为H或低级烷基，
R6为H、低级烷基、由1～2个-OR0取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-S(O)m-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-R00-杂环、-R00-苯基或-R00-环烷基，该杂环、苯基和环烷基可以被1～2个低级烷基或C(O)-低级烷基取代，-R00可以被1个-OR0取代，
R00为键或低级亚烷基，
R0为H或低级烷基，
m为0、1或2，
L3为低级亚烷基，
n为0或1，
R4为H、低级烷基、-低级亚烷基-COO-R0、-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-NHR0、-低级亚烷基-N(低级烷基)2或环烷基，
L4为键、O或-NR0-，
Y为-R00-单环式杂环-R00-、-R00-苯基-R00-、-低级亚烷基-NR0-低级亚烷基-、低级亚烷基-O-低级亚烷基-或可以被羟基取代的低级亚烷基，
R2为H或低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，式(I)中，R6为低级烷基或环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，式(I)中，n为1，R4为H、低级烷基或低级亚烷基-OR0。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，式(I)中，Y为可以被羟基取代的低级亚烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，式(I)中，X1为CH2，k为1。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，式(I)中，X2和X3均为CH。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(甲基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-羧基丙酰基)(甲基)氨基]丙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸、和
4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁酰基)(戊烷-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于治疗或预防高磷血症。
10.权利要求1所述的化合物或其盐在制造高磷血症治疗或预防用药物组合物中的应用。
11.用于高磷血症的预防或治疗的权利要求1所述的化合物或其盐。
12.一种高磷血症的预防或治疗方法，其包括向对象给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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