CN105524053A - 四氢苯并噻吩化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供具有肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)抑制作用、作为高磷血症的治疗剂和/或预防剂的有效成分的四氢苯并噻吩化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药和药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。本发明的目的在于提供具有肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)抑制作用、作为高磷血症的治疗剂和/或预防剂的有效成分的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药和药物组合物。
背景技术
磷是维持生命所必需的元素,在各种生物功能中发挥非常重要的作用。磷主要从食物中以磷酸的形式经消化道摄取,其几乎全部排泄到尿中,由此保持、调节体内的总量。已知在尿的生成过程中,几乎全部的磷酸经肾小球过滤,只有必要量的磷酸经肾小管再吸收。因此,当肾小球过滤能力随着肾衰竭的发展而下降时,磷排泄变得不充分,呈现出血清磷浓度的异常上升即高磷血症。诱发各种肾衰竭并发症的高磷血症已经成为骨折、骨痛等所致的肾衰竭患者的QOL下降、起因于心血管系统钙化的心血管系统疾病所致的肾衰竭患者的死亡的主要原因。因此,高磷血症在临床上也成为非常大的问题(“KDIGOClinicalGuidelinefortheDiagnosis,Evaluation,Prevention,andTreatmentofChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder(CKD-MBD))”,KidneyInternational,76,Supplement113(2009))。
目前,作为高磷血症的治疗,为了抑制磷从消化道的吸收,使用磷吸附剂例如以沉淀碳酸钙为代表的各种钙盐制剂、以盐酸司维拉姆为代表的聚合物、以及碳酸镧、氢氧化铝、铁制剂等金属盐制剂。但是,这些药剂存在需要每天给用数克而导致服药依从性差、便秘、腹泻等消化器官症状、血清钙浓度上升、各种金属蓄积等各种问题,要求开发出对这些方面进行改善的新的高磷血症治疗药。
迄今为止已经报道了许多磷酸转运蛋白,其中,在消化道的磷酸吸收中NPT-IIb发挥主要作用,在肾的磷酸再吸收中NPT-IIa发挥主要作用。另外,还报道了这些分子为钠和磷酸的共转运体。因此指出,通过抑制NPT-IIb的功能,能够抑制从消化道吸收磷(JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,20:p2348-2358(2009))。
正在研究的基于该作用机制的高磷血症治疗药,例如,WO2004085382报道的一系列具有NPT-IIb抑制作用的化合物。具有NPT-IIb抑制作用、以高磷血症的预防或治疗作为用途的化合物,公开了三唑化合物(WO2003048134)、喹唑啉酮化合物(JP2007-131532)。此外,WO2012006473、WO2012006474、WO2013082756、WO2013082751、WO2012054110和WO2012006477公开了一系列用于抑制NPT-IIb作用的化合物。
发明内容
本发明提供一系列新型的具有肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)抑制作用的化合物,或一种四氢苯并噻吩-磺酰胺氮杂二环类化合物,能有效的抑制磷酸从肠道吸收。
一方面,本发明提供一种化合物,其为如式(I)所示的结构或如式(I)所示的结构的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,R、R1、L、R2、R3、R4、R4a、W1、W、k、f、e和X具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,本发明提供一种化合物,其为如式(II)所示的结构或如式(II)所示的结构的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,R,R1,R3,R4,R4a,X,f,e和k具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,本发明所述化合物,其为如式(III)所示的结构或如式(III)所示的结构的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,j为0,1,2,3,4或5;
其中,各Y1,Y2,Y3,X1,X2和X3独立地为N或CH;
L,R,R3a,R4,f和h具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,本发明所述化合物,其为如式(IV)所示的结构或如式(IV)所示的结构的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,j为0,1,2,3,4或5;
其中,各Y1,Y2,Y3,X1,X2和X3独立地为N或CH;
E,L,R3a,R4和f具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,本发明提供一种化合物,其为如式(IVa)所示的结构或如式(IVa)所示的结构的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,W1,Y1和X3各自独立地为N或CH;
R4a和E环具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,E环为含氮的C1-9双环杂芳基或含氮的C5-12双杂环基;
E环独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;其中R5和R5a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,
E环为 或
其中,各Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z独立地为N或CH;
各V,V4,V5和V6独立地为一个键,-CH2-,-O-,-NH-,-S(=O)t-或-S-;
各w和v独立地为0,1,2,3或4;
E环独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;其中t,R5和R5a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,E环为 或
E环独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;其中R5和R5a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R为双环芳基,双环杂芳基,双碳环基或双杂环基;
其中,R独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;R5具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R为C10-12双环芳基,C1-9双环杂芳基,C7-12双碳环基或C5-12双杂环基;其中,R独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;R5具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R为如下所示的子结构式:
其中,各X14,X15,X16,X17,X18,X19和X20独立地为N或CH;
各X13,X9,X10,X11和X12独立地为一个键,-(CH2)p-,-O-,-NH-,-S(=O)t-或-S-;
其中,R所代表的子结构式独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
p为0,1,2或3;
m1,p1和q1各自独立地为0,1,2,3或4;
t为1或2;R5具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R为如下所示的子结构式:
其中,R独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;R5具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R1为芳基或杂芳基,且所述R1被-L-R1a取代;R1a为芳基,杂芳基或杂环基;R1和R1a独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R3a取代;
其中,R3a和L具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,L为-(CH2)h-,-(CH2)g-CH=CH-或-(CH2)g-C≡C-,其中的-CH2-可任意地被-O-,-S-,-C(=O)-,-S(=O)t-或-NH-替换;其中,h、g和t具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R1为C6-12芳基或C1-9杂芳基,且R1被-L-R1a取代;
R1a为C6-12芳基,C1-9杂芳基或C3-12杂环基;R1和R1a独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R3a取代;其中,R3a和L具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,
R1为如下子结构式:
且R1所代表的子结构式被-L-R1a取代;
R1a为如下子结构式:
其中,各Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,X8,X1,X2,X3,X4,X5和X6独立地为N或CH;
X7和Y各自独立地为-O-,-NH-,-CH2-,-S(=O)t-或-S-;
t为0,1或2;R1和R1a独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R3a取代;其中,R3a和L具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,R1为如下子结构式:
且R1所代表的子结构式被-L-R1a取代;
R1a为如下所示的子结构式:
其中,R1和R1a任选地被R3a单取代或相同或不同的多取代;
R3a和L具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,t为1或2。
一些实施例中,h为1,2,3或4。
一些实施例中,R2和R3各自独立地为氢或C1-4烷基;R2和R3中所述的烷基独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R3a取代;R3a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,g为0,1,2或3。
一些实施例中,f为0,1,2或3。
一些实施例中,e为0,1,2或3。
一些实施例中,k为0,1,2或3。
一些实施例中,W和W1各自独立地为CH或N。
一些实施例中,X为一个键,O,S,CH2或NH。
一些实施例中,各R4a独立地为氢,C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷基,羧基,羧基C1-4烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-。
一些实施例中,各R4a独立地氢,甲基,乙基,正丙基,氟,氯,溴,硝基,氰基,羟基,氨基,二甲基氨基,二乙基氨基,甲基氨基,三氟甲基,甲氧基,羧基,羧基甲基,甲基-C(=O)-,甲基-O-C(=O)-,甲基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,甲基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-。
一些实施例中,各R4独立地为氢,C1-6烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-6烷基,C1-6烷基氨基,羟基C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,羧基,羧基C1-6烷基,C1-6烷基-C(=O)-,C1-6烷基-O-C(=O)-,C1-6烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-6烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
或处于同一碳原子上的两个R4和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基。
一些实施例中,各R4独立地氢,C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷基,羧基,羧基C1-4烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
或处于同一碳原子上的两个R4和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基。
一些实施例中,各R4独立地氢,甲基,乙基,正丙基,氟,氯,溴,硝基,氰基,羟基,氨基,三氟甲基,甲氧基,羧基,羧基甲基,甲基-C(=O)-,甲基-O-C(=O)-,甲基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,甲基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
或处于同一碳原子上的两个R4和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
一些实施例中,各R5独立地为氢,氧代(=O),C1-4烷基,卤素,氰基,羟基,氨基,C1-4氨基烷基,C1-4羟基烷基,C1-4烷基氧基,C1-4卤代烷基,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-R7-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-S(=O)2-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-NR5e-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5d-(CR6R6a)m-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-O-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5dR5e或-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-O-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c;
各R5c和R5b独立地为氢或C1-4烷基;
各R5d和R5e独立地为氢,C1-4烷基或羟基;
各R6和R6a独立地为氢,C1-4烷基,氟,氯,溴或羟基;
各R7独立地为5-6元亚杂环基或C3-6亚环烷基;
各m和n独立地为0,1,2,3或4;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;
各R5a独立地为氢,C1-4烷基,卤素,氰基,羟基,氨基,C1-4氨基烷基,C1-4羟基烷基,C1-4烷基氧基,C1-4卤代烷基,羧基,C1-4羧基烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,H-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;R5a任选地被R3b单取代或相同或不同的多取代;其中R3b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,各R5独立地为氢,氧代(=O),甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴,氰基,羟基,氨基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,三氟甲基,1,1-二氟乙基,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-R7-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-S(=O)2-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-NR5e-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5d-(CR6R6a)m-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-O-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5dR5e或-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-O-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c;
各R5c和R5b独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基或叔丁基;
各R5d和R5e独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基或羟基;
各R6和R6a独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴或羟基;
各R7独立地为亚哌啶基,亚吡咯烷基,亚哌嗪基或亚环己基;
各m和n独立地为0,1,2,3或4;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;
各R5a独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴,氰基,羟基,氨基,甲氧基,乙氧基,三氟甲基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲基-C(=O)-,乙基-C(=O)-,甲基-O-C(=O)-,乙基-O-C(=O)-,H-O-C(=O)-,甲基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,甲基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;R5a任选地被R3b单取代或相同或不同的多取代;其中R3b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,各R5独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴,氰基,羟基,氨基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,三氟甲基,1,1-二氟乙基,-C(=O)-OH,-CH2-C(=O)-OH,-C(=O)-CH3,-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-OH,-NH-CH2-C(=O)-OH,-(CH2)3-C(=O)-OH,-(CH2)2-C(=O)-OH,-(O-(CH2)2)4-C(=O)-OH,-(O-(CH2)2)2-亚哌啶基-C(=O)-OH,-(O-(CH2)2)3-N(CH3)-(CH2)2-C(=O)-OH,-(O-(CH2)2)2-N(CH3)-(CH2)2-C(=O)-OH,-(O-(CH2)2)2-亚哌嗪基-(CH2)2-C(=O)-OH,-(CH2)2-(O-(CH2)2)2-N(CH3)-(CH2)2-C(=O)-OH,-(CH2)2-O-(CH2)2-C(=O)-OH,-(CH2)2-(O-(CH2)2)2-C(=O)-OH,-(CH2)2-(O-(CH2)2)3-C(=O)-OH,-C(=O)-NH-CH2-(CH(OH))4-CH2-OH,-C(=O)-NH-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-C(=O)-OH或-C(=O)-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-C(=O)-OH。
一些实施例中,各R3a独立地为氢,氧代(=O),烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基烷基,烷基氨基,羟基烷基,烷氧基,卤代烷基,烷基-C(=O)-,-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-OR3c,-NH-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-OR3c,烷基-C(=O)-O-,NR3dR3e-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
各R3c独立地为氢或烷基;
各R3d和R3e独立地为氢,烷基或羟基;
各R3a进一步被R3b单取代或相同或不同的多取代;其中R3b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,各R3a独立地为氢,氧代(=O),C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷基,C1-4烷基-C(=O)-,-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-OR3c,-NH-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-OR3c,C1-4烷基-C(=O)-O-,NR3dR3e-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
各R3c独立地为氢或C1-4烷基;
各R3d和R3e独立地为氢,C1-4烷基或羟基;
各R3a任选地被R3b单取代或相同或不同的多取代;
其中R3b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,各R3a独立地为氢,氧代(=O),甲基,乙基,正丙基,正丁基,异丙基,氟,氯,溴,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基甲基,二甲基氨基,羟基甲基,甲氧基,三氟甲基,甲基-C(=O)-,-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-OR3c,-NH-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-OR3c,C1-4烷基-C(=O)-O-,NR3dR3e-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
各R3c独立地为氢,甲基,乙基,正丙基或异丙基;
各R3d和R3e独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基或羟基;
各R3a任选地被R3b单取代或相同或不同的多取代;
其中R3b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中,各R3b独立地为氢,氧代(=O),烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基烷基,烷基氨基,羟基烷基,烷氧基,卤代烷基,羧基,羧基烷基,烷基-C(=O)-,烷基-O-C(=O)-,烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-。
一些实施例中,各R3b独立地为氢,C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤代C1-4烷基,羧基,羧基C1-4烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-。
一些实施例中,本发明提供如下所示的化合物之一或所示的化合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,其具有如下所示结构:
一方面,本发明提供一种药物组合物,其包含本发明所述的化合物。
一些实施例中,本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体,赋形剂,稀释剂,辅剂和媒介物的至少一种。
另一方面,本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者高磷血症、肾衰竭或由肾衰竭引起的骨代谢异常。
又另一方面,本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于抑制肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)。
式(I)的化合物或其盐具有NPT-IIb抑制作用,能够作为高磷血症、肾衰竭或由肾衰竭引起的骨代谢异常的预防和/或治疗剂使用。
本发明详细说明
术语定义
现在详细描述本发明的某些实施例,其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术,等等),以本申请为准。
应进一步认识到,本发明的某些特征,为清楚可见,在多个独立的实施例中进行了描述,但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之,本发明的各种特征,为简洁起见,在单个实施例中进行了描述,但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明,本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明,应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的,化学元素与元素周期表CAS版,和《化学和物理手册》,第75版,1994一致。此外,有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述,其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突,本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此,本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如,“一组分”指一个或多个组分,即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施例的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork;andEliel,E.andWilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在,即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时,使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号,其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体,这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体,当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时,可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如,碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在,例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施例中,各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50%对映体过量,至少60%对映体过量,至少70%对映体过量,至少80%对映体过量,至少90%对映体过量,至少95%对映体过量,或至少99%对映体过量。
依据起始物料和方法的选择,本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物,例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备,或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键,取代基可能为E或Z构型;如果化合物中含有二取代的环烷基,环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体,对映异构体,非对映异构体,例如,通过色谱法和/或分步结晶法。顺式和反式异构体互为非对映异构体。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体,如,通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离,如,使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地,对映异构体可以通过不对称合成制备,例如,可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981);PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012);Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972);ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
像本发明所描述的,本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像实施例里面特殊的例子,子类,和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言,术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明,一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。本发明考虑的取代仅包括形成稳定化合物的取代。在一些实施例中,某些合适的任选取代基1可进一步被相应的合适任选取代基2取代。在另外一些实施例中,相应的合适的任选取代基2未被进一步取代。其中所述的取代基可以是,但并不限于:氢,氧代(=O),烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基烷基,烷基氨基,羟基烷基,烷氧基,卤代烷基,烷基-C(=O)-,-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-OR3c,-NH-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-OR3c,烷基-C(=O)-O-,NR3dR3e-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;各R3c独立地为氢或烷基;各R3d和R3e独立地为氢,烷基或羟基。
在本说明书的各部分,本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出,本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如,术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分,描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时,针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如,如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”,则应该理解,该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”,表示含有1至20个碳原子,饱和的直链或支链一价烃基基团,其中,所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明,烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施例中,烷基基团含有1-12个碳原子;在另一实施例中,烷基基团含有1-6个碳原子;在又一实施例中,烷基基团含有1-4个碳原子;还在一实施例中,烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含,但并不限于,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,2-戊基,3-戊基,2-甲基-2-丁基,3-甲基-2-丁基,3-甲基-1-丁基,2-甲基-1-丁基,正己基,2-己基,3-己基,2-甲基-2-戊基,3-甲基-2-戊基,4-甲基-2-戊基,3-甲基-3-戊基,2-甲基-3-戊基,2,3-二甲基-2-丁基,3,3-二甲基-2-丁基,正庚基,正辛基,等等。
本发明使用的术语“卤素”,“卤原子”或“卤素原子”包括氟,氯,溴,碘。
本发明中所使用的术语“烷氧基”,涉及到烷基,像本发明所定义的,通过氧原子连接到主要的碳链上。其中一些实施例是,烷氧基是较低级的C1-3烷氧基,一些实施例包括,但并不限于,甲氧基,乙氧基,丙氧基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”的实例包括,但并不限于三氟甲基,三氟甲氧基等。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上,其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是,烷硫基是较低级的C1-3烷硫基,这样的实例包括,但并不限于,甲硫基(CH3S-),乙硫基等。
术语“烷基酰基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到-C(=O)-上,其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是,烷基酰基是较低级的C1-3烷基酰基,这样的实例包括,但并不限于,乙酰基,丙酰基等。
术语“氨基酰基”是指-C(=O)NH2。
术语“氨基磺酰基”是指-S(=O)2NH2。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基团,其中R’和R”分别独立地是氢、烷基或卤代烷基。烷基和氨基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是,氨基烷基是较低级的氨基C1-4烷基,其中一些实施例是,但不限于,氨基乙基,氨基甲基,氨基丙基等。
术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”,其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代,其中烷基基团具有如本发明所述的含义。一些实施例是,烷基氨基是C1-4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基,这样的实例包括,但并不限于,N-甲氨基,N-乙氨基,N,N-二甲氨基,N,N-二乙氨基等等。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羟甲基,1-羟乙基,羟丙基,1,2-二羟基丙基,羟甲氧基,1-羟乙氧基等。
术语“羧基烷基”表示烷基可以被一个或多个羧基所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羧基甲基,1-羧基乙基,羧基丙基,1,2-二羧基丙基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”,“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分,可以是单环,双环,和三环的碳环体系,在本发明的某些实施例中,可以替代亚芳基使用。其中,芳基环体系整体是芳香族的,其中每一个环体系包含3-7个原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用,如芳香环可以包括苯基,萘基和蒽基。
术语“双环芳基”是双环的碳环体系,双环芳环体系以稠合的形式成环,双环芳基环体系整体是芳香族的,其中每一个环体系包含5-7个原子。可以包括萘基。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”,“杂芳环”在此处可交换使用,可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分,在本发明的某些实施例中,可以替代亚杂芳基使用。都是指单环,双环,三环或者四环体系,其中,双环杂芳环,三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中,杂芳环体系整体是芳香性的,环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N,O,P,S,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO2,PO,PO2的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是3-7个原子组成的单环,或7-10个原子组成的双环,或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]体系,具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6],[5,6,6]或[6,5,6]体系。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
另外一些实施例是,杂芳体系(包含杂芳基,杂芳环)包括以下例子,但并不限于这些例子:2-呋喃基,3-呋喃基,N-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基,3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基,2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基,4-甲基异噁唑-5-基,N-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,嘧啶-5-基,哒嗪基(如3-哒嗪基)基,2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,四唑基(如5-四唑基),三唑基(如2-三唑基和5-三唑基),2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基(如2-吡唑基),异噻唑基,1,2,3-噁二唑基,1,2,5-噁二唑基,1,2,4-噁二唑基,1,2,3-三唑基,1,2,3-硫代二唑基,1,3,4-硫代二唑基,1,2,5-硫代二唑基,1,3,4-噻二唑-2-基,吡嗪基,吡嗪-2-基,1,3,5-三嗪基,苯并[d]噻唑-2-基,咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基,苯并咪唑基,苯并恶唑基,喹喔啉基,1,8-二氮杂萘基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,吲哚(如2-吲哚基)基,嘌呤基,喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉),异喹啉基(如1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基),苯并吡唑基,吖啶基,苯并咪唑基,苯并吲哚基,苯并异噁嗪基,苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基,苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基,苯并噁唑基,苯并噻唑基,邻二氮杂萘基,咪唑并吡啶基,咪唑并噻唑基,吲唑基,吲哚基等。
术语“双环杂芳基”是双环体系,其中,双环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中,双环杂芳环体系整体是芳香性的,环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N,O,P,S,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO2,PO,PO2的基团)。双环杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。双环杂芳体系基团可以是7-15个原子组成的双环,或7-10个原子组成的二环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]体系。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
另外一些实施例是,双环杂芳体系包括以下例子,但并不限于这些例子:苯并[d]噻唑-2-基,咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基,苯并咪唑基,苯并恶唑基,喹喔啉基,1,8-二氮杂萘基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,吲哚(如2-吲哚基)基,嘌呤基,喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉),异喹啉基(如1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基),苯并吡唑基,吖啶基,苯并咪唑基,邻二氮杂萘基,咪唑并吡啶基,咪唑并噻唑基,吲唑基,萘啶基等。
术语“双碳环基”是指一价或多价,非芳香族,饱和或部分不饱和环,且不包含杂原子,其中包括7-12个碳原子的二环,其中一个环可以带有芳香性,但双碳环基整体不具有芳香性。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]体系,同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的双环碳环基基团包括,但并不限于,稠合双环基,螺双环基和桥双环基。实例进一步包括,但绝不限于,稠合双环[3.3.0]辛烷基,稠合双环[3.1.0]己烷基,1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基,双环[2.2.1]庚烷基等等。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”,“杂环”,“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用,都是指单环,双环,三环或者四环体系,其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代,环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度,但整体不具有芳香性。视结构而定,“杂环基”,“杂环”,“杂脂环族”可为单价基团或二价基团,即在本发明的某些实施例中,可以替代或做为亚杂环基使用。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。其中一些实施例是,“杂环基”,“杂环”,”亚杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO2,PO,PO2的基团;当所述的环为三元环时,其中只有一个杂原子),或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO2,PO,PO2的基团)。
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括,但并不限于,1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基、六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基、1,1-二氧化硫代吗啉基、2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基、异吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、1,4-二噻烷基、吗啉基、十氢吲哚基、十氢异吲哚基、哌嗪基和哌啶基。
术语“双杂环基”是指双环体系,其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代,环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度,其中一个环可以带有芳香性,但双杂环基整体不具有芳香性。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。合适的双杂环基基团包括,但并不限于,稠合杂双环基,螺杂双环基和桥杂双环基。其中一些实施例是,双环杂环基中每一个环体系包含3-7个原子组成的环,即包含1-6个碳原子和选自N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO2,PO,PO2的基团。在一些实施例中,双杂环基包括杂环基稠合杂环基,杂环基稠合碳环基,杂环基稠合杂芳基或杂环基稠合芳基,通过碳环基,杂芳基或杂环基与主结构相连接。
“双杂环基”可以是碳基或杂原子基。实例包括,但并不限于,十氢-1H-环庚烷[b]吡啶基,十氢喹啉基,十氢喹喔啉基,八氢-1H-吲哚基,八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基,八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶基,八氢环戊并[b]吡咯基,八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基,2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基,2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶基,4,5,6,7-四氢-1H-吲哚基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,2-吲哚啉基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基,2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基,异吲哚啉基,1,2,3,4-四氢喹啉基,十氢吲哚基,十氢异吲哚基,六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基,3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基,8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,8-氮杂双环[4.3.0]壬烷3-基,3-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-基,1,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,异吲哚啉基,1,2,3,4-四氢喹啉基,3-氮-7-氧杂双环[3.3.0]辛烷基,3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基,2,6-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基,2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基,2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基,3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,2-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基,(1S,6R)-2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基,3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基,4,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基,3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基,3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,3-硫-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基,5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基,[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基,异恶唑并[4,3-c]哌啶基,4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基,4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶基,4,5,6,7-四氢-1H-噻唑并[4,5-c]吡啶基,异恶唑并[4,3-c]哌啶基,2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基,4-氮杂螺[2.4]庚烷基,4-氧杂螺[2.4]庚烷基,5-氮杂螺[2.4]庚烷基,2-氮杂螺[4.5]癸烷基,2-氮杂螺[3.3]庚烷基,2-氮杂螺[4.4]壬烷基,2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基,3-氮杂螺[5.4]癸烷基,2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷基,2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基,2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2-一氧化物,2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2,2-二氧化物等。
如本发明所描述,取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如,式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代,如式b,式c,式d,式e,式f,式g,和式h所示。
如本发明所描述,取代基(R)n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如,式n’代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。
如本发明所描述,附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如,式k代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
另外,需要说明的是,除非以其他方式明确指出,在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换,均应做广义理解,其既可以是指在不同基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响,也可以表示在相同的基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如,式(I)中,环上任何可能被取代的位置均可被f个R4取代,其中,各个R4各自独立地选自相同或不同的基团;又例如,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-O-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c中,各个R6独立的选自相同或不同的取代基,相互之间不影响取值范围,m也取值可以相同或不同,同样各个R6a选自相同或不同的取代基。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐,其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水,也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸,氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括,但不限于,磷酸基,乙酰氧基甲氧基,2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基,烷酰基,苯甲酰基,苯甲乙酰基,烷氧基羰基,二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时,可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例,如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4版,JerryMarch,pages)。尤其是,N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514),其中例如在惰性溶剂,例如二氯甲烷中,使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体,所述式(I)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑,当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时,显然所有其它形式包括在式(I)中。
本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(C1-24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献:T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。
除非其他方面表明,本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外,除非其他方面表明,本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定,其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化,还原,水解,酰氨化,脱酰氨作用,酯化,脱脂作用,酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的,即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素,在性质上更加实用,对于选择也很重要,这些是:原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲,药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献:S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硝酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐如甲酸盐,乙酸盐,丙酸盐,丙二酸盐,乳酸盐,富马酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,苹果酸盐,2-羟基丙酸盐,二苯甲酰酒石酸盐,柠檬酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐,例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺,氯普鲁卡因,胆碱,氨,甲胺,乙胺,乙醇胺,精氨酸,组氨酸,鸟氨酸,异丙胺,苄星青霉素(benzathine),胆碱盐(cholinate),赖氨酸,葡甲胺(meglumine),哌嗪,氨丁三醇,二乙醇胺和其它羟烷基胺,乙二胺,N-甲基还原葡糖胺,普鲁卡因,N-苄基苯乙胺,1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑,二乙胺和其它烷基胺,哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷;碱土金属盐,例如但不限于钡,钙和镁;过渡金属盐,例如但不限于锌。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症,在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中,“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数,包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中,“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中,“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病,紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应,它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式,如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注,对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此,可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括:与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构,除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,如2H,3H,11C,13C,14C,15N,17O,18O,18F,31P,32P,35S,36Cl和125I。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒,其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用,特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者),并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品,并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者,其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法,例如施用3种或更多种活性成分。
除非其他方面表明,本发明的化合物所有的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说,盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地,与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(Ia),式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示的化合物的中间体或式(Ia),式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示的化合物分离的对映异构体的盐,但不一定是药学上可接受的盐。
药物组合物与用途
本发明含有一种或两种以上的式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域通常使用的赋形剂即药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药,或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
本发明中的口服制剂可以呈现为:离散单位,例如每个单位都包含预定量活性药剂的胶囊、囊剂或片剂;粉末或颗粒;活性药剂在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液;或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂;或大丸剂等。
对于口服组合物(例如片剂和胶囊),术语“可接受的载体”包括赋形物,例如常用的赋形剂,例如粘合剂,如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖及淀粉;填充剂和载体,如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠及海藻酸;和润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸钠及其他硬脂酸金属盐、硬脂酸硬脂酸甘油、硅酮液、滑石蜡、油及胶体硅。也可以使用调味剂,例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等等。如果需要,也可以加入着色剂以使得剂型容易辨认。片剂还可以用本领域众所周知的方法包衣。
片剂可以任选和一种或多种助剂通过压缩或制模来制备。制备压缩片剂的方法包括,在适当的机器中压缩活性药剂,其中活性药剂是例如粉末或颗粒的自由流动形式,任选还可混入粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。制备模印片剂的方法包括将用惰性液体稀释剂湿润过的粉末化合物的混合物在适当的机器里模制。片剂任选可包衣或刻痕,并可制备成缓释或控释活性药剂的制剂。
其他适于口服的制剂包括,活性药剂在调味基质中的锭剂,所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶;活性药剂在惰性基质中的软锭剂,所述惰性基质例如是明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶;和活性药剂在适当液体载体中的漱口剂。
作为用于经口给药的固体组合物,可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中,将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以依照常规方法含有惰性添加剂,例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等,含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外,还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
通常,在经口给药的情况下,每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg~约100mg/kg、优选约0.1mg/kg-约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg-约10mg/kg为适当,该给药量可以一次给药或分2次-4次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂、添加剂的种类而不同,本发明的药物组合物含有0.01-100重量%、作为某一方式为0.01-50重量%的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(Ia),式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示的化合物可以与上述的认为式(Ia),式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用中,可以同时给药,或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂,也可以分别制剂化。
本发明所述的“组合物”,是指在药物组合物中,旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性络合或聚合,或者从一种或多种成分的分解,或者从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品,因此,本发明的药物组合物包括通过将式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。
使用的制药载体可以为:固体、液体或气体。固体载体的例子包括:乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子包括:糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的例子包括:二氧化碳和/或氮气。同样,载体或稀释剂可以包括文献中公开的延时材料,如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸,单独或与蜡同用。
另一方面,可作为药学上可接受载体的物质包括,但并不限于,离子交换剂;铝;氧化铝;硬脂酸铝;卵磷脂;血清蛋白如人血清蛋白;缓冲物质如磷酸盐;甘氨酸;山梨酸;山梨酸钾;饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物;水;电解质如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾;盐如氯化钠,锌盐;胶体硅;三硅酸镁;聚乙烯吡咯烷酮;聚丙烯酸脂;蜡;聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体;羊毛脂;糖如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物;油如花生油,棉子油,红花油,麻油,橄榄油,玉米油和豆油;二醇类化合物,如丙二醇和聚乙二醇;酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂;缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格(氏)溶液;乙醇;磷酸缓冲溶液;和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁,着色剂,释放剂,包衣衣料,甜味剂,调味剂和香料,防腐剂和抗氧化剂。
式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示的化合物或其盐具有NPT-IIb抑制作用,能够作为高磷血症、肾衰竭或由肾衰竭引起的骨代谢异常的预防和/或治疗剂使用。
一般合成方法
一般地,本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到,除非有进一步的说明,其中取代基的定义如式(I),式(II),式(III),式(IVa)或式(IV)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物,且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如,根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成,如适当的保护干扰基团,通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的,或将反应条件做一些常规的修改。另外,本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例,除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany,使用时都没有经过进一步纯化,除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂,广东光华化学试剂厂,广州化学试剂厂,天津好寓宇化学品有限公司,青岛腾龙化学试剂有限公司,和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃,二氧六环,甲苯,乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯,石油醚,正己烷,N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明),反应瓶都塞上合适的橡皮塞,底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位),用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候,将使用下面的缩写:s(singlet,单峰),d(doublet,双峰),t(triplet,三重峰),m(multiplet,多重峰),br(broadened,宽峰),dd(doubletofdoublets,双二重峰),dt(doubletoftriplets,双三重峰)。偶合常数,用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的,G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析,ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的,G1329A自动采样器和G1315DDAD检测器应用于分析,ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱,规格为2.1×30mm,5μm。注射体积是通过样品浓度来确定;流速为0.6mL/min;HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示:
表1
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的,其中UV检测在210nm和254nm处,ZorbaxSB-C18柱,规格为2.1×30mm,4μm,10分钟,流速为0.6mL/min,5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液),柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明:
MeCN,CH3CN乙腈
Br2溴
t-BuOK叔丁醇钾
CHCl3氯仿
CDC13氘代氯仿
CD3OD氘代甲醇
d6-DMSO氘代二甲亚砜
DMSO二甲基亚砜
DIPEA二异丙基乙胺
Et3N,TEA三乙胺
EtOH乙醇
EDC,EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOAT羟基-7-偶氮苯并三氮唑
mL,ml毫升
N2氮气
RTrt室温
Rt保留时间
H2O水
中间体1的合成:
其中,W,W1,X,R1,R3,R4,R4a,f,e,k具有如本发明所述含义。
步骤C1:化合物3a可以通过化合物1a和化合物2a进行缩合反应而得到。其中,缩合剂,可以是,但不限于2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等;碱,可以是,但不限于N,N-二异丙基乙胺等;该反应在对反应惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于二氯甲烷等。
步骤C2:化合物5a是通过化合物3a和化合物4a在碱性条件下进行反应而得到。碱,可以是,但不限于吗啉等;该反应在对反应惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于甲苯,甲醇等。
步骤C3:化合物8可以通过化合物5a和硫在碱性条件下进行反应而得到。碱,可以是,但不限于吗啉等;该反应在对反应惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于甲苯,甲醇等。
C2和C3可以参考Mckibben,B.P.,etal.,TetrahedronLett.,40:5471,(1999)等中记载的方法。
步骤C4:中间体1可以通过化合物8和化合物6a进行酰胺化反应得到。化合物6a是通过相应的酸与草酰氯、三氯氧磷等卤化剂反应而得到的酰卤。
合成方法一:
其中,W,W1,X,R,R1,R3,R4,R4a,f,e和k具有如本发明所述的含义。化合物3可以通过化合物1和化合物2在碱性条件下(所述碱可以是,但不限于吡啶)进行磺酰胺化反应而得到。该反应可以在惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于二氯甲烷等。
合成方法二:
其中,W,W1,X,R,R1,R3,R4,R4a,f,e和k具有如本发明所述的含义。Ra为烷基,Q为卤素。
步骤B1:化合物5可以通过化合物4和化合物RQ在金属催化剂催化下,碱性条件于溶剂中进行偶联反应而得到,或者通过化合物4和化合物RQ在碱性条件下于溶剂中进行取代反应而得到。其中,金属催化剂,可以是,但不限于碘化亚铜等;碱,可以是,但不限于碳酸钾、磷酸钾等;该反应在惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜等。
步骤B2:化合物6可以通过化合物5在氧化剂作用下进行氧化反应而得到。其中,氧化剂,可以是,但不限于间氯过氧苯甲酸等;该反应在惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于二氯甲烷等。
步骤B3:化合物7可以通过化合物6进行水解反应而得到。在此,水解反应可以参考“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”来进行。
步骤B4:化合物9可以通过化合物7和化合物8在缩合剂存在下碱性条件中进行缩合反应而得到,或者将化合物7转变为反应性衍生物后和化合物8在碱性条件下进行反应得到。其中,缩合剂,可以是,但不限于2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等;碱,可以是,但不限于N,N-二异丙基乙胺等;该反应在对惰性的溶剂中进行,所用溶剂包括,但不限于二氯甲烷等。反应性衍生物可以是,但不限于:将化合物7与草酰氯、三氯氧磷等卤化剂反应而得到的酰卤、以及与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。
合成方法三:
其中,L1和L2为一个键,-NH-(CH2)g-,-(CH2)g-或-C(=O)-(CH2)g-,各Rb独立地为烷基。W,W1,X,L,R,R1,R1a,R3,R4,R4a,f,g,e和k具有如本发明所述的含义。
化合物11由化合物10水解来制备得到。
合成方法四:
其中,L1和L2为一个键,-NH-(CH2)g-,-(CH2)g-或-C(=O)-(CH2)g-,各Rb独立地为烷基。W,W1,X,L,R,R1,R1a,R3,R4,R4a,f,g,e和k具有如本发明所述的含义。
化合物13由化合物12水解来制备得到。
合成方法五:
其中,W,W1,X1,X3,X2,Y1,Y3,Y3,R,R4a,e具有如本发明所述含义。
步骤A1:化合物16可以通过化合物14和化合物15在碱性条件下反应而得到。其中,碱,可以是,但不限于甲醇钠等。
步骤A2:化合物17是通过化合物16经还原反应而得到。
步骤A3:化合物18可以通过化合物17和氰乙酸进行缩合反应而得到。
步骤A4:化合物19通过化合物18和环己酮、硫粉、吗啉进行反应而得到。
步骤A5:化合物21通过化合物19和化合物20进行缩合反应而得到。
步骤A6:化合物22通过化合物21水解来制备得到。
水解反应可以参考“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”来进行。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述,然而,这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
中间体实施例1
甲基4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸
步骤1.4-硝基苄基磷酸二乙酯
氮气保护下,将1-(溴甲基)-4-硝基苯(250g,1.15mol)溶于亚磷酸三乙酯(250g,1.5mol)中,混合液升至150℃反应24小时。反应液冷却至室温后得到粗品黄色油状物:310g,不用纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.0[M+H]+;
步骤2.4-(4-硝基苯乙烯基)苯甲酸甲酯
将4-硝基苄基磷酸二乙酯(316g,1.15mol)溶于甲醇(700mL)中,冰浴下滴加甲醇钠(125g,2.3mol)的甲醇溶液(1L),保持反应液温度低于10℃。滴加完毕后冰浴下反应1小时。往反应液中滴加4-醛基苯甲酸甲酯(199.5g,1.2mol)的甲醇溶液(800mL),保持反应液温度低于20℃。滴加完毕后继续在冰浴下反应1小时,然后升至室温反应过夜。反应液加水(1L)稀释后过滤,滤饼加入异丙醇(500mL)在室温搅拌2小时后过滤,烘干得到黄色固体263g,产率80.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.1[M+H]+;
步骤3.4-(4-氨基苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-硝基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(131g,464mmol)和10%钯碳(13g)溶于四氢呋喃(1L),混合液在氢气氛围中室温搅拌过夜。反应液过滤减压除去溶剂后得到白色固体115g,产率97.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+H]+;
步骤4.4-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-氨基苯乙基)苯甲酸甲酯(231g,905mmol)和2-氰基乙酸(115g,1.36mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)中,冰浴下分两批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(260g,1.33mol)。添加完成后反应液室温搅拌过夜。反应液加水(2L)稀释后过滤,滤饼依次用水洗(500mL),异丙醇洗(500mL),烘干后得到白色固体275g,产率94.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.0[M+H]+;
步骤5.4-(4-(2-氰基-2-亚环己基乙酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(190g,589mmol)置于配备Dean-Stark分水器的反应瓶中,室温下加入甲苯(1.2L),环己酮(173g,1.77mol)和吗啉(56.5g,649mmol),反应液升温至120℃反应回流分水24小时。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯稀释(2L),有机相依次用1mol/L盐酸洗(1L),水洗(1L)和饱和食盐水洗(1L)后干燥,滤液减压浓缩。残留物用异丙醚洗(800mL)后,用乙酸乙酯(200mL)重结晶得到黄色固体88.6g,产率37.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:403.3[M+H]+;
步骤6.4-(4-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-(2-氰基-2-亚环己基乙酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(88.6g,220mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中,室温下加入单质硫(7.76g,30.3mmol)和吗啉(21.1g,242mmol)后室温反应过夜。反应液用饱和食盐水(600mL)稀释后乙酸乙酯(400mL×3)萃取。合并有机相,有机相依次用1M盐酸洗(800mL),水洗(800mL)和饱和食盐水洗(500mL)后,干燥,减压浓缩。残留物用乙酸乙酯(200mL)重结晶后,用异丙醇洗涤(300mL)得到白色固体52.4g,产率54.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.0[M+H]+;
步骤7.4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(2g,4.48mmol)和二异丙基乙基胺(0.66g,4.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL),冰浴下滴加3-氯磺酰基苯甲酰氯(1.1g,4.6mmol)。滴加完毕,混合液室温反应过夜。反应液减压除去溶剂,残留物用乙醇洗(20mL),烘干后得到黄色固体2.6g,产率97%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.41(s,1H),8.79(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.81(t,J=7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),3.93(s,3H),2.99(dd,J=7.3,4.0Hz,4H),2.95(d,J=4.9Hz,2H),2.86-2.79(m,2H),1.99-1.85(m,4H).
实施例1
1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)二氢吲哚-5-羧酸
步骤1.1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)二氢吲哚-5-羧酸甲酯
将二氢吲哚-5-羧酸甲酯(177mg,1.0mmol)溶于吡啶(4mL)中,加入4-(4-(2-(3-(氯磺酰)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(800mg,1.26mmol),加热至回流反应18小时。反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释,0.1mol/L盐酸洗涤(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产品经硅胶柱色谱(石油醚/二氯甲烷(v/v)=1/1)纯化得到黄色固体491mg,收率:63.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:778.2[M+1]+;
步骤2.1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)二氢吲哚-5-羧酸
将1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)二氢吲哚-5-羧酸甲酯(226mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中,加入氢氧化钠(81mg,2.0mmol)水溶液(10mL)。氮气保护下室温反应18小时。加入乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)稀释,0.5mol/L盐酸酸化至pH为2。水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产品经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)纯化得到黄色固体状:113mg,收率:73%。
MS(ESI,neg.ion)m/z:748.5[M-1]-;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.73(s,1H),8.33(s,1H),8.11(dd,J=15.7,7.9Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),3.97(t,J=8.5Hz,2H),2.99-2.86(m,6H),2.73-2.66(m,4H),1.82-1.71(m,4H),1.38-1.30(m,1H),1.26-1.19(m,2H).
实施例2
1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)苯基)磺酰基)十氢喹啉-6-羧酸
步骤1.十氢喹啉-6-羧酸甲酯
将喹啉-6-羧酸叔甲酯(2.08g,11.1mmol)加到冰醋酸(20mL)中,然后加入二氧化铂(0.40g,1.7mmol),混合物在氢气氛围下70℃反应17小时。冷却至室温,抽滤,甲醇(15mL)洗涤,滤液旋干,残渣溶于水中(40mL),用饱和碳酸钠调pH=10,乙酸乙酯萃取(80mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1),得到棕色油状物1.60g,收率:73.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:198.5[M+1]+;
步骤2.1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)苯基)磺酰基)十氢喹啉-6-羧酸甲酯
将4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)苯乙基)苯甲酸甲酯(0.70g,1.1mmol)和十氢喹啉-6-羧酸甲酯(0.23g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入吡啶(0.18mL,2.2mmol)后室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷(60mL)稀释,用水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化((二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=150/1),得到黄色固体0.45g,收率:51%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.2[M+1]+;
步骤3.4-(4-(2-(3-(N-(1-(羧甲基)哌啶-4-基)-N-丙胺磺酰基)本甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)苯乙基)苯甲酸
将1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)苯基)磺酰基)十氢喹啉-6-羧酸甲酯(0.43g,0.54mmol)溶于乙醇(10mL)中,加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.90mL)后回流3小时。反应液冷至室温,蒸掉低沸点溶剂,残留物加入水(50mL)稀释后用1mol/L盐酸酸化至pH=5,抽滤,固体用水洗(30mL),真空干燥后,硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1),得到黄色固体0.18g,收率:43%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:768.3[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),11.70(s,1H),9.71(s,1H),8.24(d,J=19.3Hz,1H),8.18-8.09(m,1H),8.03(dd,J=17.8,7.8Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.82-7.72(m,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),4.00-3.85(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.02-2.83(m,5H),2.78-2.66(m,4H),2.31-2.12(m,2H),1.88-1.70(m,6H),1.66-1.48(m,4H),1.32-1.13(m,4H).
实施例3
4-(4-(2-(3–((1-乙酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
步骤1.6-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(355mg,1.57mmol)和三乙胺(0.44mL,3.2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中,冷却至-25℃。然后滴加4-(4-(2-(3-(氯磺酰)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(1.00g,1.57mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液,15分钟加完。-25℃下搅拌5分钟,然后移至室温搅拌18小时。加入氯化铵饱和溶液(20mL),水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体852mg,收率:66%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:827.3[M+1]+;
步骤2.4-(4-(2-(3-((六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将6-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(801mg,0.97mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入三氟乙酸(3mL),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和二氯甲烷(25mL)。分液,有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤,浓缩。粗产品经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)纯化得到黄色固体686mg,收率:97%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:727.2[M+1]+;
步骤3.4-(4-(2-(3-((1-乙酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
向4-(4-(2-(3-((六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(100mg,0.14mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(38μL,0.27mmol),冷却至-25℃。缓慢加入乙酰氯(11.8μL,0.17mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。室温下反应2小时。加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩。所得粗产品用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)纯化得到黄色固体98mg,收率:93%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:769.2[M+1]+;
步骤4.4-(4-(2-(3-((1-乙酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
将4-(4-(2-(3-((1-乙酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(98mg,0.127mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(4mL/4mL/4mL)的混合溶剂中,加入氢氧化钠(50mg,1.25mmol)。氮气保护下室温搅拌48小时。向反应液中加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释,加入0.1mol/L稀盐酸至水相pH为2。水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产品经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)纯化得到黄色固体76mg,收率:80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:755.1[M+1]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.27(s,1H),8.50(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.03-7.96(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),3.61(d,J=12.9Hz,1H),3.46(t,J=9.4Hz,2H),3.37(d,J=10.0Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.18(t,J=9.7Hz,1H),3.03-2.94(m,5H),2.95-2.89(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.10-2.02(m,4H),1.71-1.67(m,4H),1.42(d,J=5.0Hz,1H),1.38-1.29(m,1H),1.33-1.26(m,2H).
实施例4
1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨甲酰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-甲酸
步骤1.八氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
将1H-吲哚-5-甲酸甲酯(2g,11.4mmol)溶于乙酸(30mL)中,加入二氧化铂(0.2g,0.9mmol)后,反应体系氢气加压至3MPa,室温反应48小时。反应体系降至常压后过滤,滤液减压除去溶剂,残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1),得到白色固体1.4g,产率67%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.2[M+H]+;
步骤2.1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨甲酰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氮气保护下,将4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(1.0g,1.6mmol)和八氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.32g,1.7mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中,加入吡啶(0.37g,4.7mmol)后室温反应过夜。混合物减压除掉溶剂后,残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)得到淡黄色固体0.42g,产率34%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.31(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.74-7.68(m,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.68(s,3H),3.51-3.41(m,2H),3.37(d,J=4.5Hz,1H),3.01-2.97(m,4H),2.89-2.85(m,6H),2.66(d,J=9.8Hz,1H),1.98-1.95(m,5H),1.81-1.77(m,4H),1.68(d,J=21.6Hz,2H).
步骤3.1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨甲酰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-甲酸
将1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨甲酰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(575mg,0.73mmol)溶于乙醇(10mL)中,加入2.5mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)后,混合物升温至90℃反应3小时。反应液冷至室温,减压除去溶剂,残留物水洗(20mL),0.5mol/L盐酸酸化(10mL),四氢呋喃萃取(100mL×2),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液。残留物加入乙醇(20mL)室温搅拌1小时后过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)重结晶得到白色固体250mg,收率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:756.2[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,2H),11.68(d,J=23.1Hz,1H),9.67(s,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.83(dd,J=15.2,7.9Hz,3H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),3.47(dd,J=18.9,8.6Hz,1H),3.18(d,J=4.1Hz,1H),2.94-2.91(m,4H),2.80-2.65(m,4H),2.37(d,J=13.7Hz,1H),2.20(t,J=11.1Hz,1H),2.00(d,J=7.4Hz,1H),1.89-1.66(m,5H),1.65-1.43(m,3H),1.43-1.21(m,4H).
实施例5
1-((3-((3-((6-(2-(5-羧基吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸
步骤1.6-甲酰基烟酸甲酯
250mL单口瓶中加入6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(10g,66.15mmol)和1,4-二氧六环(100mL),搅拌下加入二氧化硒(14.7g,132mmol),氮气保护下加热至85℃反应过夜。冷却至室温,过滤,旋蒸除去溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1),得淡黄色固体1.6g,收率:15%。
步骤2.(E)-6-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙烯基)烟酸甲酯
在100mL两口瓶中加入二乙基((5-硝基吡啶-2-基)甲基)膦酸酯(3.00g,10.94mmol)和甲醇(20mL),氮气保护下冷却至0℃,通过注射器加入甲醇钠的甲醇溶液(4.38mL,5mol/L,21.9mmol),加入完毕后搅拌30分钟。通过注射器加入6-甲酰基烟酸甲酯(1.81g,11.0mmol)溶于甲醇(20mL)的溶液,加入完毕后转移至室温反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应,过滤,滤饼真空干燥,得黄色固体3.12g,收率:100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.20[M+1]+;
步骤3.6-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙基)烟酸甲酯
(E)-6-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙烯基)烟酸甲酯(3.0g,11.0mmol)、四氢呋喃(40mL)和钯碳(0.3g),氢气条件下室温反应过夜。过滤,旋蒸除去溶剂,得白色固体1.7g,收率:63%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.0[M+1]+;
步骤4.6-(2-(5-(2-氰基乙酰基)吡啶-2-基)乙基)烟酸甲酯
在100mL单口瓶中加入6-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙基)烟酸甲酯(1.7g,6.6mmol),氰基乙酸(0.68g,8.0mmol),和N,N-二甲基甲酰胺(15mL),冰浴冷却搅拌10分钟。加入EDCI(1.91g,9.96mmol),转移至室温反应2小时。加入水(50mL)搅拌1小时,过滤,滤饼真空干燥,得白色固体1.2g,收率:56%。
步骤5.6-(2-(5-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)乙基)烟酸甲酯
在100mL单口瓶中加入6-(2-(5-(2-氰基乙酰基)吡啶-2-基)乙基)烟酸甲酯(0.2g,0.6mmol)和乙醇(20mL),室温搅拌,加入环己酮(0.067g,0.68mmol),硫粉(22mg,0.086mmol)和吗啉(0.108g,1.24mmol),氮气保护下加热至60℃反应过夜。冷却至室温,旋蒸除去溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2),得黄色固体0.16g,收率:60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.85[M+1]+;
步骤6.1-((3-((3-((6-(2-(5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢吲哚-5-甲酸甲酯
在100mL单口瓶中加入6-(2-(5-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)乙基)烟酸甲酯(0.18g,0.41mmol),吡啶(0.05g,0.6mmol)和干燥二氯甲烷(20mL),氮气保护下冷却至0℃,通过注射器加入1-((3-(氯羰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.22g,0.57mmol)溶于二氯甲烷(8mL)的溶液。加入完毕后反应体系转移至室温反应过夜。旋蒸除去溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=20/1),得白色固体0.12g,收率:37%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.3[M+1]+;
步骤7.1-((3-((3-((6-(2-(5-羧基吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸
在100mL单口瓶中加入1-((3-((3-((6-(2-(5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.13g,0.17mmol)和乙醇(10mL),搅拌下加入氢氧化钠(0.027g,0.68mmol)溶于水(1mL)的溶液,反应体系加热至90℃反应过夜。冷却至室温,旋蒸除去溶剂。残留物加入水(50mL)溶解,用1mol/L稀盐酸调节pH至3-5。加入四氢呋喃(100mL)溶解并用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋蒸除去溶剂,残留物加入四氢呋喃(20mL)后加热至70℃搅拌2小时。过滤,真空干燥,得淡黄色固体0.03g,收率:20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:758.30[M+1]+。
实施例6
1-((3-((3-((6-(4-羧基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢吲哚-5-羧酸
步骤1.2-(溴甲基)-5-硝基吡啶
100mL单口瓶中加入2-甲基-5-硝基吡啶(10.0g,72.40mmol),N-溴代丁二酰亚胺(13.2g,74.20mmol),过氧化苯甲酰(3.5g,14.00mmol)和四氯化碳(100mL),氮气保护下反应体系加热至80℃反应过夜。冷却至室温,旋蒸除去溶剂,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1),得黄色固体7.4g,收率:47%。
步骤2.二乙基((5-硝基吡啶-2-基)甲基)膦酸酯
100mL单口瓶中加入2-(溴甲基)-5-硝基吡啶(18g,82.94mmol)和亚磷酸三乙酯(18mL),反应体系加热至150℃反应3小时。冷却至室温,旋蒸除去溶剂,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3),得棕色油状物2.55g,收率:11.2%。
步骤3.(E)-4-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
100mL两口瓶中加入二乙基((5-硝基吡啶-2-基)甲基)膦酸酯(2.55g,9.30mmol)和甲醇(15mL),氮气保护下冷却至0℃,通过注射器加入甲醇钠的甲醇溶液(3.7mL,5mol/L,18.5mmol),加入完毕后搅拌30分钟。通过注射器加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.51g,9.20mmol)溶于甲醇(10mL)的溶液,加入完毕后转移至室温反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应,过滤,滤饼真空干燥,得黄色固体1.54g,收率:58.2%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J=2.5Hz,1H),8.62(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.93(ddd,J=39.9,16.1,8.5Hz,6H),7.67(d,J=16.1Hz,1H),3.88(s,3H).
步骤4.4-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基)苯甲酸甲酯
在250mL单口瓶中加入(E)-4-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(1.55g,5.45mmol),四氢呋喃(30mL)和钯碳(0.15g),氢气条件下室温反应过夜。过滤,旋蒸除去溶剂,得白色固体1.35g,收率:96.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.0[M+H]+;
步骤5.4-(2-(5-(2-氰基乙酰基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酸甲酯
在100mL单口瓶中加入4-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基)苯甲酸甲酯(1.35g,5.27mmol),氰乙酸(0.54g,6.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL),冰浴下搅拌10分钟后,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.51g,7.88mmol),加入完毕后反应体系转移至室温反应2小时。反应体系加入水(50mL)搅拌30分钟,过滤,滤饼真空干燥,得白色固体1.02g,收率:59.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.95[M+H]+;
步骤6.4-(2-(5-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酸甲酯
在100mL单口瓶中加入4-(2-(5-(2-氰基乙酰基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酸甲酯(0.2g,0.6mmol)和乙醇(20mL),搅拌下加入环己酮(0.067g,0.68mmol),硫粉(0.022g,0.086mmol)和吗啉(0.108g,1.24mmol),氮气保护,反应体系加热至60℃反应过夜。冷却至室温,旋蒸除去溶剂,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2),得黄色固体0.15g,收率:60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.90[M+H]+;
步骤7.1-((3-((3-((6-(4-(甲氧羰基)苯乙基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢吲哚-5-甲酸甲酯
100mL单口瓶中加入4-(2-(5-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酸甲酯(200mg,0.46mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.28mL,1.60mmol)和干燥二氯甲烷(12mL),氮气保护下冷却至0℃,通过注射器加入1-((3-(氯羰基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.372g,4.70mmol)溶于二氯甲烷(8mL)的溶液。加入完毕后反应体系转移至室温反应过夜。加入二氯甲烷(30mL)稀释,用饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋蒸除去溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=20/1),得白色固体0.11g,收率:27.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:784.80[M+1]+;
步骤8.1-((3-((3-((6-(4-羧基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢吲哚-5-羧酸
100mL单口瓶中加入1-((3-((3-((6-(4-(甲氧羰基)苯乙基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰)苯基)磺酰基)八氢吲哚-5-甲酸甲酯(0.11g,0.14mmol)和乙醇(10mL),搅拌下加入氢氧化钠水溶液(0.4mL,0.80mmol,2mol/L),反应体系加热至90℃反应3小时。冷却至室温,旋蒸除去溶剂。残留物加入水(14mL)溶解,用稀盐酸(0.5mol/L)调节pH至3-5。加入四氢呋喃(100mL)溶解并用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋蒸除去溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=10/1),得黄色固体30mg,收率:28.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:757.10[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br,2H),11.63(s,1H),9.94(s,1H),8.79(d,J=2.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.87-7.77(m,3H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),3.45(s,1H),3.28(d,J=10.5Hz,1H),3.19(d,J=11.7Hz,1H),3.10-2.99(m,5H),2.77-2.66(m,5H),2.38-2.31(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.81(d,J=4.2Hz,2H),1.77-1.73(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.60(t,J=11.3Hz,1H),1.49(d,J=20.7Hz,1H),1.37-1.30(m,3H).
实施例7
1-((5-((3-((4-(4-(羧基苯乙基)苯基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸
步骤1.5-(氯磺酰基)烟酸
将二氯亚砜(10mL)在冰水浴冷却下慢慢滴加到水(60mL)中,滴加完毕后,反应混合物在室温下搅拌16小时,然后加入氯化亚铜(40mg,0.40mmol),将反应混合物冷却到-5℃搅拌10分钟备用(反应混合物A)。
将反应物5-氨基吡啶-3-甲酸(4.6g,33.3mmol)溶于浓盐酸(30mL)中,在氮气保护下冷却到-5℃,慢慢滴加亚硝酸钠(2.76g,40.0mmol)的水溶液(40mL),搅拌10分钟。(反应混合物B)
将反应混合物A冷却到-5℃,然后慢慢滴加反应混合物B,保持反应体系的温度在-5℃至0℃之间,滴加完毕,反应物在0℃反应1小时,抽滤所得固体真空干燥,得到灰白色固体3.7g,收率:50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:221.7[M+1]+;
步骤2.5-((5-(甲氧羰基)八氢-1H-吲哚-1-基)-磺酰基)烟酸
将反应物5-(氯磺酰基)烟酸(1.00g,4.51mmol)和八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.0g,5.5mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中,再加入DIPEA(2.4mL,14mmol),在氮气保护下室温搅拌2小时。反应混合物加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,粗产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1),得到淡黄色固体620mg,收率:37.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M+1]+;
步骤3.1-((5-(酰氯基)吡啶-3-基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将5-((5-(甲氧羰基)八氢-1H-吲哚-1-基)-磺酰基)烟酸(300mg,0.81mmol)和催化量的DMF(50μL)溶于无水四氢呋喃(10mL)中,然后小心加入草酰氯(0.1mL,1.0mmol),滴加完毕,反应混合物继续在室温下搅拌反应2小时。反应混合物减压蒸去溶剂后得到黄色油状物:300mg,收率:95.24%。所得产物直接用于下一步反应。
步骤4.1-((5-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基氨基甲酰酰基)苯甲酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-碳酰氨基)吡啶-3-基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将4-(4-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-碳酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(410mg,0.94mmol)和DIPEA(0.48mL,2.7mmol)溶于无水二氯甲烷(12mL)中,并冷却至0℃,然后将1-((5-(酰氯基)吡啶-3-基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,0.77mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中后慢慢滴加于反应液中,滴加完毕后,反应混合物在室温下搅拌过夜,加入水(30mL),用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,粗产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=20/1),得到白色固体360mg,收率:59.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:785.3[M+1]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3)13.57(s,1H),9.43(d,J=2.0Hz,1H),9.21(d,J=2.0Hz,1H),8.70(t,J=1.9Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.72(s,1H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.73-3.61(m,4H),3.493.33(m,2H),3.07-2.89(m,6H),2.81(s,2H),2.65-2.56(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.11(dd,J=10.6,5.1Hz,1H),2.02-1.89(m,4H),1.88-1.64(m,4H),1.56(dd,J=7.1,5.2Hz,2H),1.32-1.29(m,1H).
步骤5.1-((5-((3-((4-(4-(羧基苯乙基)苯基氨基甲酰酰基)苯甲酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-碳酰氨基)吡啶-3-基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸
将1-((5-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基氨基甲酰酰基)苯甲酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-碳酰氨基)吡啶-3-基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(360mg,0.45mmol)溶解在乙醇(6mL)和四氢呋喃(4mL)中,加入氢氧化钠水溶液(1.3mL,2.6mmol,2mol/L),加热至70℃反应4小时,减压蒸去溶剂,加入水(10mL),用1mol/L稀盐酸调节体系的pH值约5~6,反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相用水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)纯化,得到淡黄色固体140mg,收率:40.33%。
MS(ESI,neg.ion)m/z:754.5[M-1]-;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)12.47(br,2H),11.66(s,1H),9.85(s,1H),9.26(s,1H),9.15(s,1H),8.54(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),3.48(dd,J=18.9,9.1Hz,1H),3.25(t,J=11.0Hz,2H),3.00-2.82(m,4H,2.77-2.61(m,4H),2.37-2.27(m,1H),2.262.15(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.85-1.67(m,5H),1.65-1.27(m,6H).
实施例8
4-(4-(2-(3-((2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
步骤1.4-(4-(2-(3-((2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
100mL两口瓶中加入4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸甲酯(1.35g,2.12mmol)和2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.4g,3mmol)溶于干燥二氯甲烷(30mL)的溶液,氮气保护下通过注射器加入三乙胺(0.85g,8.4mmol),室温搅拌过夜。旋蒸除去溶剂,残留物加入乙酸乙酯(20mL)和乙醇(20mL)后,室温搅拌3小时。过滤,真空干燥,得黄色固体0.69g,收率:45%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.35(s,1H),8.58(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.29-8.22(m,2H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.74-7.65(m,2H),7.56(d,J=5.5Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),4.06(t,J=8.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.10(t,J=8.6Hz,2H),3.00(dd,J=9.4,5.6Hz,4H),2.96-2.89(m,2H),2.83-2.77(m,2H),1.96-1.80(m,4H).
步骤2.4-(4-(2-(3-((2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
在50mL单口瓶中加入4-(4-(2-(3-((2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(0.95g,1.3mmol)溶于乙醇(15mL)中,搅拌下加入氢氧化钠(0.105g,2.63mmol)溶于水(1mL)的溶液,反应体系加热至90℃反应过夜.冷却至室温,旋蒸除去溶剂。残留物加入水(50mL)溶解,用稀盐酸(1mol/L)调节pH至3-5.过滤,滤饼用四氢呋喃(100mL)溶解,饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋蒸除去溶剂,粗品加入水(50mL)室温搅拌2小时。冷却至室温,过滤,滤饼真空干燥,得淡黄色固体0.72g,收率:77%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:706.6[M+H]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),11.65(s,1H),9.74(s,1H),8.33(s,1H),8.26(d,J=5.2Hz,2H),8.15(s,2H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.36(dd,J=11.2,6.8Hz,3H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),3.93(t,J=8.5Hz,2H),3.03-2.97(m,2H),2.93(dd,J=19.0,7.5Hz,4H),2.78-2.65(m,4H),1.81-1.76(m,4H).
实施例9
1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)-4-(二甲胺基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐
步骤1.5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酰氯
将5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酸(3.91g,16.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,在0℃加入草酰氯(2.2mL,25mmol),再加入N,N-二甲基甲酰胺(20μL)后室温搅拌1.5小时。减压蒸掉溶剂得到棕色油状物4.21g,收率:99.9%。
步骤2.2-(三甲基硅)乙基5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酸酯
将5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酰氯(4.21g,16.4mmol)和吡啶(1.4mL,17mmol)溶于冰冷的二氯甲烷(50mL)中,再滴加2-(三甲硅基)乙醇(2.2mL,25mmol),室温搅拌3小时。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释,有机相水洗(80mL)、饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂,残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=200/1),得到无色油状物3.29g,收率:59.3%。
步骤3.2-(三甲基硅)乙基2-氟-5-((八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸酯
将八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(2.20g,12.0mmol)和2-(三甲基硅)乙基5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酸酯(3.29g,9.71mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入吡啶(2.0mL,25mmol),混合物室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷(60mL)稀释,有机相用水(80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1),得到无色油状:0.89g,收率:21%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.9[M+1]+;
步骤4.2-氟-5-((5-(甲氧羰基)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸
将2-(三甲基硅)乙基2-氟-5-((八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸酯(0.98g,2.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(3.0mL,3.0mmol,1mol/L),反应液室温搅拌过夜。蒸掉溶剂,残渣溶于乙酸乙酯(60mL),有机相水洗(60mL)、饱和食盐水洗(60mL),无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂,残渣柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1)得到白色固体0.75g,收率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.1[M+1]+;
步骤5.2-(二甲胺基)-5-((5-(甲氧基羰基)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸
将2-氟-5-((5-(甲氧羰基)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸(0.15g,0.39mmol)溶于二甲胺的四氢呋喃溶液中(2mL,4mmol,2mol/L)中,反应液60℃反应5小时。蒸掉溶剂,残渣溶于乙酸乙酯(40mL)中,水洗(40mL)、饱和食盐水洗(40mL),无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂,残渣柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)=150/1)纯化,得到白色固体0.12g,收率:75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.1[M+1]+;
步骤6.1-((3-(氯甲酰)-4-(二甲胺基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将2-(二甲胺基)-5-((5-(甲氧基羰基)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸(0.46g,1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,在冰浴下加入草酰氯(0.20mL,2.4mmol),然后加入一滴N,N-二甲基甲酰胺,反应液室温搅拌2小时。蒸掉溶剂,真空干燥得到黄色固体0.48g,收率:100%。
步骤7.1-((4-(二甲胺基)-3-((3-((4-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将4-(4-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)苯乙基)苯甲酸甲酯(0.38g,0.87mmol)和吡啶(0.15mL,1.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,再加入1-((3-(氯甲酰)-4-(二甲胺基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.48g,1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,反应液搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL),有机相水洗(60mL)和饱和食盐水洗(60mL),无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂。残渣柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)=100/1)纯化,得到黄色固体0.35g,收率:48%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:827.4[M+1]+;
步骤8.1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)-4-(二甲胺基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸
将1-((4-(二甲胺基)-3-((3-((4-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.35g,0.42mmol)加入到乙醇(12mL)中,再加入氢氧化钠(0.70mL,1.4mmol,2mol/L),反应液加热回流4小时。降到室温,蒸掉溶剂,残渣溶于水中(80mL),用稀盐酸水溶液(2mL,1mol/L)调pH=5,乙酸乙酯(80mL×2)萃取,有机相水洗(80mL)、饱和食盐水洗(80mL),硫酸钠干燥,蒸干溶剂。残渣柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)=50/1)纯化得到黄色固体0.16g,收率:47%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.60[M+1]+;
步骤9.1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)-4-(二甲胺基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐
将1-((3-((3-((4-(4-羧基苯乙基)苯基)甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲酰胺)-4-(二甲胺基)苯基)磺酰基)八氢-1H-吲哚-5-羧酸加到四氢呋喃(10mL)中,再加入氯化氢乙酸乙酯(0.15mL,0.60mmol,4mol/L),反应液室温搅拌1小时,蒸掉溶剂,再用正己烷稀释(50mL),抽滤得到黄色固体,正己烷洗涤(10mL),干燥得到黄色固体45mg,收率:27%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.60[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),12.43(s,2H),9.78(s,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,3H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),3.17-3.10(m,1H),2.92(dd,J=20.7,7.6Hz,4H),2.79(s,6H),2.70(s,4H),2.36(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),2.20(dd,J=14.6,7.2Hz,1H),2.03(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),1.88-1.67(m,6H),1.66-1.29(m,7H).
实施例10
4-(4-(2-(3-((5-(2-(2-(2-(2-羧乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酰基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻吩-3-羰基氨基)苯乙基)苯甲酸
步骤1.3-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中加入2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙醇(37.00mL,276.9mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中,搅拌下加入钠(55mg,2.39mmol),随后室温下向反应体系中滴加丙烯酸叔丁酯(11.30mL,77.8mmol),反应体系在室温下反应24小时。反应完毕,体系用1mol/L的稀盐酸将体系pH调成7。并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取,合并的有机层用饱和食盐水(100mL×3)洗涤,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,过滤且减压旋除溶剂即可得到黄色油状液体20.7g,收率:95.5%。
MS(ESI,neg.ion)m/z:277.01[M-1]-;
步骤2.3-(2-(2-(2-(对甲苯磺酸基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中加入叔丁基3-[2-[2-(2-羟乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸(10.00g,35.93mmol)溶于吡啶(40mL)中,搅拌下在0℃下加入对甲苯磺酰氯(6.90g,36.2mmol),反应体系在室温下搅拌过夜。反应完毕,将反应溶剂减压浓缩。残留物用溶于二氯甲烷(150mL)萃取,有机相再依次用3%的盐酸水溶液(20mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤且减压浓缩即可得到粉红色油状液体10.60g,收率:68.21%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2[M-1]-;
步骤3.3-(2-(2-(2-(1H-吲哚-5-基)氧代)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中加入3-(2-(2-(2-(对甲苯磺酸基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(10.00g,23.12mmol)溶于乙腈(80mL)中,搅拌下加入碳酸钾(4.20g,30.4mmol)和5-羟基吲哚(3.10g,23.3mmol),反应体系在85℃下反应过夜。反应完毕,反应体系冷却至室温,向反应体系中加入乙酸乙酯(200mL),过滤除去不溶物,减压旋除溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中(300mL),有机层用水(200ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且减压旋除溶剂,粗产品硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)=10/1),得黄色油状液体4.15g,收率:45.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.2[M+1]+;
步骤4.3-(2-(2-(2-(吲哚-5-基氧)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
在50mL不锈钢反应釜中将3-(2-(2-(2-(1H-吲哚-5-基)氧代)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(2.00g,5.08mmol)溶于冰乙酸(20mL)中,随后加入二氧化铂(0.2g,0.9mmol)。加毕,反应釜在60℃下搅拌过夜,压力3.0MPa。反应毕,体系的pH用碳酸钠(10mL)水溶液调节为7-8之间,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,减压旋除溶剂,合并的有机相用经无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋除溶剂,即可得棕色油状液体1.31g,收率:64.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.4[M+1]+;
步骤5.4-(4-(2-(3-((5-((14,14-二甲基-12-氧-3,6,9,13-四氧杂十五烷基)氧代)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-酰氨基)甲酰)苯乙基)苯甲酸甲酯
在50mL两口瓶中冰浴下加入原料3-(2-(2-(2-(吲哚-5-基氧)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(500mg,1.245mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL),随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.8mmol)。冰浴下将溶于无水二氯甲烷(20mL)的4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸甲酯(0.80g,1.3mmol)溶液逐滴加入反应液中,加毕,移除冰浴后室温下搅拌过夜。反应毕,室温下加入饱和食盐水(50mL)稀释,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL×2)洗涤,有机层经无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,粗产品硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)=30/1),得棕色油状液体610mg,收率:48.88%。
步骤6.4-(4-(2-(3-((5-(2-(2-(2-(2-羧酸乙氧基)乙氧基)乙氧基)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-酰氨基)甲酰)苯乙基)苯甲酸
在50mL圆底烧瓶中加入4-(4-(2-(3-((5-((14,14-二甲基-12-氧-3,6,9,13-四氧杂十五烷基)氧代)八氢-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-酰氨基)甲酰)苯乙基)苯甲酸甲酯(600mg,0.60mmol)、甲醇(5mL)、水(5mL)和四氢呋喃(5mL),溶解后,将氢氧化钠(75mg,1.78mmol)加入到体系中,反应体系室温搅拌5.5小时。反应完毕,旋除溶剂,残余物加入水(50mL)稀释,用稀盐酸酸化将水相pH调为5,固体物用乙酸乙酯萃取(50mL×3),有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋除溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20),得到黄色固体410mg,收率:73.4%。
MS(ESI,neg.ion)m/z:930.3[M-1]-;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(br,1H),8.41(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.86(s,3H),7.66(dd,J=18.5,7.5Hz,3H),7.27(d,J=7.9Hz,2H),7.13(d,J=7.9Hz,2H),3.58(t,J=6.4Hz,3H),3.51-3.40(m,5H),3.18–3.12(m,2H),2.99–2.78(m,8H),2.58(d,J=14.2Hz,2H),2.42–2.29(m,3H),2.09–1.99(m,1H),1.88-1.81m,1H),1.80–1.65(m,6H),1.56–1.38(m,5H).
实施例11
4-(4-(2-(3-((2-(2-(2-(2-羧乙氧基)乙氧基)乙基)-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸
步骤1.2-(2-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)乙氧基)乙基)-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-碳酸叔丁酯
将反应物2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-碳酸叔丁酯(120mg,0.50mmol)和3-(2-(2-(对甲基苯磺酰基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(180mg,0.50mmol)溶于无水乙腈(15mL),再加入碳酸钾(206mg,1.49mmol),反应混合物加热至80℃,搅拌过夜。TLC显示反应完,将反应混合物减压浓缩,残留物加入乙酸乙酯(50mL),用饱和盐水洗(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后,粗产物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)得到淡黄色固体150mg,收率:70.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.4[M+1]+;
步骤2.3-(2-(2-(2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯
将反应物2-(2-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)乙氧基)乙基)-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-碳酸叔丁酯(150mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(12mL),加入三氟乙酸(1.0mL,13mmol)后,反应物在室温下搅拌过夜。反应完成,减压浓缩,残留物加入二氯甲烷(20mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后得到黄色固体130mg,收率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.2[M+1]+;
步骤3.4-(4-(2-(3-((2-(2-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(230mg,0.36mmol)和3-(2-(2-(2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(110mg,0.36mmol)溶于二甲烷(50mL),在室温下滴加入DIPEA(0.3mL,2mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应完毕,反应混合物用饱和盐水洗(30mL×3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗产物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1),得到黄色固体180mg,收率:57.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:930.5[M+1]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.27(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,3H),7.70(t,J=7.8Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),3.69-3.52(m,6H),3.16-3.06(m,1H),3.06-2.86(m,8H),2.85-2.75(m,3H),2.73-2.50(m,7H),2.36-2.30(m,1H),1.98-1.95(m,4H),1.74-1.71(m,3H),1.34-1.21(m,6H).
步骤4.4-(4-(2-(3-((2-(2-(2-(2-羧乙氧基)乙氧基)乙基)-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸
将4-(4-(2-(3-((2-(2-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-氨基甲酰)苯乙基)苯甲酸甲酯(180mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙醇(6mL)中,加入2mol/L氢氧化钠溶液(0.8mL),然后加热到80℃反应3小时。TLC分析原料反应完,将反应混合物减压浓缩,残留物加入水(10mL)溶解,再用1mol/L稀盐酸调节水相的pH值约5,用二氯甲烷淬取(40mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后粗产物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=8/1),得到黄色固体110mg,收率:64%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:887.4[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),7.92-7.81(m,3H),7.78(t,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),3.69-3.52(m,6H),3.16-3.06(m,1H),3.06-2.86(m,8H),2.85-2.75(m,3H),2.73-2.50(m,7H),2.36-2.30(m,1H),1.98-1.95(m,4H),1.74-1.71(m,3H),1.54-1.48(m,3H).
实施例12
4-(4-(2-(3-((6-(2-(2-(2-((2-羧乙基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-羧氨基)苯乙基)苯甲酸
步骤1.2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸
250mL单口瓶中加入三乙二醇(19.69g,131.13mmol),三乙胺(7.96g,78.68mmol)和二氯甲烷(50mL),冰浴冷却下滴加对甲苯磺酰氯(5.00g,26.23mmol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液。滴加完毕后,反应体系转移至室温搅拌过夜。旋蒸除去溶剂,残留物加入二氯甲烷(500mL)溶解,依次用水(500mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋蒸除去溶剂,得无色油状物6.70g,收率83.94%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),4.19-4.12(m,2H),3.73-3.65(m,4H),3.59(s,4H),3.57-3.53(m,2H),2.43(s,3H).
步骤2.2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙醇
100mL封管中加入2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸(6.70g,22.03mmol)和甲胺的乙醇溶液(40mL,2mol/L,80mmol),反应体系加热至65℃反应过夜。冷却至室温,旋蒸除去溶剂,得到淡黄色产物3.5g,粗品未经处理直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:164.2[M+1]+;
步骤3.3-((2((2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)甲氨基)丙酸乙酯
250mL单口瓶中加入2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙醇(3.60g,22.1mmol)和乙腈(70mL),搅拌下加入碳酸钾(6.11g,44.2mmol)和3-溴丙酸乙酯(2.85mL,22mmol),氮气保护下反应体系加热至90℃反应过夜。冷却至室温,过滤,旋蒸除去溶剂。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1),得橙色油状物3.3g,收率:57%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:264.1[M+1]+;
步骤4.3-(甲基(2-(2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙酸乙酯
100mL单口瓶中加入3-((2((2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)甲氨基)丙酸乙酯(3.3g,13mmol),三乙胺(5.2mL,37mmol)和二氯甲烷(50mL),滴加甲磺酰氯(1.5g,13mmol)。滴加完毕后反应体系室温搅拌过夜。旋蒸除去溶剂,残留物加入二氯甲烷(20mL)溶解,依次用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋蒸除去溶剂,得棕色油状物3.6g,收率:84%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1[M+1]+;
步骤5.3-(甲基(2-(2-(2-(喹啉-6-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙酸甲酯
100mL单口瓶中加入3-(甲基(2-(2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙酸乙酯(1.2g,3.5mmol)和乙腈(30mL),搅拌下加入碳酸钾(0.98g,7.1mmol)和6-羟基喹啉(0.52g,3.6mmol),氮气保护下反应体系加热至90℃反应过夜。冷却至室温,过滤,旋蒸除去溶剂。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1),得棕色油状物0.72g,收率:52%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:391.1[M+1]+;
步骤6.3-(甲基(2-(2-(2-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙酸乙酯
将反应物3-(甲基(2-(2-(2-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙酸乙酯(300mg,0.77mmol)溶于二氧六环(6mL)和甲醇(4mL),加入钯碳(100mg),反应混合物在氢气氛下反应过夜,原料反应完。过滤除去固体不溶物,将反应混合物减压浓缩,粗产物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1/),得到淡黄色油状物250mg,收率:82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395.4[M+1]+;
步骤7.4-(4-(2-(3-((6-((9-甲基-12-氧-3,6,13-氧杂-9-氮杂十五烷基)氧代)3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-羧氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将反应物3-(甲基(2-(2-(2-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙酸乙酯(230mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,加入碳酸钠水溶液(1.0mL,2.0mmol,2mol/L)后,另一反应物4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(350mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的溶液慢慢加入,反应混合物在室温下反应,原料反应完,反应混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,用饱和盐水洗2次(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后粗产物用柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20),得到黄色固体253mg,收率:49.55%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:995.5[M+1]+;
步骤8.4-(4-(2-(3-((6-(2-(2-(2-((2-羧乙基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-羧氨基)苯乙基)苯甲酸
将反应物4-(4-(2-(3-((6-((9-甲基-12-氧-3,6,13-氧杂-9-氮杂十五烷基)氧)3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基-3-羧氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(250mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(6mL)中,加入氢氧化钠(1.0mL,2.0mmol,2mol/L),反应混合物在75℃搅拌反应2小时,原料反应完,将反应混合物减压浓缩,残留物加入水(10mL),用1mol/L盐酸调节pH值约5,加入饱和盐水(10mL),用四氢呋喃萃取(20mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后粗产物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=6/1),得淡黄色固体170mg,收率:71%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:953.3[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(br,2H),11.63(s,1H),9.68(s,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J=7.3Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.73-7.64(m,2H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),6.88(s,2H),6.84-6.76(m,1H),6.63(s,2H),4.07-3.99(m,2H),3.74(dd,J=12.4,5.1Hz,7H),3.61(s,5H),3.31-3.21(m,3H),2.98-2.87(m,4H),2.79(s,3H),2.77-2.65(m,7H),2.31(t,J=6.6Hz,2H),2.21-2.16(m,3H),1.91-1.65(m,6H).
实施例13
1-((3-((3-((4-(4-羧酸苯乙基)苯基)氨基甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰胺)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸
步骤1.1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯
将钯炭(1.50g,10s%质量分数)和甲酸铵(10.5g,165mmol)加到甲醇(20mL)中,再加入喹啉-6-羧酸叔甲酯(1.20g,6.41mmol),混合物70℃反应2小时。按照实施例2步骤1的合成方法制备,得到白色固体1.20g,收率:97.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:192.20[M+1]+;
步骤2.1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨基甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰胺)苯基)磺酰基)十氢喹啉-6-羧酸甲酯
将4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)苯乙基)苯甲酸甲酯(0.30g,0.47mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(0.15g,0.78mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入吡啶(1.0mL,12mmol)后室温搅拌6小时。按照实施例2步骤2的合成方法制备,残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷),得到黄色固体0.27g,收率:72%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:792.2[M+1]+;
步骤3.1-((3-((3-((4-(4-羧酸苯乙基)苯基)氨基甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰胺)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸
将1-((3-((3-((4-(4-(甲氧羰基)苯乙基)苯基)氨基甲酰胺)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酰胺)苯基)磺酰基)十氢喹啉-6-羧酸甲酯(0.27g,0.34mmol)溶于乙醇(15mL)中,加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.50mL)后回流4小时。按照实施例2步骤3的制备方法,残渣用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=40/1),得到黄色固体45mg,收率:17%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:764.2[M+1]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),9.71(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J=6.9Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,3H),7.77-7.64(m,4H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),3.89-3.79(m,2H),2.98-2.85(m,4H),2.78-2.64(m,4H),2.58(t,J=6.4Hz,2H),1.81-1.76(m,4H),1.71-1.65(m,2H).
实施例14
4-(4-(2-(3-((5-(羧甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
步骤1)2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯
将2-苄基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1.20g,5.93mmol)和三乙胺(1.67mL,11.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),加入2-溴乙酸乙酯(0.78mL,7.0mmol)后,反应液室温搅拌过夜。反应液加水淬灭(50mL),乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相,有机相用水(50mL)和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1),得到淡黄色油0.86g,收率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.2[M+H]+;
步骤2)2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯
将2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯(0.84g,2.9mmol)溶于甲醇(15mL)中,加入10%钯/碳催化剂(200mg)后,氢气氛围下室温反应过夜。反应液过滤,滤液减压浓缩得到无色油0.52g,收率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:199.1[M+H]+;
步骤3)4-(4-(2-(3-((5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将4-(4-(2-(3-(氯磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(1.30g,2.04mmol)和2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯(0.50g,2.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入吡啶(0.20mL,2.4mmol)后,室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷(70mL)稀释,用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=10/1),得到白色固体0.35g,收率21%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.6[M+H]+;
步骤4)4-(4-(2-(3-((5-(羧甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
将4-(4-(2-(3-((5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯(0.40g,0.50mmol)溶于乙醇(9mL)中,加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.85mL)后,回流3小时。反应液冷至室温,减压除去乙醇,残留物加入水(80mL)稀释后用1mol/L盐酸(6mL)酸化,过滤,滤饼水洗(30mL)后,用制备高效液相色谱柱纯化得到淡黄色固体60mg,收率16%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:756.6[M+H]+;
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.72(s,1H),8.28-8.14(m,2H),8.00(d,J=7.7Hz,1H),7.94-7.76(m,3H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),3.93-3.82(m,2H),3.12(d,J=9.8Hz,4H),3.00-2.77(m,10H),2.72(d,J=5.4Hz,4H),1.86-1.69(m,4H).
实施例15-24
采用相应的原料和中间体,按照合成方法制备得到实施例15-24的化合物,具体表征数据如下
生物活性实验
人NPT-IIb表达细胞的33P磷酸摄取抑制作用
1)人NPT-IIb稳定表达细胞株的构建
将人NPT-IIbcDNA(NM-053380)嵌入合适的pcDNA表达载体上,并转染至CHO细胞中。使用G418获取人NPT-IIb稳定表达细胞株,耐抗生素细胞中33P吸收量超过母代细胞3倍将被用于正式筛选试验。
2)磷酸化合物吸收抑制
将人NPT-IIb表达细胞播种到96孔板中,并温育过夜。除去培养基。化合物用缓冲液四倍稀释一系列浓度,从87.5μM到0.334nM,并以80μL/孔的量添加至含有稳转细胞的96孔板中,常温下孵育10min。每孔添加20μL含有0.5mMKH2PO4和5μCi/mL33P的缓冲液,化合物终浓度变为从70μM至0.267nM系列溶度。用微型振荡器摇匀后,37℃下孵育20min。待反应结束后去除缓冲液,并用缓冲液清洗细胞板。每孔加入20μL裂解缓冲液,将细胞进行裂解,释放磷,1000rpm震摇2min。每孔加入100μLMicroScintTM20,并1000rpm震摇100min,读33P剩余量,通过下列公式计算化合物抑制33P吸收的抑制率后运用GraphPadPrism5计算IC50。
抑制率(%)=(1-(药物处理孔的33P摄取)/(DMSO添加孔的33P摄取))×100
3)实验结果如下表
实验结论:本发明化合物具有NPT-IIb介导的磷酸摄取抑制作用,对磷酸摄取有较好的抑制效果。因此,本发明化合物可以用于高磷血症等相关适应症的治疗。
肠道磷吸收抑制实验:
雄性SD大鼠(6-8周龄),低磷饲料连续喂养3天后隔夜禁食,随机分为模型组及各给药组,以5ml/kg的给药体积灌胃给予给药组相应的药物,其中模型组给予相应溶媒;给药15min后,模型组和给药组以5ml/kg的给药体积灌胃给予1000mM的NaH2PO4水溶液;于给药后0、15、30、60min腹主动脉采血,静置30min后离心并收集血清,用罗氏全自动生化仪测定血磷水平,并计算60min内血磷曲线下面积(AUC0-60min)及其下降率。实验结束后,将动物安乐死(吸入过量二氧化碳)。
计算式:AUC0-60min(mmol/L·min)=(SP0+SP15)×15/2+(SP15+SP30)×15/2+(SP30+SP60)×30/2;
其中,SP0、SP15、SP30、SP60分别代表给磷后0、15、30、60min血磷水平。对于测试的化合物,将30mg/kg的药效评价用量下的磷酸吸收抑制率示于表中。
抑制率计算公式为:抑制率(%)=(1-(AUC给药组0-60min/AUC模型组0-60min))×100
试验的结果显示,在式(I)的化合物中具有对NPT-IIb的抑制作用和抑制从肠道吸收磷酸的作用。因此,式(I)的化合物可以用于高磷血症等的治疗等。
Claims (10)
1.一种化合物,其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,
R为C10-12双环芳基,C1-9双环杂芳基,C7-12双碳环基或C5-12双杂环基;其中,R任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
R1为如下子结构式:
且R1所代表的子结构式被-L-R1a取代;
R1a为如下子结构式:
其中,各Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,X8,X1,X2,X3,X4,X5和X6独立地为N或CH;
Y8,Y9,X7和Y各自独立地为-O-,-NH-,-CH2-,-S(=O)t-或-S-;
L为-(CH2)h-,-(CH2)g-CH=CH-或-(CH2)g-C≡C-,其中,-CH2-独立任选地被-O-,-S-,-C(=O)-,-S(=O)t-或-NH-替换;
t为1或2;
h为1,2,3或4;
R2和R3各自独立地为氢或C1-4烷基;
g、f、e和k各自独立地为0,1,2或3;
W和W1各自独立地为CH或N;
X为一个键,O,S,CH2或NH;
各R4和R4a独立地为氢,C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷基,羧基,羧基C1-4烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
或处于同一碳原子上的两个R4和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基;
各R5独立地为氢,氧代(=O),C1-4烷基,卤素,氰基,羟基,氨基,C1-4氨基烷基,C1-4羟基烷基,C1-4烷基氧基,C1-4卤代烷基,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-R7-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-S(=O)2-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-NR5e-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5d-(CR6R6a)m-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-O-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5dR5e或-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-O-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c;
各R5c和R5b独立地为氢或C1-4烷基;
各R5d和R5e独立地为氢,C1-4烷基或羟基;
各R6和R6a独立地为氢,C1-4烷基,氟,氯,溴或羟基;
各R7独立地为5-6元亚杂环基或C3-6亚环烷基;
各m和n独立地为0,1,2,3或4;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;
各R5a独立地为氢,C1-4烷基,卤素,氰基,羟基,氨基,C1-4氨基烷基,C1-4羟基烷基,C1-4烷基氧基,C1-4卤代烷基,羧基,C1-4羧基烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,H-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
R1和R1a所代表的子结构式和R2和R3中所述的烷基独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R3a取代;
各R3a独立地为氢,氧代(=O),C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷基,C1-4烷基-C(=O)-,-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-NR3dR3e,-C(=O)-OR3c,-NH-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-(CH2)g-C(=O)-OR3c,-C(=O)-(CH2)g-C(=O)-OR3c,C1-4烷基-C(=O)-O-,NR3dR3e-S(=O)2-或NH2-C(=O)-;
各R3c独立地为氢或C1-4烷基;
各R3d和R3e独立地为氢,C1-4烷基或羟基;
各R3a和R5a任选地被R3b单取代或相同或不同的多取代;
各R3b独立地为氢,C1-4烷基,卤素,硝基,氰基,羟基,氨基,氨基C1-4烷基,C1-4烷基氨基,羟基C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤代C1-4烷基,羧基,羧基C1-4烷基,C1-4烷基-C(=O)-,C1-4烷基-O-C(=O)-,C1-4烷基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,C1-4烷基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,
R为如下所示的子结构式:
其中,各X14,X15,X16,X17,X18,X19和X20独立地为N或CH;
各X13,X9,X10,X11和X12独立地为一个键,-(CH2)p-,-O-,-NH-,-S(=O)t-或-S-;
其中,R所代表的子结构式独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
p为0,1,2或3;
m1,p1和q1各自独立地为0,1,2,3或4;
t为1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,
R为如下所示的子结构式:
其中,R所代表的子结构式独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代。
4.根据权利要求1所述的化合物,其为如式(IVa)所示的结构或如式(IVa)所示的结构的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药,
其中,E环为含氮的C1-9双环杂芳基或含氮的C5-12双杂环基;
E环独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;
Y1和X3各自独立地为N或CH。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中,
E环为
其中,各Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z独立地为N或CH;
各V,V4,V5和V6独立地为一个键,-CH2-,-O-,-NH-,-S(=O)t-或-S-;
各w和v独立地为0,1,2,3或4;
E环独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代。
6.根据权利要求4所述的化合物,其中,
E环为
E环独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5取代;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代。
7.根据权利要求1或4所述的化合物,其中,
各R5独立地为氢,氧代(=O),甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴,氰基,羟基,氨基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,三氟甲基,1,1-二氟乙基,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-R7-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-S(=O)2-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-OR5c,-C(=O)-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-NR5e-C(=O)-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-(CR6R6a)m-C(=O)-NR5d-(CR6R6a)m-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5dR5e,-O-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-(O-(CR6R6a)m)n-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-C(=O)-R5b,-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c,-(CR6R6a)m-NR5dR5e或-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-NR5d-(CR6R6a)m-O-(CR6R6a)m-NR5e-(CR6R6a)m-C(=O)-(CR6R6a)m-OR5c;
各R5c和R5b独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基或叔丁基;
各R5d和R5e独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基或羟基;
各R6和R6a独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴或羟基;
各R7独立地为亚哌啶基,亚吡咯烷基,亚哌嗪基或亚环己基;
各m和n独立地为0,1,2,3或4;
各R5独立任选地被1,2,3,4或5个相同或不同的R5a取代;
各R5a独立地为氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,氟,氯,溴,氰基,羟基,氨基,甲氧基,乙氧基,三氟甲基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲基-C(=O)-,乙基-C(=O)-,甲基-O-C(=O)-,乙基-O-C(=O)-,H-O-C(=O)-,甲基-C(=O)-O-,NH2-S(=O)2-,甲基-NH-S(=O)2-或NH2-C(=O)-。
8.根据权利要求1所述的化合物,其为如下所示化合物之一,
或所示的化合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,酯,药学上可接受的盐或它的前药。
9.一种药物组合物,其含有权利要求1-8任一项所述的化合物;
其中所述的药物组合物,进一步包含药学上可接受的载体,赋形剂,稀释剂,辅剂和媒介物的至少一种。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者高磷血症、肾衰竭或由肾衰竭引起的骨代谢异常;
或所述药物用于抑制肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)。
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---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018234807A1 (en) * | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Curadev Pharma Limited | HETEROCYCLIC MODULATORS WITH SMALL MOLECULES OF HUMAN STING |
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