CN103763924B - 作为crth2受体调节剂的环烷基稠合的四氢喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的某些环烷基稠合的四氢喹啉，(I)及其药学上可接受的盐和酯，其中R1、R2、R7、R8、R8a、E、Y、Z、n、u和t如本文所定义。本发明还提供包含此类化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或疾病状态的方法。

Description

作为CRTH2受体调节剂的环烷基稠合的四氢喹啉
发明领域
本发明涉及某些式(I)的环烷基稠合的四氢喹啉(本文中也称为“式(I)化合物”)、包含此类化合物的组合物以及使用此类化合物治疗炎性疾病或由2型辅助性T细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)介导的其他病症的方法。
发明背景
前列腺素D2(PGD2)属于细胞对刺激(例如局部组织损伤或激素刺激)作出应答或通过细胞活化途径而合成的一类化学介质。细胞通过该途径中的环氧合酶和其他特定合酶从花生四烯酸合成PGD2。
一旦刺激，肥大细胞释放大量PGD2且该释放在呼吸道疾病(例如哮喘和充血)的病因中起主要作用。PGD2通过与两种G-蛋白偶联受体(其为D-类前列腺素(DP)受体和CRTH2受体)之一结合而达成该作用。TH-2细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒细胞表达CRTH2受体，该CRTH2受体介导PGD2的化学引诱剂作用。
科学研究证明PGD2在过敏性炎症应答中具有明确作用。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中发现大量PGD2。在过敏性动物模型中，吸入PGD2增强嗜酸性粒细胞和淋巴细胞性气管炎症。通过研究CRTH2敲除小鼠获得的证据表明PGD2通过结合于CRTH2受体而达成该增强。因此，预期CRTH2受体拮抗剂会降低由PGD2引起的过敏性炎症应答，并且这些化合物将适用于治疗或预防过敏/免疫病症。
当前选用于治疗慢性炎症气管疾病(例如哮喘或COPD)的药物为合成的糖皮质激素；当前指定用于治疗这些病症的这些化合物的实例包括氟替卡松和莫米松。用该类化合物治疗患者的困难在于这些化合物具有许多全身性副作用；这些副作用包括抑制肾上腺、改变骨骼代谢和抑制儿童生长。这些副作用限制了可基于每日给予患者的剂量。虽然存在可抑制支气管收缩的非类固醇类治疗剂(CysLT1拮抗剂)，但与糖皮质激素相比，该类化合物在达成减轻炎症和改善肺功能的终点上的功效有限。因此，组合吸入性糖皮质激素的功效而无副作用的治疗剂将是有利的。
发明概述
本发明提供如下所述新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐或酯以及含有它们的药物组合物。式(I)化合物适用于治疗和预防与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病和病症(例如哮喘)。
附图简要说明
图1显示由4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸(化合物17)的单甲苯溶剂合物的单晶X射线的结晶学坐标(crystallographic coordinates)计算得出的透视图。
发明详述
定义
本文中使用的术语具有其一般意义，且这些术语的意义在其每次出现时是独立的。尽管如此且除非其中另有说明，下述定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称及化学结构可互换使用以描述同一结构。如果一种化合物同时使用化学结构与化学名称两者表示，且在该结构与名称之间存在不明确性，则以结构为准。不论术语单独使用或与其他术语组合使用，这些定义都是适用的，除非另有指出。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“氟烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
如本文中使用且在整个公开内容中，除非另有指出，下列术语应理解为具有下述意义：
“患者”为人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人类。在另一个实施方案中，患者为黑猩猩。
本文所用的术语“治疗有效量”是指式(I)化合物和/或其他的治疗剂或其组合物在给予患有与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或病症的患者时有效产生所需治疗、改良、抑制或预防作用的量。在本发明的联合疗法中，治疗有效量可以指各单独的试剂或总体的组合，其中所给予的全部试剂的量合在一起是有效的，但是其中该组合的组分试剂可能不分别以有效量存在。
本文中关于与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或病症使用的术语“预防”是指降低与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或病症的可能性。
本文所用的术语“烷基”是指脂族烃基，其中脂族烃基的一个氢原子被键代替。烷基可以是直链的或支链的且含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)，1至4个碳原子(C1-C4烷基)或1至3个碳原子(C1-C3烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。在一个实施方案中，烷基为直链的。在另一个实施方案中，烷基为支链的。除非另有指出，烷基为未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指如上文所定义的烷基，其中烷基的一个氢原子已经被键代替。亚烷基的非限制性实例包括–CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子(C1-C6亚烷基)。在另一个实施方案中，亚烷基具有1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)。在另一个实施方案中，亚烷基为支链的。在另一个实施方案中，亚烷基为直链的。在一个实施方案中，亚烷基为-CH2-。术语“C1-C3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的亚烷基。除非另有指出，亚烷基为未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且一个氢原子被键代替的脂族烃基。烯基可以是直链的或支链的且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有约2至4个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。术语“C2-C4烯基”是指具有2至4个碳原子的烯基。除非另有指出，烯基为未取代的。
本文所用的术语“烷氧基”是指–O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基经由其氧原子键合。
本文所用的术语“芳基”是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环系统。在一个实施方案中，芳基含有约6至10个碳原子(C6-C10芳基)。在另一个实施方案中，芳基为苯基。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。除非另有指出，芳基为未取代的。
本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环系统。在一个实施方案中，环烷基含有约5至10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有3至7个环原子(C3-C7环烷基)。在另一个实施方案中，环烷基含有3至6个环原子(C3-C7环烷基)。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基(decalinyl)、降冰片基(norbornyl)和金刚烷基。除非另有指出，环烷基为未取代的。
本文所用的术语“卤素”表示–F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤素基团为–F或–Cl。在另一个实施方案中，卤素基团为–F。
本文所用的术语“氟烷基”是指如上文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被氟代替。在一个实施方案中，氟烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，氟烷基被1至3个F原子取代。氟烷基的非限制性实例包括–CH2F、-CHF2和-CF3。术语“C1-C3氟烷基”是指具有1至3个碳原子的氟烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环系统，其中1至4个环原子独立地为O、N或S且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为双环。杂芳基经由环碳原子连接，且杂芳基的任何氮原子可任选氧化为相应N-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖如上文所定义的杂芳基，其与苯环稠合。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。在一个实施方案中，杂芳基为5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为6-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基包含与苯环稠合的5-至6-元杂芳基。除非另有指出，杂芳基为未取代的。
本文所用的术语“杂环基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中1至4个环原子独立地为O、S或N，且其余环原子为碳原子。杂环基可经由环碳或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环基为单环且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环基为具有约4至约7个环原子的单环。在另一个实施方案中，杂环基为双环且具有约7至约11个环原子。在又一个实施方案中，杂环基为单环且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环基为单环。在另一个实施方案中，杂环基为双环。术语“杂环基”也涵盖如上文所定义的杂环基，其与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯等。
在一个实施方案中，杂环基为5-至6-元单环杂环基。在另一个实施方案中，杂环基为5-元单环杂环基。在另一个实施方案中，杂环基为6-元单环杂环基。术语“5-至6-元杂环基”是指具有5至6个环原子的单环杂环基。除非另有指出，杂环基为未取代的。
“杂环烯基”表示包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环系统，其中该环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合形式的氮、氧或硫原子，且其含有至少一个碳-碳双键或碳氮双键。在环系统的特定实施方案中，1至4个环原子独立地为O、S或N且其余环原子为碳原子。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基根名前的字首氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。除非另有指出，杂环烯基为未取代的。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
术语“取代的”表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所示的基团代替，条件是不会超过现有情况下原子的正常价态，且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合仅在此种组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足够稳固(robust)以经受住自反应混合物以有用纯度分离且配制成有效治疗剂的化合物。
本文也涵盖本发明化合物的酯。例如，如果式(I)化合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用以下基团置换酸基的氢原子而形成的酯，例如，(C1–C8)烷基、(C1-C6)烷氧基甲基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基以及哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。此类酯自身可拮抗CRTH2和/或可充当相应羧酸的前药。在一个实施方案中，酯为C1-C6烷基酯(例如，C1-C3烷基酯)。在另一个实施方案中，酯为C1-C3烷氧基甲酯(例如，甲氧基甲酯)。
当任何取代基或变量在任何组分或式(I)化合物中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其他出现情况下的定义，除非另有指出。
本文所用的术语“呈纯化形式”是指化合物从合成过程(例如，从反应混合物)、天然来源或其组合中分离后该化合物的物理状态。术语“呈纯化形式”还指化合物以足以通过本文所述或技术人员熟知的标准分析技术表征的纯度从纯化过程或本文所述或技术人员熟知的过程(例如，色谱法、重结晶等)获得后该化合物的物理状态。
还应当注意，假定在本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有不饱和价的碳以及杂原子具有足够数量的氢原子以满足化合价。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在，且本发明意图涵盖溶剂化和非溶剂化形式二者。“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如在将一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物应能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式(I)化合物可含有一个或多个立体(stereogenic)中心，且由此可以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体形式存在。其他的不对称中心可根据分子上的各种取代基的性质而存在。该不对称中心各自将独立地产生两种光学异构体，并且意图将呈混合物形式和呈纯或部分纯化化合物形式的所有可能光学异构体和非对应异构体包括在本发明范围内。本说明书中所述的未指定特定立体化学的任何化合物的式、结构或名称意在涵盖任何和所有上述存在的异构体及其以任何比例形成的混合物。当指定立体化学时，本发明意在涵盖呈纯形式的特定异构体或作为与其他异构体以任何比例形成的混合物的一部分的特定异构体。
这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离方法可以按照本领域已知的方式通过适当地改变本文公开的方法来实现。其绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要的话，其可以衍生自含有已知绝对构型的不对称中心的试剂)的X-射线结晶学来确定。如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，由此分离单独的对映异构体。分离可以通过本领域熟知的方法来进行，例如将化合物的外消旋混合物偶合至对映体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法，例如分步结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。所述偶合反应通常为使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可以通过裂解加入的手性残基将所述非对映异构体衍生物转化成纯的对映异构体。也可以通过色谱学方法使用手性固定相直接分离化合物的外消旋混合物，例如超临界流体色谱法，该方法是本领域熟知的。可替换地，化合物的任何对映异构体可以使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂通过本领域熟知的方法通过立体选择性合成来获得。
式(I)化合物也可以不同互变异构形式存在，并且所有这样的形式都涵盖在本发明范围内。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐和溶剂合物以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些立体异构体)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(即使不存在不对称碳，其也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均被视为在本发明范围内。本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可例如以外消旋体形式或与所有其他或其他可选立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。
式(I)化合物可形成盐，其也在本发明范围内。当本文提及式(I)化合物时，应理解为包括提及其盐，除非另有指出。本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并包括在本文所用的术语“盐”之内。在本发明范围内所用的此类酸式盐和碱式盐是药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐。可以例如通过使式(I)化合物与一定量(如当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中反应并随后冻干来形成式(I)化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，在下列文献中论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成药学上适用的盐的酸：例如P. Stahl等人，Camille G. (编辑) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould，International J. of Pharmaceutics (1986) ­33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；和The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其网站上)。这些公开通过引用并入本文中。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱(例如，有机胺)，例如二环己胺、叔丁胺形成的盐；和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基溴和苯乙基溴)等试剂季铵化。
本发明进一步包括呈所有其分离形式的式(I)化合物。例如，上文所鉴别的化合物意图涵盖化合物的所有形式，例如其任何溶剂合物、水合物、立体异构体和互变异构体。
本文所用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
在通式(I)化合物中，原子可表现出他们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可人为富集具有相同原子序数但具有与自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括通式(I)化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，例如提高体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的通式(I)化合物。
本发明化合物
在实施方案1中，本发明提供式(I)化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐或酯，其中
R1为
(i) H，
(ii) C1-C4烷基，
(iii) C2-C4烯基，
(iv) C3-C7环烷基，
(v) -(C1-C3亚烷基)-R9，其中R9为C3-C7环烷基、苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，
(vi) 苯基，
(vii) -C(O)-R5，其中R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基，
(viii) 或式的基团，其中v为1、2或3；
R2为
(i) -Q-W-V，其中
Q为–C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-CH2-或-S(O)2-；
W为
(a) C1-C8亚烷基，其中W的所述亚烷基为未取代的或被1至2个氟取代；
(b) -CH=CH-，或
(c) 式的亚苯基；其中所述亚苯基为未取代的或被1至2个卤素取代；
V为
(a) -CO2H，或
(b) 四唑基，或
(c) 式的基团，其中RV1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基；
(ii) –M-CO2H，其中
M为 或，其中w为0、1、2或3；
XA为S或O；
XB为N或C(H)；
条件是当R1为-C(O)-R5时，则R2为–CH2-W-V；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或式的基团，
其中XA1为S或O；且
XB1为N或C(H)；
Z为
(i) 不存在，
(ii) -(C1-C6)亚烷基-，
(iii) -O-，
(iv) -O-(C1-C6亚烷基)-，其中Z的所述–O-(C1-C6亚烷基)-为未取代的或被1至3个氟取代，
(v) -N(H)-，或
(vi) 式的基团，其中r为1、2、3或4；
E为
(i) 苯基，
(ii) 萘基，
(iii) 四氢萘基，
(iv) 茚满基，
(v) 含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基，
(vi) 含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂环烯基，
其中E的所述苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、5-至10-元杂芳基或5-至10-元杂环烯基为未取代的或被1至3个R4基团取代，其中
每个R4选自C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、-CN、卤素、羟基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3烷基)、
-S-(C1-C3氟烷基)、C3-C7环烷基、R4a、-O-R4a或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环基；
R4a为苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5至6-元杂芳基环；
其中R4a为未取代的或被1至2个独立地选自C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CN、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)和-SO2-(C1-C3烷基)的基团取代，
或，其中两个R4基团在E的邻位碳原子上进行取代，该两个R4基团与其所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环；
(vii) C3-C7环烷基，或
(viii) C1-C6烷基；
n为0、1或2；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-C3氟烷基、羟基(C1-C3烷基)、-CN、苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中R7的所述苯基或杂芳基独立地为未取代的或被1至2个卤素取代；
t为0、1、2或3；
R8在每次出现时独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基或氟；
u为0、1或2；且
R8a为H或C1-C6烷基。
下文详细描述的式(IA')、(IA")、(IB)、(IB')、(IB")、(IC)、(IC')和(IC")化合物为式(I)化合物的实施方案。
下文描述式(I)化合物的其他实施方案。
在实施方案2中，R1为C1-C4烷基、C3-C7环烷基或-(C1-C3亚烷基)-R9，其中R9为C3-C7环烷基，且其余变量如实施方案1中所阐述。
在实施方案3中，R1为甲基、乙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或苯基，且其余变量如实施方案1中所阐述。
在实施方案4中，
R2为-Q-W-V；
Q为–C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或–CH2-；
W为C1-C4亚烷基；且
V为-CO2H；且其余变量如实施方案1-3中的任一个所阐述。
在实施方案5中，基团-Q-W-V选自：
且其余变量如实施方案1-3中的任一个所阐述。
在实施方案6中，
R2为-Q-W-V；
Q为–C(O)-；
W为C1-C4亚烷基；且
V为式的基团，其中RV1选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；且其余变量如实施方案1-3中的任一个所阐述。
在实施方案7中，
W为–CH2CH2-；且
RV1选自甲基和环丙基；且其余变量如实施方案6中所阐述。
在实施方案8中，Y为-C(O)-或，且其余变量如实施方案1-7中的任一个所阐述。
在实施方案9中，Y为-C(O)-，且所述的其余变量如实施方案1-7中的任一个所阐述。
在实施方案10中，Y为-Y-Z，其选自-C(O)-、
-C(O)O-CH2-、-C(O)O-C(H)(CH3)-和，且其余变量如实施方案1-7中的任一个所阐述。
在实施方案11中，E为苯基、噻吩基、或，其中E为未取代的或被1至2个独立地选自甲基、氟、三氟甲氧基、-O-苯基和噻唑基的基团取代，且其余变量如实施方案1-10中的任一个所阐述。
在实施方案12中，所述酯为羧酸C1-C6烷基酯，且其余变量如实施方案1-11中的任一个所述。例如，当V为–CO2H时，所述酯可以为羧酸甲酯，即，-CO2CH3或羧酸乙酯，即，-CO2CH2CH3。
在实施方案13中，R7在每次出现时独立地为氯或氟；且t为0、1或2，且其余变量如实施方案1-12中的任一个所阐述。
在实施方案14中，n为0(从而形成环丁基环)或1，且其余变量如实施方案1-11中的任一个所阐述。
在实施方案15中，n为0或1，R8为甲基，且其余变量如实施方案1-14中的任一个所阐述。
在实施方案16中，R8a为H或甲基，且其余变量如实施方案1-15中的任一个所阐述。
在实施方案17中，R8a为H，且其余变量如实施方案1-15中的任一个所阐述。
在实施方案18中，将取代基N(R1)(R2)连接于式(I)的三环核心中的四氢喹啉的键与邻位碳原子上将环烷基环连接于四氢喹啉的键在四氢喹啉平面的同侧或彼此呈顺式。此外，将环烷基环连接于四氢喹啉的键在四氢喹啉平面的同侧或彼此呈顺式。式(I)化合物的中心三环核心中此类构型在下文中称为“顺，顺”构型。变量如实施方案1-17中的任一个所阐述。
在具有顺，顺构型的化合物的一个实施方案(即实施方案19)中，式(I)化合物具有式(IA')
(IA')，且变量R1、R2、R7、R8、R8a、Y、Z、E、n、u和t如实施方案1-17中的任一个所阐述。
在实施方案20中，式(I)化合物具有式(IA")
(IA")，且变量R1、R2、R7、R8、R8a、Y、Z、E、n、u和t如实施方案1-17中的任一个所阐述。
在实施方案21中，本发明提供如实施方案1-11和13-20中的任一个所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案22中，式(I)化合物具有式(IB)
(IB)
其中
R1为H、C1-C4烷基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、–CH2-环丁基或苯基；
Q为–C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或-CH2-；
m为1或2；
Y为-C(O)-或；
Z为不存在、-(C1-C3)亚烷基-、-OCH2-，–OCH(CH3)-或式的基团；
E为苯基、噻吩基、或，其中E为未取代的或被1至2个独立地选自C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基、–S-CF3、-O-苯基和噻唑基的R4基团取代；
n为0或1；
R7在每次出现时独立地为氯或氟；且
t为0、1或2。
在实施方案23中，R1为H、C1-C2烷基、环丙基、环丁基、
-CH2-环丙基或–CH2-环丁基，且其余变量如实施方案22中所阐述。
在实施方案24中，R1为环丙基且其余变量如实施方案22中所阐述。
在实施方案25中，基团(其中截断的键与具有氮原子的R1连接)选自
且其余变量如实施方案22-24中的任一个所阐述。
在实施方案26中，n为1，且其余变量如实施方案22-25中的任一个所阐述。
在实施方案27中，n为0，且其余变量如实施方案22-25中的任一个所阐述。
在实施方案28中，Y为-C(O)-，Z不存在，且其余变量如实施方案22-27中的任一个所阐述。
在实施方案29中，Y为-C(O)-，Z为-(C1-C3)亚烷基-，且其余变量如实施方案22-27中的任一个所阐述。
在实施方案30中，Y为，Z不存在，且其余变量如实施方案22-27中的任一个所阐述。
在实施方案31中，将基团连接于中心哌啶环的键与将环烷烃环连接于式(IB)化合物中的哌啶环的键以顺，顺构型分布，且变量R1、R7、Q、Y、Z、E、m、n和t如实施方案22-30中的任一个所阐述。例如，在一个替代性实施方案中，式(IB)化合物具有式(IB')
(IB')。
在另一个替代性实施方案中，式(IB)化合物具有式(IB")
(IB")。
在实施方案32中，式(I)化合物具有式(IC)
(IC)
其中
Q为–C(O)-、-C(O)O-或-CH2-；
m为1或2；
Z为不存在或-OCH2-；
R4在每次出现时独立地为C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基或–S-CF3；
v为0、1或2；
n为0或1；
R7在每次出现时独立地为氯或氟；且
t为0、1或2。
在实施方案33中，基团选自：
，且其余变量如实施方案32中所阐述。
在实施方案34中，Z不存在且其余变量如实施方案32和33中的任一个所阐述。
在实施方案35中，Z为-OCH2-且其余变量如实施方案32和33中的任一个所阐述。
在实施方案36中，n为1且其余变量如实施方案32-35中的任一个所阐述。
在实施方案37中，将基团 连接于中心哌啶环的键与将环烷烃环连接于式(IC)化合物中的哌啶环的键以顺，顺构型分布，且变量R4、R7、Q、m、n、t和v如实施方案32-36中的任一个所述。例如，在一个替代性实施方案中，式(IC)化合物具有式(IC')
(IC')。
在另一个替代性实施方案中，式(IC)化合物具有式(IC")
(IC")。
在实施方案38中，化合物具有式(IC')，其中
Q为–C(O)-或–CH2-；
m为2；
R7为F；
t为0或1
R4为–OCF3或卤素；
v为0或1；且
Z不存在(从而使Y的羰基直接键合于E的苯基)。
在实施方案39中，化合物具有式(I)，其中
Z为
(i) 不存在，
(ii) -(C1-C6)亚烷基-，
(iii) -O-，
(iv) -O-(C1-C6亚烷基)-，
(v) -N(H)-，或
(vi) 式的基团，其中r为1、2、3或4；
E为
(i) 苯基，
(ii) 萘基，
(iii) 四氢萘基，
(iv) 茚满基，
(v) 含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基，
(vi) 含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂环烯基，
其中E的所述苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、5-至10-元杂芳基或5-至10-元杂环烯基为未取代的或被1至3个R4基团取代，其中
每个R4选自C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、-CN、卤素、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)、C3-C7环烷基、R4a、-O-R4a或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环基；
R4a为苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5至6-元杂芳基环；
其中R4a为未取代的或被1至2个独立地选自C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CN、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、
-S-(C1-C3氟烷基)和-SO2-(C1-C3烷基)的基团取代，
或，其中两个R4基团在E的邻位碳原子上进行取代，该两个R4基团与其所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环；
(vii) C3-C7环烷基，或
(viii) C1-C6烷基；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-C3氟烷基、-CN、苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中R7的所述苯基或杂芳基独立地为未取代的或被1至2卤素取代；且
其余变量如实施方案1中所述。
在实施方案40中，本发明还提供以下实施例部分的表A和B中指定的任一化合物，所述表格包括化合物
或其药学上可接受的盐。这些化合物的结构如以下实施例部分中所阐述。
在实施方案41中，本发明提供选自以下的化合物：
4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-{乙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[顺，顺-6-氟-4-[(4-苯氧基苯基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}氨基)-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[顺，顺-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基}-4-氧代丁酸；
({环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨甲酰基}氧基)乙酸；
顺，顺-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
顺，顺-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-6-氯-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
顺，顺-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]甲基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[(环丁基甲基)[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-(3-苯氧基苯甲酰基)-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代-丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-4-(噻吩-2-羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
[[[[顺，顺-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]羰基]氧基]乙酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
氘代-4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基-(d)]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丁基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[(反-2-苯基环丙基)羰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丁基[(顺，顺)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[(1,2,3,4-四氢-1-萘基)羰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[(1,2,3,4-四氢-2-萘基)羰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[3-(5-噻唑基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-[(2,4-二氟苯基)甲基]酯；
(顺，顺)-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-[1-(4-氟苯基)乙基]酯；
(顺，顺)-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(1,2,3,4-四氢-2-萘基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[[(顺，顺)-5-氯-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
(顺，顺)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
[[[环丙基[(顺，顺)-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
[[[环丙基[(顺，顺)-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
[[[环丙基[(顺，顺)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
(顺，顺)-9-[[(2(S)-羧基-1-氮杂环丁烷基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
N-[[环丙基[(顺，顺)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]-N-甲基甘氨酸；
[[[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
2-[乙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-噁唑甲酸；
顺，顺-8-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[(顺，顺)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-(乙基((顺，顺)-3-(4-(三氟甲基硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基((顺，顺)-3-(4-乙基苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5,6-二氟-2,2a,8,8a-四氢-环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-5,6-二氯-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-(环丙基((顺，顺)-5,6-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(顺，顺)-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代-丁酸；和
(R)-1-(((顺，顺)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
4-(环丙基(顺，顺-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；和
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)丁酸；
或其药学上可接受的盐。
在实施方案42中，本发明提供选自以下的化合物：
4-{环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[顺，顺-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
[[[环丙基[顺，顺-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
顺，顺-8-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(R)-1-((顺，顺-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
4-(环丙基(顺，顺-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；和
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)丁酸；
或其药学上可接受的盐。
在实施方案43中，本发明提供选自以下的化合物：
4-{环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[[(3aS,9aR)-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[[(3aR,9aS)-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(S)-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(3aS,9aR)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(3aR,9aS)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(S)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[顺，顺-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(3aS,9aR)-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(3aR,9aS)-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(S)-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aS,8aR)-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aR,8aS)-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(S)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aS,8aR)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aR,8aS)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(S)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(2aS,8aR)-8(R)-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(2aR,8aS)-8(S)-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(2aS,8aR)-8(R)-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(2aR,8aS)-8(S)-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aS,8aR)-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aR,8aS-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(S)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
[[[环丙基[顺，顺-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
[[[环丙基[(2aS,8aR)-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8(R)-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
[[[环丙基[(2aR,8aS)-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8(S)-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
顺，顺-8-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(2aS,8aR)-8(R)-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(2aR,8aS)-8(S)-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(S)-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(S)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(R)-1-((顺，顺-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-(((2aS,8aR)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8(R)-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-(((2aR,8aS)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8(S)-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
4-(环丙基(顺，顺-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基((2aS,8aR)-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基((2aR,8aS)-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基((2aS,8aR)-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基((2aR,8aS)-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基((3aS,9aR)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基((3aR,9aS)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基((3aS,9aR)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基((3aR,9aS)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；和
4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)丁酸；
或其药学上可接受的盐。
在实施方案44中，本发明提供选自以下的化合物：
4-{环丙基[[(3aS,9aR)-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(3aS,9aR)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(3aS,9aR)-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aS,8aR)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(2aR,8aS)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8(S)-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-(乙基((3aS,9aR)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基]氨基]-4-氧代丁酸；和
4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)丁酸；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供纯化形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
组合物和给药
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
优选的剂量为约0.001至100 mg/kg体重/天的式(I)化合物。尤其优选的剂量为约0.01至10 mg/kg体重/天的式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
术语“药物组合物”还意图涵盖散装(bulk)组合物和单独剂量单位，其包含多于一种(例如，两种)药学活性剂(例如，本发明化合物)与选自下文所述的其他制剂的目录的其他治疗剂以及任何药学上无活性的赋形剂。散装组合物和每个单独剂量单位可含有固定量的上述“多于一种的药学活性剂”。散装组合物为尚未形成单独剂量单位的物质。示例性的剂量单位为口服剂量单位例如片剂、丸剂等。同样，本文描述的通过给予本发明的药物组合物治疗患者的方法还意图涵盖给予上述散装组合物和单独剂量单位。
用本发明描述的化合物制备药物组合物时，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5至约95%活性成分。本领域已知合适的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。可将片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例以及各种组合物的制备方法可见于A. Gennaro (编辑)，Remington ’ s Pharmaceutical Sciences ，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。适用于形成此类液体形式制剂的物质的实例包括用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液或用于口服溶液剂、悬浮剂和乳剂的甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液或悬浮液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括意图在使用前即时转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。
本发明化合物还可透皮递送。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可为此目的，按照本领域常规方法包含在基质型或贮库型透皮贴剂内。
本发明化合物还可皮下递送。
优选口服给予化合物。
优选药物制剂采用单位剂型。在这样的形式中，将制剂再分为含有适量(例如，达到所需目的的有效量)活性组分的大小合适的单位剂量。
单位剂量制剂中活性化合物的量可在每kg哺乳动物体重约0.001 mg至约100 mg、优选每kg约0.01 mg至约10 mg之间变化或调整。所采用的实际剂量可根据患者的需要和所治疗疾病状态的严重程度而变化。对于特定情况的适当给药方案的确定在本领域的能力范围内。为方便起见，可根据需要在一天中将总日剂量分成数份并逐份给予。
本发明组合物可进一步包含一种或多种其他治疗剂，如下文进一步详细论述。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含以下的组合物：(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种不是式(I)化合物的其他治疗剂；和(iii)药学上可接受的载体，其中该组合物中的量合在一起有效治疗上文所论述的疾病或疾病状态之一。
化合物的用途
式(I)化合物结合于CRTH2，且因此适用于表征含有CRTH2的组织和鉴别结合于CRTH2的其他化合物。本发明化合物结合CRTH2受体的一般值可例如使用下文实施例部分所述的放射配体结合试验来测定。
式(I)化合物还可用作CRTH2受体功能的调节剂。在一些实施方案中，式(I)化合物为CRTH2受体的拮抗剂。本发明化合物拮抗CRTH2受体功能的一般值可例如使用下文实施例部分所述的基于化学发光的cAMP试验、β-抑制蛋白试验或嗜酸性粒细胞形状变化试验来测定。
在不受任何特定理论约束下，申请人相信式(I)化合物因其拮抗CRTH2受体的能力而适用于治疗与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或疾病状态的症状。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或疾病状态的方法，其包含给予需要此类治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物。
与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或疾病状态包括(但不限于)人类和其他哺乳动物的哮喘、充血、过敏性鼻炎、异位性皮炎、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、搔痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞相关疾病，例如丘-施二氏综合征和鼻窦炎，以及嗜碱性粒细胞相关疾病，例如嗜碱性粒细胞性白血病和嗜碱性粒细胞性白细胞增多症。脑血管病症的实例包括中风。
在某些实施方案中，本发明提供一种治疗哮喘、充血、过敏性鼻炎或COPD的方法，其包含给予需要此类治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定实施方案中，所治疗的疾病或疾病状态为哮喘。在另一个实施方案中，所治疗的疾病或疾病状态为COPD。
此外，充当CRTH2受体拮抗剂的式(I)化合物可通过拮抗收缩性前列腺素或模拟松弛性前列腺素而抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩，并因此可用于治疗痛经、早产和嗜酸性粒细胞相关病症。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗选自以下的疾病或疾病状态的药物：哮喘、充血、过敏性鼻炎、异位性皮炎、COPD、皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、搔痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞相关疾病，例如丘-施二氏综合征和鼻窦炎，以及嗜碱性粒细胞相关疾病，例如嗜碱性粒细胞性白血病和嗜碱性粒细胞性白细胞增多症。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病或疾病状态：哮喘、充血、过敏性鼻炎、异位性皮炎、COPD、皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、搔痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞相关疾病，例如丘-施二氏综合征和鼻窦炎，以及嗜碱性粒细胞相关疾病，例如嗜碱性粒细胞性白血病和嗜碱性粒细胞性白细胞增多症。
联合疗法
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可与至少一种用于治疗或预防本文所述的疾病和疾病状态的其他治疗剂以单一制剂形式或作为单独制剂共同给药而组合使用。这些其他治疗剂包括但不限于：(1) DP受体拮抗剂，例如S-5751和拉罗皮兰(laropiprant)；(2) 皮质类固醇，例如曲安奈德、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松和莫米松；(3) β2-肾上腺素能激动剂，例如沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、特布他林、奥西那林、沙丁胺醇等；(4) 白细胞三烯调节剂，包括白细胞三烯受体拮抗剂，例如孟鲁司特，扎鲁司特，普仑司特或脂肪氧化酶抑制剂 包括5-脂肪氧化酶抑制剂和FLAP (5-脂肪氧化酶活化蛋白)抑制剂，例如齐留通；(5) 抗组胺剂例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(6) 解充血剂，包括苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑林、赛洛唑啉、环己丙甲胺或左旋-去氧麻黄碱；(7) 镇咳剂，包括可待因、氢可酮、卡拉美芬、咳必清(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan)；(8) 另一前列腺素配体，包括前列腺素F激动剂 例如拉坦前列素；米索前列醇、恩前列素、利奥前列素、奥诺前列素(ornoprostol)或罗沙前列醇；(9) 利尿剂；(10) 非甾体类抗炎药(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物 (吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥西平酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)，芬那酸衍生物 (氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物 (二氟尼柳和氟苯柳)，昔康 (伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐 (乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、苯哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(11) 环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂， 例如塞来考昔和罗非考昔；(12) IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂，例如阿里氟洛、罗氟司特；(13) 趋化因子受体(尤其CCR-1、CCR-2和CCR-3)拮抗剂；(14) 胆固醇降低剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂 (洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其他他汀)，多价螯合剂 (考来烯胺和考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(15) 抗糖尿病剂，例如胰岛素、磺脲类、双胍 (二甲双胍)，α-葡萄糖苷酶抑制剂 (阿卡波糖)和格列酮(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、罗西格列酮等)；(16) 干扰素β制剂(干扰素β-1a、干扰素β-1b)；(17) 抗胆碱能剂，例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵和噻托溴铵)，以及选择性毒蕈碱M3 拮抗剂；(18) 类固醇，例如倍氯米松、甲基泼尼松龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(19) 常用于治疗偏头痛的曲坦，例如舒马曲坦和利扎曲坦；(20) 用于骨质疏松症的阿伦膦酸盐和其他治疗；(21) 其他化合物，例如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢物例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，细胞毒性癌症化学治疗剂，缓激肽(BK2) 拮抗剂例如FK-3657，TP受体拮抗剂例如塞曲司特，神经激肽拮抗剂(NK1/NK2)，VLA-4 拮抗剂，例如US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中所述的那些。此外，本发明涵盖一种治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，其包含：给予需要此类治疗的患者治疗有效量的无毒式(I)化合物，任选与一种或多种如上文方才所列的此类成分共同给药。
当向需要此类给药的患者给予联合疗法时，组合中的治疗剂或包含该治疗剂的药物组合物或组合物可以任何顺序给药，例如，依次、并行、一起、同时等。
在一个实施方案中，式(I)化合物在其他治疗剂发挥其预防或治疗作用期间给药，反之亦然。
在另一个实施方案中，式(I)化合物和其他治疗剂以此类试剂以单一疗法用于治疗病症时常用的剂量给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物和其他治疗剂以低于此类试剂以单一疗法用于治疗病症时常用的剂量的剂量给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物和其他治疗剂存在于同一组合物中，所述组合物适于口服给药。
式(I)化合物和其他治疗剂可累加或协同起作用。协同组合可允许以较低剂量使用联合疗法中的一种或多种试剂和/或以较低频率给予联合疗法中的一种或多种试剂。一种或多种试剂的较低剂量或较低频率给药可降低疗法的毒性，而不降低疗法的功效。
用于治疗或预防疾病或病症的本发明联合疗法中所用的其他治疗剂的剂量和给药方案可通过主治临床医生在考虑以下因素下确定：包装说明书中的批准剂量和给药方案；患者的年龄、性别和一般健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度。
本发明的另一方面是一种试剂盒，其包含治疗有效量的式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、任选至少一种上文所列的其他治疗剂以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
制备式 (I) 化合物的方法
一般而言，本发明化合物可通过本领域技术人员已知的多种方法和通过由类似的已知方法来制备。本文所公开的发明内容通过以下制备和实施例举例说明，所述制备和实施例不应视为限制本发明的范围。替代性机制途径和类似结构对于本领域技术人员是显而易见的。专业人员并不限于这些方法。下文阐述说明性的通用合成方法，然后在实施例中制备特定式(I)化合物。
本领域技术人员应认识到一个途径将根据附接取代基的选择而优化。此外，本领域技术人员应认识到在一些情况下必须控制步骤的顺序以避免官能团不相容。
可分析所制备的化合物的组成和纯度，以及通过标准分析技术(例如，元素分析、NMR、质谱和IR光谱)进行表征。
本领域技术人员应认识到实际使用的试剂和溶剂可选自本领域中熟知作为有效等价物的若干试剂和溶剂。因此，当提及特定溶剂或试剂时，其意在该特定反应方案或下述制备所需的条件的说明性实施例。
在呈现NMR数据的情况下，在Varian VXR-400 (400 MHz，1H)、Varian Gemini-300 (300 MHz)、Varian Mercury VX-400 (400 MHz)、Bruker-Biospin AV-500 (500 MHz)或Bruker Avance DRX-500 (500 MHz)上获得1H光谱，并将化学位移记录为ppm且在括号中指示质子数和多重性。在呈现LC/MS数据的情况下，使用具有1.8 µM Zorbax SB-C18柱(具有0.1% TFA的10-95% MeCN-H2O，经2.7 min，1 mL/min)或具有Applied Biosystems API-150 质谱仪和Gemini C18柱(50 x 4.6 mm，具有0.05% TFA的10-95% CH3CN-H2O，经5 min，1 mL/min)的1200系列Agilent 6140 Quadrupole LCMS进行分析。
一般使用超临界流体色谱，通过用异丙醇和超临界CO2的移动相来洗脱手性柱(例如OJ-H，(4.6 x 250mm，Chiral Technologies，Inc.，West Chester，Pennsylvania))进行制备型手性HPLC分离。
以下溶剂、试剂、保护基、部分和其他指定名称可通过其所附的缩写被提及：
Me = 甲基；Et = 乙基；Pr = 丙基；iPr –异丙基；Bu = 丁基；t-Bu = 叔丁基；Ph = 苯基，且Ac = 乙酰基
μl = 微升
AcOEt或EtOAc = 乙酸乙酯
AcOH或HOAc = 乙酸
aq = 水溶液
Ar =芳基
atm = 大气压
9-BBN = 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
Bn = 苄基
Boc或BOC = 叔丁氧基羰基
Bz = 苯甲酰基
Boc = 叔丁氧基羰基
cat = 催化剂或催化的
Cbz或CBZ= 苯甲氧基羰基
DBU = 1,8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一碳烯
DCM = 二氯甲烷
DCE = 二氯乙烷
DMAP = 4-二甲基氨基吡啶
DIBAL = 二异丁基氢化铝
DIPEA或Hünig’s Base = N,N-二异丙基乙胺
DME = 1,2-二甲氧基乙烷
DMF = 二甲基甲酰胺
DMS = 二甲基硫醚
DMSO = 二甲亚砜
EDCI或DEC = 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
ee = 对映异构体过量
EDTA = 乙二胺四乙酸
Et2O = 乙醚
g = 克
h = 小时
HMDS = 1,1,1,3,3,3-六甲基二甲硅基胺
HATU = N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HOBt = 1-羟基苯并三唑
Im = 咪唑
LAH = 氢化锂铝
LDA = 二异丙基氨基锂
LCMS = 液相色谱质谱
LG = 离去基
min = 分钟
mg = 毫克
mL = 毫升
mmol = 毫摩尔
MeOH：甲醇
MS = 质谱
NBS = N-溴代丁二酰亚胺
NMR = 核磁共振光谱
PG = 保护基
Pyr = 吡啶
RT或rt = 室温(环境，约25 ℃)
sat = 饱和的
SFC = 超临界流体色谱
SM = 起始材料
TBSCl = 叔丁基二甲基氯硅烷
TBS =叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA = 三氟乙酸
TFAA = 三氟乙酸酐
THF = 四氢呋喃
TLC = 薄层色谱
TMS = 三甲基甲硅烷基
Tos或Ts = 对甲苯磺酰基 (甲苯磺酰基)
Tol = 甲苯
IBMX = = 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
HBSS =汉克氏平衡盐溶液
HEPES = 1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷-2-磺酸。
本发明化合物可通过以下方案中概述的通用方法来制备。提供这些方案以说明本发明。为辅助进行该努力，普通专业人员应掌握以下文献来源的全部知识，例如Chemical Abstracts ； Beilstein ， Protective Groups in Organic Synthesis ，第 2 版， T.W. Greene ， P.G.M. Wuts 1991 ， Wiley and Sons ； Comprehensive Organic Transformations ， Advanced Organic Chemistry等。
方案 1
如以上方案 1所示，可由取代的4-甲氧基喹啉a1制备式(I)化合物。在烯丙基MgBr和CbzCl存在下由a1制备化合物 b1。使用b1中的烯烃作为关键官能团以得到具有2-4个碳长连接基团的伯醇c1。然后将伯醇转化为碘化物d1，接着在碱性条件下环化，得到酮e1。自e1通过还原胺化、酰化和水解获得化合物 h1。基于g1的类似物可通过氢化、然后酰化、形成氨基甲酸酯或脲、然后水解来合成，得到最终酸k1。
方案 2
对于环戊基稠合的环化合物，还可采用如以上方案 2和以下方案 3所示的第二途径。以取代的苯胺开始，将2-氧代环戊烷甲酸乙酯与取代的苯胺缩合，得到酯(a2)。将酯(a2)水解成酸(b2)，使其经历弗瑞德-克莱福特二氏反应(Friedel-Crafts reaction)，得到环化产物c2。可自c2合成Cbz中间体d2和酰化产物e2。遵循上述关于e1-h1和g1至kl所述的类似方法，可自e2制备其他类似物，例如h2和j2。可自f2通过还原胺化、然后水解来制备叔胺类似物j2。
方案3
用于制备下述化合物的起始材料和试剂可购自商业供应商例如Aldrich Chemical Co. (Wisconsin，USA)和Acros Organics Co. (New Jersey，USA)或通过本领域技术人员已知的文献方法制备。
当下表中特别例示的化合物的立体名称指定为“外消旋，顺，顺”时，该描述意味着化合物为外消旋的且具有如下结构：其中将核心中的四氢喹啉环连接于环烷基环的键具有顺式构型，且将-N(R1)(R2)基团连接于四氢喹啉环的键和相邻键也具有顺式构型。例如，当实施例表明经分离的化合物具有如下结构：
，
且具有表示为“外消旋，顺，顺”的立体名称时，该名称意味着该经分离的化合物为以下对映异构体的外消旋混合物：
和。
当下表中特别例示的化合物的立体名称指定为“顺，顺，单一对映异构体”或“顺，顺，对映异构纯”时，该名称意味着经分离的化合物为单一对映异构体，或单一对映异构体相对于另一对映异构体富集(enriched)。此外，该描述意味着化合物具有如下结构：其中将核心中的四氢喹啉环连接于环烷基环的键具有顺式构型，且将-N(R1)(R2)基团连接于四氢喹啉环的键和相邻键也具有顺式构型。
提供这些实施例以进一步说明本发明。他们仅用于说明目的；其不应视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例 1：外消旋顺，顺-9-(环丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(1E)的制备
步骤1： 2-烯丙基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
在-78 ℃下，将烯丙基溴化镁溶液(1.00 M的四氢呋喃溶液，101 mL，101 mmol，2.00 equiv)加入到4-甲氧基喹啉(8.00 g，50.3 mmol，1 equiv)的四氢呋喃(335 mL)溶液中。将反应混合物在-78 ℃下搅拌1 h，然后通过注射器经5 min加入氯甲酸苄酯(14.35 mL，101.0 mmol，2.00 equiv)。将反应混合物在-78 ℃下再搅拌15分钟，然后除去冷却浴并使反应混合物升温至23 ℃。1 h后，加入甲醇 (40 mL)。搅拌5 min后，加入盐酸水溶液(2 N，20 mL)并将混合物搅拌10 min。然后通过旋转蒸发浓缩混合物以除去大多数四氢呋喃和甲醇，并将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。用盐水洗涤有机相，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(5% 乙酸乙酯-己烷，梯度至20% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1A，为无色油状物。[M+H]+：322.2。
步骤2： 2-(3-羟基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
在0 ℃下，将9-硼杂双环[3.3.1]壬烷溶液(0.4 M的己烷溶液，224 mL，90 mmol，2 equiv)加入到2-烯丙基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(13.7 g，42.6 mmol，1 equiv)的四氢呋喃 (213 mL)溶液中。加入完成后，除去冷却浴并将反应混合物搅拌15 h。然后将反应混合物冷却至0 ℃，并通过加料漏斗经10分钟加入氢氧化钠水溶液(5 M，85 mL，10 equiv)。加入完成后，通过加料漏斗经10分钟加入过氧化氢水溶液(30重量%，174 mL，40 equiv)。加入完成后，除去冷却浴并将两相反应混合物搅拌45分钟。然后将混合物在乙酸乙酯与饱和氯化钠水溶液之间分配。分离各层，并再用一份饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。将洗涤的溶液经硫酸钠干燥，然后将干燥的溶液过滤。浓缩滤液，并将残留物溶于1,2-二氯乙烷 (213 mL)。加入二氧化锰(18.5 g，213 mmol，5.00 equiv)，并将反应混合物加热至80 ℃。在80 ℃下搅拌2 h后，将反应混合物冷却至23 ℃并通过Celite®过滤。浓缩滤液，残留物通过快速柱色谱(50% 乙酸乙酯-己烷，梯度至乙酸乙酯)纯化，得到1B，为无色油状物。[M+H]+：340.2。
步骤3： 2-(3-碘丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
在23 ℃下，将碘(12.5 g，49.4 mmol，1.30 equiv)加入到2-(3-羟基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(12.9 g，38.0 mmol，1 equiv)、三苯基膦(13.0 g，49.4 mmol，1.30 equiv)和咪唑 (6.47 g，95.0 mmol，1 equiv)的二氯甲烷 (380 mL)溶液中。搅拌15分钟后，将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，并将干燥的溶液过滤。浓缩滤液，残留物通过快速柱色谱(己烷，梯度至30% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1C，为无色油状物。[M+H]+：450.1。
步骤4：外消旋顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯
在-78 ℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃 (1.0 M，39.4 mL，39.4 mmol，1.10 equiv)溶液加入到2-(3-碘丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(16.1 g，35.8 mmol，1 equiv)的四氢呋喃 (716 mL)溶液中。将反应混合物在-78 ℃下搅拌1 h，然后除去冷却浴并使反应混合物升温。搅拌40 min后，加入水(300 mL)，并通过旋转蒸发浓缩反应混合物以除去大多数四氢呋喃。将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(己烷，梯度至40% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1D，为无色油状物。[M+H]+：322.2。
步骤5： 外消旋顺，顺-9-(环丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯
将乙醇钛(IV)(4.84 mL，23.3 mmol，2.50 equiv)加入到顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(3.00 g，9.34 mmol，1 equiv)和环丙胺 (1.83 mL，23.3 mmol，2.50 equiv)的四氢呋喃溶液中。将反应容器密封并加热至60 ℃。搅拌16 h后，将反应混合物冷却至23 ℃并倒在饱和氯化钠水溶液(50 mL)上。将两相混合物搅拌5 min，然后通过Celite®借助于乙酸乙酯过滤。将滤液在乙酸乙酯与盐水之间分配，然后将有机相经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。将残留物溶于甲醇 (30 mL)和四氢呋喃 (60 mL)，并将溶液冷却至0 ℃。将硼氢化钠(855 mg，22.6 mmol，2.50 equiv)加入到冷却的溶液中。在0 ℃下搅拌15 min后，除去冷却浴，并将反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液，得到1E。[M+H]+：363.3。
实施例 2：外消旋顺，顺-9-氨基-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(2)的制备
将氰基硼氢化钠(78 mg，1.2 mmol，2.0 equiv)加入到顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(200 mg，0.622 mmol，1 equiv)和乙酸铵(480 mg，6.22 mmol，10 equiv)的甲醇 (6.2 mL) 混合物中。将反应容器密封并加热至70 ℃。在70 ℃下搅拌90 min后，将反应混合物冷却至23 ℃并在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(50% 乙酸乙酯-己烷，梯度至乙酸乙酯，然后用10% 甲醇-二氯甲烷冲洗)纯化，得到2。
实施例 3 ： 外消旋顺，顺-9-(乙酰基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(3)的制备
在23 ℃下，将乙酸酐(0.250 mL，2.65 mmol，5.00 equiv)加入到顺，顺-9-氨基-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 2 (171 mg，0.530 mmol，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.278 mL，1.59 mmol，3.00 equiv)的二噁烷 (5.3 mL)溶液中。将反应混合物搅拌10 min，然后在乙酸乙酯与盐酸水溶液(1 N)之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液，得到3。[M+H]+：365.2。
实施例 4： 外消旋顺，顺-9-(环丁基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(4A)的制备
使用类似于实施例1步骤5所用的步骤，用环丁胺和乙酸替代乙酸铵，自顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯制备顺，顺-9-(环丁基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯4A。[M+H]+：377.3。
实施例 5： 外消旋顺，顺-9-(异丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯的制备
使用类似于实施例1步骤5所用的步骤，自外消旋顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯制备顺，顺-9-(异丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯5A。[M+H]+：365.3。
实施例 6： 外消旋顺，顺-9-(环丙基氨基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(6D)的制备
步骤1： 2-[(3-氟苯基)氨基]环戊烷甲酸 (6A)
将氢氧化钠 (96 mL，478 mmol，5 M 水溶液，5 equiv.)加入到2-[(3-氟苯基)氨基]环戊烷甲酸乙酯(由Micovic等人，Synthesis，1991，1043-1045报导) (24.0 g，96 mmol，1 equiv)的二噁烷 (95 mL)混合物中。将反应加热至100 ℃并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至23 ℃并用2N HCl酸化至 pH = 3。然后将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液，得到6A，为顺式和反式异构体混合物。[M+H]+：224.1。
步骤2： 外消旋顺-6-氟-1,2,3,3a,4,9a-六氢-9H-环戊二烯并[b]喹啉-9-酮(6B)
将伊顿氏试剂(Eaton's reagent)(100 mL，630 mmol，6.6 equiv.)加入到2-[(3-氟苯基)氨基]环戊烷甲酸 6A (21.3 g，95 mmol，1 equiv)中。将混合物加热至70 ℃并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至23 ℃并通过加入湿冰淬灭。然后通过分批加入固体氢氧化钠小球将混合物中和至pH = 10。然后将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。滤液通过快速柱色谱(己烷，梯度至50% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6B。[M+H]+：206.2。
步骤3： 外消旋顺-6-氟-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (6C)
将光气(20%的甲苯溶液，1.0 g，2.2 mmol，1.5 equiv)加入到顺-6-氟-1,2,3,3a,4,9a-六氢-9H-环戊二烯并[b]喹啉-9-酮 6B (300 mg，1.5 mmol，1 equiv)和二异丙基 乙胺 (380 uL，2.2 mmol，1.5 equiv)的THF (14.6 mL)溶液中。在23 ℃下搅拌2小时后，用苄醇 (450 μL，4.4 mmol，3 equiv)和氢化钠(60%于矿物油中，230 mg，5.9 mmol，4 equiv)处理溶液。在23 ℃下搅拌12小时后，将反应用1N HCl中和至pH = 7。然后将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。滤液通过快速柱色谱(己烷，梯度至50% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6C。[M+H]+： 340.2。
步骤4： 外消旋顺，顺-9-(环丙基氨基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(6D)
使用类似于实施例1步骤5所用的步骤，自顺-6-氟-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯制备顺，顺-9-(环丙基氨基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 6D。[M+H]+：381.2。
实施例 7：外消旋4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (7)的制备
步骤1： 外消旋顺，顺-9-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(7A)
在23 ℃下，将4-氯-4-氧代丁酸甲酯(1.54 mL，12.3 mmol，2.50 equiv)加入到顺，顺-9-(环丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (1E) (1.78 g，4.91 mmol，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(2.57 mL，14.7 mmol，3.00 equiv)的二噁烷 (33 mL)溶液中(使用23 ℃水浴以控制加入期间观察到的放热)。将反应混合物搅拌1 h，然后将其在乙酸乙酯与盐酸水溶液(1 N)之间分配。依次用氢氧化钠水溶液(1 N)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(20% 乙酸乙酯-己烷，梯度至乙酸乙酯)纯化，得到7A。[M+H]+：477.2。
步骤2： 外消旋4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (7)
将氢氧化钠水溶液(1 N，0.168 mL，0.168 mmol，4.0 equiv)加入到顺，顺-9-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯7A (20 mg，0.42 mmol，1 equiv)的二噁烷 (0.42 mL)溶液中。将反应容器密封并加热至80 ℃。在80 ℃下搅拌1 h后，将反应混合物冷却至23 ℃ 并在乙酸乙酯与盐酸水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液，得到7，为白色固体。[M+H]+：463.3。
实施例 8：对映异构纯1,2,3,3a,4,9a-六氢-9H-环戊二烯并[b]喹啉-9-酮 (8)的制备
步骤1
在0 ℃下，将氯甲酸异丁酯(1.5 mL，11.5 mmol)加入到i-Pr2NEt (2.3 mL，13 mmol)和(1S ， 2R)-2-(苯甲氧基羰基)-环戊烷-甲酸 8A(Small Molecules，Inc.，Hoboken，New Jersey) (2.15 g，8.70 mmol)的丙酮 (35 mL)溶液中。将得到的溶液在0 ℃下搅拌1 h。加入NaN3 (1.40 g，21.0 mmol)的14 mL水溶液。将得到的混合物在室温下再搅拌1小时。将DCM加入到反应混合物中。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残留物溶于甲苯 (50 mL)，并加入苄醇(1.5 mL，14.5 mmol)和Et3N (2.4 mL，17.1 mmol)。将得到的混合物在130℃下加热1 h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用1 N HCl洗涤。分离水层，并用EtOAc萃取。合并有机萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物经硅胶柱(80 g)纯化，用10% EtOAc的己烷溶液，然后15% EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3.14 g 产物8B，为白色固体(95%)。
步骤2
将10% Pd碳(3 g)加入到化合物8B (3.14 g，10.2 mmol)的MeOH (45 mL)溶液中。将得到的混合物置于1 atm氢气下并在室温下搅拌过夜。将混合物通过Celite®垫过滤，并在真空下浓缩滤液，得到1.4 g所需产物8C，为白色固体(100%)。
步骤3
在密封管中，将化合物8C (1.0 g，7.8 mmol)、碘苯(1.76 g，8.7 mmol)、CuI (148 mg，0.78 mmol)、Cs2CO3 (7.64 g，23.4 mmol)在DMF (12 mL)中混合。将内容物抽真空并用氮气再填充三次。用注射器通过隔膜将2-异丁酰基环己酮(0.26 mL，1.6 mmol)加入到混合物中。将隔膜替换为螺帽，并将密封管在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用TLC检查。将EtOAc和水加入到混合物中。分离水层并用EtOAc洗涤。合并EtOAc层并用1 N NaOH萃取三次以确保所需产物保留在碱性水层中。用1 N HCl小心地处理水层以将pH调节为4至5。然后用EtOAc萃取得到的水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到1.24 g (77%)所需产物8D，为棕色油状物。
步骤4
在0℃下，将亚硫酰氯(0.56 mL，3.0 mmol)滴加至化合物8D (0.85 g，2.57 mmol)的MeOH (12 mL)溶液中。将得到的溶液在0℃下搅拌30 min，然后在室温下搅拌4 h。在真空下浓缩混合物。将残留物溶于DCM并用1 N NaOH洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残留物经40 g硅胶柱纯化，用5% EtOAc的己烷溶液，然后10% EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.68 g所需产物8E，为米白色固体 (78%)。
步骤5
在0℃下，将LHMDS (0.4 mL，1 M的THF溶液，0.40 mmol)加入到化合物8E (35 mg，0.16 mmol)的THF (2 mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。将EtOAc和水加入到混合物中。分离水层并用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱纯化，用1：5 EtOAc-己烷洗脱，得到20 mg所需产物8F。
步骤6
在0℃下，将三氟甲磺酸(20 μL，0.23 mmol)加入到化合物8F (20 mg，0.11 mmol)的DCE (1 mL)溶液中。通过LCMS跟踪反应直至完成。用EtOAc稀释反应混合物 并用1 N NaOH洗涤。分离水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物通过薄层色谱纯化，用EtOAc-己烷洗脱，得到15 mg所需化合物8 (75%)。通过HPLC分析测定主要呈(3aS，9aR)构型的化合物8的对映异构纯度为92%。
实施例 9：化合物 9、9A和9B的制备
以类似于实施例1步骤5以及实施例7步骤 1和2所示的方法的方式，自相应的未取代的三环酮或N-Cbz取代的三环酮制备下表中的化合物。用手性HPLC拆分相应的未取代的酮或N-Cbz取代的酮，得到对映异构纯的中间体，其转化为最终产物。
实施例 10：外消旋4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-2-甲基-4-氧代丁酸 (10)的制备
在密封管中，将外消旋顺，顺-9-(环丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (1E) (25 mg，0.069 mmol，1 equiv)和3-甲基二氢呋喃-2,5-二酮(0.15 mL，1.6 mmol，23 equiv)的二噁烷 (0.35 mL)溶液加热至110 ℃。加热1 h后，将油浴温度升高至130 ℃，保持1 h。然后将反应混合物冷却至23 ℃并在乙酸乙酯与盐酸水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(二氯甲烷，梯度至10% 甲醇-二氯甲烷)纯化。然后将残留物溶于DMSO (1 mL)，并通过反相HPLC (40% 乙腈-水，梯度至80% 乙腈-水，乙腈和水中均具有0.1% 三氟乙酸)纯化，得到10。[M+H]+：477.2。
实施例 11： N1-环丙基-N1-((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)-N4-(甲基磺酰基)丁二酰胺的制备
在室温下，将羰基二咪唑 (13.65 mg，0.084 mmol)加入到化合物17 (30 mg，0.056 mmol) (参见以下实施例17)的四氢呋喃 (2 mL)搅拌混合物中。将混合物在70 ℃搅拌2 h，然后冷却至室温并加入DBU (0.017 mL，0.112 mmol)和甲磺酰胺 (8.01 mg，0.084 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，用CH2Cl2/MeOH = 10：1稀释，得到对映异构纯 11 (26.3 mg，0.043 mmol，77 %收率)，为白色固体。[M+H]+：611.8。
使用类似于上文所述的步骤制备化合物11A、11B和11C。自化合物17制备化合物11A。自化合物83制备化合物 11B和11C (参见下文)。
实施例 12：外消旋顺，顺-9-[(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)(苯基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (12)的制备
步骤1： 外消旋顺，顺-9-苯胺基-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (12A)
将三(二亚苄基丙酮)二钯(89 mg，0.098 mmol，0.15 equiv)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯 (115 mg，0.293 mmol，0.45 equiv)和顺，顺-9-氨基-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 2 (210 mg，0.651 mmol，1 equiv)装入到反应瓶中并加入四氢呋喃 (6.5 mL)。使氮气鼓泡通过该溶液5 min以除去过量氧气，然后依次加入碘苯(0.145 mL，1.30 mmol，2.0 equiv)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃 (1.0 M，0.977 mL，0.977 mmol，1.50 equiv)溶液。将反应瓶密封并加热至55 ℃，保持16 h。冷却至23 ℃后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。将洗涤的溶液经硫酸钠干燥，并将干燥的溶液过滤。滤液通过快速柱色谱(己烷，梯度至30% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到12A。[M+Na]+：421.2。
步骤2： 外消旋顺，顺-9-[(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)(苯基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(12)
在23 ℃下，将氢化钠(60%于油中的分散液，58.2 mg，1.46 mmol，4.0 equiv)加入到4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.183 mL，1.46 mmol，4.0 equiv)和12A (145 mg，0.364 mmol，1 equiv) 的二噁烷 (2.4 mL)溶液中。将反应容器密封，并将反应混合物加热至75 ℃。搅拌2.5 h后，将温度升高至85 ℃。在85 ℃下搅拌2.5 h后，将反应混合物冷却至23 ℃，并缓慢加入饱和氯化铵水溶液(剧烈释放出气体)。将淬灭的反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。将洗涤的溶液经硫酸钠干燥，并将干燥的溶液过滤。滤液通过快速柱色谱(己烷，梯度至60% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物17。[M+H]+：513.3。
使用类似于以下实施例14所述的步骤，自外消旋顺，顺-9-[(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)(苯基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 12A制备以下化合物。
实施例 13：外消旋4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(乙基)氨基]-4-氧代丁酸 (13)的制备
步骤1： 外消旋顺，顺-9-(乙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(13)
使用类似于实施例1步骤5所用的步骤，自顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 1D制备13A。 [M+H]+：351.2。
步骤2：外消旋4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(乙基)氨基]-4-氧代丁酸 (13)
使用类似于实施例7步骤2所用的顺序，自13B制备4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(乙基)氨基]-4-氧代丁酸 ([M+H]+：451.2)。遵循类似于实施例7步骤1的步骤，自13A制备化合物13B。
使用类似于实施例14所用的步骤，自外消旋顺，顺-9-[乙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (13B)制备以下实施例。
实施例 14：外消旋4-{环丙基[顺，顺-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸 (14)的制备
步骤1： 4-{环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯 (14A)
将钯(10%在碳上，103 mg，0.050 equiv)加入到顺，顺-9-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 7A (922 mg，1.93 mmol，1 equiv)的乙醇(14.5 mL)和乙酸乙酯 (4.84 mL)溶液中。将连接于氢气球和真空线的三通活塞安装于烧瓶顶部，并对烧瓶进行交替真空净化与氢气填充循环(4 x)。然后将反应混合物在氢气和23 ℃下搅拌90 min，然后通过棉花过滤。浓缩滤液，得到14A，其未经进一步纯化即使用。[M+H]+：343.2。
步骤2： 4-[[顺，顺-4-苯甲酰基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(14B)
在23 ℃下，将苯甲酰氯 (0.028 mL，0.24 mmol，1.5 equiv)加入到4-{环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯 14A (55 mg，0.16 mmol，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.084 mL，0.48 mmol，3.0 equiv)的二氯甲烷 (1.60 mL)溶液中。将反应混合物在23 ℃下搅拌30 min，然后在乙酸乙酯与盐酸水溶液(1 N)之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(40% 乙酸乙酯-己烷，梯度至乙酸乙酯)纯化，得到14B。[M+H]+：447.2。
步骤3： 4-[[顺，顺-4-苯甲酰基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (14)
使用类似于实施例2步骤2所用的步骤，自4-[[顺，顺-4-苯甲酰基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯14B制备化合物14。[M+H]+：433.2。
使用类似于实施例14步骤2和3所用的步骤，自外消旋4-{环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯(14A)制备以下化合物：
实施例 15：外消旋顺，顺-9-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (15)的制备
使用类似于实施例7步骤1所用的步骤，自顺，顺-9-(环丙基氨基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (6D)制备15。[M+H]+：495.2。
实施例 16：4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (16)
使用类似于实施例7步骤2所用的步骤，自顺，顺-9-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(15)制备16。[M+H]+：481.2。
使用类似于实施例14步骤1和2(对于表中的酯)以及实施例14步骤1-3(对于表中的羧酸)所用的步骤，自外消旋顺，顺-9-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(15)制备以下实施例。
实施例 17：对映异构纯4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸的制备
(17)
步骤1
向500 mL圆底烧瓶中加入乙酸 (81 mL)、水 (8.05 mL，447 mmol)、4-氟苯胺 (10 mL，97 mmol)、2-氧代环戊烷甲酸乙酯 (13.13 mL，97 mmol)，然后加入锌 (25.4 g，388 mmol)。将反应升温至80 ℃，在此期间注意到气体释放出。2 h后，停止鼓泡并将反应冷却至rt。然后用MeOH稀释浆液并通过烧结漏斗过滤除去锌固体。 然后在旋转蒸发仪上浓缩收集的滤液，然后用DCM和湿冰稀释。将溶液用NH4OH中和至pH=10。然后将混合物倒入含有DCM和水的分液漏斗中。用DCM萃取混合物三次。用盐水洗涤合并的级分，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。得到的油状物17A未经进一步纯化即使用。
步骤2
将以上获得的酯17A (24.0 g，96 mmol)溶于二噁烷 (95 mL)并用NaOH (96 mL，478 mmol)处理。将反应在100 C 下搅拌1小时。然后将反应冷却至rt并用2 N HCl酸化至pH=3。然后将反应混合物倒入含有EtOAc和水的分液漏斗中。用EtOAc萃取混合物三次。用盐水洗涤合并的级分，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。得到的油状物未经进一步纯化即使用。
步骤3
用伊顿氏试剂(100 mL，630 mmol)处理酸17B (21.3 g，95 mmol)并升温至70 ℃。将反应搅拌1小时。在搅拌反应时，变为深红色/棕色。LCMS显示SM已耗尽。将反应冷却至rt，然后通过分批加入湿冰淬灭。然后用固体NaOH小球处理混合物直至 pH为10。然后将反应混合物倒入含有EtOAc和水的分液漏斗中。用EtOAc萃取混合物三次。用盐水洗涤合并的级份，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残留物通过柱色谱(Biotage，340 g，0-50% EtOAc/庚烷)纯化，得到 17C (10 g)。
步骤4
将Boc2O (9.50 g，41.7 mmol)加入到7-氟-2,3,3a,4-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(9aH)-酮 17C (13.9 mmol)、Et3N (5.80 mL，41.7 mmol)和DMAP (1.70 g，13.9 mmol)的1,4-二噁烷 (100 mL)溶液中，将得到的混合物在rt下搅拌过夜。用EtOAc (100 mL)稀释混合物，用H2O (100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，有机物经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷 = 1：10)纯化，得到外消旋Boc保护的酮胺17D'，为浅黄色糖浆，4.0 g。通过手性HPLC，使用OJ-H，4.6 x 250mm柱，用15% w/ IPA的超临界CO2的等度(isocratic)系统以3 mL/min的流速洗脱来拆分外消旋酮17D'，得到对映异构纯17D。通过自以下随后制备的产物17的构型推断，确定17D的构型为3aS，9aR构型。
步骤5
遵循类似于实施例1和实施例7所述的步骤将酮17D转化为所需对映异构纯酰胺17E。
步骤6
将TFA (1 mL)加入到Boc酰胺 17E (0.723 mmol)的CH2Cl2 (2 mL)溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌2 hrs。将溶液浓缩至干燥，将残留物溶于CH2Cl2 (10 mL)，用NaHCO3 (1 N，5 mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷 = 1：3)纯化，得到对映异构纯游离胺17F，为浅黄色固体200 mg；[M+H]+ =357。
步骤7
遵循类似于实施例14步骤2和3所述的步骤将胺17F转化为最终对映异构纯酰胺产物17。
通过对自甲苯中结晶的物质分离的晶体(将10 mg无水化合物溶于200 μL 甲苯中并蒸发过夜)进行单晶X射线衍射晶体分析法来确定产物17，C27H26F4N2O5，C7H8的结构。所选的晶体代表整个样品。100 K下的晶体数据：
a = 11.1083(13) Å α = 90.00 ° V = 1528.4(3) Å3
b = 8.7372(10) β = 100.730(6) 空间群 = P21，#4
c = 16.028(2) γ = 90.00 Z = 2。
在Bruker CCD衍射仪上使用铜Kα辐射收集数据，并积分得到0.84 Å-1的分辨率，其自34030个测量反射产生4840个独特反射。
使用直接法解出结构。细化模型具有所有经各向异性细化的非H原子以及处于其计算位置的H原子，其中一致性统计学为：R1 = 3.4%，对于407个变量和4629个反射且wR2 = 9.4%，使用所有4840个反射。化合物以单甲苯溶剂合物形式结晶。不存在异常键长或键角。使用共振散射效应明确确定C1、C8和C12的绝对立体化学分别为R、S、R。图1中呈现自结晶学坐标计算的17的透视图。
通过类似于实施例1、14和17所说明的合成方法制备下表中的化合物。对映异构纯的最终产物是通过手性拆分最终外消旋化合物获得(17BN、17BX、17BY、17BZ、17CA、17CJ)或自对映异构纯四喹啉酰胺 (由Boc-保护、CBz-保护或未保护的手性四氢喹啉-9(9aH)-酮制备)制备 (17AE、17AF、17AG、17BM、17BO、17BP、17BQ、17BR、17BS、17BT、17BU、17BV、17BW、17CC、17CD、17CE、17CF、17CG、17CH、17CI、17CK和17CL-17DL)。手性HPLC分离外消旋四氢喹啉-9(9aH)-酮例如17D' (Boc-保护)、1D (CBz-保护)和17C (未保护)得到对映异构纯的手性四氢喹啉-9(9aH)-酮。
中间体(3aS,9aR)-7-氟-9-氧代-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸叔丁酯 (17D)的替代性制备
步骤1
顺-2-((4-氟苯基)氨基)环戊烷甲酸甲酯(外消旋顺-17A')： 向1-L三颈圆底烧瓶中装入4-氟苯胺(50 mL，528 mmol)、2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(78.0 g，528 mmol)、600 mL AcOH和60 mL水。经10分钟分批加入Zn粉(<10微米，103.6 g，1584 mmol)，然后将混合物在70 ℃下搅拌3 h。将反应混合物冷却至室温，经Celite®借助于MeOH过滤，并浓缩。一次性加入二氯甲烷 (500 mL)并用氢氧化铵小心地调节pH至10。分离得到的有机层，用盐水洗涤，并浓缩，得到130 g 橙色固体。从己烷中重结晶，得到80 g (64%)顺- 2-((4-氟苯基)氨基)环戊烷甲酸甲酯(外消旋顺-17A')，为米白色晶体。
步骤2
顺-6-(4-氟苯基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-7-酮 (外消旋17DP)： 向500-mL三颈圆底烧瓶中装入顺-2-((4-氟苯基)氨基)环戊烷甲酸甲酯(外消旋顺-17A') (15.77 g，66.5 mmol)和75 mL THF。将反应混合物在5 ℃下冷却，同时通过注射器经10 min滴加1 M LiHMDS溶液(73.1 mL，73.1 mmol)。将得到的反应混合物在5 ℃至15 ℃下搅拌1.5 h。然后将反应混合物淬入200 mL氯化铵水溶液和250 mL乙酸乙酯中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到14 g顺-6-(4-氟苯基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-7-酮 (外消旋17DP)，为橙色油状物。
步骤3
7-氟-2,3,3a,4-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(9aH)-酮： 向500-mL三颈圆底烧瓶中装入顺-6-(4-氟苯基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-7-酮 (外消旋17DP) (26.5 g，129 mmol)和250 mL二氯乙烷。将反应混合物在5 ℃下冷却，同时通过注射器经10 min加入 三氟甲磺酸。将反应混合物在50 ℃下搅拌4 h。将反应混合物用冰-水浴冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠淬灭以调节pH至10。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到26.5 g标题化合物的90：10混合物，为棕色半固体。
步骤4
顺-7-氟-9-氧代-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸叔丁酯 (外消旋顺-17D')： 向500-mL三颈圆底烧瓶中装入三环苯胺(90：10) (26.5 g，129 mmol)、三乙胺 (45.0 mL，323 mmol)、DMAP (1.57 g，12.9 mmol)和200 mL二噁烷。一次性加入Boc2O (59.2 g，271 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌17 h。然后用EtOAc和水稀释反应混合物。分离有机层，用0.5 M HCl溶液洗涤，用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到棕色油状物。用200 mL MeOH 稀释该物质并装入碳酸钾。将反应混合物在室温下搅拌2 h。通过柱色谱纯化，得到30 g (从起始三环苯胺的3步收率为76%) 顺-7-氟-9-氧代-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸叔丁酯(外消旋顺-17D')，为浓稠、黄色油状物。
步骤5
(3aS,9aR)-7-氟-9-氧代-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸叔丁酯 (17D)：通过超临界流体色谱使用下述条件分离外消旋顺-17D' (30 g)，得到13.5 g (3aS,9aR)-7-氟-9-氧代-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸叔丁酯(17D) (45%收率，>99% ee)。17D为在这些条件下最先洗脱的对映异构体。
SFC分离条件：
流速：260 g/min
改性剂百分比：5%
背压：150 bar
柱：AD-H，50 x 250 mm
注射：0.7 mL
改性剂：IPA
UV：227 nm
浓度：50 mg/mL，在MeOH中。
实施例 18：外消旋4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(2-嘧啶基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸的制备
将遵循类似于实施例14步骤2所述的步骤自14A制备的溴化物(18A，60 mg，0.11 mmol.)与4-溴苯甲酰氯、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶 (126 mg，0.34 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (26 mg，0.023 mmol)在DMF (1 mL)中混合。将反应混合物脱气并在密封瓶中在80 ℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，通过Celite®过滤。滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过制备型TLC (用50% 乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到所需化合物(20 mg，0.038 mmol)。遵循实施例14步骤3所述相同的步骤水解酯18B，得到化合物18。[M+H]+ = 511.3。
以类似于实施例18所说明的方法的方式，从适当的溴化物开始使用偶联反应来制备下表中的化合物。
实施例 19：外消旋顺，顺-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(19)的制备
步骤1
将4,4-二甲基环己酮 (9.0 g，71.31 mmol)和高锰酸钾(22.53 g，142.63 mmol) 溶于450 mL水。在室温下向其中加入NaOH (1.02 g，25.67 mmol)的9 mL水的水溶液。将混合物搅拌48小时。然后加入亚硫酸氢钠水溶液直至紫色消失。滤除棕色固体，并用浓HCl使澄清滤液达到pH 1。用乙醚(100 mL)萃取溶液三次。然后将合并的乙醚层经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，得到产物二酸19A (9.01 g)，73%收率。
步骤2
将二酸19A (4.0 g，22.96 mmol)溶于10 mL甲醇，并向该溶液中滴加浓硫酸(0.7 mL)。将溶液加热至85 ℃，保持2小时。通过浓缩除去甲醇。加入水并通过缓慢加入饱和碳酸氢钠将混合物的pH调节至pH 7。用乙醚萃取溶液三次。然后将合并的乙醚层经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，得到产物二酯19B (3.86 g)，83%收率。
步骤3
将叔丁醇钾(5.3 g，47.31 mmol)溶于45 mL THF并冷却至0 ℃。向其中加入二酯19B (6.38 g，31.54 mmol)，并将溶液在室温下搅拌24小时。加入冰乙酸 (2.5 mL)，产生含有白色沉淀的橙色溶液。加入Na2HPO4 (7.2 g)的50 mL水溶液，使悬浮液变均匀。用二氯甲烷 (25 mL)萃取溶液三次。然后用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，残留物通过硅胶快速色谱纯化， 用0至20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物酮酯19C (5.36 g)，100%收率。
步骤4
向1 L烧瓶中加入冰乙酸 (20 mL)、水 (2.5 mL)、苯胺(2.15 mL，23.62 mmol)、酮酯19C (4.0 g，23.62 mmol)和锌(6.17 g，94.48 mmol)并加热至80 ℃，保持1小时15分钟。滤除锌盐，并用甲醇稀释溶液。浓缩滤液，然后用二氯甲烷和冰水稀释。将pH用氢氧化铵调节至pH 10，并用二氯甲烷萃取混合物三次。然后用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，得到产物苯胺酯19D (7.72 g)，>100%收率 (粗物质)。
步骤5
将苯胺酯 19D (5.84 g，23.61 mmol) 溶于二噁烷 (25 mL)，加入5M NaOH (23.61 mL，118.05 mmol)并加热至100 ℃，保持1小时。将反应混合物冷却至室温并用2 N浓HCl使其达到pH 3。用二氯甲烷萃取溶液三次。然后用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，得到产物苯胺酸 19E (6.3 g)，>100%收率 (粗物质)。
步骤6
19E 19F (顺) 19G (反)
将苯胺酸 19E (5.5 g，23.57 mmol)溶于伊顿氏试剂(24.69 mL，155.58 mmol)并加热至70 ℃，保持3小时。将混合物冷却至0 ℃并用冰水分批淬灭。加入NaOH小球直至达到pH 10。用乙酸乙酯萃取混合物三次。然后用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，残留物通过硅胶快速色谱纯化，用0至50% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物顺-酮胺 19F (0.550 g)，11%收率。
步骤7
遵循类似于实施例6步骤3和4以及实施例7步骤1和2所述的步骤，自顺-酮胺 19F获得化合物19 (外消旋，顺，顺)。[M+H]+ =491.3。
实施例 20： 4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2,2-二甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸 (20)的制备
遵循类似于实施例14步骤2(用于引入4-三氟甲氧基苯甲酰胺)以及实施例6步骤4，然后实施例7步骤1和2所述的步骤，自酮胺19F制备化合物20。[M+H]+ = 545.3。
实施例 21：外消旋4-(环丙基{顺，顺-4-[(1-甲基乙氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}氨基)-4-氧代丁酸 (21)的制备
在Bohdan管中，将4-[[顺，顺-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯 (如实施例22所制备，混合物A) (36 mg，0.089 mmol)的四氢呋喃 (356 μl)溶液加入到异丙醇 (13.6 μl，0.178 mmol)中。将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠 (133 μl，0.133 mmol)加入到反应混合物中。将管加盖并在rt下振荡过夜。早晨，将反应混合物转移至微波瓶中并加入氢氧化锂 (1.0 M水溶液，540 μl，0.54 mmol)。将瓶加盖，并将反应混合物在65 ℃下热加热1 h。使反应混合物冷却至rt，在真空下干燥，并用DMSO (1 mL)稀释。通过反相制备型HPLC (C-18) 纯化，用乙腈/水 + 0.05%甲酸洗脱来获得分析纯物质。冻干得到21，为甲酸盐。[M+H]+：415.1。
使用类似于实施例21所用的步骤，改变第一步骤中所用的醇，自外消旋4-[[顺，顺-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯制备以下化合物：
实施例 22：对映异构纯顺，顺-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-[(4-氟苯基)甲基]酯(22)的制备
在冰- H2O 浴中冷却起始对映异构纯酯 14A' (50 mg，0.146 mmol，遵循实施例1步骤5；实施例7步骤1和实施例14步骤1的类似顺序，自手性HPLC 分离后1D的对映异构体制备)和DIPEA (80 μL，0.438 mmol)的CH2Cl2 (1 mL)溶液，加入光气(20%的甲苯溶液) (170 μL，0.292 mmol)，在0 ℃下搅拌得到的混合物2 hrs，然后在rt下搅拌15 mins。将混合物浓缩至干燥；将残留物溶于THF (1 mL)并在冰-H2O浴中以混合物A形式冷却。
向苄醇(0.876 mmol)的THF (1 mL)溶液中加入NaH (72 mg，1.75 mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌30 min，然后在冰-H2O浴中以混合物B形式冷却。
在冰-H2O浴中通过注射器将混合物A加入到混合物B中，将得到的混合物在0 ℃下搅拌1 hrs，然后在rt下搅拌16 h。质谱表明起始原料酯和中间体消失。
加入MeOH (2 mL)和H2O (2 mL)，将混合物在rt下搅拌1 h。质谱表明酯水解完成。加入Et2O (3 mL)和H2O (1 mL)，分离水层，用1 N HCl酸化至pH ~2，用Et2O (2 x 3 mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，得到白色固体，40 mg所需对映异构纯产物22。[M+H]+ = 480.8。
以类似于实施例22所述的方式，自适当起始材料四喹啉酰胺酯制备下表中的化合物。对映异构纯的最终产物是通过手性拆分最终外消旋产物获得(22J、22K)或自对映异构纯四喹啉酰胺 (由手性四氢喹啉-9(9aH)-酮制备)制备(22A、22D-22I、22L-22Y)。一些最终酸是通过用NaOH (1 N)水解酯而获得。
实施例 23：外消旋4-{环丙基[顺，顺-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸 (23)的制备
步骤1： 4-{环丙基[顺，顺-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯 (23A)
在23 ℃下，将吲哚啉 (36.8 mg，0.309 mmol，2.5 equiv)加入到4-[[(顺，顺)-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯 (50 mg，0.123 mmol，1 equiv，自实施例22混合物A制备，其中通过用乙酸乙酯和水稀释来处理粗反应混合物，并用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)，然后除去溶剂)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在60 ℃下在密封管中加热16 h，然后冷却至23 ℃。将冷却的反应混合物在二氯甲烷与硫酸氢钾溶液之间分配。用水洗涤有机层，并浓缩，得到23A，其未经进一步纯化即用于后续步骤中。[M+H]+：488.2。
步骤2： 4-{环丙基[顺，顺-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸 (23)
使用类似于实施例14步骤3所用的步骤，自4-{环丙基[顺，顺-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯23A制备23。[M+H]+：474.2。
使用类似于实施例23步骤1和2所用的步骤，自外消旋4-[[顺，顺-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯制备以下实施例。
实施例 24：外消旋4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-(苯基磺酰基)-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸 (24)的制备
将4-(环丙基(2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯 14A (30 mg，0.088 mmol)与苯磺酰氯 (23 mg，0.13 mmol)在吡啶 (0.3 mL)中混合。将反应混合物在70 ℃下加热过夜并冷却至室温。加入1 N HCl (aq.)。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过制备型TLC (用50% 乙酸乙酯- 己烷洗脱)纯化，得到磺酰胺4-(环丙基(4-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯 24A (20 mg，0.042 mmol)，用类似于实施例7步骤2的步骤将其水解为化合物24。[M+H]+ = 469.3。
以类似于实施例24的方式制备下表中的化合物。
实施例 25：外消旋4-[{顺，顺-3-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (25)的制备
步骤1： 4-氧代-2-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯 (25A)
在23 ℃下，将四氧化锇 (5%水溶液，2.0 mL，0.33 mmol，0.025 equiv)加入到2-烯丙基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯 (1A) (4.20 g，13.1 mmol，1 equiv)、过碘酸钠(11.2 g，52.3 mmol，4.00 equiv)和2,6-二甲基吡啶 (3.04 mL，26.1 mmol，2.0 equiv)的水 (33 mL)和二噁烷 (98 mL)两相混合物中。将反应混合物在23 ℃下搅拌 3 h，然后在水与二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷 (1x)进一步萃取水层，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(15% 乙酸乙酯-己烷，梯度至70% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到25A。[M+H]+：324.1。
步骤2： 2-(2-羟基乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯 (25B)
在0 ℃下，将硼氢化钠(1.27 g，33.5 mmol，3.0 equiv)加入到25A (3.61 g，11.2 mmol，1 equiv)的甲醇 (112 mL)溶液中。在0 ℃下搅拌25 min后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。
将残留物溶于1,2-二氯乙烷 (50 mL)，并加入二氧化锰(4.41 g，50.7 mmol，5 equiv)。将反应混合物加热至65 ℃，保持2.5 h，然后除去加热浴。将冷却的反应混合物通过Celite®过滤，并浓缩滤液，得到25B，其未经进一步纯化即用于后续步骤中。[M+H]+：326.2。
步骤3： 顺-8-氧代-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苄酯 (25C)
使用类似于实施例1步骤3和4所用的步骤，自2-(2-羟基乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯 (25B)制备25C。[M+H]+：308.2。
步骤4： 顺，顺-8-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苄酯 (25D)
使用类似于实施例1步骤5以及实施例7步骤1所用的步骤，自顺-8-氧代-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苄酯 25C制备25D。[M+H]+：463.2。
步骤5： 外消旋4-[{顺，顺-3-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (25)
使用类似于实施例7步骤2所用的步骤，自顺，顺-8-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苄酯 25D制备化合物25。[M+H]+：449.2。
实施例 26：外消旋4-{环丙基[顺，顺-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯 (26)的制备
使用类似于实施例14步骤1和2所用的步骤，自顺，顺-8-[环丙基(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苄酯(25D)制备化合物26。[M+H]+：517.2。
实施例 27：外消旋4-{环丙基[顺，顺-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基}-4-氧代丁酸 (27)的制备
使用类似于实施例14步骤3所用的步骤，自4-{环丙基[顺，顺-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯 26制备化合物27。[M+H]+：503.2。
通过类似于实施例25-27和14所说明的合成方法制备下表中的化合物。自对映异构纯四喹啉酰胺(由手性四氢喹啉-9(9aH)-酮制备)制备对映异构纯的最终产物。
实施例 28：外消旋4-[{顺，顺-10-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氢吖啶-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸 (28)
步骤1： 2-丁-3-烯-1-基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯 (28A)
在-78 ℃下，将3-丁烯溴化镁(0.5 M的THF溶液，100 mL，50.0 mmol，1.7 equiv)加入到4-甲氧基喹啉(4.65 g，29.2 mmol，1 equiv)的四氢呋喃 (195 mL)溶液中。将反应混合物在-78 ℃下搅拌1 h，然后通过注射器经5 min加入氯甲酸苄酯(8.34 mL，58.4 mmol，2.00 equiv)。在-78 ℃下再搅拌15分钟，然后除去冷却浴并使反应混合物升温至23 ℃。1 h后，加入甲醇(20 mL)。搅拌5 min后，加入盐酸水溶液(2 N，20 mL)并将混合物搅拌10 min。然后将混合物通过旋转蒸发浓缩以除去大多数四氢呋喃和甲醇，并将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。用盐水洗涤有机相，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(5% 乙酸乙酯-己烷，梯度至20% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到28A，为无色油状物。[M+H]+：336.2。
步骤2：自2-丁-3-烯-1-基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯制备4-[{顺，顺-10-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氢吖啶-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸(28)
使用具有类似于实施例1步骤2-5以及实施例7所用的步骤的顺序，自2-丁-3-烯-1-基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸苄酯 (28A)制备28。[M+H]+：477.2。
实施例 29： 外消旋环丙基[顺，顺-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-羟基乙酯 (29)
步骤1： 顺，顺-9-[{[2-(苯甲氧基)乙氧基]羰基}(环丙基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯(29A)
将氯碳酸2-(苯甲氧基)乙酯 (0.080 mL，0.44 mmol，2.0 equiv)加入到顺，顺-9-(环丙基氨基)-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 1E (80 mg，0.22 mmol，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.154 mL，0.883 mmol，4.0 equiv)的二噁烷 (1.5 mL)溶液中。将反应混合物在40 ℃下加热16 h，然后冷却至23 ℃。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(15% 乙酸乙酯-己烷，梯度至65% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到29A。[M+H]+：541.2。
步骤2：环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯(29B)
使用类似于实施例14步骤1所用的步骤，自顺，顺-9-[{[2-(苯甲氧基)乙氧基]羰基}(环丙基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯制备29B。[M+H]+：407.2。
步骤3： [顺，顺-4-苯甲酰基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯 (29C)
使用类似于实施例14步骤2所用的步骤，自环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29B制备29C。[M+H]+：511.2。
步骤4：环丙基[顺，顺-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-羟基乙酯 (29)
将钯(10%在碳上，12.3 mg，0.012 mmol，0.10 equiv)加入到[顺，顺-4-苯甲酰基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29C (62 mg，0.12 mmol，1 equiv)的四氢呋喃 (2.4 mL)溶液中。将连接于氢气球和真空线的三通活塞安装于烧瓶顶部，并对烧瓶进行交替真空净化与氢气填充循环(4 x)。然后将反应混合物在23 ℃下在氢气下搅拌18 h，然后通过棉花过滤。浓缩滤液，残留物通过快速柱色谱(50% 乙酸乙酯-己烷，梯度至乙酸乙酯)纯化，得到29。[M+H]+：421.2。
实施例 30：外消旋({环丙基[顺，顺-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨甲酰基}氧基)乙酸 (30)的制备
在23 ℃下，将Jones试剂(0.200 mL)加入到环丙基[顺，顺-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-羟基乙酯29 (46 mg，0.11 mmol)的丙酮 (2.2 mL)溶液中。搅拌30 min后，再加入一份Jones试剂 (0.200 mL)，并将反应混合物在23 ℃下再搅拌20 min。然后将反应混合物在乙酸乙酯与盐酸水溶液(1 N)之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。然后将残留物溶于DMSO (2 mL)，并通过反相HPLC (40% 乙腈-水，梯度至80% 乙腈-水，乙腈和水中均具有0.1% 三氟乙酸)纯化，得到30。[M+H]+：435.2。
实施例 31：({环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨甲酰基}氧基)乙酸 (31)的制备
使用类似于实施例29步骤3-4以及实施例30所用的步骤，自环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29B制备化合物31。[M+H]+：519.1。
实施例 32：对映异构纯顺，顺-[[(1(S)-羧基乙氧基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(32)的制备
步骤1： 对映异构纯顺，顺-9-(氯羰基(环丙基)氨基)-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苄酯 (32A)
将三光气 (1.2 g，4.14 mmol)加入到对映异构纯顺，顺-9-(环丙基氨基)-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苄酯 (1.0 g，2.76 mmol)和DIPEA (720 μL，4.14 mmol)的THF (2 0 mL)溶液中。在rt下搅拌2 h后，加入EtOAc (20 mL)和H2O (20 mL)。用EtOAc (15 mL)再次萃取水层。用盐水洗涤(10 mL)合并的有机物，经MgSO4干燥并浓缩。残留物32A直接用于下一步骤中。
步骤2： 对映异构纯(顺，顺)-9-(环丙基(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基氧基)羰基)氨基)-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苄酯 (32B)
将对映异构纯顺，顺-9-(氯羰基(环丙基)氨基)-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苄酯 32A (25 μL，0.240 mmol)的1,4-二噁烷 (2 mL)溶液在rt下搅拌，并加入NaH (16 mg，0.4 mmol)。在rt下搅拌30 mins后，加入(S)-2-羟基丙酸甲酯(85 mg，0.2 mmol)的1,4-二噁烷 (1 mL)溶液，并在rt下将得到的混合物搅拌2小时。加入EtOAc (10 mL)，然后加入冰-H2O (5 mL)，并将有机物经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷 = 1：3)纯化，得到32B，为黄色泡沫，36 mg；[M+H]+ = 493。
步骤3： 对映异构纯(顺，顺)-9-(环丙基(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基氧基)羰基)氨基)-3,3a,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苄酯 (32)
通过用NaOH (1 N)水解将32B转化为所需对映异构纯酸 32，[M+Na]+ = 500.7。
通过类似于以上实施例32所述的合成方法制备下表中的化合物。自对映异构纯四喹啉酰胺 (由手性四氢喹啉-9(9aH)-酮制备)制备对映异构纯的最终产物。
通过类似于实施例32和14所述的合成方法制备下表中的化合物。自对映异构纯四喹啉酰胺 (由手性四氢喹啉-9(9aH)-酮制备)制备对映异构纯的最终产物。
实施例 33：对映异构纯顺，顺-[[(2(S)-羧基-1-氮杂环丁烷基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(33)的制备
向对映异构纯胺 1E (0.05 g，0.138 mmol)的无水二氯甲烷 (5 mL)溶液中加入 光气(0.1 mL，1 M溶液)和三乙胺 (0.04 mL)。将反应混合物搅拌2小时并蒸发至干燥。将残留物再溶于二氯甲烷 (5 mL)并用氨基酸(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸 (28 mg)和三乙胺(0.074 mL)处理并搅拌过夜。将反应混合物用1 N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，并通过反相HPLC纯化，得到化合物33 (0.055 g，82%)。[M+H]+ = 490.3。
实施例 34：对映异构纯 (3aS,9R,9aR) -[[(3-羧基-1-氮杂环丁烷基)羰基]环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯 (34)的制备
使用类似于实施例22(用于引入Cbz基团)以及实施例1步骤5的步骤，自化合物17C (进行手性HPLC后，通过转化为17D确认立体化学)制备对映异构纯胺 34A。将胺 34A (38 mg，0.1 mmol)和DIPEA (40 μL，0.2 mmol)的CH2Cl2 (1 mL)溶液在冰– H2O浴中冷却，加入(COCl)2的甲苯溶液(20%溶液) (86 μL，0.15 mmol)。将混合物在0℃下搅拌2 hrs，然后在rt下搅拌15 mins，浓缩混合物，将残留物溶于THF (2 mL)，分别加入氮杂环丁烷-3-甲酸 (30 mg，0.3 mmol)和NaH (24 mg，0.6 mmol)。将得到的混合物在rt下搅拌过夜。将EtOAc (10 mL)加入到混合物中，然后加入H2O (5 mL)。用H2O (2 mL)洗涤有机层，并将合并的水层用2 N HCl酸化至pH ~ 2-3，用Et2O (2 x 5 mL)萃取。将合并的乙醚层经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，得到 (3aS,9R,9aR)-[[(3-羧基-1-氮杂环丁烷基)羰基]环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯 34，为白色固体，25 mg；[M+H]+ 508.1。
实施例 35： N-[[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]-N-甲基甘氨酸 (35)的制备
步骤1
在0 ℃下，将三光气 (1.8 g，6.1 mmol)加入到胺 1E (2.0 g，5.5 mmol)和三乙胺(0.92 mL，6.6 mmol)的干DCM (18 mL)混合物中。将反应混合物在室温和氮气下搅拌15分钟，并浓缩至干燥。在0℃和氮气下，将NaH (0.27 g，10.6 mmol)加入到肌氨酸甲酯盐酸盐 (1.54 g，11.0 mmol)的THF (18 mL)混合物中。将得到的混合物在0 ℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。加入水和EtOAc。分离水层并用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用10% 乙酸乙酯-己烷，至40% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到纯产物脲酯 35A (2.57 g，5.23 mmol)。
步骤2
将10% Pd碳(2.0 g)加入到脲酯 35A (2.57 g，5.22 mmol)的EtOH (17 mL)溶液中。将反应混合物在室温和氢气球下搅拌1 h。将反应混合物通过Celite®垫过滤，并浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱(用10% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到纯脲胺 35B (0.43 g，1.2 mmol)。
步骤3
将4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯 (50 mg，0.22 mmol)加入到脲胺 35B (40 mg，0.11 mmol)和三乙胺(34 mg，0.34 mmol)的DCM (2 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1 h。加入水。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过制备型薄层色谱 (用50% 乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到脲酰胺 35C (30 mg，0.055 mmol)。
步骤4
N-[[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]-N-甲基甘氨酸 (35)
将氢氧化锂一水合物 (18.2 mg，0.43 mmol)加入到脲酰胺 (30 mg，0.055 mmol)的THF (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将1 N HCl (aq.)加入到反应混合物中。分离水层并用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到酸 35 (20 mg，0.038 mmol)。[M+H]+ = 532.3。
遵循类似于实施例35所述的方案制备下表中的混合物。
实施例 36：外消旋4-{[顺-4-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基}-4-氧代丁酸 (36)的制备
步骤1
在23 ℃下，将三光气(589 mg，1.99 mmo，0.40 equiv)加入到4-{环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯 14A (1.7 g，5.0 mmol，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(1.04 mL，5.96 mmol，1.2 equiv)的二氯甲烷 (25 mL)溶液中。将反应混合物在23 ℃下搅拌15 min，然后在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液，得到4-[[顺，顺-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯，其未经进一步纯化即用于后续步骤中。[M+H]+：405.1。
步骤2
将2-苯基乙酰肼 (26.5 mg，0.177 mmol，1.1 equiv)加入到4-[[顺，顺-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯 36D (65 mg，0.16 mmol，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.033 mL，0.19 mmol，1.2 equiv)的四氢呋喃 (0.80 mL)溶液中，并将反应混合物升温至60 ℃。在60 ℃下搅拌2 h后，将反应混合物冷却至23 ℃，并加入3,3,3-三乙基-1-(甲氧基羰基)二氮杂噻烷-3-鎓-1-盐2,2-二氧化物 (Burgess试剂，77 mg，0.32 mmol，2.0 equiv)。将反应容器密封，并在微波和120 ℃下加热15 min。然后将反应混合物冷却至23 ℃，并加入氢氧化钠水溶液(1 N，8 equiv)。然后将反应混合物在微波和110 ℃下加热30 min。冷却至23 ℃后，加入二甲亚砜(1 mL)，混合物通过反相HPLC (10% 乙腈-水，梯度至90% 乙腈-水，乙腈和水中均具有0.1% 三氟乙酸)纯化，得到36，为白色固体。[M+H]+：487.3。
使用类似于实施例36步骤2的步骤以及适当的酰肼，自4-[[顺，顺-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基](环丙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯制备以下实施例：
实施例 37：外消旋({环丙基[顺，顺-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨甲酰基}氧基)乙酸 (37)的制备
使用具有类似于实施例36步骤1、实施例36步骤2(无水解步骤)、实施例29步骤4以及实施例30的步骤的顺序，自环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29B制备化合物37。[M+H]+：475.2。
实施例 38：外消旋[[[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]氧基]乙酸 (38)的制备
步骤1
将三光气(41 mg，0.32 mmol)加入到胺 38A (0.23 g，0.67 mmol，遵循类似于实施例32步骤1和2以及实施例14步骤1的步骤由1E制备)和i-Pr2NEt (0.14 mL，0.80 mmol)的DCM (4 mL)混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌1.5 h，并在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残留物溶于THF (2 mL)，并用Hünigs碱(0.14 mL，0.80 mmol) 和无水肼 (0.05 mL，1.59 mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。除去挥发物。将残留物溶于DCM (4 mL)，并用Et3N (0.14 mL，1.0 mmol)、DMAP (30 mg，0.21 mmol)接着3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(185 mg，0.82 mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入DCM并用1 N HCl洗涤。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物通过硅胶色谱(用EtOAc-己烷，1：1至2：1洗脱)纯化，得到所需产物肼酰胺38B。
步骤2：
将起始材料肼酰胺38B (50 mg)用POCl3 (1.5 mL)处理并在120 ℃下加热2 h。将反应混合物冷却至室温并倒入DCM中并用1 N NaOH洗涤。用DCM萃取水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物通过制备型薄层色谱 (用1：30 7 N NH3/MeOH-DCM洗脱)纯化，得到所需产物噁二唑酯 38C (27 mg)。
步骤3
[[[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]氧基]乙酸 (38)
将起始材料噁二唑酯38C (29 mg)的THF (0.5 mL)溶液用2 N LiOH (0.5 mL)处理。将得到的混合物在室温下搅拌3 h。将反应混合物用1 N HCl (aq.)处理直至pH达到6，并用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到所需产物38，[M+H]+ = 559.3。
遵循类似于实施例38所述的方案制备下表中的化合物。
实施例 39：外消旋2-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸 (39)的制备
步骤1
顺，顺-9-{[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (39A)
将顺，顺-9-氨基-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (2，104 mg，0.323 mmol，1 equiv)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (44 mg，0.048 mmol，0.15 equiv)、二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯 (57 mg，0.15 mmol，0.45 equiv)和2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 (152 mg，0.645 mg，2.0 equiv)在微波管中合并。将二噁烷 (3.2 mL)加入到微波管中，并使氮气鼓泡通过反应混合物5 min。然后加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃 (1.0 M，0.484 mL，0.484 mmol，1.5 equiv)溶液，并将反应混合物加热至110 ℃。在110 ℃下搅拌25 min后，除去加热浴并将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(5% 乙酸乙酯-己烷，梯度至65% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到39A [M+H]+：478.1。
步骤2
顺，顺-9-[[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基](乙基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 (39B)
在0 ℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃 (1.0 M，0.095 mL，0.095 mmol，1.0 equiv)溶液加入到39A (38 mg，0.080 mmol，1 equiv)的四氢呋喃 (0.80 mL)溶液中。将反应混合物在0 ℃下搅拌10 min，然后加入碘乙烷 (0.026 mL，0.32 mmol，4.0 equiv)。除去冷却浴，并将反应混合物在23 ℃下搅拌。在23 ℃下搅拌3 h后，将温度升至40 ℃，并将反应混合物搅拌16 h。冷却至23 ℃后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(10% 乙酸乙酯-己烷，梯度至40% 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到39B。[M+H]+：506.2。
步骤3
2-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸 (39)
使用类似于实施例14步骤3所用的步骤，自顺，顺-9-[[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基](乙基)氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 39B制备化合物39。[M+H]+：478.1。
实施例 40：外消旋2-[乙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-噁唑甲酸 (40)的制备
步骤1
将胺40A (100 mg，0.26 mmol，遵循类似于实施例14步骤1和2以及实施例2的步骤自1D制备)、2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (120 mg，0.68 mmol)和iPr2Net溶于二噁烷 (8 mL)并在密封管中在130℃下加热过夜。将得到的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用1 N HCl洗涤。分离水层并用EtOAc萃取。合并有机萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物通过制备型薄层色谱 (用1：30 7 N NH3/MeOH：DCM洗脱)纯化，得到所需产物氨基噁唑 40B (71 mg)。
步骤2
将起始材料氨基噁唑 40B (40 mg，0.078 mmol) 溶于DMF (1 mL)，用NaH (20 mg，10 mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1 h，并加入EtI (0.06 mL，0.75 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释并用水洗涤。分离水层并用EtOAc萃取。合并有机萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物通过制备型薄层色谱 (用1：4 EtOAc-己烷洗脱)纯化，得到所需产物乙基氨基噁唑 40C (28 mg)。
步骤3： 2-[乙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-噁唑甲酸 (40)
将起始材料乙基氨基噁唑 40C (28 mg)的THF (0.5 mL)溶液用2 N LiOH (0.5 mL)处理。将得到的混合物在室温下搅拌3 h。将反应混合物用1 N HCl (aq.)处理直至 pH达到6，并用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到所需产物40，[M+H]+ = 516。
实施例41：外消旋5-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-乙酸 (41)的制备
步骤1
将三光气(148 mg，0.50 mmol)加入到起始胺 41A (200 mg，0.48 mmol，遵循实施例14步骤1和2以及 实施例6步骤4的类似步骤由1D制备)和iPr2NEt (0.1 mL，0.57 mmol)的DCM (4 mL)混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入iPr2NEt (0.1 mL，0.57 mmol)，然后加入无水肼(0.1 mL。3.2 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2 h并在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱 (用1：50 7 N NH3/MeOH-DCM洗脱)纯化，得到N-环丙基-N-[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]肼甲酰胺 41B。
步骤2
将起始材料肼 41B (170 mg，0.36 mmol)和iPr2NEt (0.1 mL，0.57 mmol)溶于DCM (4 mL)并冷却至-4℃。向混合物中加入乙基丙二酰氯 (136 mg，0.90 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入DCM和0.1 N HCl。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物通过制备型薄层色谱 (用1：50 7 N NH3/MeOH-DCM洗脱)纯化，得到所需产物肼酰胺 41C (200 mg)。
步骤3
5-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-乙酸 (41)
将起始材料肼酰胺41C (214 mg，0.36 mmol)用POCl3 (2 mL)处理，并120℃下加热2 h。将反应混合物冷却至室温并倒入4 N NaOH中。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。残留物通过制备型薄层色谱 (用1：50 7 N NH3/MeOH-DCM洗脱)纯化，得到所需产物41D (36 mg)。将噁二唑酯 41D (31 mg)的THF (0.5 mL)溶液用2 N LiOH (0.5 mL)处理。将得到的混合物在室温下搅拌3 h，然后用1N HCl (aq.)处理直至pH变为6。分离水层并用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到所需产物41，[M+H]+ = 543.3。
实施例 42：外消旋N-环丙基-N-[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]-2H-四唑-5-丙酰胺 (42)的制备
步骤1
在0 ℃下，向胺 41A (0.050 g，0.119 mmol )的无水二噁烷 (5 mL)溶液中加入3-溴丙酰氯 (0.81 mg，0.48 mmol)和Hunigs碱 (0.084 mL，0.48 mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化，得到溴酰胺 42A，为白色固体 (0.04 g，71%)。
步骤2
3-氰基-N-环丙基-N-[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]丙酰胺 (42B)
将溴酰胺42A和氰化钾的DMF混合物在室温下搅拌并加热至65℃过夜。将反应混合物装入分液漏斗，用水、盐水洗涤并无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到粗氢化物 (42B)，其未经纯化即用于下一步骤中 (0.032 mg，76%)。
步骤3： N-环丙基-N-[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]-2H-四唑-5-丙酰胺 (42)
向腈(42B) (0.08 g，0.16 mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(0.32 mmol)的甲苯 (5 mL)溶液中加入氧化二丁基锡 (0.016 mmol)，并将混合物加热2天直至腈耗尽。浓缩反应混合物并将残留物溶于甲醇并浓缩。将残留物在乙酸乙酯与10%碳酸氢钠溶液之间分配。再用10%碳酸氢钠溶液萃取有机相。将合并的水相用10% HCl酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。四唑产物42通过反相HPLC纯化。(0.040 g，45%)，[M+H]+ = 541.3。
实施例 43：对映异构纯氘代-顺，顺-9-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯-(9D) (43)的制备
步骤1
将乙醇钛(IV)(4.84 mL，23.3 mmol，2.50 equiv)加入到对映异构纯顺，顺-9-氧代-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸苄酯 1D' (3.00 g，9.34 mmol，1 equiv，手性HPLC后1D的对映异构体)和环丙胺 (1.83 mL，23.3 mmol，2.50 equiv)的四氢呋喃溶液中。将反应容器密封并加热至60 ℃。搅拌16 h后，将反应混合物冷却至23 ℃并倒入饱和氯化钠水溶液 (50 mL)中。将两相混合物搅拌5 min，然后通过Celite® 借助于乙酸乙酯过滤。将滤液在乙酸乙酯与盐水之间分配，然后将有机相经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。将残留物溶于甲醇 (30 mL)和四氢呋喃 (60 mL)，并将溶液冷却至0 ℃。将硼氘化钠 (855 mg，22.6 mmol，2.50 equiv)加入到冷却的溶液中。在0 ℃下搅拌15 min后，除去冷却浴，并将反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的溶液经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液，得到所需产物43A。[M+H]+：364.3。
步骤2： 对映异构纯氘代-顺，顺-9-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯-(9D) (43)
将对映异构纯胺 43A (100 mg)和醛(200 mg)的DCE溶液用NaBH(OAc)3 (500 mg)在室温下处理过夜。然后用EtOAc (50 mL)稀释反应混合物，用NaHCO3水溶液 (30 mL)和盐水(30 mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，通过旋转蒸发仪浓缩。将残留物溶于MeOH/THF (3/3 mL)并用1 N NaOH水溶液(3 mL)处理并将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗产物通过反相HPLC直接纯化，得到产物43 (100 mg，85%)，为白色泡沫，[M+H]+ = 450。
通过类似于实施例43所述的途径合成下表中的化合物，其中步骤1中的还原剂为NaBH4而非NaBD4。
实施例 44：外消旋4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸 (44)的制备
将胺 41A (100 mg，外消旋)和醛 (200 mg)的DCE溶液用NaBH(OAc)3 (500 mg)在室温下处理过夜。然后用EtOAc (50 mL)稀释反应混合物，用NaHCO3水溶液(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，然后在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物溶于MeOH/THF (3/3 mL)并用1 N NaOH水溶液 (3 mL)处理并将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗物质通过反相HPLC直接纯化，得到产物44 (100 mg，85%)，为白色泡沫，[M+H]+ = 503。
通过类似于实施例44所述的途径合成下表中的化合物。
实施例 45：外消旋4-[[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸 (45)的制备
在23 ℃下，将4-氯-4-氧代丁酸甲酯 (0.2 mL，2.2 equiv)加入到胺40A (200 mg，1 equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.2 mL，3.00 equiv)的DCM (8 mL)溶液中(使用23 ℃ 水浴以控制加入期间观察到的放热)。将反应混合物搅拌1 h，然后在乙酸乙酯与盐酸水溶液(1 N)之间分配。依次用氢氧化钠水溶液(1N)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并将洗涤的有机层经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱(20% 乙酸乙酯-己烷，梯度至乙酸乙酯)纯化，得到所需产物的甲酯。
将氢氧化钠水溶液(1 N，3 mL)加入到酯 (80 mg)的THF/MeOH (3/3 mL)溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。混合物通过反相HPLC纯化，得到所需酸 45，[M+H]+：= 477。
实施例 46：对映异构纯 4-[环丙基[顺，顺-4-[2-[(4-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸 (46)的制备
步骤1
将Cs2CO3 (110 mg，0.337 mmol)加入到对映异构纯胺 14A'' (60 mg，0.168 mmol，以与化合物14A'相同的方式用乙酯制备)的DMF (2 mL)溶液中，并将混合物在rt下搅拌30 mins。加入 2-溴乙酸苄酯 (170 μL，0.84 mmol)。将得到的混合物置于Biotage微波反应器中：T = 120℃。t = 1 h，吸收 = 高。将EtOAc (10 mL)加入到冷却的混合物中，然后加入H2O (10 mL)。用盐水(10 mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷 = 1：2)纯化，得到对映异构纯苄酯 46A，为棕色糖浆，32 mg；[M+H]+ = 505。
步骤2
将10% Pd/C (6 mg)加入到苄酯 (26 mg，0.05 mmol) 的EtOH (3 mL) - EtOAc (1 mL)混合溶剂的溶液中。将得到的混合物脱气并用H2 (气球，3次)填充，将混合物保持在H2下，在rt下搅拌2 h。滤除催化剂并用EtOH洗涤。浓缩滤液，得到酸形式的澄清糖浆，17 mg；[M+H]+ = 415。
步骤3
将以上获得的对映异构纯酸 46B (17 mg，0.041 mmol)、4-氟苯胺(7 μL，0.082 mmol)、HOBt (11 mg，0.082 mmol)、EDC (16 mg，0.082 mmol)和DIPEA (22 μL，0.123 mmol)在CH2Cl2 (1 mL)中混合，并将得到的混合物在rt下搅拌过夜。浓缩混合物，残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷 = 1：1)纯化，得到酰胺 46C，为澄清糖浆，17 mg；[M+H]+ = 508。
步骤4
使用类似于实施例14所述的步骤将以上获得的酰胺转化为所需对映异构纯酸 46，[M+H]+ = 479.7。
实施例 47：外消旋4-[乙酰基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸 (47)的制备
步骤1： 顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-n-(4-羟基丁基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-胺 (47A)
遵循类似于实施例14步骤1、2的步骤自1D获得酮酰胺47A'，遵循类似于实施例6步骤4的步骤使其与4-羟基丁胺反应，获得顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-n-(4-羟基丁基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-胺 47A。
步骤2： N-[4-(乙酰基氧基)丁基]-N-[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]乙酰胺 (47B)
在0℃下，向氨基醇 47A (0.312 g，0.696 mmol )的无水二氯甲烷 (10 mL)溶液中加入乙酰氯 (0.19 mL，2.78 mmol)和Hunigs碱 (0.61 mL，3.48 mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂并使用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化，得到白色固体的主产物酰胺47B(0.3 g，81%)以及少量47C。
步骤3： N-[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]-N-(4-羟基丁基)乙酰胺 (47D)
将乙酸酯47B (0.102 g，0.19 mmol)的甲醇 (5 mL)和水 (1 mL)溶液用氢氧化钾 (0.76 mmol)处理并回流1小时。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到粗醇 47D，其未经纯化即用于下一步骤 (0.070 g，75%)。
步骤4： 4-[乙酰基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸 (47)
依次用过碘酸钠和催化量的氯化钌三水合物处理醇 47C (0.051 mmol)的四氯化碳/乙腈/水 (2 mL，2 mL，3 mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1 mL 饱和氯化铵溶液并过滤。用乙酸乙酯稀释滤液并装入分液漏斗中，用水、盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗酸 47，其使用反相HPLC纯化。(0.015 mg，60%)。[M+H]+ = 505.3。
以类似于以上实施例47所示的步骤制备下表中的化合物。
实施例 48：化合物 48和48C的含有桥头甲基的对映异构纯酮中间体的制备：
将酮 25C' (0.5 g，1.62 mmol，通过手性HPLC拆分外消旋体25C后的单一对映异构体)溶于5 mL THF，并冷却至-78 ℃。向该混合物中缓慢加入LiHMDS并将得到的溶液搅拌1小时。然后在-78 ℃下缓慢加入过量碘甲烷，并除去冰浴。将反应混合物在室温下再搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭溶液并用乙酸乙酯 (20 mL)萃取三次。然后将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，得到产物48A (0.480 g)，92%收率。
使用类似于实施例1步骤5以及实施例43步骤2所用的步骤将酮48A转化为对映异构纯酸48和48C的混合物。在最后阶段分离酸48和48C。
实施例 49：对映异构纯顺，顺-7-溴-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-[(2,4-二氟苯基)甲基]酯 (49)和对映异构纯 4-[[顺，顺-7-溴-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸 (49B)的酮中间体的制备：
向对映异构纯化合物顺-49A' (800 mg，4.27 mmol，以类似于实施例17步骤 1、2、3的顺序制备，其中通过手性HPLC拆分外消旋酮)的DMF (40 mL)搅拌溶液中加入NBS (760 mg，4.27 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到所需对映异构纯顺式产物49A (1.14 g)，为黄色固体。
遵循类似于实施例22(不进行水解)(对于49)或实施例14步骤2(对于49B)以及实施例6步骤4和实施例7所述的步骤，将对映异构纯顺酮49A转化为以下化合物49和49B。
实施例 50：对映异构纯 4-[[顺，顺-7-氰基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸 (50)的酮中间体的制备
将起始材料对映异构纯顺 49A (100 mg，0.376 mmol)、Zn(CN)2 (44 mg，0.376 mmol)、Pd(PPh3)4 (43 mg，0.0037 mmol)在 DMF (1.3 mL)中混合并在微波烘箱中在110 ℃下加热30 min。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，用1：1 EtOAc-己烷洗脱，得到所需产物对映异构纯顺 50A (10 mg)。
遵循类似于实施例14步骤2、实施例6步骤4、实施例7所述的步骤将酮50A转化为对映异构纯化合物50。[M+H]+：542.3。
实施例 51：对映异构纯化合物4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-7-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸 (51) 的对映异构纯顺酮中间体的制备
将起始材料对映异构纯顺 49A (100 mg，0.376 mmol)、甲基硼酸 (45 mg，0.752 mmol)、CsF (171 mg，1.13 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (31 mg，0.0038 mmol)在DMF (1.3 mL)中混合，并在微波烘箱中在110℃下加热80 min。用DCM稀释反应混合物并通过 Celite®垫过滤。在减压下浓缩滤液。残留物通过制备型TLC纯化，用1：3 EtOAc-己烷洗脱，得到所需对映异构纯顺式产物51A (30 mg)。
遵循类似于实施例14步骤2、实施例6步骤4、实施例7所述的步骤将酮51A转化为以下对映异构纯化合物51。
实施例 52：对映异构纯 4-(环丙基(顺，顺-5,6-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸 (52)的中间体(52B)的制备
在密封反应容器中，向化合物52A (10 g，55.2 mmol，Beta Pharma，Inc.，Branford，Connecticut)的200 mL甲苯搅拌混合物中加入Ag2CO3 (75 g，273 mmol)和MeI (3.75 mL，59.9 mmol)。将得到的混合物在120℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并通过Celite®垫过滤。浓缩滤液，并将残留物负载于硅胶垫上，用EtOAc洗脱，得到7.9 g (73%) 所需产物52B，为白色固体。
遵循类似于实施例1步骤1、实施例25步骤 1-3 (其中通过手性HPLC拆分外消旋酮获得手性酮)、实施例25步骤4、实施例26以及实施例25、27所述的步骤，将化合物52B转化为以下对映异构纯化合物52。
实施例 53：对映异构纯4-(环丙基((顺，顺)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-7-乙烯基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (53)的制备
步骤1
将对映异构纯 53A (180 mg，0.289 mmol)、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(6.36 mg，0.029 mmol)和四(三苯基膦)钯 (16.7 mg，0.014 mmol) 、三丁基(乙烯基)甲锡烷 (110 mg，0.346 mmol)和氯化锂(36.7 mg，0.866 mmol)在微波瓶中混合，脱气并用氮气再填充 (3次)。将瓶置于100 ℃的油浴中过夜。用乙酸乙酯 (15 mL)和水 (6 mL)稀释混合物。将混合物通过Celite®过滤，并分离滤液。用盐水洗涤(1 x 5 mL)有机层，干燥(MgSO)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(Si；40 g，预填充)纯化，用EtOAc/异己烷 = 1：3洗脱，得到53B (120 mg，72%收率，[M+H]+：571)，为白色泡沫。
步骤2
将NaOH (1 M aq) (0.5 mL，0.500 mmol)加入到对映异构纯 53B (30 mg，0.053 mmol)的MeOH (0.5 mL)和THF (0.500 mL)搅拌混合物中，并将混合物在室温下搅拌2 h。用乙醚 (3 mL)稀释反应混合物，加入水 (2 mL)。分离水层，酸化至pH 2-3，用乙醚 (3 x 2 mL)萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC (反相C-18)纯化，用乙腈/水 + 0.1% TFA洗脱，得到53 (15 mg，0.028 mmol，52.6 %收率，[M+H]+：543.1)，为白色泡沫。
实施例 54：对映异构纯 4-(环丙基((顺，顺)-7-乙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (54)的制备
步骤1
将钯碳10% (5.0 mg，4.70 µmol)加入到对映异构纯 53B (25 mg，0.044 mmol)的EtOH (1.500 mL)和EtOAc (0.5 mL)搅拌、室温混合物中。将混合物在氢气(使用填充有氢气的气球)和室温下搅拌过夜。过滤混合物，用乙醇洗涤。浓缩滤液，得到白色泡沫54A (16 mg，64%收率，[M+Na]+ = 595)，其直接用于下一步骤中。
步骤2
将NaOH (1 M aq) (0.028 mL，0.028 mmol)加入到对映异构纯 54A (16 mg，0.028 mmol)的MeOH (0.3 mL)和THF (0.3 mL)的搅拌混合物中并将混合物在室温下搅拌2 h。浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC (C-18 反相固相)纯化，用乙腈/水 + 0.1% TFA洗脱，得到54 (10 mg，0.018 mmol，65.7 %收率，[M+H]+ = 544.8)，为白色固体。
实施例 55：对映异构纯 4-(环丙基((顺，顺)-7-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (55)的制备
步骤1
使臭氧鼓泡通入对映异构纯 53B (235 mg，0.412 mmol)的DCM (2 mL)和MeOH (1.000 mL)的搅拌、冷却至-78 ℃的混合物中。将混合物在-78 ℃下搅拌15 min直至混合物变成蓝色。使氧气鼓泡通入以除去过量臭氧，直至蓝色消失。加入二甲基硫醚 (0.2 mL，2.70 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。用DCM (10 mL)稀释混合物，用水 (5 mL)洗涤，干燥MgSO4，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到白色泡沫。残留物通过硅胶柱色谱 (Si；40 g，预填充)纯化，用EtOAc/异己烷 = 1：1洗脱，得到55A (184 mg，0.321 mmol，78 %收率，[M+H]+ = 573)，为白色泡沫。
步骤2
将硼氢化钠(10.57 mg，0.279 mmol)加入到对映异构纯 55A (80 mg，0.140 mmol)的DCM (1 mL)和MeOH (1 mL)的搅拌、室温混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。
LCMS分析揭示起始材料与产物一起存在于混合物中。 此外，将乙酯部分替换为甲酯。将混合物冷却，用二氯甲烷 (5 mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(饱和，2 x 3 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱 (Si；24 g，预填充)纯化，用EtOAc/异己烷 = 1：1至3：1洗脱，得到55B (34 mg，0.059 mmol，42.4 %收率 [M+Na]+ = 597)，为白色固体。
步骤3
将NaOH (1 M aq) (0.5 mL，0.500 mmol)加入到对映异构纯 55B (10 mg，0.017 mmol)的四氢呋喃 (0.500 mL)和MeOH (0.5 mL)搅拌混合物中，并将混合物在室温下搅拌2 h。用水 (1 mL)稀释反应混合物，加入乙醚(1 mL)，分离水层，用2 M 盐酸酸化至pH 2~3，用乙醚(2 x 2 mL)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到55 (8.3 mg，0.015 mmol，87 %收率 [M+Na]+ = 568.8)，为白色固体。
实施例 56：对映异构纯 4-(环丙基((顺，顺,)-7-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (56)的制备
步骤1
将DEOXO-FLUOR (双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫) (0.2 mL，1.085 mmol)加入到对映异构纯 55B (24 mg，0.042 mmol)的四氢呋喃 (1 mL)搅拌、室温混合物中并将混合物在80 ℃下搅拌6 h。将混合物冷却，倒入冰水 (1 mL)中，用乙酸乙酯 (5 mL)稀释，并用NaHCO3 (饱和，3 mL)碱化。分离有机层，用盐水洗涤(饱和，1 x 3 mL)，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到淡棕色泡沫，56A (27 mg，0.047 mmol，[M+Na]+ = 599)，其直接用于水解步骤中。
步骤2
将NaOH (1M aq) (1 mL，1.000 mmol)加入到对映异构纯 56A (27 mg，0.047 mmol)的MeOH (1.000 mL)和四氢呋喃 (1 mL)搅拌混合物中，并将混合物在室温下搅拌2 h。用水 (1 mL)稀释反应混合物，并加入乙醚(2 mL)。分离水层，酸化至pH 2~3，用乙醚(3x 2 mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。浓缩反应混合物，残留物通过制备型TLC，用CH2Cl2/异己烷/MeOH/AcOH (1%)纯化，得到56 (15 mg，0.027 mmol，58.4 %收率，[M+H]+ = 549.1)，为白色固体。
实施例 57：对映异构纯4-(环丙基((顺，顺,)-7-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (57)的制备
步骤1
将DEOXO-FLUOR (双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫) (0.077 mL，0.419 mmol)加入到对映异构纯 55A (60 mg，0.105 mmol)的THF (1 mL)搅拌、室温混合物中并将混合物在80 ℃下搅拌过夜。LCMS检查揭示起始材料和产物均存在于混合物中。再加入DEOXO-FLUOR(0.077 mL，0.419 mmol)。将反应混合物在80 ℃下加热过夜。将混合物冷却，倒入冰水 (3 mL)中，用乙酸乙酯 (10 mL)稀释，用饱和NaHCO3(5 mL)碱化，分离有机物，用盐水洗涤(1x 5 mL)，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到淡棕色泡沫。残留物通过制备型HPLC (反相C-18)纯化，用乙腈/水 + 0.1% TFA洗脱，得到57A (25 mg，0.032 mmol，30.1 %收率，[M+H]+ = 595)，为黄色胶状物。
步骤2
将NaOH (1 M aq) (0.042 mL，0.042 mmol)加入到对映异构纯 57A (25 mg，0.042 mmol)的MeOH (1 mL)和四氢呋喃 (1.000 mL)搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌2 h。用水 (1 mL)稀释反应混合物，并加入乙醚(2 mL)。分离水层，用2 M盐酸酸化至pH 2~3，并用乙醚(3 x 2 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过制备型TLC，CH2Cl2/异己烷/MeOH/AcOH (1%) = 2：1：0.4纯化。残留物进一步通过制备型HPLC (反相C-18)纯化，用乙腈/水 + 0.1% TFA洗脱，得到57 (8.3 mg，0.015 mmol，34.8 %收率，[M+H]+ = 567)，为白色泡沫。
遵循类似于以上实施例所述的步骤制备以下化合物。
实施例 171： 4-(环丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (171)的制备
步骤1
将2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 (70.9 mg，0.300 mmol)的亚硫酰氯(2 mL，27.4 mmol)混合物加热至40 ℃，保持2 h，然后将混合物冷却，接着在减压下浓缩，除去过量亚硫酰氯。将残留物溶于二氯甲烷 (2 mL)，将溶液加入到4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯 (75 mg，0.200 mmol)、DMAP (4.89 mg，0.040 mmol)和Hunig's碱(0.105 mL，0.601 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL)搅拌、室温混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷 (10 mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(0.5 M，2 x 6 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(40 g预填充柱)纯化，用EtOAc/异己烷 = 50%洗脱，得到4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯 171A (73 mg，0.123 mmol，61.5 %收率)，为白色泡沫。
步骤2
在-78℃下，将1 M BBr3 (0.089 mL，0.089 mmol)的二氯甲烷溶液加入到4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯 (42 mg，0.071 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)搅拌混合物中并将混合物在-78℃下搅拌30 min，然后在室温下搅拌1 h。LCMS显示反应完成。浓缩混合物，将残留物溶于MeOH (1.0 mL)和四氢呋喃 (1.0 mL)，加入NaOH (1 M aq) (0.284 mL，0.284 mmol)，将混合物在室温下搅拌2 h。用水 (5 mL)稀释反应混合物，加入乙醚(20 mL)。分离水层，用2 M盐酸酸化至pH ~3，用二氯甲烷 (2 x 10 mL)萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化；24 g预填充柱，用CH2Cl2/MeOH = 6%洗脱，得到4-(环丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 171 (35 mg，0.064 mmol，90 %收率)，为白色固体；[M+H+] = 551.2。
实施例 172： 4-(环丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (172)的制备
将NaOH (1 M aq) (0.017 mL，0.017 mmol)加入到4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯(10 mg，0.017 mmol)的MeOH (1 mL)和四氢呋喃 (1.0 mL)搅拌、室温混合物中，并将混合物在室温下搅拌2 h。用水 (2 mL)稀释反应混合物，加入乙醚(2 mL)。分离水层，用盐酸(1 M)酸化至pH ~3，用二氯甲烷 (2 x 3mL)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到4-(环丙基(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 172 (4.5 mg，7.97 µmol，47.2 %收率)，为白色泡沫；[M+H+] = 565.2。
实施例 173： 4-(环丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(3-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (173)的制备
步骤1
将NaH (1.647 g，41.2 mmol)加入到香草酸甲酯 (5 g，27.4 mmol)的DMF (30 mL)搅拌、0 ℃混合物中并将混合物在0 ℃下搅拌30 min。然后通过加料漏斗加入二溴氟甲烷 (14.96 mL，165 mmol)的DMF (30 mL)溶液，将得到的混合物升温至50℃并在50℃下搅拌16 h。将混合物冷却，用乙酸乙酯 (150 mL)稀释，用水 (100 mL)洗涤，用盐水(100 mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过柱色谱纯化；120 g预填充柱，用10% EtOAc/异己烷洗脱，得到4-(溴二氟甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯 173A (1.5 g，4.82 mmol，17.57 %收率)，为无色液体。
步骤2
在密封管中，将氯化锑(V) (26.4 mg，0.088 mmol)加入到173A (550 mg，1.768 mmol)和三氟化锑(221 mg，1.238 mmol)的搅拌、室温混合物中，并将混合物在170 ℃下搅拌4 h。将混合物冷却，用乙醚(50 mL)稀释，用水 (50 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化；24 g预填充柱，用EtOAc/异己烷= 10%洗脱，得到3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯 173B (240 mg，0.959 mmol，54.3 %收率)，为白色固体。
步骤3
将NaOH (1 M aq) (1 mL，1.000 mmol)加入到179B (120 mg，0.480 mmol)的四氢呋喃 (2 mL)和MeOH (2.000 mL)搅拌、室温混合物中，并将混合物在室温下搅拌1 h。用乙醚(10 mL)稀释反应混合物，加入水 (2 mL)，分离水层，用盐酸(2 M)酸化至pH 2~3，用二氯甲烷 (3 x 6 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 173C (110mg，0.466 mmol，97 %收率)，为白色固体。
步骤 4和5
遵循类似于实施例171的步骤1和2所述的步骤将3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸转化为4-(环丙基-(3aS,9R,9aR -7-氟-4-(3-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 173，为白色固体 ([M+H]+ = 551.2)。
实施例 172： 6-((4-(环丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸 (174)的制备
步骤1
将N-甲基吗啉(0.077 mL，0.702 mmol)加入到4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸 (150 mg，0.281 mmol)、HATU (133 mg，0.351 mmol)和3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(100 mg，0.351 mmol)的乙腈 (3 mL)搅拌混合物中，并将混合物在室温下搅拌3 h。TLC 显示反应完全(MeOH的DCM溶液，10%)。除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(24 g预填充柱)纯化，用DCM/MeOH梯度升至20% MeOH洗脱，得到6-((4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯 174A (0.23 g)。
步骤2
将钯/碳(80 mg，0.752 mmol)加入到6-((4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯 (0.23 g，0.29 mmol)和环己二烯 (1.5 mL，0.293 mmol)的异丙醇(7.5 mL)和环戊基甲醚 (7.50 mL) 的搅拌混合物中，并将混合物在60 ℃下搅拌1 h。将混合物通过Celite®垫过滤并用乙醚/异丙醇 (1/1)洗涤。除去溶剂，得到粗产物，其使用反相HPLC纯化，得到6-((4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸 174 (140 mg)，[M+H]+ = 710.1。
生物试验
放射配体结合试验
在放射配体结合试验A中测试本发明的某些代表性化合物，并在放射配体结合试验B中测试其他化合物。
放射配体结合试验 A。
在室温下于50 mM Tris-HCl(pH 7.4)，1 mM EDTA，其含有2 mM MnCl2，和3.0 nM [3H]PGD2 (New England Nuclear，Boston，MA) (171 Ci mmol-1)中进行放射配体结合试验A，最终体积为0.2 mL。用二甲亚砜 (Me2SO)稀释竞争配体，同时最终培育体积恒定地保持在1% (v/v)。通过加入8-20 μg 自人类胚肾(HEK)-hCRTH2细胞系制备的膜蛋白来起始反应。分别在不存在和存在10 μM PGD2的情况下测定总结合和非特异性结合。在这些条件下，放射配体与受体的特异性结合(总结合减去非特异性结合)在50 min内达到平衡并稳定长达180 min。反应通常在室温下进行60 min并通过使用Tomtec®收集器(Hamden，CT)经预润湿的(0.3% 聚亚乙基亚胺)96-孔印刷filtermateTM (Wallac)快速过滤而终止。用冷缓冲液洗涤后，将滤膜(filter)在微波中干燥2分钟，并将Meltilex 闪烁片(Wallac)熔融2 min。用1205型Betaplate(Wallac)测量放射性。下表A列出本发明的代表性化合物，其结合数据在放射配体结合试验A中测试，藉此将Ki值评为等级“A”、“B”、“C”或“D”。 对于Ki值在1.0至5.0 nM的范围内，将Ki值评为等级“A”，对于Ki值在5.1-20.0 nM的范围内，评为等级“B”，对于Ki值在20.1-200 nM的范围内，评为等级“C”，且对于Ki值在201-7500 nM的范围内，评为等级“D”。名称“N.A.”表示该条目的数据不可得。
表A
本发明的代表性化合物的Ki值在紧接放射配体结合试验A的化合物编号后的圆括号中说明：
。
放射配体结合试验 B.
在室温下于10 mM HEPES/KOH(pH 7.4)、1 mM EDTA，其含有10 mM MnCl2，和0.7 nM [3H]PGD2 (NEN，171 Ci mmol-1)中进行放射配体结合试验B，最终体积为0.2 mL。用二甲亚砜 (Me2SO)稀释竞争配体同时使最终培育体积恒定地保持在1% (v/v)。通过加入8-20 μg 自HEK-hCRTH2细胞系制备的膜蛋白来起始反应。分别在不存在和存在10 μM PGD2的情况下测定总结合和非特异性结合。在这些条件下，放射配体与受体的特异性结合(总结合减去非特异性结合)在50 min内达到平衡并稳定长达180 min。反应通常在室温下进行60 min并通过使用Tomtec MachIII半自动收集器(对于HEK-hCRTH2)经预润湿的Unifilters GF/C (Packard)快速过滤而终止。然后用4 mL相同缓冲液洗涤滤膜并在25 μl Ultima Gold F (Unifilter) (Packard)中平衡后通过液体闪烁计数来测定结合于滤膜的残留放射配体。 下表B列出本发明的代表性化合物，其结合数据在放射配体结合试验B中测试，藉此将Ki值评为等级“A”、“B”、“C”或“D”。对于Ki值在1.0至5.0 nM的范围内，将Ki值评为等级“A”，对于Ki值在5.1-20.0 nM的范围内，评为等级“B”，对于Ki值在20.1-200 nM的范围内，评为等级“C”，且对于Ki值在201-7500 nM的范围内，评为等级“D”。
表B
本发明的代表性化合物的Ki值在紧接放射配体结合试验B的化合物编号后的圆括号中说明：
。
i[cAMP] 测量 .
可使用该实施例中所述的基于ELISA 的试验来试验化合物拮抗cAMP形成的能力。使HEK-hCRTH2细胞生长至80-90%汇合。在试验当天，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，在细胞解离缓冲液中培育2 min，通过在室温下以300 g离心7 min来收集并以1.25e106个细胞mL-1再悬浮于含有20 mM HEPES pH 7.4和0.75 mM IBMX (HBSS/HEPES/IBMX)的汉克氏平衡盐溶液中。在384孔板格局中进行试验，其中每孔0.01 mL HBSS/HEPES/IBMX，其含有12 500个细胞和70至75 nl测试化合物以及多种浓度的DK-PGD2。使细胞与测试化合物在37℃下预培育0至10 min后，加入0.005 mL 30 μM的Forskolin在HBSS 20 mM HEPES中的稀释液(最终浓度为10 uM)来起始反应。在室温或37 ℃下培育10至60 min后，使用cAMP XS+ HitHunter化学发光试验(GE Healthcare 90-0075)定量cAMP含量。使用Forskolin和EC85 DK-PGD2对照物计算抑制百分比。
β - 抑制蛋白试验：
用人类CRTH2稳定转染获自DiscoverX的CHO-K1细胞(繁殖培养基：F-12、10% FBS、300 ug/mL hygB和800 ug/mL G418)。使细胞在T175 cm²烧瓶中生长。在对数期时，通过0.05%胰蛋白酶处理收集细胞。将研磨的细胞过滤并在384孔白色透明底板的每孔中涂布40 uL (10K个细胞)并培育O/N。将细胞板通过倒置排空并吸干。用35uL HBSS (含有Ca++和Mg++)填充各孔并培育5 min。加入体积为1 μL的化合物并缓缓振荡板2 min.，然后在37 ℃下培育20 min。用HBSS试验缓冲液(含有Ca++和Mg++)稀释所有化合物和对照物，最终浓度在10-5 M至3 x 10-11 M的范围内，以适当半对数增量产生11点剂量反应曲线。最终DMSO %为≤ 0.3%。激动剂试验：将化合物以1 μl/孔加入到细胞板中并在37 ℃下培育90 min。拮抗剂试验：将化合物以1 μl/孔加入到细胞板中。在37 ℃下培育30分钟。用PGD2以1 ul/孔[最终100 nM]刺激细胞。在37 ℃下培育板60分钟。通过Discoverx PathHunter检测试剂盒按照制造商的技术说明书检测得到的发光信号。将总共12 μl/孔加入到各孔中。将板加盖并在缓缓振荡下培育60 min。由SpectraMax板读取器进行化学发光检测。
人类全血中嗜酸性粒细胞形状变化试验：
在含有EDTA的真空采血管中收集血液。将拮抗剂加入到血液中并在室温下培育10 min。然后在37℃下在流水浴中将DK-PGD2 (13,14-二氢-15-酮前列腺素D2)加入到血液中，持续4 min。然后在于75%(v/v) DPBS(不含Ca++和Mg++)中制备的冷0.25%(v/v)多聚甲醛存在下在冰上固定血细胞，持续1 min。将175 µL固定血液转移至870 µL冷155 mM NH4Cl裂解溶液中并在4 ℃下培育至少40 min。然后将溶液以430 g离心5 min并弃去上清液。将离心的细胞再悬浮于残留上清液中并加入叠氮化钠(1%最终浓度)。用FACs Calibur流式细胞仪(Becton Dickinson)分析样品。通过基于嗜酸性粒细胞的高自发荧光性而使嗜酸性粒细胞与嗜中性粒细胞分离并测定具有较高前向光散射的总嗜酸性粒细胞的百分比，使用Diva软件来分析流式细胞测量术的原始数据。分别在10 µM DK-PGD2和DPBS存在下测定最大(100%)和最小(0%)形状变化。在每个试验中建立在DK-PGD2存在下的剂量反应曲线以测定每个血液供体的EC50。以11-剂量的滴定曲线在50 nM DK-PGD2存在下测试化合物以测定拮抗剂IC50。
相对于DP受体，本发明化合物对CRTH2受体更具选择性。对DP以及其他前列腺素受体的试验描述于WO2003/06220中。
虽然本发明已结合上述特定实施方案加以描述，但其许多替代、修改和其他变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。所有此类替代、修改和变化均意图落入本发明的精神和范围内。

Claims (27)

1.式(I)化合物
(I)
或其药学上可接受的盐或C1-C6烷基酯，其中
R1为
(i) H，
(ii) C1-C4烷基，
(iii) C2-C4烯基，
(iv) C3-C7环烷基，
(v) -(C1-C3亚烷基)-R9，其中R9为C3-C7环烷基、苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，
(vi) 苯基，
(vii) -C(O)-R5，其中R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基，
(viii) 或式的基团，其中v为1、2或3；
R2为
(i) -Q-W-V，其中
Q为–C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-CH2-或-S(O)2-；
W为
(a) C1-C8亚烷基，其中W的所述亚烷基为未取代的或被1至2个氟取代；
(b) -CH=CH-，或
(c) 式的亚苯基；其中所述亚苯基为未取代的或被1至2个卤素取代；
V为
(a) -CO2H，
(b) 四唑基，或
(c) 式的基团，其中RV1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基；
(ii) –M-CO2H，其中
M为 或，其中w为0、1、2或3；
XA为S或O；
XB为N或C(H)；
条件是当R1为-C(O)-R5时，则R2为–CH2-W-V；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或式的基团，
其中XA1为S或O；且
XB1为N或C(H)；
Z为
(i) 不存在，
(ii) -(C1-C6)亚烷基-，
(iii) -O-，
(iv) -O-(C1-C6亚烷基)-，其中Z的所述–O-(C1-C6亚烷基)-为未取代的或被1至3个氟取代，
(v) -N(H)-，或
(vi) 式的基团，其中r为1、2、3或4；
E为
(i) 苯基，
(ii) 萘基，
(iii) 四氢萘基，
(iv) 茚满基，
(v) 含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基，
(vi) 含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂环烯基，
其中E的所述苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、5-至10-元杂芳基或5-至10-元杂环烯基为未取代的或被1至3个R4基团取代，其中
每个R4选自C1-C6烷基、C1-C3 烷氧基、-CN、卤素、羟基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3烷基)、 -S-(C1-C3氟烷基)、C3-C7环烷基、R4a、-O-R4a或含有1或2 个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环基；
R4a为苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5至6-元杂芳基环；
其中R4a为未取代的或被1至2个独立地选自C1-C6烷基、C1-C3 烷氧基、卤素、-CN、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、 -S-(C1-C3氟烷基)和-SO2-(C1-C3烷基)的基团取代，
或，其中两个R4基团在E的邻位碳原子上进行取代，该两个R4基团与其所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环；
(vii) C3-C7环烷基，或
(viii) C1-C6烷基，
n为0、1或2；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-C3氟烷基、羟基(C1-C3烷基)、-CN、苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中R7的所述苯基或杂芳基独立地为未取代的或被1至2个卤素取代；
t为0、1、2或3；
R8在每次出现时独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基或氟；
u为0、1或2；且
R8a为H或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为 -Q-W-V；
Q为–C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或–CH2-；
W为C1-C4亚烷基；且
V为-CO2H。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团-Q-W-V选自：
。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C4烷基，C3-C7环烷基，-CH2-(C3-C7环烷基)或苯基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基，乙基，环丙基，环丁基，-CH2-环丙基或苯基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为–C(O)-。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团-Y-Z选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)O-C(H)(CH3)-和。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为苯基、噻吩基、或，其中E为未取代的或被1至2个独立地选自甲基、氟、三氟甲氧基、-O-苯基和噻唑基的基团取代。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(IB)
(IB)
其中
R1为H、C1-C4烷基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、–CH2-环丁基或苯基；
Q为–C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或-CH2-；
m为1或2；
Y为-C(O)-；
Z为不存在、-(C1-C3)亚烷基-、-OCH2-、–OCH(CH3)-或式的基团；
E为苯基、噻吩基、或，其中E为未取代的或被1至2个独立地选自C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基、–S-CF3、-O-苯基和噻唑基的R4基团取代；
n为0或1；
R7在每次出现时独立地为氯或氟；且
t为0、1或2。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(IC)
(IC)
其中
Q为–C(O)-、-C(O)O-或-CH2-；
m为1或2；
Z为不存在或-OCH2-；
R4在每次出现时独立地为C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基或–S-CF3；
v为0、1或2；
n为0或1；
R7在每次出现时独立地为氯或氟；且
t为0、1或2。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团选自：
。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(苯基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-{乙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[{顺，顺-4-[(苯甲氧基)羰基]-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}(环丙基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[顺，顺-6-氟-4-[(4-苯氧基苯基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基}氨基)-4-氧代丁酸；
4-{环丙基[顺，顺-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基}-4-氧代丁酸；
({环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨甲酰基}氧基)乙酸；
顺，顺-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
顺，顺-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-6-氯-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
顺，顺-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]甲基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[(环丁基甲基)[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-(3-苯氧基苯甲酰基)-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代-丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-4-(噻吩-2-羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
[[[[顺，顺-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]羰基]氧基]乙酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
氘代-4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9(R)-基-(d)]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丁基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[(反-2-苯基环丙基)羰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丁基[(顺，顺)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[(1,2,3,4-四氢-1-萘基)羰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[(顺，顺)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[(1,2,3,4-四氢-2-萘基)羰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[3-(5-噻唑基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-[(2,4-二氟苯基)甲基]酯；
(顺，顺)-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-[1-(4-氟苯基)乙基]酯；
(顺，顺)-9-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(1,2,3,4-四氢-2-萘基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[[(顺，顺)-5-氯-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
(顺，顺)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]环丙基氨基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
[[[环丙基[(顺，顺)-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
[[[环丙基[(顺，顺)-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
[[[环丙基[(顺，顺)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
(顺，顺)-9-[[(2(S)-羧基-1-氮杂环丁烷基)羰基]环丙基氨基]-1,2,3,3a,9,9a-六氢-4H-环戊二烯并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；
N-[[环丙基[(顺，顺)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]-N-甲基甘氨酸；
[[[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
2-[乙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-噁唑甲酸；
顺，顺-8-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[(顺，顺)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-(乙基((顺，顺)-3-(4-(三氟甲基硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基((顺，顺)-3-(4-乙基苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5,6-二氟-2,2a,8,8a-四氢-环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[(顺，顺)-5,6-二氯-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-(环丙基((顺，顺)-5,6-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[(顺，顺)-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代-丁酸；
(R)-1-(((顺，顺)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
4-(环丙基(顺，顺-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；和
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)丁酸。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-{环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[[顺，顺-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]环丙基氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
(顺，顺)-8-[(3-羧基-1-氧代丙基)环丙基氨基]-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-1,2,2a,3,8,8a-六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸；
[[[环丙基[顺，顺-3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]羰基]氧基]乙酸；
顺，顺-8-[(3-羧基丙基)环丙基氨基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氢环丁二烯并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]丁酸；
4-[环丙基[顺，顺-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-[(三氟甲基)硫]苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸；
(R)-1-((顺，顺-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
4-(环丙基(顺，顺-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(乙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸；和
4-(环丙基(顺，顺-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)丁酸。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为4-{环丙基[顺，顺-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基}-4-氧代丁酸。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为4-[环丙基[顺,顺-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基]氨基]-4-氧代丁酸。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为4-(环丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-9-基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为4-[环丙基[顺,顺-1,2,2a,3,8,8a -六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]环丁二烯并[b]喹啉-8-基]氨基]-4-氧代丁酸。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为(R)-1-((顺,顺-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氢环丁二烯并[b]喹啉-8-基)(环丙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。
19.一种药物制剂，其包含治疗有效量的权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
20.权利要求19的药物制剂，进一步包含选自孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特的白细胞三烯受体拮抗剂。
21.权利要求20的药物制剂，其中所述白细胞三烯受体拮抗剂为孟鲁司特。
22.权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或疾病状态的药物中的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或疾病状态为哮喘、过敏性鼻炎或COPD。
24.权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及另一治疗剂在制备用于治疗与不受控或不当刺激CRTH2功能有关的疾病或疾病状态的药物中的用途。
25.权利要求23的用途，其中疾病或疾病状态为哮喘。
26.权利要求24的用途，其中疾病或疾病状态为哮喘。
27.权利要求26的用途，其中所述另一治疗剂为孟鲁司特。
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