KR20140025576A - Crth₂ 수용체 조절제로서의 시클로알킬-융합된 테트라히드로퀴놀린 - Google Patents

Crth₂ 수용체 조절제로서의 시클로알킬-융합된 테트라히드로퀴놀린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정 시클로알킬-융합된 테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00366

상기 식에서, R1, R2, R7, R8, R8a, E, Y, Z, n, u 및 t는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

CRTH₂ 수용체 조절제로서의 시클로알킬-융합된 테트라히드로퀴놀린 {CYCLOALKYL-FUSED TETRAHYDROQUINOLINES AS CRTH₂ RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 I의 특정 시클로알킬-융합된 테트라히드로퀴놀린 (또한 본원에서 "화학식 I의 화합물"로도 지칭됨), 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 염증성 질환 또는 T-헬퍼-유형-2 세포 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자 (CRTH2)에 의해 매개되는 다른 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2)는 세포가 자극, 예컨대 국부 조직 손상 또는 호르몬 자극에 반응하여 또는 세포 활성화 경로에 의해 합성하는 화학적 매개물의 부류에 속한다. 세포는 시클로옥시게나제 및 경로 내의 다른 특이적 신타제에 의해 아라키돈산으로부터 PGD2를 합성한다.
자극시, 비만 세포는 대부분의 양의 PGD2를 방출하며, 이러한 방출은 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 울혈의 병인에서 주요 역할을 한다. PGD2는 D-프로스타노이드 (DP) 수용체 및 CRTH2 수용체인 2종의 G-단백질 커플링된 수용체 중 한쪽과 결합함으로써 이러한 효과를 달성한다. TH-2 세포, 호산구 및 호염기구는 PGD2의 화학유인물질 효과를 매개하는 CRTH2 수용체를 발현한다.
과학적 연구는 알레르기성 염증 반응에서의 PGD2에 대한 명백한 역할을 뒷받침한다. PGD2는 천식의 기관지폐포 세척에서 높은 수준으로 발견된다. PGD2의 흡입은 알레르기성 동물 모델에서 호산구성 및 림프구성 기도 염증을 증강시킨다. CRTH2 녹아웃 마우스 연구에 의해 얻은 증거는, PGD2가 CRTH2 수용체에 결합함으로써 상기 증강을 달성한다는 것을 입증한다. 따라서, CRTH2 수용체 길항제는 PGD2에 의해 유발되는 알레르기성 염증 반응을 감소시킬 것으로 예상될 것이며, 이들 화합물은 알레르기/면역 장애의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
만성 염증성 기도 질환, 예컨대 천식 또는 COPD의 치료를 위해 현재 선택되는 약물은 합성 글루코코르티코이드이고; 이들 장애를 치료하기 위해 현재 지시되는 이들 화합물의 예는 플루티카손 및 모메타손을 포함한다. 이러한 부류의 화합물로 환자를 치료할 때의 어려움은 화합물이 다수의 조직 부작용을 갖는다는 것이고; 이들은 부신 저해, 변경된 골 대사 및 소아에서의 성장 저해를 포함한다. 이들 부작용은 환자에게 1일 기준으로 투여될 수 있는 용량을 제한한다. 기관지수축을 억제하는 비-스테로이드성 부류의 치료제가 존재하는 한편 (CysLT1 길항제), 이러한 부류의 화합물은 글루코코르티코이드와 비교할 때 염증성을 감소시키고 폐 기능을 개선하는 것의 종점을 달성함에 있어 제한된 효능을 갖는다. 따라서, 부작용 없이 흡입용 글루코코르티코이드의 효능을 조합하는 치료제가 유리할 것이다.
본 발명은 하기 기재된 바와 같은 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 뿐만 아니라 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 및 장애, 예컨대 천식의 치료 및 예방에 유용하다.
도 1은 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산, 화합물 17의 모노톨루엔 용매화물의 단결정 X선의 결정학적 좌표로부터 계산된 사시도를 보여준다.
정의
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 언급된 경우를 제외하고는, 하기 정의는 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 기재하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 지칭되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우에는 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되든지 또는 다른 용어와 조합으로 사용되든지 관계없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "플루오로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 침팬지이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에 투여될 때 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성함에 있어 효과적인 화학식 I의 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 치료 유효량은 각각의 개별 작용제 또는 전체로서의 조합물을 지칭하며, 여기서 투여되는 모든 작용제의 양은 함께 효과적이지만, 여기서 조합물의 성분 작용제는 개별적으로 유효량으로 존재하지 않을 수 있다.
CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 장애에 관해 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 장애의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다양한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬), 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 (C1-C3 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬렌)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 (C1-C3 알킬렌)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C3 알킬렌"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형이고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 용어 "C2-C4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 알콕시 기는 그의 산소 원자를 통해 결합된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다 (C6-C10 아릴). 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 원자 (C3-C7 시클로알킬)를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 원자 (C3-C6 시클로알킬)를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다. 한 실시양태에서, 할로 기는 -F 또는 -Cl이다. 또 다른 실시양태에서, 할로 기는 -F이다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 플루오린으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 플루오로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2 및 -CF3을 포함한다. 용어 "C1-C3 플루오로알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 플루오로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 용어 "5- 내지 6-원 헤테로시클릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 비치환된다.
"헤테로시클레닐"은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하고 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이며 이는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 것인 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계의 구체적 실시양태에서, 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 고리계에 존재하는 어떠한 인접 산소 및/또는 황 원자도 없다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클레닐 기는 비치환된다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 제시된 기로부터 선택된 기로 대체되고, 단, 현존 환경 하의 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 에스테르가 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C1-C6)알콕시메틸, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다. 이러한 에스테르는 그 자체로 CRTH2에 길항작용을 할 수 있고/거나, 상응하는 카르복실산의 전구약물로서 기능할 수 있다. 한 실시양태에서, 에스테르는 C1-C6 알킬 에스테르 (예를 들어, C1-C3 알킬 에스테르)이다. 또 다른 실시양태에서, 에스테르는 C1-C3 알콕시메틸 에스테르 (예를 들어, 메톡시메틸 에스테르)이다.
임의의 치환기 또는 가변기가 임의의 구성성분 또는 화학식 I의 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 달리 나타내지 않는 한 각 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "정제된 형태로"는 합성 공정 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "정제된 형태로"는 또한 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 간주된다는 것에 주목해야 한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 갖는 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태를 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 용매화물이 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 입체생성 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2종의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 혼합물로, 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 입체화학을 명시하지 않는 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 화학식, 구조 또는 명칭은 상기 기재된 바와 같은 임의의 및 모든 현존 이성질체 및 임의의 비율의 그의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 입체화학이 명시되는 경우에, 본 발명은 특정한 이성질체를 순수한 형태로 또는 임의의 비율의 다른 이성질체와의 혼합물의 일부로서 포함하도록 의도된다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학적 방법에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물을 또한 당업계에 널리 공지된 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법, 예를 들어 예컨대 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 직접적으로 분리할 수 있다. 다르게는, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해, 공지된 배위를 갖는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 화합물 (상기 화합물의 염 및 용매화물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르인 것들 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 다양한 치환기들 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체에는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산을 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있으며, 이것은 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 본 발명의 범주 내에서 사용된 이러한 산성 및 염기성 염은 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 것 중에서 또는 수성 매질 중에서 산 또는 염기의 소정량, 예컨대 등량과 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들을 사용하여 4급화될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 모든 그의 단리된 형태로 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 확인된 화합물은 모든 형태의 화합물, 예컨대 그의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타내거나, 또는 원자 중 1개 이상이 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의하거나, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물
제1 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
(i) H,
(ii) C1-C4 알킬,
(iii) C2-C4 알케닐,
(iv) C3-C7 시클로알킬,
(v) -(C1-C3 알킬렌)-R9 (여기서, R9는 C3-C7 시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴임),
(vi) 페닐,
(vii) -C(O)-R5 (여기서, R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐임),
(viii) 또는 화학식
Figure pct00002
(여기서, v는 1, 2 또는 3임)의 기이고;
R2는
(i) -Q-W-V (여기서,
Q는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(C1-C6 알킬)-, -CH2- 또는 -S(O)2-이고;
W는
(a) C1-C8 알킬렌 (여기서, W의 상기 알킬렌은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 플루오로에 의해 치환됨);
(b) -CH=CH-, 또는
(c) 화학식
Figure pct00003
의 페닐렌 (여기서, 상기 페닐렌은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 할로에 의해 치환됨)이고;
V는
(a) -CO2H, 또는
(b) 테트라졸릴, 또는
(c) 화학식
Figure pct00004
의 기 (여기서, RV1은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)임);
(ii) -M-CO2H (여기서,
M은
Figure pct00005
(여기서, w는 0, 1, 2 또는 3이고;
XA는 S 또는 O이고;
XB는 N 또는 C(H)임)임)이고;
단, R1이 -C(O)-R5인 경우에, R2는 -CH2-W-V이고;
Y는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 화학식
Figure pct00006
의 기이고,
여기서 XA1은 S 또는 O이고;
XB1은 N 또는 C(H)이고;
Z는
(i) 부재하거나,
(ii) -(C1-C6) 알킬렌-,
(iii) -O-,
(iv) -O-(C1-C6 알킬렌)- (여기서, Z의 상기 -O-(C1-C6 알킬렌)-은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오로에 의해 치환됨),
(v) -N(H)-, 또는
(vi) 화학식
Figure pct00007
의 기 (여기서, r은 1, 2, 3 또는 4임)이고;
E는
(i) 페닐,
(ii) 나프틸,
(iii) 테트라히드로나프틸,
(iv) 인다닐,
(v) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴,
(vi) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클레닐,
(여기서, E의 상기 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클레닐은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R4 모이어티에 의해 치환되고, 여기서
각각의 R4는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -CN, 할로, 히드록실, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), -S-(C1-C3 알킬), -S-(C1-C3 플루오로알킬), C3-C7 시클로알킬, R4a, -O-R4a, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
여기서 R4a는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 할로, -CN, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), -S-(C1-C3 플루오로알킬) 및 -SO2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 모이어티에 의해 치환되거나,
또는, 여기서 2개의 R4 모이어티가 E의 이웃자리 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 2개의 R4 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 디옥솔란 고리를 형성함);
(vii) C3-C7 시클로알킬, 또는
(viii) C1-C6 알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고;
각 경우의 R7은 독립적으로 할로, C1-C3 플루오로알킬, 히드록시(C1-C3 알킬), -CN, 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R7의 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 할로로 치환되고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
각 경우의 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 플루오로이고;
u는 0, 1 또는 2이고;
R8a는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
하기 상세히 기재된 바와 같은 화학식 IA', IA", IB, IB', IB", IC, IC' 및 IC"의 화합물은 화학식 I의 화합물의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물의 추가 실시양태가 하기 기재되어 있다.
제2 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 -(C1-C3 알킬렌)-R9이고, 여기서 R9는 C3-C7 시클로알킬이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태에 기재된 바와 같다.
제3 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2-시클로프로필 또는 페닐이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태에 기재된 바와 같다.
제4 실시양태에서,
R2는 -Q-W-V이고;
Q는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- 또는 -CH2-이고;
W는 C1-C4 알킬렌이고;
V는 -CO2H이고; 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제5 실시양태에서, 기 -Q-W-V는
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제6 실시양태에서,
R2는 -Q-W-V이고;
Q는 -C(O)-이고;
W는 C1-C4 알킬렌이고;
V는 화학식
Figure pct00009
의 기이고, 여기서 RV1은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제7 실시양태에서,
W는 -CH2CH2-이고;
RV1은 메틸 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 나머지 가변기는 제6 실시양태에 기재된 바와 같다.
제8 실시양태에서, Y는 -C(O)- 또는
Figure pct00010
이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제9 실시양태에서, Y는 -C(O)-이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제10 실시양태에서, -Y-Z는 -C(O)-, -C(O)O-CH2-, -C(O)O-C(H)(CH3)- 및
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제11 실시양태에서, E는 페닐, 티에닐,
Figure pct00012
이고, 여기서 E는 비치환되거나 또는 메틸, 플루오로, 트리플루오로메톡시, -O-페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 모이어티에 의해 치환되고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제10 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제12 실시양태에서, 상기 에스테르는 C1-C6 알킬 카르복실산 에스테르이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다. 예를 들어, V가 -CO2H인 경우에, 상기 에스테르는 메틸 카르복실산 에스테르, 즉, -CO2CH3, 또는 에틸 카르복실산 에스테르, 즉, -CO2CH2CH3일 수 있다.
제13 실시양태에서, 각 경우의 R7은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고; t는 0, 1 또는 2이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제12 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제14 실시양태에서, n은 0 (시클로부틸 고리가 형성되도록) 또는 1이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제15 실시양태에서, n은 0 또는 1이고, R8은 메틸이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제14 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제16 실시양태에서, R8a는 H 또는 메틸이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제15 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제17 실시양태에서, R8a는 H이고, 나머지 가변기는 제1 실시양태 내지 제15 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제18 실시양태에서, 화학식 I의 트리시클릭 코어에서 치환기 N(R1)(R2)를 테트라히드로퀴놀린에 연결시키는 결합 및 시클로알킬 고리를 테트라히드로퀴놀린에 연결시키는 이웃자리 탄소 원자 상의 결합은 테트라히드로퀴놀린 평면의 동일한 측면 상에 있거나, 또는 서로 시스이다. 또한, 시클로알킬 고리를 테트라히드로퀴놀린에 연결시키는 결합은 테트라히드로퀴놀린의 평면의 동일한 측면 상에 있거나, 또는 서로 시스이다. 화학식 I의 화합물의 중심 트리시클릭 코어에서의 이러한 배위는 하기에서 "시스,시스" 배위로 지칭된다. 가변기는 제1 실시양태 내지 제17 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
시스,시스 배위를 갖는 화합물의 한 실시양태, 즉, 제19 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA'를 갖고, 가변기 R1, R2, R7, R8, R8a, Y, Z, E, n, u 및 t는 제1 실시양태 내지 제17 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
<화학식 IA'>
Figure pct00013
제20 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA"를 갖고, 가변기 R1, R2, R7, R8, R8a, Y, Z, E, n, u 및 t는 제1 실시양태 내지 제17 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
<화학식 IA">
Figure pct00014
제21 실시양태에서, 본 발명은 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 및 제13 실시양태 내지 제20 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제22 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는다.
<화학식 IB>
Figure pct00015
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸 또는 페닐이고;
Q는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- 또는 -CH2-이고;
m은 1 또는 2이고;
Y는 -C(O)- 또는
Figure pct00016
이고;
Z는 부재하거나, -(C1-C3) 알킬렌-, -OCH2-, -OCH(CH3)- 또는 화학식
Figure pct00017
의 기이고;
E는 페닐, 티에닐,
Figure pct00018
이고, 여기서 E는 비치환되거나 또는 C1-C3 알킬, 플루오로, 트리플루오로메톡시, -S-CF3, -O-페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R4 모이어티에 의해 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
각 경우의 R7은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
제23 실시양태에서, R1은 H, C1-C2 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-시클로부틸이고, 나머지 가변기는 제22 실시양태에 기재된 바와 같다.
제24 실시양태에서, R1은 시클로프로필이고, 나머지 가변기는 제22 실시양태에 기재된 바와 같다.
제25 실시양태에서, 기
Figure pct00019
(여기서, 말단절단된 결합은 R1을 보유하는 질소 원자와 연결됨)는
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 가변기는 제22 실시양태 내지 제24 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제26 실시양태에서, n은 1이고, 나머지 가변기는 제22 실시양태 내지 제25 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제27 실시양태에서, n은 0이고, 나머지 가변기는 제22 실시양태 내지 제25 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제28 실시양태에서, Y는 -C(O)-이고, Z는 부재하고, 나머지 가변기는 제22 실시양태 내지 제27 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제29 실시양태에서, Y는 -C(O)-이고, Z는 -(C1-C3) 알킬렌-이고, 나머지 가변기는 제22 실시양태 내지 제27 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제30 실시양태에서, Y는
Figure pct00021
이고, Z는 부재하고, 나머지 가변기는 제22 실시양태 내지 제27 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다.
제31 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물에서 기
Figure pct00022
를 중심 피페리딘 고리에 연결시키는 결합 및 시클로알칸 고리를 피페리딘 고리에 연결시키는 결합은 시스,시스 배위로 배치되고, 가변기 R1, R7, Q, Y, Z, E, m, n 및 t는 제22 실시양태 내지 제30 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 한 대안에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB'를 갖는다.
<화학식 IB'>
Figure pct00023
또 다른 대안에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB"를 갖는다.
<화학식 IB">
Figure pct00024
제32 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IC를 갖는다.
<화학식 IC>
Figure pct00025
상기 식에서,
Q는 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -CH2-이고;
m은 1 또는 2이고;
Z는 부재하거나, 또는 -OCH2-이고;
각 경우의 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 플루오로, 트리플루오로메톡시 또는 -S-CF3이고;
v는 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
각 경우의 R7은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
제33 실시양태에서, 기
Figure pct00026
는
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 가변기는 제32 실시양태에 대해 기재된 바와 같다.
제34 실시양태에서, Z는 부재하고, 나머지 가변기는 제32 실시양태 또는 제33 실시양태에 대해 기재된 바와 같다.
제35 실시양태에서, Z는 -OCH2-이고, 나머지 가변기는 제32 실시양태 또는 제33 실시양태에 대해 기재된 바와 같다.
제36 실시양태에서, n은 1이고, 나머지 가변기는 제32 실시양태 내지 제35 실시양태 중 어느 한 실시양태에 대해 기재된 바와 같다.
제37 실시양태에서, 화학식 IC의 화합물에서 기
Figure pct00028
를 중심 피페리딘 고리에 연결시키는 결합 및 시클로알칸 고리를 피페리딘 고리에 연결시키는 결합은 시스,시스 배위로 배치되고, 가변기 R4, R7, Q, m, n, t 및 v는 제32 실시양태 내지 제36 실시양태 중 어느 한 실시양태에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 한 대안에서, 화학식 IC의 화합물은 화학식 IC'를 갖는다.
<화학식 IC'>
Figure pct00029
또 다른 대안에서, 화학식 IC의 화합물은 화학식 IC"를 갖는다.
<화학식 IC">
Figure pct00030
제38 실시양태에서, 화합물은 화학식 IC'를 갖고, 여기서
Q는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
m은 2이고;
R7은 F이고;
t는 0 또는 1이고;
R4는 -OCF3 또는 할로이고;
v는 0 또는 1이고;
Z는 부재 (Y의 카르보닐이 E의 페닐에 직접적으로 결합되도록)한다.
제39 실시양태에서, 화합물은 화학식 I을 갖고, 여기서
Z는
(i) 부재하거나,
(ii) -(C1-C6) 알킬렌-,
(iii) -O-,
(iv) -O-(C1-C6 알킬렌)-,
(v) -N(H)-, 또는
(vi) 화학식
Figure pct00031
의 기 (여기서, r은 1, 2, 3 또는 4임)이고;
E는
(i) 페닐,
(ii) 나프틸,
(iii) 테트라히드로나프틸,
(iv) 인다닐,
(v) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴,
(vi) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클레닐,
(여기서, E의 상기 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클레닐은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R4 모이어티에 의해 치환되고, 여기서
각각의 R4는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -CN, 할로, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), -S-(C1-C3 플루오로알킬), C3-C7 시클로알킬, R4a, -O-R4a, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
여기서 R4a는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 할로, -CN, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), -S-(C1-C3 플루오로알킬) 및 -SO2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 모이어티에 의해 치환되거나,
또는, 여기서 2개의 R4 모이어티가 E의 이웃자리 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 2개의 R4 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 디옥솔란 고리를 형성함);
(vii) C3-C7 시클로알킬, 또는
(viii) C1-C6 알킬이고;
각 경우의 R7은 독립적으로 할로, C1-C3 플루오로알킬, -CN, 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R7의 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 할로로 치환되고;
나머지 가변기는 제1 실시양태에 기재된 바와 같다.
제40 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 실시예 섹션의 표 A 및 B에 명시된 화합물 중 임의의 하나를 제공하며, 이들 표는 화합물 7, 9, 9A, 9B, 10, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 12B, 12C, 12D, 12E, 13, 13C, 13D, 13E, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 14i, 14K, 14L, 14N, 14o, 14P, 15, 16, 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 17, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 17AA, 17AB, 17AC, 17AD, 17AE, 17AF, 17AG, 17AH, 17Ai, 17AJ, 17AK, 17AL, 17AM, 17AN, 17Ao, 17AP, 17AQ, 17AR, 17AS, 17AT, 17AU, 17AV, 17AW, 17AX, 17AY, 17AZ, 17BA, 17BB, 17BC, 17BD, 17BE, 17BF, 17BG, 17BH, 17Bi, 17BJ, 17BK, 17BL, 17BM, 17BN, 17Bo, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CB, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17Ci, 17CJ, 17CK, 17CL, 17CM, 17CN, 17Co, 17CP, 17CQ, 17CR, 17CS, 17CT, 17CU, 17CV, 17CW, 17CX, 17CY, 17CZ, 17DA, 17DB, 17DC, 17DD, 17DE, 17DF, 17DG, 17DH, 17Di, 17DJ, 17DK, 17DL, 17DN, 17Do, 18, 18C, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 18i, 18J, 18K, 18L, 18M, 18N, 18o, 18P, 18Q, 18R, 18S, 18T, 19, 20, 21, 21A, 21B, 21C, 21D, 21E, 21F, 21G, 21H, 21i, 21J, 21K, 21L, 22, 22A, 22D, 22E, 22F, 22G, 22H, 22i, 22J, 22K, 22L, 22M, 22N, 22o, 22P, 22Q, 22R, 22S, 22T, 22U, 22V, 22W, 22X, 22Y, 23, 23B, 23C, 23D, 23E, 23F, 23G, 23H, 23i, 24, 24B, 24C, 24D, 25, 26, 27, 27A, 27B, 27C, 27D, 27E, 27F, 27G, 27H, 27i, 27J, 27K, 27L, 27M, 27N, 27o, 27P, 27Q, 27R, 27S, 28, 29, 30, 31, 32, 32C, 32D, 32E, 32F, 32G, 32H, 32i, 32J, 32K, 32L, 32M, 32N, 32o, 32P, 32Q, 32R, 32S, 32T, 32U, 33, 34, 35, 35D, 35E, 35F, 35G, 35H, 35i, 35J, 35K, 36, 36A, 36B, 36C, 37, 38, 38D, 38E, 38F, 38G, 39, 40, 41, 42, 43, 43B, 43C, 44, 44B, 44C, 44D, 44E, 44F, 45, 46, 47, 47D, 47E, 47F, 47G, 48, 48C, 49, 49B, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173 및 174 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물의 구조는 하기 실시예 섹션에 기재되어 있다.
제41 실시양태에서, 본 발명은
4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산;
4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(페닐)아미노]-4-옥소부탄산;
4-{에틸[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-{시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-6-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산;
4-{시클로프로필[시스,시스-6-플루오로-4-[(4-페녹시페닐)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}아미노)-4-옥소부탄산;
4-{시클로프로필[시스,시스-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노}-4-옥소부탄산;
({시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바모일}옥시)아세트산;
3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-(페닐메틸) 시스,시스-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-6-클로로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
4-(페닐메틸) 시스,시스-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[(시스,시스)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]메틸아미노]-4-옥소부탄산;
4-[(시클로부틸메틸)[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-(3-페녹시벤조일)-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소-부탄산;
4-(시클로프로필(시스,시스-4-(티오펜-2-카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
[[[[시스,시스-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
중수소화-4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일-(d)]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로부틸아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[(트랜스-2-페닐시클로프로필)카르보닐]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로부틸[(시스,시스)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)카르보닐]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(시스,시스)-6-클로로-4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈레닐)카르보닐]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[3-(5-티아졸릴)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸] (시스,시스)-9-[[(카르복시메톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
4-[1-(4-플루오로페닐)에틸] (시스,시스)-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
4-(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈레닐)(시스,시스)-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[(시스,시스)-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[[(시스,시스)-5-클로로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[(시스,시스)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-(페닐메틸) (시스,시스)-9-[[(카르복시메톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
4-(페닐메틸) (시스,시스)-9-[[(카르복시메톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
[[[시클로프로필[(시스,시스)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
[[[시클로프로필[(시스,시스)-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
[[[시클로프로필[(시스,시스)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
4-(페닐메틸) (시스,시스)-9-[[(2(S)-카르복시-1-아제티디닐)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
N-[[시클로프로필[(시스,시스)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]-N-메틸글리신;
[[[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[5-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
2-[에틸[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥사졸카르복실산;
3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]부탄산;
4-[시클로프로필[(시스,시스)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-(에틸((시스,시스)-3-(4-(트리플루오로메틸티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸((시스,시스)-3-(4-에틸벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
3-(페닐메틸)8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5,6-디플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로-시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[(시스,시스)-5,6-디클로로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필((시스,시스)-5,6-디플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(시스,시스)-6-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소-부탄산;
(R)-1-(((시스,시스)-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
4-(시클로프로필(시스,시스-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸(시스,시스-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산; 및
4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)부탄산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제42 실시양태에서, 본 발명은
4-{시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[시스,시스-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[시스,시스-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
[[[시클로프로필[시스,시스-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
(R)-1-((시스,시스-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
4-(시클로프로필(시스,시스-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸(시스,시스-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산; 및
4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)부탄산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제43 실시양태에서, 본 발명은
4-{시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-{시클로프로필[[(3aS,9aR)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-{시클로프로필[[(3aR,9aS)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(S)-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(3aS,9aR)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(3aR,9aS)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(S)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[시스,시스-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(3aS,9aR)-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(3aR,9aS)-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(S)-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aS,8aR)-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aR,8aS)-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(S)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aS,8aR)-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aR,8aS)-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(S)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (2aS,8aR)-8(R)-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (2aR,8aS)-8(S)-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (2aS,8aR)-8(R)-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (2aR,8aS)-8(S)-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[시스,시스-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aS,8aR)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aR,8aS-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(S)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
[[[시클로프로필[시스,시스-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
[[[시클로프로필[(2aS,8aR)-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8(R)-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
[[[시클로프로필[(2aR,8aS)-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8(S)-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (2aS,8aR)-8(R)-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
3-(페닐메틸) (2aR,8aS)-8(S)-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산;
4-[시클로프로필[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노]부탄산;
4-[시클로프로필[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(S)-일]아미노]부탄산;
4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(S)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
(R)-1-((시스,시스-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
(R)-1-(((2aS,8aR)-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8(R)-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
(R)-1-(((2aR,8aS)-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8(S)-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
4-(시클로프로필(시스,시스-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필((2aS,8aR)-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필((2aR,8aS)-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸(시스,시스-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸((2aS,8aR)-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸((2aR,8aS)-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸((3aS,9aR)-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(에틸((3aR,9aS)-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필((3aS,9aR)-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-(시클로프로필((3aR,9aS)-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산; 및
4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)부탄산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제44 실시양태에서, 본 발명은
4-{시클로프로필[[(3aS,9aR)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노}-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(3aS,9aR)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[[(3aS,9aR)-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aS,8aR)-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(2aR,8aS)-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8(S)-일]아미노]-4-옥소부탄산;
4-(에틸((3aS,9aR)-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
4-[시클로프로필[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일]아미노]-4-옥소부탄산; 및
4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)부탄산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정제된 형태로 제공한다.
조성물 및 투여
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일이다.
용어 "제약 조성물"은 또한 임의의 제약 불활성 부형제와 함께 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대 예를 들어 본 발명의 화합물 및 하기 본원에 기재된 추가의 작용제의 목록으로부터 선택된 추가의 치료제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 상기 "1종 초과의 제약 활성제"의 고정량을 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적 투여 단위는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 액체 형태 제제를 형성하기에 유용한 물질의 예는 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미제 및 불투명화제를 포함한다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 이 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구로 투여된다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 중 활성 화합물의 양은 포유동물의 kg 체중당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg으로 달라지거나 조정될 수 있다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 분할되어 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.
하기 추가로 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 조성물의 양은 함께 상기 논의된 질환 또는 상태 중 하나를 치료하는데 효과적이다.
화합물의 용도
화학식 I의 화합물은 CRTH2에 결합하고, 따라서 CRTH2를 함유하는 조직을 특성화하는데 유용하며, CRTH2에 결합하는 추가의 화합물을 확인하는데 유용하다. CRTH2 수용체에 결합하는데 있어 본 발명의 화합물의 일반적 값은, 예를 들어 하기 실시예 섹션에 기재된 방사성리간드 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 CRTH2 수용체 기능의 조절제로서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 CRTH2 수용체의 길항제이다. CRTH2 수용체 기능에 길항작용을 하는데 있어 본 발명의 화합물의 일반적 값은, 예를 들어 하기 실시예 섹션에 기재된 화학발광-기반 cAMP 검정, β-아레스틴 검정 또는 호산구 형상 변화 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
어떠한 특정 이론에도 얽매이지 않으면서, 본 출원인은 화학식 I의 화합물이 CRTH2 수용체에 길항작용을 하는 그의 능력 때문에 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 증상을 치료하는데 유용하다고 믿는다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태는 인간 및 다른 포유동물에서의 천식, 울혈, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환 ("COPD"), 피부염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만 세포 장애, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움증, 염증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 장애, 흉막염, 궤양성 결장염, 호산구-관련 질환, 예컨대 처크-스트라우스 증후군 및 부비동염, 및 호염기구-관련 질환, 예컨대 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증을 포함한다 (이에 제한되지 않음). 뇌혈관 장애의 예는 졸중을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 천식, 울혈, 알레르기성 비염 또는 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천식, 울혈, 알레르기성 비염 또는 COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 치료될 질환 또는 상태는 천식이다. 또 다른 실시양태에서, 치료될 질환 또는 상태는 COPD이다.
추가로, CRTH2 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물은 수축 프로스타노이드에 길항작용을 하거나 또는 이완 프로스타노이드를 모방함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제할 수 있고, 따라서 월경곤란증, 조숙 산통 및 호산구 관련 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 천식, 울혈, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, COPD, 피부염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만 세포 장애, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움증, 염증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 장애, 흉막염, 궤양성 결장염, 호산구-관련 질환, 예컨대 처크-스트라우스 증후군 및 부비동염, 및 호염기구-관련 질환, 예컨대 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 천식, 울혈, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, COPD, 피부염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만 세포 장애, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움증, 염증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 장애, 흉막염, 궤양성 결장염, 호산구-관련 질환, 예컨대 처크-스트라우스 증후군 및 부비동염, 및 호염기구-관련 질환, 예컨대 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증으로 이루어진 군으로부터의 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
조합 요법
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 질환 및 상태를 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 단일 제제로 또는 개별 제제로서 공-투여되어 조합으로 사용될 수 있다. 이들 추가의 치료제는 (1) DP 수용체 길항제, 예컨대 S-5751 및 라로피프란트; (2) 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손 및 모메타손; (3) β2-아드레날린성 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 알부테롤 등; (4) 류코트리엔 조절제, 예컨대 류코트리엔 수용체 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 또는 리포옥시게나제 억제제, 예컨대 5-리포옥시게나제 억제제 및 FLAP (5-리포옥시게나제 활성화 단백질) 억제제, 예컨대 질류톤; (5) 항히스타민제, 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘 등; (6) 충혈제거제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린; (7) 진해제, 예컨대 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판; (8) 또 다른 프로스타글란딘 리간드, 예컨대 프로스타글란딘 F 효능제, 예컨대 라타노프로스트; 미소프로스톨, 엔프로스틸, 리오프로스틸, 오르노프로스톨 또는 로사프로스톨; (9) 이뇨제; (10) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (11) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (12) 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE-IV)의 억제제, 예를 들어 아리플로, 로플루밀라스트; (13) 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제; (14) 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 다른 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜; (15) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포르민), α-글루코시다제 억제제 (아카르보스) 및 글리타존 (트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존 등); (16) 인터페론 베타의 제제 (인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b); (17) 항콜린제, 예컨대 무스카린성 길항제 (이프라트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 브로마이드), 뿐만 아니라 선택적 무스카린성 M3 길항제; (18) 스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손; (19) 편두통의 치료에 통상적으로 사용되는 트립탄, 예컨대 수미트립탄 및 리자트립탄; (20) 알렌드로네이트 및 골다공증에 대한 다른 치료제; (21) 다른 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 항대사물, 예컨대 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린, 세포독성 암 화학요법제, 브라디키닌 (BK2) 길항제, 예컨대 FK-3657, TP 수용체 길항제, 예컨대 세라트로다스트, 뉴로키닌 길항제 (NK1/NK2), VLA-4 길항제, 예컨대 US 5,510,332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 및 WO96/31206에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명은 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 비-독성 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 임의로 바로 위에 열거된 바와 같은 이러한 성분 중 하나 이상과 공-투여로 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료 방법을 포함한다.
조합 요법의 투여를 필요로 하는 환자에게 조합 요법을 투여하는 경우에, 조합물 중의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 장애를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 장애를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 경구 투여에 적합한 동일한 조성물 중에 존재한다.
화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 부가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에 사용되는 추가의 치료제(들)의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서의 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 임의로 상기 열거된 하나 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 공정 및 그와 유사한 공정에 의해 생성될 수 있다. 본원에 개시된 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 예시되며, 이는 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 대안적인 메카니즘적 경로 및 유사한 구조는 당업자에게 명백할 것이다. 실시자는 이들 방법에 제한되지 않는다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기에 제시되고, 이어서 화학식 I의 구체적 화합물이 실시예에서 제조된다.
당업자는 한 경로가 부속 치환기의 선택에 의존하여 최적화될 것임을 인지할 것이다. 추가로, 당업자는 일부 경우에 관능기 비상용성을 회피하기 위해 단계의 순서가 제어되어야 함을 인지할 것이다.
제조된 화합물은 그의 조성 및 순도에 대해 분석될 수 있을 뿐만 아니라, 표준 분석 기술, 예컨대 예를 들어 원소 분석, NMR, 질량 분광분석법 및 IR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
당업자는 실제로 사용된 시약 및 용매가 당업계에 널리 공지된 여러 시약 및 용매로부터 유효한 등가물이도록 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 구체적 용매 또는 시약이 언급되는 경우에, 이는 그 특정한 반응식에 대해 또는 하기 기재된 제조예에 대해 바람직한 조건의 예시적 예인 것으로 의도된다.
NMR 데이터가 제시되는 경우에, 1H 스펙트럼은 배리안(Varian) VXR-400 (400 MHz, 1H), 배리안 제미니(Varian Gemini)-300 (300 MHz), 배리안 머큐리(Varian Mercury) VX-400 (400 MHz), 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) AV-500 (500 MHz) 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX-500 (500 MHz) 상에서 수득되었고, 화학적 이동은 괄호로 나타낸 양성자의 개수 및 다중도와 함께 ppm으로 기록되어 있다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우에, 분석은 1.8 μM 조르박스(Zorbax) SB-C18 칼럼 (2.7분에 걸쳐 10-95%의 MeCN-H2O (0.1% TFA 함유), 1 mL/분)이 장착되거나 또는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-150 질량 분광계 및 제미니 C18 칼럼 (50 x 4.6mm, 5분에 걸쳐 10-95% CH3CN-H2O (0.05% TFA 함유), 1 mL/분)이 장착된 1200 시리즈 애질런트(Agilent) 6140 사중극자 LCMS를 이용하여 수행되었다.
정제용 키랄 HPLC 분리는 일반적으로 이소프로판올 및 초임계 CO2의 이동상을 사용하는 키랄 칼럼, 예컨대 OJ-H (4.6 x 250mm, 키랄 테크놀로지스, 인크.(Chiral Technologies, Inc.), 펜실베니아주 웨스트 체스터)를 용리함으로써 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 수행하였다.
하기 용매, 시약, 보호기, 모이어티 및 다른 명칭은 괄호 안의 그의 약어에 의해 지칭될 수 있다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; iPr - 이소프로필; Bu = 부틸; t-Bu = tert-부틸; Ph = 페닐, 및 Ac = 아세틸
μl = 마이크로리터
AcOEt 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
AcOH 또는 HOAc = 아세트산
aq = 수성
Ar = 아릴
atm = 대기압
9-BBN = 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Bn = 벤질
Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐
Bz = 벤조일
Boc = tert-부톡시카르보닐
cat = 촉매 또는 촉매적
Cbz 또는 CBZ= 벤질옥시카르보닐
DBU = 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센
DCM = 디클로로메탄
DCE = 디클로로에탄
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA 또는 휘니그 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMS = 디메틸술피드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDCI 또는 DEC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
ee = 거울상이성질체 과잉률
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
Et2O = 디에틸 에테르
g = 그램
h = 시간
HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
HATU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
Im = 이미다졸
LAH = 수소화알루미늄리튬
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LG = 이탈기
min = 분
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MeOH: 메탄올
MS = 질량 분광측정법
NBS = N-브로모숙신이미드
NMR = 핵 자기 공명 분광분석법
PG = 보호기
Pyr = 피리딘
RT 또는 rt = 실온 (주위 온도, 약 25℃)
sat = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SM = 출발 물질
TBSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBS = t-부틸디메틸 실릴
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
Tos 또는 Ts = p-톨루엔술포닐 (토실)
Tol = 톨루엔
IBMX = 3-이소부틸-1-메틸크산틴
HBSS = 행크 평형 염 용액
HEPES = 1-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄-2-술폰산
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 요약된 일반적 접근법을 통해 제조될 수 있다. 이들 반응식은 본 발명을 예시하기 위해 제공되어 있다. 이 시도를 돕기 위해, 통상의 실시자는 문헌 자료, 예컨대 [Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition T.W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry] 등의 완전한 지식을 가질 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00032
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치환된 4-메톡시퀴놀린 a1로부터 제조할 수 있다. 화합물 b1은 알릴MgBr 및 CbzCl의 존재 하에 a1로부터 제조한다. b1 내의 알켄은 2-4개의 탄소 길이의 링커를 갖는 1급 알콜 c1을 제공하기 위한 핵심 관능기로서 이용된다. 이어서, 1급 알콜을 아이오다이드 d1로 전환시킨 후, 이것을 염기성 조건 하에 고리화시켜 케톤 e1을 제공한다. 화합물 h1은 환원성 아미노화, 아실화 및 가수분해에 의해 e1로부터 수득한다. g1에 기반한 유사체를 수소화, 이어서 아실화, 카르바메이트 또는 우레아 형성 후에 가수분해에 의해 합성하여 최종 산 k1을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00033
시클로펜틸 융합된 고리 화합물을 위해, 제2 경로를 또한 상기 반응식 2 및 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 사용할 수 있다. 치환된 아닐린으로부터 출발하여, 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트를 치환된 아닐린과 응축시켜 에스테르 (a2)를 제공한다. 에스테르 (a2)를 산 (b2)로 가수분해하고, 이것은 프리델-크라프츠 반응을 겪어 고리화된 생성물 c2를 제공한다. Cbz 중간체 d2 및 아실화 생성물 e2는 c2로부터 합성할 수 있다. e1-h1 및 g1 내지 k1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 과정을 따라, 추가의 유사체, 예컨대 h2 및 j2를 e2로부터 제조할 수 있다. 3급 아민 유사체 j2는 f2로부터 환원성 아미노화, 이어서 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00034
하기 기재된 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 미국 위스콘신주) 및 아크로스 오가닉스 캄파니(Acros Organics Co., 미국 뉴저지주)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 문헌 방법에 의해 제조하였다.
하기 표에서 구체적으로 예시된 화합물의 입체명칭이 "라세미, 시스,시스"를 명시하는 경우에, 이러한 표현은 화합물이 라세미이고, 코어에서 테트라히드로퀴놀린 고리를 시클로알킬 고리에 연결시키는 결합이 시스 배위를 갖는 구조를 가지며, -N(R1)(R2) 기를 테트라히드로퀴놀린 고리에 연결시키는 결합 및 인접 결합이 또한 시스 배위를 갖는다는 것을 의미한다. 예로서, 실시예가 단리된 화합물이 구조:
Figure pct00035
를 갖고, "라세미, 시스,시스"로 제시된 입체명칭을 갖는다는 것을 나타내는 경우에, 이러한 명칭은 단리된 화합물이 하기 거울상이성질체:
Figure pct00036
의 라세미 혼합물임을 의미한다.
하기 표에서 구체적으로 예시된 화합물의 입체명칭이 "시스,시스, 단일 거울상이성질체" 또는 "시스,시스, 거울상이성질체적으로 순수함"을 명시하는 경우에, 이러한 명칭은 단리된 화합물이 단일 거울상이성질체이거나 또는 다른 거울상이성질체와 비교하여 단일 거울상이성질체로 농축되어 있음을 의미한다. 추가로, 이러한 표현은 화합물이 코어에서 테트라히드로퀴놀린 고리를 시클로알킬 고리에 연결시키는 결합이 시스 배위를 갖는 구조를 가지며, -N(R1)(R2) 기를 테트라히드로퀴놀린 고리에 연결시키는 결합 및 인접 결합이 또한 시스 배위를 갖는다는 것을 의미한다.
이들 실시예가 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되어 있다. 이들은 단지 예시적 목적만을 위한 것이며; 본 발명의 범주는 어떠한 방식으로도 그에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1: 라세미 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (1E)의 제조
단계 1: 벤질 2-알릴-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00037
알릴마그네슘 브로마이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.00 M, 101 mL, 101 mmol, 2.00 당량)을 -78℃에서 테트라히드로푸란 (335 mL) 중 4-메톡시 퀴놀린 (8.00 g, 50.3 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (14.35 mL, 101.0 mmol, 2.00 당량)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 23℃로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 메탄올 (40 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 수성 염산 용액 (2 N, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란 및 메탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 20% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 1A를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00038
단계 2: 벤질 2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00039
9-보라비시클로[3.3.1]노난의 용액 (헥산 중 0.4 M, 224 mL, 90 mmol, 2 당량)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (213 mL) 중 벤질 2-알릴-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (13.7 g, 42.6 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (5 M, 85 mL, 10 당량)을 첨가 깔때기에 의해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 수성 과산화수소 용액 (30 중량%, 174 mL, 40 당량)을 첨가 깔때기에 의해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하고, 2상 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 추가 분량의 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 건조된 용액을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (213 mL) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (18.5 g, 213 mmol, 5.00 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1B를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00040
단계 3: 벤질 2-(3-아이오도프로필)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00041
아이오딘 (12.5 g, 49.4 mmol, 1.30 당량)을 23℃에서 디클로로메탄 (380 mL) 중 벤질 2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (12.9 g, 38.0 mmol, 1 당량), 트리페닐포스핀 (13.0 g, 49.4 mmol, 1.30 당량) 및 이미다졸 (6.47 g, 95.0 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조된 용액을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (헥산, 구배 → 30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 1C를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 4: 라세미 벤질 시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트
Figure pct00043
테트라히드로푸란 (1.0 M, 39.4 mL, 39.4 mmol, 1.10 당량) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 -78℃에서 테트라히드로푸란 (716 mL) 중 벤질 2-(3-아이오도프로필)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (16.1 g, 35.8 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하였다. 40분 동안 교반한 후, 물을 첨가 (300 mL)하고, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (헥산, 구배 → 40% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 1D를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00044
단계 5: 라세미 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트
Figure pct00045
티타늄 (IV) 에톡시드 (4.84 mL, 23.3 mmol, 2.50 당량)를 테트라히드로푸란 중 벤질 시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (3.00 g, 9.34 mmol, 1 당량) 및 시클로프로필아민 (1.83 mL, 23.3 mmol, 2.50 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 60℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL) 위에 부었다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트의 도움으로 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배한 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (855 mg, 22.6 mmol, 2.50 당량)을 냉각된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 1E를 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 2: 라세미 벤질 시스,시스-9-아미노-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (2)의 제조
Figure pct00047
나트륨 시아노보로히드라이드 (78 mg, 1.2 mmol, 2.0 당량)를 메탄올 (6.2 mL) 중 벤질 시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.622 mmol, 1 당량) 및 아세트산암모늄 (480 mg, 6.22 mmol, 10 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 70℃로 가열하였다. 70℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 에틸 아세테이트, 이어서 10% 메탄올-디클로로메탄으로 플러싱)에 의해 정제하여 2를 수득하였다.
실시예 3: 라세미 벤질 시스,시스-9-(아세틸아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (3)의 제조
Figure pct00048
아세트산 무수물 (0.250 mL, 2.65 mmol, 5.00 당량)을 23℃에서 디옥산 (5.3 mL) 중 벤질 시스,시스-9-아미노-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 2 (171 mg, 0.530 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.278 mL, 1.59 mmol, 3.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 수성 염산 용액 (1 N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 3을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 4: 라세미 벤질 시스,시스-9-(시클로부틸아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (4A)의 제조
Figure pct00050
벤질 시스,시스-9-(시클로부틸아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 4A는 실시예 1, 단계 5에 대해 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 아세트산암모늄을 시클로부틸아민 및 아세트산으로 대체함으로써 벤질 시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 5: 라세미 벤질 시스,시스-9-(이소프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00052
벤질 시스,시스-9-(이소프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 5A는 실시예 1, 단계 5에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 라세미 벤질 시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00053
실시예 6: 라세미 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (6D)의 제조
단계 1: 2-[(3-플루오로페닐)아미노]시클로펜탄카르복실산 (6A)
Figure pct00054
수산화나트륨 (96 mL, 478 mmol, 물 중 5 M, 5 당량)을 디옥산 중 에틸 2-[(3-플루오로페닐)아미노]시클로펜탄카르복실레이트 (문헌 [Micovic et al., Synthesis, 1991, 1043-1045]에 의해 보고됨) (24.0 g, 96 mmol, 1 당량)의 혼합물 (95 mL)에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 2N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 6A를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00055
단계 2: 라세미 시스-6-플루오로-1,2,3,3a,4,9a-헥사히드로-9H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-온 (6B)
Figure pct00056
이튼 시약 (100 mL, 630 mmol, 6.6 당량)을 2-[(3-플루오로페닐)아미노]시클로펜탄카르복실산 6A (21.3 g, 95 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 습윤 얼음을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 고체 수산화나트륨 펠릿을 조금씩 첨가하여 pH = 10으로 중화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 여과물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (헥산, 구배 → 50% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 6B를 수득하였다.
Figure pct00057
단계 3: 라세미 벤질 시스-6-플루오로-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (6C)
Figure pct00058
포스겐 (톨루엔 중 20%, 1.0 g, 2.2 mmol, 1.5 당량)을 THF (14.6 mL) 중 시스-6-플루오로-1,2,3,3a,4,9a-헥사히드로-9H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-온 6B (300 mg, 1.5 mmol, 1 당량) 및 디이소프로필 에틸아민 (380 uL, 2.2 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 벤질 알콜 (450 μL, 4.4 mmol, 3 당량) 및 수소화나트륨 (광유 중 60%, 230 mg, 5.9 mmol, 4 당량)으로 처리하였다. 23℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 여과물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (헥산, 구배 → 50% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 6C를 수득하였다.
Figure pct00059
단계 4: 라세미 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (6D)
Figure pct00060
벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 6D는 실시예 1, 단계 5에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스-6-플루오로-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00061
실시예 7: 라세미 4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (7)의 제조
단계 1: 라세미 벤질 시스,시스-9-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (7A)
Figure pct00062
메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (1.54 mL, 12.3 mmol, 2.50 당량)를 23℃에서 (23℃ 수조를 사용하여 첨가 동안 관찰된 발열을 제어함) 디옥산 (33 mL) 중 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (1E) (1.78 g, 4.91 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.57 mL, 14.7 mmol, 3.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트와 수성 염산 용액 (1 N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 수산화나트륨 용액 (1 N) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 세척된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 7A를 수득하였다.
Figure pct00063
단계 2: 라세미 4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (7)
Figure pct00064
수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 0.168 mL, 0.168 mmol, 4.0 당량)을 디옥산 (0.42 mL) 중 벤질 시스,시스-9-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 7A (20 mg, 0.42 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃로 가열하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 수성 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 7을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 8: 거울상이성질체적으로 순수한 1,2,3,3a,4,9a-헥사히드로-9H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-온 (8)의 제조
Figure pct00066
단계 1
이소부틸 클로로포르메이트 (1.5 mL, 11.5 mmol)를 0℃에서 아세톤 (35 mL) 중 i-Pr2NEt (2.3 mL, 13 mmol) 및 (1S, 2R)-2-(벤질옥시카르보닐)-시클로펜탄-카르복실산 8A, (스몰 몰레큘즈, 인크.(Small Molecules, Inc.), 뉴저지주 호보켄) (2.15 g, 8.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 14 mL 중 NaN3 (1.40 g, 21.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (50 mL) 중에 용해시키고, 벤질 알콜 (1.5 mL, 14.5 mmol) 및 Et3N (2.4 mL, 17.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (80 g) 상에서 헥산 중 10% EtOAc에 이어서 헥산 중 15% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 생성물 8B 3.14 g을 백색 고체 (95%)로서 수득하였다.
단계 2
10% 탄소 상 Pd (3 g)를 MeOH (45 mL) 중 화합물 8B (3.14 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 atm의 수소 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 8C 1.4 g을 백색 고체 (100%)로서 수득하였다.
단계 3
화합물 8C (1.0 g, 7.8 mmol), 아이오도벤젠 (1.76 g, 8.7 mmol), CuI (148 mg, 0.78 mmol), Cs2CO3 (7.64 g, 23.4 mmol)을 밀봉된 튜브에서 DMF (12 mL) 중에서 혼합하였다. 내용물을 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. 2-이소부티릴시클로헥사논 (0.26 mL, 1.6 mmol)을 격막을 통해 시린지로 혼합물에 첨가하였다. 격막을 스크류 캡으로 대체하고, 밀봉된 튜브를 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TLC로 체크하였다. EtOAc 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 세척하였다. EtOAc 층을 합하고, 1 N NaOH로 3회 추출하여 목적 생성물이 염기성 수층 중에 유지되는 것을 확실히 하였다. 수성 층을 1 N HCl로 조심스럽게 처리하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1.24 g (77%) 목적 생성물 8D를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4
티오닐 클로라이드 (0.56 mL, 3.0 mmol)를 MeOH (12 mL) 중 화합물 8D (0.85 g, 2.57 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1 N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 5% EtOAc에 이어서 헥산 중 10% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 0.68 g 목적 생성물 8E를 회백색 고체 (78%)로서 수득하였다.
단계 5
LHMDS (0.4 mL, THF 중 1 M, 0.40 mmol)를 0℃에서 THF (2 mL) 중 화합물 8E; (35 mg, 0.16 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. EtOAc 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층-크로마토그래피에 의해 1:5 EtOAc-헥산으로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 8F 20 mg을 수득하였다.
단계 6
트리플산 (20 μL, 0.23 mmol)을 0℃에서 DCE (1 mL) 중 화합물 8F (20 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 수행될 때까지 LCMS로 추적하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 박층-크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리하여 정제함으로써 15 mg 목적 화합물 8 (75%)을 수득하였다. 우세하게 (3aS,9aR) 배위인 화합물 8의 거울상이성질체 순도는 HPLC 분석에 의해 92%인 것으로 측정되었다.
실시예 9: 화합물 9, 9A 및 9B의 제조
하기 표의 화합물은 실시예 1, 단계 5, 및 실시예 7, 단계 1 및 2에 나타낸 과정과 유사한 방식으로 상응하는 비치환된 트리시클릭 케톤 또는 N-Cbz 치환된 트리시클릭 케톤으로부터 제조하였다. 상응하는 비치환된 케톤 또는 N-Cbz 치환된 케톤을 키랄 HPLC로 분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 케톤 중간체를 수득하였으며, 이것을 최종 생성물로 전환시켰다.
Figure pct00067
실시예 10: 라세미 4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-2-메틸-4-옥소부탄산 (10)의 제조
Figure pct00068
디옥산 (0.35 mL) 중 라세미 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (1E) (25 mg, 0.069 mmol, 1 당량) 및 3-메틸디히드로푸란-2,5-디온 (0.15 mL, 1.6 mmol, 23 당량)의 용액을 밀봉된 튜브에서 110℃로 가열하였다. 1시간 동안 가열한 후, 오일조 온도를 130℃로 1시간 동안 증가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 수성 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄, 구배 → 10% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 이어서, 잔류물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (40% 아세토니트릴-물, 구배 → 80% 아세토니트릴-물, 아세토니트릴 및 물 중 둘 다 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 10을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 11: N1-시클로프로필-N1-((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)-N4-(메틸술포닐)숙신아미드의 제조
Figure pct00070
카르보닐디이미다졸 (13.65 mg, 0.084 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 화합물 17 (30 mg, 0.056 mmol) (하기 실시예 17 참조)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, DBU (0.017 mL, 0.112 mmol) 및 메탄술폰아미드 (8.01 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 통해 CH2Cl2/MeOH = 10:1로 용리하여 정제함으로써 거울상이성질체적으로 순수한 11 (26.3 mg, 0.043 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
화합물 11A, 11B 및 11C는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 화합물 11A는 화합물 17로부터 제조하였다. 화합물 11B 및 11C는 화합물 83 (하기 참조)으로부터 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 12: 라세미 벤질 시스,시스-9-[(4-메톡시-4-옥소부타노일)(페닐)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (12)의 제조
단계 1: 라세미 벤질 시스,시스-9-아닐리노-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (12A)
Figure pct00073
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (89 mg, 0.098 mmol, 0.15 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (115 mg, 0.293 mmol, 0.45 당량) 및 벤질 시스,시스-9-아미노-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 2 (210 mg, 0.651 mmol, 1 당량)를 반응 바이알에 채우고, 테트라히드로푸란 (6.5 mL)을 첨가하였다. 질소 기체를 용액을 통해 5분 동안 버블링하여 과량의 산소를 제거한 다음, 테트라히드로푸란 중 아이오도벤젠 (0.145 mL, 1.30 mmol, 2.0 당량) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 0.977 mL, 0.977 mmol, 1.50 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 55℃로 16시간 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조된 용액을 여과하였다. 여과물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (헥산, 구배 → 30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 12A를 수득하였다.
Figure pct00074
단계 2: 라세미 벤질 시스,시스-9-[(4-메톡시-4-옥소부타노일)(페닐)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (12)
Figure pct00075
수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 58.2 mg, 1.46 mmol, 4.0 당량)을 23℃에서 디옥산 (2.4 mL) 중 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (0.183 mL, 1.46 mmol, 4.0 당량) 및 12A (145 mg, 0.364 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 온도를 85℃로 증가시켰다. 85℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액을 천천히 (격렬한 기체 발생) 첨가하였다. 켄칭한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조된 용액을 여과하였다. 여과물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (헥산, 구배 → 60% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 화합물 17을 수득하였다.
Figure pct00076
하기 화합물은 하기 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 라세미 벤질 시스,시스-9-[(4-메톡시-4-옥소부타노일)(페닐)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 12A로부터 제조하였다.
Figure pct00077
실시예 13: 라세미 4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(에틸)아미노]-4-옥소부탄산 (13)의 제조
단계 1: 라세미 벤질 시스,시스-9-(에틸아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (13)
Figure pct00078
13A는 실시예 1, 단계 5에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 1D로부터 제조하였다.
Figure pct00079
단계 2: 라세미 4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(에틸)아미노]-4-옥소부탄산 (13)
Figure pct00080
4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(에틸)아미노]-4-옥소부탄산 ([M+H]+: 451.2)은 실시예 7, 단계 2에 대해 이용된 것과 유사한 순서를 이용하여 13B로부터 제조하였다. 화합물 13B는 실시예 7, 단계 1과 유사한 절차를 따라 13A로부터 제조하였다.
하기 실시예는 실시예 14에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 라세미 벤질 시스,시스-9-[에틸(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (13B)로부터 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 14: 라세미 4-{시클로프로필[시스,시스-4-(페닐카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산 (14)의 제조
단계 1: 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 (14A)
Figure pct00082
팔라듐 (탄소 상 10%, 103 mg, 0.050 당량)을 에탄올 (14.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (4.84 mL) 중 벤질 시스,시스-9-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 7A (922 mg, 1.93 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 3-방향 스톱콕을 수소 벌룬에 연결하고, 진공 라인을 플라스크의 상단부에 적합시키고, 플라스크를 교대 진공 퍼징 및 수소 충전 사이클 (4 x)에 적용시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 하에 90분 동안 23℃에서 교반한 다음, 코튼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 14A를 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00083
단계 2: 메틸 4-[[시스,시스-4-벤조일-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 (14B)
Figure pct00084
벤조일 클로라이드 (0.028 mL, 0.24 mmol, 1.5 당량)를 23℃에서 디클로로메탄 (1.60 mL) 중 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 14A (55 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.084 mL, 0.48 mmol, 3.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 수성 염산 용액 (1 N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 14B를 수득하였다.
Figure pct00085
단계 3: 4-[[시스,시스-4-벤조일-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (14)
Figure pct00086
화합물 14는 실시예 2, 단계 2에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 4-[[시스,시스-4-벤조일-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 14B로부터 제조하였다.
Figure pct00087
하기 화합물은 실시예 14, 단계 2 및 3에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 라세미 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 (14A)로부터 제조하였다:
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 15: 라세미 벤질 시스,시스-9-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (15)의 제조
Figure pct00091
15는 실시예 7, 단계 1에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (6D)로부터 제조하였다.
Figure pct00092
실시예 16: 4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-6-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (16)
Figure pct00093
16은 실시예 7, 단계 2에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스,시스-9-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (15)로부터 제조하였다.
Figure pct00094
하기 실시예는 실시예 14, 단계 1 및 2 (표에서 에스테르의 경우) 및 실시예 14, 단계 1-3 (표에서 카르복실산의 경우)에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 라세미 벤질 시스,시스-9-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-6-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (15)로부터 제조하였다.
Figure pct00095
실시예 17: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (17)의 제조
단계 1
Figure pct00096
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 (81 mL), 물 (8.05 mL, 447 mmol), 4-플루오로아닐린 (10 mL, 97 mmol), 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (13.13 mL, 97 mmol)에 이어서 아연 (25.4 g, 388 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온하고, 이 시간 동안 기체 발생이 나타났다. 2시간 후, 버블링을 멈추고, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 MeOH로 희석하고, 아연 고체를 소결 깔때기에 의해 여과함으로써 제거하였다. 이어서, 수집된 여과물을 회전증발기로 농축시킨 다음, DCM 및 습윤 얼음으로 희석하였다. 용액을 NH4OH를 사용하여 pH=10으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM 및 물을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일 17A를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
Figure pct00097
상기 수득한 에스테르 17A (24.0 g, 96 mmol)를 디옥산 (95 mL) 중에 용해시키고, NaOH (96 mL, 478 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
Figure pct00098
산 17B (21.3 g, 95 mmol)를 이튼 시약 (100 mL, 630 mmol)으로 처리하고, 70℃로 가온하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 교반하자, 이것은 짙은 적색/갈색으로 변했다. LCMS는 SM이 소모되었음을 보여주었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 습윤 얼음을 조금씩 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 pH가 10이 될 때까지 고체 NaOH 펠릿으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage), 340 g, 0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 17C (10 g)를 수득하였다.
단계 4
Figure pct00099
Boc2O (9.50 g, 41.7 mmol)를 1,4-디옥산 (100 mL) 중 7-플루오로-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(9aH)-온 17C (13.9 mmol), Et3N (5.80 mL, 41.7 mmol) 및 DMAP (1.70 g, 13.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 유지하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:10)에 의해 정제하여 라세미, Boc 보호된 케톤 아민 17D'를 담황색 시럽, 4.0 g으로서 수득하였다. 라세미 케톤 17D'를 OJ-H, 4.6 x 250mm 칼럼을 사용하여 3 mL/분의 유량에서 초임계 CO2 중 15% w/ IPA의 등용매 시스템으로 용리함으로써 키랄 HPLC로 분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 17D를 수득하였다. 17D의 배위는 하기 후속적으로 제조한 생성물 17의 배위로부터의 추론에 의해 3aS,9aR 배위를 갖는 것으로 결정되었다.
단계 5
Figure pct00100
케톤 17D를 실시예 1 및 실시예 7에 기재된 것과 유사한 단계를 따라 목적 거울상이성질체적으로 순수한 아미드 17E로 전환시켰다.
단계 6
Figure pct00101
TFA (1 mL)를 CH2Cl2 (2 mL) 중 Boc 아미드 17E (0.723 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반을 유지하였다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고, NaHCO3 (1 N, 5 mL)으로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:3)를 통해 정제하여 거울상이성질체적으로 순수한 유리 아민 17F를 담황색 고체 200 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00102
단계 7
Figure pct00103
아민 17F를 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 것과 유사한 단계를 따름으로써 최종 거울상이성질체적으로 순수한 아미드 생성물 17로 전환시켰다.
Figure pct00104
생성물 17, C27H26F4N2O5, C7H8의 구조는 톨루엔으로부터 결정화된 물질로부터 단리된 결정 (10 mg 무수 화합물을 200 μL 톨루엔 중에 용해시키고, 밤새 증발시킴) 상에서 단결정 X선 결정학에 의해 결정하였다. 선택된 결정은 벌크 샘플을 대표하였다. 100 K에서의 결정 데이터:
Figure pct00105
데이터는 구리 Kα 방사선을 사용하는 브루커 CCD 회절계 상에서 수집하고, 0.84 Å-1의 해상도로 통합하였으며, 이는 34030개의 측정된 반사로부터 4840개의 고유 반사를 생성하였다.
구조는 직접 방법을 이용하여 풀었다. 정밀화된 모델은 다음과 같은 일치도 통계로 비등방성으로 정밀화된 모든 비-H 원자, 및 계산된 위치에 있는 H 원자를 가졌다: 407개의 변수 및 4629개의 반사에 대해 R1 = 3.4%, 및 모든 4840개의 반사를 사용하여 wR2 = 9.4%. 화합물은 모노톨루엔 용매화물로서 결정화되었다. 어떠한 특이한 결합 거리 또는 각도 존재하지 않았다. 절대 입체화학은 공명 산란 효과를 이용하여 각각 C1, C8 및 C12에서 R,S,R로 명백하게 결정되었다. 결정학적 좌표로부터 계산된 17의 사시도는 도 1에 나타내었다.
하기 표의 화합물은 실시예 1, 14 및 17에 예시된 것과 유사한 합성 과정에 의해 제조하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 최종 생성물은 최종 라세미 화합물의 키랄 분해를 통해 수득하거나 (17BN, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CJ), 또는 거울상이성질체적으로 순수한 테트라퀴놀린 아미드 (Boc-보호된, CBz-보호된 또는 비보호된 키랄 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온으로부터 제조함)로부터 제조하였다 (17AE, 17AF, 17AG, 17BM, 17BO, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17CI, 17CK 및 17CL-17DL). 라세미 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온, 예컨대 17D' (Boc-보호됨), 1D (CBz-보호됨) 및 17C (비보호됨)를 키랄 HPLC 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온을 수득하였다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
중간체 (3aS,9aR)-tert-부틸 7-플루오로-9-옥소-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (17D)의 대안적 제조
단계 1
시스-메틸 2-((4-플루오로페닐)아미노)시클로펜탄카르복실레이트 (라세미 시스-17A'): 1-L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로아닐린 (50 mL, 528 mmol), 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (78.0 g, 528 mmol), AcOH 600 mL 및 물 60 mL를 채웠다. Zn 분진 (<10 마이크로미터, 103.6 g, 1584 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH의 도움으로 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 디클로로메탄 (500 mL)을 한 번에 첨가하고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 10으로 조심스럽게 조정하였다. 생성된 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 오렌지색 고체 130 g을 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화시켜 (시스-메틸 2-((4-플루오로페닐)아미노)시클로펜탄카르복실레이트 (라세미 시스-17A') 80 g (64%)을 회백색 결정으로서 수득하였다.
단계 2
시스-6-(4-플루오로페닐)-6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-7-온 (라세미 17DP): 500-mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 시스-메틸 2-((4-플루오로페닐)아미노)시클로펜탄카르복실레이트 (라세미 시스-17A') (15.77 g, 66.5 mmol) 및 THF 75 mL를 채웠다. 반응 혼합물을 LiHMDS의 1 M 용액 (73.1 mL, 73.1 mmol)을 10분에 걸쳐 시린지를 통해 적가하면서 5℃에서 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5℃ 내지 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 200 mL 및 에틸 아세테이트 250 mL 중으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-6-(4-플루오로페닐)-6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-7-온 (라세미 17DP) 14 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 3
7-플루오로-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(9aH)-온: 500-mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 시스-6-(4-플루오로페닐)-6-아자비시클로[3.2.0]헵탄-7-온 (라세미 17DP) (26.5 g, 129 mmol) 및 디클로로에탄 250 mL를 채웠다. 반응 혼합물을 트리플산을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 첨가하면서 5℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하여 pH를 10으로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물의 90:10 혼합물 26.5 g을 갈색 반고체로서 수득하였다.
단계 4
시스-tert-부틸 7-플루오로-9-옥소-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (라세미 시스-17D'): 500-mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 트리시클릭 아닐린 (90:10) (26.5 g, 129 mmol), 트리에틸아민 (45.0 mL, 323 mmol), DMAP (1.57 g, 12.9 mmol) 및 디옥산 200 mL를 채웠다. Boc2O (59.2 g, 271 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, HCl의 0.5 M 용액으로 세척하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 MeOH 200 mL로 희석하고, 탄산칼륨을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-tert-부틸 7-플루오로-9-옥소-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (라세미 시스-17D') 30 g (출발 트리시클릭 아닐린으로부터 76% 3-단계 수율)을 농후한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5
(3aS,9aR)-tert-부틸 7-플루오로-9-옥소-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (17D): 라세미 시스-17D' (30 g)를 하기 기재된 조건을 이용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 (3aS,9aR)-tert-부틸 7-플루오로-9-옥소-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (17D) (45% 수율, >99% ee) 13.5 g을 수득하였다. 17D는 이들 조건 하에 첫번째로 용리되는 거울상이성질체였다.
SFC 분리 조건:
유량: 260 g/분
개질제 백분율: 5%
배압: 150 bar
칼럼: AD-H, 50 x 250 mm
주입: 0.7 mL
개질제: IPA
UV: 227 nm
농축: MeOH 중 50 mg/mL
실시예 18: 라세미 4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(2-피리미디닐)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산의 제조
Figure pct00131
4-브로모벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 14, 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 14A로부터 제조한 브로마이드 (18A, 60 mg, 0.11 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (126 mg, 0.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 0.023 mmol)을 DMF (1 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 밀봉된 바이알에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 목적 화합물 (20 mg, 0.038 mmol)을 수득하였다. 에스테르 18B를 실시예 14, 단계 3에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 가수분해하여 화합물 18을 수득하였다.
Figure pct00132
하기 표의 화합물은 실시예 18에 예시된 과정과 유사한 방식으로 적절한 브로마이드로부터 출발하여 커플링 반응을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 19: 라세미 4-(페닐메틸) 시스,시스-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (19)의 제조
단계 1
Figure pct00138
4,4-디메틸시클로헥사논 (9.0 g, 71.31 mmol) 및 과망가니즈산칼륨 (22.53 g, 142.63 mmol)을 물 450 mL에 녹였다. 여기에 9 mL 물 중 NaOH (1.02 g, 25.67 mmol)의 수용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 중아황산나트륨을 자주색이 사라질 때까지 첨가하였다. 갈색 고체를 여과하고, 투명한 여과물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 만들었다. 용액을 에테르 (100 mL)로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 에테르 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물 디산 19A (9.01 g)를 73% 수율로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00139
디산 19A (4.0 g, 22.96 mmol)를 10 mL 메탄올 중에 용해시키고, 이러한 용액에 진한 황산 (0.7 mL)을 적가하였다. 용액을 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 메탄올을 농축에 의해 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물의 pH를 포화 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 에테르로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 에테르 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물 디에스테르 19B (3.86 g)를 83% 수율로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00140
칼륨 tert-부톡시드 (5.3 g, 47.31 mmol)를 45 mL THF에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디에스테르 19B (6.38 g, 31.54 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 빙초산 (2.5 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 함유하는 오렌지색 용액을 생성하였다. 50 mL 물 중 Na2HPO4 (7.2 g)의 용액을 첨가하여 현탁액을 균질이 되도록 하였다. 용액을 디클로로메탄 (25 mL)으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0 → 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 생성물 케토에스테르 19C (5.36 g)를 100% 수율로 수득하였다.
단계 4
Figure pct00141
1 L 플라스크에, 빙초산 (20 mL), 물 (2.5 mL), 아닐린 (2.15 mL, 23.62 mmol), 케토-에스테르 19C (4.0 g, 23.62 mmol) 및 아연 (6.17 g, 94.48 mmol)을 첨가하고, 80℃로 1시간 15분 동안 가열하였다. 아연 염을 여과하고, 용액을 메탄올로 희석하였다. 여과물을 농축시키고, 이어서 디클로로메탄 및 빙수로 희석하였다. pH를 수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물 아닐린 에스테르 19D (7.72 g)를 >100% 수율 (조물질)로 수득하였다.
단계 5
Figure pct00142
아닐린 에스테르 19D (5.84 g, 23.61 mmol)를 디옥산 (25 mL) 중에 용해시키고, 5M NaOH (23.61 mL, 118.05 mmol)를 첨가하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 만들었다. 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물 아닐린 산 19E (6.3 g)를 >100% 수율 (조물질)로 수득하였다.
단계 6
Figure pct00143
아닐린 산 19E (5.5 g, 23.57 mmol)를 이튼 시약 (24.69 mL, 155.58 mmol)에 녹이고, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 조금씩 켄칭하였다. NaOH 펠릿을 pH 10에 도달할 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0 → 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 생성물 시스-케톤 아민 19F (0.550 g)를 11% 수율로 수득하였다.
단계 7
Figure pct00144
화합물 19 (라세미, 시스,시스)는 실시예 6, 단계 3 및 4, 및 실시예 7, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 단계를 따라 시스-케톤 아민 19F로부터 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 20: 4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2,2-디메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산 (20)의 제조
Figure pct00146
화합물 20은 실시예 14, 단계 2 (4-트리플루오로메톡시 벤조일아미드를 도입시키기 위함), 및 실시예 6, 단계 4, 및 이어서 실시예 7, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 케톤 아민 19F로부터 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 21: 라세미 4-(시클로프로필{시스,시스-4-[(1-메틸에톡시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}아미노)-4-옥소부탄산 (21)의 제조
Figure pct00148
테트라히드로푸란 (356 μl) 중 메틸 4-[[시스,시스-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 (실시예 22에서와 같이 제조함, 혼합물 A) (36 mg, 0.089 mmol)의 용액을 보단 튜브에서 이소프로판올 (13.6 μl, 0.178 mmol)에 첨가하였다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (133 μl, 0.133 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 튜브를 마개를 막고, 실온에서 밤새 진탕되도록 정치시켰다. 아침에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 수산화리튬 (물 중 1.0 M, 540 μl, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 열적으로 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 건조시키고, DMSO (1 mL)로 희석하였다. 분석적으로 순수한 물질은 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% 포름산으로 용리하여 정제함으로써 수득하였다. 동결건조시켜 21을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00149
하기 화합물은 실시예 21에 대해 이용된 것과 유사한 절차로 제1 단계에서 사용되는 알코올을 변화시켜 라세미 메틸 4-[[시스,시스-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트로부터 제조하였다:
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
실시예 22: 거울상이성질체적으로 순수한 4-[(4-플루오로페닐)메틸] 시스,시스-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (22)의 제조
Figure pct00154
CH2Cl2 (1 mL) 중 출발 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르 14A' (50 mg, 0.146 mmol, 실시예 1, 단계 5; 실시예 7, 단계 1 및 실시예 14, 단계 1에서와 유사한 순서를 따라 키랄 HPLC 분리 후에 1D의 거울상이성질체로부터 제조함) 및 DIPEA (80 μL, 0.438 mmol)의 용액을 얼음-H2O 조에서 냉각시키고, 포스겐 (톨루엔 중 20% 용액) (170 μL, 0.292 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반을 유지한 다음, 실온에서 15분 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 농축 건조시키고; 잔류물을 THF (1 mL)에 녹이고, 혼합물 A로서 얼음-H2O 조에서 냉각시켰다.
THF (1 mL) 중 벤질 알콜 (0.876 mmol)의 용액에 NaH (72 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반을 유지한 다음, 혼합물 B로서 얼음-H2O 조에서 냉각시켰다.
혼합물 A를 시린지를 통해 얼음-H2O 조에서 혼합물 B에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반을 유지한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반을 유지하였다. 질량 스펙트럼은 출발 물질 에스테르 및 중간체의 소멸을 나타내었다.
MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반을 유지하였다. 질량 스펙트럼은 에스테르의 가수분해의 완결을 나타내었다. Et2O (3 mL) 및 H2O (1 mL)를 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 1 N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, Et2O (2 x 3 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체, 40 mg을 목적 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 22로서 수득하였다.
Figure pct00155
하기 표의 화합물은 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질 테트라퀴놀린 아미드 에스테르로부터 제조하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 최종 생성물을 최종 라세미 생성물의 키랄 분해를 통해 수득하거나 (22J, 22K), 또는 거울상이성질체적으로 순수한 테트라퀴놀린 아미드 (키랄 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온으로부터 제조함)로부터 제조하였다 (22A, 22D-22I, 22L-22Y). 일부 최종 산은 NaOH (1 N)를 사용하는 에스테르의 가수분해로부터 수득하였다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 23: 라세미 4-{시클로프로필[시스,시스-4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산 (23)의 제조
단계 1: 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 (23A)
Figure pct00162
인돌린 (36.8 mg, 0.309 mmol, 2.5 당량)을 디클로로메탄 중 메틸 4-[[(시스,시스)-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 (50 mg, 0.123 mmol, 1 당량, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석함으로써 후처리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 이어서 용매를 제거하여 실시예 22 혼합물 A로부터 제조함)의 용액에 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄과 수성 중황산칼륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 농축시켜 23A를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00163
단계 2: 4-{시클로프로필[시스,시스-4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산 (23)
Figure pct00164
23은 실시예 14, 단계 3에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 23A로부터 제조하였다.
Figure pct00165
하기 실시예는 실시예 23, 단계 1 및 2에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 라세미 메틸 4-[[시스,시스-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 24: 라세미 4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-(페닐술포닐)-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산 (24)의 제조
Figure pct00168
메틸 4-(시클로프로필(2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 14A (30 mg, 0.088 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (23 mg, 0.13 mmol)를 피리딘 (0.3 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 1 N HCl (수성)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (50% 에틸 아세테이트- 헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 술폰아미드 메틸 4-(시클로프로필(4-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 24A (20 mg, 0.042 mmol)를 수득하였으며, 이것을 실시예 7, 단계 2와 유사한 절차를 이용하여 화합물 24로 가수분해하였다.
Figure pct00169
하기 표의 화합물을 실시예 24와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 25: 라세미 4-[{시스,시스-3-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (25)의 제조
단계 1: 벤질 4-옥소-2-(2-옥소에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (25A)
Figure pct00171
사산화오스뮴 (물 중 5%, 2.0 mL, 0.33 mmol, 0.025 당량)을 23℃에서 물 (33 mL) 및 디옥산 (98 mL) 중 벤질 2-알릴-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (1A) (4.20 g, 13.1 mmol, 1 당량), 과아이오딘산나트륨 (11.2 g, 52.3 mmol, 4.00 당량) 및 2,6-루티딘 (3.04 mL, 26.1 mmol, 2.0 당량)의 2상 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 이것을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 디클로로메탄 (1x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 70% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 25A를 수득하였다.
Figure pct00172
단계 2: 벤질 2-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (25B)
Figure pct00173
수소화붕소나트륨 (1.27 g, 33.5 mmol, 3.0 당량)을 0℃에서 메탄올 (112 mL) 중 25A (3.61 g, 11.2 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다.
잔류물을 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 이산화망가니즈 (4.41 g, 50.7 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 2.5시간 동안 가열한 다음, 가열 조를 제거하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 25B를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00174
단계 3: 벤질 시스-8-옥소-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트 (25C)
Figure pct00175
25C는 실시예 1, 단계 3 및 4에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 2-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (25B)로부터 제조하였다.
Figure pct00176
단계 4: 벤질 시스,시스-8-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트 (25D)
Figure pct00177
25D는 실시예 1, 단계 5 및 실시예 7, 단계 1에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스-8-옥소-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트 25C로부터 제조하였다.
Figure pct00178
단계 5: 라세미 4-[{시스,시스-3-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (25)
Figure pct00179
화합물 25는 실시예 7, 단계 2에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스,시스-8-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트 25D로부터 제조하였다.
Figure pct00180
실시예 26: 라세미 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 (26)의 제조
Figure pct00181
화합물 26은 실시예 14, 단계 1 및 2에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스,시스-8-[시클로프로필(4-메톡시-4-옥소부타노일)아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트 (25D)로부터 제조하였다.
Figure pct00182
실시예 27: 라세미 4-{시클로프로필[시스,시스-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노}-4-옥소부탄산 (27)의 제조
Figure pct00183
화합물 27은 실시예 14, 단계 3에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 26으로부터 제조하였다.
Figure pct00184
하기 표의 화합물은 실시예 25-27 및 14에 예시된 것과 유사한 합성 절차에 의해 제조하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 최종 생성물은 거울상이성질체적으로 순수한 테트라퀴놀린 아미드 (키랄 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온으로부터 제조함)로부터 제조하였다.
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 28: 라세미 4-[{시스,시스-10-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타히드로아크리딘-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (28)
단계 1: 벤질 2-부트-3-엔-1-일-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (28A)
Figure pct00189
3-부테닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 100 mL, 50.0 mmol, 1.7 당량)를 -78℃에서 테트라히드로푸란 (195 mL) 중 4-메톡시퀴놀린 (4.65 g, 29.2 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (8.34 mL, 58.4 mmol, 2.00 당량)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 15분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 23℃로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 메탄올을 첨가하였다 (20 mL). 5분 동안 교반한 후, 수성 염산 용액 (2 N, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란 및 메탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 20% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 28A를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00190
단계 2: 벤질 2-부트-3-엔-1-일-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트로부터 제조한 4-[{시스,시스-10-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타히드로아크리딘-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산 (28)
Figure pct00191
28은 실시예 1, 단계 2-5, 및 실시예 7에서 이용된 것과 유사한 절차를 갖는 순서를 이용하여 벤질 2-부트-3-엔-1-일-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (28A)로부터 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 29: 라세미 2-히드록시에틸 시클로프로필[시스,시스-4-(페닐카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 (29)
단계 1: 벤질 시스,시스-9-[{[2-(벤질옥시)에톡시]카르보닐}(시클로프로필)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (29A)
Figure pct00193
2-(벤질옥시)에틸 클로라이도카르보네이트 (0.080 mL, 0.44 mmol, 2.0 당량)를 디옥산 (1.5 mL) 중 벤질 시스,시스-9-(시클로프로필아미노)-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 1E (80 mg, 0.22 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.154 mL, 0.883 mmol, 4.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 65% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 29A를 수득하였다.
Figure pct00194
단계 2: 2-(벤질옥시)에틸 시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 (29B)
Figure pct00195
29B는 실시예 14, 단계 1에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스,시스-9-[{[2-(벤질옥시)에톡시]카르보닐}(시클로프로필)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00196
단계 3: 2-(벤질옥시)에틸[시스,시스-4-벤조일-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필카르바메이트 (29C)
Figure pct00197
29C는 실시예 14, 단계 2에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-(벤질옥시)에틸 시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 29B로부터 제조하였다.
Figure pct00198
단계 4: 2-히드록시에틸 시클로프로필[시스,시스-4-(페닐카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 (29)
Figure pct00199
팔라듐 (탄소 상 10%, 12.3 mg, 0.012 mmol, 0.10 당량)을 테트라히드로푸란 (2.4 mL) 중 2-(벤질옥시)에틸[시스,시스-4-벤조일-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필카르바메이트 29C (62 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 3-방향 스톱콕을 수소 벌룬에 연결하고, 진공 라인을 플라스크의 상단부에 적합시키고, 플라스크를 교대 진공 퍼징 및 수소 충전 사이클 (4 x)에 적용시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 하에 18시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 코튼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 29를 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 30: 라세미 ({시클로프로필[시스,시스-4-(페닐카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바모일}옥시)아세트산 (30)의 제조
Figure pct00201
존스 시약 (0.200 mL)을 23℃에서 아세톤 (2.2 mL) 중 2-히드록시에틸 시클로프로필[시스,시스-4-(페닐카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 29 (46 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 추가 분량의 존스 시약 (0.200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 염화수소 용액 (1 N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (40% 아세토니트릴-물, 구배 → 80% 아세토니트릴-물, 아세토니트릴 및 물 중 둘 다 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 30을 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 31: ({시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바모일}옥시)아세트산 (31)의 제조
Figure pct00203
화합물 31은 실시예 29, 단계 3-4, 및 실시예 30에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-(벤질옥시)에틸 시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 29B로부터 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 32: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(페닐메틸) 시스,시스-[[(1(S)-카르복시에톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (32)의 제조
단계 1: 거울상이성질체적으로 순수한 시스,시스-벤질 9-(클로로카르보닐(시클로프로필)아미노)-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (32A)
Figure pct00205
트리포스겐 (1.2 g, 4.14 mmol)을 THF (2 0 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 시스,시스-벤질 9-(시클로프로필아미노)-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (1.0 g, 2.76 mmol) 및 DIPEA (720 μL, 4.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 32A를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 거울상이성질체적으로 순수한 (시스,시스)-벤질 9-(시클로프로필(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일옥시)카르보닐)아미노)-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (32B)
Figure pct00206
1,4-디옥산 (2 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 시스,시스-벤질 9-(클로로카르보닐(시클로프로필)아미노)-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 32A (25 μL, 0.240 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, NaH (16 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-메틸 2-히드록시프로파노에이트 (85 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반을 유지하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 이어서 얼음-H2O (5 mL)를 첨가하고, 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 32B를 황색 발포체, 36 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00207
단계 3: 거울상이성질체적으로 순수한 (시스,시스)-벤질 9-(시클로프로필(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일옥시)카르보닐)아미노)-3,3a,9,9a-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-4(2H)-카르복실레이트 (32)
Figure pct00208
32B를 NaOH (1 N)로 가수분해하여 목적 거울상이성질체적으로 순수한 산 32로 전환시켰다.
Figure pct00209
하기 표의 화합물은 실시예 32에 상기 기재된 것과 유사한 합성 과정에 의해 제조하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 최종 생성물은 거울상이성질체적으로 순수한 테트라퀴놀린 아미드 (키랄 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온으로부터 제조함)로부터 제조하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
하기 표의 화합물은 실시예 32 및 14에 기재된 것과 유사한 합성 과정에 의해 제조하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 최종 생성물은 거울상이성질체적으로 순수한 테트라퀴놀린 아미드 (키랄 테트라히드로퀴놀린-9(9aH)-온으로부터 제조함)로부터 제조하였다.
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 33: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(페닐메틸) 시스,시스-[[(2(S)-카르복시-1-아제티디닐)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (33)의 제조
Figure pct00215
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 아민 1E (0.05 g, 0.138 mmol)의 용액에 포스겐 (0.1 mL, 1 M 용액) 및 트리에틸아민 (0.04 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 재용해시키고, 아미노산 (S)-아제티딘-2-카르복실산 (28 mg) 및 트리에틸아민 (0.074 mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 33 (0.055 g, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 34: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(페닐메틸) (3aS,9R,9aR)-[[(3-카르복시-1-아제티디닐)카르보닐]시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (34)의 제조
Figure pct00217
거울상이성질체적으로 순수한 아민 34A는 Cbz 기를 도입시키기 위해 실시예 22 및 실시예 1, 단계 5와 유사한 절차를 이용하여 화합물 17C (키랄 HPLC 후, 입체화학은 17D로의 전환에 의해 확인됨)로부터 제조하였다. CH2Cl2 (1 mL) 중 아민 34A (38 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (40 μL, 0.2 mmol)의 용액을 얼음 - H2O 조에서 냉각시키고, 톨루엔 중 (COCl)2 (20% 용액) (86 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반을 유지한 다음, 실온에서 15분 동안 교반을 유지하고, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF (2 mL)에 녹이고, 아제티딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.3 mmol), NaH (24 mg, 0.6 mmol)를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 유지하였다. EtOAc (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 H2O (2 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 pH ~ 2-3으로 산성화시키고, Et2O (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 4-(페닐메틸) (3aS,9R,9aR)-[[(3-카르복시-1-아제티디닐)카르보닐]시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 34를 백색 고체, 25 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 35: N-[[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]-N-메틸글리신 (35)의 제조
단계 1
Figure pct00219
트리포스겐 (1.8 g, 6.1 mmol)을 0℃에서 건조 DCM (18 mL) 중 아민 1E (2.0 g, 5.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. NaH (0.27 g, 10.6 mmol)를 THF 중 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.54 g, 11.0 mmol)의 혼합물 (18 mL)에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트-헥산 → 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 순수한 생성물 우레아 에스테르 35A (2.57 g, 5.23 mmol)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00220
10% 탄소 상 Pd (2.0 g)를 EtOH (17 mL) 중 우레아 에스테르 35A (2.57 g, 5.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소의 벌룬 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 순수한 우레아 아민 35B (0.43 g, 1.2 mmol)를 수득하였다.
단계 3
Figure pct00221
4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (50 mg, 0.22 mmol)를 DCM (2 mL) 중 우레아 아민 35B (40 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (34 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 우레아 아미드 35C (30 mg, 0.055 mmol)를 수득하였다.
단계 4
N-[[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]-N-메틸글리신 (35)
Figure pct00222
수산화리튬 1수화물 (18.2 mg, 0.43 mmol)을 THF (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 우레아 아미드 (30 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl (수성)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 산 35 (20 mg, 0.038 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00223
하기 표의 화합물은 실시예 35에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 따라 제조하였다.
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 36: 라세미 4-{[시스-4-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노}-4-옥소부탄산 (36)의 제조
단계 1
Figure pct00227
트리포스겐 (589 mg, 1.99 mmo, 0.40 당량)을 23℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 메틸 4-{시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부타노에이트 14A (1.7 g, 5.0 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04 mL, 5.96 mmol, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 메틸 4-[[시스,시스-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00228
단계 2
Figure pct00229
2-페닐아세토히드라지드 (26.5 mg, 0.177 mmol, 1.1 당량)를 테트라히드로푸란 (0.80 mL) 중 메틸 4-[[시스,시스-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 36D (65 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.033 mL, 0.19 mmol, 1.2 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가온하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-이움-1-이드 2,2-디옥시드 (버지스 시약, 77 mg, 0.32 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 8 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 디메틸 술폭시드 (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 역상 HPLC (10% 아세토니트릴-물, 구배 → 90% 아세토니트릴-물, 아세토니트릴 및 물 중 둘 다 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 36을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 실시예 36, 단계 2와 유사한 절차 및 적절한 히드라지드를 이용하여 메틸 4-[[시스,시스-4-(클로로카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일](시클로프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트로부터 제조하였다:
Figure pct00231
실시예 37: 라세미 ({시클로프로필[시스,시스-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바모일}옥시)아세트산 (37)의 제조
Figure pct00232
화합물 37은 실시예 36, 단계 1, 실시예 36, 단계 2 (가수분해 단계 없음), 실시예 29, 단계 4, 및 실시예 30과 유사한 절차의 순서를 이용하여 2-(벤질옥시)에틸 시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바메이트 29B로부터 제조하였다.
Figure pct00233
실시예 38: 라세미 [[[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산 (38)의 제조
단계 1
Figure pct00234
트리포스겐 (41 mg, 0.32 mmol)을 DCM (4 mL) 중 아민 38A (0.23 g, 0.67 mmol, 실시예 32, 단계 1 및 2, 및 실시예 14, 단계 1에서와 유사한 절차를 따라 1E로부터 제조함) 및 i-Pr2NEt (0.14 mL, 0.80 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, EtOAc 및 물 중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL)에 녹이고, 휘니그 염기 (0.14 mL, 0.80 mmol) 및 무수 히드라진 (0.05 mL, 1.59 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM (4 mL)에 녹이고, Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol), DMAP (30 mg, 0.21 mmol)에 이어서 3-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (185 mg, 0.82 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 첨가하고, 1 N HCl로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc-헥산, 1:1 → 2:1로 용리함)에 의해 정제하여 목적 생성물 히드라진 아미드 38B를 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00235
출발 물질 히드라진 아미드 38B (50 mg)를 POCl3 (1.5 mL)으로 처리하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM에 붓고, 1 N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층-크로마토그래피 (1:30 7 N NH3/MeOH-DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 목적 생성물 옥사디아졸 에스테르 38C (27 mg)를 수득하였다.
단계 3
[[[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산 (38)
Figure pct00236
THF (0.5 mL) 중 출발 물질 옥사디아졸 에스테르 38C (29 mg)를 2 N LiOH (0.5 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 N HCl (수성)로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 38을 수득하였다.
Figure pct00237
하기 표의 화합물은 실시예 38에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 따라 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 39: 라세미 2-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (39)의 제조
단계 1
벤질 시스,시스-9-{[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (39A)
Figure pct00239
벤질 시스,시스-9-아미노-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (2, 104 mg, 0.323 mmol, 1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (44 mg, 0.048 mmol, 0.15 당량), 디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (57 mg, 0.15 mmol, 0.45 당량) 및 에틸 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (152 mg, 0.645 mg, 2.0 당량)를 마이크로웨이브 튜브에서 합하였다. 디옥산 (3.2 mL)을 마이크로웨이브 튜브에 첨가하고, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 0.484 mL, 0.484 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 가열하였다. 110℃에서 25분 동안 교반한 후, 가열 조를 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 65% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 39A를 수득하였다.
Figure pct00240
단계 2
벤질 시스,시스-9-[[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일](에틸)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (39B)
Figure pct00241
테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 0.095 mL, 0.095 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (0.80 mL) 중 39A (38 mg, 0.080 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 아이오도에탄 (0.026 mL, 0.32 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 23℃에서 3시간 동안 교반한 후, 온도를 40℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 40% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 39B를 수득하였다.
Figure pct00242
단계 3
2-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (39)
Figure pct00243
화합물 39는 실시예 14, 단계 3에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 벤질 시스,시스-9-[[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일](에틸)아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 39B로부터 제조하였다.
Figure pct00244
실시예 40: 라세미 2-[에틸[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥사졸카르복실산 (40)의 제조
단계 1
Figure pct00245
아민 40A (100 mg, 0.26 mmol, 실시예 14, 단계 1 및 2, 및 실시예 2에서와 유사한 절차를 따라 1D로부터 제조함), 에틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.68 mmol) 및 iPr2NEt를 디옥산 (8 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 130℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층-크로마토그래피 (1:30 7 N NH3/MeOH:DCM으로 용리함)로 정제하여 목적 생성물 아미노 옥사졸 40B (71 mg)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00246
출발 물질 아미노 옥사졸 40B (40 mg, 0.078 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, NaH (20 mg, 10 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtI (0.06 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층-크로마토그래피 (1:4 EtOAc-헥산으로 용리함)로 정제하여 목적 생성물 에틸 아미노 옥사졸 40C (28 mg)를 수득하였다.
단계 3: 2-[에틸[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥사졸카르복실산 (40)
Figure pct00247
THF (0.5 mL) 중 출발 물질 에틸 아미노 옥사졸 40C (28 mg)를 2 N LiOH (0.5 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 N HCl (수성)로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 40을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 41: 라세미 5-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-아세트산 (41)의 제조
단계 1
Figure pct00249
트리포스겐 (148 mg, 0.50 mmol)을 DCM (4 mL) 중 출발 아민 41A (200 mg, 0.48 mmol, 실시예 14, 단계 1 및 2, 및 실시예 6, 단계 4에서와 유사한 절차를 따라 1D로부터 제조함) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. iPr2NEt (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 히드라진 (0.1 mL 3.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:50 7 N NH3/MeOH-DCM으로 용리함)로 정제하여 N-시클로프로필-N-[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]히드라진 카르복스아미드 41B를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00250
출발 물질 히드라진 41B (170 mg, 0.36 mmol) 및 iPr2NEt (0.1 mL, 0.57 mmol)를 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, -4℃로 냉각시켰다. 혼합물에, 에틸 말로닐 클로라이드 (136 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 및 0.1 N HCl을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층-크로마토그래피 (1:50 7 N NH3/MeOH-DCM으로 용리함)로 정제하여 목적 생성물 히드라진 아미드 41C (200 mg)를 수득하였다.
단계 3
5-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-아세트산 (41)
Figure pct00251
출발 물질 히드라진 아미드 41C (214 mg, 0.36 mmol)를 POCl3 (2 mL)으로 처리하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4 N NaOH에 부었다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층-크로마토그래피 (1:50 7 N NH3/MeOH-DCM으로 용리함)로 정제하여 목적 생성물 41D (36 mg)를 수득하였다. THF (0.5 mL) 중 옥사디아졸 에스테르 41D (31 mg)를 2 N LiOH (0.5 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, pH가 6으로 변할 때까지 1N HCl (수성)로 처리하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 41을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 42: 라세미 N-시클로프로필-N-[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]-2H-테트라졸-5-프로판아미드 (42)의 제조
단계 1
Figure pct00253
무수 디옥산 (5 mL) 중 아민 41A (0.050 g, 0.119 mmol)의 용액에 0℃에서 3-브로모프로피오닐클로라이드 (0.81 mg, 0.48 mmol) 및 휘니그 염기 (0.084 mL, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 정제함으로써 브로모아미드 42A를 백색 고체 (0.04 g, 71%)로서 수득하였다.
단계 2
3-시아노-N-시클로프로필-N-[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]프로판아미드 (42B)
Figure pct00254
DMF 중 브로모 아미드 42A 및 시안화칼륨의 혼합물을 실온에서 교반하고, 65℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 넣고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 조 시아나이드 (42B)를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (0.032 mg, 76%).
단계 3: N-시클로프로필-N-[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]-2H-테트라졸-5-프로판아미드 (42)
Figure pct00255
톨루엔 (5 mL) 중 니트릴 (42B) (0.08 g, 0.16 mmol) 및 트리메틸실릴아지드 (0.32 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (0.016 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 니트릴이 소모될 때까지 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 10% 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 추가의 10% 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 합한 수성 상을 10% HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 테트라졸 생성물 42를 역상 HPLC에 의해 정제하였다 (0.040 g, 45%).
Figure pct00256
실시예 43: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(페닐메틸) 중수소화-시스,시스-9-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트-(9D) (43)의 제조
단계 1
Figure pct00257
티타늄 (IV) 에톡시드 (4.84 mL, 23.3 mmol, 2.50 당량)를 테트라히드로푸란 중 거울상이성질체적으로 순수한 벤질 시스,시스-9-옥소-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 1D' (3.00 g, 9.34 mmol, 1 당량, 키랄 HPLC 후의 1D의 거울상이성질체) 및 시클로프로필아민 (1.83 mL, 23.3 mmol, 2.50 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 60℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL) 위에 부었다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트의 도움으로 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배한 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로듀테라이드 (855 mg, 22.6 mmol, 2.50 당량)를 냉각된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 43A를 수득하였다.
Figure pct00258
단계 2: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(페닐메틸) 중수소화-시스,시스-9-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트-(9D) (43)
Figure pct00259
DCE 중 거울상이성질체적으로 순수한 아민 43A (100 mg) 및 알데히드 (200 mg)를 NaBH(OAc)3 (500 mg)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 회전증발기에 의해 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/THF (3/3 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (3 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 43 (100 mg, 85%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00260
하기 표의 화합물은 실시예 43에 기재된 것과 유사한 경로 (여기서, 단계 1에서의 환원제는 NaBD4 대신에 NaBH4였음)에 의해 합성하였다.
Figure pct00261
실시예 44: 라세미 4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산 (44)의 제조
Figure pct00262
DCE 중 아민 41A (100 mg, 라세미) 및 알데히드 (200 mg)를 NaBH(OAc)3 (500 mg)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/THF (3/3 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (3 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 44 (100 mg, 85%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00263
하기 표의 화합물을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 경로에 의해 합성하였다.
Figure pct00264
실시예 45: 라세미 4-[[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산 (45)의 제조
Figure pct00265
메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (0.2 mL, 2.2 당량)를 DCM (8 mL) 중 아민 40A (200 mg, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 3.00 당량)의 용액에 23℃에서 (23℃ 수조를 사용하여 첨가 동안 관찰된 발열을 제어함) 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트와 수성 염산 용액 (1 N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 수산화나트륨 용액 (1N) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 세척된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트-헥산, 구배 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 에스테르를 수득하였다.
수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 3 mL)을 THF/MeOH (3/3 mL) 중 에스테르 (80 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 산 45를 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 46: 거울상이성질체적으로 순수한 4-[시클로프로필[시스,시스-4-[2-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산 (46)의 제조
단계 1
Figure pct00267
Cs2CO3 (110 mg, 0.337 mmol)을 DMF (2 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 아민 14A" (60 mg, 0.168 mmol, 에틸 에스테르를 사용하여 화합물 14A'와 동일한 방식으로 제조함.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 벤질 2-브로모아세테이트 (170 μL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에 넣었다: T = 120℃. t = 1시간, 흡수 = 고. EtOAc (10 mL)를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이어서 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 거울상이성질체적으로 순수한 벤질 에스테르 46A를 갈색 시럽, 32 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00268
단계 2
Figure pct00269
10% C 상 Pd (6 mg)를 EtOH (3 mL) - EtOAc (1 mL)의 혼합 용매 중 벤질 에스테르 (26 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, H2로 충전하고 (벌룬, 3시간), 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반을 유지하였다. 촉매를 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 투명한 시럽을 산, 17 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00270
단계 3
Figure pct00271
상기 수득한 거울상이성질체적으로 순수한 산 46B (17 mg, 0.041 mmol), 4-플루오로아닐린 (7 μL, 0.082 mmol), HOBt (11 mg, 0.082 mmol), EDC (16 mg, 0.082 mmol) 및 DIPEA (22 μL, 0.123 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 유지하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1:1)를 통해 정제하여 아미드 46C를 투명한 시럽, 17 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00272
단계 4
Figure pct00273
상기 수득한 아미드를 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 목적 거울상이성질체적으로 순수한 산 46으로 전환시켰다.
Figure pct00274
실시예 47: 라세미 4-[아세틸[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산 (47)의 제조
단계 1: 시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-n-(4-히드록시부틸)-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-아민 (47A)
Figure pct00275
시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-n-(4-히드록시부틸)-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-아민 47A는 케톤 아미드 47A'를 수득하기 위해 실시예 14, 단계 1, 2와 유사한 절차를 따르고, 실시예 6, 단계 4와 유사한 절차를 따라 4-히드록시부틸 아민과 반응시켜 1D로부터 수득하였다.
단계 2: N-[4-(아세틸옥시)부틸]-N-[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아세트아미드 (47B)
Figure pct00276
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 아미노 알콜 47A (0.312 g, 0.696 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (0.19 mL, 2.78 mmol) 및 휘니그 염기 (0.61 mL, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 정제하여 백색 고체 (0.3 g, 81%)로서의 주요 생성물로서의 아미드 47B 및 소량의 47C를 수득하였다.
단계 3: N-[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]-N-(4-히드록시부틸)아세트아미드 (47D)
Figure pct00277
메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 아세테이트 47B (0.102 g, 0.19 mmol)의 용액을 수산화칼륨 (0.76 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 조 알콜 47D를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (0.070 g, 75%).
단계 4: 4-[아세틸[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산 (47)
Figure pct00278
사염화탄소/아세토니트릴/물 (2 mL, 2 mL, 3 mL) 중 알콜 47C (0.051 mmol)의 용액을 과아이오딘산나트륨에 이어서 촉매량의 루테늄클로라이드.3수화물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 1 mL를 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기에 넣고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 산 47을 수득하였으며, 이것을 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다 (0.015 mg, 60%).
Figure pct00279
하기 표의 화합물을 실시예 47에 상기 나타낸 것과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure pct00280
실시예 48: 화합물 48 및 48C를 위한 브리지헤드 메틸 기를 함유하는 거울상이성질체적으로 순수한 케톤 중간체의 제조:
Figure pct00281
케톤 25C' (0.5 g, 1.62 mmol, 키랄 HPLC를 통한 라세미체 25C의 분해 후의 단일 거울상이성질체)를 THF 5 mL에 녹이고, -78℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에, LiHMDS를 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 메틸 아이오다이드를 -78℃에서 천천히 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물 48A (0.480 g)를 92% 수율로 수득하였다.
케톤 48A를 실시예 1, 단계 5 및 실시예 43, 단계 2에 대해 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 거울상이성질체적으로 순수한 산 48 및 48C로 전환시켰다. 산 48 및 48C는 마지막 단계에서 분리하였다.
Figure pct00282
실시예 49: 거울상이성질체적으로 순수한 4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸] 시스,시스-7-브로모-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트 (49) 및 거울상이성질체적으로 순수한 4-[[시스,시스-7-브로모-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산 (49B)을 위한 케톤 중간체의 제조:
Figure pct00283
DMF (40 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 시스-49A' (800 mg, 4.27 mmol, 라세미 케톤을 키랄 HPLC에 의해 분해하는 실시예 17, 단계 1, 2, 3과 유사한 순서로 제조함.)의 교반하는 용액에 NBS (760 mg, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 거울상이성질체적으로 순수한 시스 생성물 49A (1.14 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
가수분해 없이 실시예 22 (49의 경우) 또는 실시예 14, 단계 2 (49B의 경우), 및 실시예 6, 단계 4, 및 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 따라, 거울상이성질체적으로 순수한 시스 케톤 49A를 하기 화합물 49 및 49B로 전환시켰다.
Figure pct00284
실시예 50: 거울상이성질체적으로 순수한 4-[[시스,시스-7-시아노-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산 (50)을 위한 케톤 중간체의 제조
Figure pct00285
출발 물질 거울상이성질체적으로 순수한 시스 49A (100 mg, 0.376 mmol), Zn(CN)2 (44 mg, 0.376 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.0037 mmol)를 DMF (1.3 mL) 중에서 혼합하고, 마이크로웨이브 오븐에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC로 EtOAc-헥산, 1:1로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 거울상이성질체적으로 순수한 시스 50A (10 mg)를 수득하였다.
실시예 14, 단계 2, 실시예 6, 단계 4, 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 따라, 케톤 50A를 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 50으로 전환시켰다.
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 51: 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-7-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산 (51)을 위한 거울상이성질체적으로 순수한 시스 케톤 중간체의 제조
Figure pct00288
출발 물질 거울상이성질체적으로 순수한 시스 49A (100 mg, 0.376 mmol), 메틸보론산 (45 mg, 0.752 mmol), CsF (171 mg, 1.13 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (31 mg, 0.0038 mmol)를 DMF (1.3 mL) 중에서 혼합하고, 마이크로웨이브 오븐에서 110℃에서 80분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC로 EtOAc-헥산, 1:3으로 용리하여 정제함으로써 목적 거울상이성질체적으로 순수한 시스 생성물 51A (30 mg)를 수득하였다.
실시예 14, 단계 2, 실시예 6, 단계 4, 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 따라, 케톤 51A를 하기 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 51로 전환시켰다.
Figure pct00289
실시예 52: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필(시스,시스-5,6-디플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산 (52)을 위한 중간체 (52B)의 제조
Figure pct00290
밀봉된 반응 용기에서 200 mL 톨루엔 중 화합물 52A (10 g, 55.2 mmol, 베타 파마, 인크.(Beta Pharma, Inc.), 코네티컷주 브란포드)의 교반하는 혼합물에 Ag2CO3 (75 g, 273 mmol) 및 MeI (3.75 mL, 59.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔의 패드 상에 로딩하고, EtOAc로 용리하여 7.9 g (73%) 목적 생성물 52B를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1, 단계 1, 실시예 25, 단계 1-3 (라세미 케톤의 키랄 HPLC 분해를 통해 키랄 케톤을 수득함), 실시예 25, 단계 4, 실시예 26, 및 실시예 25 27에 기재된 것과 유사한 절차를 따라, 화합물 52B를 하기 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 52로 전환시켰다.
Figure pct00291
실시예 53: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필((시스,시스)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-7-비닐-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (53)의 제조
단계 1
Figure pct00292
거울상이성질체적으로 순수한 53A (180 mg, 0.289 mmol), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (6.36 mg, 0.029 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (16.7 mg, 0.014 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (110 mg, 0.346 mmol) 및 염화리튬 (36.7 mg, 0.866 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 혼합하고, 탈기하고 질소로 재충전하였다 (3회). 바이알을 오일조에 100℃에서 밤새 두었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (6 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 분리하였다. 유기 층을 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (Si; 40 g 사전 패킹됨) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 = 1:3으로 용리하여 정제함으로써 53B (120 mg, 72% 수율, [M+H]+: 571)를 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00293
NaOH (1 M 수성) (0.5 mL, 0.500 mmol)를 MeOH (0.5 mL) 및 THF (0.500 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 53B (30 mg, 0.053 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 mL)로 희석하고, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, pH 2-3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (역상 C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 53 (15 mg, 0.028 mmol, 52.6% 수율, [M+H]+: 543.1)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 54: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필((시스,시스)-7-에틸-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (54)의 제조
단계 1
Figure pct00295
탄소 상 팔라듐 10% (5.0 mg, 4.70 μmol)를 EtOH (1.500 mL) 및 EtOAc (0.5 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 53B (25 mg, 0.044 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 하에 (수소로 충전된 벌룬 사용) 밤새 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 농축시켜 백색 발포체 54A (16 mg, 64% 수율, [M+Na]+ = 595)를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
Figure pct00296
NaOH (1 M 수성) (0.028 mL, 0.028 mmol)를 MeOH (0.3 mL) 및 THF (0.3 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 54A (16 mg, 0.028 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (C-18 역상 고체 상)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 54 (10 mg, 0.018 mmol, 65.7% 수율, [M+H]+ = 544.8)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 55: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필((시스,시스)-7-(히드록시메틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (55)의 제조
단계 1
Figure pct00298
오존을 DCM (2 mL) 및 MeOH (1.000 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 53B (235 mg, 0.412 mmol)의 교반, 냉각된 -78℃ 혼합물 내로 버블링하였다. 혼합물이 청색으로 변할 때까지 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 청색이 사라질 때까지 산소를 버블링하여 과량의 오존을 제거하였다. 디메틸 술피드 (0.2 mL, 2.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 발포체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 (Si; 40 g 사전 패킹됨) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 = 1:1로 용리하여 정제함으로써 55A (184 mg, 0.321 mmol, 78% 수율, [M+H]+ = 573)를 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00299
수소화붕소나트륨 (10.57 mg, 0.279 mmol)을 DCM (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 55A (80 mg, 0.140 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
LCMS 분석은 출발 물질이 생성물과 함께 혼합물 중에 존재한다는 것을 밝혔다. 또한, 에틸 에스테르는 부분적으로 메틸 에스테르에 의해 대체되었다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 (포화, 2 x 3 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (Si; 24 g 사전 패킹됨) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 = 1:1 → 3:1로 용리하여 정제함으로써 55B (34 mg, 0.059 mmol, 42.4% 수율 [M+Na]+ = 597)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00300
NaOH (1 M 수성) (0.5 mL, 0.500 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.500 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 55B (10 mg, 0.017 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (1 mL)를 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 2 M 염산을 사용하여 pH 2~3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (2 x 2 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 55 (8.3 mg, 0.015 mmol, 87% 수율 [M+Na]+ = 568.8)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 56: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필((시스,시스)-7-(플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (56)의 제조
단계 1
Figure pct00302
데옥소-플루오르(DEOXO-FLUOR) (비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드) (0.2 mL, 1.085 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 55B (24 mg, 0.042 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 물 (1 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, NaHCO3 (포화 3 mL)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 (포화, 1 x 3 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 담갈색 발포체, 56A (27 mg, 0.047 mmol, [M+Na]+ = 599)를 수득하였으며, 이것을 직접 가수분해 단계에 사용하였다.
단계 2
Figure pct00303
NaOH (1M 수성) (1 mL, 1.000 mmol)를 MeOH (1.000 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 56A (27 mg, 0.047 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, pH 2~3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (3x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC로 CH2Cl2/이소헥산/MeOH/AcOH (1%)로 정제하여 56 (15 mg, 0.027 mmol, 58.4% 수율, [M+H]+ = 549.1)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 57: 거울상이성질체적으로 순수한 4-(시클로프로필((시스,시스)-7-(디플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (57)의 제조
단계 1
Figure pct00305
데옥소-플루오르 (비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드) (0.077 mL, 0.419 mmol)를 THF (1 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 55A (60 mg, 0.105 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 체크는 출발 물질 및 생성물이 둘 다 혼합물 중에 존재한다는 것을 밝혔다. 추가량의 데옥소-플루오르 (0.077 mL, 0.419 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 물 (3 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 염기성화시키고, 유기부를 분리하고, 염수 (1x 5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 담갈색 발포체를 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (역상 C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 57A (25 mg, 0.032 mmol, 30.1% 수율, [M+H]+ = 595)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00306
NaOH (1 M 수성) (0.042 mL, 0.042 mmol)를 MeOH (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.000 mL) 중 거울상이성질체적으로 순수한 57A (25 mg, 0.042 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 염산 2 M을 사용하여 pH 2~3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC, CH2Cl2/이소헥산/MeOH/AcOH (1%) = 2:1:0.4에 의해 정제하였다. 잔류물을 추가로 정제용 HPLC (역상 C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 57 (8.3 mg, 0.015 mmol, 34.8% 수율, [M+H]+ = 567)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00307
하기 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 제조하였다.
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
실시예 171: 4-(시클로프로필-(3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (171)의 제조
단계 1
Figure pct00330
티오닐 클로라이드 (2 mL, 27.4 mmol) 중 2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (70.9 mg, 0.300 mmol)의 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고, 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중 에틸 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (75 mg, 0.200 mmol), DMAP (4.89 mg, 0.040 mmol) 및 휘니그 염기 (0.105 mL, 0.601 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 수성 수산화나트륨 (0.5 M, 2 x 6 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40 g 사전 패킹된 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 = 50%로 용리하여 정제함으로써 에틸 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 171A (73 mg, 0.123 mmol, 61.5% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00331
디클로로메탄 중 1 M BBr3 (0.089 mL, 0.089 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (42 mg, 0.071 mmol)의 교반 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.0 mL)에 녹이고, NaOH (1 M 수성) (0.284 mL, 0.284 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반을 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 2 M 염산을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔; 24 g 사전 패킹된 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH = 6%로 용리하여 정제함으로써 4-(시클로프로필-(3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 171 (35 mg, 0.064 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 172: 4-(시클로프로필-(3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (172)의 제조
Figure pct00333
NaOH (1 M 수성) (0.017 mL, 0.017 mmol)를 MeOH (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 에틸 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (10 mg, 0.017 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 염산 (1 M)을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 x 3mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(시클로프로필(3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 172 (4.5 mg, 7.97 μmol, 47.2% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 173: 4-(시클로프로필-(3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(3-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (173)의 제조
단계 1
Figure pct00335
NaH (1.647 g, 41.2 mmol)를 DMF (30 mL) 중 메틸 바닐레이트 (5 g, 27.4 mmol)의 교반된 0℃ 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (30 mL) 중 디브로모플루오로메탄 (14.96 mL, 165 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 50℃에서 16시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 120 g 사전 패킹된 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/이소헥산으로 용리하여 정제함으로써 메틸 4-(브로모디플루오로메톡시)-3-메톡시벤조에이트 173A (1.5 g, 4.82 mmol, 17.57% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00336
염화안티모니 (V) (26.4 mg, 0.088 mmol)를 밀봉된 튜브에서 173A (550 mg, 1.768 mmol) 및 삼플루오린화안티모니 (221 mg, 1.238 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔; 24 g 사전 패킹된 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산= 10%로 용리하여 정제함으로써 메틸 3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 173B (240 mg, 0.959 mmol, 54.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00337
NaOH (1 M 수성) (1 mL, 1.000 mmol)를 테트라히드로푸란 (2 mL) MeOH (2.000 mL) 중 179B (120 mg, 0.480 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하고, 물 (2 mL)을 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 염산 (2 M)을 사용하여 pH 2~3으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 6 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 173C (110mg, 0.466 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4 및 5
Figure pct00338
3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤조산을 실시예 171의 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 백색 고체 ([M+H]+ = 551.2)로서의 4-(시클로프로필-(3aS,9R,9aR-7-플루오로-4-(3-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 173으로 전환시켰다.
실시예 172: 6-((4-(시클로프로필-(3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (174)의 제조
단계 1
Figure pct00339
N-메틸모르폴린 (0.077 mL, 0.702 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산 (150 mg, 0.281 mmol), HATU (133 mg, 0.351 mmol) 및 벤질 3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.351 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 깨끗한 반응 (DCM 중 MeOH 10%)을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g 사전 패킹된 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH 구배 → 20% MeOH로 용리하여 정제함으로써 벤질 6-((4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 174A (0.23 g)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00340
탄소 상 팔라듐 (80 mg, 0.752 mmol)을 이소프로판올 (7.5 mL) 및 시클로펜틸메틸 에테르 (7.50 mL) 중 벤질 6-((4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (0.23 g, 0.29 mmol) 및 시클로헥사디엔 (1.5 mL, 0.293 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에테르/이소프로판올 (1/1)로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 6-((4-(시클로프로필((3aS,9R,9aR)-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부타노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 174 (140 mg)를 수득하였다.
Figure pct00341
생물학적 검정
방사성리간드 결합 검정
본 발명의 특정 대표적인 화합물을 방사성리간드 결합 검정 A로 시험하였고, 다른 것들을 방사성리간드 결합 검정 B로 시험하였다.
방사성리간드 결합 검정 A.
방사성리간드 결합 검정 A를 실온에서 2 mM MnCl2 및 3.0 nM [3H]PGD2 (뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear), 매사추세츠주 보스턴) (171 Ci mmol-1)를 함유하는 50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 1 mM EDTA 중에서 0.2 mL의 최종 부피로 수행하였다. 경쟁 리간드를 디메틸술폭시드 (Me2SO) 중에 희석하여 최종 인큐베이션 부피의 1% (v/v)로 일정하게 유지하였다. 인간 배아 신장 (HEK)-hCRTH2 세포주로부터 제조한 막 단백질 8-20 μg을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 전체 및 비특이적 결합을 각각 10 μM PGD2의 부재 및 존재 하에 결정하였다. 이들 조건 하에서, 수용체에 대한 방사성리간드의 특이적 결합 (전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것)은 50분 이내에 평형상태에 도달하였으며, 180분까지 안정하였다. 반응을 통상적으로 실온에서 60분 동안 수행하고, 톰텍(Tomtec)® 수확기 (코네티컷주 햄든)를 이용하여 예비습윤된 (0.3% 폴리에틸렌이민) 96-웰 인쇄된 필터메이트(filtermate)™ (왈락(Wallac))를 통해 신속 여과함으로써 종결시켰다. 차가운 완충제로 세척한 후, 필터를 마이크로웨이브에서 2분 동안 건조시키고, 멜티렉스 신틸레이터(Meltilex Scintillator) 시트 (왈락)를 2분 동안 녹였다. 방사능을 베타플레이트(Betaplate) 모델 1205 (왈락)로 측정하였다. 하기 표 A에 본 발명의 대표적인 화합물이 방사성리간드 결합 검정 A로 시험된 결합 데이터 (Ki 값이 "A", "B", "C" 또는 "D"로 등급화됨)와 함께 열거되어 있다. Ki 값은 1.0 내지 5.0 nM 범위의 Ki 값에 대해 "A", 5.1-20.0 nM 범위의 Ki 값에 대해 "B", 20.1-200 nM 범위의 Ki 값에 대해 "C", 및 201-7500 nM 범위의 Ki 값에 대해 "D"로 등급화하였다. 표시 "N.A."는 데이터가 그 항목에 대해 이용가능하지 않음을 나타낸다.
<표 A>
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
본 발명의 대표적인 화합물은 방사성리간드 결합 검정 A에서 화합물 번호 바로 뒤의 괄호 안에 명시된 Ki 값을 가졌다: 9A (4.7 nM), 17 (5.1 nM), 17U (604.9 nM), 17BL (36.0 nM), 17Co (10.9 nM), 17Ci (838.0), 18CQ (2.4 nM), 17DA (34.2 nM), 18o (9.8 nM), 18 P (28.5 nM), 22A (1083.5 nM), 27K (1.5 nM), 38G (637.5 nM), 44 (2.541 nM), 51 (6.9 nM), 55 (37.7 nM), 60 (21.2 nM), 69 (4.972), 72 (15.7 nM) 및 134 (236.4 nM).
방사성리간드 결합 검정 B.
방사성리간드 결합 검정 B는 실온에서 10 mM MnCl2 및 0.7 nM [3H]PGD2 (NEN, 171 Ci mmol-1)를 함유하는 10 mM HEPES/KOH pH 7.4, 1 mM EDTA 중에서 0.2 mL의 최종 부피로 수행하였다. 경쟁 리간드를 디메틸술폭시드 (Me2SO) 중에 희석하여 최종 인큐베이션 부피의 1% (v/v)로 일정하게 유지하였다. HEK-hCRTH2 세포주로부터 제조한 막 단백질 8-20 μg을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 전체 및 비특이적 결합을 각각 10 μM PGD2의 부재 및 존재 하에 결정하였다. 이들 조건 하에서, 수용체에 대한 방사성리간드의 특이적 결합 (전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것)은 50분 이내에 평형상태에 도달하였으며, 180분까지 안정하였다. 반응을 통상적으로 실온에서 60분 동안 수행하고, (HEK-hCRTH2에 대해) 톰텍 마크III(Tomtec MachIII) 반-자동화 수확기를 사용하여 예비습윤된 유니필터(Unifilter) GF/C (팩커드(Packard))를 통해 신속 여과함으로써 종결시켰다. 이어서, 필터를 동일한 완충제 4 mL로 세척하고, 필터에 결합된 잔류 방사성리간드를 25 μl 울티마 골드 F(Ultima Gold F)™ (유니필터) (팩커드)에서의 평형화 후 액체 섬광 계수에 의해 결정하였다. 하기 표 B에 본 발명의 대표적인 화합물이 방사성리간드 결합 검정 B로 시험된 결합 데이터 (Ki 값이 "A", "B", "C" 또는 "D"로 등급화됨)와 함께 열거되어 있다. Ki 값은 1.0 내지 5.0 nM 범위의 Ki 값에 대해 "A", 5.1-20.0 nM 범위의 Ki 값에 대해 "B", 20.1-200 nM 범위의 Ki 값에 대해 "C", 및 201-7500 nM 범위의 Ki 값에 대해 "D"로 등급화하였다.
<표 B>
Figure pct00347
본 발명의 대표적인 화합물은 방사성리간드 결합 검정 B에서 화합물 번호 바로 뒤의 괄호 안에 명시된 Ki 값을 가졌다: 7 (3.1 nM), 10 (514.5 nM), 13E (122.6 nM), 14E (9.9 nM), 14K (18.4 nM), 14P (413.6 nM), 16 (2.7 nM), 16C (140.3 nM), 21A (45.7 nM), 21K (905.4 nM) 및 27 (7.7 nM).
i[cAMP] 측정.
cAMP의 형성에 길항작용을 하는 화합물의 능력을, 본 실시예에 기재된 ELISA-기반 검정을 이용하여 검정할 수 있다. HEK-hCRTH2 세포를 80-90%의 전면성장률로 성장시켰다. 검정 당일, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척하고, 세포 용해 완충제 중에서 2분 동안 인큐베이션하고, 실온에서 7분 동안 300 g에서 원심분리하여 수확하고, 20 mM HEPES pH 7.4 및 0.75 mM IBMX (HBSS/HEPES/IBMX)를 함유하는 행크 평형 염 용액 중에 1.25e106개 세포 mL-1로 재현탁시켰다. 12,500개 세포 및 70 내지 75 nl의 시험 화합물 및 다양한 농도의 DK-PGD2를 함유하는 웰당 0.01 mL의 HBSS/HEPES/IBMX를 갖는 384-플레이트 포맷에서 검정을 수행하였다. 37℃에서 세포를 시험 화합물과 함께 0 내지 10분 동안 예비-인큐베이션한 후, HBSS 20 mM HEPES 중 0.005 mL의 30 μM 포르스콜린(Forskolin) 희석물을 10 uM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온 또는 37℃에서 10 내지 60분 동안 인큐베이션한 후, cAMP 함량을 cAMP XS+ 히트헌터(HitHunter) 화학발광 검정 (지이 헬스케어(GE Healthcare) 90-0075)을 이용하여 정량화하였다. 포르스콜린 및 EC85 DK-PGD2 대조군을 사용하여 억제 퍼센트를 계산하였다.
β-아레스틴 검정:
디스커버엑스(DiscoverX)로부터 수득한 CHO-K1 세포를 인간 CRTH2 (증식 배지: F-12, 10% FBS, 300 ug/mL hygB 및 800 ug/mL G418)로 안정하게 형질감염시켰다. 세포를 T175 cm2 플라스크에서 성장시켰다. 대수기에 있는 동안, 세포를 0.05% 트립신 처리를 통해 수집하였다. 분쇄된 세포를 여과하고, 웰당 40 uL (10K 세포)를 384-웰 백색 투명 바닥 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 뒤집어서 비우고 블롯 건조시켰다. 각 웰을 HBSS (Ca++ 및 Mg++ 함유) 35uL로 충전시키고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 1 μL의 부피로 첨가하고, 플레이트를 2분 동안 약하게 진탕시키고, 이어서 20분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 모든 화합물 및 대조군을 HBSS 검정 완충제 (Ca++ 및 Mg++ 함유) 중에 10-5 M 내지 3 x 10-11 M (적절한 반-로그 증분에서의 11 포인트 용량 반응 곡선)의 최종 농도 범위로 희석하였다. 최종 DMSO%는 ≤ 0.3%였다. 효능제 검정: 1 μl/웰의 화합물을 세포 플레이트 내로 첨가하고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이션되도록 정치하였다. 길항제 검정: 1 μl/웰의 화합물을 세포 플레이트 내로 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 1 ul/웰의 PGD2 [100 nM] 최종으로 자극하였다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 생성된 발광 신호를 제조업체의 지시에 따라 디스커버엑스 패스헌터(Discoverx PathHunter) 검출 키트를 통해 검출하였다. 총 12 μl/웰을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 커버로 덮고, 60분 동안 약하게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 화학발광 검출을 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기에 의해 수행하였다.
인간 전혈에서의 호산구 형상 변화 검정:
EDTA를 함유하는 바큐테이너에서 혈액을 수집하였다. 길항제를 혈액에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, DK-PGD2 (13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2)를 전개 수조 내에서 37℃에서 4분 동안 혈액에 첨가하였다. 이어서, 얼음 상에서 1분 동안 75%(v/v) DPBS (Ca++ 및 Mg++ 비함유) 중에 제조한 차가운 0.25%(v/v) 파라포름알데히드의 존재 하에 혈액 세포를 고정시켰다. 고정된 혈액 175 μL를 차가운 155 mM NH4Cl 용해 용액 870 μL 중으로 옮기고, 4℃에서 40분 이상 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 용액을 5분 동안 430 g에서 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 원심분리된 세포를 잔여 상청액 중에 재현탁시키고, 나트륨 아지드를 첨가하였다 (1% 최종 농도). 샘플을 팩스 칼리버(FACs Calibur) 유동 세포측정기 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))로 분석하였다. 유동 세포측정법 미가공 데이터를, 호산구를 그의 높은 자가형광에 기반하여 호중구로부터 단리하고, 증가된 전면 광 산란을 이용하여 총 호산구의 백분율을 결정함으로써 디바(Diva) 소프트웨어로 분석하였다. 최대 (100%) 및 최소 (0%) 형상 변화를 각각 10 μM DK-PGD2 및 DPBS의 존재 하에 결정하였다. DK-PGD2를 이용한 용량 반응 곡선을 매 검정마다 수행하여 각각의 혈액 공여자에 대해 EC50을 결정하였다. 화합물을 50 nM DK-PGD2의 존재 하에 11-용량 적정 곡선으로 시험하여 길항제 IC50을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 DP 수용체에 비해 CRTH2 수용체에 대해 선택적이다. DP 수용체, 뿐만 아니라 다른 프로스타노이드 수용체에 대한 검정이 WO2003/06220에 기재되어 있다.
본 발명이 상기 기재된 구체적 실시양태와 관련하여 기재되어 있는 반면에, 그의 수많은 대안, 수정 및 다른 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure pct00348

    상기 식에서,
    R1은
    (i) H,
    (ii) C1-C4 알킬,
    (iii) C2-C4 알케닐,
    (iv) C3-C7 시클로알킬,
    (v) -(C1-C3 알킬렌)-R9 (여기서, R9는 C3-C7 시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴임),
    (vi) 페닐,
    (vii) -C(O)-R5 (여기서, R5는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐임),
    (viii) 또는 화학식
    Figure pct00349
    (여기서, v는 1, 2 또는 3임)의 기이고;
    R2는
    (i) -Q-W-V (여기서,
    Q는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(C1-C6 알킬)-, -CH2- 또는 -S(O)2-이고;
    W는
    (a) C1-C8 알킬렌 (여기서, W의 상기 알킬렌은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 플루오로에 의해 치환됨);
    (b) -CH=CH-, 또는
    (c) 화학식
    Figure pct00350
    의 페닐렌 (여기서, 상기 페닐렌은 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 할로에 의해 치환됨)이고;
    V는
    (a) -CO2H,
    (b) 테트라졸릴, 또는
    (c) 화학식
    Figure pct00351
    의 기 (여기서, RV1은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)임);
    (ii) -M-CO2H (여기서,
    M은
    Figure pct00352
    (여기서, w는 0, 1, 2 또는 3이고;
    XA는 S 또는 O이고;
    XB는 N 또는 C(H)임)임)이고;
    단, R1이 -C(O)-R5인 경우에, R2는 -CH2-W-V이고;
    Y는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 화학식
    Figure pct00353
    의 기이고,
    여기서 XA1은 S 또는 O이고;
    XB1은 N 또는 C(H)이고;
    Z는
    (i) 부재하거나,
    (ii) -(C1-C6) 알킬렌-,
    (iii) -O-,
    (iv) -O-(C1-C6 알킬렌)- (여기서, Z의 상기 -O-(C1-C6 알킬렌)-은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오로에 의해 치환됨),
    (v) -N(H)-, 또는
    (vi) 화학식
    Figure pct00354
    의 기 (여기서, r은 1, 2, 3 또는 4임)이고;
    E는
    (i) 페닐,
    (ii) 나프틸,
    (iii) 테트라히드로나프틸,
    (iv) 인다닐,
    (v) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴,
    (vi) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클레닐,
    (여기서, E의 상기 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클레닐은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R4 모이어티에 의해 치환되고, 여기서
    각각의 R4는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, -CN, 할로, 히드록실, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), -S-(C1-C3 알킬), -S-(C1-C3 플루오로알킬), C3-C7 시클로알킬, R4a, -O-R4a, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    여기서 R4a는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 할로, -CN, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), -S-(C1-C3 플루오로알킬) 및 -SO2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 모이어티에 의해 치환되거나,
    또는, 여기서 2개의 R4 모이어티가 E의 이웃자리 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 2개의 R4 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 디옥솔란 고리를 형성함);
    (vii) C3-C7 시클로알킬, 또는
    (viii) C1-C6 알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 할로, C1-C3 플루오로알킬, 히드록시(C1-C3 알킬), -CN, 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R7의 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1 내지 2개의 할로로 치환되고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 플루오로이고;
    u는 0, 1 또는 2이고;
    R8a는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -Q-W-V이고;
    Q가 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- 또는 -CH2-이고;
    W가 C1-C4 알킬렌이고;
    V가 -CO2H인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 기 -Q-W-V가
    Figure pct00355

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, -CH2-(C3-C7 시클로알킬) 또는 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2-시클로프로필 또는 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(O)- 또는
    Figure pct00356
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Y가 -C(O)-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 기 -Y-Z가 -C(O)-, -C(O)O-CH2-, -C(O)O-C(H)(CH3)- 및
    Figure pct00357
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, E가 페닐, 티에닐,
    Figure pct00358
    이고, 여기서 E가 비치환되거나 또는 메틸, 플루오로, 트리플루오로메톡시, -O-페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 모이어티에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IB>
    Figure pct00359

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸 또는 페닐이고;
    Q는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- 또는 -CH2-이고;
    m은 1 또는 2이고;
    Y는 -C(O)- 또는
    Figure pct00360
    이고;
    Z는 부재하거나, -(C1-C3) 알킬렌-, -OCH2-, -OCH(CH3)- 또는 화학식
    Figure pct00361
    의 기이고;
    E는 페닐, 티에닐,
    Figure pct00362
    이고, 여기서 E는 비치환되거나 또는 C1-C3 알킬, 플루오로, 트리플루오로메톡시, -S-CF3, -O-페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R4 모이어티에 의해 치환되고;
    n은 0 또는 1이고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
    t는 0, 1 또는 2이다.
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식 IC를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IC>
    Figure pct00363

    상기 식에서,
    Q는 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -CH2-이고;
    m은 1 또는 2이고;
    Z는 부재하거나, 또는 -OCH2-이고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 플루오로, 트리플루오로메톡시 또는 -S-CF3이고;
    v는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
    t는 0, 1 또는 2이다.
  12. 제11항에 있어서, 기
    Figure pct00364
    가
    Figure pct00365
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(페닐)아미노]-4-옥소부탄산;
    4-{에틸[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
    4-{시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
    4-[{시스,시스-4-[(벤질옥시)카르보닐]-6-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}(시클로프로필)아미노]-4-옥소부탄산;
    4-{시클로프로필[시스,시스-6-플루오로-4-[(4-페녹시페닐)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일}아미노)-4-옥소부탄산;
    4-{시클로프로필[시스,시스-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노}-4-옥소부탄산;
    ({시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]카르바모일}옥시)아세트산;
    3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-(페닐메틸) 시스,시스-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-6-클로로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    4-(페닐메틸) 시스,시스-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[(시스,시스)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]메틸아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[(시클로부틸메틸)[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-(3-페녹시벤조일)-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소-부탄산;
    4-(시클로프로필(시스,시스-4-(티오펜-2-카르보닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    [[[[시스,시스-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    중수소화-4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9(R)-일-(d)]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로부틸아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[(트랜스-2-페닐시클로프로필)카르보닐]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[시클로부틸[(시스,시스)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)카르보닐]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[(시스,시스)-6-클로로-4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르보닐]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[(시스,시스)-6-클로로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈레닐)카르보닐]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[3-(5-티아졸릴)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸] (시스,시스)-9-[[(카르복시메톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    4-[1-(4-플루오로페닐)에틸] (시스,시스)-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    4-(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈레닐)(시스,시스)-9-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[(시스,시스)-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-[[(시스,시스)-5-클로로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[(시스,시스)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-(페닐메틸) (시스,시스)-9-[[(카르복시메톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    4-(페닐메틸) (시스,시스)-9-[[(카르복시메톡시)카르보닐]시클로프로필아미노]-7-플루오로-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    [[[시클로프로필[(시스,시스)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
    [[[시클로프로필[(시스,시스)-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
    [[[시클로프로필[(시스,시스)-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
    4-(페닐메틸) (시스,시스)-9-[[(2(S)-카르복시-1-아제티디닐)카르보닐]시클로프로필아미노]-1,2,3,3a,9,9a-헥사히드로-4H-시클로펜타[b]퀴놀린-4-카르복실레이트;
    N-[[시클로프로필[(시스,시스)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]-N-메틸글리신;
    [[[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[5-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
    2-[에틸[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥사졸카르복실산;
    3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]부탄산;
    4-[시클로프로필[(시스,시스)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-(에틸((시스,시스)-3-(4-(트리플루오로메틸티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(에틸((시스,시스)-3-(4-에틸벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    3-(페닐메틸)8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5,6-디플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로-시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[(시스,시스)-5,6-디클로로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-(시클로프로필((시스,시스)-5,6-디플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-[시클로프로필[(시스,시스)-6-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소-부탄산;
    (R)-1-(((시스,시스)-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
    4-(시클로프로필(시스,시스-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(에틸(시스,시스-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(에틸(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산; 및
    4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)부탄산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    4-{시클로프로필[시스,시스-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노}-4-옥소부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[[시스,시스-6-클로로-7-플루오로-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]시클로프로필아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-5-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-6-플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-5-클로로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    3-(페닐메틸) (시스,시스)-8-[(3-카르복시-1-옥소프로필)시클로프로필아미노]-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[시스,시스-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    [[[시클로프로필[시스,시스-3-(3,4-디플루오로벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일]아미노]카르보닐]옥시]아세트산;
    3-(페닐메틸) 시스,시스-8-[(3-카르복시프로필)시클로프로필아미노]-5-플루오로-2,2a,8,8a-테트라히드로시클로부타[b]퀴놀린-3(1H)-카르복실레이트;
    4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]부탄산;
    4-[시클로프로필[시스,시스-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]벤조일]-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일]아미노]-4-옥소부탄산;
    (R)-1-((시스,시스-3-(벤질옥시카르보닐)-5,6-디플루오로-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)(시클로프로필)카르바모일)아제티딘-2-카르복실산;
    4-(시클로프로필(시스,시스-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(에틸(시스,시스-6-플루오로-3-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-1,2,2a,3,8,8a-헥사히드로시클로부타[b]퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(에틸(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)-4-옥소부탄산; 및
    4-(시클로프로필(시스,시스-7-플루오로-4-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-9-일)아미노)부탄산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  16. CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식, 알레르기성 비염 또는 COPD인 방법.
  18. CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  19. CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료에서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators
EP2922539B1 (en) 2012-10-01 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted isoquinolines as crth2 receptor modulators
CN104761437B (zh) * 2015-03-31 2018-06-19 上海康鹏化学有限公司 一种4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯的制备方法
CN104829556B (zh) * 2015-05-06 2018-01-23 南京信息工程大学 一种由固体光气和氨基硫脲反应制备2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的方法
EP3337803B1 (en) 2015-07-23 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme LLC Genetic markers associated with response to crth2 receptor antagonists
JP7122499B2 (ja) * 2016-06-03 2022-08-22 幸久 村田 がん転移阻害剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035543A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20090270414A1 (en) * 2004-12-27 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2,3,4,9- tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists
WO2010099039A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
JPH10506608A (ja) 1994-07-11 1998-06-30 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 白血球接着のインヒビター
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
US6034057A (en) 1995-07-06 2000-03-07 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5925527A (en) 1997-02-04 1999-07-20 Trega Biosciences, Inc. Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
KR100731566B1 (ko) 1999-10-14 2007-06-22 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 테트라히드로퀴놀린 유도체
FR2825092B1 (fr) 2001-05-23 2005-01-14 Servier Lab Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2827206B1 (fr) 2001-07-10 2004-04-02 Nature Bois Emballages Procede et dispositif de formage de planchettes, et emballages comportant de telles planchettes
US7534897B2 (en) * 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
PL376156A1 (en) 2002-10-04 2005-12-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2004035541A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
CA2528774A1 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
US20050038070A1 (en) 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
AR048528A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de quinolina como antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y composiciones farmacéuticas que los contienen.
UA90706C2 (ru) * 2005-02-24 2010-05-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
EP1915372B1 (en) 2005-08-12 2013-11-20 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2737460C (en) 2008-09-22 2016-12-20 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
AU2009295231A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Canada Inc. Azaindole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035543A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20090270414A1 (en) * 2004-12-27 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2,3,4,9- tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists
WO2010099039A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists

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