TW201302711A - 作為ｃｒｔｈ２受體調節劑之經環烷基稠合之四氫喹啉 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)之某些經環烷基稠合之四氫喹啉，□及其醫藥學上可接受之鹽及酯，其中R1、R2、R7、R8、R8a、E、Y、Z、n、u及t如本文所定義。本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病狀的方法。

Description

作為CRTH 2 受體調節劑之經環烷基稠合之四氫喹啉
本發明係關於式(I)之某些經環烷基稠合之四氫喹啉(本文中亦稱作「式(I)化合物」)、包含該等化合物之組合物，及使用該等化合物治療發炎疾病或由2型輔助性T細胞上所表現之化學吸引受體同源分子(CRTH2)介導之其他病症的方法。
前列腺素D2(PGD2)屬於細胞對刺激(諸如局部組織損傷或激素刺激)作出反應或藉由細胞活化路徑而合成之一類化學介體。細胞藉由環加氧酶及路徑中之其他特異性合成酶自花生四烯酸合成PGD2。
在刺激時，肥大細胞釋放大量PGD2，且此釋放在呼吸疾病(諸如哮喘及充血)之病因中起主要作用。PGD2藉由與兩種G蛋白偶合受體(其為D-前列腺素(DP)受體及CRTH2受體)中之任一者結合來達成此作用。TH-2細胞、嗜伊紅血球及嗜鹼性血球表現CRTH2受體，該CRTH2受體介導PGD2之化學吸引作用。
科學研究證明PGD2在過敏性發炎反應中具有明確作用。在對哮喘患者進行之支氣管肺泡灌洗術中發現高含量之PGD2。吸入PGD2會加劇過敏動物模型之嗜伊紅血球及淋巴細胞性氣管發炎。藉由研究CRTH2基因剔除小鼠獲得之證據表明PGD2藉由結合於CRTH2受體來達成此加劇作用。因此，預期CRTH2受體拮抗劑會降低由PGD2引起之過 敏性發炎反應，且此等化合物將適用於治療或預防過敏/免疫病症。
當前用於治療慢性發炎性氣管疾病(諸如哮喘或COPD)之首選藥物為合成型糖皮質激素；當前指定用於治療此等病症之此等化合物的實例包括氟替卡松(fluticasone)及莫美他松(mometasone)。用此類化合物治療患者之困難在於該等化合物具有諸多全身性副作用；此等副作用包括抑制腎上腺、改變骨代謝及抑制兒童成長。此等副作用限制了每天可投與患者之劑量。儘管存在抑制支氣管收縮之非類固醇類治療劑(CysLT1拮抗劑)，但此類化合物與糖皮質激素相比在達成降低發炎之終點及改良肺功能方面具有有限功效。因此，組合吸入型糖皮質激素之功效而無副作用之治療劑將為有利的。
本發明提供下述新穎式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，以及含有其之醫藥組合物。式(I)化合物適用於治療及預防與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病及病症(諸如哮喘)。
定義
本文所用之術語具有其普通含義且該等術語之含義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義在整篇說明書及申請專利範圍中均適用。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換用於描述相同結構。若使 用化學結構與化學名稱提及化合物且在結構與名稱之間存在分岐，則以結構為準。除非另外指示，否則不論術語單獨使用抑或與其他術語組合使用，此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「氟烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
除非另外指示，否則如本文所用且在本發明中，以下術語應理解為具有以下含義：「患者」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者為人類。在另一實施例中，患者為黑猩猩。
如本文所用之術語「治療有效量」係指式(I)化合物及/或另一治療劑或其組合物在投與罹患與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病症的患者時有效產生所要治療、改善、抑制或預防作用之量。在本發明之組合療法中，治療有效量可指各個別藥劑或整個組合，其中所投與之所有藥劑之量合在一起為有效的，但其中組合之組分藥劑可能不以有效量個別地存在。
如本文關於與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病症使用的術語「預防」係指降低與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病症的可能性。
如本文所用之術語「烷基」係指一個氫原子經一鍵置換之脂族烴基。烷基可為直鏈或分支鏈且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)、1至4個碳原子(C1-C4烷基)或1至3個碳原子(C1-C3烷 基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。在一個實施例中，烷基為直鏈。在另一實施例中，烷基為分支鏈。除非另外指示，否則烷基未經取代。
如本文所用之術語「伸烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一個氫原子已經一鍵置換。伸烷基之非限制性實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子(C1-C6伸烷基)。在另一實施例中，伸烷基具有1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈。在另一實施例中，伸烷基為直鏈。在一個實施例中，伸烷基為-CH2-。術語「C1-C3伸烷基」係指具有1至3個碳原子之伸烷基。除非另外指示，否則伸烷基未經取代。
如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且一個氫原子經一鍵置換之脂族烴基。烯基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約2至4個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。術語「C2-C6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。術語「C2-C4烯基」係指具有2至4個碳原子之烯基。除非另外指示，否則烯基未經取代。
如本文所用之術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基如上文所定義。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。烷氧基經由其氧原子鍵結。
如本文所用之術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至10個碳原子(C6-C10芳基)。在另一實施例中，芳基為苯基。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。除非另外指示，否則芳基未經取代。
如本文所用之術語「環烷基」係指包含約3至約10個環碳原子之非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有3至7個環原子(C3-C7環烷基)。在另一實施例中，環烷基含有3至6個環原子(C3-C7環烷基)。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片烷基及金剛烷基。除非另外指示，否則環烷基未經取代。
如本文所用之術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。在一個實施例中，鹵基為-F或-Cl。在另一實施例中，鹵基為-F。
如本文所用之術語「氟烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經氟置換。在一個實施例中，氟烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，氟烷 基經1至3個F原子取代。氟烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2及-CF3。術語「C1-C3氟烷基」係指具有1至3個碳原子之氟烷基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環。雜芳基經由環碳原子連接，且雜芳基之任何氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋如上文所定義之雜芳基，其與苯環稠合。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥基吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含與苯環稠合之5員至6員雜芳基。除非另外指示，否則雜芳基未經取代。
如本文所用之術語「雜環基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S或N且其餘環原子為碳原子。雜環基可經由環碳或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環基為單環且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環基為單環且具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環基為雙環且具有約7至約11個環原子。在另一實施例中，雜環基為單環且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環基為單環。在另一實施例中，雜環基為雙環。術語「雜環基」亦涵蓋如上文所定義之雜環基，其與芳基(例如苯)或雜芳基環稠合。雜環基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環基環之非限制性實例包括氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯及其類似基團。
在一個實施例中，雜環基為5員至6員單環雜環基。在另一實施例中，雜環基為5員單環雜環基。在另一實施例中，雜環基為6員單環雜環基。術語「5員至6員雜環基」係指具有5至6個環原子之單環雜環基。除非另外指示，否則雜環基未經取代。
「雜環烯基」意謂包含約3至約10個環原子、較佳約5至約10個環原子之非芳族單環或多環系統，其中該環系統中之一或多個原子為除碳以外之元素(例如單獨或組合形式 之氮、氧或硫原子)，且其含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。在環系統之特定實施例中，1至4個環原子獨立地為O、S或N且其餘環原子為碳原子。在環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。雜環烯基根名之前的字首氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。除非另外指示，否則雜環烯基未經取代。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合雜環烯基之非限制實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類似基團。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定群之基團置換，其限制條件為不會超過現有情形下原子之正常價數且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時方為允許的。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以能夠經受住自反應混合物以適用純度分離且調配成有效治療劑的化合物。
本文亦涵蓋本發明化合物之酯。舉例而言，若式(I)化合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用以下基團置換酸基之氫原子而形成之酯，諸如(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基 甲基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基，及哌啶基(C2-C3)烷基、吡咯啶基(C2-C3)烷基或嗎啉基(C2-C3)烷基，及其類似基團。該等酯自身可拮抗CRTH2及/或可充當相應羧酸之前藥。在一個實施例中，酯為C1-C6烷酯(例如C1-C3烷酯)。在另一實施例中，酯為C1-C3烷氧基甲酯(例如甲氧基甲酯)。
除非另外指示，否則當任何取代基或變數在任何組分或式(I)化合物中出現一次以上時，其定義在每次出現時獨立於其在所有其他出現情況下之定義。
如本文所用之術語「呈純化形式」係指化合物自合成製程(例如自反應混合物)、天然來源或其組合分離後該化合物之實體狀態。術語「呈純化形式」亦指化合物以足以藉由本文所述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術表徵之純度自純化製程或本文所述或熟習此項技術者熟知之製程(例如層析、再結晶及其類似製程)獲得後該化合物之實體狀態。
亦應注意，假定在本文之正文、流程、實例及表格中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子具有足夠數目之氫原子以使價數飽和。
一或多種本發明化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)一起形成之溶劑化形式存在，且預期本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如在將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物應能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為H2O之溶劑合物。
式(I)化合物可含有一或多個立體對稱中心，且由此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體形式存在。視分子上之各種取代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。該不對稱中心各自將獨立地產生兩種光學異構體，且預期呈混合物形式及呈純化合物或部分純化化合物形式之所有可能光學異構體及非對映異構體均包括於本發明之範圍內。本說明書中所述之化合物之未指定特定立體化學的任何化學式、結構或名稱意欲涵蓋任何及所有上述現有異構體及其以任何比例形成之混合物。當指定立體化學時，本發明意欲涵蓋呈純形式之特定異構體或作為與其他異構體以任何比例形成 之混合物之一部分的特定異構體。
可如此項技術中已知，藉由適當修改本文所揭示之方法來達成此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可藉由必要時用含有具有已知絕對組態之不對稱中心的試劑進行衍生處理之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶法確定。必要時，可分離化合物之外消旋混合物，以便分離出個別對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純之化合物偶合形成非對映異構混合物，繼而藉由標準方法(諸如分步結晶或層析)分離個別非對映異構體。偶合反應通常為使用對映異構純之酸或鹼形成鹽。隨後可藉由使所添加之對掌性殘基裂解將非對映異構衍生物轉化為純對映異構體。亦可藉由利用對掌性固定相之層析法(例如超臨界流體層析，該等方法在此項技術中為熟知的)直接分離化合物之外消旋混合物。或者，可藉由此項技術中熟知之方法，藉由使用光學純起始物質或具有已知組態之試劑進行立體選擇性合成來獲得化合物之任何對映異構體。
式(I)化合物亦可能以不同互變異構形式存在，且所有該等形式均涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物(包括該等化合物之鹽及溶劑合物，以及前藥之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物)，諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在之所有立體異構體，包括對映異構形式(其甚至可在無不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、 滯轉異構體及非對映異構形式，均涵蓋於本發明之範疇內。本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外消旋體形式或與所有其他立體異構體或其他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定義之S或R組態。
式(I)化合物可形成鹽，其亦在本發明之範疇內。除非另外指示，否則本文中提及式(I)化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。另外，當式(I)化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。本發明範疇內所用之該等酸性鹽及鹼性鹽為醫藥學上可接受(亦即無毒且生理學上可接受)之鹽。式(I)化合物之鹽可例如藉由使式(I)化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如鹽在其中沈澱之介質)或水性介質中反應，繼而凍乾來形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate/tosylate)及其類似鹽。另外，以下文獻論述一般被認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸：例如P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其網站上)。此等揭示內容以引用的方式併入本文中。
例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與以下有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，諸如二環己胺、第三丁胺；及與以下胺基酸形成之鹽，諸如精胺酸、離胺酸及其類似胺基酸。鹼性含氮基團可用以下試劑四級化，諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)等。
本發明進一步包括呈所有分離形式之式(I)化合物。舉例而言，上文所鑑別之化合物意欲涵蓋化合物之所有形式，諸如其任何溶劑合物、水合物、立體異構體及互變異構 體。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。
在通式(I)化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或可人工增濃一或多個原子之特定同位素，該特定同位素具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中主要發現之原子質量或質量數。本發明意欲包括通式(I)化合物之所有適合同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。對氘進行增濃可得到某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或降低劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。通式(I)中之同位素增濃化合物可不經過度實驗藉由熟習此項技術者熟知之習知技術或藉由類似於本文流程及實例中所述之製程，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備。
本發明化合物
在實施例1中，本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中 R1為(i)H，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4烯基，(iv)C3-C7環烷基，(v)-(C1-C3伸烷基)-R9，其中R9為C3-C7環烷基、苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，(vi)苯基，(vii)-C(O)-R5，其中R5為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基， (viii)或式之基團，其中v為1、2或3； R2為(i)-Q-W-V，其中Q為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-CH2-或-S(O)2-；W為(a)C1-C8伸烷基，其中W之該伸烷基未經取代或經1至2個氟取代；(b)-CH=CH-，或 (c)式之伸苯基，其中該伸苯基未經取代 或經1至2個鹵基取代；V為 (a)-CO2H，或(b)四唑基，或 (c)式之基團，其中RV1係選自由C1- C6烷基、C3-C6環烷基及苯基組成之群；(ii)-M-CO2H，其中 M為、或，其中w為 0、1、2或3；XA為S或O；XB為N或C(H)；其限制條件為當R1為-C(O)-R5時，則R2為-CH2-W-V； Y為-C(O)-、-S(O)2-或式之基團， 其中XA1為S或O；且XB1為N或C(H)；Z為(i)不存在，(ii)-(C1-C6)伸烷基-，(iii)-O-，(iv)-O-(C1-C6伸烷基)-，其中Z之該-O-(C1-C6伸烷基)-未經取代或經1至3個氟取代，(v)-N(H)-，或 (vi)式之基團，其中r為1、2、3或4； E為(i)苯基，(ii)萘基，(iii)四氫萘基，(iv)茚滿基，(v)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基，(vi)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至10員單環或雙環雜環烯基，其中E之該苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環烯基未經取代或經1至3個R4部分取代，其中各R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、-CN、鹵基、羥基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)、C3-C7環烷基、R4a、-O-R4a或含有1或2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；R4a為苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基環；其中R4a未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、鹵基、-CN、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟 烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)及-SO2-(C1-C3烷基)，或其中兩個R4部分在E之鄰位碳原子上進行取代，該兩個R4部分與其所連接之碳原子一起形成二氧雜環戊烷環；(vii)C3-C7環烷基，或(viii)C1-C6烷基；n為0、1或2；R7在每次出現時獨立地為鹵基、C1-C3氟烷基、羥基(C1-C3烷基)、-CN、苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，其中R7之該苯基或雜芳基獨立地未經取代或經1至2個鹵基取代；t為0、1、2或3；R8在每次出現時獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基或氟；u為0、1或2；且R8a為H或C1-C6烷基。
下文詳細描述之式(IA')、式(IA")、式(IB)、式(IB')、式(IB")、式(IC)、式(IC')及式(IC")之化合物為式(I)化合物之實施例。
下文描述式(I)化合物之其他實施例。
在實施例2中，R1為C1-C4烷基、C3-C7環烷基或-(C1-C3伸烷基)-R9，其中R9為C3-C7環烷基，且其餘變數如實施例1所闡述。
在實施例3中，R1為甲基、乙基、環丙基、環丁基、 -CH2-環丙基、或苯基，且其餘變數如實施例1所闡述。
在實施例4中，R2為-Q-W-V；Q為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或-CH2-；W為C1-C4伸烷基；且V為-CO2H；且其餘變數如實施例1至3中之任一者所闡述。
在實施例5中，基團-Q-W-V係選自由以下組成之群： 且其餘變數如實施例1至3中之任一者所闡述。
在實施例6中，R2為-Q-W-V；Q為-C(O)-；W為C1-C4伸烷基；且 V為式之基團，其中RV1係選自由C1-C6烷基 及C3-C6環烷基組成之群；且其餘變數如實施例1至3中之任一者所闡述。
在實施例7中，W為-CH2CH2-；且RV1係選自由甲基及環丙基組成之群；且其餘變數如實施例6所闡述。
在實施例8中，Y為-C(O)-或，且其餘變數如 實施例1至7中之任一者所闡述。
在實施例9中，Y為-C(O)-，且其餘變數如實施例1至7中之任一者所闡述。
在實施例10中，Y為-Y-Z，其係選自由-C(O)-、-C(O)O- CH2-、-C(O)O-C(H)(CH3)-及組成之群，且其餘 變數如實施例1至7中之任一者所闡述。
在實施例11中，E為苯基、噻吩基、或 ，其中E未經取代或經1至2個獨立地選自由甲 基、氟、三氟甲氧基、-O-苯基及噻唑基組成之群的部分取代，且其餘變數如實施例1至10中之任一者所闡述。
在實施例12中，該酯為羧酸C1-C6烷酯，且其餘變數如實施例1至11中之任一者所述。舉例而言，當V為-CO2H時，該酯可為羧酸甲酯(亦即-CO2CH3)或羧酸乙酯(亦即-CO2CH2CH3)。
在實施例13中，R7在每次出現時獨立地為氯或氟；且t為0、1或2，且其餘變數如實施例1至12中之任一者所闡述。
在實施例14中，n為0(從而形成環丁基環)或1，且其餘 變數如實施例1至11中之任一者所闡述。
在實施例15中，n為0或1，R8為甲基，且其餘變數如實施例1至14中之任一者所闡述。
在實施例16中，R8a為H或甲基，且其餘變數如實施例1至15中之任一者所闡述。
在實施例17中，R8a為H，且其餘變數如實施例1至15中之任一者所闡述。
在實施例18中，將取代基N(R1)(R2)連接於式(I)之三環核心中之四氫喹啉之鍵與鄰位碳原子上將環烷基環連接於四氫喹啉之鍵在四氫喹啉平面之同一側或彼此呈順式。另外，將環烷基環連接於四氫喹啉之鍵在四氫喹啉平面之同一側或彼此呈順式。式(I)化合物之中心三環核心中之此種組態在下文中稱作「順，順」組態。變數如實施例1至17中之任一者所闡述。
在具有順，順組態之化合物之一個實施例(亦即實施例19)中，式(I)化合物具有式(IA') (IA')，且變數R1、R2、R7、R8、 R8a、Y、Z、E、n、u及t如實施例1至17中之任一者所闡述。
在實施例20中，式(I)化合物具有式(IA") (IA")，且變數R1、R2、R7、R8、 R8a、Y、Z、E、n、u及t如實施例1至17中之任一者所闡述。
在實施例21中，本發明提供如實施例1至11及13至20中之任一者所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例22中，式(I)化合物具有式(IB) 其中R1為H、C1-C4烷基、環丙基、環丁基、-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、或苯基；Q為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或-CH2-；m為1或2； Y為-C(O)-或； Z為不存在、-(C1-C3)伸烷基-、-OCH2-、-OCH(CH3)-或 式之基團； E為苯基、噻吩基、或，其中E未經取 代或經1至2個獨立地選自由C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基、-S-CF3、-O-苯基及噻唑基組成之群的R4部分取代；n為0或1；R7在每次出現時獨立地為氯或氟；且t為0、1或2。
在實施例23中，R1為H、C1-C2烷基、環丙基、環丁基、-CH2-環丙基或-CH2-環丁基，且其餘變數如實施例22所闡述。
在實施例24中，R1為環丙基且其餘變數如實施例22所闡述。
在實施例25中，基團(其中截斷之鍵與具有 氮原子之R1連接)係選自由以下組成之群： 且其餘變數如實施例22至24中之任一者所闡述。
在實施例26中，n為1，且其餘變數如實施例22至25中之任一者所闡述。
在實施例27中，n為0，且其餘變數如實施例22至25中之任一者所闡述。
在實施例28中，Y為-C(O)-，Z不存在，且其餘變數如實 施例22至27中之任一者所闡述。
在實施例29中，Y為-C(O)-，Z為-(C1-C3)伸烷基-，且其餘變數如實施例22至27中之任一者所闡述。
在實施例30中，Y為，Z不存在，且其餘變數 如實施例22至27中之任一者所闡述。
在實施例31中，將基團連接於中心哌啶環 之鍵與將環烷烴環連接於式(IB)化合物中之哌啶環之鍵以順，順組態佈置，且變數R1、R7、Q、Y、Z、E、m、n及t如實施例22至30中之任一者所闡述。舉例而言，在一個替代性實施例中，式(IB)化合物具有式(IB')
在另一替代性實施例中，式(IB)化合物具有式(IB")
在實施例32中，式(I)化合物具有式(IC) 其中Q為-C(O)-、-C(O)O-或-CH2-；m為1或2；Z為不存在或-OCH2-；R4在每次出現時獨立地為C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基或-S-CF3；v為0、1或2；n為0或1；R7在每次出現時獨立地為氯或氟；且t為0、1或2。
在實施例33中，基團係選自由以下組成之 群： 、及，且其餘變數如實 施例32所闡述。
在實施例34中，Z不存在，且其餘變數如實施例32及33中之任一者所闡述。
在實施例35中，Z為-OCH2-，且其餘變數如實施例32及33中之任一者所闡述。
在實施例36中，n為1，且其餘變數如實施例32至35中之任一者所闡述。
在實施例37中，將基團連接於中心哌啶 環之鍵與將環烷烴環連接於式(IC)化合物中之哌啶環之鍵以順，順組態佈置，且變數R4、R7、Q、m、n、t及v如實施例32至36中之任一者所述。舉例而言，在一個替代性實施例中，式(IC)化合物具有式(IC')
在另一替代性實施例中，式(IC)化合物具有式(IC")
在實施例38中，該化合物具有式(IC')，其中Q為-C(O)-或-CH2-；m為2；R7為F； t為0或1；R4為-OCF3或鹵基；v為0或1；且Z不存在(使得Y之羰基直接鍵結於E之苯基)。
在實施例39中，該化合物具有式(I)，其中Z為(i)不存在，(ii)-(C1-C6)伸烷基-，(iii)-O-，(iv)-O-(C1-C6伸烷基)-，(v)-N(H)-，或 (vi)式之基團，其中r為1、2、3或4； E為(i)苯基，(ii)萘基，(iii)四氫萘基，(iv)茚滿基，(v)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基，(vi)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至10員單環或雙環雜環烯基，其中E之該苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環烯基未經取代或經1至3個R4部分 取代，其中各R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、-CN、鹵基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)、C3-C7環烷基、R4a、-O-R4a或含有1或2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；R4a為苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基環；其中R4a未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、鹵基、-CN、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)及-SO2-(C1-C3烷基)，或其中兩個R4部分在E之鄰位碳原子上進行取代，該兩個R4部分與其所連接之碳原子一起形成二氧雜環戊烷環；(vii)C3-C7環烷基，或(viii)C1-C6烷基；R7在每次出現時獨立地為鹵基、C1-C3氟烷基、-CN、苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，其中R7之該苯基或雜芳基獨立地未經取代或經1至2個鹵基取代；且其餘變數如實施例1所述。
在實施例40中，本發明亦提供以下實例部分之表A及表B中指定之化合物中之任一者，該等表格包括化合物7、 9、9A、9B、10、11、11A、11B、11C、12、12B、12C、12D、12E、13、13C、13D、13E、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、14i、14K、14L、14N、14o、14P、15、16、16A、16B、16C、16D、16E、17、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17W、17X、17Y、17Z、17AA、17AB、17AC、17AD、17AE、17AF、17AG、17AH、17Ai、17AJ、17AK、17AL、17AM、17AN、17Ao、17AP、17AQ、17AR、17AS、17AT、17AU、17AV、17AW、17AX、17AY、17AZ、17BA、17BB、17BC、17BD、17BE、17BF、17BG、17BH、17Bi、17BJ、17BK、17BL、17BM、17BN、17Bo、17BP、17BQ、17BR、17BS、17BT、17BU、17BV、17BW、17BX、17BY、17BZ、17CA、17CB、17CC、17CD、17CE、17CF、17CG、17CH、17Ci、17CJ、17CK、17CL、17CM、17CN、17Co、17CP、17CQ、17CR、17CS、17CT、17CU、17CV、17CW、17CX、17CY、17CZ、17DA、17DB、17DC、17DD、17DE、17DF、17DG、17DH、17Di、17DJ、17DK、17DL、17DN、17Do、18、18C、18D、18E、18F、18G、18H、18i、18J、18K、18L、18M、18N、18o、18P、18Q、18R、18S、18T、19、20、21、21A、21B、21C、21D、21E、21F、21G、21H、21i、21J、21K、21L、22、22A、22D、22E、22F、22G、22H、22i、22J、22K、 22L、22M、22N、22o、22P、22Q、22R、22S、22T、22U、22V、22W、22X、22Y、23、23B、23C、23D、23E、23F、23G、23H、23i、24、24B、24C、24D、25、26、27、27A、27B、27C、27D、27E、27F、27G、27H、27i、27J、27K、27L、27M、27N、27o、27P、27Q、27R、27S、28、29、30、31、32、32C、32D、32E、32F、32G、32H、32i、32J、32K、32L、32M、32N、32o、32P、32Q、32R、32S、32T、32U、33、34、35、35D、35E、35F、35G、35H、35i、35J、35K、36、36A、36B、36C、37、38、38D、38E、38F、38G、39、40、41、42、43、43B、43C、44、44B、44C、44D、44E、44F、45、46、47、47D、47E、47F、47G、48、48C、49、49B、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173及174，或其 醫藥學上可接受之鹽。此等化合物之結構闡述於以下實例部分中。
在實施例41中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸；4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(苯基)胺基]-4-側氧基丁酸；4-{乙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-{環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸；4-{環丙基[順，順-6-氟-4-[(4-苯氧基苯基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}胺基)-4-側氧基丁酸；4-{環丙基[順，順-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基}-4- 側氧基丁酸；({環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺甲醯基}氧基)乙酸；順，順-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；順，順-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-6-氯-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；順，順-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[(順，順)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]甲基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[(環丁基甲基)[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-(3-苯氧基苯甲醯基)-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基-丁酸；4-(環丙基(順，順-4-(噻吩-2-羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫- 1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；[[[[順，順-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]羰基]氧基]乙酸；4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；氘化-4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基-(d)]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丁基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[(反-2-苯基環丙基)羰基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丁基[(順，順)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[(1,2,3,4-四氫-1-萘基)羰基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧 基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-4-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[(1,2,3,4-四氫-2-萘基)羰基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[3-(5-噻唑基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-[(2,4-二氟苯基)甲基]酯；(順，順)-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-[1-(4-氟苯基)乙基]酯；(順，順)-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(1,2,3,4-四氫-2-萘基)酯；4-[環丙基[(順，順)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯； 4-[[(順，順)-5-氯-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[(順，順)-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；(順，順)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；[[[環丙基[(順，順)-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；[[[環丙基[(順，順)-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；[[[環丙基[(順，順)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；(順，順)-9-[[(2(S)-羧基-1-氮雜環丁烷基)羰基]環丙基胺 基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；N-[[環丙基[(順，順)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]-N-甲基甘胺酸；[[[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；2-[乙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-噁唑甲酸；順，順-8-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[(順，順)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-(乙基((順，順)-3-(4-(三氟甲硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基((順，順)-3-(4-乙基苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六 氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5,6-二氟-2,2a,8,8a-四氫-環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[(順，順)-5,6-二氯-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-(環丙基((順，順)-5,6-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(順，順)-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基-丁酸；及(R)-1-(((順，順)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)(環丙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；4-(環丙基(順，順-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺 基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；及4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)丁酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例42中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：4-{環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[順，順-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸； 4-[環丙基[順，順-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；[[[環丙基[順，順-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；順，順-8-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(R)-1-((順，順-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)(環丙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；4-(環丙基(順，順-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯 甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；及4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)丁酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例43中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：4-{環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-{環丙基[[(3aS,9aR)-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基}-4-側氧基丁酸； 4-{環丙基[[(3aR,9aS)-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(S)-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(3aS,9aR)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(3aR,9aS)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(S)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[順，順-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(3aS,9aR)-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(3aR,9aS)-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(S)-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸； 4-[環丙基[(2aS,8aR)-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aR,8aS)-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(S)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aS,8aR)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aR,8aS)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(S)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(2aS,8aR)-8(R)-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(2aR,8aS)-8(S)-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯； (順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(2aS,8aR)-8(R)-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(2aR,8aS)-8(S)-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aS,8aR)-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aR,8aS-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(S)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；[[[環丙基[順，順-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；[[[環丙基[(2aS,8aR)-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8(R)-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；[[[環丙基[(2aR,8aS)-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8(S)-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；順，順-8-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四 氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(2aS,8aR)-8(R)-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(2aR,8aS)-8(S)-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(S)-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(S)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(R)-1-((順，順-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)(環丙基)胺甲醯 基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(((2aS,8aR)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8(R)-基)(環丙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(((2aR,8aS)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8(S)-基)(環丙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；4-(環丙基(順，順-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基((2aS,8aR)-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基((2aR,8aS)-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基((2aS,8aR)-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基((2aR,8aS)-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯 基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基((3aS,9aR)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基((3aR,9aS)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基((3aS,9aR)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基((3aR,9aS)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；及4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)丁酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例44中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：4-{環丙基[[(3aS,9aR)-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(3aS,9aR)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(3aS,9aR)-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aS,8aR)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(2aR,8aS)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8(S)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-(乙基((3aS,9aR)-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基]胺基]-4-側氧基丁酸；及 4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)丁酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供呈純化形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
組合物及投藥
本發明亦有關醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
較佳劑量為每公斤體重每天約0.001至100 mg式(I)化合物。尤其較佳劑量為每公斤體重每天約0.01至10 mg式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥組合物」亦欲涵蓋整體組合物及包含一種以上(例如兩種)醫藥活性劑(諸如本發明化合物)及選自下文所述之其他藥劑之清單的另一治療劑以及任何醫藥學上無活性之賦形劑的個別劑量單位。整體組合物及各個別劑量單位可含有固定量之前述「一種以上醫藥活性劑」。整體組合物為尚未形成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑量單位，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地，本文所述之藉由投與本發明醫藥組合物治療患者之方法亦欲涵蓋投與前述整體組合物及個別劑量單位。
對於由本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%活性成分。適合固體載劑在此項技術中為已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適於經口投藥之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物之方法可見於A.Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。適用於形成該等液體形式製劑之物質的實例包括用於非經腸注射液之水或水-丙二醇溶液或用於口服溶液、懸浮液及乳液之甜味劑及乳白劑。液體形式製劑亦可包括供鼻內投藥之溶液或懸浮液。
適於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合。
亦包括固體形式製劑，其意欲在臨用前轉化為液體形式製劑以供經口或非經腸投藥。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式，且出於此目的，其可包括於此項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片中。
本發明化合物亦可皮下傳遞。
較佳經口投與化合物。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑細分為適合尺寸之含有適量活性組分(例如有效達成所要目的之量)的單位劑量。
單位劑量製劑中活性化合物之量可在每公斤哺乳動物體重約0.001 mg至約100 mg、較佳每公斤約0.01 mg至約10 mg之間變化或調整。所採用之實際劑量可視患者之需要及所治療病狀之嚴重性而變化。針對特定情形之適當給藥方案的確定在此項技術之技能範圍內。為方便起見，可視需要在一天中將總日劑量分成數份且逐份投與。
本發明組合物可另外包含一或多種其他治療劑，如下文更詳細論述。因此，在一個實施例中，本發明提供包含以下之組合物：(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)一或多種不為式(I)化合物之其他治療劑；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物中之量合在一起有效治療上文所論述之疾病或病狀之一。
化合物之用途
式(I)化合物結合於CRTH2，且因此適用於表徵含有CRTH2之組織及鑑別結合於CRTH2之其他化合物。本發明化合物結合CRTH2受體之一般值可例如使用下文實例部分所述之放射性配位體結合分析來測定。
式(I)化合物亦可適用作CRTH2受體功能之調節劑。在一些實施例中，式(I)化合物為CRTH2受體之拮抗劑。本發明化合物拮抗CRTH2受體功能之一般值可例如使用下文實例部分所述之基於化學發光之cAMP分析、β-抑制蛋白 (β-Arrestin)分析或嗜伊紅血球形狀變化分析來測定。
在不受任何特定理論約束下，申請者相信式(I)化合物因其拮抗CRTH2受體之能力而適用於治療與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病狀的症狀。因此，在一個實施例中，本發明提供一種治療與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病狀的方法，其包含投與需要該治療之患者治療有效量之式(I)化合物。
與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病狀包括(但不限於)人類及其他哺乳動物之哮喘、充血、過敏性鼻炎、異位性皮炎、慢性阻塞性肺病(「COPD」)、皮炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、瘙癢、發炎、缺血再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎、嗜伊紅血球相關疾病(諸如徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)及竇炎)，及嗜鹼性血球相關疾病(諸如嗜鹼性血球性白血病及嗜鹼性血球性白血球增多症)。腦血管病症之實例包括中風。
在某些實施例中，本發明提供一種治療哮喘、充血、過敏性鼻炎或COPD之方法，其包含投與需要該治療之患者治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，所治療之疾病或病狀為哮喘。在另一實施例中，所治療之疾病或病狀為COPD。
另外，充當CRTH2受體拮抗劑之式(I)化合物可藉由拮抗 收縮性前列腺素或模擬鬆馳性前列腺素而抑制前列腺素誘導之平滑肌收縮，且因此可用於治療痛經、早產及嗜伊紅血球相關病症。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造用以治療選自由以下組成之群之疾病或病狀的藥物：哮喘、充血、過敏性鼻炎、異位性皮炎、COPD、皮炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、瘙癢、發炎、缺血再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎、嗜伊紅血球相關疾病(諸如徹奇-斯全司症候群及竇炎)，及嗜鹼性血球相關疾病(諸如嗜鹼性血球性白血病及嗜鹼性血球性白血球增多症)。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自由以下組成之群的疾病或病狀：哮喘、充血、過敏性鼻炎、異位性皮炎、COPD、皮炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、瘙癢、發炎、缺血再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎、嗜伊紅血球相關疾病(諸如徹奇-斯全司症候群及竇炎)，及嗜鹼性血球相關疾病(諸如嗜鹼性血球性白血病及嗜鹼性血球性白血球增多症)。
組合療法
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與至少一種用以治療或預防本文所述疾病及病狀之其他治療劑以單一調配物形式或以各別調配物形式共同投與而組合使用。此等其他治療劑包括(但不限於)：(1)DP受體拮抗劑，諸如S-5751及拉羅皮蘭(laropiprant)；(2)皮質類固醇，諸如曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松及莫美他松；(3)β2-腎上腺素激導性促效劑，諸如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、阿福莫特羅(arformoterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(metaproterenol)、舒喘寧(albuterol)及其類似物；(4)白三烯調節劑，包括白三烯受體拮抗劑(諸如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、普魯司特(pranlukast))，或脂加氧酶抑制劑(包括5-脂加氧酶抑制劑及FLAP(5-脂加氧酶活化蛋白)抑制劑，諸如齊留通(zileuton))；(5)抗組織胺，諸如溴芬尼拉明(bromopheniramine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、右氯芬尼拉明(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那明(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、芬尼拉明(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、阿司咪唑 (astemizole)、特非那定(terfenadine)、洛拉他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)及其類似物；(6)解充血劑，包括苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、偽麻黃鹼(pseudophedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、艾非夫瑞(ephinephrine)、萘甲唑啉(naphazoline)、賽洛唑啉(xylometazoline)、環己丙甲胺(propylhexedrine)或左脫氧麻黃鹼(levo-desoxyephedrine)；(7)鎮咳劑，包括可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、噴托維林(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan)；(8)另一前列腺素配位體，包括前列腺素F促效劑，諸如拉坦前列腺素(latanoprost)；米索前列醇(misoprostol)、恩前列素(enprostil)、利奧前列素(rioprostil)、奧諾前列素(ornoprostol)或羅沙前列醇(rosaprostol)；(9)利尿劑；(10)非類固醇消炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、 噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、歐平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮(阿紮丙宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone))；(11)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(12)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑，例如阿里氟洛(Ariflo)、羅氟司特(roflumilast)；(13)趨化因子受體(尤其CCR-1、CCR-2及CCR-3)拮抗劑；(14)膽固醇降低劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)及其他他汀(statin))、螯合劑(消膽胺(cholestyramine)及考來替潑(colestipol))、菸鹼酸、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氯苯丁酯(clofibrat)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))及普羅布考(probucol)；(15)抗糖尿病劑，諸如胰島素、磺醯脲、雙胍(二甲雙胍(metformin))、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖(acarbose))及格列酮(glitazone)(曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及其類似物)；(16)干擾素β製劑(干擾素β-1a、干擾素β-1b)；(17)抗膽鹼激導性劑，諸如蕈毒鹼拮抗劑(溴化異丙托銨(ipratropium bromide)及溴化噻托銨(tiotropium bromide))以及選擇性蕈毒鹼M3拮抗劑；(18)類固醇，諸如倍氯米松(beclomethasone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及氫皮質酮(hydrocortisone)；(19)常用於治療偏頭痛之曲坦(triptan)，諸如舒馬曲坦(sumitriptan)及利紮曲坦(rizatriptan)；(20)用於骨質疏鬆症之阿侖膦酸鹽(alendronate)及其他治療；(21)其他化合物，諸如5-胺基水楊酸及其前藥、抗代謝物(諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及6-巰基嘌呤)、細胞毒性癌症化學治療劑、緩激肽(BK2)拮抗劑(諸如FK-3657)、TP受體拮抗劑(諸如塞曲斯特(seratrodast))、神經激肽拮抗劑(NK1/NK2)、VLA-4拮抗劑，諸如US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973及WO 96/31206中所述之藥劑。另外，本發明涵蓋一種治療前列腺素D2介導之疾病的方法，其包含：投與需要該治療之患者治療有效量之無毒式(I)化合物，該式(I)化合物視情況與一或多種諸如上文方才所列之成分共同投與。
當向需要該投藥之患者投與組合療法時，組合中之治療劑或包含該等治療劑之醫藥組合物可以任何次序投與，諸如依序、並行、一起、同時及其類似方式投與。
在一個實施例中，式(I)化合物在其他治療劑發揮其預防或治療作用期間投與，反之亦然。
在另一實施例中，式(I)化合物及其他治療劑係以該等藥劑以單一療法用於治療病症時常用之劑量投與。
在另一實施例中，式(I)化合物及其他治療劑係以低於該等藥劑以單一療法用於治療病症時常用之劑量的劑量投與。
在一個實施例中，式(I)化合物及其他治療劑存在於同一組合物中，該組合物適於經口投與。
式(I)化合物及其他治療劑可起加和或協同作用。協同組合可允許以較低劑量使用組合療法中之一或多種藥劑，及/或以較低頻率投與組合療法中之一或多種藥劑。一或多種藥劑之較低劑量或較低頻率投藥可降低療法之毒性，而不降低療法之功效。
用於治療或預防疾病或病症之本發明組合療法中所用之 其他治療劑的劑量及給藥方案可由主治臨床醫師在考慮以下因素下確定：藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重性。
本發明之另一態樣為一種套組，其包含治療有效量之式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、視情況選用之至少一種上列其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
製備式(I)化合物之方法
一般而言，本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之多種製程及藉由與其類似之已知製程來製備。本文所揭示之發明內容係由以下製備及實例例示，該等製備及實例不應視為限制本發明之範疇。替代性機制路徑及類似結構將為熟習此項技術者顯而易知。專業人士並不限於使用此等方法。下文闡述說明性通用合成方法，隨後在實例中製備特定式(I)化合物。
熟習此項技術者應認識到一個途徑將視附接取代基之選擇而優化。另外，熟習此項技術者應認識到在一些情況下必須控制步驟之次序以避免官能基不相容。
可分析所製備之化合物的組成及純度，且藉由標準分析技術(諸如元素分析、NMR、質譜分析及IR光譜)進行表徵。
熟習此項技術者應認識到實際所用之試劑及溶劑可選自此項技術中熟知作為有效等效物之若干試劑及溶劑。因 此，當提及特定溶劑或試劑時，其意謂彼特定反應流程或下述製備所需之條件的說明性實例。
在呈現NMR數據之情況下，在Varian VXR-400(400 MHz,1H)、Varian Gemini-300(300 MHz)、Varian Mercury VX-400(400 MHz)、Bruker-Biospin AV-500(500 MHz)或Bruker Avance DRX-500(500 MHz)上獲得1H光譜，且以ppm為單位報導化學位移，圓括號中指示質子數及多重性。在呈現LC/MS數據之情況下，使用具有1.8 μM Zorbax SB-C18管柱(10-95% MeCN-H2O及0.1% TFA，經2.7分鐘，1 mL/min)或具有Applied Biosystems API-150質譜儀及Gemini C18管柱(50×4.6 mm，10-95% CH3CN-H2O及0.05% TFA，經5分鐘，1 mL/min)之1200系列Agilent 6140 Quadrupole LCMS進行分析。
一般使用超臨界流體層析，藉由用異丙醇及超臨界CO2之移動相溶離對掌性管柱(諸如OJ-H(4.6×250 mm,Chiral Technologies,Inc.,West Chester,Pennsylvania))進行製備型對掌性HPLC分離。
以下溶劑、試劑、保護基、部分及其他指定名稱可由其所附帶之縮寫提及：Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；iPr-異丙基；Bu=丁基；t-Bu=第三丁基；Ph=苯基；且Ac=乙醯基
μl=微升
AcOEt或EtOAc=乙酸乙酯
AcOH或HOAc=乙酸
aq=水溶液
Ar=芳基
atm=大氣壓
9-BBN=9-硼雙環[3.3.1]壬烷
Bn=苯甲基
Boc或BOC=第三丁氧基羰基
Bz=苯甲醯基
Boc=第三丁氧基羰基
cat=催化劑或催化性
Cbz或CBZ=苯甲氧基羰基
DBU=1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一碳烯
DCM=二氯甲烷
DCE=二氯乙烷
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DIBAL=氫化二異丁基鋁
DIPEA或許尼希氏鹼(Hünig's Base)=N,N-二異丙基乙胺
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲醯胺
DMS=二甲基硫醚
DMSO=二甲亞碸
EDCI或DEC=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
ee=對映異構過量
EDTA=乙二胺四乙酸
Et2O=乙醚
g=公克
h=小時
HMDS=1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷
HATU=六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)鈾
HOBt=1-羥基苯并三唑
Im=咪唑
LAH=氫化鋰鋁
LDA=二異丙基胺基鋰
LCMS=液相層析質譜分析
LG=離去基
min=分鐘
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫莫耳
MeOH：甲醇
MS=質譜分析
NBS=N-溴代丁二醯亞胺
NMR=核磁共振光譜法
PG=保護基
Pyr=吡啶
RT或rt=室溫(環境溫度，約25℃)
sat=飽和
SFC=超臨界流體層析
SM=起始物質
TBSCl=氯化第三丁基二甲基矽烷
TBS=第三丁基二甲基矽烷基
TFA=三氟乙酸
TFAA=三氟乙酸酐
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析
TMS=三甲基矽烷基
Tos或Ts=對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)
Tol=甲苯
IBMX=3-異丁基-1-甲基黃嘌呤
HBSS=漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)
HEPES=1-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙烷-2-磺酸
本發明化合物可經以下流程中概述之通用方法來製備。提供此等流程以說明本發明。為輔助進行此努力，一般專業人士應掌握以下文獻來源之全部知識：諸如Chemical Abstracts；Beilstein,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.W.Greene,P.G.M.Wuts 1991,Wiley and Sons；Comprehensive Organic Transformations,Advanced Organic Chemistry等。
流程1
如以上流程1所示，可由經取代之4-甲氧基喹啉a1製備式(I)化合物。在溴化烯丙基鎂及CbzCl存在下由a1製備化合物b1。使用b1中之烯烴作為關鍵官能基以得到具有2-4個碳長之連接基團的一級醇c1。隨後將一級醇轉化為碘化物d1，接著在鹼性條件下環化，得到酮e1。自e1藉由還原胺化、醯化及水解獲得化合物h1。基於g1之類似物可藉由氫化、繼而醯化、形成胺基甲酸酯或脲、隨後水解來合成，得到最終酸k1。
流程2
對於經環戊基稠合之環化合物，亦可採用如以上流程2 及以下流程3所示之第二途徑。以經取代之苯胺為起始物，使2-側氧基環戊烷甲酸乙酯與經取代之苯胺縮合，得到酯(a2)。使酯(a2)水解成酸(b2)，使其經歷傅列德爾-克拉夫茨反應(Friedel-Crafts reaction)，得到環化產物c2。可自c2合成Cbz中間物d2及醯化產物e2。遵循上文關於e1-h1及g1至k1所述之類似製程，可自e2製備其他類似物，諸如h2及j2。可自f2藉由還原胺化、繼而水解來製備三級胺類似物j2。
流程3
用於製備下述化合物之起始物質及試劑可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin,USA)及Acros Organics Co.(New Jersey,USA)；或藉由熟習此項技術者已知之文獻方法製備。
當下表中特別例示之化合物的立體名稱指定為「外消旋，順，順」時，此描述意謂該化合物為外消旋的且具有如下結構：其中將核心中之四氫喹啉環連接於環烷基環之鍵具有順式組態，且將-N(R1)(R2)基團連接於四氫喹啉環 之鍵及相鄰鍵亦具有順式組態。舉例而言，當一個實例指示經分離化合物具有如下結構： 且具有表示為「外消旋，順，順」之立體名稱時，此名稱意謂該經分離化合物為以下對映異構體之外消旋混合物：
當下表中特別例示之化合物的立體名稱指定為「順，順，單一對映異構體」或「順，順，對映異構純」時，此名稱意謂經分離化合物為單一對映異構體，或單一對映異構體相較於另一對映異構體增濃。此外，此描述意謂該化合物具有如下結構：其中將核心中之四氫喹啉環連接於環烷基環之鍵具有順式組態，且將-N(R1)(R2)基團連接於四氫喹啉環之鍵及相鄰鍵亦具有順式組態。
提供此等實例以進一步說明本發明。該等實例僅用於說明之目的；其不應視為以任何方式限制本發明之範疇。
實例 實例1：製備外消旋順，順-9-(環丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(1E) 步驟1：2-烯丙基-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-(2H)-甲酸苯甲酯
在-78℃下，將溴化烯丙基鎂溶液(1.00 M之四氫呋喃溶液，101 mL，101 mmol，2.00當量)添加至4-甲氧基喹啉(8.00 g，50.3 mmol，1當量)於四氫呋喃(335 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，隨後經由注射器經5分鐘添加氯甲酸苯甲酯(14.35 mL，101.0 mmol，2,00當量)。在-78℃下再攪拌反應混合物15分鐘，隨後移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至23℃。1小時後，添加甲醇(40 mL)。攪拌5分鐘後，添加鹽酸水溶液(2 N，20 mL)且攪拌混合物10分鐘。隨後藉由旋轉蒸發濃縮混合物以移除大部分四氫呋喃及甲醇，且使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(5%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至20%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1A。[M+H]+：322.2。
步驟2：2-(3-羥基丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯
在0℃下，將9-硼雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.4 M之己烷溶液，224 mL，90 mmol，2當量)添加至2-烯丙基-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(13.7 g，42.6 mmol，1當量)於四氫呋喃(213 mL)中之溶液中。添加完成後，移除冷卻浴，且攪拌反應混合物15小時。隨後冷卻反應混合物至0℃，且由加料漏斗經10分鐘添加氫氧化鈉水溶液(5 M，85 mL，10當量)。添加完成後，由加料漏斗經10分鐘添加過氧化氫水溶液(30重量%，174 mL，40當量)。添加完成後，移除冷卻浴，且攪拌兩相反應混合物45分鐘。隨後使混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間。分離各層，且再用一份飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液，隨後過濾經乾燥之溶液。濃縮濾液，且將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(213 mL)中。添加二氧化錳(18.5 g，213 mmol，5.00當量)，且加熱反應混合物至80℃。在80℃下攪拌2小時後，冷卻反應混合物至23℃且經Celite®過濾。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(50%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1B。[M+H]+：340.2。
步驟3：2-(3-碘丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯
在23℃下，將碘(12.5 g，49.4 mmol，1.30當量)添加至2-(3-羥基丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(12.9 g，38.0 mmol，1當量)、三苯基膦(13.0 g，49.4 mmol，1.30當量)及咪唑(6.47 g，95.0 mmol，1當量)於二氯甲烷(380 mL)中之溶液中。攪拌15分鐘後，使反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。經硫酸鈉乾燥有機相，且過濾經乾燥之溶液。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(己烷，梯度溶離至30%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1C。[M+H]+：450.1。
步驟4：外消旋順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯
在-78℃下，將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，39.4 mL，39.4 mmol，1.10當量)添加至2-(3-碘丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(16.1 g，35.8 mmol，1當量)於四氫呋喃(716 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，隨後移除冷卻浴，且使反應混合物升溫。攪拌40分鐘後，添加水(300 mL)，且藉 由旋轉蒸發濃縮反應混合物以移除大部分四氫呋喃。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷，梯度溶離至40%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1D。[M+H]+：322.2。
步驟5：外消旋順，順-9-(環丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯
將乙醇鈦(IV)(4.84 mL，23.3 mmol，2.50當量)添加至順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(3.00 g，9.34 mmol，1當量)及環丙胺(1.83 mL，23.3 mmol，2.50當量)於四氫呋喃中之溶液中。密封反應容器且加熱至60℃。攪拌16小時後，冷卻反應混合物至23℃且傾倒於飽和氯化鈉水溶液(50 mL)上。攪拌兩相混合物5分鐘，隨後經Celite®藉助於乙酸乙酯過濾。使濾液分配於乙酸乙酯與鹽水之間，隨後經硫酸鈉乾燥有機相。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲醇(30 mL)及四氫呋喃(60 mL)中，且冷卻溶液至0℃。將硼氫化鈉(855 mg，22.6 mmol，2.50當量)添加至經冷卻之溶液中。在0℃下攪拌15分鐘後，移除冷卻浴，且使反應混合 物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液，得到1E。[M+H]+：363.3。
實例2：製備外消旋順，順-9-胺基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(2)
將氰基硼氫化鈉(78 mg，1.2 mmol，2.0當量)添加至順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(200 mg，0.622 mmol，1當量)及乙酸銨(480 mg，6.22 mmol，10當量)於甲醇(6.2 mL)中之混合物中。密封反應容器且加熱至70℃。在70℃下攪拌90分鐘後，冷卻反應混合物至23℃且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(50%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至乙酸乙酯，隨後用10%甲醇-二氯甲烷沖洗)純化殘餘物，得到2。
實例3：製備外消旋順，順-9-(乙醯基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(3)
在23℃下，將乙酸酐(0.250 mL，2.65 mmol，5.00當量)添加至順，順-9-胺基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯2(171 mg，0.530 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.278 mL，1.59 mmol，3.00當量)於二噁烷(5.3 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物10分鐘，隨後分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(1 N)之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液，得到3。[M+H]+：365.2。
實例4：製備外消旋順，順-9-(環丁基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(4A)
使用類似於實例1步驟5所用之程序，用環丁胺及乙酸替代乙酸銨，自順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯製備順，順-9-(環丁基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯4A。[M+H]+：377.3。
實例5：製備外消旋順，順-9-(異丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯
使用類似於實例1步驟5所用之程序，自外消旋順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯製備順，順-9-(異丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯5A。[M+H]+：365.3。
實例6：製備外消旋順，順-9-(環丙基胺基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(6D) 步驟1：2-[(3-氟苯基)胺基]環戊烷甲酸(6A)
將氫氧化鈉(96 mL，478 mmol，5 M水溶液，5當量)添加至2-[(3-氟苯基)胺基]環戊烷甲酸乙酯(由Micovic等人，Synthesis,1991,1043-1045報導)(24.0 g，96 mmol，1當量)於二噁烷(95 mL)中之混合物中。加熱反應物至100℃且攪拌1小時。隨後冷卻反應混合物至23℃且用2 N HCl酸化至pH=3。接著使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶 液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液，得到呈順式異構體與反式異構體之混合物形式之6A。[M+H]+：224.1。
步驟2：外消旋順-6-氟-1,2,3,3a,4,9a-六氫-9H-環戊烷并[b]喹啉-9-酮(6B)
將伊頓氏試劑(Eaton's reagent)(100 mL，630 mmol，6.6當量)添加至2-[(3-氟苯基)胺基]環戊烷甲酸6A(21.3 g，95 mmol，1當量)中。加熱混合物至70℃且攪拌1小時。隨後冷卻反應混合物至23℃且藉由添加濕冰(wet ice)淬滅。接著藉由逐份添加固體氫氧化鈉球粒中和混合物至pH=10。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷，梯度溶離至50%乙酸乙酯-己烷)純化濾液，得到6B。[M+H]+：206.2。
步驟3：外消旋順-6-氟-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(6C)
將光氣(20%之甲苯溶液，1.0 g，2.2 mmol，1.5當量)添 加至順-6-氟-1,2,3,3a,4,9a-六氫-9H-環戊烷并[b]喹啉-9-酮6B(300 mg，1.5 mmol，1當量)及二異丙基乙胺(380 μL，2.2 mmol，1.5當量)於THF(14.6 mL)中之溶液中。在23℃下攪拌2小時後，用苯甲醇(450 μL，4.4 mmol，3當量)及氫化鈉(60%，於礦物油中，230 mg，5.9 mmol，4當量)處理溶液。在23℃下攪拌12小時後，用1 N HCl中和反應物至pH=7。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷，梯度溶離至50%乙酸乙酯-己烷)純化濾液，得到6C。[M+H]+：340.2。
步驟4：外消旋順，順-9-(環丙基胺基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(6D)
使用類似於實例1步驟5所用之程序，自順-6-氟-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯製備順，順-9-(環丙基胺基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯6D。[M+H]+：381.2。
實例7：製備外消旋4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環 丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(7) 步驟1：外消旋順，順-9-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(7A)
在23℃下，將4-氯-4-側氧基丁酸甲酯(1.54 mL，12.3 mmol，2.50當量)添加至順，順-9-(環丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(1E)(1.78 g，4.91 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(2.57 mL，14.7 mmol，3.00當量)於二噁烷(33 mL)中之溶液中(使用23℃水浴控制添加期間觀察到的放熱)。攪拌反應混合物1小時，隨後分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(1 N)之間。用氫氧化鈉水溶液(1 N)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之有機層。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至乙酸乙酯)純化殘餘物，得到7A。[M+H]+：477.2。
步驟2：外消旋4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(7)
將氫氧化鈉水溶液(1 N，0.168 mL，0.168 mmol，4.0當量)添加至順，順-9-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯7A(20 mg，0.42 mmol，1當量)於二噁烷(0.42 mL)中之溶液中。密封反應容器且加熱至80℃。在80℃下攪拌1小時後，冷卻反應混合物至23℃且分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之7。[M+H]+：463.3。
實例8：製備對映異構純1,2,3,3a,4,9a-六氫-9H-環戊烷并[b]喹啉-9-酮(8)
步驟1
在0℃下，將氯甲酸異丁酯(1.5 mL，11.5 mmol)添加至i-Pr2NEt(2.3 mL，13 mmol)及(1S,2R)-2-(苯甲氧基羰基)-環戊烷-甲酸8A(Small Molecules,Inc.,Hoboken,New Jersey)(2.15 g，8.70 mmol)於丙酮(35 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌所得溶液1小時。添加NaN3(1.40 g，21.0 mmol)於14 mL水中之溶液。在室溫下再攪拌所得混合物1小時。將DCM添加至反應混合物中。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(50 mL)中，且添加苯甲醇(1.5 mL，14.5 mmol)及Et3N(2.4 mL，17.1 mmol)。在130℃下加熱所得混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，用EtOAc稀釋，且用1 N HCl洗滌。分離水層且用EtOAc萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。經矽膠管柱(80 g)，用10% EtOAc之己烷溶液、繼而用15% EtOAc之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到3.14 g呈白色固體狀之產物8B(95%)。
步驟2
將10% Pd/碳(3 g)添加至化合物8B(3.14 g，10.2 mmol)於MeOH(45 mL)中之溶液中。將所得混合物置於1 atm氫氣下且在室溫下攪拌隔夜。經Celite®襯墊過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，得到1.4 g呈白色固體狀之所要產物8C(100%)。
步驟3
在密封管中，將化合物8C(1.0 g，7.8 mmol)、碘苯(1.76 g，8.7 mmol)、CuI(148 mg，0.78 mmol)、Cs2CO3(7.64 g，23.4 mmol)於DMF(12 mL)中混合。將內含物抽真空且用氮氣再填充三次。用注射器經由隔片將2-異丁醯基環己 酮(0.26 mL，1.6 mmol)添加至混合物中。將隔片替換為螺帽，且在50℃下加熱密封管隔夜。冷卻反應混合物至室溫且用TLC檢查。將EtOAc及水添加至混合物中。分離水層且用EtOAc洗滌。合併EtOAc層且用1 N NaOH萃取三次以確保所要產物保留在鹼性水層中。用1 N HCl小心地處理水層以將pH值調整為4至5。隨後用EtOAc萃取所得水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到1.24 g(77%)呈棕色油狀之所要產物8D。
步驟4
在0℃下，將亞硫醯氯(0.56 mL，3.0 mmol)逐滴添加至化合物8D(0.85 g，2.57 mmol)之MeOH(12 mL)溶液中。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，隨後在室溫下攪拌4小時。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用1 N NaOH洗滌。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。經40 g矽膠管柱，用5% EtOAc之己烷溶液、繼而用10% EtOAc之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到0.68 g呈灰白色固體狀之所要產物8E(78%)。
步驟5
在0℃下，將LHMDS(0.4 mL，1 M之THF溶液，0.40 mmol)添加至化合物8E(35 mg，0.16 mmol)之THF(2 mL)溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應。將EtOAc及水添加至混合物中。分離水層且用EtOAc萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥 (MgSO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠薄層層析，用1：5 EtOAc-己烷溶離來純化殘餘物，得到20 mg所要產物8F。
步驟6
在0℃下，將三氟甲磺酸(20 μL，0.23 mmol)添加至化合物8F(20 mg，0.11 mmol)於DCE(1 mL)中之溶液中。藉由LCMS跟蹤反應直至完成。用EtOAc稀釋反應混合物且用1 N NaOH洗滌。分離水層且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由薄層層析，用EtOAc-己烷溶離來純化殘餘物，得到15 mg所要化合物8(75%)。藉由HPLC分析測得主要呈(3aS,9aR)組態之化合物8的對映異構純度為92%。
實例9：製備化合物9、9A及9B
以類似於實例1步驟5及實例7步驟1及步驟2所示之製程的方式，自相應未經取代之三環酮或經N-Cbz取代之三環酮製備下表中之化合物。用對掌性HPLC解析相應未經取代之酮或經N-Cbz取代之酮，得到對映異構純之酮中間物，其轉化為最終產物。
實例10：製備外消旋4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-2-甲基-4-側氧基丁酸(10)
在密封管中，將外消旋順，順-9-(環丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(1E)(25 mg，0.069 mmol，1當量)及3-甲基二氫呋喃-2,5- 二酮(0.15 mL，1.6 mmol，23當量)於二噁烷(0.35 mL)中之溶液加熱至110℃。加熱1小時後，升高油浴溫度至130℃，維持1小時。隨後冷卻反應混合物至23℃且分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷，梯度溶離至10%甲醇-二氯甲烷)純化殘餘物。隨後將殘餘物溶解於DMSO(1 mL)中，且藉由逆相HPLC(40%乙腈-水，梯度溶離至80%乙腈-水，乙腈與水中均含有0.1%三氟乙酸)純化，得到10。[M+H]+：477.2。
實例11：製備N1-環丙基-N1-((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)-N4-(甲基磺醯基)丁二醯胺
在室溫下，將羰基二咪唑(13.65 mg，0.084 mmol)添加至化合物17(30 mg，0.056 mmol)(參見以下實例17)於四氫呋喃(2 mL)中之經攪拌混合物中。在70℃下攪拌混合物2小時，隨後冷卻至室溫，且添加DBU(0.017 mL，0.112 mmol)及甲烷磺醯胺(8.01 mg，0.084 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。經由製備型TLC，用CH2Cl2/MeOH=10：1溶離來純化殘餘物，得到呈白 色固體狀之對映異構純11(26.3 mg，0.043 mmol，77%產率)。[M+H]+：611.8。
使用類似於上文所述之程序製備化合物11A、11B及11C。自化合物17製備化合物11A。自化合物83製備化合物11B及11C(參見下文)。
實例12：製備外消旋順，順-9-[(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)(苯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(12) 步驟1：外消旋順，順-9-苯胺基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(12A)
向反應小瓶中饋入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(89 mg，0.098 mmol，0.15當量)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(115 mg，0.293 mmol，0.45當量)及順，順-9-胺基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯2(210 mg，0.651 mmol，1當量)，且添加四氫呋喃(6.5 mL)。使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘以移除過量氧氣，隨後依序添加碘苯(0.145 mL，1.30 mmol，2.0當量)及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.977 mL，0.977 mmol，1.50當量)。密封反應小瓶且加熱至55℃，維持16小時。冷卻至23℃後，使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液，且過濾經乾燥之溶液。藉由急驟管柱層析(己烷，梯度溶離至30%乙酸乙酯-己烷)純化濾液，得到12A。[M+Na]+：421.2。
步驟2：外消旋順，順-9-[(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)(苯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(12)
在23℃下，將氫化鈉(60%於油中之分散液，58.2 mg，1.46 mmol，4.0當量)添加至4-氯-4-側氧基丁酸甲酯(0.183 mL，1.46 mmol，4.0當量)及12A(145 mg，0.364 mmol，1當量)於二噁烷(2.4 mL)中之溶液中。密封反應容器，且加熱反應混合物至75℃。攪拌2.5小時後，升高溫度至85℃。在85℃下攪拌2.5小時後，冷卻反應混合物至23℃，且緩慢添加飽和氯化銨水溶液(劇烈釋出氣體)。使經淬滅之反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液，且過濾經乾燥之溶液。藉由急驟管柱層析(己烷，梯度溶離至60%乙酸乙酯-己烷)純化濾液，得到化合物17。[M+H]+：513.3。
使用類似於以下實例14所述之程序，自外消旋順，順-9-[(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)(苯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯12A製備以下化合物。
實例13：製備外消旋4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(乙基)胺基]-4-側氧基丁酸(13) 步驟1：外消旋順，順-9-(乙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(13)
使用類似於實例1步驟5所用之程序，自順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯1D製備13A。[M+H]+：351.2。
步驟2：外消旋4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(乙基)胺基]-4-側氧基丁酸(13)
使用類似於實例7步驟2所用之工序，自13B製備4-[{-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(乙基)胺基]-4-側氧基丁酸([M+H]+：451.2)。遵循類似於實例7步驟1之程序，自13A製備化合物13B。
使用類似於實例14所用之程序，自外消旋順，順-9-[乙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H- 環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(13B)製備以下實例。
實例14：製備外消旋4-{環丙基[順，順-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸(14) 步驟1：4-{環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯(14A)
將鈀(10%，於碳上，103 mg，0.050當量)添加至順，順-9-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯7A(922 mg，1.93 mmol，1當量)於乙醇(14.5 mL)及乙酸乙酯(4.84 mL)中之溶液中。將連接於氫氣球及真空管線之三通活栓安裝於燒瓶頂部，且對燒瓶進行交替真空淨化與氫氣填充循環(4×)。隨後在23℃下於氫氣下攪拌反應混合物90分鐘，接著經棉花過濾。濃縮濾液，得到14A，其未經進一步純化即使用。[M+H]+：343.2。
步驟2：4-[[順，順-4-苯甲醯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯(14B)
在23℃下，將苯甲醯氯(0.028 mL，0.24 mmol，1.5當 量)添加至4-{環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯14A(55 mg，0.16 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.084 mL，0.48 mmol，3.0當量)於二氯甲烷(1.60 mL)中之溶液中。在23℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(1 N)之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(40%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至乙酸乙酯)純化殘餘物，得到14B。[M+H]+：447.2。
步驟3：4-[[順，順-4-苯甲醯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(14)
使用類似於實例2步驟2所用之程序，自4-[[順，順-4-苯甲醯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯14B製備化合物14。[M+H]+：433.2。
使用類似於實例14步驟2及步驟3所用之程序，自外消旋4-{環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯(14A)製備以下化合物：
實例15：製備外消旋順，順-9-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(15)
使用類似於實例7步驟1所用之程序，自順，順-9-(環丙基胺基)-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(6D)製備15。[M+H]+：495.2。
實例16：4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(16)
使用類似於實例7步驟2所用之程序，自順，順-9-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(15)製備16。[M+H]+：481.2。
使用類似於實例14步驟1及步驟2(對於表中之酯)及實例14步驟1-3(對於表中之羧酸)所用之程序，自外消旋順，順-9-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-6-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(15)製備以下實例。
實例17：製備對映異構純4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(17) 步驟1
向500 mL圓底燒瓶中依序添加乙酸(81 mL)、水(8.05 mL，447 mmol)、4-氟苯胺(10 mL，97 mmol)、2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(13.13 mL，97 mmol)及鋅(25.4 g，388 mmol)。使反應物升溫至80℃，在此期間注意到氣體釋出。2小時後，停止鼓泡且冷卻反應物至室溫。隨後用MeOH稀釋漿液，且藉由經燒結漏斗過濾移除鋅固體。隨後在旋轉蒸發儀(rotovap)上濃縮所收集之濾液，接著用DCM及濕冰稀釋。用NH4OH中和溶液至pH=10。隨後將混合物傾倒於含有DCM及水之分液漏斗中。用DCM萃取混合物三次。用鹽水洗滌經合併之萃取份(fraction)，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。所得油狀物17A未經進一步純化即使用。
步驟2
將以上獲得之酯17A(24.0 g，96 mmol)溶解於二噁烷(95 mL)中且用NaOH(96 mL，478 mmol)處理。在100℃下攪拌反應物1小時。隨後冷卻反應物至室溫，且用2 N HCl酸化至pH=3。接著將反應混合物傾倒於含有EtOAc及水之分液漏斗中。用EtOAc萃取混合物三次。用鹽水洗滌經合併之萃取份，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。所得油狀物未經進一步純化即使用。
步驟3
用伊頓氏試劑(100 mL，630 mmol)處理酸17B(21.3 g，95 mmol)且升溫至70℃。攪拌反應物1小時。在攪拌反應物時，反應物變成深紅色/棕色。LCMS顯示起始物質(SM)已耗盡。冷卻反應物至室溫，隨後藉由逐份添加濕冰淬滅。接著用固體NaOH球粒處理混合物直至pH值為10。隨後將反應混合物傾倒於含有EtOAc及水之分液漏斗中。用EtOAc萃取混合物三次。用鹽水洗滌經合併之萃取份，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(Biotage，340 g，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到17C(10 g)。
步驟4
將Boc2O(9.50 g，41.7 mmol)添加至7-氟-2,3,3a,4-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(9aH)-酮17C(13.9 mmol)、Et3N(5.80 mL，41.7 mmol)及DMAP(1.70 g，13.9 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc(100 mL)稀釋混合物，用H2O(100 mL)及 鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥有機物且濃縮。經由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1：10)純化殘餘物，獲得4.0 g呈淡黃色糊漿狀之經Boc保護之外消旋酮胺17D'。藉由對掌性HPLC，使用OJ-H 4.6×250 mm管柱，以含15% w/IPA之超臨界CO2之等度系統以3 mL/min之流動速率溶離來解析外消旋酮17D'，得到對映異構純17D。藉由下文自隨後製備之產物17之組態推斷，確定17D之組態為3aS,9aR組態。
步驟5
遵循類似於實例1及實例7所述之步驟將酮17D轉化為所要對映異構純醯胺17E。
步驟6
將TFA(1 mL)添加至Boc醯胺17E(0.723 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌所得混合物2小時。濃縮溶液至乾燥，將殘餘物溶解於CH2Cl2(10 mL)中，用NaHCO3(1 N，5 mL)洗滌，經MgSO4乾燥有機層且 濃縮。經由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1：3)純化殘餘物，獲得200 mg呈淡黃色固體狀之對映異構純游離胺17F；[M+H]+=357。
步驟7
遵循類似於實例14步驟2及步驟3所述之步驟將胺17F轉化為最終對映異構純醯胺產物17。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.29(d,2H)；7.08(d,2H)；6.60(m,2H)；6.38(m,1H)；5.168(m,1H)；3.09(m,3H)；2.82(m,3H)；2.42(m,1H)；2.03(m,1H)；1.57(m,2H)；1.40(m,2H)；1.22-1.00(m,5H)。[M+H]+=534.8。
藉由對自甲苯中結晶之物質分離之晶體(將10 mg無水化合物溶解於200 μL甲苯中且蒸發隔夜)進行單晶X射線結晶法來確定產物17 C27H26F4N2O5,C7H8之結構。所選晶體代表整個樣品。100 K下之晶體數據：a=11.1083(13)Å α=90.00° V=1528.4(3)Å3
b=8.7372(10) β=100.730(6) 空間群=P21，#4
c=16.028(2) γ=90.00 Z=2
在Bruker CCD繞射儀上使用銅Kα輻射收集數據，且積 分得到0.84 Å-1之解析度，其自34030個量測反射產生4840個獨立反射。
使用直接法解出結構。細化模型具有所有經各向異性細化之非H原子及處於計算位置之H原子，其中一致性統計學為：R 1 =3.4%，對於407個變數及4629個反射；且wR 2 =9.4%，使用所有4840個反射。化合物以單甲苯溶劑合物形式結晶。不存在異常鍵距或鍵角。使用共振散射效應明確確定C1、C8及C12之絕對立體化學分別為R、S、R。圖1中呈現自晶圖座標(crystallographic coordinate)計算之17的透視圖。
藉由類似於實例1、14及17所說明之合成製程製備下表中之化合物。對映異構純之最終產物係藉由對掌性解析最終外消旋化合物獲得(17BN、17BX、17BY、17BZ、17CA、17CJ)，或自對映異構純四喹啉醯胺(由經Boc保護、經CBz保護或未經保護之對掌性四氫喹啉-9(9aH)-酮製備)製備(17AE、17AF、17AG、17BM、17BO、17BP、17BQ、17BR、17BS、17BT、17BU、17BV、17BW、17CC、17CD、17CE、17CF、17CG、17CH、17CI、17CK及17CL-17DL)。對掌性HPLC分離外消旋四氫喹啉-9(9aH)-酮(諸如17D'(經Boc保護)、1D(經CBz保護)及17C(未經保護))得到對映異構純之對掌性四氫喹啉-9(9aH)-酮。
中間物(3aS,9aR)-7-氟-9-側氧基-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸第三丁酯(17D)之替代性製備
步驟1
順-2-((4-氟苯基)胺基)環戊烷甲酸甲酯(外消旋順-17A')：向1 L三頸圓底燒瓶中饋入4-氟苯胺(50 mL，528 mmol)、2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯(78.0 g，528 mmol)、600 mLAcOH及60 mL水。經10分鐘逐份添加鋅粉(<10微米，103.6 g，1584 mmol)，隨後在70℃下攪拌混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，經Celite®藉助於MeOH過濾，且濃縮。整份添加二氯甲烷(500 mL)且用氫氧化銨小心地調整pH值至10。分離所得有機層，用鹽水洗滌且濃縮，得到130 g橙色固體。自己烷中再結晶，得到80 g(64%)呈灰白色晶體狀之順-2-((4-氟苯基)胺基)環戊烷甲酸甲酯(外消旋順-17A')。
步驟2
順-6-(4-氟苯基)-6-氮雜雙環[3.2.0]庚-7-酮(外消旋17DP)：向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入順-2-((4-氟苯基)胺基)環戊烷甲酸甲酯(外消旋順-17A')(15.77 g，66.5 mmol)及75 mL THF。在5℃下冷卻反應混合物，同時經由注射器經10分鐘逐滴添加1 M LiHMDS溶液(73.1 mL，73.1 mmol)。在5℃至15℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。隨後於200 mL氯化銨水溶液及250 mL乙酸乙酯中淬滅反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到14 g呈橙色油狀之順-6-(4-氟苯基)-6-氮雜雙環[3.2.0]庚-7-酮(外消旋17DP)。
步驟3
7-氟-2,3,3a,4-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(9aH)-酮：向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入順-6-(4-氟苯基)-6-氮雜雙環[3.2.0]庚-7-酮(外消旋17DP)(26.5 g，129 mmol)及250 mL二氯乙烷。在5℃下冷卻反應混合物，同時經由注射器經10分鐘添加三氟甲磺酸。在50℃下攪拌反應混合物4小時。用冰-水浴冷卻反應混合物至室溫，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅以調整pH值至10。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到26.5 g呈棕色半固體狀之標題化合物之90：10混合物。
步驟4
順-7-氟-9-側氧基-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸第三丁酯(外消旋順-17D')：向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入三環苯胺(90：10)(26.5 g，129 mmol)、三乙胺(45.0 mL，323 mmol)、DMAP(1.57 g，12.9 mmol)及200 mL二噁烷。整份添加Boc2O(59.2 g，271 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物17小時。隨後用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離有機層，用0.5 M HCl溶液洗滌，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物。用200 mL MeOH稀釋此物質且向其中饋入碳酸鉀。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由管柱層析純化，得到30 g(自起始三環苯胺之3步產率為76%)呈濃稠黃色油狀之順-7-氟-9-側氧基-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸第三丁酯(外消旋順-17D')。
步驟5
(3aS,9aR)-7-氟-9-側氧基-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸第三丁酯(17D)：藉由超臨界流體層析，使用下述條件分離外消旋順-17D'(30 g)，得到13.5 g(3aS,9aR)-7-氟-9-側氧基-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸第三丁酯(17D)(45%產率，>99% ee)。 17D為在此等條件下最先溶離之對映異構體。
SFC分離條件：流動速率：260 g/min
改質劑百分比：5%
背壓：150巴(bar)
管柱：AD-H，50×250 mm
注射：0.7 mL
改質劑：IPA
UV：227 nm
濃度：50 mg/mL，於MeOH中
實例18：製備外消旋4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(2-嘧啶基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸
將遵循類似於實例14步驟2所述之程序自14A製備之溴化物(18A，60 mg，0.11 mmol)與4-溴苯甲醯氯、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(126 mg，0.34 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(26 mg，0.023 mmol)於DMF(1 mL)中混合。將反應混合物脫氣且在密封小瓶中於80℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經Celite®過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液且用水洗滌。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型TLC(用50%乙酸乙酯-己烷溶離)純化殘餘物，得到所要化合物(20 mg，0.038 mmol)。遵循與實例14步驟3所述相同之程序水解酯18B，得到化合物18。[M+H]+=511.3。
以類似於實例18所說明之製程的方式，以適當溴化物為起始物使用偶合反應來製備下表中之化合物。
實例19：製備外消旋順，順-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-2,2-二甲基-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(19) 步驟1
將4,4-二甲基環己酮(9.0 g，71.31 mmol)及高錳酸鉀(22.53 g，142.63 mmol)溶解於450 mL水中。在室溫下向其中添加NaOH(1.02 g，25.67 mmol)於9 mL水中之水溶液。攪拌混合物48小時。隨後添加亞硫酸氫鈉水溶液直至紫色消失。濾除棕色固體，且用濃HCl使澄清濾液達到pH 1。用乙醚(100 mL)萃取溶液三次。隨後經無水硫酸鈉乾燥經合併之乙醚層。在真空中濃縮濾液，得到產物二酸19A(9.01 g)，產率73%。
步驟2
將二酸19A(4.0 g，22.96 mmol)溶解於10 mL甲醇中，且向此溶液中逐滴添加濃硫酸(0.7 mL)。加熱溶液至85℃，維持2小時。藉由濃縮移除甲醇。添加水且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉調整混合物之pH值至pH 7。用乙醚萃取溶液三次。隨後經無水硫酸鈉乾燥經合併之乙醚層。在真空中濃縮濾液，得到產物二酯19B(3.86 g)，產率83%。
步驟3
將第三丁醇鉀(5.3 g，47.31 mmol)溶解於45 mL THF中且冷卻至0℃。向其中添加二酯19B(6.38 g，31.54 mmol)，且在室溫下攪拌溶液24小時。添加冰醋酸(2.5 mL)，產生含有白色沈澱物之橙色溶液。添加Na2HPO4(7.2 g)於50 mL水中之溶液，使懸浮液變均勻。用二氯甲烷(25 mL)萃取溶液三次。隨後用鹽水洗滌經合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析，用0-20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到產物酮酯19C(5.36 g)，產率100%。
步驟4
向1 L燒瓶中添加冰醋酸(20 mL)、水(2.5 mL)、苯胺(2.15 mL，23.62 mmol)、酮酯19C(4.0 g，23.62 mmol)及鋅(6.17 g，94.48 mmol)，且加熱至80℃，維持1小時15分鐘。濾除鋅鹽，且用甲醇稀釋溶液。濃縮濾液，繼而用二氯甲烷及冰水稀釋。用氫氧化銨調整pH值至pH 10，且用二氯甲烷萃取混合物三次。隨後用鹽水洗滌經合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮濾液，得到產物苯胺酯19D(7.72 g)，產率>100%(粗物質)。
步驟5
將苯胺酯19D(5.84 g，23.61 mmol)溶解於二噁烷(25 mL)中，添加5 M NaOH(23.61 mL，118.05 mmol)，且加熱至100℃，維持1小時。冷卻反應混合物至室溫，且用2 N濃HCl使其達到pH 3。用二氯甲烷萃取溶液三次。隨後用鹽水洗滌經合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮濾液，得到產物苯胺酸19E(6.3 g)，產率>100%(粗物質)。
步驟6
將苯胺酸19E(5.5 g，23.57 mmol)溶解於伊頓氏試劑(24.69 mL，155.58 mmol)中，且加熱至70℃，維持3小時。冷卻混合物至0℃且用冰水逐份淬滅。添加NaOH球粒直至達到pH 10。用乙酸乙酯萃取混合物三次。隨後用鹽水洗滌經合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析，用0-50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到產物順-酮胺19F(0.550 g)，產率11%。
步驟7
遵循類似於實例6步驟3及步驟4及實例7步驟1及步驟2所述之步驟，自順-酮胺19F獲得化合物19(外消旋，順，順)。[M+H]+=491.3。
實例20：製備4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-2,2-二甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸(20)
遵循類似於實例14步驟2(用以引入4-三氟甲氧基苯甲醯胺)及實例6步驟4、繼之以實例7步驟1及步驟2所述之程序，自酮胺19F製備化合物20。[M+H]+=545.3。
實例21：製備外消旋4-(環丙基{順，順-4-[(1-甲基乙氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}胺基)-4-側氧基丁酸(21)
在勃蘭登管(Bohdan tube)中，將4-[[順，順-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯(如實例22製備，混合物A)(36 mg，0.089 mmol)於四氫呋喃(356 μl)中之溶液添加至異丙醇(13.6 μl，0.178 mmol)中。將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(133 μl，0.133 mmol)添加至反應混合物中。將管加蓋，且在室溫下震盪隔夜。早晨，將反應混合物轉移至微波小瓶中且添加氫氧化鋰(1.0 M水溶液，540 μl，0.54 mmol)。將小瓶加蓋，且在65℃下加熱反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中乾燥，且用DMSO(1 mL)稀釋。藉由逆相製備型HPLC(C-18)，用乙腈/水+0.05%甲酸溶離純化來獲得分析純物質。凍乾得到呈甲酸鹽形式之21。[M+H]+：415.1。
使用類似於實例21所用之程序，改變第一步驟中所用之 醇，自外消旋4-[[順，順-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯製備以下化合物：
實例22：製備對映異構純順，順-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-[(4-氟苯基)甲基]酯(22)
在冰-H2O浴中冷卻起始對映異構純酯14A'(50 mg，0.146 mmol，遵循實例1步驟5、實例7步驟1及實例14步驟1之類似工序，自對掌性HPLC分離後1D之對映異構體製備)及DIPEA(80 μL，0.438 mmol)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液，添加光氣(20%之甲苯溶液)(170 μL，0.292 mmol)，在0℃下攪拌所得混合物2小時，隨後在室溫下攪拌15分鐘。濃縮混合物至乾燥，將殘餘物溶解於THF(1 mL)中且在冰-H2O浴中以混合物A形式冷卻。
向苯甲醇(0.876 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加NaH(72 mg，1.75 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，隨後在冰-H2O浴中以混合物B形式冷卻。
在冰-H2O浴中經由注射器將混合物A添加至混合物B中，在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後在室溫下攪拌16小時。質譜表明起始物質酯及中間物消失。
添加MeOH(2 mL)及H2O(2 mL)，在室溫下攪拌混合物1小時。質譜表明酯水解完成。添加Et2O(3 mL)及H2O(1 mL)，分離水層，用1 N HCl酸化至pH值約為2，用Et2O(2×3 mL)萃取，經MgSO4乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得40 mg呈白色固體狀之所要對映異構純產物22。[M+H]+=480.8。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.37(m,3H)；7.19(t,1H)；7.06(m,3H)；6.75(m,1H)；5.24(d,J=11 Hz,1H)；5.13(d,J=11 Hz,1H)；4.86(m,1H)；3.09-2.75(m,6H)；2.15(m,1H)；1.91(m,1H)；1.53(m,2H)；1.40(m,1H)；1.20-0.9(m,6H)。
以類似於實例22所述之方式，自適當起始物質四喹啉醯胺酯製備下表中之化合物。對映異構純之最終產物係經對掌性解析最終外消旋產物獲得(22J、22K)，或自對映異構純四喹啉醯胺(由對掌性四氫喹啉-9(9aH)-酮製備)製備(22A、22D-22I、22L-22Y)。一些最終酸係藉由用NaOH(1 N)水解酯而獲得。
實例23：製備外消旋4-{環丙基[順，順-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸(23) 步驟1：4-{環丙基[順，順-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯(23A)
在23℃下，將吲哚啉(36.8 mg，0.309 mmol，2.5當量)添加至4-[[(順，順)-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯(50 mg，0.123 mmol，1當量，自實例22混合物A製備，其中藉由用乙酸乙酯及水稀釋來處理粗反應混合物，且用鹽水洗滌有機相並乾燥(MgSO4)，繼而移除溶劑)於二氯甲烷中之溶液中。在60℃下於密封管中加熱反應混合物16小時， 隨後冷卻至23℃。使經冷卻之反應混合物分配於二氯甲烷與硫酸氫鉀水溶液之間。用水洗滌有機層且濃縮，得到23A，其未經進一步純化即用於後續步驟中。[M+H]+：488.2。
步驟2：4-{環丙基[順，順-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸(23)
使用類似於實例14步驟3所用之程序，自4-{環丙基[順，順-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯23A製備23。[M+H]+：474.2。
使用類似於實例23步驟1及步驟2所用之程序，自外消旋4-[[順，順-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯製備以下實例。
實例24：製備外消旋4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-(苯基磺醯基)-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸(24)
將4-(環丙基(2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯14A(30 mg，0.088 mmol)與苯磺醯氯(23 mg，0.13 mmol)在吡啶(0.3 mL)中混合。在70℃下加熱反應混合物隔夜且冷卻至室溫。添加1 N HCl(水溶液)。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型TLC(用50%乙酸乙酯-己烷溶離)純化殘餘物，得到4-(環丙基(4-(苯基磺醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸磺醯胺甲酯24A(20 mg，0.042 mmol)，用類似於實例7步驟2之程序將其水解成化合物24。[M+H]+=469.3。
以類似於實例24之方式製備下表中之化合物。
實例25：製備外消旋4-[{順，順-3-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(25) 步驟1：4-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(25A)
在23℃下，將四氧化鋨(5%水溶液，2.0 mL，0.33 mmol，0.025當量)添加至2-烯丙基-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(1A)(4.20 g，13.1 mmol，1當量)、過碘酸鈉(11.2 g，52.3 mmol，4.00當量)及2,6-二甲基吡啶(3.04 mL，26.1 mmol，2.0當量)於水(33 mL)及二噁烷(98 mL)中之兩相混合物中。在23℃下攪拌反應混合物3小時，隨後分配於水與二氯甲烷之間。用二氯甲烷(1×)進一步萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(15%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至70%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到25A。[M+H]+：324.1
步驟2：2-(2-羥基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(25B)
在0℃下，將硼氫化鈉(1.27 g，33.5 mmol，3.0當量)添加至25A(3.61 g，11.2 mmol，1當量)於甲醇(112 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌25分鐘後，使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。
將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(50 mL)中，且添加二氧化錳(4.41 g，50.7 mmol，5當量)。加熱反應混合物至65℃，維持2.5小時，隨後移除加熱浴。經Celite®過濾經冷卻之反應混合物，且濃縮濾液，得到25B，其未經進一步純化即用於後續步驟中。[M+H]+：326.2。
步驟3：順-8-側氧基-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苯甲酯(25C)
使用類似於實例1步驟3及步驟4所用之程序，自2-(2-羥基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(25B)製備25C。[M+H]+：308.2。
步驟4：順，順-8-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苯甲酯(25D)
使用類似於實例1步驟5及實例7步驟1所用之程序，自順-8-側氧基-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苯甲酯25C製備25D。[M+H]+：463.2。
步驟5：外消旋4-[{順，順-3-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(25)
使用類似於實例7步驟2所用之程序，自順，順-8-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苯甲酯25D製備化合物25。[M+H]+：449.2。
實例26：製備外消旋4-{環丙基[順，順-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯(26)
使用類似於實例14步驟1及步驟2所用之程序，自順，順-8-[環丙基(4-甲氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸苯甲酯(25D)製備化合物26。[M+H]+：517.2。
實例27：製備外消旋4-{環丙基[順，順-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基}-4-側氧基丁酸(27)
使用類似於實例14步驟3所用之程序，自4-{環丙基[順，順-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯26製備化合物27。[M+H]+：503.2。
藉由類似於實例25-27及實例14所說明之合成製程製備下表中之化合物。自對映異構純四喹啉醯胺(由對掌性四 氫喹啉-9(9aH)-酮製備)製備對映異構純之最終產物。
實例28：外消旋4-[{順，順-10-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫吖啶-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(28) 步驟1：2-丁-3-烯-1-基-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(28A)
在-78℃下，將溴化3-丁烯基鎂(0.5 M之THF溶液，100 mL，50.0 mmol，1.7當量)添加至4-甲氧基喹啉(4.65 g，29.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(195 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，隨後經由注射器經5分鐘添加氯甲酸苯甲酯(8.34 mL，58.4 mmol，2.00當量)。在 -78℃下再攪拌15分鐘，隨後移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至23℃。1小時後，添加甲醇(20 mL)。攪拌5分鐘後，添加鹽酸水溶液(2 N，20 mL)且攪拌混合物10分鐘。隨後藉由旋轉蒸發濃縮混合物以移除大部分四氫呋喃及甲醇，且使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(5%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至20%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之28A。[M+H]+：336.2。
步驟2：自2-丁-3-烯-1-基-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯製備4-[{順，順-10-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫吖啶-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸(28)
使用具有類似於實例1步驟2-5及實例7所用之程序的工序，自2-丁-3-烯-1-基-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸苯甲酯(28A)製備28。[M+H]+：477.2。
實例29：外消旋環丙基[順，順-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-羥基乙酯(29) 步驟1：順，順-9-[{[2-(苯甲氧基)乙氧基]羰基}(環丙基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(29A)
將氯碳酸2-(苯甲氧基)乙酯(0.080 mL，0.44 mmol，2.0當量)添加至順，順-9-(環丙基胺基)-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯1E(80 mg，0.22 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.154 mL，0.883 mmol，4.0當量)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中。在40℃下加熱反應混合物16小時，隨後冷卻至23℃。使經冷卻之反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(15%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至65%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到29A。[M+H]+：541.2。
步驟2：環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯(29B)
使用類似於實例14步驟1所用之程序，自順，順-9-[{[2-(苯甲氧基)乙氧基]羰基}(環丙基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯製備29B。[M+H]+：407.2。
步驟3：[順，順-4-苯甲醯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯(29C)
使用類似於實例14步驟2所用之程序，自環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29B製備29C。[M+H]+：511.2。
步驟4：環丙基[順，順-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-羥基乙酯(29)
將鈀(10%，於碳上，12.3 mg，0.012 mmol，0.10當量) 添加至[順，順-4-苯甲醯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29C(62 mg，0.12 mmol，1當量)於四氫呋喃(2.4 mL)中之溶液中。將連接於氫氣球及真空管線之三通活栓安裝於燒瓶頂部，且對燒瓶進行交替真空淨化與氫氣填充循環(4×)。隨後在23℃下於氫氣下攪拌反應混合物18小時，接著經棉花過濾。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(50%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至乙酸乙酯)純化殘餘物，得到29。[M+H]+：421.2。
實例30：製備外消旋({環丙基[順，順-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺甲醯基}氧基)乙酸(30)
在23℃下，將瓊斯試劑(Jones Reagent)(0.200 mL)添加至環丙基[順，順-4-(苯基羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-羥基乙酯29(46 mg，0.11 mmol)於丙酮(2.2 mL)中之溶液中。攪拌30分鐘後，再添加一份瓊斯試劑(0.200 mL)，且在23℃下再攪拌反應混合物20分鐘。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶 液(1 N)之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。隨後將殘餘物溶解於DMSO(2 mL)中，且藉由逆相HPLC(40%乙腈-水，梯度溶離至80%乙腈-水，乙腈與水中均含有0.1%三氟乙酸)純化，得到30。[M+H]+：435.2。
實例31：製備({環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺甲醯基}氧基)乙酸(31)
使用類似於實例29步驟3-4及實例30所用之程序，自環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29B製備化合物31。[M+H]+：519.1。
實例32：製備對映異構純順，順-[[(1(S)-羧基乙氧基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(32) 步驟1：對映異構純順，順-9-(氯羰基(環丙基)胺基)-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苯甲酯(32A)
將三光氣(1.2 g，4.14 mmol)添加至對映異構純順，順-9-(環丙基胺基)-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苯甲酯(1.0 g，2.76 mmol)及DIPEA(720 μL，4.14 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後，添加EtOAc(20 mL)及H2O(20 mL)。用EtOAc(15 mL)再次萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物32A直接用於下一步驟中。
步驟2：對映異構純(順，順)-9-(環丙基(((S)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基氧基)羰基)胺基)-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苯甲酯(32B)
在室溫下攪拌對映異構純順，順-9-(氯羰基(環丙基)胺基)-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苯甲酯 32A(25 μL，0.240 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液，且添加NaH(16 mg，0.4 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加(S)-2-羥基丙酸甲酯(85 mg，0.2 mmol)之1,4-二噁烷(1 mL)溶液，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。依序添加EtOAc(10 mL)及冰-H2O(5 mL)，且經MgSO4乾燥有機物並濃縮。經由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1：3)純化殘餘物，獲得36 mg呈黃色泡沫狀之32B；[M+H]+=493。
步驟3：對映異構純(順，順)-9-(環丙基(((S)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基氧基)羰基)胺基)-3,3a,9,9a-四氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-4(2H)-甲酸苯甲酯(32)
藉由用NaOH(1 N)水解將32B轉化為所要對映異構純酸32，[M+Na]+=500.7。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.42(m,6H)；7.25(m,1H)；7.24(m 1H)；7.17(m,1H)；7.04(m,1H)；5.32(d,J=13 Hz,1H)；5.22(d,J=13 Hz,1H)；5.11(q,J=7 Hz,1H)；3.01(m,1H)；2.71(m 1H)；2.15(m,1H)；1.94(m,1H)；1.59(m,3H)；1.45(m,2H)；1.32(m,1H)；1.22-1.14(m,2H)；1.11-0.80(m,4H)。
藉由類似於以上實例32所述之合成製程製備下表中之化合物。自對映異構純四喹啉醯胺(由對掌性四氫喹啉- 9(9aH)-酮製備)製備對映異構純之最終產物。
藉由類似於實例32及14所述之合成製程製備下表中之化合物。自對映異構純四喹啉醯胺(由對掌性四氫喹啉-9(9aH)-酮製備)製備對映異構純之最終產物。
實例33：製備對映異構純順，順-[[(2(S)-羧基-1-氮雜環丁烷基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(33)
向對映異構純胺1E(0.05 g，0.138 mmol)於無水二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加光氣(0.1 mL，1 M溶液)及三乙胺(0.04 mL)。攪拌反應混合物2小時且蒸發至乾燥。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且用胺基酸(S)-氮雜環丁烷-2-甲酸(28 mg)及三乙胺(0.074 mL)處理並攪拌隔夜。用1 N HCl酸化反應混合物，用乙酸乙酯萃取，且藉由逆相 HPLC純化，得到化合物33(0.055 g，82%)。[M+H]+=490.3。
實例34：製備對映異構純(3aS,9R,9aR)-[[(3-羧基-1-氮雜環丁烷基)羰基]環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯(34)
使用類似於實例22(用以引入Cbz基團)及實例1步驟5之程序，自化合物17C(進行對掌性HPLC後，藉由轉化為17D確認立體化學)製備對映異構純胺34A。在冰-H2O浴中冷卻胺34A(38 mg，0.1 mmol)及DIPEA(40 μL，0.2 mmol)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液，添加(COCl)2之甲苯溶液(20%溶液)(86 μL，0.15 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時，隨後在室溫下攪拌15分鐘，濃縮混合物，將殘餘物溶解於THF(2 mL)中，分別添加氮雜環丁烷-3-甲酸(30 mg，0.3 mmol)及NaH(24 mg，0.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。向混合物中依序添加EtOAc(10 mL)及H2O(5 mL)。用H2O(2 mL)洗滌有機層，且用2 N HCl酸化經合併之水層至pH值為約2-3，用Et2O(2×5 mL)萃取。經MgSO4乾燥經合併之乙醚層且濃縮。經由逆相HPLC純化殘餘 物，獲得25 mg呈白色固體狀之(3aS,9R,9aR)-[[(3-羧基-1-氮雜環丁烷基)羰基]環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯34；[M+H]+508.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.36(m,5H)；6.86(m,1H)；6.69(m,1H)；5.26(d,J=13 Hz,1H)；5.17(d,J=13 Hz,1H)；5.02(m,1H)；4.86(m,1H)；4.26(m,4H)；3.41(m,1H)；2.97(m,1H)；2.52(m,1H)；2.10(m,1H)；1.93(m,1H)；1.55(m,1H)；1.42(m,2H)；1.20-0.97(m,4H)；0.79(m,1H)。
實例35：製備N-[[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]-N-甲基甘胺酸(35) 步驟1
在0℃下，將三光氣(1.8 g，6.1 mmol)添加至胺1E(2.0 g，5.5 mmol)及三乙胺(0.92 mL，6.6 mmol)於無水DCM(18 mL)中之混合物中。在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物15分鐘且濃縮至乾燥。在0℃下於氮氣下將NaH(0.27 g，10.6 mmol)添加至肌胺酸甲酯鹽酸鹽(1.54 g，11.0 mmol)於THF(18 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌所得混合物2小時且在室溫下攪拌隔夜。添加水及EtOAc。分離水層且用 EtOAc萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用10%乙酸乙酯-己烷溶離至40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物，得到純產物脲酯35A(2.57 g，5.23 mmol)。
步驟2
將10% Pd/碳(2.0 g)添加至脲酯35A(2.57 g，5.22 mmol)於EtOH(17 mL)中之溶液中。在室溫下於氫氣球下攪拌反應混合物1小時。經Celite®襯墊過濾反應混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(用10%乙酸乙酯之己烷溶液溶離)純化殘餘物，得到純脲胺35B(0.43 g，1.2 mmol)。
步驟3
將4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(50 mg，0.22 mmol)添加至脲胺35B(40 mg，0.11 mmol)及三乙胺(34 mg，0.34 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小 時。添加水。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析(用50%乙酸乙酯-己烷溶離)純化殘餘物，得到脲醯胺35C(30 mg，0.055 mmol)。
步驟4 N-[[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]-N-甲基甘胺酸(35)
將單水合氫氧化鋰(18.2 mg，0.43 mmol)添加至脲醯胺(30 mg，0.055 mmol)於THF(0.5 mL)及H2O(0.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將1 N HCl(水溶液)添加至反應混合物中。分離水層且用EtOAc萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到酸35(20 mg，0.038 mmol)。[M+H]+=532.3。
遵循類似於實例35所述之方案製備下表中之化合物。
實例36：製備外消旋4-{[順-4-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基}-4-側氧基丁酸(36) 步驟1
在23℃下，將三光氣(589 mg，1.99 mmol，0.40當量)添加至4-{環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸甲酯14A(1.7 g，5.0 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(1.04 mL，5.96 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中。在23℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液，得到4-[[順，順-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并 [b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯，其未經進一步純化即用於後續步驟中。[M+H]+：405.1。
步驟2
將2-苯基乙醯肼(26.5 mg，0.177 mmol，1.1當量)添加至4-[[順，順-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯36D(65 mg，0.16 mmol，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.033 mL，0.19 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(0.80 mL)中之溶液中，且使反應混合物升溫至60℃。在60℃下攪拌2小時後，冷卻反應混合物至23℃，且添加3,3,3-三乙基-1-(甲氧基羰基)二氮雜噻烷-3-鎓-1-鹽2,2-二氧化物(伯吉斯試劑(Burgess reagent)，77 mg，0.32 mmol，2.0當量)。密封反應容器，且在微波中於120℃下加熱15分鐘。隨後冷卻反應混合物至23℃，且添加氫氧化鈉水溶液(1 N，8當量)。接著在微波中於110℃下加熱反應混合物30分鐘。冷卻至23℃後，添加二甲亞碸(1 mL)，且藉由逆相HPLC(10%乙腈-水，梯度溶離至90%乙腈-水，乙腈與水中均含有0.1%三氟乙酸)純化混合物，得到呈白色固體狀之36。[M+H]+：487.3。
使用類似於實例36步驟2之程序及適當醯肼，自4-[[順，順-4-(氯羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基](環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸甲酯製備以下實例：
實例37：製備外消旋({環丙基[順，順-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺甲醯基}氧基)乙酸(37)
使用具有類似於實例36步驟1、實例36步驟2(無水解步驟)、實例29步驟4及實例30之程序的工序，自環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基甲酸2-(苯甲氧基)乙酯29B製備化合物37。[M+H]+：475.2。
實例38：製備外消旋[[[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]氧基]乙酸(38) 步驟1
將三光氣(41 mg，0.32 mmol)添加至胺38A(0.23 g，0.67 mmol，遵循類似於實例32步驟1及步驟2及實例14步驟1之 程序自1E製備)及i-Pr2NEt(0.14 mL，0.80 mmol)於DCM(4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時，且分配於EtOAc與水中。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。用THF(2 mL)溶解殘餘物，且用許尼希氏鹼(0.14 mL，0.80 mmol)及無水肼(0.05 mL，1.59 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。移除揮發物。用DCM(4 mL)溶解殘餘物，且依序用Et3N(0.14 mL，1.0 mmol)、DMAP(30 mg，0.21 mmol)及3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(185 mg，0.82 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加DCM且用1 N HCl洗滌。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析(用EtOAc-己烷溶離，1：1至2：1)純化殘餘物，得到所要產物肼醯胺38B。
步驟2：
用POCl3(1.5 mL)處理起始物質肼醯胺38B(50 mg)，且在120℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫，且傾倒於DCM中並用1 N NaOH洗滌。用DCM萃取水層。合併有機萃取物，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析(用1：30 7 N NH3/MeOH-DCM溶 離)純化殘餘物，得到所要產物噁二唑酯38C(27 mg)。
步驟3
[[[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]氧基]乙酸(38)
用2 N LiOH(0.5 mL)處理起始物質噁二唑酯38C(29 mg)之THF(0.5 mL)溶液。在室溫下攪拌所得混合物3小時。用1 N HCl(水溶液)處理反應混合物直至pH值達到6，且用DCM萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到所要產物38，[M+H]+=559.3。
遵循類似於實例38所述之方案製備下表中之化合物。
實例39：製備外消旋2-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(乙基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸(39) 步驟1 順，順-9-{[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(39A)
將順，順-9-胺基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(2，104 mg，0.323 mmol，1當量)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(44 mg，0.048 mmol，0.15當量)、二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(57 mg，0.15 mmol，0.45當量)及2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(152 mg，0.645 mg，2.0當量)在微波管中組合。將二噁烷(3.2 mL)添加至微波管中，且使氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘。隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.484 mL，0.484 mmol，1.5當量)，且加熱反應混合物至110℃。在110℃下攪拌25分鐘後，移除加熱浴且使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(5%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至65%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到39A。[M+H]+：478.1。
步驟2 順，順-9-[[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基](乙基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯(39B)
在0℃下，將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.095 mL，0.095 mmol，1.0當量)添加至39A(38 mg，0.080 mmol，1當量)於四氫呋喃(0.80 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加碘乙烷(0.026 mL，0.32 mmol，4.0當量)。移除冷卻浴，且在23℃下攪拌反應混合物。在23℃下攪拌3小時後，使溫度升至40℃，且攪拌反應混合物16小時。冷卻至23℃後，使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(10%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至40%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到39B。[M+H]+：506.2。
步驟3 2-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(乙基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸(39)
使用類似於實例14步驟3所用之程序，自順，順-9-[[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基](乙基)胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯39B製備化合物39。[M+H]+：478.1。
實例40：製備外消旋2-[乙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-噁唑甲酸(40) 步驟1
將胺40A(100 mg，0.26 mmol，遵循類似於實例14步驟1及步驟2及實例2之程序自1D製備)、2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(120 mg，0.68 mmol)及iPr2NEt溶解於二噁烷(8 mL)中，且在130℃下於密封管中加熱隔夜。冷卻所得混合物至室溫，用EtOAc稀釋，且用1 N HCl洗滌。分離水層且用EtOAc萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥 (MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析(用1：30 7 N NH3/MeOH：DCM溶離)純化殘餘物，得到所要產物胺基噁唑40B(71 mg)。
步驟2
將起始物質胺基噁唑40B(40 mg，0.078 mmol)溶解於DMF(1 mL)中，用NaH(20 mg，10 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物1小時且添加EtI(0.06 mL，0.75 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且用EtOAc稀釋並用水洗滌。分離水層且用EtOAc萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析(用1：4 EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到所要產物乙基胺基噁唑40C(28 mg)。
步驟3：2-[乙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-噁唑甲酸(40)
用2 N LiOH(0.5 mL)處理起始物質乙基胺基噁唑40C(28 mg)之THF(0.5 mL)溶液。在室溫下攪拌所得混合物3小時。用1 N HCl(水溶液)處理反應混合物直至pH值達到6，且用DCM萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到所要產物40，[M+H]+=516。
實例41：製備外消旋5-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-1,3,4-噁二唑-2-乙酸(41) 步驟1
將三光氣(148 mg，0.50 mmol)添加至起始胺41A(200 mg，0.48 mmol，遵循類似於實例14步驟1及步驟2及實例6步驟4之程序自1D製備)及i-Pr2NEt(0.1 mL，0.57 mmol)於DCM(4 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。依序添加iPr2NEt(0.1 mL，0.57 mmol)及無水肼(0.1 mL，3.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(用1：50 7 N NH3/MeOH-DCM溶離)純化殘餘物，得到N-環丙基-N-[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]肼甲醯胺41B。
步驟2
將起始物質肼41B(170 mg，0.36 mmol)及iPr2NEt(0.1 mL，0.57 mmol)溶解於DCM(4 mL)中且冷卻至-4℃。向混合物中添加乙基丙二醯氯(136 mg，0.90 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加DCM及0.1 N HCl。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析(用1：50 7 N NH3/MeOH-DCM溶離)純化殘餘物，得到所要產物肼醯胺41C(200 mg)。
步驟3 5-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-1,3,4-噁二唑-2-乙酸(41)
用POCl3(2 mL)處理起始物質肼醯胺41C(214 mg，0.36 mmol)，且在120℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫且傾倒於4 N NaOH中。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析(用1：50 7 N NH3/MeOH-DCM溶離)純化殘餘物，得到所要產物41D(36 mg)。用2 N LiOH(0.5 mL)處理噁二唑酯41D(31 mg)之THF(0.5 mL)溶液。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後用1 N HCl(水溶液)處理直至pH值變為6。分離水層且用DCM萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到所要產物41，[M+H]+=543.3。
實例42：製備外消旋N-環丙基-N-[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]-2H-四唑-5-丙醯胺(42) 步驟1
在0℃下，向胺41A(0.050 g，0.119 mmol)於無水二噁烷(5 mL)中之溶液中添加3-溴丙醯氯(0.81 mg，0.48 mmol)及許尼希氏鹼(0.084 mL，0.48 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑且使用乙酸乙酯/己烷進行層析純化，得 到呈白色固體狀之溴醯胺42A(0.04 g，71%)。
步驟2 3-氰基-N-環丙基-N-[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]丙醯胺(42B)
在室溫下攪拌溴醯胺42A及氰化鉀於DMF中之混合物且加熱至65℃隔夜。將反應混合物裝入分液漏斗中，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑，得到粗氰化物(42B)(0.032 mg，76%)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟3：N-環丙基-N-[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]-2H-四唑-5-丙醯胺(42)
向腈(42B)(0.08 g，0.16 mmol)及三甲基矽烷基疊氮化物(0.32 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加氧化二丁基錫 (0.016 mmol)，且加熱混合物2天直至腈耗盡。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於甲醇中並濃縮。使殘餘物分配於乙酸乙酯與10%碳酸氫鈉溶液之間。再用10%碳酸氫鈉溶液萃取有機相。用10% HCl酸化經合併之水相至pH 2，隨後用乙酸乙酯萃取。藉由逆相HPLC純化四唑產物42。(0.040 g,45%)，[M+H]+=541.3。
實例43：製備對映異構純氘化-順，順-9-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯-(9D)(43) 步驟1
將乙醇鈦(IV)(4.84 mL，23.3 mmol，2.50當量)添加至對映異構純順，順-9-側氧基-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸苯甲酯1D'(3.00 g，9.34 mmol，1當量，對掌性HPLC後1D之對映異構體)及環丙胺(1.83 mL，23.3 mmol，2.50當量)於四氫呋喃中之溶液中。密封反應容器且加熱至60℃。攪拌16小時後，冷卻反應混合物至23℃且傾倒於飽和氯化鈉水溶液(50 mL)上。攪拌兩相混合物5分鐘，隨後經Celite®藉助於乙酸乙酯過濾。使濾液分配於乙酸乙酯與鹽水之間，隨後經硫酸鈉乾燥有機相。過濾經乾 燥之溶液，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲醇(30 mL)及四氫呋喃(60 mL)中，且冷卻溶液至0℃。將硼氘化鈉(855 mg，22.6 mmol，2.50當量)添加至經冷卻之溶液中。在0℃下攪拌15分鐘後，移除冷卻浴，且使反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之溶液。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液，得到所要產物43A。[M+H]+：364.3。
步驟2：對映異構純氘化-順，順-9-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯-(9D)(43)
在室溫下，用NaBH(OAc)3(500 mg)處理對映異構純胺43A(100 mg)及醛(200 mg)之DCE溶液隔夜。隨後用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物，用NaHCO3水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，由旋轉蒸發儀濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/THF(3/3 mL)中並用1 N NaOH水溶液(3 mL)處理，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由逆相HPLC直接純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之產物43(100 mg，85%)，[M+H]+=450。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm：7.52-7.30(m,9H),5.28(d,J=12.0 Hz,1H),5.23(d,J=12.5 Hz,1 H),5.06(m,1H),3.69-3.59(m,3H),3.33(m,1H),3.17(m,1H),2.46(dd,J=6.5,7.0 Hz,2H),2.34(m,1H),2.26(m,1H),2.12(m,1H),1.76(m,1H),1.54-1.42(m,2H),1.35(m,1H),1.25-1.10(m,4H),0.99(m,1H)。
藉由類似於實例43所述之途徑合成下表中之化合物，其中步驟1中之還原劑為NaBH4而非NaBD4。
實例44：製備外消旋4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸(44)
在室溫下，用NaBH(OAc)3(500 mg)處理胺41A(100 mg，外消旋)及醛(200 mg)之DCE溶液隔夜。隨後用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物，用NaHCO3水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，隨後在旋轉蒸發儀上濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/THF(3/3 mL)中並用1 N NaOH水溶液(3 mL)處理，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由逆相HPLC直接純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之產物44(100 mg，85%)，[M+H]+=503。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm：7.56(d,J=8.5 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(dd,J=7.5,7.5 Hz),7.23(d,J=7.5 Hz,2H),7.16(d,J=7.5 Hz,1H),7.12(dd,J=7.0,7.5 Hz,1H),5.26(br,1H),5.09(s,1H),3.83-3.64(m,3H),3.32(m,1H),3.19(m,1H),2.59(ddd,J=5.5,6.0,18 Hz,1H),2.48-2.24(m,3H),1.80(m,1H),1.49-1.38(m,3H),1.32-1.27(m,2H),1.22-1.10(m,3H),0.99(m,1H)。
藉由類似於實例44所述之途徑合成下表中之化合物。
實例45：製備外消旋4-[[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸(45)
在23℃下，將4-氯-4-側氧基丁酸甲酯(0.2 mL，2.2當量)添加至胺40A(200 mg，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，3.00當量)於DCM(8 mL)中之溶液中(使用23℃水浴控制添加期間觀察到的放熱)。攪拌反應混合物1小時，隨後分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(1 N)之間。用氫氧化鈉水溶液(1 N)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥經洗滌之有機層。過濾經乾燥之溶液，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯-己烷，梯度溶離至乙酸乙酯)純化殘餘物，得到所要產物之甲酯。
將氫氧化鈉水溶液(1 N，3 mL)添加至酯(80 mg)於THF/MeOH(3/3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由逆相HPLC純化混合物，得到所要酸45，[M+H]+：=477。
實例46：製備對映異構純4-[環丙基[順，順-4-[2-[(4-氟苯基)胺基]-2-側氧基乙基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸(46) 步驟1
將Cs2CO3(110 mg，0.337 mmol)添加至對映異構純胺14A"(60 mg，0.168 mmol，以與化合物14A'相同之方式用乙酯製備)於DMF(2 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加2-溴乙酸苯甲酯(170 μL，0.84 mmol)。將所得混合物置於Biotage微波反應器中：T=120℃，t=1小時，吸收=高。向經冷卻之混合物中依序添加EtOAc(10 mL)及H2O(10 mL)。用鹽水(10 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。經由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1：2)純化殘餘物，獲得32 mg呈棕色糊漿狀之對映異構純苯甲酯46A；[M+H]+=505。
步驟2
將10% Pd/C(6 mg)添加至苯甲酯(26 mg，0.05 mmol)於EtOH(3 mL)-EtOAc(1 mL)之混合溶劑中之溶液中。將所得混合物脫氣且用H2(氣球，3次)填充，使混合物保持處於H2下，在室溫下攪拌2小時。濾除催化劑且用EtOH洗滌。 濃縮濾液，獲得17 mg呈酸形式之透明糊漿；[M+H]+=415。
步驟3
將以上獲得之對映異構純酸46B(17 mg，0.041 mmol)、4-氟苯胺(7 μL，0.082 mmol)、HOBt(11 mg，0.082 mmol)、EDC(16 mg，0.082 mmol)及DIPEA(22 μL，0.123 mmol)於CH2Cl2(1 mL)中混合，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮混合物，且經由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1：1)純化殘餘物，獲得17 mg呈透明糊漿狀之醯胺46C；[M+H]+=508。
步驟4
使用類似於實例14所述之程序將以上獲得之醯胺轉化為所要對映異構純酸46，[M+H]+=479.7。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm：7.54(m,2H)；7.10(m,1H)；7.01(m,2H)；6.75(m,1H)；6.52(m,1H)；3.93(s,2H)；3.76(m,2H)；3.05(m 1H)；2.75-2.63(m,5H)；1.86(m,6H)；1.12-0.90(m,4H)。
實例47：製備外消旋4-[乙醯基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸(47) 步驟1：順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-n-(4-羥基丁基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-胺(47A)
遵循類似於實例14步驟1、步驟2之程序自1D獲得酮醯胺47A'，遵循類似於實例6步驟4之程序使其與4-羥基丁胺反應，獲得順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-n-(4-羥基丁基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-胺47A。
步驟2：N-[4-(乙醯氧基)丁基]-N-[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]乙醯胺(47B)
在0℃下，向胺基醇47A(0.312 g，0.696 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.19 mL，2.78 mmol)及許尼希氏鹼(0.61 mL，3.48 mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時。移除溶劑且使用乙酸乙酯/己烷進行層析純化，得到呈白色固體狀之主產物醯胺47B(0.3 g，81%)及少量47C。
步驟3：N-[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]-N-(4-羥基丁基)乙醯胺(47D)
用氫氧化鉀(0.76 mmol)處理乙酸酯47B(0.102 g，0.19 mmol)於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中之溶液且回流1小時。濃縮反應混合物且用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑，得到粗醇47D(0.070 g，75%)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：4-[乙醯基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸(47)
依序用過碘酸鈉及催化量之三水合氯化釕處理醇47C(0.051 mmol)於四氯化碳/乙腈/水(2 mL，2 mL，3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，添加1 mL飽和氯化銨溶液且過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液且裝入分液漏斗中，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑，得到粗酸47，藉由使用逆相HPLC純化。(0.015 mg，60%)。[M+H]+=505.3。
以類似於以上實例47所示之程序製備下表中之化合物。
實例48：製備對映異構純化合物48及48C之含有橋頭甲基之酮中間物：
將酮25C'(0.5 g，1.62 mmol，經由對掌性HPLC解析外 消旋體25C後之單一對映異構體)溶解於5 mL THF中，且冷卻至-78℃。向此混合物中緩慢添加LiHMDS，且攪拌所得溶液1小時。隨後在-78℃下緩慢添加過量甲基碘，且移除冰浴。在室溫下再攪拌反應混合物1小時。用NH4Cl水溶液淬滅溶液且用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次。隨後經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層。在真空中濃縮濾液，得到產物48A(0.480 g)，產率92%。
使用類似於實例1步驟5及實例43步驟2所用之程序將酮48A轉化為對映異構純酸48與48C之混合物。在最後階段分離酸48與48C。
實例49：製備對映異構純順，順-7-溴-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-[(2,4-二氟苯基)甲基]酯(49)及對映異構純4-[[順，順-7-溴-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁 酸(49B)之酮中間物：
向對映異構純化合物順-49A'(800 mg，4.27 mmol，以類似於實例17步驟1、步驟2、步驟3之工序製備，其中藉由對掌性HPLC解析外消旋酮)於DMF(40 mL)中之攪拌溶液中添加NBS(760 mg，4.27 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用EtOAc稀釋混合物。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之所要對映異構純順式產物49A(1.14 g)。
遵循類似於實例22(不進行水解)(對於49)或實例14步驟2(對於49B)及實例6步驟4及實例7所述之程序，將對映異構純順酮49A轉化為以下化合物49及49B。
實例50：製備對映異構純4-[[順，順-7-氰基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸(50)之酮中間物
將起始物質對映異構純順49A(100 mg，0.376 mmol)、Zn(CN)2(44 mg，0.376 mmol)、Pd(PPh3)4(43 mg，0.0037 mmol)於DMF(1.3 mL)中混合，且在微波烘箱中於110℃下加熱30分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型TLC，用1：1 EtOAc-己烷溶離來純化殘餘物，得到所要產物對映異構純順50A(10 mg)。
遵循類似於實例14步驟2、實例6步驟4、實例7所述之程序將50A轉化為對映異構純化合物50。[M+H]+：542.3。
實例51：製備對映異構純化合物4-[環丙基[順，順- 2,3,3a,4,9,9a-六氫-7-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸(51)之對映異構純順酮中間物
將起始物質對映異構純順49A(100 mg，0.376 mmol)、甲基酸(45 mg，0.752 mmol)、CsF(171 mg，1.13 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(31 mg，0.0038 mmol)於DMF(1.3 mL)中混合，且在微波烘箱中於110℃下加熱80分鐘。用DCM稀釋反應混合物且經Celite®襯墊過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC，用1：3 EtOAc-己烷溶離來純化殘餘物，得到所要對映異構純順式產物51A(30 mg)。
遵循類似於實例14步驟2、實例6步驟4、實例7所述之程序將酮51A轉化為以下對映異構純化合物51。
實例52：製備對映異構純4-(環丙基(順，順-5,6-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸(52)之中間物(52B)
在密封反應容器中，向化合物52A(10 g，55.2 mmol，Beta Pharma,Inc.,Branford,Connecticut)於200 mL甲苯中之攪拌混合物中添加Ag2CO3(75 g，273 mmol)及MeI(3.75 mL，59.9 mmol)。在120℃下加熱所得混合物隔夜。冷卻混合物至室溫且經Celite®襯墊過濾。濃縮濾液，且將殘餘物負載於矽膠襯墊上，用EtOAc溶離，得到7.9 g(73%)呈白色固體狀之所要產物52B。
遵循類似於實例1步驟1、實例25步驟1-3(其中經由對掌性HPLC解析外消旋酮獲得對掌性酮)、實例25步驟4、實例26及實例25、27所述之程序，將化合物52B轉化為以下對映異構純化合物52。
實例53：製備對映異構純4-(環丙基((順，順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-7-乙烯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(53) 步驟1
將對映異構純53A(180 mg，0.289 mmol)、2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(6.36 mg，0.029 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(Palladium Tetrakis)(16.7 mg，0.014 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(110 mg，0.346 mmol)及氯化鋰(36.7 mg，0.866 mmol)於微波小瓶中混合，脫氣且用氮氣再填充(3次)。將小瓶置於100℃之油浴中隔夜。用乙酸乙酯(15 mL)及水(6 mL)稀釋混合物。經Celite®過濾混合物且分離濾液。用鹽水(1×5 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(Si；40 g，預裝填)，用EtOAc/異己烷=1：3溶離來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之53B(120 mg，72%產率，[M+H]+：571)。
步驟2
將NaOH(1 M水溶液)(0.5 mL，0.500 mmol)添加至對映異構純53B(30 mg，0.053 mmol)於MeOH(0.5 mL)及THF(0.500 mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。用乙醚(3 mL)稀釋反應混合物，且添加水(2 mL)。分離水層，酸化至pH 2-3，用乙醚(3×2 mL)萃取，經MgSO4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(逆相C-18)，用乙腈/水+0.1% TFA溶離來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之53(15 mg，0.028 mmol，52.6%產率，[M+H]+：543.1)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.31(d,J=8.5 Hz,2H)；7.06(d,J=8.5 Hz,2H)；6.94(d,1H)；6.85(s,1H)；6.61(dd,J1=11 Hz,J2=17 Hz,1H)；6.38(d,J=8.5 Hz,1H)；5.62(d,J=17 Hz,1H)；5.22(d,J=11 Hz,1H)；5.14(m,1H)；3.15(m,2H)；3.06(m,1H)；2.84(m,3H)；2.44(m,1H)；2.04(m,1H)；1.59(m,1H)；1.41(m,2H)；1.23(m,3H)；1.06(m,1H)；0.97(m,1H)。
實例54：製備對映異構純4-(環丙基((順，順)-7-乙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并 [b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(54) 步驟1
將10%鈀/碳(5.0 mg，4.70 μmol)添加至對映異構純53B(25 mg，0.044 mmol)於EtOH(1.500 mL)及EtOAc(0.5 mL)中之經攪拌、室溫混合物中。在室溫下於氫氣(使用填充有氫氣之氣球)下攪拌混合物隔夜。在用乙醇洗滌下過濾混合物。濃縮濾液，獲得白色泡沫54A(16 mg，64%產率，[M+Na]+=595)，其直接用於下一步驟中。
步驟2
將NaOH(1 M水溶液)(0.028 mL，0.028 mmol)添加至對映異構純54A(16 mg，0.028 mmol)於MeOH(0.3 mL)及THF(0.3 mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(C-18逆相固 相)，用乙腈/水+0.1% TFA溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之54(10 mg，0.018 mmol，65.7%產率，[M+H]+=544.8)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.28(d,J=8 Hz,2H)；7.04(d,J=8 Hz,2H)；6.71(d,J=8 Hz,1H)；6.61(s,1H)；6.33(d J=8 Hz,1H)；5.16(m,1H)；3.13(m,2H)；3.05(m,1H)；2.83(m,3H)；2.55(q,J=8 Hz,2H)；2.434(m,1H)；2.03(m,1H)；2.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.22(m,2H)；1.17(t,J=8 Hz,3H)；1.19-0.93(m,3H)。
實例55：製備對映異構純4-(環丙基((順，順)-7-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(55) 步驟1
使臭氧鼓泡通入對映異構純53B(235 mg，0.412 mmol)於DCM(2 mL)及MeOH(1.000 mL)中之經攪拌並冷卻至-78℃之混合物中。在-78℃下攪拌混合物15分鐘直至混合物變成藍色。使氧氣鼓泡通入以移除過量臭氧，直至藍色消失。添加二甲基硫醚(0.2 mL，2.70 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。用DCM(10 mL)稀釋混合物，用水(5 mL) 洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑，獲得白色泡沫。藉由矽膠管柱層析(Si；40 g，預裝填)，用EtOAc/異己烷=1：1溶離來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之55A(184 mg，0.321 mmol，78%產率，[M+H]+=573)。
步驟2
將硼氫化鈉(10.57 mg，0.279 mmol)添加至對映異構純55A(80 mg，0.140 mmol)於DCM(1 mL)及MeOH(1 mL)中之經攪拌、室溫混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。
LCMS分析揭示起始物質與產物一起存在於混合物中。另外，將乙酯部分替換為甲酯。冷卻混合物，用二氯甲烷(5 mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液(飽和，2×3 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(Si；24 g，預裝填)，用EtOAc/異己烷=1：1至3：1溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之55B(34 mg，0.059 mmol，42.4%產率，[M+Na]+=597)。
步驟3
將NaOH(1 M水溶液)(0.5 mL，0.500 mmol)添加至對映異構純55B(10 mg，0.017 mmol)於四氫呋喃(0.500 mL)及MeOH(0.5 mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水(1 mL)稀釋反應混合物，添加乙醚(1 mL)，分離水層，用2 M鹽酸酸化至pH 2-3，用乙醚(2×2 mL)萃取，經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之55(8.3 mg，0.015 mmol，87%產率，[M+Na]+=568.8)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.32(d,J=8 Hz,2H)；7.06(d,J=8 Hz,2H)；6.76(d,J=8 Hz,1H)；6.63(d,J=8 Hz,1H)；5.16(m,1H)；4.60(d,J=12.5 Hz,1H)；4.51(d,J=12.5 Hz,1H)；3.12-2.70(m,5H)；2.37(m,1H)；1.95(m,1H)；1.46(m,2H)；1.24-1.07(m,5H)。
實例56：製備對映異構純4-(環丙基((順，順)-7-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(56) 步驟1
將DEOXO-FLUOR(三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫)(0.2 mL，1.085 mmol)添加至對映異構純55B(24 mg，0.042 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之經攪拌、室溫混合物中，且在80℃下攪拌混合物6小時。冷卻混合物，傾倒於冰水(1 mL)中，用乙酸乙酯(5 mL)稀釋，且用NaHCO3(飽和，3 mL)鹼化。分離有機層，用鹽水(飽和，1×3 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑，獲得淡棕色泡沫56A(27 mg，0.047 mmol，[M+Na]+=599)，其直接用於水解步驟中。
步驟2
將NaOH(1 M水溶液)(1 mL，1.000 mmol)添加至對映異構純56A(27 mg，0.047 mmol)於MeOH(1.000 mL)及四氫呋喃(1 mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水(1 mL)稀釋反應混合物，且添加乙醚(2 mL)。分離水層，酸化至pH 2-3，用乙醚(3×2 mL)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。濃縮反應混合物，且藉由製備型TLC，用CH2Cl2/異己烷/MeOH/AcOH(1%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之56(15 mg，0.027 mmol，58.4%產率，[M+H]+=549.1)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.30(d,J=8 Hz,2H)；7.06(d, J=8 Hz,2H)；6.87(m,2H)；6.45(d,J=8 Hz,1H)；5.33(dd,J1=6 Hz,J2=17 Hz,1H)；5.23(dd,J1=6 Hz,J2=17 Hz,1H)；5.14(m,1H)；3.10(m,3H)；2.85(m,1H)；2.81(m,2H)；2.44(m,1H)；2.02(m,1H)；1.56(m,1H)；1.41(m,2H)；1.21-1.07(m,7H)。
實例57：製備對映異構純4-(環丙基((順，順)-7-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(57) 步驟1
將DEOXO-FLUOR(三氟化雙2-甲氧基乙基)胺基硫)(0.077 mL，0.419 mmol)添加至對映異構純55A(60 mg，0.105 mmol)於THF(1 mL)中之經攪拌、室溫混合物中，且在80℃下攪拌混合物隔夜。LCMS檢查揭示起始物質與產物均存在於混合物中。再添加DEOXO-FLUOR(0.077 mL，0.419 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻混合物，傾倒於冰水(3 mL)中，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，用飽和NaHCO3(5 mL)鹼化，分離有機物，用鹽水(1×5 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑，獲得淡棕色泡沫。藉由製備型HPLC(逆相C-18)，用乙 腈/水+0.1% TFA溶離來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之57A(25 mg，0.032 mmol，30.1%產率，[M+H]+=595)。
步驟2
將NaOH(1 M水溶液)(0.042 mL，0.042 mmol)添加至對映異構純57A(25 mg，0.042 mmol)於MeOH(1 mL)及四氫呋喃(1.000 mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。用水(1 mL)稀釋反應混合物，且添加乙醚(2 mL)。分離水層，用2 M鹽酸酸化至pH 2-3，且用乙醚(3×2 mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC，以CH2Cl2/異己烷/MeOH/AcOH(1%)=2：1：0.4純化殘餘物。藉由製備型HPLC(逆相C-18)，用乙腈/水+0.1% TFA溶離進一步純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之57(8.3 mg，0.015 mmol，34.8%產率，[M+H]+=567)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm：7.29(d,J=8 Hz,2H)；7.07(d,J=8 Hz,2H)；7.04(d,J=8 Hz,1H)；6.98(m,1H)；6.57(t,J=11.5 Hz,1H)；6.51(d,J=8 Hz,1H)；5.13(m,1H)；3.11(m,3H)；2.87(m,1H)；2.81(m,2H)；2.44(m,1H)；2.02(m,1H)；1.55(m,1H)；1.41(m,2H)；1.23(m,1H)；1.12-0.98(m,4H)。
遵循類似於以上實例所述之程序製備以下化合物。
實例171：製備4-(環丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(171) 步驟1
將2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(70.9 mg，0.300 mmol)於亞硫醯氯(2 mL，27.4 mmol)中之混合物加熱至40℃，維持2小時，隨後冷卻混合物，接著在減壓下濃縮以移除過量亞硫醯氯。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中，將溶液添加至4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯(75 mg，0.200 mmol)、DMAP(4.89 mg，0.040 mmol)及許尼希氏鹼(0.105 mL，0.601 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌、室溫混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後用二氯甲烷(10 mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(0.5 M，2×6 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(40 g預裝填管柱)，用EtOAc/異己烷=50%溶離來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯171A(73 mg，0.123 mmol，61.5%產率)。
步驟2
在-78℃下，將1 M BBr3(0.089 mL，0.089 mmol)之二氯甲烷溶液添加至4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯(42 mg，0.071 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌混合物中，且在-78℃下攪拌混合物30分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物，將殘餘物溶解於MeOH(1.0 mL)及四氫呋喃(1.0 mL)中，添加NaOH(1 M水溶液)(0.284 mL，0.284 mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時。用水(5 mL)稀釋反應混合物，添加乙醚(20 mL)。分離水層，用2 M鹽酸酸化至pH值約為3，用二氯甲烷(2×10 mL)萃取，經MgSO4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(24 g預裝填管柱)，用CH2Cl2/MeOH=6%溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(環丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸171(35 mg，0.064 mmol，90%產率)；[M+H+]=551.2。
實例172：製備4-(環丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并 [b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(172)
將NaOH(1 M水溶液)(0.017 mL，0.017 mmol)添加至4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯(10 mg，0.017 mmol)於MeOH(1 mL)及四氫呋喃(1.0 mL)中之經攪拌、室溫混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水(2 mL)稀釋反應混合物，添加乙醚(2 mL)。分離水層，用鹽酸(1 M)酸化至pH值約為3，用二氯甲烷(2×3 mL)萃取，乾燥(MgSO4)經合併之有機物，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫狀之4-(環丙基(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸172(4.5 mg，7.97 μmol，47.2%產率)；[M+H+]=565.2。
實例173：製備4-(環丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(3-羥基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(173) 步驟1
將NaH(1.647 g，41.2 mmol)添加至香草酸甲酯(5 g，27.4 mmol)於DMF(30 mL)中之經攪拌、0℃混合物中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後經由加料漏斗添加二溴氟甲烷(14.96 mL，165 mmol)之DMF(30 mL)溶液，使所得混合物升溫至50℃且在50℃下攪拌16小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(100 mL)洗滌，用鹽水(100 mL)洗滌有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析(於120 g預裝填管柱上)，用10% EtOAc/異己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色液體狀之4-(溴二氟甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯173A(1.5 g，4.82 mmol，17.57%產率)。
步驟2
在密封管中，將氯化銻(V)(26.4 mg，0.088 mmol)添加至173A(550 mg，1.768 mmol)與三氟化銻(221 mg，1.238 mmol)之經攪拌、室溫混合物中，且在170℃下攪拌混合物4小時。冷卻混合物，用乙醚(50 mL)稀釋，用水(50 mL)洗 滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(24 g預裝填管柱)，用EtOAc/異己烷=10%溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯173B(240 mg，0.959 mmol，54.3%產率)。
步驟3
將NaOH(1 M水溶液)(1 mL，1.000 mmol)添加至179B(120 mg，0.480 mmol)於四氫呋喃(2 mL)及MeOH(2.000 mL)中之經攪拌、室溫混合物中，且在室溫下攪拌混合物1小時。用乙醚(10 mL)稀釋反應混合物，添加水(2 mL)，分離水層，用鹽酸(2 M)酸化至pH 2-3，用二氯甲烷(3×6 mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸173C(110 mg，0.466 mmol，97%產率)。
步驟4及5
遵循類似於實例171步驟1及步驟2所述之程序將3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸轉化為呈白色固體狀之4-(環丙基-(3aS,9R,9aR-7-氟-4-(3-羥基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸173([M+H]+=551.2)。
實例172：製備6-((4-(環丙基-(3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁醯基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(174) 步驟1
將N-甲基嗎啉(0.077 mL，0.702 mmol)添加至4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(150 mg，0.281 mmol)、HATU(133 mg，0.351 mmol)及3,4,5,6-四羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(100 mg，0.351 mmol)於乙腈(3 mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物3小時。TLC顯示完全反應(MeOH之DCM溶液，10%)。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(24 g 預裝填管柱)，用DCM/MeOH梯度溶離至20% MeOH來純化殘餘物，得到6-((4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁醯基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯174A(0.23 g)。
步驟2
將鈀/碳(80 mg，0.752 mmol)添加至6-((4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁醯基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.23 g，0.29 mmol)及環己二烯(1.5 mL，0.293 mmol)於異丙醇(7.5 mL)及環戊基甲醚(7.50 mL)中之經攪拌混合物中，且在60℃下攪拌混合物1小時。經Celite®襯墊過濾混合物且用乙醚/異丙醇(1/1)洗滌。移除溶劑，得到粗產物，使用逆相HPLC純化，得到6-((4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁醯基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸174(140 mg)，[M+H]+=710.1。
生物分析 放射性配位體結合分析
在放射性配位體結合分析A中測試本發明之某些代表性化合物，且在放射性配位體結合分析B中測試其他化合物。
放射性配位體結合分析A：
在室溫下於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、含有2 mM MnCl2之1 mM EDTA及3.0 nM[3H]PGD2(New England Nuclear,Boston,MA)(171 Ci mmol-1)中進行放射性配位體結合分析A，最終體積為0.2 mL。用二甲亞碸(Me2SO)稀釋競爭配位體以使最終培育體積恆定地保持在1%(v/v)。藉由添加8-20 μg自人類胚腎(HEK)-hCRTH2細胞株製備之膜蛋白來起始反應。分別在不存在及存在10 μM PGD2之情況下測定總結合及非特異性結合。在此等條件下，放射性配位體與受體之特異性結合(總結合減去非特異性結合)在50分鐘內達到平衡且穩定長達180分鐘。反應通常在室溫下進行60分鐘且藉由使用Tomtec®收集器(Hamden,CT)經預濕潤之(0.3%聚伸乙基亞胺)96孔印刷filtermateTM(Wallac)快速過濾而終止。用冷緩衝液洗滌後，在微波中乾燥濾膜(filter)2分鐘，且在Meltilex閃爍片(Wallac)上熔融2分鐘。用1205型Betaplate(Wallac)量測放射能。下表A列出本發明之代表性化合物，其結合數據在放射性配位體結合分析A中測試，藉此將Ki值評為等級「A」、「B」、「C」或「D」。對於Ki值 在1.0至5.0 nM之範圍內，將Ki值評為等級「A」；對於Ki值在5.1-20.0 nM之範圍內，評為等級「B」；對於Ki值在20.1-200 nM之範圍內，評為等級「C」；且對於Ki值在201-7500 nM之範圍內，評為等級「D」。代號「N.A.」表明彼條目之數據不可得。
本發明之代表性化合物的Ki值在緊接放射性配位體結合分析A中之化合物編號後的圓括號中說明：9A(4.7 nM)、17(5.1 nM)、17U(604.9 nM)、17BL(36.0 nM)、17Co(10.9 nM)、17Ci(838.0)、18CQ(2.4 nM)、17DA(34.2 nM)、18o(9.8 nM)、18P(28.5 nM)、22A(1083.5 nM)、27K(1.5 nM)、38G(637.5 nM)、44(2.541 nM)、51(6.9 nM)、55(37.7 nM)、60(21.2 nM)、69(4.972)、72(15.7 nM)及134(236.4 nM)。
放射性配位體結合分析B：
在室溫下於10 mM HEPES/KOH(pH 7.4)、含有10 mM MnCl2之1 mM EDTA及0.7 nM[3H]PGD2(NEN,171 Ci mmol-1)中進行放射性配位體結合分析B，最終體積為0.2 mL。用二甲亞碸(Me2SO)稀釋競爭配位體以使最終培育體積恆定地保持在1%(v/v)。藉由添加8-20 μg自HEK-hCRTH2細胞株製備之膜蛋白來起始反應。分別在不存在及存在10 μM PGD2之情況下測定總結合及非特異性結合。在此等條件 下，放射性配位體與受體之特異性結合(總結合減去非特異性結合)在50分鐘內達到平衡且穩定長達180分鐘。反應通常在室溫下進行60分鐘且藉由使用Tomtec MachIII半自動化收集器(用於HEK-hCRTH2)經預濕潤之Unifilters GF/C(Packard)快速過濾而終止。隨後用4 mL相同緩衝液洗滌濾膜，且在25 μl Ultima Gold FTM(Unifilter)(Packard)中平衡後藉由液體閃爍計數來測定結合於濾膜之殘餘放射性配位體。下表B列出本發明之代表性化合物，其結合數據在放射性配位體結合分析B中測試，藉此將Ki值評為等級「A」、「B」、「C」或「D」。對於Ki值在1.0至5.0 nM之範圍內，將Ki值評為等級「A」；對於Ki值在5.1-20.0 nM之範圍內，評為等級「B」；對於Ki值在20.1-200 nM之範圍內，評為等級「C」；且對於Ki值在201-7500 nM之範圍內，評為等級「D」。
本發明之代表性化合物的Ki值在緊接放射性配位體結合分析B中之化合物編號後的圓括號中說明：7(3.1 nM)、10(514.5 nM)、13E(122.6 nM)、14E(9.9 nM)、14K(18.4 nM)、14P(413.6 nM)、16(2.7 nM)、16C(140.3 nM)、21A(45.7 nM)、21K(905.4 nM)及27(7.7 nM)。
i[cAMP]量測：
可使用此實例中所述之基於ELISA之分析來分析化合物拮抗cAMP形成之能力。使HEK-hCRTH2細胞生長至80-90%匯合。在分析當天，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌細胞，在細胞解離緩衝液中培育2分鐘，藉由在室溫下以300 g離心7分鐘加以收集，且以每毫升1.25e106個細胞再懸浮於含有20 mM HEPES(pH 7.4)及0.75 mM IBMX之漢克氏平衡鹽溶液(HBSS/HEPES/IBMX)中。在384孔培養盤格局中進行分析，其中每孔0.01 mL HBSS/HEPES/IBMX含有12 500個細胞及70至75 nl測試化合物及多種濃度之DK- PGD2。使細胞與測試化合物在37℃下預培育0至10分鐘後，添加0.005 mL 30 μM佛司可林(Forskolin)於含20 mM HEPES之HBSS中之稀釋液(最終濃度為10 μM)來起始反應。在室溫或37℃下培育10至60分鐘後，使用cAMP XS+HitHunter化學發光分析(GE Healthcare 90-0075)定量cAMP含量。使用佛司可林及EC85 DK-PGD2對照物計算抑制百分比。
β-抑制蛋白分析：
用人類CRTH2穩定轉染獲自DiscoverX之CHO-K1細胞(繁殖培養基：F-12，10% FBS，300 μg/mL hygB及800 μg/mL G418)。使細胞在T175 cm2燒瓶中生長。在對數期時，經由0.05%胰蛋白酶處理收集細胞。過濾經濕磨之細胞，且在384孔白色透明底培養盤之每孔中塗佈40 μL(10K個細胞)且培育隔夜(O/N)。將細胞培養盤經由倒置排空且吸乾。用35 μL HBSS(含有Ca++及Mg++)填充各孔且培育5分鐘。添加體積1 μL之化合物且緩緩震盪培養盤2分鐘，繼而在37℃下培育20分鐘。用HBSS分析緩衝液(含有Ca++及Mg++)稀釋所有化合物及對照物，最終濃度在10-5 M至3×10-11 M之範圍內，以適當半對數增量產生11點劑量反應曲線。最終DMSO%0.3%。促效劑分析：向細胞培養盤中每孔添加1 μl化合物且在37℃下培育90分鐘。拮抗劑分析：向細胞培養盤中每孔添加1 μl化合物。在37℃下培育30分鐘。每孔用1 μl PGD2刺激細胞[最終100 nM]。在37℃下培育培養盤60分鐘。經由Discoverx PathHunter偵測套組 按照製造商之說明書偵測所產生之發光信號。總共向各孔中添加12 μl。封蓋培養盤且在緩緩震盪下培育60分鐘。由SpectraMax培養盤讀取器進行化學發光偵測。
人類全血之嗜伊紅血球形狀變化分析：
在含有EDTA之真空採血管中收集血液。向血液中添加拮抗劑且在室溫下培育10分鐘。隨後在37℃下於流水浴中向血液中添加DK-PGD2(13,14-二氫-15-酮前列腺素D2)，持續4分鐘。隨後在於75%(v/v)DPBS(不含Ca++及Mg++)中製備之冷0.25%(v/v)三聚甲醛存在下在冰上固定血細胞，持續1分鐘。將175 μL經固定血液轉移至870 μL冷155 mM NH4Cl溶解溶液中，且在4℃下培育至少40分鐘。隨後將溶液以430 g離心5分鐘且棄去上清液。將經離心細胞再懸浮於殘餘上清液中且添加疊氮化鈉(最終濃度為1%)。用FACs Calibur流式細胞儀(Becton Dickinson)分析樣品。藉由基於嗜伊紅血球之高自發螢光性而使嗜伊紅血球與嗜中性白血球分離且測定具有較高前向光散射之總嗜伊紅血球的百分比，使用Diva軟體來分析流式細胞測量術之原始數據。分別在10 μM DK-PGD2及DPBS存在下測定最大(100%)及最小(0%)形狀變化。在每個分析中建立在DK-PGD2存在下之劑量反應曲線以測定各血液供體之EC50。以11個劑量之滴定曲線在50 nM DK-PGD2存在下測試化合物以測定拮抗劑IC50。
相較於DP受體，本發明化合物對CRTH2受體更具選擇性。對DP以及其他前列腺素受體之分析描述於 WO2003/06220中。
雖然本發明已結合上述特定實施例加以描述，但其許多替代、修改及其他變化將為一般技術者顯而易知。所有該等替代、修改及變化均欲處於本發明之精神及範疇內。
圖1展示由4-(環丙基((3aS,9R,9aR)-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸(化合物17)之單甲苯溶劑合物之單晶X射線之晶圖座標計算得出的透視圖。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中R1為(i)H，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4烯基，(iv)C3-C7環烷基，(v)-(C1-C3伸烷基)-R9，其中R9為C3-C7環烷基、苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，(vi)苯基，(vii)-C(O)-R5，其中R5為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基， (viii)或式之基團，其中v為1、2或3； R2為(i)-Q-W-V，其中Q為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(C1-C6烷基)-、-CH2-或-S(O)2-； W為(a)C1-C8伸烷基，其中W之該伸烷基未經取代或經1至2個氟取代；(b)-CH=CH-，或 (c)式之伸苯基，其中該伸苯基未經取 代或經1至2個鹵基取代；V為(a)-CO2H，(b)四唑基，或 (c)式之基團，其中RV1係選自由 C1-C6烷基、C3-C6環烷基及苯基組成之群；(ii)-M-CO2H，其中 M為、或，其中w為 0、1、2或3；XA為S或O；XB為N或C(H)； 其限制條件為當R1為-C(O)-R5時，則R2為-CH2-W-V； Y為-C(O)-、-S(O)2-或式之基團， 其中XA1為S或O；且XB1為N或C(H)；Z為(i)不存在，(ii)-(C1-C6)伸烷基-，(iii)-O-，(iv)-O-(C1-C6伸烷基)-，其中Z之該-O-(C1-C6伸烷基)-未經取代或經1至3個氟取代，(v)-N(H)-，或 (vi)式之基團，其中r為1、2、3或4； E為(i)苯基，(ii)萘基，(iii)四氫萘基，(iv)茚滿基，(v)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基，(vi)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至10員單環或雙環雜環烯基，其中E之該苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環烯基未經取代或經1至3個R4部分取代，其中各R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C3烷 氧基、-CN、鹵基、羥基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)、C3-C7環烷基、R4a、-O-R4a或含有1或2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；R4a為苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基環；其中R4a未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群的部分取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、鹵基、-CN、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、-S-(C1-C3氟烷基)及-SO2-(C1-C3烷基)，或其中兩個R4部分在E之鄰位碳原子上進行取代，該兩個R4部分與其所連接之碳原子一起形成二氧雜環戊烷環；(vii)C3-C7環烷基，或(viii)C1-C6烷基，n為0、1或2；R7在每次出現時獨立地為鹵基、C1-C3氟烷基、羥基(C1-C3烷基)、-CN、苯基或含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，其中R7之該苯基或雜芳基獨立地未經取代或經1至2個鹵基取代；t為0、1、2或3；R8在每次出現時獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基或氟；u為0、1或2；且 R8a為H或C1-C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-Q-W-V；Q為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或-CH2-；W為C1-C4伸烷基；且V為-CO2H。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該基團-Q-W-V係選自由以下組成之群：
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C4烷基、C3-C7環烷基、-CH2-(C3-C7環烷基)、或苯基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基、乙基、環丙基、環丁基、-CH2-環丙基、或苯基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中Y為-C(O)-或。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(O)-。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中基 團-Y-Z係選自由-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)O- C(H)(CH3)-及組成之群。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中E為苯基、噻吩基、或，其中 E未經取代或經1至2個獨立地選自由甲基、氟、三氟甲氧基、-O-苯基及噻唑基組成之群的部分取代。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IB) 其中R1為H、C1-C4烷基、環丙基、環丁基、-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、或苯基；Q為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(CH3)-或-CH2-；m為1或2； Y為-C(O)-或； Z為不存在、-(C1-C3)伸烷基-、-OCH2-、-OCH(CH3)- 或式之基團； E為苯基、噻吩基、或，其中E未經 取代或經1至2個獨立地選自由C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基、-S-CF3、-O-苯基及噻唑基組成之群的R4部分取代；n為0或1；R7在每次出現時獨立地為氯或氟；且t為0、1或2。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IC) 其中Q為-C(O)-、-C(O)O-或-CH2-；m為1或2；Z為不存在或-OCH2-；R4在每次出現時獨立地為C1-C3烷基、氟、三氟甲氧基或-S-CF3；v為0、1或2； n為0或1；R7在每次出現時獨立地為氯或氟；且t為0、1或2。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中基 團係選自由以下組成之群：
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁酸；4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(苯基)胺基]-4-側氧基丁酸；4-{乙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-{環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-[{順，順-4-[(苯甲氧基)羰基]-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}(環丙基)胺基]-4-側氧基丁 酸；4-{環丙基[順，順-6-氟-4-[(4-苯氧基苯基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基}胺基)-4-側氧基丁酸；4-{環丙基[順，順-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基}-4-側氧基丁酸；({環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺甲醯基}氧基)乙酸；順，順-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；順，順-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-6-氯-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；順，順-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[(順，順)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]甲基胺基]-4-側氧基丁 酸；4-[(環丁基甲基)[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-(3-苯氧基苯甲醯基)-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基-丁酸；4-(環丙基(順，順-4-(噻吩-2-羰基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；[[[[順，順-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]羰基]氧基]乙酸；4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；氘化-4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9(R)-基-(d)]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丁基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[(反-2-苯基環 丙基)羰基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丁基[(順，順)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[(1,2,3,4-四氫-1-萘基)羰基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-4-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)羰基]-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[[(順，順)-6-氯-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[(1,2,3,4-四氫-2-萘基)羰基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[3-(5-噻唑基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-[(2,4-二氟苯基)甲基]酯；(順，順)-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-[1-(4-氟苯基)乙基]酯；(順，順)-9-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-7-氟- 1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(1,2,3,4-四氫-2-萘基)酯；4-[環丙基[(順，順)-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[[(順，順)-5-氯-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[(順，順)-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-9-[[(羧基甲氧基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；(順，順)-9-[[(羧基甲氧基)羧基]環丙基胺基]-7-氟-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；[[[環丙基[(順，順)-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧 基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；[[[環丙基[(順，順)-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；[[[環丙基[(順，順)-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；(順，順)-9-[[(2(S)-羧基-1-氮雜環丁烷基)羰基]環丙基胺基]-1,2,3,3a,9,9a-六氫-4H-環戊烷并[b]喹啉-4-甲酸4-(苯基甲基)酯；N-[[環丙基[(順，順)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]-N-甲基甘胺酸；[[[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；2-[乙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-噁唑甲酸；順，順-8-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸； 4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]丁酸；4-[環丙基[(順，順)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-(乙基((順，順)-3-(4-(三氟甲硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基((順，順)-3-(4-乙基苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5,6-二氟-2,2a,8,8a-四氫-環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[(順，順)-5,6-二氯-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-(環丙基((順，順)-5,6-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[(順，順)-6-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基-丁酸；(R)-1-(((順，順)-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)(環丙基)胺甲醯基)氮 雜環丁烷-2-甲酸；4-(環丙基(順，順-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；及4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)丁酸。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-{環丙基[順，順-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基}-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸； 4-[[順，順-6-氯-7-氟-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]環丙基胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-5-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；4-[環丙基[順，順-6-氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-5-氯-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；(順，順)-8-[(3-羧基-1-側氧基丙基)環丙基胺基]-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-1,2,2a,3,8,8a-六氫-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]-4-側氧基丁酸；[[[環丙基[順，順-3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基]胺基]羰基]氧基]乙酸；順，順-8-[(3-羧基丙基)環丙基胺基]-5-氟-2,2a,8,8a-四氫環丁烷并[b]喹啉-3(1H)-甲酸3-(苯基甲基)酯；4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]丁酸； 4-[環丙基[順，順-2,3,3a,4,9,9a-六氫-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基]-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基]胺基]-4-側氧基丁酸；及(R)-1-((順，順-3-(苯甲氧基羰基)-5,6-二氟-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)(環丙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；4-(環丙基(順，順-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-6-氟-3-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-1,2,2a,3,8,8a-六氫環丁烷并[b]喹啉-8-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(乙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)-4-側氧基丁酸；及4-(環丙基(順，順-7-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]喹啉-9-基)胺基)丁酸。
  15. 一種醫藥調配物，其包含治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病狀的藥物。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病或病狀為哮喘、過敏性鼻炎或COPD。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與不受控或不當地刺激CRTH2功能有關之疾病或病狀的藥物，其中該藥物另外包含另一治療劑或與另一治療劑組合使用。
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