EA025100B1 - Циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины в качестве модуляторов рецепторов crth - Google Patents

Циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины в качестве модуляторов рецепторов crth Download PDF

Info

Publication number
EA025100B1
EA025100B1 EA201490031A EA201490031A EA025100B1 EA 025100 B1 EA025100 B1 EA 025100B1 EA 201490031 A EA201490031 A EA 201490031A EA 201490031 A EA201490031 A EA 201490031A EA 025100 B1 EA025100 B1 EA 025100B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cis
quinolin
hexahydro
amino
cyclopropyl
Prior art date
Application number
EA201490031A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490031A1 (ru
Inventor
Сяньхай Хуан
Джейсон Брубейкер
Скотт Л. Питерсон
Джон У. Батчер
Джошуа Т. Клоуз
Мишель Мартинес
Рэйчел Николя Маккосс
Дзоон О. Дзунг
Пхиенг Силипхаиванх
Хунцзюнь Чжан
Роберт Дж. Асланян
Пураккаттле Джони Биджу
Ли Дун
Ин Хуан
Кевин Д. Маккормик
Нин Шао
Вэй Чжоу
Анандан Палани
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47357455&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025100(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of EA201490031A1 publication Critical patent/EA201490031A1/ru
Publication of EA025100B1 publication Critical patent/EA025100B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает определенные циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где R, R, R, R, R, E, Y, Z, n, u и t такие, как определены в настоящем описании. Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанные соединения, и способы применения соединений для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым циклоалкил-конденсированным тетрагидрохинолинам формулы (I) (также называемым соединения формулы (I)), композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и способам применения этих соединений для лечения воспалительного заболевания или другого расстройства, опосредованного молекулой, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Т-хелперных клетках типа 2 (СКТН2).
Известный уровень техники
Простагландин Ό2 (ΡΟΌ2) относится к классу химических медиаторов, которые клетки синтезируют в ответ на стимулы, такие как местное повреждение ткани или гормональные стимулы, или посредством путей клеточной активации. Клетки синтезируют ΡΟΌ2 из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы и других специфических синтаз на этом пути.
После стимуляции тучные клетки высвобождают ΡΟΌ2 в больших количествах, и это высвобождение играет важную роль в этиологии респираторного заболевания, такого как астма и гиперемия. ΡΟΌ2 достигает этого действия путем связывания с одним из двух рецепторов, связанных с О-белком, которые представляют собой рецептор Ό-простаноида (ΌΡ) и рецептор СКТН2. Клетки ТН-2, эозинофилы и базофилы экспрессируют рецептор СКТН2, который опосредует действие ΡΟΌ2 как аттрактанта.
Научные исследования подтверждают отчетливую роль ΡΟΌ2 в развитии аллергической воспалительной реакции. ΡΟΌ2 обнаружен при высоких уровнях в бронхоальвеолярном лаваже у астматиков. Ингаляция ΡΟΌ2 усиливает воспаление дыхательных путей, отражающееся на эозинофилах и лимфоцитах, в моделях аллергии на животных. Экспериментальные данные, полученные при исследовании мышей, лишенных рецептора СКТН2, демонстрируют, что ΡΟΌ2 достигает этого усиления путем связывания с рецептором ΡΟΌ2. Отсюда, можно ожидать, что антагонисты рецептора СКТН2 будут снижать аллергическую воспалительную реакцию, вызванную ΡΟΌ2, и что эти соединения могут быть полезными для лечения или профилактики аллергических/иммунных расстройств.
Из группы лекарственных средств, представляющих выбор для лечения хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, такого как астма или ί/ΟΡΩ. в настоящее время отдается предпочтение синтетическим глюкокортикоидам; примеры этих соединений, показанных в настоящее время для лечения вышеупомянутых расстройств, включают флутиказон и мометазон. Трудность, связанная с лечением пациентов этим классом соединений, заключается в том, что эти соединения, при использовании, проявляют ряд системных побочных действий; к ним относятся подавление функции надпочечников, нарушение метаболизма костной ткани и задержка роста у детей. Эти побочные действия ограничивают дозу, которая может быть назначена пациенту на суточной основе. Несмотря на то что существует нестероидный класс терапевтических средств, которые ингибируют бронхоконстрикцию (антагонисты СуШТ]), этот класс имеет ограниченную эффективность в достижении конечных точек снижения воспаления и улучшения функции легких по сравнению с глюкокортикоидами. Поэтому могло бы быть полезным терапевтическое средство, которое объединило бы эффективность ингаляционных глюкокортикоидов без проявления их побочных действий.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), описанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также фармацевтические композиции, содержащие их. Соединения формулы (I) используют для лечения и профилактики заболеваний и расстройств, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2, такого как астма.
Краткое описание чертежа
Фигура представляет перспективное изображение предполагаемой структуры молекулы, вычисленной, исходя из кристаллографических координат рентгенограммы монокристалла, монотолуольного сольвата 4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты, соединение 17.
Подробное описание изобретения
Используемые в настоящем описании термины имеют свое общепринятое значение, и значение таких терминов независимо в каждом конкретном случае его использования. Тем не менее, и за исключением тех случаев, когда оговорено иначе, нижеприведенные определения используют на протяжении всего описания и формулы изобретения. Для описания одной и той же структуры химические названия, общепринятые названия и химические структуры могут использоваться взаимозаменяемо. При ссылке на химическое соединение, используя как химическую структуру, так и химическое название, и при наличии двусмысленности между структурой и названием, структура имеет доминирующее значение. Эти определения используют независимо от того, используется ли термин, как таковой, или в комбинации с другими терминами, если не оговорено иначе. Поэтому определение алкил применяется к алкилу, а также к алкильным частям фторалкила, -О-алкила и т.д.
В соответствии с использованием, и на протяжении этого раскрытия, если не оговорено особо, нижеследующие термины должны быть интерпретированы следующими значениями.
Термин пациент относится к человеку или млекопитающему животному. В одном варианте осуществления пациентом является шимпанзе.
- 1 025100
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем описании, относится к количеству, соединения формулы (I) и/или дополнительного терапевтического средства, или композиции, содержащей их, которое эффективно для получения желательного лечебного, облегчающего, ингибирующего или профилактического действия при введении пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, ассоциированным с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2. При комбинированных лечениях по данному изобретению терапевтически эффективное количество может относиться к каждому отдельному средству или к комбинации в целом, где количества всех вводимых средств эффективны совместно, однако, где средство-компонент комбинации может не присутствовать, отдельно, в эффективном количестве.
Термин профилактика, используемый в настоящем описании, в отношении заболевания или расстройства, ассоциированного с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2, относится к снижению вероятности возникновения заболевания или расстройства, ассоциированного с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2.
Термин алкил, используемый в настоящем описании, относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из атомов водорода, замещен связью. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной и может содержать от около 1 до около 20 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильная группа содержит от около 1 до около 12 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов (С1-С6-алкил), от 1 до 4 углеродных атомов (С1-С4-алкил) или от 1 до 3 углеродных атомов (Ц-Сз-алкил). Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном из вариантов алкильная группа является неразветвленной. В другом варианте алкильная группа является разветвленной. Если не оговорено иначе, алкильная группа является незамещенной.
Термин алкилен, в соответствии с использованием в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, где один из атомов водорода алкильной группы замещен связью. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН3)- и -СН2СН(СН3)СН2-. В одном варианте алкиленовая группа содержит от 1 до около 6 углеродных атомов (С1-С6-алкилен). В другом варианте алкиленовая группа содержит от 1 до 3 углеродных атомов (С1-С3-алкилен). В другом варианте алкиленовая группа является разветвленной. В другом варианте алкиленовая группа является неразветвленной. В одном варианте алкиленовая группа представляет собой -СН2-. Термин С1-С3-алкилен относится к алкиленовой группе, содержащей от 1 до 3 углеродных атомов. Если не оговорено особо, алкиленовая группа является незамещенной.
Термин алкенил, используемый в настоящем описании, относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь и имеющей один из своих атомов водорода, замещенный связью. Алкенильная группа может быть прямой или разветвленной и может содержать от около 2 до около 15 углеродных атомов. В одном варианте алкенильная группа содержит от около 2 до 4 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Термин С2-С6алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 углеродных атомов. Термин С2-С4алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов. Если не оговорено особо, алкенильная группа является незамещенной.
Термин алкокси, используемый в настоящем описании, относится к -О-алкильной группе, где алкильная группа такая, как определена выше. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксигруппа связана через свой атом кислорода.
Термин арил, используемый в настоящем описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической структуре, содержащей от около 6 до около 14 углеродных атомов. В одном варианте арильная группа содержит от около 6 до 10 углеродных атомов (С6-С10-арил). В другом варианте арильная группа представляет собой фенил. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Если не оговорено иначе, арильная группа является незамещенной.
Термин циклоалкил, используемый в настоящем описании, относится к неароматической моноили полициклической структуре, содержащей от около 3 до около 10 циклических атомов углерода. В одном варианте циклоалкил содержит от около 5 до 10 циклических атомов углерода. В другом варианте циклоалкил содержит от 3 до 7 циклических атомов (С3-С7-циклоалкил). В другом варианте циклоалкил содержит от 3 до 6 циклических атомов (С3-С6-циклоалкил). В другом варианте циклоалкил содержит от около 5 до около 6 циклических атомов. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил и адамантил. Если не оговорено особо, циклоалкильная группа является незамещенной.
Термин галоген, используемый в настоящем описании, означает -Р, -С1, -Вг или -I. В одном варианте галоген-группа представляет собой -Р или -С1. В другом варианте галоген-группа представляет собой -Р.
- 2 025100
Термин фторалкил, используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, где один или более из атомов водорода алкильной группы замещен фтором. В одном варианте фторалкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов. В другом варианте фторалкильная группа замещена 1-3 атомами Р. Неограничивающие примеры фторалкильных групп включают -СН2Р, -СНР2 и -СР3. Термин С1-С3-фторалкил относится к фторалкильной группе, содержащей от 1 до 3 углеродных атомов.
Термин гетероарил, используемый в настоящем описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической структуре, содержащей от около 5 до около 14 циклических атомов, где от 1 до 4 из циклических атомов представляют собой независимо О, N или 8, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. В одном варианте гетероарильная группа содержит от 5 до 10 циклических атомов. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой моноцикл и содержит 5 или 6 атомов в цикле. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой бициклическую структуру. Гетероарильная группа присоединена через циклический атом углерода, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид. Термин гетероарил также охватывает гетероарильную группу, определенную выше, которая конденсирована с бензольным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая Ν-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и т.п. В одном варианте гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой 6членный гетероарил. В другом варианте гетероарильная группа включает 5-6-членную гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом. Если не оговорено иначе, гетероарильная группа является незамещенной.
Термин гетероциклил, используемый в настоящем описании, относится к неароматической насыщенной моноциклической или полициклической структуре, содержащей от 3 до около 11 циклических атомов, где от 1 до 4 из циклических атомов представляют собой независимо О, 8 или Ν, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. Гетероциклильная группа может быть присоединена через циклический атом углерода или циклический атом азота. В одном варианте гетероциклильная группа является моноциклической и содержит от около 3 до около 7 атомов в цикле. В другом варианте гетероциклильная группа является моноциклической и содержит от около 4 до около 7 атомов в цикле. В другом варианте гетероциклильная группа является бициклической и содержит от около 7 до около 11 атомов в циклической структуре. В следующем варианте гетероциклильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 атомов в цикле. В одном из вариантов гетероциклильная группа является моноциклической. В другом варианте гетероциклильная группа является бициклической. Термин гетероциклил также охватывает гетероциклильную группу, описанную выше, которая конденсирована с арилом (например, бензолом) или гетероарильным циклом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8-диоксид.
Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных структур включают оксетанил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и т.п.
В одном варианте гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте гетероциклильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте гетероциклильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил. Термин 5-6-членный гетероциклил относится к моноциклической гетероциклильной группе, содержащей от 5 до 6 циклических атомов. Если не оговорено иначе, гетероциклильная группа является незамещенной. Гетероцикленил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую структуру, содержащую от около 3 до около 10 циклических атомов, предпочтительно от около 5 до около 10 циклических атомов, в которой один или более из атомов в циклической структуре представляет собой элемент, исключая углерод, например, атом азота, кислорода или серы, в одиночку или в комбинации, и которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. В конкретных вариантах циклической структуры, от 1 до 4 из атомов в циклической структуре представляют собой независимо О, 8 или Ν, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. Среди присутствующих в циклической структуре атомов кислорода и серы нет ситуации соседства атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероцикленильные структуры содержат от около 5 до около 6 циклических атомов. Префикс аза, окса или тиа перед корневым названием гетероцикленила означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы соответственно присутствуют в виде циклического атома. Если не оговорено иначе, гетероцикленильная группа является незамещенной. Атом азота или серы гетероцикленила может быть необязательно окисленным в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8-диоксид. Неограничивающие примеры подходящих гетеро- 3 025100 цикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7оксабицикло[2.2.1]гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и т.п.
Термин замещенный означает, что один или более водородов на обозначенных атомах замещены выборкой из указанной группы при условии, что обычные валентности атомов, при существующих обстоятельствах, не превышены и что замещение приводит к получению стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если они приводят к образованию стабильных соединений. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевается соединение, которое достаточно устойчиво для того, чтобы перенести выделение из реакционной смеси с полезной для использования степенью чистоты, и приготовление из него эффективного терапевтического средства.
Сложные эфиры соединений по данному изобретению также рассматриваются в настоящем описании. Например, если соединения формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство на его основе может включать сложный эфир, полученный замещением атома водорода кислотной группы группой, такой как, например, (Ц-СЦалкил, (Ц-СДалкоксиметил, (С2С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 углеродных атомов, 1-метил-1(алканоилокси)этил, содержащий от 5 до 10 углеродных атомов, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 углеродных атомов, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 углеродных атомов, Ν(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 углеродных атомов, 1-(Ν(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 углеродных атомов, 3-фталидил, 4кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, диШ^-(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкил (такой как βдиметиламиноэтил), карбамоил(С1-С2)алкил, Х^ди(С1-С2)алкилкарбамоил(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил и т.п. Вышеуказанные сложные эфиры могут противодействовать СКТН2, сами по себе, и/или могут функционировать в качестве пролекарств соответствующих карбоновых кислот. В одном из вариантов сложные эфиры представляют собой С1-С6-алкиловые сложные эфиры (например, Ц-Сз-алкиловые сложные эфиры). В другом варианте сложные эфиры представляют собой С1-С3-алкоксиметиловые сложные эфиры (например, метоксиметиловые сложные эфиры).
В тех случаях, когда какой-либо заместитель или переменная встречается больше, чем один раз в какой-либо составляющей или в каком-либо соединении формулы (I), его определение в каждом случае его наличия не зависит от его определения в каждом другом случае, если не оговорено по-другому.
Термин в очищенной форме, в соответствии с использованием в настоящем описании, относится к физическому состоянию соединения после того, как оно выделено по окончанию синтетического процесса (например, из реакционной смеси), из природного источника или его комбинации. Термин в очищенной форме также относится к физическому состоянию соединения после получения его в результате проведения очистки в соответствии со способом или способами, описанными в настоящем описании или хорошо известными специалистам в данной области (например, хроматография, рекристаллизация и т.п.), с достаточной чистотой, для того, чтобы его можно было охарактеризовать обычными аналитическими методами, описанными в настоящем описании, или хорошо известными специалистам в данной области.
Следует также отметить, что любой углерод, а также гетероатом с неудовлетворенными валентностями, представленный в тексте, схемах, примерах и таблицах в настоящем описании, как предполагается, имеет достаточное число атомов водорода для полного насыщения валентности.
Одно или большее число соединений по данному изобретению могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, таким как вода, этанол и т.п., и, как подразумевается, данное изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы заявляемых соединений. Сольват предполагает наличие физической связи соединения по данному изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая связь предполагает наличие меняющихся степеней ионного или ковалентного связывания, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает как сольваты, находящиеся в растворе, так и поддающиеся выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и т.п. Гидрат представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является Н2О.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более стереогенных центров и поэтому могут находиться в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров.
Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекулах. Каждый такой асимметрический центр может независимо давать два оптических изомера и, как предполагается, все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в
- 4 025100 смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений не выходят за рамки объема данного изобретения. Подразумевается, что любые формулы, структуры или названия соединений, описанные в настоящем описании, которые не определяют конкретную стереохимию, включают любой и все существующие изомеры, описанные выше, и смеси их в любом соотношении. В тех случаях, когда стереохимия определена, данное изобретение, как подразумевается, охватывает этот конкретный изомер в чистой форме или в виде части смеси с другими изомерами в любом соотношении.
Как известно в данной области, независимые синтезы вышеуказанных диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть достигнуты, используя подходящую модификацию методологии, раскрытую в данном контексте. Абсолютную стереохимию вышеуказанных диастереомеров можно определить с помощью метода рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые подвергают превращению, если это необходимо, используя реагент, содержащий асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Если требуется, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, чтобы выделить отдельные энантиомеры. Разделение может быть осуществлено способами, известными в данной области, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим выделением отдельных диастереомеров обычными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция связывания зачастую заключается в образовании солей, используя энантиомерно чистую кислоту или основание. Затем диастереомерные производные могут быть превращены в чистые энантиомеры путем отщепления введенного хирального остатка. Кроме того, рацемическую смесь соединений можно разделить непосредственно хроматографическими методами, использующими хиральные стационарные фазы, которые общеизвестны в данной области, например, таким как сверхкритическая флюидная хроматография. Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективном синтезом, используя оптически чистые исходные продукты или реагенты известной конфигурации, способами, известными в данной области.
Кроме того, возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем данного изобретения.
Предполагается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) заявляемых соединений (включая стереоизомеры солей и сольватов соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать благодаря наличию асимметрических углеродов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметрических углеродов), ротамерные формы, атропизомеры, и диастереомерные формы, не выходят за рамки объема данного изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут, например, по существу, не содержать других изомеров, или могут находиться в виде смеси, например, в виде рацематов или со всеми другими, или другими выбранными, стереоизомерами. Хиральные центры (соединений) по данному изобретению могут иметь 8 или К конфигурацию, определенную в соответствии с рекомендациями ГПРАС 1974.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение формулы (I) в данном контексте включает ссылку на его соли, если не оговорено иначе. Термин соль(и), в соответствием с использованием в настоящем описании, обозначает кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, в тех случаях, когда соединение формулы (I) содержит как основную часть, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотную часть, такую как, но этим не ограничиваясь, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттер-ионы (внутренние соли) и такие внутренние соли также охватываются используемым в данном контексте термином соль(и). Вышеупомянутые кислые и основные соли, входящие в объем данного изобретения, представляют собой фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли. Соли соединений формулы (I) могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде, с последующей лиофилизацией.
Типичные аддитивные соли кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, обсуждение кислот, которые обычно считают подходящими для образования фармацевтически полезных солей из основных фармацевтических соединений, можно найти, например, в Р. 81аЫ с1 а1., СатШе О. (ебк.), НапбЬоок оГ РЬагтасеийса1 8аИк. Ргорегбек, 8е1ес1юи апб Ике (2002), 2шгск: Абеу-УСН; 8. Вегде е1 а1. 1оигиа1 οί Ркагтасеийса1 8с1епсек (1977), 66(1) 119; Р. Оои1б, кИетабопб 1. оГ Ркагтасеикск (1986), 33, 201-217; Апбегкоп е! а1., Тке Ргасксе оГ Мебюша1 СкетЫгу (1996), Асабетк Ргекк, Ыете Уогк; апб ίη Тке Огапде Воок (Рооб & Эгид АбтииктИюп. Ааккшдкп, Э.С. оп 1ке1г \уеЬкке). Эти раскрытия включены в настоящее описание в виде ссылки.
Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли на- 5 025100 трия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с неорганическими основаниями (например, органические амины), такими как дициклогексиламины, третбутиламины, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы средствами, такими как низший алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды), и другие.
Кроме того, настоящее изобретение включает соединения формулы (I) во всех их выделенных формах. Например, выше идентифицированные соединения, как подразумевается, охватывают все формы соединений, такие как их любые сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры.
В соответствии с использованием в настоящем описании термин композиция, как предполагают, охватывает продукт, содержащий конкретные компоненты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или косвенно, комбинации конкретных компонентов в точно определенных количествах.
В соединениях общей формулы (I) атомы могут проявить свою природную изотопную распространенность, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса или массовое число которого отлично от атомной массы или массового числа изотопа, преимущественно встречающегося в природе. Предполагается, что данное изобретение включает все подходящие изотопные вариации соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий ('Н) и дейтерий (2Н). Протий является доминирующим изотопом водорода, обнаруженным в природе. Обогащение в отношении дейтерия может предоставить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение времени полужизни ίη νίνο или снижение требований к дозировке, или может предоставить соединение, полезное в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения в пределах общей формулы (I) можно получить, не прибегая к чрезмерно сложному экспериментированию, обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в схемах и примерах, изложенным в настоящем описании, используя подходящие изотопно-обогащенные реагенты и/или промежуточные продукты.
Соединения по данному изобретению
В варианте № 1 настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где К1 представляет собой:
(ί) Н;
(ίί) С'-Сд-алкил;
(ίίί) С2-С4-алкенил;
(ίν) С3-С7-циклоалкил;
(ν) -(С1-С3-алкилен)-К9, где К9 представляет собой С3-С7-циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
(νί) фенил;
(νίί) -С(О)-К5, где К5 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил;
% (νίίί) или группу формулы Ό , где ν равно 1, 2 или 3;
К2 представляет собой:
(ί) где О представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)ЖН)-. -С(ОЖ(С1-С6-алкил)-, -СН2- или -8(О)2-; представляет собой:
(a) С1-С8-алкилен, где указанный алкилен является незамещенным или замещен 1-2 фторами;
(b) -СН=СН- или (с) фенилен формулы галогенами;
У представляет собой: (а) -СО2Н;
где указанный фенилен является незамещенным или замещен 1-2
- 6 025100 (Ь) тетразолил или (с) группу формулы , где Ενι выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С3-С6циклоалкила и фенила; (ίί) -М-СО2Н, где
М представляет собой где ν равно 0, 1, 2 или 3;
N или
ХА представляет собой δ или О;
Хв представляет собой N или С(Н);
при условии, что когда К1 представляет собой -С(О)-К5, тогда К2 представляет собой -ί'.Ή2-\ν-ν;
Υ представляет собой -С(О)-, -8(О)2- или группу формулы где ХА1 представляет собой δ или О; Хв1 представляет собой N или С(Н);
Ζ представляет собой:
(ί) отсутствует;
(ίί) -(С1-С6)алкилен-;
(ίίί) -О-;
(ίν) -О-(С1-С6-алкилен)-, где указанный -О-Ю-С^алкилен)^ является незамещенным или замещен
1-3 фторами;
(ν) -Ν(Η)- или (νί) группу формулы где г равно 1, 2, 3 или 4;
Е представляет собой:
(ί) фенил;
(ίί) нафтил;
(ίίί) тетрагидронафтил;
(ίν) инданил;
(ν) 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ;
(νί) 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикленил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ;
где указанный фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, 5-10-членный гетероарил или 5-10членный гетероцикленил Е является незамещенным или замещен 1-3 заместителями К4, где каждый К4 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С3-алкокси, -ΟΝ, галогена, гидроксила, С1-С3-фторалкила, -О-(С1-С3-фторалкила), -δ-Ю-С^алкила), ^-(Ц-С^фторалкила), С3-С7циклоалкила, К4а, -О-К4а или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ;
К4а представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ;
где К4а является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С3-алкокси, галогена, -ίΝ, С1-С3-фторалкила, -О-(С1-С3-фторалкила), -δ-Ю-С^фторалкила) и ^О2-(С1-С3-алкила); или где два заместителя К4 замещены при соседних атомах углерода Е, два заместителя К4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют цикл диоксолана;
(νίί) С3-С7-циклоалкил или (νίίί) С1-С6-алкил; η равно 0, 1 или 2;
каждое наличие К7 означает независимо галоген, С1-С3-фторалкил, гидрокси(С1-С3-алкил), -С№, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, и этот указанный фенил или гетероарил К7 является независимо незамещенным или замещен 1-2 галогенами;
ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
каждое наличие К8 означает независимо С1-С3-алкил, С2-С3-алкенил или фтор; и равно 0, 1 или 2; и
- 7 025100
К8а представляет собой Н или Ц-Сб-алкил.
Соединения формул (ΙΑ'), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΒ'), (ΙΒ), (1С), (1С') и (1С), которые описаны подробно ниже, представляют собой варианты осуществления соединения формулы (I).
Ниже описаны дополнительные варианты соединения формулы (Ι).
В варианте № 2 К1 представляет собой Ц-Сд-алкил, С3-С7-циклоалкил или -(С1-С3-алкилен)-К9, где К9 представляет собой С3-С7-циклоалкил, и оставшиеся переменные такие, как представлены в варианте № 1.
В варианте № 3 К1 представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, -СН2-циклопропил или фенил, и оставшиеся переменные такие, как представлены в варианте № 1.
В варианте № 4
К2 представляет собой -Ц-^-У;
О представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)Ы(СН3)- или -СН2-; представляет собой С1-С4-алкилен;
У представляет собой -СО2Н и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-3.
В варианте № 5 группа -Ц-^-У выбрана из группы, состоящей из:
и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-3. В варианте № б
К2 представляет собой -Ц-^-У;
О представляет собой -С (О)-;
представляет собой С1-С4-алкилен;
где К’1 выбран из группы, состоящей из С1-Сб ** |_1
У представляет собой группу формулы алкила и С3-Сб-циклоалкила; и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-3.
В варианте № 7 представляет собой -СН2СН2-;
К''1 выбран из группы, состоящей из метила и циклопропила; и оставшиеся переменные такие, как представлены в варианте № б.
В варианте № 8 Υ представляет собой -С(О)- и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-7.
В варианте № 9 Υ представляет собой -С(О)- и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-7.
В варианте № 10 -Υ-Ζ выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)О-СН2-, -С(О)О-С(Н)(СН3)- и , и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-7.
В варианте № 11 Е представляет собой фенил, тиенил, или , где Е является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, трифторметокси, -О-фенила и тиазолила, и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-10.
В варианте № 12 указанный сложный эфир представляет собой С1-Сб-алкиловый эфир карбоновой кислоты, и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-11. Например, когда У представляет собой -СО2Н, тогда указанный сложный эфир может представлять собой метиловый эфир карбоновой кислоты, т.е. -СО2СН3, или этиловый эфир карбоновой кислоты, т.е. СО2СН2СН3.
В варианте № 13 каждое наличие К7 означает независимо хлор или фтор; 1 равно 0, 1 или 2 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-12.
В варианте № 14 η равно 0 (так что образуется циклобутиловый цикл) или 1 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-11.
В варианте № 15 η равно 0 или 1, К8 представляет собой метил и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-14.
- 8 025100
В варианте № 16 К8а представляет собой Н или метил и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1-15.
В варианте № 17 К8а представляет собой Н и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 1 или 15.
В варианте № 18 связь, соединяющая заместитель Ν(Κ?)(Κ2) с тетрагидрохинолином в трициклическом каркасе формулы (I), и связь при соседнем атоме углерода, которая соединяет цикл циклоалкила с тетрагидрохинолином, находятся по одну и ту же сторону от плоскости тетрагидрохинолина, или находятся в цис-положении друг к другу. Кроме того, связи, соединяющие циклоалкльниый цикл с тетрагидрохинолином, находятся по одну и ту же сторону от плоскости тетрагидрохинолина, или находятся в цис-положении друг к другу. Такую конфигурацию в центральном трициклическом каркасе соединения формулы (I) в дальнейшем называют цис,цис конфигурацией. Переменные являются такими, как представлены в любом из вариантов № 1-17.
В одном варианте соединения, имеющего цис,цис конфигурацию, т.е. вариант № 19, соединение формулы (I) имеет формулу (ΙΑ')
17.
и переменные К1, К2, К7, К8, К8а, Υ, Ζ, Е, п, и и 1 такие, как представлены в любом из вариантов № 1В варианте № 20 соединение формулы (I) имеет формулу (ΙΑ) и переменные К1, К2, К7, К8, К8а, Υ, Ζ, Е, п, и и 1 такие, как представлены в любом из вариантов № 117.
В варианте № 21 настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I), описанное в любом из вариантов № 1-11 и 13-20, или его фармацевтически приемлемую соль.
где К1 представляет собой Н, С1-С4-алкил, циклопропил, циклобутил, -СН2-циклопропил, -СН2циклобутил или фенил;
О представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)АСН3)- или -СН2-; т равно 1 или 2;
Υ представляет собой -С(О)-;
Ζ отсутствует, означает -(С1-С3)алкилен-, -ОСН2-, -ОСН(СН3)- или группу формулы
II Ύ '-к' \\
Е представляет собой фенил, тиенил, или
Е является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями К4, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, фтора, трифторметокси, -8-СЕ3, -О-фенила и тиазолила;
п равно 0 или 1;
каждое наличие К7 означает независимо хлор или фтор;
равно 0, 1 или 2.
В варианте № 23 К1 представляет собой Н, С1-С2-алкил, циклопропил, циклобутил, -СН2циклопропил или -СН2-циклобутил и оставшиеся переменные такие, как представлены в варианте № 22.
В варианте № 24 К1 представляет собой циклопропил и оставшиеся переменные такие, как пред- 9 025100 ставлены в варианте № 22.
О ναΒζ^θΗ
В варианте № 25 группа (где усеченная связь присоединяется к атому азота, несущему
К1) выбрана из группы, состоящей из:
и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 22-24.
В варианте № 26 η равно 1 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 22-25.
В варианте № 27 η равно 0 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 22-25.
В варианте № 28 Υ представляет собой -С(О)-, Ζ отсутствует и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 22-27.
В варианте № 29 Υ представляет собой -С(О)-, Ζ представляет собой -(С1-С3)алкилен- и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 21, 22.
В варианте № 30 Ζ отсутствует и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов № 21, 22.
О η'ν'0ήΛοη
В варианте № 31 связь, соединяющая группу с центральным пиперидиновым циклом, и связи, присоединяющие цикл циклоалкана к пиперидиновому циклу в соединении формулы (ΙΒ), расположены в цис,цис конфигурации, и переменные К1, К7, О. Υ, Ζ, Е, т, η и 1 такие, как определены в любом из вариантов № 22-30. Например, в одной альтернативе, соединение формулы (ΙΒ) имеет формулу (ΙΒ')
В другой альтернативе, соединение формулы (ΙΒ) имеет формулу (ΙΒ'')
В варианте № 32 соединение формулы (Ι) имеет формулу ^С)
где О представляет собой -С(О)-, -С(О)О- или -СН2-;
т равно 1 или 2;
Ζ отсутствует или означает -ОСН2-;
каждое наличие К4 означает независимо С1-С3-алкил, фтор, трифторметокси или -§-СР3; ν равно 0, 1 или 2; η равно 0 или 1;
каждое наличие К7 означает независимо хлор или фтор;
- 10 025100 ΐ равно 0, 1 или 2.
О
ΥήΛοη
В варианте № 33 группа выбрана из группы, состоящей из:
о о ο о и 0 и оставшиеся переменные такие, как представлены для варианта № 32.
В варианте № 34 Ζ отсутствует и оставшиеся переменные такие, как представлены для любого из вариантов № 32 и 33.
В варианте № 35 Ζ представляет собой -ОСН2- и оставшиеся переменные такие, как представлены для любого из вариантов № 32 и 33.
В варианте № 36 η равно 1 и оставшиеся переменные такие, как представлены для любого из вариантов № 32-35.
N
4л.
В варианте № 37 связь, соединяющая группу с центральным пиперидиновым циклом, и связи, присоединяющие цикл циклоалкана к циклу пиперидина в соединении формулы (1С), расположены в цис,цис конфигурации, и переменные К4, К7, О. т, η, I и ν такие, как описаны в любом из вариантов № 32-36. Например, в одной альтернативе, соединение формулы (1С) имеет формулу (1С)
В другой альтернативе, соединение формулы (1С) имеет формулу (1С'') (1С).
В варианте № 38 соединение имеет формулу (1С'), где О представляет собой -С(О)- или -СН2-;
т равно 2;
К7 представляет собой Р;
равно 0 или 1;
К4 представляет собой -ОСР3 или галоген;
ν равно 0 или 1;
Ζ отсутствует (так что карбонил Υ непосредственно связан с фенилом Е). В варианте № 39 соединение имеет формулу (I), где Ζ представляет собой:
(ί) отсутствует;
(ίί) -(С1-С6)алкилен-;
(ίίί) -О-;
(ίν) -О-(С1-С6-алкилен)-;
(ν) -Ν(Η)- или хА.
где г равно 1, 2, 3 или 4;
(νί) группу формулы Е представляет собой:
(ί) фенил;
(ίί) нафтил;
(ίίί) тетрагидронафтил;
(ίν) инданил;
(ν) 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
- 11 025100 (νί) 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикленил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
где указанный фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, 5-10-членный гетероарил или 5-10членный гетероцикленил Е является незамещенным или замещен 1-3 заместителями К4, где каждый К4 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С3-алкокси, -СЫ, галогена, С1-С3фторалкила, -О-(С1-С3-фторалкила), -8-(С1-С3-фторалкила), С3-С7-циклоалкила, К4а, -О-К4а или 5-6членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К4а представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
где К4а является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, СюС3-алкокси, галогена, -СЫ, С1-С3-фторалкила, -О-(С1-С3-фторалкила), -8-(С1-С3-фторалкила) и -8О2-(С1-С3-алкила), или где два заместителя К4 замещены при соседних атомах углерода Е, два заместителя К4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют цикл диоксолана;
(νίί) С3-С7-циклоалкил или (νίίί) СюС6-алкил, каждое наличие К7 означает независимо галоген, С1-С3-фторалкил, -СЫ, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где указанный фенил или гетероарил К7 является независимо незамещенным или замещен 1-2 галогенами;
оставшиеся переменные такие, как описаны в варианте № 1.
Кроме того, в варианте № 40 данное изобретение предлагает любое из соединений, определенных в табл. А и В в разделе Примеры, представленном ниже, и эти таблицы включают соединения
7, 9, , ΘΑ, 9В, 10, 11, НА, 11В , 11С , 12, 12В, 12С, 12ϋ, 12Ε
13, 13С, 13ϋ, 13Е, 14, 14С, 14ϋ , 14Е, 14Γ, 146, 14Η, 14ί, 14Κ
14Ь, 14Ν, 14ο, 14Р ', 15, 16, 16А, 16В , 16С , 16ϋ, 16Ε, 17, 176
17Н, 17Ϊ, 17Л, 17К, 17Ь, 17М, 17Ν, 17ο, 17Ρ, 172, 17Κ, 178
17Т, 176, 17У, 17Н, 17Х, 17Υ, 17Ζ, 17ΑΑ , 17ΑΒ , 17АС, 17 АО
17АЕ, 17АГ, 17АС, 17АН, 17А±, 17АЛ, 17ΑΚ, 17АБ, 17ΑΜ, 17 ΑΝ,
17Ао, 17АР, 17Αβ, 17АЕ , 17АЗ, 17АТ, 17Αυ , 17АУ, , 17ΑΗ, 17ΑΧ,
17ΑΥ, 17ΑΖ, 17ВА, 17ВВ , 17ВС, 17Βϋ, 17ΒΕ , 17ΒΡ , 17Β6, 17ΒΗ,
17В±, 17ВЛ, 17ВК, 17ВЬ , 17ВМ, 17ΒΝ, 17Βο , 17ΒΡ , 17Β0, 17ΒΕ,
17В8, 17ВТ, 17Ви, 17ВУ , 17ΒΝ, 17ВХ, 17ΒΥ , 17ΒΖ , 17СА, 17СВ,
17СС, 17СО, 17СЕ, 17СР , 17С6, 17СН, 170ί , 17СЛ , 17СК, 17СЬ,
17СМ, 17ΟΝ, 17СО, 17СР , 17С2, 17СК, 17СЗ , 17СТ , 17си, 17СУ,
17ОТ, 17СХ, 17СУ, 17ΟΖ , 17ОА, 17ϋΒ, 17ϋΟ , 17Οϋ , 17ϋΕ, 17ϋΡ,
17ϋ6, 17ЭН, 17ϋϊ, Ι7ϋσ, 17ЭК, 17БЬ, : 17ΏΝ, 17ϋο, 18, 18С, 18ϋ,
18Е, 18Р, 186, 18Н, 18ί, 18σ, 18К, 181,, 18Μ, 18Ν, 18ο, 18Ρ,
182, 18Е, 188, 18Т , 19, 20, 21, 2 ΙΑ, 21Β, 21С, 210, 21Ε, 21Γ,
- 12 025100
215, 21Н, 2Н, 2и, 21К, 21Ь, 22 , 22Α, 22ϋ, 22Ε, , 22Γ , 225, 22Η
22Ϊ, 22Л , 22К , 221, , 22М, 22Ν, 22ο, 22Ρ, 222, 22Ε, 228, 22Τ
22Ц, 22У, 22И, 22Х, 22Υ, 23, 23В ;, 23С , 23ϋ, 23Ε, , 23Ρ , 235, 23Η
23Ϊ, 24, 24В, 24С, 24ϋ, 25, 26 , π, 27Α, 27Β, 27С, , 27ϋ, 27Ε
27Р, 27С , 27Н , 271 , 270, 27Κ, 271,, 27Μ, 27Ν, 27ο, 27Ρ, 272
27Е, 273 , 28, 29, 30, 31, 32, 32С, 32ϋ, 32Ε, 32Γ, 325, 32Η
321, 32Л , 32К , 321, , 32М, 32Ν, 32ο, 32Ρ, 322, 32Ε, 328, 32Τ
зги, 33, 34, 35, 350, 35Е , 35Ρ , 355, . 35Η, 35ί , 35Л, 35Κ, 36
36А, 36В, 36С, 37, 38, 38ϋ , 38Ε, , 38Γ, 386, 39, 40, 41, 42, . 43
43В, 43С, , 44, 44В, 44С, 44ϋ, 44Е, 44Г, 45, 46 , 47, , 47ϋ, 47Ε
47Г, 475, 48, 48С, , 49, 49В, . 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, , 58
59, 60, 61, 62 , 63, 64, 65, , 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, , 74
75, 76, 77, 78 , 79, 80, 81, , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, , 90
91, 92, 93, 94, 95 , 96, 97, 98 , 99, 100, 101, 102, , 103, 104
105, 106 , 107 , 108 , 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116
117, 118 , 119 , 120 , 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128
129, 130 , 131 , 132 , 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140
141, 142, 143, 144, : 145, 146, 147 , 148 , 149, 150, , 151 , 152, 153
154, 156 , 157 , 158 , 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166
167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, и 174 Г
или их фармацевтически приемлемые соли.
Структуры этих соединений представлены в разделе Примеры ниже.
В варианте № 41 изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(фенил)амино]-4-оксибутановой кислоты;
4-{этил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-{циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-6-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-{циклопропил[цис,цис-6-фтор-4-[(4-феноксифенил)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-{циклопропил[цис,цис-3-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
({циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамоил}окси)уксусной кислоты;
3-(фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3- (фенилметил)цис,цис-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-6-хлор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
4- (фенилметил)цис,цис-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-7-фтор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
4-[циклопропил[(цис,цис)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]метиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[(циклобутилметил)[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-(3-феноксибензоил)-1Н-циклопента[Ь]хинолин9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-4-(тиофен-2-карбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
[[[[цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- 13 025100 циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]карбонил]окси]уксусной кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
дейтерированный-4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]1Н-циклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил-(ф]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[(транс-2-фенилциклопропил)карбонил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклобутил[(цис,цис)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)карбонил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(цис,цис)-6-хлор-4-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)карбонил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[3-(5-тиазолил)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[(2,4-дифторфенил)метил](цис,цис)-9-[[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
4-[1-(4-фторфенил)этил](цис,цис)-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)(цис,цис)-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-7фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
4-[циклопропил[(цис,цис)-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлоро-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-[[(цис,цис)-5-хлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин8- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
3- (фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
4- [циклопропил[(цис,цис)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-(фенилметил)(цис,цис)-9-[[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
4-(фенилметил)(цис,цис)-9-[[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]-7-фтор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
[[[циклопропил[(цис,цис)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
[[[циклопропил[(цис,цис)-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
[[[циклопропил[(цис,цис)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифтометокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
4-(фенилметил)(цис,цис)-9-[[(2(§)-карбокси-1-азетидинил)карбонил]циклопропиламино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
Ы-[[циклопропил[(цис,цис)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-Ы-метилглицина;
[[[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[5-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
2- [этил(цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин9- ил]амино]-4-оксазолкарбоновой кислоты;
3- (фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
4- [циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]бутановой кислоты;
4-[циклопропил[(цис,цис)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Н- 14 025100 циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил((цис,цис)-3-(4-(трифторметилтио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил((цис,цис)-3-(4-этилбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4оксобутановой кислоты;
3- (фенилметил)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5,6-дифтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
4- [циклопропил[(цис,цис)-5,6-дихлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил((цис,цис)-5,6-дифтор-3-(4-(трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(цис,цис)-6-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
(К)-1-(((цис,цис)-3 -(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино-4-оксобутановой кислоты и
4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте № 42 данное изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-{циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3- (фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
4- [циклопропил[цис,цис-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
[[[циклопропил[цис,цис-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил] амино] карбонил] окси]уксусной кислоты;
3- (фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
4- [циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
(К)-1-((цис,цис-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты и
4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н- 15 025100 циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте №43 изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-{циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-{циклопропил[[(3а8,9аК)-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-{циклопропил[[(3аК,9а8)-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(8)-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3а8,9аК)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3аК,9а8)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(8)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(3а8,9аК)-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(3аК,9а8)-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(8)-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил] циклобута[Ь] хинолин-8 -ил] амино] -4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2а8,8аК)-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2аК,8а8)-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(8)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2а8,8аК)-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2аК,8а8)-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(8)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(2а8,8аК)-8(К)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(2аК,8а8)-8(8)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(2а8,8аК)-8(К)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(2аК,8а8)-8(8)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3- [циклопропил[цис,цис-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4- [циклопропил[(2а8,8аК)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(2аК,8а8-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(8)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
[[[циклопропил[цис,цис-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил] амино] карбонил] окси]уксусной кислоты;
[[[циклопропил[(2а8,8аК)-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8(К)-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
[[[циклопропил[(2аК,8а8)-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8(8)-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
3-(фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(2а8,8аК)-8(К)-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3-(фенилметил)(2аК,8а8)-8(8)-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8а- 16 025100 тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
3- [циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты;
4- [циклопропил[(3а8,9аК)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино]бутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3аК,9а8)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(8)-ил]амино]бутановой кислоты;
4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3а8,9аК)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3аК,9а8)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(8)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
(К)-1-((цис,цис-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
(К)-1-(((2а8,8аК)-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8(К)-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
(К)-1-(((2аК,8а8)-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8(8)-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил((2а8,8аК)-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил((2аК,8а8)-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил((2а8,8аК)-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил((2аК,8а8)-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил((3а8,9аК)-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(этил((3аК,9а8)-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил((3а8,9аК)-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-(циклопропил((3аК,9а8)-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты и
4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте № 44 данное изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-{циклопропил[[(3а8,9аК)-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3а8,9аК)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
4-[[(3а8,9аК)-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2а8,8аК)-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2аК,8а8)-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8(8)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил((3а8,9аК)-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
4-[циклопропил[(3а8,9аК)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты и
4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н- 17 025100 циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в очищенной форме.
Композиции и введение
Кроме того, данное изобретение касается фармацевтической композиции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительный уровень доз составляет от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела/день соединения формулы (I). Особенно предпочтителен уровень доз от около 0,01 до 10 мг/кг массы тела/день соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения.
Термин фармацевтическая композиция, как предполагается, охватывает как композицию как таковую, так и отдельные стандартные дозированные единицы, содержащие больше чем одно (например, два) фармацевтически активных средства, таких как, например, соединение по данному изобретению и дополнительное лекарственное средство, выбранное из перечней дополнительных лекарственных средств, описанных в настоящем описании ниже, наряду с фармацевтически неактивными наполнителей. Композиция как таковая и каждая отдельная дозированная единица могут содержать строго определенные количества средств, определенных в вышеупомянутом выражении больше, чем одно из фармацевтически активных средств. Композиция как таковая представляет собой продукт, который пока еще не подвергнут обработке с получением отдельных дозированных единиц на его основе. Иллюстративным примером дозированной единицы является дозированная единица для перорального введения, такая, как например, таблетки, пилюли и т.п. Аналогично, описанный в данном контексте способ лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по данному изобретению, как подразумевается, также охватывает введение вышеуказанной композиции как таковой и отдельных дозированных единиц.
Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в данном изобретении, инертные, фармацевтически приемлемые носители могут находиться либо в твердой, либо в жидкой форме. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории.
Порошки и таблетки могут содержать от около 5 до около 95% активного компонента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут использоваться в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в Α. Оеппаго (ей.), Кеттд1оп'8 РЬагтасеиИса1 8с1епсе8, 18(Н ЕйНюп (1990), Маек РиЫМнпд Со., ЕахЮп. Реппкукаша.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. Примеры веществ, используемых для получения вышеуказанных препаратов в жидкой форме, включают воду или растворы водапропиленгликоль для парентеральной инъекции, или подслащивающие вещества и опалесцирующие средства для растворов, суспензий и эмульсий, предназначенных для перорального введения. Препараты в жидкой форме могут также включать растворы или суспензии для интраназального введения.
Препараты в виде аэрозолей, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут находиться в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.
Также включены препараты в твердой форме, которые, как предполагается, превращают, незадолго перед использованием, в препараты жидкой формы либо для перорального введения, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть доставляться трансдермальным путем. Трансдермальные композиции могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в состав трансдермального пластыря, выполненного в виде матриксной системы или системы резервуарного типа, которые общеприняты в данной области техники для этой цели.
Соединения по данному изобретению могут также доставляться подкожным путем.
Предпочтительно соединение вводят пероральным путем.
Предпочтительно фармацевтический препарат находится в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме, препарат подразделен на стандартные дозы подходящей величины, содержащие подходящие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.
Количество активного соединения в стандартной дозе препарата может варьироваться или регулироваться от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг на 1 кг. Фактическая используемая доза может варьироваться в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подлежащего лечению. Установление надлежащей схемы приема лекарственного средства для конкретной ситуации находится в компетенции специальных знаний в данной области. Для удобства, по мере надобности, суммарная суточная доза может быть подразделена и вводиться порциями в течение дня.
- 18 025100
Композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или более дополнительных лекарственных средств, которые подробно обсуждены ниже. Соответственно, в одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение предлагает композиции, содержащие (ί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; (ίί) одно или несколько дополнительных лекарственных средств, которые не являются соединениями формулы (I); (ίίί) фармацевтически приемлемый носитель, где количества [содержащихся лекарственных средств] в композиции совместно эффективны для лечения одного из заболеваний или состояний, обсужденных выше.
Применение соединений
Соединения формулы (I) связываются с СКТН2 и, поэтому, их используют для характеризации тканей, содержащих СКТН2, и для идентифицирования дополнительных соединений, которые связываются с СКТН2. Оценка значимости соединений по данному изобретению в связывании с рецептором СКТН2 может быть определена, например, используя анализ связывания радиоактивного лиганда, описанный ниже в разделе Примеры. Соединения формулы (I) могут быть также использованы в качестве модуляторов функции рецептора СКТН2. В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (I) являются антагонистами СКТН2-рецептора. Оценка значимости соединений по данному изобретению в противодействии функции СКТН2-рецептора может быть определена, например, используя анализ цАМФ, основанный на явлении люминесценции, анализ белка β-аррестина или анализ изменения формы эозинофилов, описанные ниже в разделе Примеры.
Не касаясь подробностей какого-либо теоретического обоснования, заявители считают, что соединения формулы (I) являются полезными для лечения симптомов заболеваний или состояний, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2, из-за их способности противодействовать рецептору СКТН2. В соответствии с этим в одном из вариантов осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболевания или состояний, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемся в таком лечении. Заболевания или состояния, ассоциируемые с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2, включают (не ограничиваясь ими) астму, гиперемию, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ), дерматит, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, аллергический нефрит, конъюнктивит, бронхиальную астму, аллергию к породе кошек Фолд, системный мастоцитоз, анафилактический шок, крапивницу, экзему, зуд, воспаление, ишемически реперфузионное повреждение, нарушения мозгового кровообращения, плеврит, язвенный колит, связанные с эозинофилами заболевания, такие как гранулематозный аллергический ангиит (синдром ЧерджаШтрауса) и синусит, и связанные с базофилами заболевания, такие как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз, у людей и других млекопитающих. Примеры нарушений мозгового кровообращения включают инсульт.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения астмы, гиперемии, аллергического ринита или СОРЭ, который включает введение терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В конкретном варианте осуществления болезнью или состоянием, подлежащим лечению, является астма. В другом варианте осуществления болезнью или состоянием, подлежащим лечению, является СОРЭ.
Кроме того, соединения формулы (I), которые действуют как антагонисты рецептора СКТН2, могут ингибировать индуцированное простаноидом сокращение гладкой мышцы путем противодействия сократительным простаноидам или имитации релаксирующего действия простаноидов и, поэтому, могут быть использованы для лечения дисменореи, предотвращения преждевременных родов и связанных с эозинофилами нарушений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, гиперемии, аллергического ринита, атопического дерматита, СОРЭ, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, аллергии к породе кошек Фолд, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемически реперфузионного повреждения, нарушений мозгового кровообращения, плеврита, язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как гранулематозный аллергический ангиит (синдром Черджа-Штрауса) и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования для лечения заболевания или состояния из группы, состоящей из астмы, гиперемии, аллергического ринита, атопического дерматита, СОРЭ, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, аллергии к породе кошек Фолд, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемически реперфузионного повреждения, на- 19 025100 рушений мозгового кровообращения, плеврита, язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как гранулематозный аллергический ангиит (синдром Черджа-Штрауса) и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз.
Комбинированное лечение
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации, либо в составе одного препарата, либо совместно вводимой в виде раздельных препаратов, с по крайней мере одним дополнительным терапевтическим средством для лечения или профилактики заболеваний и состояний, описанном в настоящем описании. Вышеуказанные дополнительные терапевтические средства включают, но ими не ограничиваясь: (1) антагонист рецептора ΌΡ, такой как 8-5751 и ларопипрант; (2) кортикостероид, такой как триамцинолон ацетонид, будесонид, беклометазон, флутиказон и мометазон; (3) в2-адренергический агонист, такой как салметерол, формотерол, арформотерол, тербуталин, метапротеренол, альбутерол и т.п.; (4) модификатор лейкотриена, включая антагонист лейкотриенового рецептора, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, или ингибитор липооксигеназы, включая ингибиторы 5-липооксигиназы и ингибиторы ΡΕΛΡ (белок, активирующий 5-липооксигеназу), такой как зилейтон; (5) антигистамины, такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептазин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и т.п.; (6) противозастойное средство, включая фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин; (7) противокашлевое средство, включая кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; (8) другой простагландиновый лиганд, включая агонист простагландина Р, такой как латанопрост; мизопростол, энпростил, риопростил, орнопростол или розапростол; (9) мочегонное средство; (10) нестероидные противовоспалительные средства (Ν8Α[Ό), такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, оксипинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин, и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (11) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целесоксиб и рофекоксиб; (12) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (Ρ^Ε-IV), например, Αηίΐο, рофлумиласт; (13) антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности, ССК-1, ССК-2, и ССК-3; (14) снижающие холестерин средства, такие как ингибиторы НМО-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибровой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), и пробукол; (15) противодиабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, росиглитазон и т.п.; (16) препараты интерферона бета (интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь); (17) антихолинергические средства, такие как мускариновые антагонисты (бромид ипратропия и бромид тиотропия), а также селективные антагонисты мускаринового рецептора М3; (18) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон, и гидрокортизон; (19) триптаны, как правило, используемые для лечения мигрени, такие как суматриптан и ризатриптан; (20) алендронат и другие для лечения остеопороза; (21) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и пролекарства на ее основе, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, цитотоксические химиотерапевтические противораковые средства, антагонисты брадикинина (ВК2), такие как РК-3657, антагонисты рецептора ТР, такие как сератродаст, антагонисты нейрокинина (ΝΚ1/ΝΚ2), антагонисты νΕΑ-4, такие как антагонисты, описанные в И8 5510332, АО 97/03094, АО 97/02289, АО 96/40781, АО 96/22966, АО 96/20216, АО 96/01644, АО 96/06108, АО 95/15973 и АО 96/31206. Кроме того, данное изобретение охватывает способ лечения опосредованных простагландином Ό2 заболеваний, включающий: введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), необязательно совместно вводимого с одним или большим числом из таких компонентов, которые перечислены непосредственно выше.
При применении комбинированной терапии пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтические средства в комбинации, или фармацевтическая композиция или композиции, содержащие указанные терапевтические средства, могут вводиться в любом порядке, а именно, например, последовательно, паралельно, совместно, одновременно и т.п.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) вводят в то время, когда дополнитель- 20 025100 ное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) уже проявляет свое профилактическое или терапевтическое действие, или наоборот.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) вводят при дозах, обычно используемых, когда указанные средства используют в качестве монотерапии для лечения нарушения.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) вводят при более низких дозах, чем дозы, которые обычно используют в случае, когда указанные средства используют в качестве монотерапии для лечения нарушения.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) присутствуют в одной и той же композиции, которая является пригодной для введения пероральным путем.
Соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) могут действовать аддитивно или синергически. Синергическая комбинация может дать возможность использовать более низкие дозы одного или нескольких средств и/или снизить кратность введения доз одного или нескольких средств комбинированной терапии. Более низкий уровень доз или снижение кратности вводимых доз одного или нескольких средств может уменьшить токсичность лечения без нанесения ущерба эффективности лечения.
Дозы и схема приема дополнительного(ых) лекарственного(ых) средства(в), используемых в комбинированных терапиях по данному изобретению для лечения или профилактики заболевания или расстройства, могут быть определены лечащим врачом с учетом информации об опробированных дозах и схеме приема лекарственного средства, имеющейся в листочке-вкладыше в упаковке; возраста пола и общего состояния здоровья пациента; и типа и тяжести вирусной инфекции или сопутствующего заболевания или расстройства.
Другим аспектом данного изобретения является набор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения; необязательно, по крайней мере одно дополнительное лекарственное средство, из перечисленных выше, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Способы получения соединений формулы (I)
В общем, соединения в данном изобретении можно получить различными способами, известными специалистам в данной области, и известными способами, аналогичными этим. Раскрытое в настоящем описании изобретение иллюстрировано нижеследующими получениями и примерами, которые не следует рассматривать как ограничение объема раскрытия. Специалистам в данной области очевидны альтернативные механистические пути и аналогичные структуры. Практикующий специалист в данной области не ограничен этими способами. Ниже представлены иллюстративные общие способы синтеза и далее в разделе Примеры описано получение конкретных соединений формулы (I).
Специалисту в данной области очевидно, что единственный в своем роде путь может быть оптимизирован в зависимости от выбора встраиваемых заместителей. Кроме того, специалисту в данной области очевидно, что в некоторых случаях для устранения несовместимости функциональных групп необходимо контролировать порядок протекания стадий.
Полученные соединения могут быть анализированы в отношении их структуры и чистоты, а также охарактеризованы с помощью стандартных аналитических методов, таких как, например, элементный анализ, ЯМР, масс-спектроскопия и ИК-спектры.
Специалисту в данной области очевидно, что используемые, в действительности, реагенты и растворители, могут быть выбраны из нескольких реагентов и растворителей, хорошо известных в данной области, как эффективные эквиваленты. Поэтому в тех случаях, когда упоминается конкретный растворитель или реагент, имеется в виду, что он является лишь иллюстративным примером условий, которые желательны для реализации той конкретной реакционной схемы или того получения, которые описаны ниже.
В тех случаях, где представлены данные ЯМР, 1Н спектры получают либо на спектрометрах типа Уапаи УХК-400 (400 МГц, 1Н), Уапаи 0етт-300 (300 МГц), Уапаи Мегсигу УХ-400 (400 МГц), ВгикегΒίοδρίη АУ-500 (500 МГц), либо на спектрометре типа Вгикег Ауаисе ΌΚΧ-500 (500 МГц), и химические сдвиги приводятся в виде м.д. с числом протонов и мультиплетностью, указанными в скобках. Там, где представлены данные ЖХ/МС, анализы проводили на квадрупольном приборе ЖХ/МС используя систему ЛдПеШ 6140 серии 1200 с колонкой 1,8 мкМ 2отЬах 8В-С18 (10-95% МеСЫ-Н2О в присутствии 0,1% ТРА в течение 2,7 мин, 1 мл/мин) или масс-спектрометре Аррйей ВюууЛепъ АРК150 и колонки Сетий С18 (50x4,6 мм, 10-95% СН3СЫ-Н2О в присутствии 0,05% ТРА в течение 5 мин, 1 мл/мин).
Разделения с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, как правило, проводят, используя сверхкритическую флюидную хроматографию, путем элюирования хиральной колонки, такой как О1-Н. (4,6x250 мм, СЫта1 ТесЬио1од1е5, Шс., \Уе51 Ске^ег, РеиикуКата) подвижной фазой изопропанол -СО2 в состоянии сверхкритического флюида.
Нижеследующие растворители, реагенты, защитные группы, части (заместители) и другие обозна- 21 025100 чения могут упоминаться в тексте посредством соответствующих им аббревиатур, указанных в скобках: Ме = метил;
Εΐ = этил;
Рг = пропил; ιΡγ = изопропил;
Ви = бутил; ΐ-Ви = трет-бутил;
РЕ = фенил;
Ас = ацетил; мкл = микролитры;
АсОЕ1 или ЕЮЛс = этилацетат;
АсОН или НОАс = уксусная кислота;
Ад = водный;
Аг = арил;
Анн = атмосфера;
9-ΒΒΝ = 9-борабицикло[3.3.1]нонан;
Вп = бензил;
Вос или ВОС = трет-бутоксикарбонил;
Βζ = бензоил;
Вос = трет-бутоксикарбонил;
саΐ = катализатор или каталитический;
№ζ или СΒΖ = бензилоксикарбонил;
ΌΒυ = 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен;
ЭСМ = дихлорметан;
ОСЕ = дихлорэтан;
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин;
ΌΙΒΑΕ = диизобутилалюминийгидрид;
ΌΙΡΕΑ или основание Хунига = Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΕ = 1,2-диметоксиэтан;
ΌΜΡ = диметилформамид;
ΌΜδ = диметилсульфид;
^МδО = диметилсульфоксид;
ΕΌΟ или ЭЕС = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид; ее = энантиомерный избыток;
ΕΌΤΑ = этилендиаминтетрауксусная кислота;
Εΐ^ = диэтиловый эфир; д или г = грамм(ы); ч = час(ы);
ΗΜΌδ = 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан;
ΗΑΤυ = Н^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уран гексафторфосфат;
ΗОΒΐ= 1-гидроксибензотриазол;
1т = имидазол;
ЬАН = литийалюминийгидрид;
ЬОЛ = литийдиизопропиламид;
^СМδ = сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии;
ЬО = удаляемая группа; мин = минута; мг = миллиграммы; мл = миллилитры; ммоль = миллимоли;
МеОН = метанол;
Μδ = масс-спектрометрия;
ΝΒδ = Ν-бромсукцинимид;
ΝΜΡ = спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
РО = защитная группа;
Руг = пиридин;
КТ или г! = комнатная температура (температура окружающей среды, около 25°С);
5а1 = насыщенный;
δΡС = сверхкритическая флюидная хроматография; δΜ = исходный продукт;
ΤΒδΟ = т-бутилдиметилсилилхлорид;
ΤΒδ = т-бутилдиметилсилил;
- 22 025100
ΤΡΑ = трифторуксусная кислота;
ΤΡΑΑ = ангидрид трифторуксусной кислоты;
ΤΗΡ = тетрагидрофуран;
ТЬС = тонкослойная хроматография;
ТМ8 = триметилсилил;
Ток или Тк = п-толуолсульфонил (тозил);
То1 = толуол;
ΙΒΜΧ = 3-изобутил-1-метилксантин;
ΗΒ88 = сбалансированный солевой раствор Хэнкса;
ΗΕΡΕ8 = 1-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этан-2-сульфоновая кислота.
Соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью общего подхода, описанного в общих чертах на нижеследующих схемах. Предполагается, что эти схемы являются иллюстрацией данного изобретения. Для оказания помощи в реализации этой попытки практикующий специалист может почерпнуть знания из литературных источников, как например, Скеш1са1 ЛЬкЕаПк; ΒοίΙκΙοίη. Рго1ссОус Сгоирк ίη Огдашс ЗупШеык 2'1 Εάίίίοη Т.^. Сгеепе, Ρ.Ο.Μ. \Уи1к 1991, \УПеу апб 8опк; Сотргекепкке Огдашс ТгапкГогтайопк, Αάνаηсеά Огдашс Скетщру е1с.
Как показано на вышеприведенной схеме 1, соединения формулы (Ι) могут быть получены из замещенных 4-метоксихинолинов а1. Соединения Ы получают из а1 в присутствии аллил МдБг и СЬ/С1. Алкен в Ы используют в качестве ключевой функциональной группы для получения первичного спирта с1 с линкерами длиной 2-4 атома углерода. Затем первичные спирты превращают в иодиды ά1, прежде чем их циклизуют в щелочных условия с получением кетонов е1. Соединения Ы получают из е1 путем аминирования, ацилирования и гидролиза. Аналоги, основанные на д1, можно синтезировать посредством гидрирования с последующим ацилированием, образованием карбамата или мочевины до гидролиза с получением конечных кислот к1.
- 23 025100
Для циклопентил конденсированных циклических соединений, может быть также использован второй путь, представленный вышеприведенной схемой 2 и нижеприведенной схемой 3. Исходя из замещенных анилинов, этил 2-оксоциклопентанкарбоксилат конденсируют с замещенными анилинами с получением сложных эфиров (а2). Сложные эфиры (а2) гидролизуют до кислот (Ь2), которые подвергают протеканию реакции Фриделя-Крафтса с получением циклизованных продуктов с2. СЬ/ промежуточный продукт Й2 и ацилированный продукт е2 могут быть синтезированы из с2. Следуя аналогичному способу, описанному выше для е1-Н1 и д1-к1, из е2 можно получить дополнительные аналоги, такие как Ь2 и _)2. Третичные аминные аналоги 12 можно получить из ί2 посредством гидроаминирования с последующим гидролизом.
Исходные продукты и реагенты, используемые для получения соединений, описанных ниже, являются либо доступными от торговых поставщиков, таких как Л1йпск СЬешюа1 Со. (^ксопкш, И8Л) и Асгок Отдатск Со. (№те 1ег5еу, И8Л), либо их получают, используя описанные в литературе способы, известные специалистам в данной области техники.
В тех случаях, когда стереообозначения конкретно иллюстрированных соединений в нижеприведенных таблицах представлены как рацемическое, цис,цис, это описание означает, что соединение является рацемическим и имеет структуру, в которой связи, соединяющие цикл тетрагидрохинолина в каркасе соединения с циклом циклоалкила, имеют цис конфигурацию, и что связь, соединяющая группу -Ν(Κ?)(Κ2) с циклом тетрагидрохинолина, и соседняя связь также имеет цис конфигурацию. В качестве примера, где пример указывает на то, что выделенное соединение имеет структуру
и имеет стереообозначение, указанное как рацемическое, цис,цис, это обозначение означает, что выделенное соединение представляет собой рацемическую смесь следующих энантиомеров:
- 24 025100
Там, где стереообозначения конкретно иллюстрированных соединений в Таблицах, приведенных ниже, указаны как цис,цис, отдельный энантиомер или цис,цис, энантиочистый, это обозначение означает, что выделенное соединение представляет собой отдельный энантиомер или оно обогащено отдельным энантиомером по сравнению с другим энантиомером. Кроме того, это обозначение означает, что соединение имеет структуру, в которой связи, соединяющие цикл тетрагидрохинолина в каркасе соединения с циклом циклоалкила, имеют цис конфигурацию, и что связь, соединяющая группу -Ν(Κ!)(Κ2) с циклом тетрагидрохинолина, и соседняя связь также имеет цис конфигурацию. Как предполагается, эти примеры являются дополнительной иллюстрацией настоящего изобретения. Они приведены только для иллюстративной цели; и необходимо иметь в виду, что они никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (ΙΕ).
Стадия 1. Бензил 2-аллил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
Раствор аллилмагнийбромида (1,00 М в тетрагидрофуране, 101 мл, 101 ммоль, 2,00 экв.) добавляют в раствор 4-метоксихинолина (8,00 г, 50,3 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (335 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем с помощью шприца добавляют бензилхлорформиат (14,35 мл, 101,0 ммоль, 2,00 экв.) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин при -78°С, затем охлаждающую баню отставляют и реакционной смеси дают возможность нагреться до 23°С. Через 1 ч добавляют метанол (40 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляют водный раствор хлорводородной кислоты (2н., 20 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем смесь концентрируют роторным испарением, удаляя большую часть тетрагидрофурана и метанола, и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 5% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до смеси 20% этилацетат-гексаны), получая 1А в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 322,2.
Стадия 2. Бензил 2-(3-гидроксипропил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
Раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана (0,4 М в гексанах, 224 мл, 90 ммоль, 2 экв.) добавляют к раствору бензил 2-аллил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (13,7 г 42,6 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (213 мл) при 0°С. После завершения добавления раствора, охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, и с помощью капельной воронки добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 М, 85 мл, 10 экв.) на протяжении 10 мин. После завершения добавления с помощью капельной воронки добавляют водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 174 мл, 40 экв.) на протяжении 10 мин. После завершения добавления охлаждающую баню отставляют и двухфазную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Затем смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слои разделяют и органическую фазу промывают дополнительной порцией насыщенного водного раствора хлорида натрия. Промывочный раствор сушат над сульфатом натрия и затем осушенный раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (213 мл). Добавляют диоксид марганца (18,5 г, 213 ммоль, 5,00 экв.) и реакционную смесь нагревают до 80°С. После перемешивания в
- 25 025100 течение 2 ч при 80°С, реакционную смесь охлаждают до 23°С и фильтруют через СеШе®. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 50% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата), получая 1В в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 340,2.
Стадия 3. Бензил 2-(3-иодпропил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
Йод (12,5 г, 49,4 ммоль, 1,30 экв.) добавляют в раствор бензил 2-(3-гидроксипропил)-4-оксо-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (12,9 г, 38,0 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина (13,0 г, 49,4 ммоль,
1,30 экв.) и имидазола (6,47 г, 95,0 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (380 мл) при 23°С. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и осушенный раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом элюирования до 30% этилацетатгексаны), получая 1С в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 450,1.
Стадия 4. Рацемический бензил цис-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилат
Раствор бис-(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (1,0 М, 39,4 мл, 39,4 ммоль, 1,10 экв.) добавляют к раствору бензил 2-(3-иодпропил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (16,1 г, 35,8 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (716 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при 78°С в течение 1 ч, затем охлаждающую баню отставляют и реакционной смеси дают возможность нагреться. После перемешивания в течение 40 мин добавляют воду (300 мл) и реакционную смесь концентрируют роторным испарением, удаляя большую часть тетрагидрофурана. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом элюирования до 40% этилацетат-гексаны), получая ГО в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 322,2.
Стадия 5. Рацемический бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
Этоксид титанаДУ) (4,84 мл, 23,3 ммоль, 2,50 экв.) добавляют к раствору бензил цис-9-оксо1,2,3,3а,9, 9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (3,00 г, 9,34 ммоль, 1 экв.) и циклопропиламина (1,83 мл, 23,3 ммоль, 2,50 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 60°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждают до 23°С и выливают на насыщенный водный раствор хлорида натрия (50 мл). Двухфазную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют через Сек1е® с помощью этилацетата. Фильтрат распределяют между этилацетатом и насыщенным солевым раствором и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К охлаждаемому раствору добавляют натрийборгидрид (855 мг, 22,6 ммоль, 2,50 экв.). После перемешивания в течение 15 мин при 0°С, охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая ГЕ. [М+Н]+: 363,3.
- 26 025100
Пример 2. Получение рацемического бензил цис,цис-9-амино-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата.
Натрийцианоборгидрид (78 мг, 1,2 ммоль, 2,0 экв.) добавляют к смеси бензил цис-9-оксо1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (200 мг, 0,622 ммоль, 1 экв.) и ацетата аммония (480 мг, 6,22 ммоль, 10 экв.) в метаноле (6,2 мл). Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 70°С. После перемешивания при 70°С в течение 90 мин реакционную смесь охлаждают до 23°С и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (смесь 50% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата, затем промывая смесью 10% метанол-дихлорметан) с получением 2.
Пример 3. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(ацетиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (3)
Уксусный ангидрид (0,250 мл, 2,65 ммоль, 5,00 экв.) добавляют в раствор бензил цис,цис-9-амино1,2,3,3а,9, 9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата 2 (171 мг, 0,530 ммоль, 1 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,278 мл, 1,59 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5,3 мл) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты (1н.). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 3. [М+Н]+: 365,2.
Пример 4. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(циклобутиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (4А)
Бензил цис,цис-9-(циклобутиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилат 4А получают из бензил цис-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой для примера 1, стадия 5, заменяя ацетат аммония на циклобутиламин и уксусную кислоту. [М+Н]+: 377,3.
Пример 5. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(изопропиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата
Бензил цис,цис-9-(изопропиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4- 27 025100 карбоксилат 5А получают из рацемического бензил цис-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 1, стадия 5. [М+Н]+: 365,3.
Пример 6. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-6-фтор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хиноглин-4-карбоксилата (6Ό).
Стадия 1. 2-[(3-Фторфенил)амино]циклопентанкарбоновая кислота (6А)
Гидроксид натрия (96 мл, 478 ммоль, 5 М в воде, 5 экв.) добавляют к смеси этил 2-[(3фторфенил)амино]циклопентанкарбоксилата (описанного в Μίοονίο с1 а1., δνηΟιο+δ, 1991, 1043-1045) (24,0 г, 96 ммоль, 1 экв.) в диоксане (95 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 23°С и подкисляют до рН 3 при помощи 2н. НС1. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 6А в виде смеси цис и транс изомеров. [М+Н]+: 224,1.
Стадия 2. Рацемический цис-6-фтор-1,2,3,3а,4,9а-гексагидро-9Н-циклопента[Ь]хинолин-9-он (6В)
Реагент Итона (100 мл, 630 ммоль, 6,6 экв.) добавляют к 2-[(3фторфенил)амино]циклопентакарбоновой кислоте 6А (21,3 г, 95 ммоль, 1 экв.). Смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 23°С и гасят добавлением влажного льда. Затем смесь нейтрализуют до рН 10 добавлением порциями гранул твердого гидроксида натрия. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Фильтрат очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом до смеси 50% этилацетат-гексаны), получая 6В. [М+Н]+: 206,2.
Стадия 3. Рацемический бензил цис-6-фтор-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (6С)
Фосген (20% в толуоле, 1,0 г, 2,2 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к раствору цис-6-фтор-1,2,3,3а,4,9агексагидро-9Н-циклопента[Ь]хинолин-9-она 6В (300 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (380 мкл, 2,2 ммоль, 1,5 экв.) в ТНР (14,6 мл). После перемешивания при 23°С в течение 2 ч раствор обрабатывают бензиловым спиртом (450 мкл, 4,4 ммоль, 3 экв.) и гидридом натрия (60% в минеральном масле, 230 мг, 5,9 ммоль, 4 экв.). После перемешивания при 23°С в течение 12 ч реакционную смесь нейтрализуют до рН 7 посредством 1н. НС1. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Фильтрат очищают флэш-колоночной хроматографией (элюент гексаны, с градиентом элюирования до смеси 50% этилацетат-гексаны), получая 6С. [М+Н]+: 340,2.
- 28 025100
Стадия 4. Рацемический бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-6-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (6Ό)
Бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-6-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин4-карбоксилат 6Ό получают из бензил цис-6-фтор-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 1, стадия 5. [М+Н]+: 381,2.
Пример 7. Получение рацемического 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты (7).
Стадия 1. Рацемический бензил цис,цис-9-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (7А)
Метил 4-хлор-4-оксобутаноат (1,54 мл, 12,3 ммоль, 2,50 экв.) добавляют к раствору бензил цис,цис9-(циклопропиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (ΙΕ) (1,78 г, 4,91 ммоль, 1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,57 мл, 14,7 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (33 мл) при 23°С (используют баню с водой при 23°С для регулирования протекания экзотермической реакции, которая наблюдается во время добавления). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем ее распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты (1н.). Органический слой промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия (1н.) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и промытый органический слой сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 20% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата), получая 7А. [М+Н]+: 477,2.
Стадия 2. Рацемический 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота (7)
Водный раствор гидроксида натрия (1н., 0,168 мл, 0,168 ммоль, 4,0 экв.) добавляют к раствору бензил цис,цис-9-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата 7А (20 мг, 0,42 ммоль, 1 экв.) в диоксане (0,42 мл). Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 80°С. После перемешивания в течение 1 ч при 80°С, реакционную смесь охлаждают до 23°С и распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 7 в виде белого твердого вещества. [М+Н]+: 463,3.
- 29 025100
Пример 8. Получение энантиомерно чистого 1,2,3,3а,4,9а-гексагидро-9Н-циклопента[Ь]хинолин-9она (8)
Стадия 1.
Изобутилхлорформиат (1,5 мл, 11,5 ммоль) добавляют к раствору ι-Ργ2ΝΕΙ (2,3 мл, 13 ммоль) и (18,2К)-2-(бензилоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты 8А, (8та11 Мо1еси1ек, Шс., НоЬокеп, №\ν 1егкеу) (2,15 г, 8,70 ммоль) в ацетоне (35 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют раствор Ν;ιΝ3 (1,40 г, 21,0 ммоль) в 14 мл воды. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч. К реакционной смеси добавляют ЭСМ. Водный слой отделяют и экстрагируют с помощью ЭСМ. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле (50 мл), и добавляют бензиловый спирт (1,5 мл, 14,5 ммоль) и Εί3Ν (2,4 мл, 17,1 ммоль). Полученную смесь нагревают при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют посредством ΕίОΑс и промывают 1н. НС1. Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ΕίΘΑο. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (80 г), элюируя смесью 10% ΕίОΑс в гексанах, а затем смесью 15% ΕίОΑс в гексанах, получая 3,14 г продукта 8В в виде белого твердого вещества (95%).
Стадия 2.
10% Ρά на углероде (3 г) добавляют в раствор соединения 8В (3,14 г, 10,2 ммоль) в МеОН (45 мл). Полученную смесь помещают в атмосферу водорода (1 атм.) и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтруют через подушку Се1йе® и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,4 г требуемого продукта 8С в виде белого твердого вещества (100%).
Стадия 3.
Соединение 8С (1,0 г, 7,8 ммоль), иодбензол (1,7б г, 8,7 ммоль), СФ (148 мг, 0,78 ммоль), Ск2СО3 (7,б4 г, 23,4 ммоль) смешивают в ЭМР (12 мл) в герметизированной ампуле. Содержимое вакуумируют и наполняют азотом три раза. В смесь с помощью шприца через прокладку мембраны для ввода реагентов добавляют 2-изобутирилциклогексанон (0,2б мл, 1,б ммоль). Прокладку мембраны заменяют завинчивающейся крышкой и герметизированную ампулу нагревают при 50°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают проверке на глубину превращения с помощью ТСХ. К смеси добавляют ΕίОΑс и воду. Водный слой отделяют и промывают посредством ΕίΘΑο. ΕίОΑс слои объединяют и экстрагируют 1н. №ЮН три раза для получения гарантии того, что весь требуемый продукт аккумулирован в щелочном водном слое. Водный слой осторожно обрабатывают 1н. НС1, доводя рН до значения между 4 и 5. Затем полученный водный слой экстрагируют посредством ΕίΘΑο. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в ваккуме, получая 1,24 г (77%) требуемого продукта 8Ό в виде коричневого масла.
Стадия 4.
Тионилхлорид (0,5б мл, 3,0 ммоль) по каплям добавляют к соединению 8Ό (0,85 г, 2,57 ммоль) в МеОН (12 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЭСМ и промывают посредством 1н. №ОН. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с 40 г силикагеля, элюируя смесью 5% ΕίОΑс в гексанах, а затем смесью 10% ΕίОΑс в гексанах, получая 0,б8 г требуемого продукта 8Е в виде не совсем белого твердого вещества (78%).
Стадия 5.
ЬНМО8 (0,4 мл, 1 М в ТНР, 0,40 ммоль) добавляют к соединению 8Е (35 мг, 0,1б ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Ход реакции кон- 30 025100 тролируют посредством ТСХ и ЖХ/МС. К смеси добавляют ΕίΘΛο и воду. Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ΕίΘΛο. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮЛс-гексаны 1:5, получая 20 мг требуемого продукта 8Р.
Стадия 6.
Трифторметансульфоновую кислоту (20 мкл, 0,23 ммоль) добавляют к раствору соединения 8Р (20 мг, 0,11 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) при 0°С. За ходом реакции следят посредством ЖХ/МС до ее завершения. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и промывают посредством 1н. ΝαΟΗ. Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают тонкослойной хроматографией, элюируя смесью ЕЮЛс-гексаны, получая 15 мг требуемого соединения 8 (75%). Энантиомерная чистота соединения 8, преимущественно в (3а8,9аК) конфигурации, определенная согласно анализу с помощью ВЭЖХ, составляла 92%.
Пример 9. Получение соединений 9, 9А и 9В.
Соединения, представленные в нижеприведенной таблице, получают из подходящего незамещенного трициклического кетона или Ν-СЬ/ замещенного трициклического кетона способом, аналогичном способу, показанному в примере 1, стадия 5, и примере 7, стадии 1 и 2. Соответствующий незамещенный кетон или Ν-СЬ/ замещенные кетоны разделяют хиральной ВЭЖХ, получая энантиомерно чистые кетонпромежуточные продукты, которые превращают в конечные продукты.
№ Структура Стерео обозначение Название [М+Н] +
9 ,-О> О.4=о (У цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-8-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-5-фтор- 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин- 3(1Н)-карбоксилат 499 [М+Иа]+
9А сАо У) цис, цис, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбгокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-б-хлор- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 519,0 [М+Ыа]*
9В ХСо ° ЗаЗ, 9К,9аК, отдельный энантиомер 4-(((За5,9К,9аВ)-4-((бензилокси)карбонил)-Ί- фтор-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 431, 2
Пример 10. Получение рацемического 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}(циклопропил)амино]-2-метил-4-оксобутановой кислоты (10)
циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (ΙΕ) (25 мг, 0,069 ммоль, 1 экв.) и 3-метилдигидрофуран-2,5-диона (0,15 мл, 1,6 ммоль, 23 экв.) в диоксане (0,35 мл) нагревают до 110°С в герметизированной ампуле. После нагревания в течение 1 ч, температуру масляной бани повышают до 130°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 23°С и распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (дихлорметан, с градиентом элюирования до смеси 10% метанол-дихлорметан). Затем остаток растворяют в ΌΜ8Ο (1 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (смесь 40% ацетонитрил-вода, с градиентом элюирования до 80% ацетонитрил-вода, с 0,1% трифторуксусной кислоты как в ацетонитриле, так и воде), получая 10. [М+Н]+: 477,2.
Пример 11. Получение М-циклопропил-М-((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)-№-(метилсульфонил)сукцинамид
- 31 025100
Карбонилдиимидазол (13,65 мг, 0,084 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения 17 (30 мг, 0,056 ммоль) (см. пример 17 ниже) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч до ее охлаждения до комнатной температуры и добавления ΌΒυ (0,017 мл, 0,112 ммоль) и метансульфонамида (8,01 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, прежде чем ее сконцентрировать при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью СН2С12/МеОН=10:1, получая энантиочистый 11 (26,3 мг, 0,043 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+: 611,8.
Соединение 11А, 11В и 11С получают, используя методику, аналогичную методике, описанной выше. Соединение 11А получают из соединения 17. Соединения 11В и 11С получают из соединения 83 (см. ниже).
Структура Стерео обозначение Название [М+Н] +
НА На ЗаЗ,9К,9аК, отдельный энантиомер Н1-циклопропил-Ы4- (циклопропилсульфонил)-Ν1- ((ЗаЗ,9К,9аН)-7-фтор-4- (4- (трифторметокси)бензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин- 9-ил)сукцинамид 637, 7
11В °О> Αχχ цис/ цис/ отдельный энантиомер N1-(циклопропилсульфонил)-Ы4-этил-Ы4- (цис, цис-3-(4- (трифторметилтио)бензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)сукцинамид 610/ 1
11С сАн ° цис, цис, отдельный энантиомер Н1-этил-Ы4- (метилсульфоыил)-Ν1-(цис, цис-3-(4- (трифторметилтио)бензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)сукцинамид 584/ 1
Пример 12. Получение рацемического бензил цис,цис-9-[(4-метокси-4оксабутаноил)(фенил)амино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (12).
Стадия 1. Рацемический бензил цис,цис-9-анилино-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (12А)
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий (89 мг, 0,098 ммоль, 0,15 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'(Х,Х-диметиламино)бифенил (115 мг, 0,293 ммоль, 0,45 экв.) и бензил цис,цис-9-амино-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 2 (210 мг, 0,651 ммоль, 1 экв.) загружают в реакционную ампулу и добавляют тетрагидрофуран (6,5 мл). Газ-азот барботируют через раствор в течение 5 мин для удаления избыточного кислорода и затем последовательно добавляют иодбензол (0,145 мл, 1,30 ммоль, 2,0 экв.) и бис-(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,977 мл, 0,977 ммоль,
- 32 025100
1,50 экв.). Реакционную ампулу запаивают и нагревают до 55°С в течение 16 ч. После охлаждения до 23°С, реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Промывочный раствор сушат над сульфатом натрия и осушенный раствор фильтруют. Фильтрат очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом элюирования до смеси 30% этилацетат-гексаны), получая 12А. |Μ+Νη|': 421,2.
Стадия 2. Рацемический бензил цис,цис-9-[(4-метокси-4-оксобутаноил)(фенил)амино]-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (12)
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 58,2 мг, 1,46 ммоль, 4,0 экв.) добавляют к раствору метил 4хлор-4-оксобутаноата (0,183 мл, 1,46 ммоль, 4,0 экв.) и 12А (145 мг, 0,364 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2,4 мл) при 23°С. Реакционный сосуд герметизируют, и реакционную смесь нагревают до 75°С. После перемешивания в течение 2,5 ч температуру повышают до 85°С. После перемешивания при 85°С в течение 2,5 ч реакционную смесь охлаждают до 23°С и медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (интенсивное выделение газа). Погашенную реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Промывочный раствор сушат над сульфатом натрия и осушенный раствор фильтруют. Фильтрат очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом элюирования до 60% этилацетат-гексаны), получая соединения 17. [М+Н]+: 513,3.
Нижеследующие соединения получают из рацемического бензил цис,цис-9-[(4-метокси-4оксобутаноил)(фенил)амино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата 12А, используя методики, аналогичные методикам, описанным в примере 14 ниже.
Структура Стерео обозначение Название [М+Н] *
12В ОЖ оЛО N рацемический, цис, цис метил 4-оксо-4-{фенил [цис, цис-4- (пиридин-З-илкарбонил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино{бутаноат 484,2
12С хХ рацемический, цис, цис 4-[{цис, цис-4- [(бензоилокси)карбонил]- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил}амино(фенил)амино]-4-оксобутановая кислота 499,2
12Ό “у—Α,Ό Жо -‘о рацемический, цис, цис 4-оксо-4-{фенил{цис, цис-4-(пиридин- 3-илкарбонил)-2,3,За, 4,9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино{бутановая кислота 470,2
12Е Оч—чА„ХЗ хо> рацемический, цис, цис 4-ОКСО-4-{фенил[цис, цис-4- (фенилкарбонил)-2, 3, За, 4, 9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино}бутановая кислота 469, 2
- 33 025100
Пример 13. Получение рацемической 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}(этил)амино]-4-оксобутановой кислоты (13).
Стадия 1. Рацемический бензил цис,цис-9-(этиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь] хинолин-4-карбоксилат (13)
13А получают из бензил цис-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата 1Ό, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 1, стадия 5. [М+Н]+: 351,2.
Стадия 2. Рацемическая 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил}(этил)амино]-4-оксобутановая кислота (13)
4-[{цис,цис-4-[(Бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(этил)амино]-4-оксобутановую кислоту ([М+Н]+: 451,2) получают из 13В, используя последовательность, аналогичную последовательности, используемой в примере 7, стадия 2. Соединение 13В получают из 13А, следуя методике, аналогичной методике примера 7, стадия 1.
Нижеприведенные примеры получают из рацемического бензил цис,цис-9-[этил(4-метокси-4оксобутаноил)амино] -1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (13В), используя методики, аналогичные методикам, используемым для примера 14.
Структура Стерео обозначение Название [М+Н] +
13С О αΥ οΥτν р г- рацемический, цис, цис 4-{этил[цис, цис-4-{[4- (трифторметокси)фенил]карбонил}- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино} -4- оксобутановая кислота 505, 1
13Ώ Υγ 0Η оУ оЛО рацемический, цис, цис 4-{этил[цис, цис-4-(фенилкарбонил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино} -4- оксобутановая кислота 421,2
13Е Ύ ΟΫ0 рацемический, цис, ЦИС 4-{этил[цис, цис-4-(пиридин-3- ллкарбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- оксобутановая кислота 422,2
- 34 025100
Пример 14. Получение рацемического 4-{циклопропил[цис,цис-4-(фенилкарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты (14).
Стадия 1. Метил 4-{циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]амино}-4-оксобутаноат (14А)
Палладий (10% на углероде, 103 мг, 0,050 экв.) добавляют к раствору бензил цис,цис-9[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата 7А (922 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.) в этаноле (14,5 мл) и этилацетате (4,84 мл). Трехходовой запорный кран, соединенный с водородным баллоном и вакуумной линией, устанавливают в верхней части колбы, и колбу подвергают обработке чередующимися циклами вакуумной откачки и заполнения водородом (4х). Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 90 мин при 23°С, и затем фильтруют через вату. Фильтрат концентрируют, получая 14А, который используют без дополнительной очистки. [М+Н]+: 343,2.
Стадия 2. Метил 4-[[цис,цис-4-бензоил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил] (циклопропил)амино] -4 -оксобутаноат (14В)
Бензоилхлорид (0,028 мл, 0,24 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к раствору метил 4{циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутаноата 14А (55 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и Ν, Ν-диизопропилэтиламина (0,084 мл, 0,48 ммоль, 3,0 экв.) в дихлорметане (1,60 мл) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 30 мин и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты (1н.). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (смесь 40% этилацетат-гексаны, с градиентом до этилацетата), получая 14В. [М+Н]+: 447,2.
Стадия 3. 4-[[цис,цис-4-Бензоил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-
Соединение 14 получают из метил 4-[[цис,цис-4-бензоил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4-оксобутаноата 14В, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 2, стадия 2. [М+Н]+: 433,2.
Нижеприведенные соединения получают из рацемического метил 4-{циклопропил[цис,цис2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутаноата (14А), используя методики, аналогичные методикам, используемым в примере 14, стадии 2 и 3.
- 35 025100
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
А 0 ΧΛ~ΎΗ 4-{циклопропил[цис, цис-4-{[4 -
14С сСо° 0 Ρ „ Ну р ацемич е с кий, цис ЦИС/ (трифторметокси)фенил]карбонил}- 2, 3, За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- оксобутановая кислота 517, 2
4-(циклопропил{цис, цис-4-[(1-метил-1Н-индол-
14ϋ ОД° рацемический/ цис ЦИС, 2-ил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4- 486, 2
Ο^'Ύ^Α, оксобутановая кислота
^Ν^γΟΗ 4-{циклопропил[цис, цис-4-(тиофен-3-
14Е Οίο рацемический/ цис цис, илкарбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- 439, 0
ηΛ0 оксобутановая кислота
14Г Λ 0 «Χο* Χχ рацемический, цис цис, 4-[{цис, цис-4-[(4-бромфенил)карбонил]- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота 511,1
л 0 4-{циклопропил[цис, цис-4-
14С оХ° рацемический/ ЦИС цис, (циклопропилкарбонил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- 397, 0
и° ил]амино}-4-оксобутановая кислота
^ЧА/^он Οζ^Ο 4-(циклопропил{цис, цис-4-[(З-морфолин-4-
14Н л и рацемический, цис, илфенил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 518,2
о 0 цис 1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9-ил}амино)-4-
У оксобутановая кислота
0
- 36 025100
141 сА>° рацемический, цис цис, 4-{циклопропил[цис, цис-4-(пиридин-3- илкарбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино} -4- оксобутановая кислота 434,2
4-[{цис, цис-4-[(4-хлорфенил)карбонил]-
14К сто рацемический, цис, 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- 467, 1
ХУ4 цис ил}(циклопропил}амино]-4-оксобутановая кислота
4- (циклопропил{цис, цис-4-{(4-
14Ь СУХ)0 рацемический, цис, метоксифенил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а- 463,2
] цис гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-
0 ΙίΑ ил}амино)-4-оксобутановая кислота
14Ν сгУ\ рацемический, цис, цис метил 4-(циклопропил{цис, цис-4-[(1-метил-1Н- индол-2-ил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил}амино)-4-оксобутаноат 500, 2
140 сСо° рацемический, цис, цис метил 4-{циклопропил[цис, цис-4-(тиофен-3- илкарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- оксобутаноат 453, 2
14Р / о у, о рацемический, цис, цис метил 4-[{цис, цис-4-[(4-хлорфенил)карбонил]- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутаноат 461,2
Пример 15. Получение рацемического бензил цис,цис-9-[циклопропил(4-метокси-4оксобутаноил)амино]-6-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (15)
получают из бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-6-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (6Ό), используя методику, аналогичную методике, используемой для примера 7, стадия 1. [М+Н]+: 495,2.
- 37 025100
Пример 16. 4-[{цис,цис-4-[(Бензилокси)карбонил]-6-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота (16)
получают из бензил цис,цис-9-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-6-фтор1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (15), используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 7, стадия 2. [М+Н]+: 481,2.
Нижеприведенные примеры получают из рацемического бензил цис,цис-9-[циклопропил(4метокси-4-оксобутаноил)амино]-6-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата (15), используя методики, аналогичные методикам, используемым в примере 14, стадии 1 и 2 (для сложных эфиров в таблице) и примере 14, стадии 1-3 (для карбоновых кислот в таблице).
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]*
1 6А γ0Μ8 ,-сОо’ и рацемический, цис, цис \4етил 4-{циклопропил [цис, цис-б- фтор-4- (пиридин-3-илкарбонил)-2, 3, За,4,9,9 а- гексагидро-1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино}-4- оксобутаноат 466,2
16В А 0 уА/у™ рацемический, цис, цис ^етил 4-{циклопропил[цис, цис-б-фтор-4-[(4- феноксифенил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил} амино)-4-оксобутаноат 557,2
16С Л 0 Ж О® рацемический, цис, цис \1етил 4-{циклопропил [цис, цис-6-фтор-4- (фенилкарбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента [2?] хинолин-9-ил] амино} -4-оксобутаноат 465,2
16Ό рацемический, ЦИС цис, 4-{циклопропил[цис, цис-б-фтор-4-(фенилкарбонил)- 2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино}-4-оксобутановая кислота 461,1
Г У с Аэ
4-{циклопропил[цис, цис-б-фтор-4-[ (4-
16Е 1 рацемический, цис, феноксифенил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- 543, 2
цис циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4-оксобутановая
с I-1 0 45^ кислота
Пример 17. Получение энантиочистого 4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (17).
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляют уксусную кислоту (81 мл), воду (8,05 мл, 447
- 38 025100 ммоль), 4-фторанилин (10 мл, 97 ммоль), этил 2-оксоциклопентанкарбоксилат (13,13 мл, 97 ммоль), а затем цинк (25,4 г, 388 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С, и в это время наблюдается выделение газа. Через 2 ч выделение пузырьков газа прекращается и реакционную смесь охлаждают до кт. Затем взвесь разбавляют посредством МеОН и цинксодержащие твердые вещества удаляют фильтрацией через фриттованную воронку. Затем собранный фильтрат концентрируют на роторном испарителе и затем разбавляют посредством ЭСМ и смеси льда с водой. Раствор нейтрализуют посредством МН4ОН до рН 10. Затем смесь выливают в делительную воронку, содержащую ЭСМ и воду. Смесь экстрагируют 3х посредством ЭСМ. Объединенные фракции промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Полученное масло 17А используют без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Выше полученный сложный эфир 17А (24,0 г, 96 ммоль) растворяют в диоксане (95 мл) и обрабатывают ЫаОН (96 мл, 478 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и подкисляют с помощью 2н. НС1 до рН 3. Затем реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую ЕЮАс и воду. Смесь экстрагируют 3х посредством ЕЮАс. Объединенные фракции промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Полученное масло используют без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Кислоту 17В (21,3 г, 95 ммоль) обрабатывают реагентом Итона (100 мл, 630 ммоль) и нагревают до 70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. По мере того как реакционная смесь перемешивается, она приобретает темно-красную/коричневую окраску. ЖХ-МС указывает на то, что исходный продукт израсходован. Реакционную смесь охлаждают до КТ и затем гасят добавлением порциями влажного льда. Затем смесь обрабатывают гранулами твердого ЫаОН до достижения рН 10. Затем реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую ЕЮАс и воду. Смесь экстрагируют 3х посредством ЕЮАс. Объединенные фракции промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (Вю1аде, 340 г, смесь 0-50% ЕЮАс/гептан), которая дает 17С (10 г).
Стадия 4.
Вос2О (9,50 г, 41,7 ммоль) добавляют к раствору 7-фтор-2,3,3а,4-тетрагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9(9аН)-она 17С (13,9 ммоль), Е!3Ы (5,80 мл, 41,7 ммоль) и ОМАР (1,70 г, 13,9 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл), полученную смесь выдерживают, перемешивая при кт на протяжении ночи. Смесь разбавляют посредством ЕЮАс (100 мл), промывают водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь ЕЮАс/Гексан - 1:10), получая рацемический, Вос защищенный кетонамин 17Ό' в виде бледно-желтого сиропа, 4,0 г. Рацемический кетон 17Ό' разделяют хиральной ВЭЖХ, получая энантиомерно чистый 17Ό, используя колонку О1-Н, 4,6x250 мм, элюируя изократической системой 15 мас.%/ГРА в сверхкритическом СО2 со скоростью потока 3 мл/мин. Согласно логическому умозаключению, исходя из конфигурации позднее полученного продукта 17, представленного ниже, было определено, что структура 17Ό имеет 3а8,9аК конфигурацию.
- 39 025100
Стадия 5.
Кетон 17Ό превращают в требуемый энантиочистый амид 17Е, следуя стадиям, аналогичным стадиям, описанным в примере 1 и примере 7.
Стадия 6.
ΤΡЛ (1 мл) добавляют к раствору Βос амида 17Е (0,723 ммоль) в СН2С12 (2 мл), полученную смесь выдерживают, перемешивая при кт в течение 2 ч. Раствор концентрируют досуха, остаток переносят в СН2С12 (10 мл), содержимое промывают NаΗСОз (1н., 5 мл), органический слой сушат над Μ§δО4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь ΕΐОЛс/гексан = 1:3), получая энантиочистый свободный амин 17Р в виде бледно-желтого твердого вещества, 200 мг; [М+Н]+: 357.
Стадия 7.
Амин 17Р превращают в конечный энантиочистый амидный продукт 17, следуя стадиям, аналогичным стадиям, описанным в примере 14, стадии 2 и 3.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч.млн: 7,29 (д, 2Н); 7,08 (д, 2Н); 6,60 (м, 2Н); 6,38 (м, 1Н); 5,168 (м, 1Н); 3,09 (м, 3Н); 2,82 (м, 3Н); 2,42 (м, 1Н); 2,03 (м, 1Н); 1,57 (м, 2Н); 1,40 (м, 2Н); 1,22-1,00 (м, 5Н).
[М+Н]+: 534,8.
Структуру продукта 17, С27Н26Р^2О5, С7Н8, определяют, исследуя рентгеноструктурным анализом монокристалл, полученный путем выделения из вещества, кристаллизованного из толуола (10 мг безводного соединения растворяли в 200 мкл толуола и раствор упаривали на протяжении ночи). Вышеуказанный кристалл выделяют из валовой пробы кристаллического вещества. Данные кристалла при 100 К:
а=11,1083(13)А а=90,00° ν=1528,4(3) А3
Р=8,7372(10) β=100,730(6) пространственная группа = Ρ2ι, #4
с=1б,028 (2) γ=90, 00 Ζ-2
Данные регистрируют на дифрактометре ΒγιιΙ^γ ССЭ, используя СиКа-излучение, и интегрируют с разрешением 0, 84А-1 , получая 4840 независимых рефлексов из 34030 измеренных отражений.
Структуру устанавливают, используя прямые методы. Уточненная модель имеет не относящиеся к водороду атомы с учетом анизотропии, и атомы водорода в их рассчитанных положениях, при факторе достоверности: ^=3,4%, для 407 переменных и 4629 рефлексов и ^К2=9,4%, используя все 4840 рефлексов. Соединение кристаллизуется в виде монотолуольного сольвата. Не существует неиспользованных длин связей или углов. Абсолютную стереохимию определяют однозначно, используя резонансные эффекты при рассеянии, например, К, δ, К для С1, С8 и С12 соответственно. Перспективный вид структуры 17, рассчитанный из кристаллографических координат, представлен на фигуре.
Соединения, представленные в нижеприведенной таблице, получают способом синтеза, аналогичным иллюстрированному в примерах 1, 14 и 17. Энантиомерно чистые конечные продукты получают либо посредством хирального разделения конечных рацемических соединений (17ΒΝ, 17ВХ, 17ΒΥ,
- 40 025100
17ΒΖ, 17СА, 17СТ), либо их получают из энантиомерно чистых тетрахинолинамидов (полученных из Вос-защищенного, СВ/-эащищенного или незащищенного хирального тетрагидрохинолин-9(9аН)-она) (17АЕ, 17АЕ, 17АС, 17ВМ, 17ВО, 17ВР, 17ВЦ, 17ΒΚ, 17В8, 17ВТ, 17ВИ, 17ВУ, 17В№, 17СС, 17ϋϋ, 17СЕ, 17СР, 17СО, 17СН, 17С1, 17СК и 17СЬ-17ПЬ). Разделение посредством хиральной ВЭЖХ рацемических тетрагидрохинолин-9(9аН)-онов, такого как 17Ό' (Вос-защищенного), 1Ό (СВ/-защищенного) и 17С (незащищенного) приводит к получению энантиомерно чистых хиральных тетрагидрохинолин9(9аН)-онов.
Структура Стерео обозначение Химическое название [М+Н] +
17С О рацемический,· цис, цис 4-[[цис, цис-4-бензоил-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил](циклопропилметил)амино]-4-оксобутановая кислота 447, 2
17Н сОэ <0 рацемический, Е, цис, ЦИС (2Е)-4-[[цис, цис-4-бензоил-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил](циклопропилметил)амино]-4-оксо-2- бутеновая кислота 445,2
171 0 ν-у “сОо Со рацемический, цис, цис 4- [ [цис, цис-4-бензоил-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](1- метилциклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота 447,2
173 СНзСуо Ту рЦР Р рацемический, цис, цис метил 4-[(циклопропилметил][цис, цис- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутаноат 545, 3
17К ύΆ->? обо <Л°'Х5 рацемический, цис, цис 4-(фенилметил) цис, цис-9-[(З-карбокси-1- оксопропил)(циклопропилметил)амино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 477, 3
17Ь “000 рацемический, цис, цис 4-[(циклопропилметил)[цис, цис- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 531, 3
- 41 025100
17М 0 СН3 Ην-ΛΛκ3 °С0+ οΛΟ рацемический, цис, цис 4- [ [цис, цис-4-бензоил-2, 3, За, 4,9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](1- метилэтил)амино]-4-оксобутановая кислота 435,2
17Ν ОН 0 Сфо “То рацемический, цис, цис 5-[[цис, цис-4-бензоил-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]метиламино]-5-оксопентановая кислота 421,2
17ο он о 07--,^'-'^7--м-сНз оОо Αχ Г+-Р Р рацемический, цис, цис 5-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино]-5- оксопентановая кислота 505, 3
17Р 0 Ао рацемический, цис, цис (2Е)-4-[[цис, цис-4-бензоил-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]метиламино]-4-оксо-2-бутеновая кислота 405, 2
170 сА> Ах Г-4-Г Р рацемический, цис, цис (2Е)-4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Ή- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино] - 4- оксо-2-бутеновая кислота 489, 3
17К -”с4» Ах р4-е Р рацемический, цис, цис метил 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино]-4- оксобутаноат 505, 3
173 О ογ'''-Ά-' ”оА> Ах Р рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4- [4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино] -4- оксобутановая кислота 491, 3
17Т О I “сА> Αχ Р рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](1- метилотил)амино]-4-оксобутановая кислота 519, 3
17и О Оу-^А^СН, АОэ сД0 ъ рацемический, цис, цис 4-(фенилметил)цис, цис-9-[(З-карбокси-1- оксопропил)метиламино]-1,2,3,За,9,9а- гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4- карбоксилат 437,2
- 42 025100
17У 0 Оу-хЛ-М-СНз “сА 0<|Γ^Ν рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-(3- пиридинилкарбонил)-1Н-циклопента[б]хинолин- 9-ил]метиламине]-4-оксобутановая кислота 405, 2
17И О Оу-хЛц-СН, ~°А рацемический, цис, цис 4- [ [цис, цис-4-([1,1'-бифенил]-4- илкарбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино]-4- оксобутановая кислота 483, 3
17Χ О θγ^_ΛΝ-- “оро оЛа рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-(4-хлорбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино]-4- оксобутановая кислота 441, 2
17Υ О Сфо А рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-(4-этилбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]метиламино]-4- оксобутановая кислота 435, 2
17Ζ О °сфю рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-(3,4-дихлорбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[б]хинолин-9-ил]метиламино]-4- оксобутановая кислота 475, 3
17АА 0 °<у^-Ч'м-х ”офо рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-(3-хлорбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[б]хинолин-9-ил]метиламино]-4- оксобутановая кислота 441, 2
17 АВ оЧ •ч А рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[б]хинолин-9-ил] [3,3,3- трифторпропил)амино]-4-оксобутановая кислота 573, 3
17 АС τχ» Ά А рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (. трифторметокси) бензоил] -1Н- циклопента[б]хинолин-9-ил](1- метилциклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота 531, 3
17АЬ “Оро рацемический, цис, цис 4-[(циклобутилметил)[цис, цис- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[б]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 545, 3
- 43 025100
17АЕ н°Г^р 00 0, цис, цис отдельный энантиомер 4-[этил[цис, цис-4-(4-этилбензоил)- 2, 3, За, 4, 9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 449,2
17 АР ΗΟγΆ-οΗ3 °Ο0 ζ (цис,цис); Циклопропиловыи цикл в транс-положении (рацемический). 4-[этил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 4-[(2-фенил-1-циклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино] -4- оксобутановая кислота 461, 3
17АС7 °Ο0 0; Ρ цис, цис единственный энантиомер 4-[этил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 4-(3,4,5-трифторбензоил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 475, 3
17АН °О0 Вг рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-(3-бромбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 511,3
17ΑΪ °О0 Ζ Р рацемический, цис, цис 4-[циклепропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 517,3
17АЗ °сёо 0 рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-(2-бромбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 511,3
- 44 025100
17АК ΗΟγΟ А® Обо ’Ό'Ό рацемический, цис, цис 4- [циклопропил [цис, цис-2, 3, За., 4, 9, 9а- гексагидро-4-(3-феноксибензоил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 525, 3
17ΑΣ ΗΟγΟ οΑΑ сцэ οΛσ°' рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3, За,4,9,9а- гексагидро-4-(3-метоксибензоил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 463, 3
17АМ ΗΟγΟ οΑΑ θ]Χ> 1 рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[2-метоксибензоил]-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 463, 3
17ΑΝ хА рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-(2-хинолинилкарбонил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 484,3
17Ао ηου-Αν^ хА “Ιό рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[2-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 517, 3
17ΆΡ °С0о X, гЧ рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-4-[4- (дифторметокси)бензоил]-2, 3, За, 4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 499, 3
- 45 025100
17 АО °γ-ΟΗ ад ад °ъ рацемический, цис, цис 4-((цис, цис-4-(циклогексанкарбонил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 439, 2
17 АН у-ОН лад Ν-ΛΛ ад рацемический, цис, цис 4- (циклопропил(цис, цис-4-(тиофен-2- карбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 439, 2
17А5 X О ад® рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2-фенилацетил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 447, 2
17АТ °у-ОН Ν-У ад °У“· рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(3-метилбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 447, 2
17Аи %-он ад ад ад рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(4-метилбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 447, 2
17АУ °-у-он л /У Ν-У ад тЪ рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 451, 2
- 4б 025100
-он
ОД 4-(циклопропил(цис, цис-4-(3-фторбензоил)-
17АИ ОД рацемический, цис, цис 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 451,2
ОД'
<7 од -он
17АХ рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(4-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- 451,2
ОД оксобутановая кислота
од Ν-ОД ОД -он
17ΑΥ рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(3,5- диметилизоксазол-4-карбонил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9- 452,2
0Ц.СНЗ ил)амино)-4-оксобутановая кислота
/Од сн^м
17ΑΖ °адон а ОД Ν-Λ ОД θ λ о рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2-(тиофен-2- ил)ацетил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 453,2
17БА О, Одон а ОД Ν-ОД ад % рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(3- фенилпропаноил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 461, 3
17ВВ %-он а ОД Ν-ОД ОД ъ рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2- феноксиацетил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 463, 3
17ВС °адон А ОД^ ОД од рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2,4- цифторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- эксобутановая кислота 469, 3
- 47 025100
17ВП °у-он чад ν-Α ад ад Р рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(3,5- цифторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино) -4- оксобутановая кислота 469, 3
17ВЕ Ή-ΟΗ л/ Ν-ад ад °ад^ О рацемический, цис, цис, (циклопропиловый цикл является транс замещенным) 4-(циклопропил(цис, цис-4-транс-2- фенилциклопропанкарбонил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 473, 3
17ВЕ X О у рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2-(4- метоксифенил)ацетил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 477, 3
ад 0^ о —0 0
ад \он
4, 4-((цис, цис-4-(1-нафтоил)-2,3,За,4,9,9а-
17ВС ад рацемический, цис, цис гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- чл)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая 483, 3
кислота
17ВН Ογ-ΟΗ ад ад С1 рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2,4- цихлорбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 501, 3
17В1 °γ-ΟΗ ад ад рацемический, цис, цис 4-((цис, цис-4-(2-нафтоил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 483, 3
- 48 025100
17ВЗ %-он ед ед ОА си3 /ед Оед-аУ о сн3 рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-(2-(3, 4- диметоксифенил)ацетил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 507, 3
17ВК °у-°н хед н Ά рацемический, цис, цис 4-(((цис,цис)-4-(бензо[б][1,3]диоксол-5- карбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 477, 3
17ВЬ °у-он л/ рацемический, цис, цис 4- (циклопропил(цис, цис-4-(фуран-2- карбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 423, 2
ед и
°у-он цис, цис у
% конденсированного цикла 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
едед энантиочистый; гексагидро-4-[(транс-2-
17ВМ (рацемический фенилциклопропил)карбонил]-1Н- 473, 3
циклопропиловый цикл циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-
у является транс оксобутановая кислота
о замещенным)
. 1 о 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
17ΒΝ ед цис, цис, отдельный энантиомер гексагидро-4-(2-тиенилкарбонил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- 439, 2
оксобутановая кислота
и у3- >
- 49 025100
17Во сЧ° Лч ίΐ^ι цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-(1-нафталенилкарбонил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 483, 3
17ВР ¢4° Χς Χρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-4-[4- (дифторметокси)бензоил]-2, 3, За, 4,9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 499, 3
17В-2 ‘^Ν'ΧΧ%'°Η оЧ>° цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- (2-хинолинилкарбонил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 484, 3
17ВВ сЧ° цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-4-(2-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 451, 2
17ВЗ Λ 0 ν°Η о,В 7 цис, цис у конденсированного цикла (энантиочистыи), трансзамещение у циклепропила, отдельный диастереомер 1 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(транс-2- фенилциклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 473, 3
17ВТ Λ 0 Сфо° в цис, цис конденсированный цикл (энантиочистыи), трансзамещение у циклопропила,отдельный диастереомер 2 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- [ (транс-2- фенилциклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 473, 3
- 50 025100
17ви А 0 Υγ°Η оУ0 цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-(2-нафталенилкарбонил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 483, 3
17ВУ \Уу°н οΥ Υ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-4 - (2,4- цифторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гекоагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 469, 3
17ВИ А 0 γγ* еУ0 у Ρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-4-(3-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 451,2
17ВХ 3 Λ ° ΧΥ™ сУ ° οΛη У цис, цис, отдельный 4-[[цис, цис-6-хлор-7-фтор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-[трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 568, 8
энантиомер, пик 1
Λ 0 Υ^χ-γΟΗ 4-[[цис, цис-6-хлор-7-фтор-2,3,За,4,9,9а-
17ΒΥ 3 еУ° цис, цис, отдельный энантиомер, пик 2 гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая 590, 8 [М+Ыа] +
А, А кислота
Λ ° Α-γ [[[[цис, цис-6-хлор-7-фтор-2,3,За,4,9,9а-
17ΒΖ сУ0 Υ Υ цис, цис, отдельный энантиомер, пик 1 гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]карбонил]окси]уксусная кислота 571
17СА А 0 Ус/у™ ХУ’ Υ У цис, цис, отдельный энантиомер, пик 2 [[[[цис, цис-6-хлор-7-фтор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]карбонил]окси]уксусная кислота 571
17СВ о ху Уу- рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](2- пропенил)амино]-4-оксобутановая кислота 517
17СС ^νΥ°Η хУ ° χΧ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-5-фтор-3-(4- фторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]- 4-оксобутановая кислота 455
- 51 025100
17СП ---νθΗ ,Ρζχ ° ХА цис, цис, отдельный энантиомер 4- [циклопропил[цис, цис-3-(4-этилбензоил)- 5- фтор-1,2,2а, 3, 8, 8 а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]- 4-оксобутановая кислота 465
17СЕ ®Ο> ” Άχ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-5-φτορ- 1,2,2а,3,8,8а-гексагитдро-3-[ 4- (трифторметокси)бензоил]циклообута[Ь]хиноли н-8-ил]амино]-4-оксобутановая кислота 543 [М+Ыа] +
17СГ ^Ν^-γ°Η αΑ Ας Αρ цис, цис, отдельный энантиомер цейтерированный-4-[циклопропил[цис, цис- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента [Ь] хинолин-9 (Р.) -ил- (ά) ] амино ] -4- оксобутановая кислота 518,2
17СО Ау рацемический, цис, цис 4-[[цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4- [4-(трифторметокси)бензоил]- 1Нциклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 550, 5
у™ 4-[[цис, цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а-
17СН УХА рацемический, цис, цис гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- 564,5
Ау- ил]циклобутиламино]-4-оксобутановая кислота
А
Αν*
АДо ° 2-[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
170Ϊ сфо Αχ рацемический, цис, цис гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]бензойная кислота 564, 6
17СЦ θΑ А® цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 516, 7
17СК УХА Ά А цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклобутиламино]-4-оксобутановая кислота 565, 3
17СЬ ААГ ухА А, °А Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклобутиламино]-4-оксобутановая кислота 565, 3
- 52 025100
17СМ гон ж цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-6-хлор-4-(4-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь] хинолин-9-ил]циклобутиламино]- 4-оксобутановая кислота 499, 3
176Ν ΐ\Α-~γ0Η аХ” X' цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-4-(3-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]- 4-оксобутановая кислота 499, 3
17Со ΧΧγΟΗ Ж X; цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-4-(3,4-дифторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]- 4-оксобутановая кислота 517, 3
17СР ^\Ή~γθΗ Ж X' Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-4-(3,5-дифторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]- 4-оксобутановая кислота 538, 5 [М+Иа] +
17С<2 Му цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-4-(4-этилбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]- 4-оксобутановая кислота 509, 3
сг χ сн3
Χ,-ΧγΟΗ 4-[[цис, цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а-
17СК ίΥη0 цис, цис, отдельный гексагидро-4-(2-нафталенилкарбонил)-1Н- 531,3
С!'' энантиомер циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]-
θ^ιίΑτΑ 4-оксобутановая кислота
χΑ/~υ°η 4-[[цис, цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а-
17СЗ С!'' СХ° Ху Ρ цис, цис, отдельный энантиомер гексагидро-4-[4-(трифторметил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]- 4-оксобутановая кислота 549, 3
- 53 025100
17СТ 000 Х0° 0 0 цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-6-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[б]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 551
пси 000 0,-00° ζ. °0 Ρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-6-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 551
17СУ 0ύη „Х0 0Χ, цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-6-хлор-4-(4-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 485, 6
17СИ 000 00’ 0ГР Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-4-(3,5-дифторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 503, б
17СХ 000 00° 3 цис, цис у конденсирован-ного цикла (энантиочистый) трансзамещение у циклопропилового цикла (энантиочистый), отдельный диастереомер, (менее полярный) 4-[[цис, цис-6-хлор-2,3,За,4,9,9а- гксагидро-4-[(транс-2- фенилциклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 506, 7
17СУ 00° 3 цис, цис у конденсированного цикла (энантиочистый) трансзамещение у циклопропилового цикла (энантиочистый), отдельный диастереомер, (более полярный) 4-[[цис, цис-6-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(транс-2- фенилциклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 506, 6
- 54 025100
17С2 Ум'11—ύοη оад ад цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклобутил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[ 4 - (трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 552,5 [М+Ыа] +
17ΏΑ Ум-*аду°н сад ад ад Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклобутил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 552,5 [М+Иа] +
17ЭВ сад ад. цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклобутил[цис, цис-4-(4-фторбензоил)- 2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 486, 7 [М+К1а]+
17ϋ6 сад адг с цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклобутил[цис, цис-4-(3,5- цифторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 504,6 [М+Иа] +
17ΏΏ оад 3 цис, цис у конденсирован-ного цикла (энантиочистый), трансзамещение у циклопропилового цикла (энантиочистый), отдельный диастереомер, (менее полярный) 4-[циклобутил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(транс-2- фенилциклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 508, б [М+К1а]+
17ΏΕ Ум-ад-ади □ад 3 цис, цис у конденсирован-ного цикла (энантиочистый), трансзамещение у циклопропило-вого цикла (энантиочистый), отдельный диастереомер, (более полярный) 4-[циклобутил[цич, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(транс-2- фенилциклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 486, 7
- 55 025100
17ϋΓ ^ΝΛ^γΟΗ Χφο ’ ад, Ύρ Ρ ЗаЗ,9Κ,9аК отдельный энантиомер 4-[циклопропил[(За5,9КГ9а£)-7-фтор- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[3- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 534,6
17БС ---,ο Χφ ο ΉΟ ЗаЗ,9К,9аК отдельный энантиомер 4-[циклопропил[(ЗаЗ,9Е,9аЕ)-7-фтор-4-(3- фторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 468,7
17БН адададн сад 3. ад Ρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[[4-(трифторметокси)фенил]- ацетил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 530, 7
17ΏΪ сад Ύ, - цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[1-оксо-З-[4- (трифторметокси)фенил]пропил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 544,7
17ПЗ оад»° У цис, цис у конденсированного цикла (энантиочистый); Е и 3 диастереомеры при 1 атоме нафталенила 4-[[цис, цис-б-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1- нафталенил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 520, б
17ПК адададн ад»0 ад цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-б-хлор-4-[(2,3-дигидро-1Н- инден-2-ил)карбонил]-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 506, 6
- 56 025100
17ЕХ X ЦИС, ЦИС (энантиочистый) , Ρ. и $ диастереомеры при 2 атоме нафталенила 4-[[цис, цис-6-хлор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-2- нафталенил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 521, 2
17ΌΝ ΗΟγθ <Д|У “Уз рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2- ил)карбонил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 487, 3
17ϋο ССО ,νΧ Ρ рацемический, цис, цис [[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]сульфонил]уксусная кислота 539
Альтернативное получение промежуточного продукта (3а8,9аК)-трет-бутил 7-фтор-9-оксо3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилата (17Ό)
Стадия 1.
цис-Метил 2-((4-фторфенил)амино)циклопентанкарбоксилат (рацемический цис-17А'). Трехгорлую, объемом 1 л, круглодонную колбу загружают 4-фторанилином (50 мл, 528 ммоль), метил 2оксоциклопентан-1-карбоксилатом (78,0 г, 528 ммоль), 600 мл АсОН и 60 мл воды. Ζπ пыль (<10 микрон, 103,6 г, 1584 ммоль) добавляют порциями на протяжении 10 мин и затем смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через СеШе® при помощи МеОН и концентрируют. Одной порцией добавляют дихлорметан (500 мл) и осторожно доводят рН до 10 гидроксидом аммония. Полученный органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют, получая 130 г оранжевого твердого вещества. Рекристаллизация из гексанов дает 80 г (64%) цис-метил 2-((4-фторфенил)амино)циклопентанкарбоксилата (рацемический цис-17А') в виде не совсем белых кристаллов.
Стадия 2.
цис-6-(4-Фторфенил)-6-(4-фторфенил)-6-азабицикло[3.2.0]гепт-7-он (рацемический 17ЭР). Трехгорлую, объемом 500 мл, круглодонную колбу загружают цис-метил 2-((4фторфенил)амино)циклопнтанкарбоксилатом (рацемический цис-17А') (15,77 г, 66,5 ммоль) и 75 мл ТНР. Реакционную смесь охлаждают при 5°С, в то время как к ней по каплям с помощью шприца добавляют 1 М раствор ЫНМО8 (73,1 мл, 73,1 ммоль) на протяжении 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре от 5 до 15°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь гасят в 200 мл водного хлорида аммония и 250 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают насыщенным соле- 57 025100 вым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 14 г цис-6-(4фторфенил)-6-азабицикло[3.2.0]гептан-7-она (рацемический 17ΌΡ) в виде оранжевого масла.
Стадия 3.
7-Фтор-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9(9аН)-он. Трехгорлую, объемом 500 мл, круглодонную колбу загружают цис-6-(4-фторфенил)-6-азабицикло[3.2.0]гептан-7-оном (рацемический 17ΌΡ) (26,5 г, 129 ммоль) и 250 мл дихлорэтана. Реакционную смесь охлаждают при 5°С, в то время как в нее с помощью шприца добавляют трифторметансульфоновую кислоту на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, используя баню со смесью лед-вода и затем гасят насыщенным бикарбонатом натрия, доводя рН до 10. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над М§804, фильтруют и концентрируют, получая 26,5 г смеси 90:10 указанного в заголовке соединения в виде коричневого полутвердого вещества.
Стадия 4.
цис-трет-Бутил 7-фтор-9-оксо-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилата (рацемический цис-17Э'). Трехгорлую, объемом 500 мл, круглодонную колбу загружают трициклическим анилином (90:10) (26,5 г, 129 ммоль), триэтиламином (45,0 мл, 323 ммоль), ΌΜΑΡ (1,57 г, 12,9 ммоль) и 200 мл диоксана. Одной порцией добавляют Вос2О (59,2 г, 271 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют, промывают 0,5 М раствором НС1, промывают насыщенным бикарбонатом натрия, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над М§804, фильтруют и концентрируют, получая коричневое масло. Этот продукт разводят 200 мл МеОН и к содержимому добавляют карбонат калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Очистка колоночной хроматографией дает 30 г (3-стадийный выход 76%, исходя из исходного трициклического анилина) цис-трет-бутил 7-фтор-9-оксо-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)карбоксилата (рацемический цис-17Э') в виде вязкого желтого масла.
Стадия 5.
(3а8,9аК)-трет-бутил 7-фтор-9-оксо-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)карбоксилат (17Ό). Рацемический ЦИС-17Э' (30 г) разделяют с помощью сверхкритической флюидной хроматографии, используя условия, описанные ниже, с получением 13,5 г (3а8,9аК)-трет-бутил 7-фтор-9оксо-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилата (17Ό) (выход 45%, >99% ее). В указанных условиях 17Ό является первым элюирующим энантиомером.
Условия 8РС разделения:
скорость потока: 260 г/мин;
процентное содержание модификатора: 5%;
противодавление: 150 бар;
колонка: АЭ-Н, 50x250 мм;
инъекционная проба: 0,7 мл;
модификатор: ΙΡΑ;
УФ: 227 нм;
концентрация: 50 мг/мл в МеОН.
Пример 18. Получение рацемической 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(2пиримидинил)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты
Бромид (18А, 60 мг, 0,11 ммоль), который получают из 14А, следуя методике, аналогичной методике, описанной в примере 14, стадия 2 с 4-бромбензоилхлоридом, 2-(трибутилстаннил)пиримидин (126 мг, 0,34 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (26 мг, 0,023 ммоль) смешивают в ΌΜΡ (1 мл). Реакционную смесь дегазируют и нагревают в герметизированной ампуле при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Фильтруют через СеШе®. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§804), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ТСХ (элюируют смесью 50% этилацетат-гексан), получая требуемое соединение (20 мг, 0,038 ммоль). Сложный эфир 18В гидролизуют, получая соединение 18, следуя такой же методике, как описано в примере 14, стадия 3. [М+Н]+: 511,3.
Соединения, приведенные в таблице ниже, получают способом, аналогичном способу, иллюстриро- 58 025100 ванному в примере 18, исходя из подходящих бромидов, используя реакции связывания.
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
18С X рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-4-([1,1-бифенил]-4-илкарбонил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]- 4-оксобутановая кислота 509, 3
18Ό ΗΟ-γΟ ΑιΑ С0О оЛП АА'-ы'Х и рацемический, цис, ЦИС 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино] - 4- оксобутановая кислота 499, 3
18Е ΗΟγΟ оЛ0 ν^ν м рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(2-пиримидинил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 511, 3
но^о
сД-гА 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
18Г ООО рацемический, цис, цис гексагидро-4-[3-(5-пиримидинил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- 511,3
оксобутановая кислота
Ν^Ν
18С ηο,^ο С0о °А 5 7 рацемический, цис цис, 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[ 3- (5-тиазолил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 516, 3
4-[циклопропил[цис, цис-4-[3-(2-этокси-5-
18Н οϊ рацемический, цис, пиримидинил)бензоил]-2,3,За,4,9,9а- 555, 3
Ϊ Ху0'-™3 цис гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-
ил]амино]-4-оксобутановая кислота
АУ-у 1 0 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
131 ПГ> рацемический, цис, гексагидро-4-[3-(4-пиридазинил)бензоил]-1Н- 511, 3
цис циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-
оксобутановая кислота
- 59 025100
ΐ8σ ΥΟΗ рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(2-метокси-4- тиазолил)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 546, 3
Ν Λ
4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
18Κ СС 0 р-сн3 δ~Α рацемический, цис, цис гексагидро-4-[3-(2-метокси-5- тиазолил)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- 546, 3
0^ сП ил]амино]-4-оксобутановая кислота
Α
18Ъ χ>° цис, цис, единственный 4- [ [цис, цис-4- ([ 1,1'-бифенил] -4-илкарбонил) - 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- 509, 3
V ХИ энантиомер циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]- 4-оксобутановая кислота
18М ор ЦИС, ЦИС, единственный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- (3-<феноксибензоил) -1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 525, 3
4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
18Ν рацемический, цис, ЦИС гексагидро-4-[4-(5-пиримидинил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- 511,3
по Ν оксобутановая кислота
®ΑνΗ 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
18о Οζ-θ рацемический, цис, цис гексагидро-4-[4-(5-тиазолил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- 516, 3
Ή оксобутановая кислота
18Р % сб (А Чон о Ах Хн·, рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-4-[4-(5-этокси-2- пиримидинил)бензоил]-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 555, 3
У 0 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
180 рацемический, цис, цис гексагидро-4-[4-(4-пиридазинил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- 511, 3
0х оу по оксобутановая кислота
- 60 025100
18К ОДадг0 θ5:>· х ,0 сн3 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9, 9а- гексагидро-4-[4-(2-метокси-5- тиазолил)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 546, 3
183 Л 0 ОДОДυοη хг од 5 7 \=Ν цис, цис единственный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(5-тиазолил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино] -4- оксобутановая кислота 516, 3
18Т Л 0 оОД од цис, цис отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3- (4-пиридазинил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 511, 3
Пример 19. Получение рацемического 4-(фенилметил)цис,цис-9-[(3-карбокси-1оксопропил)циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата (19).
Стадия 1.
4,4-Диметилциклогексанон (9,0 г, 71,31 ммоль) и перманганат калия (22,53 г, 142,63 ммоль) переносят в 450 мл воды. К содержимому, при комнатной температуре добавляют водный раствор ЫаОН (1,02 г, 25,67 ммоль) в 9 мл воды. Смесь перемешивают в течение 48 ч. Затем добавляют водный бисульфит натрия до исчезновения пурпурной окраски смеси. Коричневое масло отфильтровывают и прозрачный фильтрат доводят до рН 1 с помощью концентрированной НС1. Раствор экстрагируют простым эфиром (100 мл) три раза. Затем объединенные эфирные слои сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт, дикислоту 19А (9,01 г) с выходом 73%.
Стадия 2.
Дикислоту 19А (4,0 г, 22,96 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и к этому раствору по каплям добавляют концентрированную серную кислоту (0,7 мл). Раствор нагревают до 85°С в течение 2 ч. Метанол удаляют концентрированием. Добавляют воду и рН смеси доводят до рН 7 медленным добавлением насыщенного бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют простым эфиром три раза. Затем объединенные эфирные слои сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт, дисложный эфир 19В (3,86 г) с выходом 83%.
- 61 025100
Стадия 3.
трет-Бутоксид калия (5,3 г, 47,31 ммоль) переносят в 45 мл ТНР и содержимое охлаждают до 0°С. К этому добавляют дисложный эфир 19В (6,38 г, 31,54 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют ледяную уксусную кислоту (2,5 мл), что приводит к образованию оранжевого раствора, содержащего белый осадок. Добавляют раствор Ыа2НРО4 (7,2 г) в 50 мл воды, заставляя суспензию гомогенизироваться. Раствор экстрагируют дихлорметаном (25 мл) три раза. Затем объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0 до 20% этилацетат/гексан, получая продукт, кето-сложный эфир 19С (5,36 г) при выходе 100%.
Стадия 4.
19С 19П
В колбу объемом 1 л добавляют ледяную уксусную кислоту (20 мл), воду (2,5 мл), анилин (2,15 мл, 23,62 ммоль), кето-сложный эфир 19С (4,0 г, 23,62 ммоль) и цинк (6,17 г, 94,48 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 1 ч и 15 мин. Соли цинка отфильтровывают и раствор разбавляют метанолом. Фильтрат концентрируют с последующим разбавлением дихлорметаном и талой водой. рН доводят до рН 10 гидроксидом аммония и смесь экстрагируют дихлорметаном три раза. Затем объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт, анилин-сложный эфир 19Ό (7,72 г) при выходе >100% (неочищенный).
Стадия 5.
Анилин-сложный эфир 19Ό (5,84 г, 23,61 ммоль) растворяют в диоксане (25 мл) и добавляют 5 М ЫаОН (23,61 мл, 118,05 ммоль) и нагревают до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят до рН 3 с помощью 2н. концентрированной НС1. Раствор экстрагируют дихлорметаном три раза. Затем объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт, анилин-кислоту 19Е (6,3 г) с выходом >100% (неочищенный).
Стадия 6.
Анилин-кислоту 19Е (5,5 г, 23,57 ммоль) переносят в реагент Итона (24,69 мл, 155,58 ммоль) и содержимое нагревают до 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С и гасят, добавляя порциями талую воду. Гранулы ЫаОН добавляют до тех пор, пока рН не достигнет 10. Смесь экстрагируют этилацетатом три раза. Затем объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% этилацетет/гексан, получая продукт, цискетонамин 19Р (0,550 г) с выходом 11%.
- 62 025100
Стадия 7.
Соединение 19 (рацемическое, цис,цис) получают из цис-кетонамина 19Р, следуя стадиям, аналогичным стадиям, описанным в примере 6, стадия 3 и 4, и примере 7, стадии 1 и 2. [М+Н]+: 491,3.
Пример 20. Получение 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-2,2-диметил-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты (20)
Соединение 20 получают из кетонамина 19Р, следуя методикам, аналогичным методикам, описанным в примерах 14, стадия 2 (для введения 4-трифторметокси бензоиламида), и примере 6, стадия 4, и затем примере 7, стадии 1 и 2. [М+Н]+: 545,3.
Пример 21. Получение рацемической 4-(циклопропил{цис,цис-4-[(1-метилэтокси)карбонил]2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4-оксобутановой кислоты (21)
Раствор метил 4-[[цис,цис-4-(хлоркарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил](циклопропил)амино]-4-оксобутаноата (полученного как в примере 22, смесь А) (36 мг, 0,089 ммоль) в тетрагидрофуране (356 мкл) добавляют в изопропанол (13,6 мкл, 0,178 ммоль) в ΒοШаη ампуле. В реакционную смесь добавляют бис-(триметилсилил)амид натрия (133 мкл, 0,133 ммоль). Ампулу закупоривают колпачком и оставляют при взбалтывании при кт на протяжении ночи. Утром реакционную смесь переносят в микроволновую ампулу и добавляют гидроксид лития (1,0 М в воде, 540 мкл, 0,54 ммоль). Ампулу закупоривают и реакционную смесь нагревают термически при 65°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до кт, сушат в вакууме и разбавляют посредством ΌΜ8Ο (1 мл). Аналитически чистый продукт получают очисткой посредством препаративной хроматографии с обращенной фазой (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,05% муравьиная кислота. Лиофилизация дает 21 в виде формиатной соли. [М+Н]+: 415,1.
Нижеприведенные соединения получают из рацемического метил 4-[[цис,цис-4-(хлоркарбонил)2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4-оксобутаноата по методике, аналогичной методике, используемой для примера 21, меняя спирт, используемый на первой стадии:
- 63 025100
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
21А °сОо рацемический, цис, цис 4-{[цис, цис-4-[[(4-хлорбензил)окси]карбонил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино}- 4-оксобутановая кислота 497, 2
21В ф ОуО ?? СГ'ОН рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(ис, цис-4-[(4- фторфенокси)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино) - 4- окообутановая кислота 467, 1
21С Сро Υν сЛон рацемический, цис, цис 4- (циклопропил[цис, цис-4-[(нафтален-2- илметокси)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино)-4- оксобутановая кислота 513,2
фи
-о в о 4-(циклопропил[цис, цис-4-{[(2-
<ύνά рацемический, цис, фторбензил)окси]карбонил]-2,3,За,4,9,9а-
21Ό 481, 1
цис гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-
°г\ 4-оксобутановая кислота
сгон
21Е ч ОуО <фо - р ац емич е ский, цис цис, 4-{циклопропил[цис, цис-4-([(4- метоксибензил)окси]карбонил]-2, 3, За, 4, 9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}- 4-оксобутановая кислота 493, 2
оЧн
(Г
21Г суо сфе рацемический, ЦИС цис, 4-(циклопропил{цис, цис-4-[(1- фенилэтокси)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино)-4- оксобутановая кислота 477,1
сАон
- 64 025100
21С А ΟγΟ οΆη рацемический, цис, цис 4- (циклопропил{цис, цис-4-[(пиридин-2- илметокси)карбонил]-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино)-4- оксобутановая кислота 464, 1
21Н Λ ОуО СфО Ύν сАон рацемический, цис, цис 4-(циклопропил(цис, цис-4-[(2,2- циметилпропокси)карбонил]-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[б]хинолин-9-ил]амино)- 4-оксобутановая кислота 443,2
211 суо сф сАон рацемический, цис, цис 4-(циклопропил{цис, цис-4- [(циклопропилметокси)карбонил]-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4- оксобутановая кислота 427, 1
21 σ ОуО Сфо Та оАэн рацемический, цис, цис 4-(циклопропил{цис, цис-4-[(пиридин-4- илметокси)карбонил]-2,3,За, 4, 9, 9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4- оксобутановая кислота 464, 2
21К 9 ОуО оАэн рацемический, цис, цис 4-{циклопропил[цис, цис-4-(феноксикарбонил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- оксобутановая кислота 449, 1
21Ъ °Сфс> рацемический, цис, цис 4-{циклопропил[цис, цис-4-{[(3,4- цихлорбензил)окси]карбонил}-2, 3, За, 4, 9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}- 4-оксобутановая кислота 531, 1
- 65 025100
Пример 22. Получение энантиочистого 4-[(4-фторфенил)метил]цис,цис-[(3-карбокси-1оксопропил)циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (22)
Раствор исходного энантиочистого сложного эфира 14А' (50 мг, 0,146 ммоль, полученного из энантиомера ГО после разделения посредством хиральной ВЭЖХ, следуя последовательностям операций, аналогичным в примере 1, стадия 5; примере 7, стадия 1 и примере 14, стадия 1) и ΌΙΡΕΆ (80 мкл, 0,438 ммоль) в СН2С12 (1 мл) охлаждают на бане со смесью лед-Н2О, добавляют фосген (20% раствор в толуоле) (170 мкл, 0,292 ммоль), полученную смесь выдерживают, перемешивая при 0°С в течение 2 ч, затем при кт в течение 15 мин. Смесь концентрируют досуха; остаток переносят в ТНР (1 мл) и содержимое охлаждают на бане со смесью лед-Н2О, в виде смеси А.
К раствору бензилового спирта (0,876 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляют ЫаН (72 мг, 1,75 ммоль). Полученную смесь выдерживают, перемешивая при кт в течение 30 мин и затем охлаждают на бане со смесью лед-Н2О, в виде смеси В.
Смесь А при помощи шприца добавляют к смеси В на бане со смесью лед-Н2О, полученную смесь выдерживают, перемешивая при 0°С в течение 1 ч, затем при кт в течение 16 ч. Масс-спектр указывает на исчезновение исходного продукта, сложного эфира, и промежуточного продукта.
Добавляют МеОН (2 мл) и Н2О (2 мл), смесь выдерживают, перемешивая при кт в течение 1 ч. Масс-спектр указывает на завершение гидролиза сложного эфира. Добавляют Е12О (3 мл) и Н2О (1 мл), водный слой отделяют, подкисляют посредством 1н. НС1 до рН ~2, экстрагируют посредством Εΐ2Ο (2x3 мл), объединенный органический слой сушат над М§§О4 и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая, 40 мг требуемого энантиочистого продукта 22 в виде белого твердого вещества. [М+Н]+: 480,8.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч.млн: 7,37 (м, 3Н); 7,19 (т, 1Н); 7,06 (м, 3Н); 6,75 (м, 1Н); 5,24 (д, 1=11 Гц, 1Н); 5,13 (д, 1=11 Гц, 1Н); 4,86 (м, 1Н); 3,09-2,75 (м, 6Н); 2,15 (м, 1Н); 1,91 (м, 1Н); 1,53 (м, 2Н); 1,40 (м, 1Н); 1,20-0,9 (м, 6Н).
Соединения, представленные в таблице ниже, получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 22, из соответствующего исходного продукта, сложных эфиров тетрахинолинамидсложных эфиров. Энантиомерно чистые конечные продукты получают либо путем хирального разделения конечного рацемического продукта (221, 22К), либо их получают из энантиомерно чистых амидов тетрахинолин-амидов (полученных из хирального тетрагидрохинолин-9(9аН)-она) (22А, 22Ό-22Ι, 22Ь22Υ). Некоторые конечные кислоты получают гидролизом сложных эфиров в присутствии ЫаОН (1н.).
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
22Ά о -сн, ο^Ό V Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[(3,5-дифторфенил)метил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)зтиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 487, 3
22Ώ Л 0 ^ΝΛΟ^Υ°Η Б цис, цис, отдельный энантиомер 4-[(2,4-дифторфенил)метил] цис, цис- [[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино] -1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 523 [Μ+Ν3]4
22Е Л ° Сф* °Λ°·ΊΟ цис, цис, отдельный энантиомер 4-(2-тиенилметил) цис, цис- [[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино] -1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 4 93 [М+Ыа] +
- 66 025100
22Е Λ 0 ΧΧγ* ΧΗ’ На, ЦИС, цис, отдельный энантиомер 4- [ (2,4-дифторфенил)метил]цис, цис-[ (3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-6- хлор-7-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 551, 3
4-[[3-(трифторметокси)фенил]метил] цис, цис-
22С Χήο° ЦИС, цис, отдельный [(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 599, 3
°Λ°χτχ энантиомер 6-хлор-7-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
Λ 0 ^Ν-^^γθΗ 4-(2-пиридинилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1-
;υυ4 0 ЦИС, цис, отдельный оксопропил)циклопропиламино]-6-хлор-7-фтор-
22Н аАедО Ν-Α энантиомер 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- 516, 3
циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
Λ 0 с ΐ Я цис, цис 4- [1 (5)- (4-фторфенил)этил]цис, цис-[(3-
(энантиочистыи), (3-
II Γ> карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-6-
22ί «Αν·7 конфигурация при 547, 3
л а хлор-7-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
0^0-< атоме углерода
X циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
бензила)
отдельный энантиомер, 4-[[4-(трифторметокси)фенил]метил] цис, цис-
223 οχ полученный, исходя из [ (З-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 546, 7
ед>д. пика I согласно ЗЕС 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
разделению циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
Η,Η-γΟΠ отдельный энантиомер, 4-[[4-(трифторметокси)фенил]метил] цис, цис-
22Κ аф>° полученный, исходя из [(З-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 546, 7
еда, пика II согласно ЗЕС 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
разделению циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
\Χγ№
(XX) ° 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил) цис, цис-[(3-
цис, цис, отдельный карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 510, 8
22Ъ οΑ энантиомер 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- [М+Ыа] +
ό циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
- 67 025100
22М ΔΆ/·Ύ°η σΧ сАо ъ: цис, цис, отдельный энантиомер 4-[(3,4-дифторфенил)метил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 498, 7
22Ν сбо° (Αο ν Ρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[(3,5-дифторфенил)метил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 498, 7
22ο \№он σΧ СгА А-/ Ρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[4-(трифторметил)фенил]метил] цис, цис- [(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 530, 7
22Р СХ сб'-о X цис, цис, отдельный энантиомер 4-[(4-цианофенил)метил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 487, 7
220 ΧΆ-γΛΗ ΟΧ 0^0 X цис, цис (энантиочистый), (К- конфигурация при углероде фторбензила) отдельный энантиомер 4-[1(Е)-(4-фторфенил)этил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 516, 7 [М+Ыа] +
22Е ΧΆγθΗ Сбо о^о цис, цис (энантиочистый), (5- конфигурация при углероде фторбензила) отдельный энантиомер 4-[1 (3)- (4-фторфенил)этил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 516, 7 [М+Ыа] +
- 68 025100
225 χΧγ” 'κχο0 ЗаЗ,9Ε,9аЕ, (рацемический при 2 атоме углерода тетралена) 4- (1,2,3,4-тетрагидро-2(Е5)- нафталенил)(ЗаЗ,9Е,9аЕ)-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-7-фтор- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 520, 3
22Т Αν-Χ-'ύ™ цис, цис, отдельный 4-[(4-фторфенил)метил] цис, цис-[(3-карбокси- 1-оксопропил)циклопропиламино]-6-хлор- 514,6
οΧ энантиомер 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
X, циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
22и дХ цис, цис, отдельный 4-[1(3)-(4-фторфенил)этил]цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-6- 551,7
сУо ΗίΛΟ·, энантиомер хлор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат [М+Иа]*
22ν Λ'3Χγ° Аэ ЦИС, ЦИС (энантиочистый), (3 конфигурация при 1 атоме углерода индана) отдельный энантиомер 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-1(5)-ил) цис, цис- [ (З-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 6-хлор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 545, 3 [М+Иа] +
22И Δ'20γ011 οΧο· О'Уэ ϊ цис, цис (энантиочистый), (К конфигурация при 1 атоме углерода 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-1(Е)-ил) цис, цис- [ (З-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 6-хлор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- 545,2 [М+Иа] +
индана) отдельный циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
энантиомер
22Х <Α) цис, цис, отдельный энантиомер 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-б- хлор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н- 545, 8 [М+Ыа] +
циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
4-[(2,4-дифторфенил)метил] цис, цис-[(3-
22Υ Ж цис, цис, отдельный карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-б- 555, 8
оУэ ί энантиомер хлор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н- [М+Ыа] +
X, циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
Пример 23. Получение рацемической 4-{циклопропил[цис,цис-4-(2,3-дигидро-1Н-индол-1илкарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты (23).
Стадия 1. Метил 4-{циклопропил[цис,цис-4-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-илкарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутаноат (23А)
Индолин (36,8 мг, 0,309 ммоль, 2,5 экв.) добавляют к раствору метил 4-[[(цис,цис,)-4(хлоркарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4оксобутаноата (50 мг, 0,123 ммоль, 1 экв., полученного из смеси А примера 22, где неочищенную реакционную смесь обрабатывают путем разбавления этилацетатом и водой, и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат (Мд8О4) с последующим удалением растворителя) в ди- 69 025100 хлорметане при 23°С. Реакционную смесь нагревают при 60°С в герметизированной ампуле в течение 16 ч и затем охлаждают до 23°С. Охлажденную смесь распределяют между дихлорметаном и водным бисульфатом калия. Органический слой промывают водой и концентрируют, получая 23А, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. [М+Н]+: 488,2.
Стадия 2. 4-{Циклопропил[цис,цис-4-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-илкарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановая кислота (23)
получают из метил 4-{циклопропил[цис,цис-4-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-илкарбонил)2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутаноата 23А, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 14, стадия 3. [М+Н]+: 474,2.
Примеры, приведенные ниже, получают из рацемического метил 4-[[цис,цис-4-(хлоркарбонил)2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4-оксобутаноата, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 23, стадии 1 и 2.
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
23В Одо Ά У-Ν рацемический, цис, цис 4-{циклопропил[цис, цис-4-(1Н-имидазол-1- илкарбонил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- оксобутановая кислота 423, 2
23С “ОД рацемический, цис, цис 4-{[цис, цис-4-(бензилкарбамоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил](циклопропил)амино}-4-оксобутановая кислота 462, 2
23ϋ хОД сАад ό рацемический, цис, цис 4-(циклопропил{цис, цис-4- [метил(фенил)карбамоил]-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9- ил]амино)-4-оксобутановая кислота 462, 2
- 70 025100
2 3Е XX нХо рацемический, цис, ЦИС 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9 а- гексагидро-4-[[(3- метоксифенил)амино]карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 478, 3
23Е XX нХо НЗС'0^ рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[[(2- метоксифенил)амино]карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 473, 3
2 3С νΑ/ XX нХо ό рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[(фениламино)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 443, 2
23Н ΗΟγ^ΛΝΧ XX ηνΧ ф н3с'° рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[[ (4- метоксифенил)амино]карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 478, 3
23± °оХ О-л А рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- [ [ [ΣΙ] трифторметокси) фенил]амино]карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 532, 3
Пример 24. Получение рацемической 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4(фенилсульфонил)-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты (24)
Метил 4-(циклопропил(2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутаноат 14А (30 мг, 0,088 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (23 мг, 0,13 ммоль) смешивают в пиридине (0,3 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°С на протяжении ночи и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1н. НС1 (водн.). Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ЭСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препараативной ТСХ (элюируют смесью 50% этилацетатгексан), получая сульфонамид метил 4-(циклопропил(4-(фенилсульфонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутаноат 24А (20 мг, 0,042 ммоль), который гидролизуют, получая соединение 24, в соответствии с методикой, аналогичной примеру 7, стадия 2. [М+Н]+: 469,3.
Соединения, представленные в таблице ниже, получают способом, аналогичным примеру 24.
- 71 025100
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н] +
24В |ВгУ °со> 0=6=0 3 σ’ рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[ (4-феноксифенил)сульфонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 561,3
24С адад ’сфо 0=3=0 ф СИ? рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- [ (. 4-метоксифенил) сульфонил] -1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 499, 3
24Ό ад ο=δ=ο ,ф гУ Р рацемический, цис, цис 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[[4- (трифторметокси)фенил]сульфонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 553, 3
Пример 25. Получение рацемической 4-[{цис,цис-3-[(бензилокси)карбонил]-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты (25).
Стадия 1. Бензил 4-оксо-2-(2-оксоэтил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (25А)
Тетроксид осмия (5% в воде, 2,0 мл, 0,33 ммоль, 0,025 экв.) добавляют к двухфазной смеси бензил 2-аллил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (1А) (4,20 г, 13,1 ммоль, 1 экв.), периодата натрия (11,2 г, 52,3 ммоль, 4,00 экв.) и 2,б-лутидина (3,04 мл, 2б,1 ммоль, 2,0 экв.) в воде (33 мл) и диоксане (98 мл) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 3 ч и затем содержимое распределяют между водой и дихлорметаном. Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном (1х), и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 15% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до смеси 70% этилацетат-гексаны), получая 25А. [М+Н]+: 324,1.
Стадия 2. Бензил 2-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (25В)
Натрийборгидрид (1,27 г, 33,5 ммоль, 3,0 экв.) добавляют к раствору 25А (3,б1 г, 11,2 ммоль, 1 экв.) в метаноле (112 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 25 мин реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (50 мл) и добавляют диоксид марганца (4,41 г, 50,7 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают до б5°С в течение 2,5 ч и затем нагревающую баню отставляют. Охлажденную реакционную смесь фильтруют через СеШе® и фильтрат концентрируют, получая 25В, который используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. [М+Н]+: 32б,2.
- 72 025100
Стадия 3. Бензил цис-8-оксо-2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилат (25С)
25С получают из бензил 2-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (25В), используя методику, аналогичную методикам, используемым в примере 1, стадии 3 и 4. [М+Н]+: 308,2.
Стадия 4. Бензил цис,цис-8-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилат (25Ό)
25Ό получают из бензил цис-8-оксо-2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата 25С, используя методику, аналогичную методике, используемой для примера 1, стадия 5 и примера 7, стадия 1. [М+Н]+: 463,2.
Стадия 5. Рацемическая 4-[{цис,цис-3-[(бензилокси)карбонил]-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота (25)
Соединение 25 получают из бензил цис,цис-8-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата 25Ό, используя методику, аналогичную методике, используемой для примера 7, стадия 2. [М+Н]+: 449,2.
Пример 26. Получение рацемического метил 4-{циклопропил[цис,цис-3-{[4(трифторметокси)фенил]карбонил}-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино}-4оксобутаноата (26)
Соединение 26 получают из бензил цис,цис-8-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата (25Ό), используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 14, стадии 1 и 2. [М+Н]+: 517,2.
- 73 025100
Пример 27. Получение рацемической 4-{циклопропил[цис,цис-3-{[4(трифторметогкси)фенил]карбонил}-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино}-4оксобутановой кислоты (27)
Соединение 27 получают из метил 4-{циклопропил[цис,цис-3-{[4(трифторметокси)фенил]карбонил}-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино}-4оксобутаноата 26, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 14, стадия 3. [М+Н]: 503,2.
Соединения, представленные в таблице ниже, получают синтетическим способом, аналогичным способу, иллюстрированному в примерах 25-27 и 14. Энантиомерно чистые конечные продукты получают из энантиомерно чистых тетрахинолинамидов (полученных из хирального тетрагидрохинолин9(9аН)-она).
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н] +
21А Ά 0 ъ цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил)цис, цис-1(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-6-фтор-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилат 467
27В Ал цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-б-фтор-1,2,2а,3,8,8а- гексагидро-3-[4- (трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]-оксобутановая кислота 521
27С А-Аух ΡΆ ол Ά 5 цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-3-(3,5-дифторбензоил)-6- фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин- 8-ил]амино]-4-оксобутановая кислота 473
- 74 025100
27ϋ 000 χχΑ 0 05 цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[б]хинолин-3(1Н)-карбоксилат 483
27Ε 0 '10 ° 0' Ρ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-3-(3,5-дифторбензоил)-б- фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин- 8-ил]амино]-4-оксобутановая кислота 472
27Γ 00ΓΟΗ '0 ’ 0У цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-б-фтор-1,2,2а,3,8,8а- гексагидро-3-[3- (трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 520
27Θ 7„Χ/γ« 0’ 0-0 цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3-(1Н)-карбоксилат 483
27Н 00он 00 ° 0, 0 цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-5-хлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3- [4-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 537
27ί 000 0 ° °0! цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-5-хлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3- [3-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 537
27Л 0-0н „Х0 ° 0' Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-5-хлор-З-(3,5-дифторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 489
27К 00γΟ 0 0Х цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-5-хлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3- [4-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 537
27Ъ 00 0 ° °0[00 цис, цис, отдельный энантиомер 4- [ [цис, цис-5-хлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3- [3- (трифторметокси)бензоил]цикло-бута[Ь]хинолин- 8-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 537
27М Х0” 0 0 Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-5-хлор-З-(3,5-дифторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]циклопропиламино]-4-оксобутановая кислота 489
- 75 025100
27Ы У <Ао У цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1- эксопропил)цикло-пропиламино]-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилат 449
270 УУ'0* сУ0 0 тУ р ТАл; цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро- 3-[4-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин- 8-ил]амино]-4-оксобутановая кислота 503
270 оУ ° цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-3-(4-фторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 437
27И ΥΥ0*1 сУ° Уу цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-3-(3-фторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]-4-оксобутановая кислота 437
273 ^νΥ'011 сУ ° цис, цис, отдельный 4-[циклопропил[цис, цис-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро- 3-[3-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин- 503
уху энантиомер 8-ил]амино]-4-оксобутановая кислота
Пример 28. Рацемическая 4-[{цис,цис-10-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4,4а,9,9а,10октагидроакридин-9-ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота (28).
Стадия 1. Бензил 2-бут-3-ен-1-ил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (28А)
3-Бутенилмагнийбромид (0,5 М в ТНР, 100 мл, 50,0 ммоль, 1,7 экв.) добавляют к раствору 4метоксихинолина (4,65 г, 29,2 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (195 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем с помощью шприца добавляют бензилхлорформиат (8,34 мл, 58,4 ммоль, 2,00 экв.) на протяжении 5 мин. Перемешивают в течение еще 15 мин при -78°С, затем охлаждающую баню отставляют и реакционной смеси дают возможность нагреться до 23°С. Через 1 ч добавляют метанол (20 мл). После перемешивания в течение 5 мин, добавляют водный раствор хлорводородной кислоты (2н., 20 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем смесь концентрируют роторным испарением, удаляя большую часть тетрагидрофурана и метанола, и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 5% этилацетата-гексаны, с градиентом до 20% этилацетат-гексаны), получая 28А в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 336,2.
Стадия 2. 4-[{цис,цис-10-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроакридин-9ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановую кислоту получают из бензил 2-бут-3-ен-1-ил-4-оксо-3,4догидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (28)
- 76 025100
получают из бензил 2-бут-3-ен-1-ил-4-оксо-3, 4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (28А), используя последовательность с методиками, аналогичными методикам, используемым для примера 1, стадии 2-5, и примера 7. [М+Н]+: 477,2.
Пример 29. Рацемический 2-гидроксиэтил циклопропил[цис,цис-4-(фенилкарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамат (29).
Стадия 1. Бензил цис,цис-9-[{[2-(бензилокси)этокси]карбонил}(циклопропил)амино]-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (29А)
2-(Бензилокси)этил хлоридкарбонат (0,080 мл, 0,44 ммоль, 2,0 экв.) добавляют к раствору бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата 1Ε (80 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,154 мл, 0,883 ммоль, 4,0 экв.) в диоксане (1,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 16 ч и затем охлаждают до 23°С. Охлажденную реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия.
Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 15% этилацетата-гексаны, с градиентом элюирования до смеси 65% этилацетатагексаны), получая 29А. [М+Н]+: 541,2.
Стадия 2. 2-(Бензилокси)этил циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамат (29В)
29В получают из бензил цис,цис-9-[{[2-(бензилокси)этокси]карбонил}(циклопропил)амино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 14, стадия 1. [М+Н]+: 407,2.
Стадия 3. 2-(Бензилокси)этил [цис,цис-4-бензоил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропилкарбамат (29С)
29С получают из 2-(бензилокси)этил циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н- 77 025100 циклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамата 29В, используя методику, аналогичную методике, используемой для примера 14, стадия 2. [М+Н]+: 511,2.
Стадия 4. 2-Гидроксиэтил циклопропил[цис,цис-4-(фенилкарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамат (29)
Палладий (10% на углероде, 12,3 мг, 0,012 ммоль, 0,10 экв.) добавляют к раствору 2(бензилокси)этил [цис,цис-4-бензоил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]циклопропилкарбамата 29С (62 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (2,4 мл). Трехходовой запорный кран, соединенный с водородным баллоном и вакуумной линией, устанавливают в верхней части колбы, и колбу подвергают обработке чередующимися циклами вакуумной откачки и заполнения водородом (4х). Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч при 23°С, и затем фильтруют через вату. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 50% этилацетата-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата), получая 29. [М+Н]+: 421.2.
Пример 30. Получение рацемической ({циклопропил[цис,цис-4-(фенилкарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамоил}окси)уксусной кислоты (30)
Реагент Джонса (0,200 мл) добавляют к раствору 2-гидроксиэтил циклопропил[цис,цис-4(фенилкарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамата 29 (46 мг, 0,11 ммоль) в ацетоне (2,2 мл) при 23°С. После перемешивания в течение 30 мин, добавляют дополнительную порцию реагента Джонса (0,200 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение еще 20 мин. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорида водорода (1н.). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Затем остаток растворяют в ЭМЗО (2 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (смесь 40% ацетонитрилвода, с градиентом элюирования до смеси 80% ацетонитрил-вода, в присутствии 0,1% трифторуксусной кислоты как в ацетонитриле, так и в воде), получая 30. [М+Н]+: 435,2.
Пример 31. Получение ({циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамоил}окси)уксусной кислоты (31)
Соединение 31 получают из 2-(бензилокси)этил циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамата 29В, используя методики, аналогичные методикам, используемым в примере 29, стадии 3-4, и примере 30. [М+Н]+: 519,1.
- 78 025100
Пример 32. Получение энантиочистого 4-(фенилметил)цис,цис-[[(1(8)карбоксиэтокси)карбонил]циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата (32).
Стадия 1. Энантиочистый цис,цис-бензил 9-(хлоркарбонил(циклопропил)амино)-3,3а,9,9атетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилат (32А)
Трифосген (1,2 г, 4,14 ммоль) добавляют к раствору энантиочистого цис,цис-бензил 9(циклопропиламино)-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилата (1,0 г, 2,76 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (720 мкл, 4,14 ммоль) в ТНР (20 мл). После перемешивания при кт в течение 2 ч добавляют ЕЮАс (20 мл) и Н2О (20 мл). Водный слой экстрагируют еще раз посредством Еΐ0Αс (15 мл). Объединенный органический экстракт промывают насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат над М§§04 и концентрируют. Остаток 32А используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Энантиочистый (цис,цис,)-бензил 9-(циклопропил(((8)-1-метокси-1-оксопропан-2илокси)карбонил)амино)-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилат (32В)
Раствор энантиочистого цис,цис-бензил 9-(хлоркарбонил(циклопропил)амино)-3,3а,9,9атетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилата 32А (25 мкл, 0,240 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают при кт, и добавляют Ν;ιΗ (16 мг, 0,4 ммоль). После перемешивания при кт в течение 30 мин добавляют (§)-метил 2-гидроксипропаноат (85 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и полученную смесь выдерживают, перемешивая при кт в течение 2 ч. Добавляют Еΐ0Αс (10 мл), а затем смесь лед-вода (5 мл), и органический слой сушат над М§§04 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь Еΐ0Αс/Гексан = 1:3), получая 32В в виде желтой пены, 36 мг; [М+Н]+: 493.
Стадия 3. Энантиочистый (цис,цис,)-бензил 9-(циклопропил(((8)-1-метокси-1-оксопропан-2илокси)карбонил)амино)-3,3а,9,9а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-4(2Н)-карбоксилат (32)
32В превращают в желаемую энантиочистую кислоту 32 гидролизом в присутствии №ЮН (1н.), |М+№|': 500,7.
!Н-ЯМР (500 МГц, СВС1;) δ ч.млн: 7,42 (м, 6Н); 7,25 (м, 1Н); 7,24 (м 1Н); 7,17 (м, 1Н); 7,04 (м, 1Н); 5,32 (д, 1=13 Гц, 1Н); 5,22 (д, 1=13 Гц, 1Н); 5,11 (кв., 1=7 Гц, 1Н); 3,01 (м, 1Н); 2,71 (м 1Н); 2,15 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,59 (м, 3Н); 1,45 (м, 2Н); 1,32 (м, 1Н); 1,22-1,14 (м, 2Н); 1,11-0,80 (м, 4Н).
Соединения, представленные в нижеследующей таблице, получают синтетическим способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 32. Энантимерно чистые конечные продукты получают из энантиомерно чистых тетрахинолинамидов (полученных из хирального тетрагидрохинолин-9(9аН)она).
- 79 025100
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
32С УАЗу» оад θΛ°θ0 цис, цис (энантичистый), К отдельный энантиомер 4-(фенилметил)цис, цис-[[(1(К)- карбоксиэтокси)карбонил]циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 500, 6 [М+Ыа] +
32Ό адад-у°н сад ад ЦИС, ЦИС, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) цис, цис- [[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 464, 7
32Е ададад ад? сАо ад цис, цис, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) цис, цис- [[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 464, 7
32Г адАэ-ад™ ад> ° -ад ЗаЗ, 9В., 9аВ отдельный энантиомер 4-(фенилметил)(ЗаЗ, 9Е, 9аЕ) - [[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]- 7-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 505, 0 [М+Иа] +
32С ад сАо цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис- [[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]- 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)- карбоксилат 472, б [М+Ыа] +
Соединения, представленные в нижеприведенной таблице, получают синтетическими способами, аналогичными способам, описанным в примерах 32 и 14. Энантиомерно чистые конечные продукты получают из энантиомерно чистых тетрахинолинамидов (полученных из хирального тетрагидрохинолин9(9аН)-она).
- 80 025100
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
32Н о> ° рЧт Р цис, цис, отдельный энантиомер [ [ [циклопропил[цис, цис-1,2,2а, 3, 3, 8а- гексагидро-3-[4- (трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинол ин-8-ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 505,1
32ί ^Λ-γ0Η о>0 Ау цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-3- (4- фторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 439,2
32σ ^Ά-γθπ σ> Ау цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-3-(3- фторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]карбонил]окси] уксусная кислота 439,2
32К о>' Лх ЦИС, ЦИС, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-3-(3,4- цифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 457, 3
32Ь Сфо° АуУ рацемический, цис, цис [[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[3-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 519, 3
32М ОфсУ Ау цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-4-(4- фторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 452, 7
- 81 025100
32Ν 2^νΛ0'Χ'0Η χΑ Χχ Ρ цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметил)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 524, б [М+Ыа] +
32ο Χχτ Χχ цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-4-(4- этилбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 4 62,7
32Ρ ΧνΑ^υοη Χχ Χχ цис, цис/ отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-4-(3,4- цифторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 470, 7
320 ХДо-ХИ Χχ °Χο цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-(2-нафталенилкарбонил)-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 484, 7
32Ε ^Λο-γ04 ΧΑ X/ Ρ цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-4-(3,5- дифторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 470, 6
325 хА-у°н χΑ Ху цис, цис, отдельный энантиомер [[[циклопропил[цис, цис-4-(3- фторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 453, 7
32Т Λ 0 Ху За5, 9Е, 9аЕ, отдельный энантиомер [[[циклопропил[(За5,9Е, 9аЕ)-7-фтор- 2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 536, б
АХю-х цейтерированный-[[[циклопропил[цис, цис-
32и ОХ Χχ Р цис, цис, отдельный энантиомер 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил- (ά)]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 520
- 82 025100
Пример 33. Получение энантиочистого 4-(фенилметил)цис,цис-[[(2(§)-карбокси-1азетидинил)карбонил]циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата (33)
К раствору энантиочистого амина 1Е (0,05 г, 0,138 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют фосген (0,1 мл, 1 М раствор) и триэтиламин (0,04 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и упаривают досуха. Остаток вновь растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают аминокислотой, (§)-азетидин-2-карбоновой кислотой (28 мг) и триэтиламином (0,074 мл) и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь подкисляют посредством 1н. НС1, экстрагируют этилацетатом и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая соединение 33 (0,055 г, 82%). [М+Н]+: 490,3.
Пример 34. Получение энантиочистого 4-(фенилметил) (3а8,9К,9аК)-[[(3-карбокси-1азетидинил)карбонил]циклопропиламино]-7-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4карбоксилата (34)
Энантиочистый амин 34А получают из соединения 17С (после хиральной ВЭЖХ, стереохимию подтверждают превращением в 17Ό), используя аналогичную методику, как в примере 22, для введения СЬ/ группы, и примере 1, стадия 5. Раствор амина 34А (38 мг, 0,1 ммоль) и □ (РЕА (40 мкл, 0,2 ммоль) в СН2С12 (1 мл) охлаждают на бане со смесью лед-вода, добавляют (СОС1)2 в толуоле (20% раствор) (86 мкл, 0,15 ммоль). Смесь выдерживают, перемешивая при 0°С в течение 2 ч, затем при кт в течение 15 мин, смесь концентрируют, остаток переносят в ТНР (2 мл), добавляют азетидин-3-карбоновую кислоту (30 мг, 0,3 ммоль) и ЫаН (24 мг, 0,6 ммоль), в указанном порядке. Полученную смесь выдерживают, перемешивая при кт на протяжении ночи. К смеси добавляют ЕЮАс (10 мл), с последующим добавлением Н2О (5 мл). Органический слой промывают Н2О (2 мл), и объединенный водный слой подкисляют с помощью 2н. НС1 до рН ~2-3, экстрагируют Е12О (2x5 мл). Объединенный эфирный слой сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 4-(фенилметил)(3а8,9К,9аК)[[(3-карбокси-1-азетидинил)карбонил]циклопропиламино]-7-фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 34 в виде белого твердого вещества, 25 мг; [М+Н]+: 508,1.
Ή-ЯМР (500 МГц, СОСО δ ч.млн: 7,36 (м, 5Н); 6,86 (м, 1Н); 6,69 (м, 1Н); 5,26 (д, 1=13 Гц, 1Н); 5,17 (д, 1=13 Гц, 1Н); 5,02 (м, 1Н); 4,86 (м, 1Н); 4,26 (м, 4Н); 3,41 (м, 1Н); 2,97 (м, 1Н); 2,52 (м, 1Н); 2,10 (м, 1Н); 1,93 (м, 1Н); 1,55 (м, 1Н); 1,42 (м, 2Н); 1,20-0,97 (м, 4Н); 0,79 (м, 1Н).
Пример 35. Получение М-[[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-Ы-метилглицина (35) Стадия 1
Трифосген (1,8 г, 6,1 ммоль) добавляют к смеси амина 1Е (2,0 г, 5,5 ммоль) и триэтиламина (0,92 мл, 6,6 ммоль) в сухом ЭСМ (18 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин и концентрируют досуха. ЫаН (0,27 г, 10,6 ммоль) добавляют к смеси гидрохлорида метилового эфира саркозина (1,54 г, 11,0 ммоль) в ТНР (18 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, и при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют воду и ЕЮАс. Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ЕЮАс. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют смесью 10% этилацетата-гексан, с градиентом до 40% этилацетата в гексане), получая чистый продукт,
- 83 025100 сложный эфир мочевины 35А (2,57 г, 5,23 ммоль). Стадия 2.
10% Ρά на углероде (2,0 г) добавляют к раствору сложного эфира мочевины 35А (2,57 г, 5,22 ммоль) в ЕЮН (17 мл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон с водородом) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку Целита® и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют смесью 10% этилацетата в гексане), получая чистый мочевина-амин 35В (0,43 г, 1,2 ммоль).
Стадия 3.
4-(Трифторметокси)бензоилхлорид (50 мг, 0,22 ммоль) добавляют к раствору мочевина-амина 35В (40 мг, 0,11 ммоль) и триэтиламина (34 мг, 0,34 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду. Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ЭСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюируют смесью 50% этилацетата-гексан), получая мочевина-амид 35С (30 мг, 0,055 ммоль).
Стадия 4.
^[[Циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-^метилглицин (35)
Моногидрат гидроксида лития (18,2 мг, 0,43 ммоль) добавляют к раствору мочевина-амида (30 мг, 0,055 ммоль) в ТНР (0,5 мл) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют 1н. НС1 (водн.). Водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют, получая кислоту 35 (20 мг, 0,038 ммоль). [М+Н]+: 532,3.
Соединения, представленные в нижеприведенной таблице, получают, следуя протоколам, аналогичным протоколам, описанным в примере 35.
- 84 025100
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
35ϋ НОуО Хсн3 оХ Сфо 0+0 рацемический, цис, цис 14-[[[цис, цис-4-бензоил-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]циклопропиламино]карбонил]-Ν-метилглицин 448,2
35Е нсуо СН? ΝΗ . сфо А\ рацемический, цис, цис 5 при кислотной боковой цепи Ν-[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-1- аланин 532, 3
35Р но^о АХ сфо Αχ рацемический, цис, цис Р. при кислотной боковой цепи КГ- [ [циклопропил [цис, цис-2,3,3а, 4, 9, 9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-Ό- аланин 532, 3
35(3 он А о+Х Сфо Αχ рацемический, цис, цис Ν-[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-бета- аланин 532, 3
35Н X 0+Υ Офэ Ахе цис, цис, отдельный энантиомер пик 1 согласно ВЭЖХ Ν-[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-Ν- метилглицин 532, 3
35ί X АХ офо Ар цис, цис, отдельный энантиомер пик 2 согласно ВЭЖХ КГ- [ [циклопропил [цис, цис-2, 3, За, 4, 9, 9а- гексагидро-4-[3-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-Ν- метилглицин 532, 3
- 85 025100
353 но^.0 к'сн\ <АУ 5-2/ цис, цис, отдельный энантиомер Ν- [ [циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-(2-тиенилкарбонил)-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-Ν- метилглицин 454,2
35К Η°γ° ал> ад» Г Р цис, цис р ац емич е ский Ν-[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]глицин 518, 3
Пример 3б. Получение рацемической 4-{[цис-4-(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино}-4-оксобутановой кислоты (3б).
Стадия 1.
Трифосген (589 мг, 1,99 ммоль, 0,40 экв.) добавляют к раствору метил 4-{циклопропил[цис,цис2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутаноата 14А (1,7 г, 5,0 ммоль, 1 экв.) и Ν, Ν-диизопропилэтиламина (1,04 мл, 5,9б ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (25 мл) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 15 мин и затем распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая метил 4-[[цис,цис-4-(хлоркарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4-оксобутаноат, который используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. [М+Н]+: 405,1.
Стадия 2.
2-Фенилацетогидразид (2б,5 мг, 0,177 ммоль, 1,1 экв.) добавляют к раствору метил 4-[[цис,цис-4(хлоркарбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4оксобутаноата 3бЭ (б5 мг, 0,1б ммоль, 1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,033 мл, 0,19 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (0,80 мл) и реакционную смесь нагревают до б0°С. После перемешивания в течение 2 ч при б0°С, реакционную смесь охлаждают до 23°С, и в нее добавляют 3,3,3-триэтил-1(метоксикарбонил)диазатиан-3-иум-1-ид 2,2-диоксид (реагент Бургесса, 77 мг, 0,32 ммоль, 2,0 экв.). Реакционный сосуд герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 23°С и в нее добавляют водный раствор гидроксида натрия (1н., 8 экв.). Затем реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до 23°С, добавляют диметилсульфоксид (1 мл) и смесь очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (смесь 10% ацетонитрила-вода, с градиентом до смеси 90% ацетонитрил-вода, в присутствии 0,1% трифторуксусной кислоты как в ацетонитриле, так и в воде), получая 3б в виде белого твердого вещества.
- 8б 025100 [М+Н]+: 487,3.
Нижеприведенные примеры получают из метил 4-[[цис,цис-4-(хлоркарбонил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил](циклопропил)амино]-4-оксобутаноата, используя методики, аналогичные примеру 36, стадия 2, и подходящие гидразиды:
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
3 6А ΗΟγΑΝ4 А» νΑ> ъ рацемический, цис, цис рацемическая 4-{циклопропил[цис, цис-4-(5- фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино}-4-оксобутановая кислота 473, 2
ЗбВ Чфо ъ Р рацемический, цис, цис рацемическая 4-(циклопропил{цис, цис-4-[5- (4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4- оксобутановая кислота 491, 2
3 6С Сф” |А0 О-Чгр Р рацемический, цис, цис рацемическая 4-{циклопропил[цис, цис-4-{5- [4-(трифторметокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил}-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4- эксобутановая кислота 557, 2
Пример 37. Получение рацемической ({циклопропил[цис,цис-4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамоил}окси)уксусной кислоты (37)
Соединение 37 получают из 2-(бензилокси)этил циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамата 29В, используя последовательность методик, аналогичных примеру 36, стадия 1, примеру 36, стадия 2 (без стадии гидролиза), примеру 29, стадия 4, и примеру 30. [М+Н]+: 475,2.
Пример 38. Получение рацемической [[[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[5-[3(трифторметокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты (38).
Стадия 1.
Трифосген (41 мг, 0,32 ммоль) добавляют к смеси амина 38А (0,23 г, 0,67 ммоль, полученного из 1Е, следуя аналогичной методике, как в примере 32, стадии 1 и 2, и примере 14, стадия 1) и ι-Ργ2ΝΕϊ (0,14 мл, 0,80 ммоль) в ЭСМ (4 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и распределяют между Еΐ0Αс и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в ТНР (2 мл) и обрабатывают основанием Хунига (0,14 мл, 0,80 ммоль) и безводным гидразином (0,05 мл, 1,59 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Летучие компоненты удаляют. Остаток поглощают посредством ЭСМ (4 мл) и обрабатывают Εΐ3Ν (0,14 мл, 1,0 ммоль), ΩΙ4ΑΡ (30 мг, 0,21 ммоль), а затем 3-(трифторметокси)бензоилхлоридом (185 мг, 0,82 ммоль).
- 87 025100
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют ЭСМ и промывают посредством 1н. НС1. Водный слой отделяют и экстрагируют посредством ЭСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью ЕЮЛс-гексаны. от 1:1 до 2:1), получая желаемый продукт, гидразинамид 38В.
Стадия 2.
Исходный продукт, гидразинамид 38В (50 мг) обрабатывают РОС13 (1,5 мл) и содержимое нагревают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ИСМ и промывают посредством 1н. №ЮН. Водный слой экстрагируют ИСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюируют смесью 1:30 7н. МН3/Ме0Н-ИСМ), получая желаемый продукт, сложный эфир оксадиазола 38С (27 мг).
Стадия 3.
[[[Циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[5-[3-(трифторметокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол2-ил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота (38)
Исходный продукт, сложный эфир оксадиазола 38С (29 мг), в ТНР (0,5 мл) обрабатывают 2н. Ы0Н (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1н. НС1 (водн.) до тех пор, пока рН не достигнет 6, и экстрагируют посредством ИСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт 38, [М+Н]+: 559,3.
Соединения, представленные в нижеприведенной таблице, получают, следуя аналогичному протоколу, который описан в примере 38.
- 88 025100
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
38Ώ ΑΛοχγΟΠ оЗ> Ауч рацемический, цис, цис [[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- [5- [ [4- (трифторметокси)фенил] метил]-1,3,4- оксадиазол-2-у1]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси] уксусная кислота 573, 2
38Е оХ мА рацемический, цис, цис [[[циклопропил[цис, цис-4-[5- [ ( 4- фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 507,2
38Е ХАо'-'-ун оУ X \ р отдельный энантиомер, цис, цис пик 1 согласно ВЭЖХ [[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4- [5- [ [4- (трифторметокси)фенил]метил]-1,3,4- оксадиазол-2-ил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 573
38С ΝιΧ-γθΗ οςο Ν=ζ /=\ отдельный энантиомер, цис, цис пик 2 согласно ВЭЖХ [[[циклопропил[цис, цис-2,3,3а,4,9,9а- гексагидро-4-[5-[[4- (трифторметокси)фенил]метил]-1,3,4- оксадиазол-2-ил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]карбонил]окси]уксусная кислота 573
Пример 39. Получение рацемической 2-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил}(этил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (39).
Стадия 1.
Бензил цис,цис-9-{[4-(этоксикарбонил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (39А)
Бензил цис,цис-9-амино-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (2, 104 мг, 0,323 ммоль, 1 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (44 мг, 0,048 ммоль, 0,15 экв.), дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенил (57 мг, 0,15 ммоль, 0,45 экв.) и этил 2-бром-1,3-тиазол-4карбоксилат (152 мг, 0,645 мг, 2,0 экв.) смешивают в микроволновой ампуле. В микроволновую ампулу добавляют диоксан (3,2 мл) и через реакционную смесь барботируют газ-азот в течение 5 мин. Затем добавляют бис-(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,484 мл, 0,484 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь нагревают до 110°С. После перемешивания при 110°С в течение 25 мин нагревающую баню отставляют и реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (смесь 5% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до 65% этилацетат-гексаны), получая 39А. [М+Н]+: 478,1.
- 89 025100
Стадия 2.
Бензил цис,цис-9-[[4-(этоксикарбонил)-1,3-тиазол-2-ил](этил)амино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Нциклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат (39В)
Бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,095 мл, 0,095 ммоль, 1,0 экв.) добавляют к раствору 39А (38 мг, 0,080 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (0,80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем добавляют иодэтан (0,026 мл, 0,32 ммоль, 4,0 экв.). Охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь перемешивают при 23°С. После перемешивания при 23°С в течение 3 ч температуру повышают до 40°С и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. После охлаждения до 23°С реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 10% этилацетата-гексаны, с градиентом элюирования до 40% этилацетата-гексаны), получая 39В. [М+Н]+: 506,2.
Стадия 3.
2-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(этил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (39)
Соединение 39 получают из бензил цис,цис-9-[[4-(этоксикарбонил)-1,3-тиазол-2-ил](этил)амино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата 39В, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 14, стадия 3. [М+Н]+: 478,1.
Пример 40. Получение рацемической 2-[этил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксазолкарбоновой кислоты (40).
Стадия 1.
Амин 40А (100 мг, 0,26 ммоль, полученный из ГО, следуя аналогичной методике, как в примере 14, стадия 1 и 2, и примере 2), этил 2-хлороксазол-4-карбоксилат (120 мг, 0,68 ммоль) и ιΡγ2ΝΕϊ растворяют в диоксане (8 мл) и нагревают в герметизированной ампуле при 130°С на протяжении ночи. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е(ОАс и промывают 1н. НС1. Водный слой отделяют и экстрагируют Е1ОАс. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюируют смесью 1:30 7н. NН3,/ΜеΟН:^С.’Μ). получая требуемый продукт, аминооксазол 40В (71 мг).
- 90 025100
Стадия 2.
Исходный продукт, аминооксазол 40В (40 мг, 0,078 ммоль) растворяют в ИМР (1 мл), обрабатывают посредством ΝαΗ (20 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют ΕΐΙ (0,06 мл, 0,75 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и разбавляют ЕЮЛс и промывают водой. Водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюируют смесью 1:4 ЕЮЛс-гексаны), получая требуемый продукт, этиламинооксазол 40С (28 мг).
Стадия 3. 2-[Этил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксазолкарбоновая кислота (40)
Исходный продукт, этиламинооксазол 40С (28 мг), в ТНР (0,5 мл) обрабатывают 2н. ЫОН (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1н. НС1 (водн.) до тех пор, пока рН не достигнет 6, и экстрагируют ИСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт 40, [М+Н]+: 516.
Пример 41. Получение рацемической 5-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-1,3,4-оксадиазол-2-уксусной кислоты (41).
Стадия 1.
Трифосген (148 мг, 0,50 ммоль) добавляют к смеси исходного амина 41А (200 мг, 0,48 ммоль, полученного из 1Ό, следуя методике, аналогичной примеру 14, стадия 1 и 2, и примеру 6, стадия 4) и ιΡγ2ΝΕϊ (0,1 мл, 0,57 ммоль) в ИСМ (4 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют ιΡγ2ΝΕϊ (0,1 мл, 0,57 ммоль), а затем безводный гидразин (0,1 мл, 3,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью 1:50 7н. NНз/МеОНИСМ), получая ^циклопропил-А[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]гидразин карбоксамид 41В.
Стадия 2.
- 91 025100
Исходный продукт, гидразин 41В (170 мг, 0,36 ммоль) и ιΡγ2ΝΕϊ (0,1 мл, 0,57 ммоль) растворяют в ЭСМ (4 мл) и охлаждают до -4°С. К смеси добавляют этилмалонилхлорид (136 мг, 0,90 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют ЭСМ и 0,1н. НС1. Водный слой отделяют и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюируют смесью 1:50 7н. NНз/МеΟН-^СМ), получая требуемый продукт, гидразинамид 41С (200 мг).
Стадия 3.
5-[Циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-1,3,4-оксадиазол-2-уксусная кислота (41)
Исходный продукт, гидразинамид 41С (214 мг, 0,36 ммоль) обрабатывают ΡΟС1з (2 мл) и нагревают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 4н. №ЮН. Водный слой отделяют и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюируют смесью 1:50 7н. NН3,/МсΟН-^СМ). получая требуемый 4ГО (36 мг). Сложный эфир оксадиазола 41Ό (31 мг) в ТНР (0,5 мл) обрабатывают 2н. ЫОН (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем ее обрабатывают 1н. НС1 (водн.) до тех пор, пока рН не достигнет 6. Водный слой отделяют и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт 41, [М+Н]+: 543,3.
Пример 42. Получение рацемического ^циклопропил-Щцис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]-2Н-тетразол-5-пропанамида (42).
Стадия 1.
К раствору амина 41А (0,050 г, 0,119 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) добавляют 3бромпропионилхлорид (0,81 мг, 0,48 ммоль) и основание Хунига (0,084 мл, 0,48 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаление растворителя и хроматографическая очистка, используя смесь этилацетат/гексан, дают бромамид 42А в виде белого твердого вещества (0,04 г, 71%).
Стадия 2.
3-Циано-^циклопропил-^[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]пропанамид (42В)
Смесь бромамида 42А и цианида калия в ЭМР перемешивают при комнатной температуре и нагревают до 65°С на протяжении ночи. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и удаление растворителя дают неочищенный цианид (42В), который используют на следующей стадии без очистки (0,032 мг, 76%).
- 92 025100
Стадия 3. ^Циклопропил-Н-[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]-2Н-тетразол-5-пропанамид (42)
К раствору нитрила (42В) (0,08 г, 0,16 ммоль) и триметилсилилазида (0,32 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют оксид дибутилолова (0,016 ммоль), и смесь нагревают в течение двух дней до тех пор, пока не израсходуется нитрил. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в метаноле и концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и 10% раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу экстрагируют дополнительным количеством 10% раствора бикарбоната натрия. Объединенную водную фазу подкисляют до рН 2 с помощью 10% НС1 и затем экстрагируют этилацетатом. Продукт теразола 42 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (0,040 г, 45%), [М+Н]+: 541,3.
Пример 43. Получение энантиочистого 4-(фенилметил) дейтерированный-цис,цис-9-[(3карбоксипропил)циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата(9Ό) (43).
Этоксид титана(1У) (4,84 мл, 23,3 ммоль, 2,50 экв.) добавляют к раствору энантиочистого бензил цис,цис-9-оксо-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата 1Ό' (3,00 г, 9,34 ммоль, 1 экв., энантиомер ГО после хиральной ВЭЖХ) и циклопропиламина (1,83 мл, 23,3 ммоль, 2,50 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 60°С. После перемешивания в течение 16 ч, реакционную смесь охлаждают до 23°С и выливают поверх насыщенного водного раствора хлорида натрия (50 мл). Двухфазную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют через СеШе® с добавлением этилацетата. Фильтрат распределяют между этилацетатом и насыщенным солевым раствором и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К охлаждаемому раствору добавляют натрийбордейтерид (855 мг, 22,6 ммоль, 2,50 экв.). После перемешивания в течение 15 мин при 0°С охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая требуемый продукт 43А. [М+Н]+: 364,3.
Стадия 2. Энантиочистый 4-(фенилметил) дейтерированный-цис,цис-9-[(3карбоксипропил)циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат(9Ό) (43)
N
СЬг
43А
Энантиочистый амин 43А (100 мг) и альдегид (200 мг) в ОСЕ обрабатывают NаΒН(ОАс)3 (500 мг) при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем реакционную смесь разбавляют посредством ЕЮАс (50 мл), промывают водным NаНСО3 (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат над №28О4, концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в смеси МеОН/ТНР (3/3 мл) и обрабатывают 1н. водным №ОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенный продукт сразу очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая продукт 43 (100 мг, 85%) в виде белой пены, [М+Н]+: 450.
’Н-ЯМР (500 МГц, СЩОП) δ ч.млн: 7,52-7,30 (м, 9Н), 5,28 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,23 (д, 1=12,5 Гц, 1
- 93 025100
Н), 5,06 (м, 1Н), 3,69-3,59 (м, 3Н), 3,33 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,46 (дд, 1=6,5, 7,0 Гц, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,54-1,42 (м, 2Н), 1,35 (м, 1Н), 1,25-1, 10 (м, 4Н), 0,99 (м, 1Н).
Соединения, представленные в нижеприведенной таблице, синтезируют путем, который аналогичен пути, описанному в примере 43, где восстановителем на стадии 1 является ЫаВН4, вместо ЫаВП4.
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
43В ОД—-—уон од ° О-Х σ’ цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)-5- фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь] хинолин-8-ил)(циклопропил) амино)бутановая кислота 453
4 3С °ОД-~-уон ОД0 <Х° А цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)-5- фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь] хинолин-8-ил)(оксетан-3- ил)амино)бутановая кислота 491 [М+Ыа] +
Пример 44. Получение рацемической 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты (44)
Амин 41А (100 мг, рацемический) и альдегид (200 мг) в ОСЕ обрабатывают ЫаВН(ОАс)3 (500 мг при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем реакционную смесь разбавляют посредством ЕЮАс (50 мл), промывают водным ЫаНСО3 (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4 и затем концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в смеси МеОН/ТНР (3/3 мл) и обрабатывают 1н. водным ЫаОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенный продукт сразу очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая продукт 44 (100 мг, 85%) в виде белой пены, [М+Н]+: 503.
Ή-ЯМР (500 МГц, С1ЦО12) δ ч.млн: 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=7,5, 7,5 Гц), 7,23 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=7,0, 7,5 Гц, 1Н), 5,26 (шир., 1Н), 5,09 (с, 1Н), 3,83-3,64 (м, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,59 (ддд, 1=5,5, 6,0, 18 Гц, 1Н), 2,48-2,24 (м, 3Н), 1,80 (м, 1Н), 1,49-1,38 (м, 3Н), 1,32-1,27 (м, 2Н), 1,22-1,10 (м, 3Н), 0,99 (м, 1Н).
Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют путем, который аналогичен пути, описанному в примере 44.
- 94 025100
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
44В ΗΝ—Л-™ сУ рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4- [4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановая кислота 463
44С ссУ Ά (рацемический) цис, цис при 3 а,9,9а, (рацемический) транс при циклопропиле, транс-2-[[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9 а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]метил]циклопропанкарбоновая кислота 515
44Ώ цис, цис, отдельный энантиомер 4-(циклопропил(цис, цис-5-фтор-З- (4- (трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)бутановая кислота 507
44Е А рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4- [4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил](фенилметил)амино]бутановая кислота 553
44Е аса™ сУ> Ά1 рацемический, цис, цис 4-[(циклопропилметил)[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановая кислота 517
Пример 45. Получение рацемической 4-[[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты (45)
Метил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,2 мл, 2,2 экв.) добавляют к раствору амина 40А (200 мг, 1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,2 мл, 3,00 экв.) в ИСМ (8 мл) при 23°С (используют водяную баню при 23°С для регулирования протекания экзотермической реакции, которая наблюдается во время добавления)). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем эту смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты (1н.). Органический слой промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия (1н.) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный органический раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 20% этилацетатагексаны, с градиентом элюирования до этилацетата, получая метиловый эфир требуемого продукта. Водный раствор гидроксида натрия (1н., 3 мл) добавляют к раствору сложного эфира (80 мг) в смеси ТНР/Ме0Н (3/3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемую кислоту 45, [М+Н]+: 477.
Пример 46. Получение энантиочистой 4-[циклопропил[цис,цис-4-[2-[(4-фторфенил)амино]-2оксоэтил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты (46).
Стадия 1.
С82С03 (110 мг, 0,337 ммоль) добавляют к раствору энантиочистого амина 14А (60 мг, 0,168 ммоль, полученного таким же способом, как и соединение 14А', с этиловым сложным эфиром) в ИМР (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 30 мин. Добавляют бензил 2-бромацетат (170
- 95 025100 мкл, 0,84 ммоль). Полученную смесь помещают в ΒίοΗ^ микроволновый реактор: Т=120°С, 1-1 ч, Поглощение = высокое. К охлажденной смеси добавляют Е1ОАс (10 мл), а затем Н2О (10 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь Е1ОАс/гексан = 1:2), получая энантиочистый бензиловый сложный эфир 46А в виде коричневого сиропа, 32 мг; [М+Н]+: 505.
Стадия 2.
10% Ρά на углероде (6 мг) добавляют к раствору бензилового сложного эфира (26 мг, 0,05 ммоль) в смешанном растворителе Е1ОН (3 мл)-Е1ОАс (1 мл). Реакционную смесь дегазируют и наполняют водородом (Н2) (баллон, 3 раза), смесь выдерживают в атмосфере Н2, перемешивая при кт в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают Е1ОН. Фильтрат концентрируют, получая кислоту в виде прозрачного сиропа, 17 мг; [М+Н]+: 415.
Стадия 3.
46В 46С
Энантиочистую кислоту 46В, полученную выше, (17 мг, 0,041 ммоль), 4-фторанилин (7 мкл, 0,082 ммоль), НΟΒ1 (11 мг, 0,082 ммоль), ЕЭС (16 мг, 0,082 ммоль) и Э1РЕА (22 мкл, 0,123 ммоль) смешивают в СН2С12 (1 мл), и полученную смесь выдерживают, перемешивая при кт на протяжении ночи. Смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь Е1ОАс/Гексан = 1:1), получая амид 46С в виде прозрачного сиропа, 17 мг; [М+Н]+: 508.
Стадия 4.
46С 46
Амид, полученный выше, превращают в требуемую энантиочистую кислоту 46, используя методику, аналогичную методике, описанной в примере 14, [М+Н]+: 479,7.
!Н-ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч.млн: 7,54 (м, 2Н); 7,10 (м, 1Н); 7,01 (м, 2Н); 6,75 (м, 1Н); 6,52 (м, 1Н); 3,93 (с, 2Н); 3,76 (м, 2Н); 3,05 (м, 1Н); 2,75-2,63 (м, 5Н); 1,86 (м, 6Н); 1,12-0,90 (м, 4Н).
- 96 025100
Пример 47. Получение рацемической 4-[ацетил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты (47).
Стадия 1. цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-Гексагидро-н-(4-гидроксибутил)-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-амин (47А).
цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-Гексагидро-н-(4-гидроксибутил)-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-амин 47А получают из ГО, следуя методике, аналогичной примеру 14, стадия 1, 2, получая кетонамид 47А', который подвергают взаимодействию с 4-гидроксибутиламином, следуя методике, аналогичной примеру 6, стадия 4.
Стадия 2. Ы-[4-(Ацетилокси)бутил]-Н-[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]ацетамид (47В)
К раствору аминоспирта 47А (0,312 г, 0,696 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют ацетилхлорид (0,19 мл, 2,78 ммоль) и основание Хунига (0,61 мл, 3,48 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Удаление растворителя и хроматографическая очистка, используя смесь этилацетат/гексан, дают в качестве основного продукта амид 47В в виде белого твердого вещества (0,3 г, 81%) и небольшое количество 47С.
Стадия 3. Ы-[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]-Ы-(4-гидроксибутил)ацетамид (47Ό)
Раствор ацетата 47В (0,102 г, 0,19 ммоль) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) обрабатывают гидроксидом калия (0,76 ммоль) и содержимое кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и удаление растворителя дают неочищенный спирт 47Ό, который используют на следующей стадии без очистки (0,070 г, 75%).
Стадия 4. 4-[Ацетил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановая кислота (47)
Раствор спирта 47С (0,051 ммоль) в смеси тетрахлорид углерода/ацетонитрил/вода (2 мл, 2 мл, 3 мл) обрабатывают периодатом натрия, с последующим добавлением каталитического количества рутенийхлорид.тригидрат. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добав- 97 025100 ляют 1 мл насыщенного раствора хлорида аммония и фильтруют. Фильтрат, разбавленный этилацетатом и перенесенный в делительную воронку, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя дает неочищенную кислоту 47, которую очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой. (0,015 мг, 60%). [М+Н]+: 505,3.
Соединения в нижеприведенной таблице получают способом, аналогичным способу, представленному в примере 47.
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
47Ό °сУ Ух V рацемический, цис, цис 4- [бензоил[цис, цис-2,3,За, 4,9, 9а- гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановая кислота 567, 3
47Е А Ф °οά> у г рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил][4- (трифторметокси)бензоил]амино]бутановая кислота 651,4
47Е Ύ Ух рЧ-р р рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](4- метилбензоил)амино]бутановая кислота 581,3
470 ;У'Х* сХ>° Ά ρΎ Р рацемический, цис, цис 4-[[цис, цис-2, 3, За,4,9,9а-гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](2-метил-1- оксопропил)амино]бутановая кислота 533, 3
Пример 48. Получение энантиочистого кетон-промежуточного продукта, содержащего метильную группу-плацдарм (ВгИдеЬеаб], для соединений 48 и 48С:
Кетон 25С' (0,5 г, 1,62 ммоль, отдельный энантиомер после разделения рацемата 25С посредством хиральной ВЭЖХ) переносят в 5 мл ТНР и содержимое охлаждают до -78°С. К этой смеси, медленно добавляют ЬШМО§ и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч. Затем медленно при -78°С добавляют избыток метилиодида и баню со льдом отставляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Раствор гасят водным ЦН4С1 и экстрагируют этилацетатом (20 мл) три раза. Затем объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт 48А (0,480 г) с выходом 92%.
Кетон 48А превращают в смесь энантиочистых кислот 48 и 48С, используя методики, аналогичные методикам, используемым для примера 1, стадия 5 и примера 43, стадия 2. Кислоты 48 и 48С разделяют
- 98 025100 на последней стадии.
# Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
48 ад цис, цис (циклобутиловый цикл и циклопропиламин), метил в трансположении к циклопропиламину, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3- (бензилоксикарбонил)-8а-метил- 1,2,2а,3,8,8а-гекса- гидроциклобута [Ь]хинолин-8- ил)(циклопропил)амино)бутановая кислота 449
48С оУ ’ Цис-конд енсиро ванный циклобутиловый цикл, который находится в транс-положении к циклопропиламину, метил в цисположении к циклопропиламину, отдельный энантиомер 4-((цис, транс-3- (бензилоксикарбонил)-8а-метил- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)(циклопропил)амино)бутановая кислота 449
Пример 49. Получение кетон-промежуточного продукта для энантиочистого 4-[(2,4дифторфенил)метил]цис,цис-7-бром-9-[(3 -карбокси-1 -оксопропил)циклопропиламино] -1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата (49) и энантиочистого 4-[[цис,цис-7-бром2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты (49В):
К перемешиваемому раствору энантиомерно чистого соединения цис-49А' (800 мг, 4,27 ммоль, полученного последовательностью операций, аналогичной примеру 17, стадии 1, 2, 3, где рацемический кетон разделяют хиральной ВЭЖХ) в ΌΜΡ (40 мл) добавляют ΝΒδ (760 мг, 4,27 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляют ΕΐΌΛο. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат (М^О40), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый энантиомерно чистый цис продукт 49А (1,14 г) в виде желтого твердого вещества.
Следуя методикам, аналогичным методикам, описанным в примерах 22 без гидролиза (для 49) или примере 14, стадия 2 (для 49В), и примере 6, стадия 4, и примере 7, энантиочистый цис кетон 49А превращают в нижеприведенные соединения 49 и 49В.
Структура Стерео обозначение Название [М+Н] +
49 'об>; цис, цис, отдельный энантиомер 4-[(2,4-дифторфенил)метил] цис, цис-7-бром-9- [(З-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 579, 3
49Б ададу™ Тр/ ад ад цис, цис, отдельеый энантиомер 4-[[цис, цис-7-бром-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]- 4-оксобутановая кислота 597, 3
Пример 50. Получение кетон-промежуточного продукта для энантиочистого 4-[[цис,цис-7-циано2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты (50)
Исходный продукт, энантиочистый цис 49А (100 мг, 0,376 ммоль), 2и(С№)2 (44 мг, 0,376 ммоль), Р6(РРЬ3)4 (43 мг, 0,0037 ммоль) смешивают в ΌΜΡ (1,3 мл) и смесь нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΌΛο и промывают водой. Органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М^О4), фильтруют и концентрируют.
- 99 025100
Остаток очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью Е1ОАс-гексаны, 1:1, получая требуемый продукт, энантиочистый цис 50А (10 мг).
Следуя методикам, аналогичным методикам, описанным в примерах 14, стадия 2, примере 6, стадия 4, примере 7, кетон 50А превращают в энантиочистое соединение 50. [М+Н]+: 542,3.
структура Стерео обозначение название [М+Н]+
50 УУ X р-фр цис, цис, единственный энантиомер 4-[[цис, цис-7-циано-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4- о ксо бут ано вал кисло т а 542, 3
Пример 51. Получение энантиочистого цис кетон-промежуточного продукта для энантиочистого соединения 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-7-метил-4-[4-(трифторметокси)бензоил]1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты (51)
Исходный продукт, энантиочистый цис 49А (100 мг, 0,376 ммоль), метилбороновую кислоту (45 мг, 0,752 ммоль), СкР (171 мг, 1,13 ммоль), Рй(йррГ)2С12 (31 мг, 0,0038 ммоль) смешивают в ΌΜΡ (1,3 мл), и нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 80 мин. Реакционную смесь разбавляют ИСМ и фильтруют через подушку СеШе®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью ЕЮАс-гексаны, 1:3, получая требуемый энантиочистый цис продукт 51А (30 мг).
Следуя методикам, аналогичным методикам, описанным в примерах 14, стадия 2, примере 6, стадия 4, примере 7, кетон 51А превращают в энантиочистое соединение 51, представленное ниже.
Структура Стерео обозначение название [М+Н] +
А 0 γ0Η χχο’ цис, цис, отдельный 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-7-метил-4-[4-
51 ед А энантиомер (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 531, 3
Пример 52. Получение промежуточного продукта (52В) для (циклопропил(цис,цис-5,6-дифтор-3-(4-(трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты (52) энантиочистой 4ОН ОМе
52А 52В
К перемешиваемой смеси соединения 52А (10 г, 55,2 ммоль, Βеΐа РЬагта, 1пс., ΒπιηΓοΓά, СоииесЬси!) в 200 мл толуола в герметизированнгом реакционном сосуде добавляют Ад2СО3 (75 г, 273 ммоль) и Ме1 (3,75 мл, 59,9 ммоль). Полученную смесь нагревают при 120°С на протяжении ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку СеШе®. Фильтрат концентрируют, и остаток нагружают на подушку из силикагеля, элюируя посредством ЕЮАс, с получением 7,9 г (73%) требуемого продукта 52В в виде белого твердого вещества.
Следуя методикам, аналогичным методикам, описанным в примере 1, стадия 1, примере 25, стадии 1-3 (где хиральный кетон получают посредством разделения с помощью хиральной ВЭЖХ рацемического кетона), Примере 25, стадия 4, примере 26, и примере 25-27, соединение 52В превращают в энантиочистое соединение 52, представленное ниже.
- 100 025100
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]*
52 оЛо. цис, цис, отдельный энантиомер 4- (циклопропил(цис, цис-5,6-дифтор-З-(4- (трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 539, 8
Пример 53. Получение энантиочистой 4-(циклопропил(цис,цис,)-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-7винил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты (53).
Стадия 1.
Энантиочистый 53А (180 мг, 0,289 ммоль), 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол (6, 36 мг, 0,029 ммоль) и палладий тетракис (16,7 мг, 0,014 ммоль), трибутил(винил)станнан (110 мг, 0,346 ммоль) и литийхлорид (36,7 мг, 0,866 ммоль) смешивают в микроволновой ампуле, дегазируют и вновь наполняют азотом (3 раза). Ампулу размещают в бане с маслом при 100°С на протяжении ночи. Смесь разбавляют этилацетатом (15 мл) и водой (6 мл). Смесь фильтруют через СеШе® и фильтрат разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (1x5 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (8ί; 40 г предварительно укомплектованный), элюируя смесью ЕЮАс/изогексан = 1:3, с получением 53В (120 мг, выход 72%, [М+Н]+: 571) в виде белой пены.
Стадия 2.
№ЮН (1 М водн.) (0,5 мл, 0,500 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси энантиочистого 53В (30 мг, 0,053 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и ТНР (0,500 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (3 мл), и добавляют воду (2 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН 2-3, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x2 мл), объединенные органические экстракты сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, получая 53 (15 мг, 0,028 ммоль, выход 52,6%, [М+Н]+: 543,1) в виде белой пены.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЮСЬ) δ ч.млн: 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 6,94 (д, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,61 (дд, ί1=11 Гц, .0 17 Гц, 1Н); 6,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 5,62 (д, 1=17 Гц, 1Н); 5,22 (д, 1=11 Гц, 1Н); 5,14 (м, 1Н); 3,15 (м, 2Н); 3,06 (м, 1Н); 2,84 (м, 3Н); 2,44 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 1,59 (м, 1Н); 1,41 (м, 2Н); 1,23 (м, 3Н); 1,06 (м, 1Н); 0,97 (м, 1Н).
- 101 025100
Пример 54. Получение энантиочистой 4-(циклопропил((цис,цис,)-7-этил-4-(4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (54).
Стадия 1.
Палладий на углероде 10% (5,0 мг, 4,70 мкмоль) добавляют к перемешиваемой, при комнатной температуре, смеси энантиочистого 53В (25 мг, 0,044 ммоль) в ΕίОΗ (1,500 мл) и ΕίОΑс (0,5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (используя баллон, заполненный водородом) при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтруют, промывая этанолом. Фильтрат концентрируют, получая белую пену 54А (1б мг, выход б4%, |М+№|': 595), который сразу используют на следующей стадии.
Стадия 2.
№)ОН (1 М водн.) (0,028 мл, 0,028 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси энантиочистого 54А (1б мг, 0,028 ммоль) в МеОН (0,3 мл) и ТНР (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (твердая фаза, обращенная фаза С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ΤΡΑ, получая 54 (10 мг, 0,018 ммоль, выход б5,7%, [М+Н]+: 544,8) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС!) δ ч.млн: 7,28 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,04 (д, 1=8 Гц, 2Н); б,71 (д, 1=8 Гц, 1Н); б,б1 (с, 1Н); б,33 (д, 1=8 Гц, 1Н); 5,1б (м, 1Н); 3,13 (м, 2Н); 3,05 (м, 1Н); 2,83 (м, 3Н); 2,55 (кв., 1=8 Гц, 2Н); 2,434 (м, 1Н); 2,03 (м, 1Н); 2,б0 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н); 1,17 (т, 1=8 Гц, 3Н); 1,19-0,93 (м, 3Н).
Пример 55. Получение энантиочистой 4-(циклопропил((цис,цис,)-7-(гидроксиметил)-4-(4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (55).
Стадия 1.
53В 55А
Озон барботируют через перемешиваемую, охлаждаемую до 78°С смесь энантиочистого 53В (235 мг, 0,412 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и МеОН (1,000 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин до тех пор, пока она не приобретет синюю окраску. Барботируют кислород для удаления избытка озона до тех пор, пока не исчезнет синяя окраска. Добавляют диметилсульфид (0,2 мл, 2,70 ммоль), и смесь выдерживают, перемешивая при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют ЭСМ (10 мл), промывают водой (5 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая белую пену. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (8ί; 40 г предварительно укомплектованный), элюируя смесью ΕίОΑс/изогексан =1:1, получая 55А (184 мг, 0,321 ммоль, выход 78%, [М+Н]+: 573) в виде белой пены.
- 102 025100
Стадия 2.
Натрийборгидрид (10,57 мг, 0,279 ммоль) добавляют к перемешиваемой, при комнатной температуре, смеси энантиочистого 55А (80 мг, 0,140 ммоль) в ЭСМ (1 мл) и МеОН (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи.
Анализ посредством ЖХ-МС показал, что в смеси наряду с продуктом присутствует исходный продукт. Кроме того, этиловый сложный эфир частично замещен метиловым сложным эфиром. Смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном (5 мл), промывают водным гидрокарбонатом натрия (насыщенный, 2x3 мл), сушат (М§§О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (δί; 24 г предварительно укомплектованный), элюируя смесью ЕЮЛс/изогексан = 1:1 до 3:1, получая 55В (34 мг, 0,059 ммоль, выход 42,4% [М+Ыа]+: 597) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
ЫаОН (1 М водн.) (0,5 мл, 0,500 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси энантиочистого 55В (10 мг, 0,017 ммоль) в тетрагидрофуране (0,500 мл) и МеОН (0,5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (1 мл), добавляют диэтиловый эфир (1 мл), водный слой отделяют, подкисляют 2 М хлорводородной кислотой до рН 2-3, экстрагируют диэтиловым эфиром (2x2 мл), объединенный органический экстракт сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая 55 (8,3 мг, 0,015 ммоль, выход 87%, [М+Ыа]+: 568,8) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ ч.млн: 7,32 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,06 (д, 1=8 Гц, 2Н); 6, 76 (д, 1=8 Гц, 1Н); 6, 63 (д, 1=8 Гц, 1Н); 5,16 (м, 1Н); 4,60 (д, 1=12,5 Гц, 1Н); 4,51 (д, 1=12,5 Гц, 1Н); 3,12-2,70 (м, 5Н); 2,37 (м, 1Н); 1,95 (м, 1Н); 1,46 (м, 2Н); 1,24-1,07 (м, 5Н).
Пример 56. Получение энантиочистой 4-(циклопропил((цис,цис)-7-(фторметил)-4-(4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (56).
ПЕО.ХО-ПЛЮН (трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры) (0,2 мл, 1,085 ммоль) добавляют к перемешиваемой, находящейся при комнатной температуре, смеси энантиочистого 55В (24 мг, 0,042 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают, выливают в талую воду (1 мл), разбавляют этилацетатом (5 мл), и подщелачивают с помощью ЫаНСО3 (насыщенный, 3 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором (насыщенный, 1x3 мл), сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении,
- 103 025100 получая бледно-коричневую пену, 56А (27 мг, 0,047 ммоль, |Μ+Νη|': 599), который используют непосредственно на стадии гидролиза.
Стадия 2.
№)ОН (1 М водн.) (1 мл, 1,000 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси энантиочистого 56А (27 мг, 0,047 ммоль) в МеОН (1,000 мл) и тетрагидрофуране (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (1 мл) и добавляют диэтиловый эфир (2 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН 2-3, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x2 мл). Объединенный органический экстракт сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью СН2С12/изогексан/МеОН/АсОН (1%), получая 56 (15 мг, 0,027 ммоль, выход 58,4%, [М+Н]+: 549,1) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ ч.млн: 7,30 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,06 (д, 1=8 Гц, 2Н); 6,87 (м, 2Н); 6,45 (д, 1=8 Гц, 1Н); 5,33 (дд, Д1=6 Гц, 12=17 Гц, 1Н); 5,23 (дд, 11=6 Гц, 12=17 Гц, 1Н); 5,14 (м, 1Н); 3,10 (м, 3Н); 2,85 (м, 1Н); 2,81 (м, 2Н); 2,44 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,56 (м, 1Н); 1,41 (м, 2Н); 1,21~1,07 (м, 7Н).
Пример 57. Получение энантиочистой 4-(циклопропил(цис,цис,)-7-(дифторметил)-4-(4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (57).
ЕЕОХО-РЕЕОН (трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (0,077 мл, 0,419 ммоль) добавляют к перемешиваемой, находящейся при комнатной температуре, смеси энантиочистого 55А (60 мг, 0,105 ммоль) в ТНР (1 мл) и смесь перемешивают при 80°С на протяжении ночи. Контроль посредством ЖХМС показал, что в смеси присутствуют как исходный продукт, так и продукт реакции. Добавляют еще ЕЕОХО-РЕЕОН (0,077 мл, 0,419 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С на протяжении ночи. Смесь охлаждают, выливают в талую воду (3 мл), разбавляют этилацетатом (10 мл), подщелачивают насыщенным NаНСО3 (5 мл), органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором (1x5 мл), сушат (М§§О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая бледно-коричневую пену. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, получая 57А (25 мг, 0,032 ммоль, выход 30,1%, [М+Н]+: 595) в виде желтой смолы.
Стадия 2.
№)ОН (1 М водн.) (0,042 мл, 0,042 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси энантиочистого 57А (25 мг, 0,042 ммоль) в МеОН (1 мл) и тетрагидрофуране (1,000 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (1 мл), и добавляют диэтиловый эфир
- 104 025100 (2 мл). Водный слой отделяют, подкисляют 2 М хлорводородной кислотой до рН 2-3 и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x2 мл). Объединенный органический слой сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ТСХ, элюент-смесь СН2С12/изогексан/МеОН/АсОН (1%)=2:1:0,4. Далее остаток очищают препаративнной ВЭЖХ (обращенная фаза С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, получая 57 (8,3 мг, 0,015 ммоль, выход 34,8%, [М+Н]+: 567) в виде белой пены.
’Н-ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ ч.млн: 7,29 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,07 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,04 (д, 1=8 Гц, 1Н); 6,98 (м, 1Н); 6,57 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 6,51 (д, 1=8 Гц, 1Н); 5,13 (м, 1Н); 3,11 (м, 3Н); 2,87 (м, 1Н); 2,81 (м, 2Н); 2,44 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,55 (м, 1Н); 1,41 (м, 2Н); 1,23 (м, 1Н); 1,12-0,98 (м, 4Н).
Нижеприведенные соединения получают, следуя методикам, аналогичным методикам, описанным в примерах выше.
Структура Стерео обозначение Название [М+Н]+
58 Λ Ϊ он 00 00 цис, цис (энантиочистый), К- конфигурация у азетидина, отдельный энантиомер 4- (фенилметил) цис, цис- [ [ (2 (Р.) - карбокси-1-азетидинил)карбонил] циклопропиламино]-1,2,3,За,9,9а- гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4- карбоксилат 490, 3
59 х>0 А Ϊ он 00 00 ''А; цис, цис (энантиочистый), 15- конфигурация у азетидина, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) цис, цис-[[(2(3)- карбокси-1-азетидинил)карбонил] циклопропиламино]-1,2,3,За,9,9а- гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4- карбоксилат 490, 3
60 ¢0° 00 75 цис, цис, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) цис, цис-[(3- карбоксипропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 449, 2
61 НО00М^СН 0» цис, цис, отдельный энантиомер 4-[этил[цис, цис-4-(4-фторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 439, 2
62 НО0Л0СН, 00 0; цис, цис, отдельный энантиомер 4-[[цис, цис-4-(3,4-дифторбензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]этиламино]-4- оксобутановая кислота 457, 3
63 00 0,¥ цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-2,3,3а,4,9,9а- гексагидро-4-[4- [ (трифторметил)тио]бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 533, 3
- 105 025100
64 нот^-Гс+ °О0 ЦИС, энан·] цис, [номер отдельный 4-[[цис, цис-4-(3,5-дифторбенэоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклспента[Ъ]хинолин-9-ил]этиламино]-4- оксобутановая кислота 457, 3
4- [этил[цис, цис-4-(4-этилбенэоил)-
65 цис, цис, отдельный 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- 449, 2
°0П энантиомер циклопента[Ъ]хинолин-9-ил]амино]-4-
ЕЛ, сн1 оксобутановая кислота
н°Т^ГСНз 4-[этил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
ГТгХ цис, цис, отдельный гексагидро-4-(3,4,5-трифторбензоил)-1Н-
66 ΕΛ-,Λ® 475, 3
энантиомер циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-
Υ оксобутановая кислота
Ηθγ-χΛ,ρ™, 4- [этил[цис, цис-4-[4-фтор-З-
ιίΎτλ
ЕЛ Л/ цис, цис, отдельный (трифторметил)бензоил]-2,3, За, 4, 9, 9а-
67 507, 3
‘УбД энантиомер гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-
ил]амино]-4-оксобутановая кислота
Ρ-ΓΈ Р
68 00 X цис, цис, отдельный энантиомер 4- [этил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4- (трифторметил)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 489, 3
69 °О0> 2 (цис,цис); транс у циклопропила (энантиочистый); отдельный энантиомер 4-[этил[цис, цис-2,3,За,4,9, 9а- гексагидро-4-[(2-фенил-1- циклопропил)карбонил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 461, 3
70 °οΛ> Χ·; цис, цис, отдельный энантиомер 4- [циклобутил[цис, цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4[4-(трифторметокси)бензоил]- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]бутановая кислота 517, 3
- 106 025100
71 0 XX οΑ X, цис, цис, энантиомер отдельный 4-[(4-фторфенил)метил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)этиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 469, 3
4-[ (3,4-дифторфенил)метил] цис, цис-[(3-
72 XX цис, цис. отдельный карбокси-1-оксопропил)этиламино]- 4 Я7 . 3
οΑ энантиомер 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
X циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
•γΧ?' 4-[(3,5-дифторфенил)метил] цис,цис-[(3—
Οφο цис, цис. отдельный карбокси-1-оксопропил)этиламино]-
73 <Α энантиомер 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- 487,3
у циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
жуЧЧснз цио, цис 4-(1-фенилэтил) цис, цис-[(З-карбокси-1-
ого (энантиочистыи), оксопропил)этиламино]-1,2,3,За,9,9а-
74 465, 3
0^0 рацемический у гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-
Χο метила бензила карбоксилат
75 о η°Υ^Λν^3 χΧ оАз Р цис, цис, отдельный энантиомер 4- [ [4- (трифторметил)фенил]метил] цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)этиламино]-1,2, 3, За, 9, 9а- гексагидро-4Н-циклопента[Ъ]хинолин-4- карбоксилат 519, 3
76 У-Х-. хХ <А> V цис, цис, отдельный энантиомер 4- [ (3-фторфенил)метил] цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)этиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 469, 3
77 XX оА> Хо (цис,цис), 5 конфигурация у атома углерода бензила, отдель ный энантиомер 4- (2,2,2-трифтор-1(3)-фенилэтил) цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 531, 3
- 107 025100
7% Сфо сАо Ιό (цис,цис), К конфигурация у атома углерода бензила, отдельный энантиомер 4- (2,2,2-трифтор-1 (В) -фенилэтил) цис, цис- [ (З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 531, 3
79 °γΑ/ %> цис, цис, отдельный энантиомер (цис,цис)-4Н-циклопента[б]хинолин-4- карбоновая кислота, 9-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-, 4 - (8- хинолинилметил)сложный эфир 514, 3
80 •% цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(бифенилкарбонил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 483, 2
81 О Η°ν 7*'м'^-сн, οςφ +0 цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(тиофен-2-карбонил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 413, 2
82 ну-чА^ ба. цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(4-фторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 425, 2
83 О % цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(4- (трифторметилтио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[б]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 507, 2
84 Чс». цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(4-этилбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[б]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 435, 2
85 иу-А-сн, °аУ бу цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(3,5-дифторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[б]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 443, 2
- 108 025100
86 н°уХОДСНз ОД ОД; Р цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(3,4,5- трифторбензоил)-1,2,2а,3, 8, 8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 461,2
87 н°уХОДсн3 од ОД, родр цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(4-фтор-З- (трифторметил)бензоил)-1,2,2а,3, 8, 8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 493,2
88 н°уОД-0Нз ОД од. цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-(4- (трифторметил)бензоил)-1,2,2а,3,8, 8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 475, 2
89 Ха, цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-((4- фторбензилокси)карбонил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 455, 1
90 нодЛ~СНз од -χ цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-((3,4- дифторбензилокси)карбонил)- 1,2, 2а, 3, 8, 8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 473, 1
91 «ОуОД-м'-'сн, X Ху цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-((4- (трифторметил)бензилокси)карбонил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 505, 1
92 О од цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-((3- фторбензилокси)карбонил)-1,2,2а, 3, 8, 8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 455, 1
- 109 025100
93 ΗΟγ-χΛ Лсн> оЧ °ЛХХ СН цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-3-((4- (метилтио)бензилокси)карбонил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 483, 1
94 γΛ''^ “оУ цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(бензофуран-5- илметокси)карбонил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 477, 2
95 О ΗθΥ^ΧΝ'Λ'0Ηϊ °сХ °хо цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(бензо[ά] [1,3]диоксол-5- карбонил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 451, 2
96 πθΥ^ζ”3 °^хр цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(1-нафтоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 457, 2
97 н<ухАГсНз сХ Фх цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(2,4-дифторбензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(этил)амино)-4-оксобутановая кислота 443,2
98 н°уАГсНз оУ 3 цис, цис (энантиочистый), транс у циклопропилового цикла рацемический 4-(этил(цис, цис-3-(2- фенилциклопропанкарбонил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 447,2
99 цис, цис, отдельный энантиомер 4-((цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)-6- фенил-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 525, 2
100 Χ-Χ-γΟΗ 1 цис, цис, отдельный энантиомер 3-[[4-(трифторметил)фенил]метил] цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-б-фтор- 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[ко ]хинолин- 3(1Н)-карбоксилат 535
101 Ап ° ‘Λ·Λ'Ο цис, цис (энантиочистый) , Отдельный энантиомер 3-(1(5)-фенилэтил) цис,цис-[(3-карбокси- 1-оксопропил)циклопропиламино]-б-фтор- 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин- 3(1Н)-карбоксилат 481
102 ^νΆυ-οη °ΛοΧΤΑ цис, цис, отдельный энантиомер 3-[(3-фторфенил)метил]цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 6-фтор-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)- карбоксилат 485
- 110 025100
103 0 ην-^Α^οη оад μ,'Ο цис, цис (рацемический) , рацемический при альфа углероде кислотной цепи 4-(фенилметил) цис, цис-[(2(Е5)- карбоксипропил)амино]-1,2,3,За,9,9а- гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4- карбоксилат 409
104 снгм-Уади СН3 О сад адо ЦИС, ЦИС, рацемический; К конфигурация при бета углероде кислотной цепи 4-(фенилметил) цис, цис-9-[(3-карбокси- 2(К)-метил-1-оксопропил)этиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 465
105 О сн3 сад °ладо все цис, рацемический; К конфигурация при альфа углероде кислотной цепи 4-(фенилметил) цис, цис-9-[(3(К)- карбокси-1-оксобутил)этиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 465
106 л 0 СН3 Κ,ΑΠγΟ оад цис, (энантиочистый), отдельный энантиомер, конфигурация цис К при ероде (К)-4-(((цис,цис)-4- (бензилоксикарбонил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)циклопропил)амино)-2-метил-4- оксобутановая кислота 477
альфа кислотной це угл пи
Δ-Λ-γ0 Ск Ζν Λ о 4-((цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)-б- хлор-1,2,2а,3,8, 8а-
ΤιΥτ—1 цис, цис, отдельный
107 ТадХ! энантиомер гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- 484
ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая
кислота
„ адц 4- ( (цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)-б-
ΥΎη цис, цис, отдельный хлор-1,2,2а,3, 8, 8а-
108 470
Ν 'ΉΟ энантиомер гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8-
ил)(циклопропил)амино)бутановая кислота
109 СН3 О сад °Л°У0 цис, цис (энантиочистый), отдель ный энантиомер (К)-4-((цис, цис-3- (бензилоксикарбонил)-1,2,2а,3,8, 8а- гексагидроциклобута[Ъ]хинолин-8- ил) (этил)амино)-З-метил-4-оксобутановая кислота 451
110 Η°^Ν^Υ°Η сад <А0 То цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)(2-гидроксиэтил)амино]- 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ъ]хинолин- 3(1Н)-карбоксилат 474,9 [М+Ыа] +
111 сад сА0 у цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) дейтерированный-цис, цис- [(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[Ъ]хинолин-3(1Н)- карбоксилат-(8Ώ) 449, 9
- 111 025100
112 ώο1 εΑρ цис, энан·] цис, гиомер отдельный 4- [ [З-фтор-4- (трифторметокси)фенил]метил] цис, цис- [ (З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 565, 3
4-(2-пиридинилметил) цис, цис-[(3-
113 С0о° <Лу цис, цис, энантиомер отдельный карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- 464,3
циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат
^-„Кхуон 4-(2-тиенилметил) цис, цис-[(3-карбокси-
114 007° цис, цис, энантиомер отдельный 1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- 469
циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат
а^у 3-(фенилметил)8-[(З-карбокси-1-
115 ΎΎ Ή цис, цис, отдельный оксопропил)циклопропиламино]-5,б-дифтор-
Αοφ энантиомер 1 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин-
3(1Н)-карбоксилат
ЧЪу» 3-(фенилметил)8-[(З-карбокси-1-
116 ;»> ° цис, цис, энантиомер отдельный 2 оксопропил)циклопропиламино]-5,б-дифтор- 2,2 а,8,8 а-тетрагидроциклобута[Ь]хинолин- 485, 2
3(1Н)-карбоксилат
Дч'м-^уон Ρν,ν\-| 0 4-((цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-
117 ρΛΑΝ-^ ο·Α0 Уа цис, цис, энантиомер отдельный дифтор-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(циклопропил)амино)бутановая кислота 470, 8
и
- 112 025100
118 А ° XX °Х0 цис, цис, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-б-хлор-7- фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 515, 3
119 л ° ΧΧ-γθΗ XX 0^0 0 цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-8-[(3-карбокси- 1-оксопропил)циклопропиламино]-5,6- дихлор-2,2а,8,8а- тетрагидроциклобута[Ъ]хинолин-3(1Н) — карбоксилат 519, 3
120 л 0 X» ° 0^0 бз цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) цис, цис-8-[(3-карбокси- 1-оксопропил)циклопропиламино]-5,б-хлор- 2, 2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ъ]хинолин- 3(1Н)-карбоксилат 519, 3
121 А 0 Χ-ΧγθΗ Хв ’ X цис, цис, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[цис, цис-5,6-дихлор- 1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4- (трифторметокси)бензоил] циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 573, 3
122 σΧ цХ рацемический, цис, цис 4- [ (циклобутилметил) [цис, цис- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]бутановая кислота 531
123 о оХ -лХ рацемический, цис, цис 4- [ (циклопентилметил) [цис-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]бутановая кислота 545
- 113 025100
124 оУ 0Α0 (У цис, цис, отдельный энантиомер 3-(фенилметил) дейтерированный-цис, цис- 8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]- 2,2а,8,8а-тетрагидроциклобута[Ъ]хинолин- 3(1Н)-карбоксилат-(80 436
125 А'»-~-~г оп Ш ° 0Α0 X ЗаЗ, 9Е,9аЕ, отдельный энантиомер 4-(фенилметил) (ЗаЗ,9Е,9аК)-9-[(3- карбоксипропил)циклопропиламино]-7-фтор- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 467
126 ΟΧ'Ν'-'-'Υ*1 ώ? уЖ рацемический, цис, цис 4- [ [цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4- [4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](2- фенилэтил)амино]бутановая кислота 567
127 О еХ уЖ рацемический, цис цис, 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4- [4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил](2- оксазолилметил)амино]бутановая кислота 544
4 , 4'-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-
128 Ж рацемический, цис цис, гексагидро-4-[4- (трифторметокси)бензоил]-1Н- 549
ж циклопента[Ь]хинолин-9- ил]имино]бисбутановая кислота
О-Ν—У°Н 4-[[цис, цис-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-
129 сХ рацемический, цис, [4-(трифторметокси)бензоил]-1Н- 561
цис циклопента[Ь]хинолин-9-
уЖ ил]фениламино]бутановая кислота
130 сХ Ж ЦИС, энанп цис, пиомер отдельный 4-[циклопропил[цис, цис-4-(4- фторбензоил)-2,3,За,4,9,9а-гексагидро- 1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил]амино]бутановая кислота 437
Λ 0 ХЖуОН 4-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1-
ΧιΑχ0 цис, цис, отдельный оксопропил)циклопропиламино]-
131 462, 9
энантиомер 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
4-(фенилметил) дейтерированный-цис, цис-
жх Τ [(З-карбокси-1-
|<Уу\ цис, цис, отдельный
132 11 Ι> оксопропил)циклопропиламино]- 463, 9
энантиомер
οΧ>ΆίΆ 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н-
Τ 1 циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат-(9Э)
- 114 025100
133 4>он ΎΧΙ> °Л°У0 За5,9£,9а£, 4- (фенилметил) (За5,9 А,9аА)-[[[2(К) - карбокси-1- азетидинил]карбонил]циклопропиламино]-7- фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 507, 9
отдельный энантиомер, конфигурация углерода азе К у атома тидина
4-[циклопропил[цис, цис-7-φτορ-
2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4-
|| Ί тЛ цис, цис, отдельный
134 (трифторметокси)бензоил]-1Н- 534, 8
г Р N энантиомер
циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-
ХД0Лр оксобутановая кислота
4-[циклопропил[цис, цис-б-фтор-
/уУ 0 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[4-
В Ί 1 > цис, цис, отдельный
135 ρ-ΑΑνΆ/ (трифторметокси)бензоил]-1Н- 534, 8
энантиомер
ΉγΎ р циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-
ьу оксобутановая кислота
136 ΊΧο ° ЛуА За5,9А,9аА, отдельный энантиомер 4-[циклопропил[(За5,9К,9аА)-7-фтор- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-4-[3- (трифторметокси)бензоил]-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4- оксобутановая кислота 534, 8
137 Сфо оУ /о цис, цис, отдельный энантиомер, К конфигурация у бензилового карбамата 4-(1(В)-фенилбутил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 526, 8 [М+Ыа] +
138 СфУ о^о Уо цис, цис, отдельный энантиомер, 5 конфигурация у бензилового углерода карбамата 4-(1 (3)-фенилбутил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 526, 8 [М+Ыа] +
- 115 025100
139 ф)‘ <Χθ А цис, цис, отдельный энантиомер, 5 конфигурация у бензинового карбамата 4- (1 (3)-фенилпропил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат СО ·—1 С-1 Й I—1 + ю έ
140 \Ц* А сАо Н,(ГХ%| Р «А цис, цис (энантиочистый), рацемический у бензинового карбамата 4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]этил] цис, цис-[(З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 582, 7 [М+Ыа] +
141 оА Хо А цис, цис, отдельный энантиомер, К у бензинового карбамата 4-(1(К)-фенилпропил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 512, 8 [М+Ыа] +
142 ΑΝΑ-γΟΗ оА А цис, цис, отдельный энантиомер, 4-(циклопропилфенилметил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 502, 8
рацемический бензинового карбамата У
143 оХ Хо А цис, (энантиочистый), рацемический бензинового карбамата ЦИС У 4- [ 1- (4-метоксифенил)этил] цис,цис-[ (3— карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 529, 2 [М+Ыа] +
сн3
144 хХ а^~о н,А цис, цис, отдельный энантиомер, 5 конфигурация у бензинового карбамата 4-(1 (5)-фенилэтил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- б-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 516, 8 [М+Ыа] +
- 116 025100
145 Χ,ΑγΟΗ ЦИС, ЦИС, энантиомер, конфигурация бензилового карбамата отдельный Р. У 4-(1 (К)-фенилэтил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- б-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат 516, 8 [М+Ыа] +
,да ο^ο нА > 0
ЦИС, ЦИС, отдельный
Λ 1 4 - [1 (3)- (4-фторфенил)этил] цис, цис-[(3-
ιΓΥτ энантиомер, 3
Α χΆ.Χ—, > карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 534,8
146 конфигурация У
б-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- [М+Ыа] +
Сг 0 бензилового
циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат
Η=Α А карбамата
ΑΑγ°Η цис, цис,
-\ 0 единственный 4-[ 1 (К)-(4-фторфенил)этил] цис, цис-[(3-
лХх ) энантиомер, Р. карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- 534, 7
147
οΑ конфигурация У б-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- [М+Ыа] +
I бензилового циклопента[Ъ]хинолин-4-карбоксилат
Н3С<< Ιί^Ι
(Χρ карбамата
148 ДХ0 оА цис, энанг цис, пиомер отдельный 4-(2-пиридинилметил) цис, цис-[(3- карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]- б-фтор-1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат 481, 8
А-еду* 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил) цис, цис-
149 0^0 цис, цис, энантиомер отдельный [ (З-карбокси-1- оксопропил)циклопропиламино]-6-фтор- 1,2,3,За,9,9а-гексагидро-4Н- 506, 8
δ циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
А 0 ед-еду* 4-(фенилметил) цис, цис-[(З-карбокси-1-
150 рАуэ оА цис, цис, энантиомер отдельный оксопропил)циклопропиламино]- б-фтор- 1,2, 3, За,9,9а-гексагидро-4Н- 480, 8
циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилат
и
- 117 025100
151 ноА3 ХУ °Л°У0 цис, цис, отдельный энантиомер; К у кислотной боковой цепи (К)-1-((цис, цис-3-(бензилоксикарбонил)- 5,б-дифтор-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2- карбоновая кислота 533, 7 [М+Иа]+
152 \Уун ХУ>0 Т-Ъ За5, 9А, 9аА отдельный энантиомер 4 - ( ( (За5, 9)3, 9аД) - 4- (бензо [б] тиазол-2- карбонил)-7-фтор-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 507,8
153 'Υ цис, цис, отдельный энантиомер 4-(циклопропил((цис,цис)-7-(4- фторфенил)-4-(4- (трифторметокси)бензоил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 610, 6
154 хУ>° γ цис, цис, энантиомер отдельный 4-(((цис,цис)-4-((бензо[б]тиазол-2- илметокси)карбонил)-б-фтор- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 537, 8
155 он Υ Υ снчУГу ° цис, цис, энантиомер, отдельный 4-((цис, цис-3-((бензилокси)карбонил)-6- (1-гидроксиэтил)-1,2,2а,3,8,8 а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- 515
рацемическим у
[М+Ыа]
°Л°У0 бензилового углерода ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая
спирта кислота
Λ 0 р ^νΥ®1 4- ( (цис, цис-3-((бензилокси)карбонил)-6-
отдельный (дифторметил)-1,2,2а,3,8,8а-
цис, цис,
156 νχ энантиомер гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- 499
Ύ3 ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая
кислота
- 118 025100
157 ад ад ад 0 к лр ЯГ отдельный энантиомер, 4-(циклопропил(цис, транс-8а-метил-3-(4- (трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 517
циклопропиламин транс-положении циклобутиловому циклу, конденсированный циклобутиловый Ц1 в к цис- !КЛ
от
отдельный
ад 0 ад хЛН энантиомер, цис-
сн3 т конденсированный 4-(циклопропил(цис, цис-8а-метил-3-(4-
ГТ' ь циклобутиловый цикл, (трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а-
‘чУ'-н циклопропиламин в гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-
Сад ад 5р цис-положении к ил)амино)-4-оксобутановая кислота
47 ЙОАР циклобутиловому
циклу
ададад 4-(циклопропил(цис, цис-3-(4-
хЕх ад. 0 ((трифторметил)тио)бензоил) -
ГН Ί—ί цис, цис, отдельный
159 Х-1 1,2,2а,3,8,8а— 519
энантиомер
гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-
Ст4 у» Р _
и ад аджр ил)амино)-4-оксобутановая кислота
160 ад отдельный энантиомер, цис- конденсированный циклопентиловый цикл, циклопропиламин в цис-положении к циклопентиловому циклу 4-((цис, цис-4-((бензилокси)карбонил)- 9а-метил-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)-4-оксобутановая кислота 477
ад^-ад™ ггЧад отдельный энантиомер, цис- кон денсировэнный циклопентиловый 4-((цис, цис-4-((бензилокси)карбонил)- 9а-метил-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н-
161 адад цикл, циклопропиламин в цис-положении к циклопентиловому циклу циклопента[Ь]хинолин-9- ил)(циклопропил)амино)бутановая кислота 463
- 119 025100
162 ©Ζ X цис, цис, отдельный энантиомер 4-(циклопропил(цис, цис-4-(4- циклопропилбензоил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 473
163 0ΥΗ 00° 0 цис, цис, отдельный энантиомер 4-(циклопропил(цис, цис-4-(6- (трифторметил)никотиноил)-2,3,За,4,9,9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 502
164 ΧΖγΟ 0> ° 0А цис, цис, отдельный энантиомер 4-(этил(цис, цис-6-фтор-З-(4- ((трифторметил)тио)бензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 525
165 00н Х00 За5, 9К, 9а/?, отдельный энантиомер 4- (этил ( (За5, 97?, 9а7?) -7-фтор-4- (4- ((трифторметил)тио)бензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 539
166 700 ° °0 ^-^зсг. За5, 92?, 9а2?, отдельный энантиомер 4- (циклопропил ( (За5, 97?, 9а7?) -7-фтор-4- (4- ((трифторметил)тио)бензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 551
167 700 ° цис, цис, отдельный энантиомер 4-(циклопропил(цис, цис-б-фтор-3-(4- ((трифторметил)тио)бензоил)- 1,2,2а,3,8,8а- гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8- ил)амино)-4-оксобутановая кислота 537
168 0ίΖ 01: цис, цис, отдельный энантиомер 4-(циклопропил(цис, цис-7-циклопропил-4- (4- (трифторметокси)бензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 557
169 Λ 0'0χΎΟΗ 0Λ цис, цис, отдельный энантиомер 4- (циклопропил(цис, цис-7-(пиримидин-5- ил)-4-(4-(трифторметокси)бензоил)- 2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1Н- циклопента[Ъ]хинолин-9-ил)амино)-4- оксобутановая кислота 595
170 Δ-Ν'-0Γ'ΟΗ 0> ’ 01: За£, 97?, 9а7?, отдельный энантиомер 4- (циклопропил ( (За5, 97?, 9а/?? -7-фтор-4- (4- (трифторметокси)бензоил)-2,3,За,4,9, 9а- гексагидро-1Н-циклопента[Ъ]хинолин-9- ил)амино)бутановая кислота 521
- 120 025100
Пример 171. Получение 4-(циклопропил-(3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-гидрокси-4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (171).
Стадия 1.
Смесь 2-метокси-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (70,9 мг, 0,300 ммоль) в тионилхлориде (2 мл, 27,4 ммоль) нагревают до 40°С в течение 2 ч, прежде чем ее охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления избытка тионилхлорида. Остаток растворяют в дихлорметане (2 мл), раствор добавляют к перемешиваемой, находящейся при комнатной температуре, смеси этил 4(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутаноата (75 мг, 0,200 ммоль), ΌΜΛΡ (4,89 мг, 0,040 ммоль) и основания Хунига (0,105 мл, 0,601 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи прежде, чем ее разбавляют дихлорметаном (10 мл), промывают водным гидроксидом натрия (0,5 М, 2х6 мл), сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на колонке, предварительно упакованной 40 г силикагеля, элюируя смесью ЕЮЛс/изогексан = 50%, получая этил 4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-метокси-4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутаноат 171А (73 мг, 0,123 ммоль, выход 61,5%) в виде белой пены.
Стадия 2.
М ВВг3 (0,089 мл, 0,089 ммоль) в дихлорметане добавляют к перемешиваемой смеси этил 4(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-метокси-4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутаноата (42 мг, 0,071 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С и смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС указывает на завершение реакции. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают МеОН (1,0 мл) и тетрагидрофураном (1,0 мл), добавляют ЫаОН (1 М водн.) (0,284 мл, 0,284 ммоль), смесь выдерживают, перемешивая при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл), добавляют диэтиловый эфир (20 мл). Водный слой отделяют, подкисляют 2 М хлорводородной кислотой до рН ~3, экстрагируют дихлорметаном (2х 10 мл), объединенный органический экстракт сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле; колонка с предварительно упакованным 24 г силикагеля, элюируя смесью СН2С12/МеОН = 6%, получая 4-(циклопропил-(3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-гидрокси-4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановую кислоту 171 (35 мг, 0,064 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества; [М+Н+]=551,2.
Пример 172. Получение 4-(циклопропил-(3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-метокси-4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (172)
- 121 025100
ЫаОН (1 М водн.) (0,017 мл, 0,017 ммоль) добавляют к перемешиваемой, находящейся при комнатной температуре, смеси этил 4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-метокси-4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутаноата (10 мг, 0,017 ммоль) в МеОН (1 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (2 мл), добавляют диэтиловый эфир (2 мл). Водный слой отделяют, подкисляют хлорводородной кислотой (1 М) до рН ~3, экстрагируют дихлорметаном (2x3 мл), объединенный органический экстракт сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая 4-(циклопропил(3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(2-метокси-4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановую кислоту 172 (4,5 мг, 7,97 мкмоль, выход 47,2%) в виде белой пены; [М+Н+]=565,2.
Пример 173. Получение 4-(циклопропил-(3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(3-гидрокси-4(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутановой кислоты (173).
ЫаН (1,647 г, 41,2 ммоль) добавляют к перемешиваемой, находящейся при 0°С, смеси метилваниллата (5 г, 27,4 ммоль) в ЭМР (30 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем с помощью капельной воронки добавляют дибромфторметан (14,96 мл, 165 ммоль) в ЭМР (30 мл), полученной смеси дают возможность нагреться до 50°С и выдерживают, перемешивая при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают водой (100 мл), органику промывают насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле; колонка, предварительно нагруженная 120 г силикагеля, элюируя смесью 10% ЕЮЛс/изогексан, получая метил 4(бромдифторметокси)-3-метоксибензоат 173А (1,5 г, 4,82 ммоль, выход 17,57%) в виде бесцветной жидкости.
Хлорид сурьмы(У) (26,4 мг, 0,088 ммоль) добавляют к перемешиваемой, находящейся при комнатной температуре, смеси 173А (550 мг, 1,768 ммоль) и трифторида сурьмы (221 мг, 1,238 ммоль) в герметизированной ампуле, и смесь перемешивают при 170°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают, разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл), промывают водой (50 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле; колонка, предварительно упакованная 24 г силикагеля, элюируя смесью ЕЮЛс/изогексан = 10%, получая метил 3-метокси-4-(трифторметокси)бензоат 173В (240 мг, 0,959 ммоль, выход 54,3%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
ЫаОН (1 М водн.) (1 мл, 1,000 ммоль) добавляют к перемешиваемой, находящейся при комнатной температуре, смеси 179В (120 мг, 0,480 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и МеОН (2,000 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (10 мл), добавляют воду (2 мл), водный слой отделяют, подкисляют хлорводородной кислотой (2 М) до рН 2~3, экстрагируют дихлорметаном (3x6 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая 3-метокси-4-(трифторметокси)бензойную кислоту 173С (110 мг, 0,466 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
- 122 025100
3-Метокси-4-(трифторметокси)бензойную кислоту превращают в 4-(циклопропил-(3а8,9К,9аК-7фтор-4-(3-гидрокси-4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил)амино)-4-оксобутановую кислоту 173 в виде белого твердого вещества ([М+Н]+: 551,2), следуя методике, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 171.
Пример 172. Получение 6-((4-(циклопропил-(3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутаноил)окси)-3,4,5тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (174).
Стадия 1.
Ν-метилморфолин (0,077 мл, 0,702 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси 4(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты (150 мг, 0,281 ммоль), ΗΑΤυ (133 мг, 0,351 ммоль) и бензил 3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (100 мг, 0,351 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ указывает на завершение реакции (МеОН в ЭСМ 10%). Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (колонка, предварительно упакованная 24 г силикагеля), элюируя смесью ЭСМ/МсОН с градиентом вплоть до 20% МеОН, получая метил 6-((4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4оксобутаноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат 174А (0,23 г).
Палладий на углероде (80 мг, 0,752 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси бензил 6-((4(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутаноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксилата (0,23 г, 0,29 ммоль) и циклогексадиена (1,5 мл, 0,293 ммоль) в изопропаноле (7,5 мл) и циклопентилметиловом эфире (7,50 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Смесь фильтруют через подушку Сс1йс® и промывают смесью диэтиловый эфир/изопропанол (1/1). Растворитель удаляют, получая неочищенный продукт, который очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением 6-((4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутаноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты 174 (140 мг), [М+Н]+: 710,1.
- 123 025100
Биологические испытания
Анализы радиолигандного связывания.
Определенные репрезентативные соединения по данному изобретению тестировали с использования анализа радиолигандного связывания по методике А, а другие тестировали, используя анализ радиолигандного связывания по методике В.
Анализ радиолигандного связывания по методике А.
Анализ радиолигандного связывания по методике А осуществляли при комнатной температуре в 50 мМ Трис-НС1 рН 7,4, 1 мМ ΕΌΤΑ, содержащем 2 мМ МпС12 и 3,0 нМ [3Н]РСО2 (Νρ» Еп§1апб Ыис1еаг, Βοδΐοη, МА) (171 Ки ммоль-1), в конечном объеме 0,2 мл. Конкурирующие лиганды подвергали разведению в диметилсульфоксиде (Ме28О), концентрация которого в конечном инкубируемом объеме поддерживали постоянной, равной 1% (об./об.). Реакцию инициировали добавлением 8-20 мкг мембранного белка, полученного из клеточной линии первичной почки человека (НЕК)-ЬСКТН2. Общее и неспецифическое связывание определяли в отсутствии и присутствии 10 мкМ ΡΟΌ2 соответственно. При этих условиях, специфическое связывание (общее минус неспецифическое) радиоактивного лиганда с рецептором достигало равновесного состояния в пределах 50 мин и оставалось неизменным вплоть до 180 мин. Реакцию проводили, как принято по стандартной методике, в течение 60 мин при комнатной температуре и обрывали быстрой фильтрацией через предварительно пропитанный (0,3% полиэтиленимин) коллектор для фильтров на 96 лунок РШ:егта1е™ (\Уа11ас), используя харвестер ТонИес® (Нашбеп, СТ). После промывки холодным буфером фильтр сушили в течение 2 мин в микроволновой печи и МеШ1ех лист сцинтиллятора (\Уа11ас) подвергали плавлению в течение 2 мин. Радиоактивность измеряли с помощью планшетного β-счетчика Ве1ар1а1е модели 1205 (\Уа11ас). В нижеприведенной Таблице А представлен перечень репрезентативных соединений по данному изобретению с данными связывания, которые были тестированы в анализе радиолигандного связывания по методике А, благодаря чему были оценены значения Κί как А, В, С или Ό. Значения Κι обозначены как А для значений Κι в диапазоне от 1,0 до 5,0 нМ, как В для значений Κι в диапазоне 5,1-20,0 нМ, С для значений Κι в диапазоне 20,1-200 нМ и Ό для значений Κι в диапазоне 201-7500 нМ. Обозначение Ν.Α. указывает на отсутствие данных для внесения в эту таблицу.
Νο. Κί (НМ)
9 в
9А А
9В в
11 ϋ
НА с
11В с
11С в
17 в
17(3 в
17Ϊ с
17Л ϋ
17К в
171 в
17М с
Таблица А
Νο. Κί (НМ)
27К А
27Ь А
27М в
27Ν в
27о А
270 В
27Е В
273 А
32 с
32С с
32ϋ с
32Е А
32Г А
32(3 А
- 124 025100
32Н Α
32 ί Α
32 σ Α
32Κ Α
32Ь Α
32Μ Α
32Ν Α
320 Α
32 Ρ Β
320 Α
32Ρ Β
328 Α
32 Τ Α
32Ц Α
33 Β
34 ϋ
35 Β
35ϋ Β
35Ε С
35Ρ ϋ
35С Β
35Η Β
35ί Β
35Л Β
35Κ Β
38 С
38ϋ Β
38Ε С
38Γ Β
38С Β
40 С
41 Β
42 С
43 Β
- 125 025100
- 126 025100
- 127 025100
18С А
18ϋ В
18Ε В
18Γ с
18С в
18Η с
18ί # с
ιβσ в
18Κ в
18Ιι А
18Μ А
18Ν с
18ο в
18Ρ с
180 с
18Κ в
183 в
18Τ с
19 ϋ
20 с
22 в
22Α ϋ
22τ> А
22Ε В
22Γ В
22С в
22Η в
22ί А
22σ В
22Κ в
22Ιι в
22Μ в
22Ν с
220 с
99 ϋ
100 А
101 ϋ
102 ϋ
103 ϋ
104 ϋ
105 ϋ
106 ϋ
107 В
108 Β
109 С
110 ϋ
111 в
112 С
113 С
114 С
115 ϋ
116 А
117 А
118 В
119 А
120 ϋ
121 А
122 С
123 с
124 в
125 в
126 в
127 с
128 ϋ
129 с
130 в
131 с
132 в
- 128 025100
Репрезентативные соединения по данному изобретению имели значения Κι, указанные в скобках, которые следуют сразу после номера соединения, тестированного в анализе радиолигандного связывания по методике А: 9А (4,7 нМ), 17 (5,1 нМ), 17И (604,9 нМ), 17ВЬ (36,0 нМ), 17Со (10,9 нМ), 17С1 (838,0), 18С0 (2,4 нМ), 17ΌΆ (34,2 нМ), 18о (9,8 нМ), 18Р (28,5 нМ), 22А (1083,5 нМ), 27Κ (1,5 нМ), 380 (637,5 нМ), 44 (2,541 нМ), 51 (6,9 нМ), 55 (37,7 нМ), 60 (21,2 нМ), 69 (4,972), 72 (15,7 нМ) и 134 (236,4 нМ).
Анализ радиолигандного связывания по методике В.
Анализ радиолигандного связывания по методике В осуществляли при комнатной температуре в 10 мМ НЕРЕ8/КОН рН 7,4, 1 мМ ΕΌΤΆ, содержащем 10 мМ МпС12 и 0,7 нМ [3Η]Ρ0Ό2 (ΝΕΝ, 171 Ки ммоль-1), в конечном объеме 0,2 мл. Конкурирующие лиганды подвергали разведению в диметилсульфоксиде (Ме28О), концентрация которого в конечном инкубируемом объеме поддерживали постоянной, равной 1% (об./об.). Реакцию инициировали добавлением 8-20 мкг мембранного белка, полученного из клеточной линии НЕК-ИСКТН2. Общее и неспецифическое связывание определяли в отсутствии и при- 129 025100 сутствии 10 мкМ ΡΟΌ2 соответственно. При этих условиях, специфическое связывание (общее минус неспецифическое) радиоактивного лиганда с рецептором достигало равновесного состояния в пределах 50 мин и оставалось неизменным вплоть до 180 мин. Реакцию проводили, как принято по стандартной методике, в течение 60 мин при комнатной температуре и обрывали быстрой фильтрацией через предварительно пропитанные кассетные фильтры итйкеге СР/С (Раскагф, используя полуавтоматический харвестер ТопЛес МасЫ11 (для НЕК-ЬСКТН2). Затем фильтры промывали 4 мл такового же буфера и остаточный радиоактивный лиганд, связанный с фильтром, определяли путем подсчета импульсов в жидкой фазе после установления равновесия в 25 мкл И1йта СоИ Р™ (Итййег) (Раскагф. В нижеприведенной табл. В представлен перечень репрезентативных соединений по данному изобретению с данными связывания, которые были тестированы в анализе радиолигандного связывания по методике В, благодаря чему значения Κι были оценены как А, В, С или Ό. Значения Κι обозначены как А для значений Κι в диапазоне от 1,0 до 5,0 нМ, как В для значений Κι в диапазоне 5,1-20,0 нМ, С для значений Κι в диапазоне 20,1-200 нМ и Ό для значений Κι в диапазоне 201-7500 нМ.
Таблица В
ΝΟ. Κί (НМ)
7 А
10 Е>
12 Б
12В С
12С В
12Ώ В
12Е в
13 в
13С в
13Ώ в
13Е с
14 в
14С в
14Р в
14Е в
14Р в
14С с
14Н с
ΝΟ. Κί (НМ)
17Р г
172 г
21 с
21А с
21В ϋ
21С с
2Ю с
21Е с
21Е с
21С с
21Н ϋ
2Н с
2и ϋ
21К ϋ
21Е с
23 с
23В с
23С с
141 С
14К в
14Ь с
14Ν ϋ
14о ϋ
14Р ϋ
15 с
16 А
16А ϋ
16В В
16С с
16ϋ с
16Е А
17Н ϋ
17Ν ϋ
170 ϋ
23ϋ С
24 С
24ϋ с
25 с
26 с
27 в
28 с
29 и
30 в
31 в
36 с
36А с
36В с
36С э
37 в
39 с
Репрезентативные соединения по данному изобретению имели значения Κί, указанные в скобках, которые следуют сразу после номера соединения, тестированного в анализе радиолигандного связывания по методике В: 7 (3,1 нМ), 10 (514,5 нМ), 13Е (122,6 нМ), 14Е (9,9 нМ), 14Κ (18,4 нМ), 14Р (413,6 нМ), 16 (2,7 нМ), 16С (140,3 нМ), 21А (45,7 нМ), 21Κ (905,4 нМ) и 27 (7,7 нМ).
Измерения 1[цАМФ].
Способность соединений по данному изобретению противодействовать образованию цАМФ можно оценить, используя метод твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЬ1§Л-Ьа8ей а88ау), описанный в этом примере. Клетки НЕ1<-11СВТН2 культивировали до 80-90% слияния. На день испытания, клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ§), инкубировали в течение 2 мин в буфере для диссоциации клеток, собирали центрифугированием при 300 д в течение 7 мин при комнатной температуре и ресуспендировали при 1,25х106 клеток-мл-1 в сбалансированном солевом растворе
- 130 025100
Хэнкса, содержащем 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4 и 0,75 мМ ШМХ (НВ§§/НЕРЕ§ЛВМХ). Анализ проводили в 384-луночном планшетном формате с 0,01 мл НВ§§/НЕРЕ§ЛВМХ на лунку, содержащей 12500 клеток и 70-75 нл испытуемого соединения и ОК-РСО2 при различных концентрациях. После предварительной инкубации клеток на протяжении 0-10 мин с испытуемым соединением при 37°С, для инициирования реакции добавляют 0,005 мл 30 мкМ раствора форсколина в НВ§§ 20 мМ НЕРЕ8 при конечной концентрации 10 мкМ. Через 10-60 мин инкубации при комнатной температуре или 37°С, количественно определяют содержание цАМФ, используя сАМР Х§+ НйНийег хемолюминесцентный метод анализа (СЕ НеаИЪсаге 90-0075). Процентное ингибирование вычисляют, используя форсколин и ЕС85 ЭК-Р6В2контроли.
Анализ β-аррестина.
Клетки СНО-К1, полученные от О^соуегХ, стабильно трансфицировали с рецептором СКТН2 человека (среда культивирования: Р-12, 10% РВ§, 300 мкг/мл НудВ и 800 мкг/мл С418). Клетки культивировали в Т175 см2 флаконе. Находясь в 1од фазе, клетки собирали путем обработки 0,05% трипсином. Тритурированные [измельченные в порошок] клетки фильтровали и 40 мкл (10К клеток) помещали в лунку в 384-луночном белом планшете с прозрачным дном и инкубировали О/Ν. Планшет для клеток освобождали от жидкой среды переворачиванием и сушили промоканием [оставляя реплику - клеточную пластинку]. Каждую лунку заполняли 35 мкл НВ§§ (с Са++ и Мд) и инкубировали в течение 5 мин. Соединения добавляли в объемах 1 мкл и планшет осторожно встряхивали в течение 2 мин, с последующей инкубацией при 37°С в течение 20 мин. Все соединения и контроли подвергали разведению в НВ§§ буфере для анализа (с Са++ и Мд++) при диапазоне конечной концентрации от 10-5 М до 3х10-11 М, 11точечные кривые доза-ответ при подходящих полулогарифмических приращениях. Конечная концентрация ЭМ^О, в %, <0,3%. Анализ агониста: 1 мкл соединения на лунку добавляли в планшет для клеток и оставляли для инкубации при 37°С в течение 90 мин. Анализ антагониста: 1 мкл соединений на лунку добавляли в планшет для клеток. Инкубируйте 30 мин при 37°С. Стимулируйте клетки добавлением 1 мкл/лунка РСЭ2 [100 нМ] конечная. Инкубируйте планшет в течение 60 мин при 37°С. Результирующий люминесцентный сигнал детектировали с помощью Э^соуег.х РаШНиЩег Эе1ес11оп Набора согласно инструкциям производителя. В каждую лунку добавляли всего 12 мкл/лунка. Планшет закрывали сверху и инкубировали в течение 60 мин при мягком встряхивании. Люминесцентное детектирование проводили на планшет-ридере 8рес!гаМах.
Анализ изменения формы эозинофилов в цельной крови человека.
Кровь собирали в вакуумируемых контейнерах, содержащих ЕЭТА. К крови добавляли антагонист и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем к крови добавляли ОК-РСЭ2 (13,14дигидро-15-кето простагландин Ό2) в течение 4 мин при 37°С на бане с проточной водой. Затем клетки крови (гемоциты) фиксировали в присутствии холодного 0,25% (об./об.) параформальдегида, полученного в 75% (об./об.) ИРВЗ, не содержащего Са++ и Мд++, в течение 1 мин на льду. 175 мкл фиксированной крови переносили в 870 мкл холодного 155 мМ ΝΉ4Ο раствора для лизиса и инкубировали при 4°С в течение по крайней мере 40 мин. Затем раствор центрифугировали при 430 д в течение 5 мин и супернатант отбрасывали. Центрифугированные клетки ресуспендировали в оставшемся супернатанте и добавляли азид натрия (конечная концентрация 1%). Образцы анализировали с помощью РАСк СаПЬиг проточного цитометра (Вес!ои Эюкпъоп). Необработанные данные проточной цитометрии анализировали, используя программное обеспечение Эла, путем отделения эозинофилов от нейтрофилов, исходя из их высокой автофлуресценции, и определения процентного содержание всех эозинофилов с повышенным прямым светорассеянием. Максимальное (100%) и минимальное (0%) изменение формы определяли в присутствии 10 мкМ ОК-РСЭ2 и ЭРВ8 соответственно. Для определения ЕС50 для каждого донора крови, для каждого анализа строили кривую доза-ответ в отношении ПК-РСЭ2 Для определения Κ'.'50 антагониста, соединения тестировали, используя построение 11-дозовых титрационных кривых в присутствии 50 нМ 1Ж-РС,1)2.
Соединения по данному изобретению являются селективными в отношении рецептора СКТН2 по сравнению с рецептором ЭР. Испытания на ИР, а также других типах простаноидных рецепторов описаны в АО 2003/06220.
Несмотря на то что настоящее изобретение было описано в связи с изложенными выше конкретными вариантами его осуществления, специалистам в данной области должна быть очевидна возможность осуществления его различных альтернатив, модификаций и других вариаций. Все такие возможные альтернативы, модификации и вариации, как подразумевается, не выходят за рамки существа и объема настоящего изобретения.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир С1-6карбоновой кислоты, где К1 представляет собой:
    (ί) Н;
    (ίί) СгС4-алкил;
    (ίίί) С2-С4-алкенил;
    (ίν) С3-С7-циклоалкил;
    (ν) -(С1-С3-алкилен)-К9, где К9 представляет собой С3-С7-циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
    (νί) фенил;
    (νίί) -С(О)-К5, где К5 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил или %«, (νίίί) группу формулы ° · где ν равно 1, 2 или 3;
    К2 представляет собой:
    (ί) -О-А-У, где 0 представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)ЖН)-, -С(О^(С1-С6-алкил)-, -СН2- или -8(О)2-;
    А представляет собой:
    (a) С1-С8-алкилен, возможно замещенный 1-2 фторами;
    (b) -СН=СН- или (с) фенилен формулы ; возможно замещенный 1-2 галогенами;
    У представляет собой:
    (a) -СО2Н;
    (b) тетразолил или (c) группу формулы н . где Κν1 выбран из С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила и фенила; (ίί) -М-СО2Н, где
    М представляет собой или где ν равно 0, 1, 2 или 3;
    ХА представляет собой 8 или О;
    Хв представляет собой N или С(Н);
    при условии, что когда К1 представляет собой -С(О)-К5, тогда К2 представляет собой -СН2-А-У;
    Х-хА1 Т У-1
    Υ представляет собой -С(О)-, -8(О)2- или группу формулы где ХА1 представляет собой 8 или О;
    Хв1 представляет собой N или С(Н);
    Ζ отсутствует или представляет собой:
    (ί) -(С1-С6)алкилен-;
    (ίί) -О-;
    (ίίί) -О-(С1-С6-алкилен)-, возможно замещенный 1-3 фторами; (ίν) -Ν(Π)- или
    Ν-χΒι (ν) группу формулы г Е представляет собой:
    где г равно 1, 2, 3 или 4;
    - 132 025100 (ί) фенил;
    (ίί) нафтил;
    (ίίί) тетрагидронафтил;
    (ίν) инданил;
    (ν) 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
    (νί) 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикленил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где указанные фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, 5-10-членный гетероарил или 5-10членный гетероцикленил Е возможно замещены 1-3 заместителями К4;
    каждый К4 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, Ц-Сз-алкокси, -ΟΝ, галогена, гидроксила, С1-С3-фторалкила, -О-(С1-С3-фторалкила), -8-(С1-С3-алкила), -8-(С1-С3-фторалкила), С3-С7циклоалкила, К4а, -0-К4а или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
    К4а представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
    К4а является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С3-алкокси, галогена, -ϋΝ, С1-С3-фторалкила, -О-(С1-С3-фторалкила), -8-(С1-С3-фторалкила) и -8О2-(С1-С3-алкила), или, где два заместителя К4, замещающих Е при соседних атомах углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют цикл диоксолана;
    (νίί) С3-С7-циклоалкил или (νίίί) С1-С6-алкил, η равно 0, 1 или 2;
    каждый К7 независимо представляет собой галоген, С1-С3-фторалкил, гидрокси(С1-С3-алкил), -СК, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, где указанные фенил или гетероарил возможно замещены 1-2 галогенами;
    ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
    каждый К8 независимо представляет собой С1-С3-алкил, С2-С3-алкенил или фтор; и равно 0, 1 или 2;
    К8а представляет собой Н или С1-С6-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Ю-ЭД-У;
    0 представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, Ό(0)ΝχΗ3)- или -СН2-; представляет собой С1-С4-алкилен;
    V представляет собой -СО2Н.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа -0-^-У выбрана из
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтиески приемлемая соль, где К1 представляет собой С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, -СН2-(С3-С7-циклоалкил) или фенил.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, -СН2-циклопропил или фенил.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой -С(О)-.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа -Υ-Ζ выбрана из -С(О)-С(0)0-СН2-, -С(0)0-С(Н)(СН3)- и
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Е представляет собой фенил, тиенил, или ' ' где Е возможно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, трифторметокси, -О-фенила и тиазолила.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (ΙΒ)
    - 133 025100 где К1 представляет собой Н, С1-С4-алкил, циклопропил, циклобутил, -СН2-циклопропил, -СН2циклобутил или фенил;
    0 представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)ЖСН3,)- или -СН2-; т равно 1 или 2;
    Υ представляет собой -С(О)-;
    Ζ отсутствует или представляет собой -(С1-С3)алкилен-, -ОСН2-, -ОСН(СН3)- или группу формулы
    Л
    Ч а
    Е представляет собой фенил, тиенил, или , где Е возможно замещен однимдвумя заместителями К4, независимо выбранными из С1-С3-алкила, фтора, трифторметокси, -§-СР3, -Офенила и тиазолила;
    п равно 0 или 1;
    каждый К7 независимо представляет собой хлор или фтор;
    1 равно 0, 1 или 2.
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (1С) где 0 представляет собой -С(О)-, -С(О)О- или -СН2-;
    т равно 1 или 2;
    Ζ отсутствует или представляет собой -ОСН2-;
    каждый К4 независимо представляет собой С1-С3-алкил, фтор, трифторметокси или -§-СР3; ν равно 0, 1 или 2; п равно 0 или 1;
    каждое наличие К7 означает независимо хлор или фтор;
    1 равно 0, 1 или 2.
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа выбрана из о о 0 О и ° ·
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из 4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(фенил)амино]-4-оксибутановой кислоты;
    4-{этил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
    4-{циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
    4-[{цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-6-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил}(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-{циклопропил[цис,цис-6-фтор-4-[(4-феноксифенил)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил}амино)-4-оксобутановой кислоты;
    - 134 025100
    4-{циклопропил[цис,цис-3-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
    ({циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]карбамоил}окси)уксусной кислоты;
    3-(фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    3- (фенилметил)цис,цис-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-6-хлор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    4- (фенилметил)цис,цис-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-7-фтор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    4-[циклопропил[(цис,цис)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9ил]метиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[(циклобутилметил)[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-(3-феноксибензоил)-1Н-циклопента[Ь]хинолин9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-(циклопропил(цис,цис-4-(тиофен-2-карбонил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    [[[[цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
    4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    дейтерированный-4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]1Н-циклопента[Ь]хинолин-9(К)-ил-(ф]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклобутиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[(транс-2-фенилциклопропил)карбонил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[циклобутил[(цис,цис)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)карбонил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[(цис,цис)-6-хлор-4-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)карбонил]-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[(цис,цис)-6-хлор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)карбонил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[3-(5-тиазолил)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[(2,4-дифторфенил)метил](цис,цис)-9-[[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    4-[1-(4-фторфенил)этил](цис,цис)-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)(цис,цис)-9-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламинол]-7фтор-1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    4-[циклопропил[(цис,цис)-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлоро-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    3-[[(цис,цис)-5-хлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4-(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин8-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты;
    3- (фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    4- [циклопропил[(цис,цис)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-(фенилметил)(цис,цис)-9-[[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    4-(фенилметил)(цис,цис)-9-[[(карбоксиметокси)карбонил]циклопропиламино]-7-фтор-1,2,3,3а,9,9агексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    - 135 025100 [[[циклопропил[(цис,цис)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
    [[[циклопропил[(цис,цис)-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
    [[[циклопропил[(цис,цис)-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифтометокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
    4-(фенилметил)(цис,цис)-9-[[(2(§)-карбокси-1-азетидинил)карбонил]циклопропиламино]1,2,3,3а,9,9а-гексагидро-4Н-циклопента[Ь]хинолин-4-карбоксилата;
    ^[[циклопропил[(цис,цис)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]-^метилглицина;
    [[[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[5-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты;
    2- [этил(цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Н-циклопента[Ь]хинолин9-ил]амино]-4-оксазолкарбоновой кислоты;
    3- (фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    4- [циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты;
    4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]бутановой кислоты;
    4-[циклопропил[(цис,цис)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-(этил((цис,цис)-3-(4-(трифторметилтио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(этил((цис,цис)-3-(4-этилбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4оксобутановой кислоты;
    3- (фенилметил)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5,6-дифтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    4- [циклопропил[(цис,цис)-5,6-дихлор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-(циклопропил((цис,цис)-5,6-дифтор-3-(4-(трифторметокси)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-[циклопропил[(цис,цис)-6-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    (К)-1-(((цис,цис)-3 -(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
    4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино-4-оксобутановой кислоты и
    4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из 4-{циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановой кислоты;
    4-[циклопропил[цис,цис-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    4-[[цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-6-фтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    3- (фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    4- [циклопропил[цис,цис-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4- 136 025100 (трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    [[[циклопропил[цис,цис-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин~8ил] амино] карбонил] окси]уксусной кислоты;
    3- (фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2а,8,8атетрагидроциклобута[Ь]хинолин-3(1Н)-карбоксилата;
    4- [циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты;
    4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;
    (К)-1-((цис,цис-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
    4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2а,3,8,8агексагидроциклобута[Ь]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-((трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты и
    4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-{циклопропил[цис,цис-4-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино}-4-оксобутановую кислоту.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-[циклопропил[цис,цис-7-фтор-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановую кислоту.
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-(циклопропил((3а8,9К,9аК)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[Ь]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-[циклопропил[цис,цис-1,2,2а,3,8,8а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[Ь]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановую кислоту.
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (К)-1-((цис,цис-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2а,3,8,8а-гексагидроциклобута[Ь]хинолин-8ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновую кислоту.
  19. 19. Фармацевтический препарат для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2 (хемоаттрактантный рецептор, гомологичный молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперных клетках типа 2), содержащий терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  20. 20. Способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции СКТН2, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
  21. 21. Способ по п.20, где заболевание или состояние представляет собой астму, аллергический ринит или С'ОРЭ (хроническая обструктивная болезнь легких).
  22. 22. Способ по п.21, где заболевание или состояние представляет собой астму.
EA201490031A 2011-06-17 2012-06-14 Циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины в качестве модуляторов рецепторов crth EA025100B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498345P 2011-06-17 2011-06-17
PCT/US2012/042336 WO2012174176A1 (en) 2011-06-17 2012-06-14 Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490031A1 EA201490031A1 (ru) 2014-12-30
EA025100B1 true EA025100B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=47357455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490031A EA025100B1 (ru) 2011-06-17 2012-06-14 Циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины в качестве модуляторов рецепторов crth

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20140128367A1 (ru)
EP (1) EP2720545B1 (ru)
JP (1) JP5629403B2 (ru)
KR (1) KR101599157B1 (ru)
CN (1) CN103763924B (ru)
AR (1) AR086931A1 (ru)
AU (1) AU2012271661B8 (ru)
BR (1) BR112013032557A2 (ru)
CA (1) CA2838731C (ru)
CL (1) CL2013003625A1 (ru)
CO (1) CO6821958A2 (ru)
CR (1) CR20130670A (ru)
DO (1) DOP2013000306A (ru)
EA (1) EA025100B1 (ru)
EC (1) ECSP14013156A (ru)
ES (1) ES2613644T3 (ru)
IL (1) IL229508A0 (ru)
MA (1) MA35188B1 (ru)
MX (1) MX2013014900A (ru)
NI (1) NI201300133A (ru)
PE (1) PE20140788A1 (ru)
TN (1) TN2013000471A1 (ru)
TW (1) TW201302711A (ru)
WO (1) WO2012174176A1 (ru)
ZA (1) ZA201308942B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013007295A (es) 2010-12-23 2013-08-26 Merck Sharp & Dohme Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor de crth2.
EP2661265B1 (en) 2010-12-23 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as crth2 receptor modulators
WO2014055311A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted isoquinolines as crth2 receptor modulators
CN104761437B (zh) * 2015-03-31 2018-06-19 上海康鹏化学有限公司 一种4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯的制备方法
CN104829556B (zh) * 2015-05-06 2018-01-23 南京信息工程大学 一种由固体光气和氨基硫脲反应制备2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的方法
JP6703090B2 (ja) 2015-07-23 2020-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストに対する応答に関連した遺伝的マーカー
JP7122499B2 (ja) * 2016-06-03 2022-08-22 幸久 村田 がん転移阻害剤
WO2024124287A1 (en) * 2022-12-12 2024-06-20 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Compounds for treating viral infection

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925527A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Trega Biosciences, Inc. Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries
WO2004035543A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US7037919B1 (en) * 1999-10-14 2006-05-02 Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives
US20090270414A1 (en) * 2004-12-27 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2,3,4,9- tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
DE69530392D1 (de) 1994-07-11 2003-05-22 Athena Neurosciences Inc Inhibitoren der leukozytenadhäsion
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
US6034057A (en) 1995-07-06 2000-03-07 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
FR2825092B1 (fr) 2001-05-23 2005-01-14 Servier Lab Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2827206B1 (fr) 2001-07-10 2004-04-02 Nature Bois Emballages Procede et dispositif de formage de planchettes, et emballages comportant de telles planchettes
EP2423190A1 (en) * 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
CA2500582A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
AU2003301299A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
WO2005007672A2 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
WO2005007094A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
MXPA06011540A (es) 2004-04-07 2007-01-26 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
BRPI0608553A2 (pt) * 2005-02-24 2010-01-12 Millennium Pharm Inc antagonistas de receptor de pgd2 para o tratamento de doenças inflamatórias
EP1915372B1 (en) 2005-08-12 2013-11-20 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP2344497B1 (en) 2008-09-22 2014-03-05 Merck Canada Inc. Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP2342201A4 (en) 2008-09-22 2012-05-02 Merck Canada Inc INDOLE DERIVATIVES AS CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2009295230A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Canada Inc. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
PL2401269T3 (pl) 2009-02-24 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Pochodne indolu jako antagoniści receptora CRTH2
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
MX2013007295A (es) 2010-12-23 2013-08-26 Merck Sharp & Dohme Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor de crth2.
EP2661265B1 (en) 2010-12-23 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as crth2 receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925527A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Trega Biosciences, Inc. Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries
US7037919B1 (en) * 1999-10-14 2006-05-02 Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives
WO2004035543A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20090270414A1 (en) * 2004-12-27 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2,3,4,9- tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EA201490031A1 (ru) 2014-12-30
US8592383B2 (en) 2013-11-26
ES2613644T3 (es) 2017-05-25
EP2720545A4 (en) 2015-01-14
EP2720545B1 (en) 2016-11-30
CA2838731A1 (en) 2012-12-20
JP2014517041A (ja) 2014-07-17
ECSP14013156A (es) 2014-02-28
JP5629403B2 (ja) 2014-11-19
CO6821958A2 (es) 2013-12-31
ZA201308942B (en) 2015-05-27
IL229508A0 (en) 2014-01-30
WO2012174176A1 (en) 2012-12-20
PE20140788A1 (es) 2014-07-09
MX2013014900A (es) 2014-02-17
AR086931A1 (es) 2014-01-29
TN2013000471A1 (en) 2015-03-30
US20140128367A1 (en) 2014-05-08
AU2012271661B8 (en) 2016-11-10
BR112013032557A2 (pt) 2020-09-24
CN103763924B (zh) 2016-05-18
EP2720545A1 (en) 2014-04-23
AU2012271661B2 (en) 2016-11-03
KR101599157B1 (ko) 2016-03-02
CR20130670A (es) 2014-02-04
AU2012271661A1 (en) 2014-01-16
KR20140025576A (ko) 2014-03-04
CA2838731C (en) 2016-08-16
MA35188B1 (fr) 2014-06-02
CN103763924A (zh) 2014-04-30
TW201302711A (zh) 2013-01-16
DOP2013000306A (es) 2014-06-01
US20120329743A1 (en) 2012-12-27
NI201300133A (es) 2014-02-28
CL2013003625A1 (es) 2014-08-01
AU2012271661A8 (en) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2589709C2 (ru) Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth2
EA025100B1 (ru) Циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины в качестве модуляторов рецепторов crth
EP1501803B1 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
US11958837B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
JP2018158926A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
EP2661265B1 (en) Quinolines and aza-quinolines as crth2 receptor modulators
US20070155731A1 (en) Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
TW201702243A (zh) 用於治療發炎病症之新穎二氫吡啶異喹啉酮及其醫藥組合物
US20140005165A1 (en) Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists
JP2010524940A (ja) ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
KR20150082618A (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
US20140005174A1 (en) Indole derivatives useful as ccr2 antagonists
US20130345254A1 (en) Cyclohexane substituted amino cyclopentane derivatives as useful ccr2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU