ES2613644T3 - Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores del receptor CRTH2 - Google Patents

Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores del receptor CRTH2 Download PDF

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John W.; Close Joshua T. Butcher
Michelle; Maccoss Rachel Nicola Martinez
Joon O.; Siliphaivanh Phieng Jung
Hongjun; Aslanian Robert G. Zhang
Purakkattle Johny; Dong Li Biju
Ying; Mccormick Kevin D. Huang
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Abstract

Un compuesto de la Formula (I)**Fórmula** o una sal o un ester farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es (i) H, (ii) alquilo C1-C4, (iii) alquenilo C2-C4, (iv) cicloalquilo C3-C7, (v) -(alquileno C1-C3)-R9 en el que R9 es cicloalquilo C3-C7, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) fenilo, (vii) -C(O)-R5, en el que R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, (viii) o un grupo de la formula**Fórmula** en la que v es 1, 2 o 3; R2 es (i) -Q-W-V, en donde Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(alquilo C1-C6)-, -CH2- o -S(O)2-; W es (a) alquileno C1-C8, en donde dicho alquileno de W esta sin sustituir o sustituido con 1 a 2 fluor; (b) -CH>=CH-, o (c) un fenileno de la formula**Fórmula** en el que dicho fenileno esta sin sustituir o sustituido con 1 a 2 halos; V es (a) -CO2H, (b) tetrazolilo, o (c) un grupo de la formula**Fórmula** en el que RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y fenilo; (ii) -M-CO2H, en el que M es**Fórmula** en la que w es 0, 1, 2 o 3; XA es S u O; XB es N o C(H); con la condicion de que cuando R1 es -C(O)-R5, entonces R2 es -CH2-W-V; Y es -C(O)-, -S(O)2-, o un grupo de la formula**Fórmula** en la que XA1 es S u O; y XB1 es N o C(H); Z es o esta (i) ausente, (ii) -alquilen (C1-C6) -, (iii) -O-, (iv) -O-(alquileno C1-C6)-, en el que dicho -O-(alquileno C1-C6)- de Z esta sin sustituir o sustituido con 1 a 3 fluor, (v) -N(H)-, o (vi) un grupo de la formula**Fórmula** en la que r es 1,2, 3 o 4; E es (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) tetrahidronaftilo, (iv) indanilo, (v) heteroarilo mono o biciclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) heterociclenilo mono o biciclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en donde dichos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E estan sin sustituir o sustituidos con uno a tres restos R4, en donde cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, -CN, halo, hidroxilo, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(alquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C7, R4a, -O-R4a o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R4a es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; en donde R4a esta sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, halo, -CN, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3) y -SO2-(alquilo C1-C3), o, en donde dos restos R4 se sustituyen en atomos de carbono cercanos de E, los dos restos R4 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo de dioxolano; (vii) cicloalquilo C3-C7, o (viii) alquilo C1-C6, n es 0, 1 o 2; cada aparicion de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo C1-C3, hidroxi(alquilo C1-C3), -CN, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en donde dichos fenilo o heteroarilo de R7 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 halos; t es 0, 1, 2 o 3; cada aparicion de R8 es independientemente alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3 o fluor; u es 0, 1 o 2; y R8a es H o alquilo C1-C6.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores del receptor CRTH2
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertas tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo de la Fórmula (I) (también denominadas en el presente documento como los "compuestos de la Fórmula (I)"), composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para usar tales compuestos para tratar una enfermedad inflamatoria u otro trastorno
10 mediado por la molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en células T-helper-tipo-2 (CRTH2).
Antecedentes de la invención
La prostaglandina D2 (PGD2) pertenece a una clase de mediadores químicos que las células sintetizan en respuesta a
15 estímulos, tales como daño tisular local o estímulos hormonales, o por vías de activación celular. Las células sintetizan PGD2 a partir de ácido araquidónico por ciclooxigenasa y otras sintasas específicas en la vía.
Tras la estimulación, los mastocitos liberan PGD2 en cantidades importantes y esta liberación desempeña un papel importante en la etiología de la enfermedad respiratoria, como el asma y la congestión. La PGD2 logra este efecto
20 uniéndose a cualquiera de los dos receptores acoplados a la proteína G, que son el receptor D-prostanoide (DP) y el receptor de CRTH2. Las células TH-2, eosinófilos y basófilos expresan el receptor de CRTH2, que media el efecto quimioatrayente de PGD2.
Los estudios científicos apoyan un papel claro para PGD2 en una respuesta inflamatoria alérgica. La PGD2 se
25 encuentra en altos niveles en el lavado broncoalveolar de los asmáticos. La inhalación de PGD2 aumenta la inflamación eosinofílica y linfocítica de las vías respiratorias en modelos animales alérgicos. La evidencia obtenida estudiando ratones knockout de CRTH2 demuestra que PGD2 logra esta mejora mediante la unión al receptor de CRTH2. Por lo tanto, se esperaría que los antagonistas del receptor de CRTH2 redujeran la respuesta inflamatoria alérgica causada por PGD2, y estos compuestos serían útiles en el tratamiento o prevención de trastornos
30 alérgicos/inmunes.
Los fármacos actuales de elección para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias crónicas, tales como asma o EPOC, son glucocorticoides sintéticos; ejemplos de estos compuestos actualmente indicados para tratar estos trastornos incluyen fluticasona y mometasona. La dificultad con el tratamiento de pacientes con esta clase 35 de compuestos es que los compuestos poseen una serie de efectos secundarios sistémicos; estos incluyen supresión suprarrenal, alteración del metabolismo óseo y la supresión del crecimiento en los niños. Estos efectos secundarios limitan la dosis que se puede administrar diariamente al paciente. Si bien existe una clase no esteroide de agentes terapéuticos que inhiben la broncoconstricción (antagonistas de CysLT1), esta clase de compuestos tiene una eficacia limitada para alcanzar los puntos finales de reducción de la inflamación y mejorar la función pulmonar en comparación
40 con los glucocorticoides. Por lo tanto, sería ventajoso un fármaco terapéutico que combinara la eficacia de los glucocorticoides inhalados sin los efectos secundarios.
Los compuestos que se encuentran son moduladores de CRTH2 y útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por CRTH2, tales como asma son conocidos en la técnica. El documento WO 2010/099039 desvela derivados de indol
45 que se ha encontrado que son antagonistas de CRTH2. El documento WO 2004/035543 desvela derivados de tetrahidroquinolina que se ha encontrado que son antagonistas de CRTH2 y el documento US 2009/270414 desvela derivados de tetrahidro-1H-carbazol que se ha encontrado que son antagonistas de CRTH2.
Sumario de la invención
50 La presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) como se describe a continuación y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos así como composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos asociados con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2, tal como asma.
55
Breve descripción de la figura
La FIG. 1 muestra una vista en perspectiva calculada a partir de las coordinadas cristalográficas de un rayo X monocristalino de un solvato de monotolueno de ácido
60 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il)amino)-4-oxobutanoico, compuesto 17.
imagen2
Descripción detallada de la invención
Definiciones
5 Los términos usados en el presente documento tienen su significado ordinario y el significado de tales términos es independiente en cada aparición de los mismos. No obstante y salvo indicación en contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas pueden usarse indistintamente para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando una estructura química y un nombre químico, y existe una
10 ambigüedad entre la estructura y el nombre, la estructura predomina. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término es utilizado por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "fluoroalquilo", -O-alquilo, etc.
15 Como se usa en el presente documento y a lo largo de toda esta divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados:
Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. En una realización, un paciente es un ser humano. En otra realización, un paciente es un chimpancé.
20 La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad del compuesto de Fórmula (I) y/o un agente terapéutico adicional, o una composición del mismos que es eficaz en la producción del efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado cuando se administra a un paciente que sufre de una enfermedad o trastorno asociado con la estimulación no controlada o inapropiada de la función de
25 CRTH2. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a cada agente individual o a la combinación en su conjunto, en la que las cantidades de todos los agentes administrados son conjuntamente eficaces, pero en la que el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.
30 El término "prevención", tal como se usa en el presente documento con respecto a enfermedad o trastorno asociado con estimulación no controlada o inapropiada de la función de CRTH2, se refiere a reducir la probabilidad de enfermedad o trastorno asociado con la estimulación no controlada o inapropiada de la función de CRTH2.
El término "alquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno
35 de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes realizaciones, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6), de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4) o de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo C1-C3). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
40 sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo es ramificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo está sin sustituir.
El término "alquileno”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido
45 anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH(CH3)CH2-. En una realización, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alquileno C1-C6). En otra realización, un grupo alquileno tiene de 1 a 3 átomos de carbono alquileno C1-C3). En otra realización, un grupo alquileno es ramificado. En otra realización, un grupo
50 alquileno es lineal. En una realización, un grupo alquileno es -CH2-. El término "alquileno C1-C3" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquileno está sin sustituir.
El término "alquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene
55 al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. El término "alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
60 El término "alquenilo C2-C4" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquenilo está sin sustituir.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que un grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
65 isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo alcoxi se une a través de su átomo de oxígeno.
imagen3
El término "arilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una realización, un grupo arilo contiene de aproximadamente 6 a 10 átomos de carbono (arilo C6-C10). En otra realización un grupo arilo es fenilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo
5 arilo está sin sustituir.
El término "cicloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En una realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a 10 átomos de carbono en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de 3 a 7 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C7). En otra realización, un cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C7). En otra realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocícicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo y adamantilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo está sin
15 sustituir.
El término "halo”, como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I. En una realización, un grupo halo es -F o -Cl. En otra realización, un grupo halo -F.
El término "fluoroalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un flúor. En una realización, un grupo fluoroalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo fluoroalquilo se sustituye con 1 a 3 átomo de F. Los ejemplos no limitantes de grupos fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3. El término "fluoroalquilo C1-C3" se refiere a un grupo fluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
25 El término "heteroarilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo es independientemente O, N o S y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene de 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es bicíclico. Un grupo heteroarilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo de benceno. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo
35 piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. En una realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros heteroarilo. En otra realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado a un anillo de benceno. A menos que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo está sin sustituir.
El término "heterociclilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o
45 multicíclico, saturado, no aromático, que comprende 3 a aproximadamente 11 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S o N, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. Un grupo heterociclilo puede unirse a través de un átomo carbono en el anillo o de nitrógeno en el anillo. En una realización, un grupo heterociclilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heterociclilo es monocíclico tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heterociclilo es bicíclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos en el anillo. Aún en otra realización, un grupo heterociclilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En una realización, un grupo heterociclilo es monocíclico. En otra realización, un grupo heterociclilo es bicíclico. El término "heterociclilo" también incluye un grupo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. El átomo de nitrógeno o
55 azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de de anillo heterociclilo monocíclico incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona y similares.
En una realización, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros. En otra realización, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 miembros. En otra realización, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 6 miembros. La expresión "heterociclilo de 5 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterociclilo está sin sustituir.
65 "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos no aromáticos, mono o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a
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5 anillo son átomos de carbono. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclenilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterociclenilo está sin sustituir. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidro-piridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "
15 El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en los átomos del designado se reemplazan por una selección a partir del grupo indicado, con la condición de las valencias normales en los átomos en las circunstancias existentes no se exceden, que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten sin que la sustitución de dichas combinaciones den como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Ésteres de los compuestos de la invención también se contemplan en el presente documento. Por ejemplo, si un
25 compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo, tal como, por ejemplo, alquilo (C1-C8), alcoximetilo (C1-C6), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tienen de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,Nalquilamino (C1-C2)alquilo (C2-C3) (tal como β-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2)alquilo, N,Ndialquilcarbamoil (C1-C2)alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinalquilo (C2-C3) y similares. Tales, esteres Tales ésteres pueden antagonizar CRTH2 así mismos y/o pueden funcionar como
35 profármacos de los ácidos carboxílicos correspondientes. En una realización, los ésteres son ésteres de alquilo C1-C6 (por ejemplo, ésteres de alquilo C1-C3). En otra realización, los ésteres son ésteres de alcoximetilo C1-C3 (por ejemplo, ésteres de metoximetilo).
Cuando cualquier sustituyente o variable se produce más de una vez en cualquier constituyente o compuesto de Fórmula (I), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición, a menos que se indique lo contrario.
La expresión "en forma purificada", como se usa en el presente documento, se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se aísle de un proceso sintético (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción), una
45 fuente natural o una combinación de los mismos. La expresión "en forma purificada" también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se obtiene de un proceso o procesos de purificación descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en una pureza suficiente para ser caracterizables por técnicas analíticas estándar descritas en el presente documento o bien conocidas por el experto en la materia.
También debe observarse que cualquier átomo de carbono así como heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en el presente documento se supone que tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias
55 Uno o más compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvato en fase de disolución como solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos y, por lo tanto, pueden
65 presentarse como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereoisómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza
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de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos dentro del ámbito de esta invención. Se pretende que cualquier fórmula, estructura o nombre de compuestos descritos en esta memoria descriptiva que no especifiquen una 5 estereoquímica particular abarquen cualquiera y todos los isómeros existentes como se han descrito anteriormente y mezclas de los mismos en cualquier proporción. Cuando se especifica la estereoquímica, se pretende que la invención abarque ese isómero particular en forma pura o como parte de una mezcla con otros isómeros en cualquier proporción.
Las síntesis independientes de estos diastereoisómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse como se conoce en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología descrita en el presente documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se obtienen a partir de, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo por métodos bien conocidos
15 en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por la separación de los diastereómeros individuales por métodos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o una base enantioméricamente puro. Los derivados diastereoméricos pueden convertirse después a los enantiómeros puros por escisión del resto quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente por métodos cromatográficos que utilizan fases estacionarias quirales, por ejemplo, tales como la cromatografía de fluidos supercríticos, métodos que son bien conocidos en la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse por síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida por métodos bien conocidos en la técnica.
25 También es posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautómeras, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbones asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbones asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o
35 pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula (I) en el presente documento incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal o sales", tal como se emplea en el presente documento, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones (sales internas ") Se
45 pueden formar y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se usa en el presente documento. Tales sales ácidas y básicas usadas dentro del alcance de la invención son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos y salicilatos , succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
55 Adicionalmente, se discuten los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia.
Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por 65 ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas , Y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos nitrogenados básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de
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alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga , cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
5 La presente invención incluye además los compuestos de Fórmula (I) en todas sus formas aisladas. Por ejemplo, se pretende que los compuestos identificados anteriormente abarquen todas las formas de los compuestos tales como cualquier solvato, hidratos, estereoisómeros y tautómeros de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los
10 ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En los compuestos de fórmula genérica (I), los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, 15 pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa predominantemente encontrado en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica (I). Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo predominante del hidrógeno que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento para deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el aumento de la semivida in vivo o la 20 reducción de los requerimientos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la Fórmula genérica
(I) pueden prepararse sin experimentación indebida mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente memoria utilizando reactivos y/o intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados.
25
Compuestos de la invención
En la realización n.º 1, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
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30
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es 35
(i)
H,
(ii)
alquilo C1-C4,
(iii) alquenilo C2-C4,
(iv) cicloalquilo C3-C7,
40 (v) -(alquileno C1-C3)-R9 en el que R9 es cicloalquilo C3-C7, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
(vi) fenilo,
(vii) -C(O)-R5, en el que R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo,
(viii) o un grupo de la fórmula 45
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en la que v es 1, 2 o 3; 50 R2 es
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(i) -Q-W-V, en el que Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(alquilo C1-C6)-, -CH2- o -S(O)2-; W es
(a)
alquileno C1-C8, en el que dicho alquileno de W está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor;
(b)
-CH=CH-, o
(c)
un fenileno de la fórmula
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10 en la que dicho fenileno está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 halo; V es 15 (a) -CO2H, o
(b)
tetrazolilo, o
(c)
un grupo de la fórmula
imagen8
20
en la que RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y fenilo;
(ii) -M-CO2H, en el que 25 M es
imagen10
en la que w es 0, 1, 2 o 3; 30 XA es S u O; XB es N o C(H);
con la condición de que cuando R1 es -C(O)-R5, entonces R2 es -CH2-W-V;
35 Y es -C(O)-, -S(O)2- o un grupo de la fórmula
imagen8
en la que XA1 es S u O; 40 y XB1 es N o C(H);
Z es o está
(i) ausente, 45 (ii) –alquilen (C1-C6) -,
imagen11
(iii) -O-,
(iv)
-O-(alquileno C1-C6)-, en el que dicho -O-(alquileno C1-C6)- de Z está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 flúor,
(v)
-N(H)-, o
(vi)
un grupo de la fórmula
imagen8
en la que r es 1,2, 3 o 4; 10 E es
(i) fenilo,
(ii) naftilo, 15 (iii) tetrahidronapthilo,
(iv)
indanilo,
(v)
heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
(vi)
heterociclenilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos
20 seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho fenilo, naftilo, tetrahidronapthilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E está sin sustituir o sustituido con uno a tres restos R4, en el que
cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, -CN, halo, hidroxilo,
25 fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(alquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C7, R4a, -O-R4a o heterocicliilo de 5 a 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;
R4a
es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos 30 seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;
R4a
en el que está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, halo, -CN, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3) y -SO2-(alquilo C1-C3),
35 o, en el que dos restos R4 se sustituyen en átomos de carbono cercanos de E, los dos restos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de dioxolano;
(vii) cicloalquilo C3-C7, o 40 (viii) alquilo C1-C6;
n es 0, 1 o 2; cada aparición de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo C1-C3, hidroxi(alquilo C1-C3), -CN, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O
45 y S, en el que dicho fenilo o heteroarilo de R7 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 2 halo; t es 0, 1, 2 o 3; cada aparición de R8 es independientemente alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3 o flúor; u es 0, 1 o 2; y R8a es H o alquilo C1-C6.
50 Los compuestos de las Fórmulas (IA'), (IA"), (IB), (IB'), (IB"), (IC), (IC') e (IC") como se describen a continuación con detalle, son realizaciones del compuesto de Fórmula (I).
Se describen a continuación realizaciones adicionales del compuesto de Fórmula (I).
55 En la realización n.º. 2, R1 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o -(alquileno C1-C3)-R9, en el que R9 es cicloalquilo C3-C7, y las variables restantes son como se muestran en la realización n.º 1.
En la realización n.º 3, R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo o fenilo, y las restantes variables son como se muestran en la realización n.º 1.
60 En la realización n.º 4, R2 es -Q-W-V;
imagen12
Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- o -CH2-; W es alquileno C1-C4; y V es -CO2H; y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-3.
En la realización n.º 5, el grupo -Q-W-V se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen13
y
imagen8
y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-3.
15 En la realización n.º 6, R2 es -Q-W-V; Q es -C(O)-; W es alquileno C1-C4; y V es un grupo de la fórmula
20
imagen8
en la que RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6; y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-3.
25 En la realización n.º 7, W es -CH2CH2-; y RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y ciclopropilo; y las restantes variables son como se muestran en la realización n.º 6.
30 En la realización n.º 9, Y es -C(O)-, y las restantes variables son como se describen, son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-7.
En la realización n.º 10, Y es -Y-Z se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-CH2-, -C(O)O35 C(H)(CH3)- y
imagen8
y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-7.
imagen14
En la realización n.º 11, E es fenilo, tienilo,
imagen15
5 en el que E está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, trifluorometoxi, -O-fenilo y tiazolilo, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-10.
En la realización n.º 12, dicho éster es un éster de alquilo C1-C6 del ácido carboxílico, y las restantes variables son
10 como se describen en una cualquiera de las reivindicaciones n.º. 1-11. Por ejemplo, cuando V es -CO2H, dicho éster puede ser un éster metílico de ácido carboxílico, es decir, -CO2CH3, o éster etílico de ácido carboxílico, es decir, -CO2CH2CH3.
En la realización n.º 13, cada aparición de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 o 2, y las restantes 15 variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-12.
En la realización n.º 14, n es 0 (tal que se forma un anillo de ciclobutilo) o 1, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-11.
20 En la realización n.º 15, n es 0 o 1, R8 es metilo, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-14.
En la realización n.º 16, R8a es H o metilo, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-15.
25 En la realización n.º 17, R8a es H, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 1-15.
En la realización n.º 18, el enlace que une el sustituyente N(R1)(R2) a la tetrahidroquinolina en el núcleo tricíclico de
30 Fórmula (I) y el enlace en el átomo de carbono cercano que une el anillo cicloalquilo a la tetrahidroquinolina están en el mismo lado del plano de la tetrahidroquinolina, o son cis entre sí. Además, los enlaces que unen el anillo de cicloalquilo a la tetrahidroquinolina están en el mismo lado del plano de la tetrahidroquinolina, o son cis entre sí. Tal configuración en el núcleo tricíclico central del compuesto de la Fórmula (I) se denomina en lo sucesivo en el presente documento como una configuración "cis,cis". Las variables son como se muestra en cualquiera de las realizaciones n.º 1-17.
35 En una realización de un compuesto que tienen una configuración cis,cis, es decir, la realización n.º. 19, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IA') y las variables R1, R2, R7, R8,R8a, Y, Z, E, n, u y t son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º1-17.
imagen16
40
y las variables R1, R2, R7, R8, R8a, Y, Z, E, n, u y t son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º. 1-17.
45
En la realización n.º 20, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IA")
imagen17
En la realización n.º 21, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las realizaciones n.º. 1-11 y 13-20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la realización n.º 22, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB)
imagen18
10
en la que
R1 es H, alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo o fenilo; Q es -C(O)-, -C(O)O-,
15 -C(O)N(CH3)- o -CH2-; m es 1 o 2; Y es -C(O)- o
imagen8
Z está ausente, -alquilen (C1-C3) -, -OCH2-, -OCH(CH3)-,o un grupo de la fórmula
imagen8
E es fenilo, tienilo,
imagen19
en la que E está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos de R4 seleccionados independientemente entre el
imagen20
grupo que consiste en alquilo C1-C3, flúor, trifluorometoxi, -S-CF3, -O-fenilo y tiazolilo; n es 0 o 1; cada aparición de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 o 2.
5 En la realización n.º 23, R1 es H, alquilo C1-C2, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo o -CH2-ciclobutilo, y las restantes variables son como se muestran en la realización n.º 22.
En la realización n.º 24, R1 es ciclopropilo y las restantes variables son como se muestran en la realización n.º 22. 10 En la realización n.º 25, el grupo
imagen8
15 (en el que el enlace truncado se une con el átomo de nitrógeno que porta R1) se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen21
20 y
imagen8
y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 22-24.
25 En la realización n.º 26, n es 1, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 22-25.
En la realización n.º 27, n es 0, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones 30 n.º 22-25.
En la realización n.º 28, Y es -C(O)-, Z está ausente, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 22-27.
35 En la realización n.º 29, Y es -C(O)-, Z es –alquilen (C1-C3)-, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 22-27.
En la realización n.º 30, Y es
imagen8
40
Z está ausente, y las restantes variables son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º 22-27. En la realización n.º 31, el enlace que une el grupo
45 al anillo de piperidina central y los enlaces que unen el anillo de cicloalcano al anillo de piperidina en el compuesto de Fórmula (IB) se disponen en una configuración cis,cis, y las variables R1, R7, Q, Y, Z, E, m, n y t son como se muestran en una cualquiera de las realizaciones n.º. 22-30. Por ejemplo, en una alternativa, el compuesto de la Fórmula (IB) tiene la Fórmula (IB')
imagen22
imagen23
imagen24
En otra alternativa, el compuesto de la Fórmula (IB) tiene la Fórmula (IB")
imagen25
En la realización n.º 32, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IC)
imagen26
15 en la que
Q es -C(O)-, -C(O)O- o -CH2-; m es 1 o 2;
20 Z está ausente o es -OCH2-; cada aparición de R4 es independientemente alquilo C1-C3, flúor, trifluorometoxi o -S-CF3; v es 0, 1 o 2; n es 0 o 1; cada aparición de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 o 2.
25 En la realización n.º 33, el grupo se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen8
imagen27
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5 y las restantes variables son como se muestran para la realización n.º 32.
En la realización n.º 34, Z está ausente y las restantes variables son como se muestran para una cualquiera de las realizaciones n.º 32 y 33.
10 En la realización n.º 35, Z es -OCH2-y las restantes variables son como se muestran para una cualquiera de las realizaciones n.º 32 y 33.
En la realización n.º 36, n es 1 y las restantes variables son como se muestran para una cualquiera de las realizaciones n.º 32-35. 15 En la realización n.º 37, el enlace que une el grupo
imagen29
20 al anillo de piperidina central y los enlaces que unen el anillo de cicloalcano al anillo de piperidina en el compuesto de Fórmula (IC) se disponen en una configuración cis,cis, y las variables R4, R7, Q, m, n, t y v son como se describen en una cualquiera de las realizaciones n.º 32-36. Por ejemplo, en una alternativa, el compuesto de la Fórmula (IC) tiene la Fórmula (IC')
imagen30
En otra alternativa, el compuesto de la Fórmula (IC) tiene la Fórmula (IC")
imagen31
En la realización n.º 38, el compuesto tiene la Fórmula (IC'), en la que Q es -C(O)- o -CH2-; m es 2; R7 es F;
imagen32
t es 0 o 1 R4 es -OCF3 o halo; v es 0 o 1; y Z está ausente (tal que el carbonilo de Y se une directamente al fenilo de E).
5 En la realización n.º 39, el compuesto tiene la Fórmula (I), en la que
Z es o está
(i)
ausente,
(ii)
–alquilen (C1-C6)-,
(iii) -O-,
(iv) -O-(alquileno C1-C6)-,
(v) -N(H)-, o 15 (vi) un grupo de la fórmula
imagen8
en la que r es 1,2, 3 o 4;
E es
(i) fenilo,
(ii) naftilo, 25 (iii) tetrahidronapthilo,
(iv)
indanilo,
(v)
heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
(vi)
heterociclenilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho fenilo, naftilo, tetrahidronapthilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros heteroarilo o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E está sin sustituir o sustituido con uno a tres restos de R4, en el que
cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, -CN, halo, fluoroalquilo
35 C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C7, R4a, -O-R4a o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R4a
es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;
en el que R4a está sin sustituir o sustituido con de uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, halo, -CN, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3) y -SO2-(alquilo C1-C3), o, en el que dos restos R4 se sustituyes en átomos de carbono cercanos de E, los dos restos de R4 junto con los átomos de carbono a los que se unen forman un anillo de dioxolano;
45
(vii) cicloalquilo C3-C7, o
(viii) alquilo C1-C6;
cada aparición de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo C1-C3, -CN, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho fenilo o heteroarilo de R7 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 2 halo; y las restantes variables son como se describen en la realización n.º 1.
En la realización n.º 40, la invención también proporciona uno cualquiera de los compuesto especificados en las
55 Tablas A y B en la sección de Ejemplos a continuación, tablas que incluyen los compuestos 7, 9, 9A, 9B, 10, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 12B, 12C, 12D, 12E, 13, 13C, 13D, 13E, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 14i, 14K, 14L, 14 N, 14o, 14P, 15, 16, 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 17, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17 N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 17AA, 17AB, 17AC, 17AD, 17AE, 17AF, 17AG, 17AH, 17Ai, 17AJ, 17AK, 17AL, 17AM, 17AN, 17Ao, 17AP, 17AQ, 17AR, 17AS, 17AT, 17AU, 17AV, 17AW, 17AX, 17AY, 17AZ, 17BA, 17BB, 17BC, 17BD, 17BE, 17BF, 17BG, 17BH, 17Bi, 17BJ, 17BK, 17BL, 17BM, 17BN, 17Bo, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CB, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17Ci, 17CJ, 17CK, 17CL, 17CM, 17CN, 17Co, 17CP, 17CQ, 17CR, 17CS, 17CT, 17CU, 17CV, 17CW, 17CX, 17CY, 17CZ, 17DA, 17DB, 17DC, 17DD, 17DE, 17DF, 17DG, 17DH, 17Di, 17DJ, 17DK, 17DL, 17DN, 17Do, 18, 18C, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 18i, 18J, 18K, 18L, 18M, 18 N, 18o, 18P, 18Q, 18R, 18S, 18T, 19, 20, 21,21A, 21B, 21C, 21D, 21E, 21F, 21G, 21H, 21i, 21J, 21K, 21 l, 22, 22A, 22D, 22E, 22F, 22G, 22H, 22i, 22J, 22K, 22L, 22M, 22N, 22o, 22P, 22Q, 22R, 22S, 22T, 22U, 22V, 22W, 22X, 22Y, 23, 23B, 23C, 23D, 23E, 23F, 23G, 23H, 23i, 24, 24B, 24C, 24D, 25, 26, 27, 27A, 27B,
imagen33
5 27C, 27D, 27E, 27F, 27G, 27H, 27i, 27J, 27K, 27L, 27M, 27 N, 27o, 27P, 27Q, 27R, 27S, 28, 29, 30, 31, 32, 32C, 32D, 32E, 32F, 32G, 32H, 32i, 32J, 32K, 32L, 32M, 32 N, 32o, 32P, 32Q, 32R, 32S, 32T, 32U, 33, 34, 35, 35D, 35E, 35F, 35G, 35H, 35i, 35J, 35K, 36, 36A, 36B, 36C, 37, 38, 38D, 38E, 38F, 38G, 39, 40, 41, 42, 43, 43B, 43C, 44, 44B, 44C, 44D, 44E, 44F, 45, 46, 47, 47D, 47E, 47F, 47G, 48, 48C, 49, 49B, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173 y 174 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las estructuras de estos compuestos se muestran en la sección de Ejemplos a continuación.
15 En la realización n.º 41, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido 4-[{cis,cis-4-[(benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4oxobutanoico; ácido 4-[{cis,cis-4-[(benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(fenil)amino]-4oxobutanoico; ácido 4-{etil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin
25 9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis,cis-4-[(benciloxi)carbonil]-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil) amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-4-[(4-fenoxifenil)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il}amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8- il]amino}-4-oxobutanoico; ácido ({ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il]carbamoil}oxi)acético; cis,cis-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-
35 carboxilato de 3-(fenilmetilo); cis,cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4carboxilato de 4-(fenilmetilo); cis,cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]metilamino]-4oxobutanoico; ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-
45 il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-(3-fenoxibenzoil)-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(tiofeno-2-carbonil)-2,3,3a,4,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoico; ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]acético; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; ácido deuterado-4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quino-
55 lin-9(R)-il-(d)]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclo- butilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclo- propilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(trans-2-fenilciclopropil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclobutil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino]-4-oxobutanoico; ácido
65 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9 -il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico;
5
15
25
35
45
55
65
ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)carbonil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[3-(5-tiazolil)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico;
(cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]; (cis,cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[1-(4-fluorofenil)etilo]; (cis,cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxitato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[[(cis,cis)-5-cloro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]ciclopro- pilamino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]qumoNne- 3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4oxobutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(fenilmetilo); (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il] amino]carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino] carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]amino]carbonil]oxi]acético ; (cis,cis)-9-[[(2(S)-carboxi-1-azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); N-[[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino] carbonil]-N-metilglicina; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[5-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1Hciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4oxazolcarboxílico; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-(trifluorometiltio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-etilbenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; 8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5,6-difluoro-2,2a,8,8a-tetrahidro-ciclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-5,6-dicloro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((cis,cis)-5,6-difluoro-3-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b] quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; y ácido (R)-1-(((cis,cis)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il) amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il) amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9
il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quin- olin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]
5 quinoiin-9- il)amino)butanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la realización n.º 42, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]amino]-4-oxobutanoico;
15 ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo);
25 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino] carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]-4-oxobutanoico;
35 ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il) amino)-4-oxobutanoico ; ácido 4-(etil(cis,cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino) -4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quin- olin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y
45 ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il)amino)butanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la realización n.º 43, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[[(3aS,9aR)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]
55 quinolin-9(R)-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[[(3aR,9aS)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9(S)-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9
65 il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aS,9aR)-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9(R)-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aR,9aS)-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quino- lin-9(S)-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8
imagen34
5 il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-
15 8(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); (2aS,8aR)-8(RH(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); (2aR,8aS)-8(SH(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); (cis,cis)-8-[(3-carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); (2aS,8aR)-8(RH(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-
25 carboxilato de 3-(fenilmetilo); (2aR,8aS)-8(SH(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4- [ciclopropil[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil[(2aR,8aS-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il] amino]-4-oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]aminocarbonil]
35 oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(2aS,8aR)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino] carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(2aR,8aS)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino] carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluon>2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); (2aS,8aR)-8(RH(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-
45 carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin9(R)-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin9(S)-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin
55 9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin9(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-(((2aS,8aR)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(R)-il) (ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-(((2aR,8aS)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(S)-il) (ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)
65 -4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((2aS,8aR)-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((2aR,8aS)-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il) amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)
imagen35
5 -4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((2aS,8aR)-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((2aR,8aS)-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il) amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quino- lin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((3aR,9aS)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quino-
15 lin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quin- olin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((3aR,9aS)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il)amino)butanoico;
25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la realización n.º 44, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido 4-{ciclopropil[[(3aS,9aR)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]qui- nolin-9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aS,9aR)-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quino- lin-9(R)-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico;
35 ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quino- lin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il)amino)butanoico;
45
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma purificada.
Composiciones y Administración
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo 55 farmacéuticamente aceptable.
Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula (I). Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
La expresión "composición farmacéutica" también pretende abarcar tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individuales compuestas de más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional seleccionado a partir de las listas de los agentes adicionales descritos en el presente documento a continuación junto con cualquier excipiente 65 farmacéuticamente inactivo. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los mencionados "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición en masa es un
material que todavía no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pastillas y similares. De forma similar, el procedimiento descrito en el presente documento de tratar a un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también pretende abarcar la administración de la composición a granel antes mencionada y de
5 unidades de dosificación individuales.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición,
15 (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de materiales útiles para formar tales preparaciones de forma líquida incluyen agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral, o edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones o suspensiones para administración intranasal
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno
25 También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Los compuestos de esta invención también pueden entregarse por vía subcutánea.
35 Preferentemente el compuesto se administra oralmente.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del
45 paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera.
Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe con más detalle a continuación. Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (Ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales, que no son compuestos de Fórmula (I); Y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que las cantidades en la composición son conjuntamente eficaces para tratar una de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente.
55
Usos de los compuestos
Los compuestos de fórmula (I) se unen a CRTH2 y, por lo tanto, son útiles en la caracterización de tejidos que contienen CRTH2, y en la identificación de compuestos adicionales que se unen a CRTH2. El valor general de los compuestos de la invención en la unión del receptor CRTH2 se puede determinar, por ejemplo, usando el ensayo de unión de radioligando descrito a continuación en la sección de Ejemplos.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles como moduladores de la función del receptor CRTH2. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) son antagonistas del receptor CRTH2. El valor general de los 65 compuestos de la invención para antagonizar la función del receptor CRTH2 se puede determinar, por ejemplo, usando el ensayo de cAMP basado en quimioluminiscencia, el ensayo de β-Arrestin o el ensayo de cambio de forma de
eosinófilo descrito a continuación en la sección de Ejemplos.
Aunque no están limitados por ninguna teoría especifica, los Solicitantes creen que los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de los síntomas de enfermedades o afecciones asociadas con la estimulación descontrolada o
5 inapropiada de la función CRTH2 debido a su capacidad para antagonizar el receptor CRTH2. De acuerdo con esto, en una realización, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o afecciones asociadas con una estimulación no controlada o inapropiada de la función CRTH2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
Las enfermedades o afecciones asociadas con la estimulación descontrolada o inapropiada de la función CRTH2 incluyen (aunque no se limitan a) asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoidea, nefrititis alérgica conjuntivitis, asma bronquial, alergia a pliegues, trastorno sistémico de mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión isquémica por perfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa,
15 enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis enfermedades basófilas, como leucemia basofílica y leucocitosis basófila, en seres humanos y otros mamíferos. Ejemplos de trastornos cerebrovasculares incluyen apoplejía.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar asma, congestión, rinitis alérgica o EPOC que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesite dicho tratamiento. En una realización específica, la enfermedad o condición que se está tratando es asma. En otra realización, la enfermedad o condición que se está tratando es EPOC.
25 Además, los compuestos de la Fórmula (I) que actúan como antagonistas de los receptores CRTH2 pueden inhibir la contracción del músculo liso prostano-inducida antagonizando prostanoides contráctiles o imitando prostanoides relajantes y por lo tanto pueden ser utilizados en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro y trastornos relacionados con eosinófilos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica , EPOC, dermatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia
35 alimentaria, trastorno sistémico de mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, y enfermedades basófilas relacionadas, tales como leucemia basofílica y leucocitosis basófila.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección del grupo que consiste en asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, EPOC, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno sistémico de mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos
45 cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis, y las enfermedades basófilas relacionadas, como la leucemia basofílica y la leucocitosis basófila.
Terapia de combinación
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en combinación, ya sea en una formulación individual o coadministrada como formulaciones separadas con al menos un agente terapéutico adicional para tratar o prevenir las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria. Estos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a: (1) un antagonista del receptor de DP, tal como S-5751 y 55 laropiprant; (2) un corticosteroide, tal como acetónido de triamcinolona, budesonida, beclometasona, fluticasona y mometasona; (3) un agonista de β2-adrenérgico, tal como salmeterol, formoterol, arformoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol y similares; (4) un modificador de leucotrieno, que incluye un antagonista del receptor de leucotrienos, tal como montelukast, zafirlukast, pranlukast, o un inhibidor de lipooxigenasa que incluye inhibidores de 5-lipooxigenasa y FLAP (proteína activadora de 5-lipooxigenasa) inhibidores, tales como zileuton; (5) un antihistamínico como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, pirilamina feniramina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, Descarboetoxiloratadina y similares; (6) un descongestionante, que incluye fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxifedrina; (7) un antiitusivo, que incluye codeína, 65 hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; (8) otro ligando de prostaglandina, que incluye agonista de prostaglandina F tal como latanoprost; Misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; (9) un diurético;
(10) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno , suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco,
5 diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona);
(11) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib; (12) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE -IV), por ejemplo, Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas de los receptores de quimioquinas, especialmente CCR-1, CCR-2 y CCR-3; (14) para bajar el colesterol agentes tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato ), Y 15 probucol; (15) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de la glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona y similares); (16) preparaciones de interferón beta (interferón beta-1a, interferón beta-1b); (17) agentes anticolinérgicos, tales como antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio), así como antagonistas muscarínicos M3 selectivos; (18) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (19) triptanos comúnmente utilizados para el tratamiento de la migraña, tales como sumitriptán y rizatriptán; (20) alendronato y otros tratamientos para la osteoporosis; (21) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra el cáncer, antagonistas de la bradiquinina (BK2) tales como FK-3657, antagonistas de receptores TP tales como seratrodast, antagonistas de neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de
25 VLA-4, tales como los descritos en los documentos US 5,510,332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 y WO96/31206. Además, la invención abarca un método de tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina D2 que comprende: la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula (I), opcionalmente coadministrado con uno o más de los ingredientes enumerados anteriormente.
Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita tal administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, concurrentemente, conjuntamente, simultáneamente y similares.
35 En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se administra durante un tiempo cuando el agente o agentes terapéuticos adicionales ejercen su efecto profiláctico o terapéutico o viceversa.
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) y el agente o agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar el trastorno.
En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) y el o agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar el trastorno.
45 En una realización, el compuesto de Fórmula (I) y el agente o agentes terapéuticos adicionales están presentes en la misma composición, que es adecuada para administración oral.
El compuesto de Fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosificaciones más bajas de uno o más agentes y/o administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o una administración menos frecuente de uno o más agentes puede reducir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.
Las dosis y el régimen de dosificación del agente o agentes terapéuticos adicionales usados en las terapias de
55 combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno pueden ser determinados por el clínico asistente, teniendo en cuenta las dosis aprobadas y el régimen de dosificación en el prospecto; la edad, el sexo y la salud general del paciente; y el tipo y gravedad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionado.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente y un vehículo, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Métodos de preparación de los compuestos de Fórmula (I)
65 En general, los compuestos de la invención pueden producirse por diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia y por los procedimientos conocidos análogos a los mismos. La invención descrita en este documento se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben ser interpretados para limitar el alcance de la divulgación. Vías mecánicas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la materia. El facultativo no se limita a estos métodos. A continuación se exponen métodos sintéticos generales ilustrativos y luego
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5 se preparan compuestos específicos de la Fórmula (I) en los Ejemplos.
Un experto en la materia reconocerá que una ruta se optimizará dependiendo de la elección de los sustituyentes del apéndice. Adicionalmente, un experto en la materia reconocerá que en algunos casos el orden de las etapas tiene que controlarse para evitar la incompatibilidad del grupo funcional.
Los compuestos preparados se pueden analizar por su composición y pureza, así como por técnicas analíticas estándar tales como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopia de masas y espectros IR.
Un experto en la materia reconocerá que los reactivos y disolventes realmente usados pueden seleccionarse entre
15 varios reactivos y disolventes bien conocidos en la técnica para ser equivalentes efectivos. Por lo tanto, cuando se menciona un disolvente o reactivo específico, se pretende que sea un ejemplo ilustrativo de las condiciones deseables para ese esquema de reacción particular o para la preparación descrita a continuación.
Cuando se presentan los datos de RMN, se obtuvieron espectros de 1H en Varian VXR-400 (400 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz), Varian Mercurio VX-400 (400 MHz), Bruker-Biospin AV-500 500 MHz) o Bruker Avance DRX-500 (500 MHz), y los desplazamientos químicos se indican como ppm con el número de protones y las multiplicidades indicadas entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de CL/EM, los análisis se realizaron usando una CLEM Agilent 6140 Quadrupole de 1200 series con una columna Zorbax SB-C18 1,8 µM (10-95 % de MeCN-H2O con TFA al 0,1 % durante 2,7 min, 1 ml/min) o con un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-150 y columna
25 Gemini C18 (50 x 4,6 mm, CH3CN-H2O al 10-95 % con TFA al 0,05 % durante 5 min, 1 ml/min).
Las separaciones preparativas de HPLC quiral se llevaron a cabo generalmente usando cromatografía de fluido supercrítico por elución de una columna quiral tal como OJ-H, (4,6 x 250 mm, Chiral Technologies, Inc., West Chester, Pensilvania) con una fase móvil de isopropanol y CO2 supercrítico.
Los siguientes disolventes, reactivos, grupos protectores, restos y otraas designaciones pueden denominarse por sus abreviaturas entre paréntesis:
Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; iPr - isopropilo; Bu = butilo; t-Bu = tercbutilo; Ph = fenilo y Ac = acetil
35 µl = microlitros AcOEt o EtOAc = acetato de etilo AcOH o HOAc = ácido acético ac. = acuoso Ar = arilo atm = atmósfera 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano Bn = bencilo Boc or BOC = tercbutoxicarbonilo Bz = benzoilo
45 Boc = tercbutoxicarbonilo cat = catalizador o catalítico Cbz o CBZ= benciloxicarbonilo DBU = 1,8-Diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno DCM = diclorometano DCE = dicloroetano DMAP = 4-Dimetilaminopiridina DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio DIPEA o bese de Hünig = N,Ndiisopropiletilamina DME = 1,2-dimetoxietano
55 DMF = dimetilformamida DMS = dimetilsulfuro DMSO = dimetilsulfóxido EDCI o DEC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ee = exceso enantiomérico EDTA = ácido etilendiaminatetraacético Et2O = éter dietílico g = gramos h = hora HMDS = 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
65 HATU = hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uranio HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
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Im = imidazol LAH = hidruro de litio y aluminio LDA = diisopropilamida de litio CLEM = cromatografía líquida espectrometría de masas
5 LG = grupo saliente min = minuto mg = miligramos ml = mililitros mmol = milimoles
10 MeOH: metanol ES = espectrometría de masa NBS = N-bromosuccimida RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear PG = grupo protector
15 Pir = piridina TA o ta = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25 ºC) sat = saturado SFC = cromatografía de fluidos supercríticos SM = material de partida
20 TBSCl = cloruro de t-butildimetilsililo TBS = t-butildimetil sililo TFA = ácido trifluoroacético TFAA = anhídrido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano
25 TLC = cromatografía de capa fina TMS = trimetilsililo Tos or Ts = p-toluenosulfonilo (tosilo) Tol = tolueno IBMX = = 3-Isobutil-1-metilxantina
30 HBSS = solución salina equilibrada de Hank HEPES = ácido 1-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etano-2-sulfónico
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante el enfoque general descrito en los siguientes esquemas. Estos esquemas se proporcionan para ilustrar la presente invención. Para ayudar a uno en este esfuerzo,
35 el practicante ordinario tendría pleno conocimiento de fuentes de la bibliografía como Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2ª Edición T.W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry etc.
Esquema 1
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Como se muestra en el Esquema 1 anterior, los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de 4-metoxiquinolinas sustituidas a1. Los compuestos b1 se preparan a partir de a1 en presencia de alilMgBr y CbzCl. El
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alqueno en b1 se usa como un grupo funcional clave para proporcionar alchohol primario c1 con enlazadores de 2-4 carbonos de longitud. Los alcoholes primarios se convierten después a yoduros d1 antes de ciclarse en condiciones básicas para proporcionar cetonas e1. Los compùestos h1 se obtienen a partir de e1 por aminación reductora, acilación e hidrólisis. Pueden sintetizarse análogos basándose en g1 por hidrogenación seguido de acilación, carbamato o formación de urea antes de la hidrólisis para dar los ácidos finales k1.
Esquema 2
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10 Para los compuestos de anillo condensados de ciclopentilo, también puede emplearse una segunda ruta como se muestra en el Esquema 2 anterior y en el Esquema 3 a continuación. Partiendo de anilinas sustituidas, el 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo se condensa con anilinas sustituidas para dar los ésteres (a2). Los ésteres (a2) se hidrolizan a ácidos (b2) que se someten a la reacción de Friedel-Crafts para dar productos cíclicos c2. El intermedio
15 de Cbz d2 y el producto acilado e2 se pueden sintetizar a partir de c2. Siguiendo un proceso similar al descrito anteriormente para e1h1 y g1 a k1, pueden prepararse otros análogos tales como h2 y j2 a partir de e2. Los análogos de amina terciaria j2 pueden prepararse a partir de f2 mediante aminación reductora seguida de hidrólisis
Esquema 3
20
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Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de los compuestos descritos a continuación están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, Esatados Unidos) y
25 Acros Organics Co. (Nueva Jersey, Estados Unidos) o se prepararon por métodos de la bibliografía conocidos por los expertos en la materia.
Cuando las estereodesignaciones de los compuestos específicamente ejemplificados en las tablas siguientes especifican "racémico, cis, cis", esta descripción significa que el compuesto es racémico y tiene una estructura en la
30 que los enlaces que unen el anillo de tetrahidroquinolina en el núcleo al anillo cicloalquilo tiene una configuración cis, y que el enlace que une el grupo -N(R1)(R2) con el anillo de tetrahidroquinolina y el enlace adyacente también tiene una configuración cis. A modo de ejemplo, cuando un ejemplo indica que el compuesto aislado tiene la estructura:
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y tiene una estereosignación indicada como racémica, cis, cis, esta designación significa que el compuesto aislado es una mezcla racémica de los siguientes enantiómeros:
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Cuando las estereodisignaciones de los compuestos específicamente ejemplificados en las tablas siguientes especifican "cis, cis, enantiómero individual" o "cis, cis, enantiopuro", esta designación significa que el compuesto
10 aislado es un enantiómero individual o está enriquecido en un enantiómero individual comparado con el otro enantiómero. Además, esta descripción significa que el compuesto tiene una estructura en la que los enlaces que unen el anillo tetrahidroquinolina en el núcleo con el anillo cicloalquilo tienen una configuración cis, y que el enlace que une el grupo -N(R1)(R2) al anillo tetrahidroquinolina y el enlace adyacente también tiene una configuración cis.
15 Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Son solo para fines ilustrativos; el alcance de la invención no debe considerarse limitado de ninguna manera por este medio.
Ejemplos
20 Ejemplo 1: Preparación de cis,cis9(ciclopropilamino)1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (1E)
Etapa 1: 2Alil4oxo3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo
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Una solución de bromuro de alilmagnesio (1,00 M en tetrahidrofurano, 101 ml, 101 1 mmol, 2,00 equiv.) se añadió a una solución de 4-metoxi quinolina (8,00 g, 50,3 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (335 ml) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a-78 ºC durante 1 h, después se añadió cloroformiato de bencilo (14,35 ml, 101,0 mmol, 2,00 equiv.) 30 mediante una jeringa durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante unos 15 minutos adicionales a -78 ºC, después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23 ºC. Después de 1 h, se añadió metanol (40 ml). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para retirar la mayoría del tetrahidrofurano y del metanol, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con 35 salmuera, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El
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residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 20 %-hexanos) para proporcionar 1A en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 322,2.
Etapa 2: 2(3Hidroxipropil)4oxo3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo
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Una solución de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,4 M en hexanos, 224 ml, 90 mmol, 2 equiv.) se añadió a una solución de 2-alil-4-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de bencilo (13,7 g, 42,6 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano 10 (213 ml) a 0 ºC. Después de que la adición se completara, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, y se añadió mediante un embudo de adición una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 85 ml, 10 equiv.) durante 10 minutos. Después de que la adición se completara, se añadió mediante un embudo de adición una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30 % en peso, 174 ml, 40 equiv.) durante 10 minutos. Después de que la adición se completara, el baño de refrigeración se retiró y la 15 mezcla de reacción bifásica se agitó durante 45 minutos. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con una porción adicional de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico y después la solución se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (213 ml). Se añadió dióxido de manganeso (18,5 g, 213 mmol, 5,00 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC. Después de agitar
20 durante 2 h a 80 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 50 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 1B en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 340,2.
Etapa 3: 2(3Yodopropil)4oxo3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo
25
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Se añadió yodo (12,5 g, 49,4 mmol, 1,30 equiv.) a una solución de 2-(3-hidroxipropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de bencilo (12,9 g, 38,0 mmol, 1 equiv.), trifenilfosfina
30 (13,0 g, 49,4 mmol, 1,30 equiv.) e imidazol (6,47 g, 95,0 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (380 ml) a 23 ºC. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la solución seca se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 30 %-hexanos) para proporcionar 1C en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 450,1.
35
Etapa 4: cis9oxo1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico
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Una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (1,0 M, 39,4 ml, 39,4 mmol, 1,10 equiv.) se añadió a una solución de 2-(3-yodopropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de bencilo (16,1 g, 35,8 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (716 ml) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h, después el baño de 5 refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar. Después de agitar durante 40 min, se añadió agua (300 ml), y la mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria para retirar la mayoría del tetrahidrofurano. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 40 %-hexanos) para
10 proporcionar 1D en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 322,2.
Etapa 5: cis,cis9(ciclopropilamino)1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico
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Se añadió etóxido de titanio (IV) (4,84 ml, 23,3 mmol, 2,50 equiv.) a una solución de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo (3,00 g, 9,34 mmol, 1 equiv.) y ciclopropilamina (1,83 ml, 23,3 mmol, 2,50 equiv.) en tetrahidrofurano. El recipiente de reacción se cerró 20 herméticamente y se calentó a 60 ºC. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min, después se filtró a través de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera y después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (60 ml), y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió
25 borohidruro sódico (855 mg, 22,6 mmol, 2,50 equiv.) a la solución enfriada. Después de agitar durante 15 min a 0 ºC, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 1E. [M+H]+: 363,3.
30 Ejemplo 2: Preparación de cis,cis9amino1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (2)
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35 Se añadió cianoborohidruro sódico (78 mg, 1,2 mmol, 2,0 equiv.) a una mezcla de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,622 mmol, 1 equiv.) y acetato amónico (480 mg, 6,22 mmol, 10 equiv.) en metanol (6,2 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 70 ºC. Después de agitarse a 70 ºC durante 90 min, la mezcla de reacción se enfrió a
40 23 ºC y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 50 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo, después se lavó abundantemente con metanol al 10 %-diclorometano) para proporcionar 2.
45
Ejemplo 3: Preparación de cis,cis9(acetilamino)1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (3)
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5 Se añadió anhídrido acético (0,250 ml, 2,65 mmol, 5,00 equiv.) a una solución de cis,cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 2 (171 mg, 0,530 mmol, 1 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (0,278 ml, 1,59 mmol, 3,00 equiv.) en dioxano (5,3 ml) a 23 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se
10 secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 3. [M+H]+: 365,2.
Ejemplo 4: Preparación de cis,cis9(ciclobutilamino)1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (4A)
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Se preparó cis,cis-9-(ciclobutilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 4A se preparó a partir de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo usando un procedimiento similar al que se usó para el Ejemplo 1, Etapa 5, sustituyendo acetato de amonio por ciclobutilamina y
20 ácido acético. [M+H]+: 377,3.
Ejemplo 5: Preparación de cis,cis9(isopropilamino)1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico
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Se preparó cis,cis-9-(isopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 5A se preparó a partir de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo racémico 30 usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 1, Etapa 5. [M+H]+: 365,3.
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Ejemplo 6: Preparación de cis,cis9(ciclopropilamino)6fluoro1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta [b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (6D)
Etapa 1: ácido 2[(3fluorofenil)amino]ciclopentanocarboxílico (6A)
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Se añadió hidróxido sódico (96 ml, 478 mmol, 5 M en agua, 5 equiv.) a una mezcla de 2-[(3-fluorofenil)amino]ciclopentanocarboxilato de etilo (presentado por Micovic et al., Synthesis, 1991, 1043-1045)
10 (24,0 g, 96 mmol, 1 equiv.) en dioxano (95 ml). La reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante una hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se acidificó a pH = 3 con HCl 2 N. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 6A en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. [M+H]+: 224,1.
15 Etapa 2: cis6Fluoro1,2,3,3a,4,9ahexahidro9Hciclopenta[b]quinolin9ona racémica (6B)
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Se añadió reactivo de Eaton (100 ml, 630 mmol, 6,6 equiv.) a ácido 2-[(3-fluorofenil)amino]ciclopentanocarboxílico 6A 
20 (21,3 g, 95 mmol, 1 equiv.). La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante una hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se inactivó la adición de hielo húmedo. Después, la mezcla se neutralizó a pH = 10 con la adición en porciones de microgránulos sólidos de hidróxido sódico. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El filtrado se purificó por cromatografía en
25 columna ultrarrápida (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 50 %-hexanos) para proporcionar 6B. [M+H]+: 206,2.
Etapa 3: cis6Fluoro9oxo1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (6C)
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Se añadió fosgeno (20 % en tolueno, 1,0 g, 2,2 mmol, 1,5 equiv.) a una solución de cis-6-fluoro-1,2,3,3a,4,9ahexahidro-9H-ciclopenta[b]quinolin-9-ona 6B (300 mg, 1,5 mmol, 1 equiv.) y diisopropil etilamina (380 ul, 2,2 mmol, 1,5 equiv.) en THF (14,6 ml). Después de agitar a 23 ºC durante dos horas, la solución se trató con alcohol bencílico 35 (450 ml, 4,4 mmol, 3 equiv.) e hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 230 mg, 5,9 mmol, 4 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 12 horas la reacción se neutralizó a pH = 7 con HCl 1 N. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El filtrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 50 %-hexanos) para proporcionar
40 6C. [M+H]+: 340,2.
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Etapa 4: cis,cis9(ciclopropilamino)6fluoro1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (6D)
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5 Se preparó cis,cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 6D a partir de cis-6-fluoro-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencillo usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 1, Etapa 5. [M+H]+: 381,2.
10 Ejemplo 7: Preparación de ácido 4[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b] quinolin9il}(ciclopropil)amino]4oxobutanoico racémico (7)
Etapa 1: cis,cis9[ciclopropil(4metoxi4oxobutanoil)amino]1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b] quinolin4carboxilato de bencilo racémico (7A) 
15
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Se añadió 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (1,54 ml, 12,3 mmol, 2,50 equiv.) a una solución de cis,cis9-(ciclopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo (1E) (1,78 g, 20 4,91 mmol, 1 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (2,57 ml, 14,7 mmol, 3,00 equiv.) en dioxano (33 ml) a 23 ºC (usado en un baño de agua a 23 ºC para controlar la exotermia que se observó durante la adición). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la capa orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se
25 concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 20 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 7A. [M+H]+: 477,2.
Etapa 2: Ácido 4[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il} (ciclopropil)amino]4oxobutanoico racémico (7)
30 Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 0,168 ml, 0,168 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 7A (20 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.) en dioxano (0,42 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se
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5 calentó a 80 ºC. Después de agitar durante 1 h a 80 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 7 en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+: 463,3.
10 Ejemplo 8: Preparación de 1,2,3,3a,4,9ahexahidro9Hciclopenta[b]quinolin9ona enantioméricamente pura
(8) 
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15 Etapa 1
Se añadió cloroformiato de isobutilo (1,5 ml, 11,5 mmol) a una solución de i-Pr2NEt (2,3 ml, 13 mmol) y ácido (1S,2R)-2-(benciloxicarbonil)-ciclopentano-carboxílico 8A, (Small Molecules, Inc., Hoboken, Nueva Jersey) (2,15 g, 8,70 mmol) en acetona (35 ml) a 0 ºC. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadió una solución de 20 NaN3 (1,40 g, 21,0 mmol) en 14 ml de agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Se añadió DCM a la mezcla de reacción. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y se añadieron alcohol bencílico (1,5 ml, 14,5 mmol) y Et3N (2,4 ml, 17,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 130 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
25 EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se separó, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (80 g), eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos, seguido de EtOAc al 15 % en hexanos para dar 3,14 g del producto 8B en forma de un sólido de color blanco (95 %).
30 Etapa 2
Se añadió Pd al 10 % sobre carbono (3 g) a una solución del compuesto 8B (3,14 g, 10,2 mmol) en MeOH (45 ml). La mezcla resultante se puso en 1 atm de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío para dar 1,4 g del producto deseado 8C en
35 forma de un sólido de color blanco (100 %).
Etapa 3
Se mezclaron el compuesto 8C (1,0 g, 7,8 mmol), yodobenceno (1,76 g, 8,7 mmol), CuI (148 mg, 0,78 mmol), Cs2CO3
40 (7,64 g, 23,4 mmol) en DMF (12 ml) en un tubo cerrado herméticamente. El contenido se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadió 2-isobutirilciclohexanona (0,26 ml, 1,6 mmol) a la mezcla con una jeringa a través de un tabique. El tabique se reemplazó con un tapón a rosca y el tubo cerrado herméticamente se calentó a 50 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se verificó con TLC. Se añadieron EtOAc y agua a la mezcla. La capa acuosa se separó y se lavó con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y se extrajeron con
45 NaOH 1 N tres veces para asegurarse de que el producto deseado se retuviera en la capa de agua básica. La capa acuosa se trató cuidadosamente con HCl 1 N para ajustar el pH a entre 4 y 5. Después, la capa acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,24 g (77 %) del producto deseado 8D en forma de un aceite de color pardo.
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Etapa 4
Se añadió gota agota cloruro de tionilo (0,56 ml, 3,0 mmol) al compuesto 8D (0,85 g, 2,57 mmol) en MeOH (12 ml) a 0 ºC. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla
5 se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con EtOAc al 5 % en hexanos, seguido de EtOAc al 10 % en hexanos para dar 0,68 g del producto deseado 8E en forma de un sólido de color blanquecino (78 %).
Etapa 5
10 Se añadió LHMDS (0,4 ml, 1 M en THF, 0,40 mmol) al compuesto 8E; (35 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló por TLC y CLEM. Se añadieron EtOAc y agua a la mezcla. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía
15 de capa fina sobre gel de sílice, eluyendo con 1:5 de EtOAc-hexanos, para dar 20 mg del producto deseado 8F.
Etapa 6
Se añadió ácido tríflico (20 ml, 0,23 mmol) a una solución del compuesto 8F (20 mg, 0,11 mmol) en DCE (1 ml) a 0 ºC.
20 La reacción se siguió de CLEM hasta que se finalizó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina, eluyendo con EtOAc-hexanos, para dar 15 mg del compuesto deseado 8 (75 %). La pureza enantiomérica del compuesto 8, predominantemente en configuración (3aS, 9aR), se determinó mediante el análisis por HPLC que era
25 del 92 %.
Ejemplo 9: Preparación de los compuestos 9, 9A y 9B
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de la cetona tricíclica sin sustituir correspondiente o la
30 cetona tricíclica sustituida con N-Cbz de una manera similar al proceso mostrado en el Ejemplo 1, etapa 5 y al Ejemplo 7, etapas 1 y 2. La cetona sin sustituir correspondiente o la cetona sustituida con N-Cbz se resolvieron con HPLC quiral para proporcionar intermedios de cetona enantioméricamente puros que se convirtieron en los productos finales.
Estereo
n.º Estructura
designación
cis,cis, 9
enantiómero individual
cis,cis, 9A
enantiómero individual
imagen673aS,9R,9aR, 9B
enantiómero individual
Nombre [M+H]+
cis,cis-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5 -fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-489 [M+Na]+ 3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- 519,0 1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- [M+Na]+ ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo)
ácido 4-(((3aS,9R,9aR)-4-((benciloxi)carbonil)-7- fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-
481,2
ciclopenta[b]quinolin-9-il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico
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5 Una solución de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo racémico (IE) (25 mg, 0,069 mmol, 1 equiv.) y 3-metildihidrofuran-2,5-diona (0,15 ml, 1,6 mmol, 23 equiv.) en dioxano (0,35 ml) se calentó a 110 ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de calentarse 1 h, la temperatura del baño de aceita se incrementó a 130 ºC durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se repartió entre
10 acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano, gradiente de metanol al 10 %-diclorometano). Después, el residuo se disolvió en DMSO (1 ml), y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 40 %-agua, gradiente de acetonitrilo al 80 %-agua, con ácido trifluoroacético al 0,1 % tanto en el
15 acetonitrilo como en el agua) para proporcionar 10. [M+H]+: 477,2.
imagen70
Se añadió carbonildiimidazol (13,65 mg, 0,084 mmol) a una mezcla en agitación del compuesto 17 (30 mg, 0,056 mmol) (véase el Ejemplo 17 a continuación) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 ºC durante 2 h antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se añadieron and DBU (0,017 ml,
25 0,112 mmol) y metanosulfonamida (8,01 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se concentrara a presión reducida. El residuo se purificó a través de TLC preparativa TLC, eluyendo con CH2Cl2/MeOH = 10:1 para dar el enantiopuro 11 (26,3 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+: 611,8.
30 Los compuestos 11A, 11B y 11C se prepararon usando un procedimiento similar a como se ha descrito anteriormente. El compuesto 11A se preparó a partir del compuesto 17. Los compuestos 11B y 11C se prepararon a partir del compuesto 83 (véase a continuación).
imagen71
imagen72
Etapa 1: cis,cis9amlino1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (12A)
imagen73
Se cargaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (89 mg, 0,098 mmol, 0,15 equiv.),
10 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,Ndimetilamino)bifenilo (115 mg, 0,293 mmol, 0,45 equiv.) y cis,cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro- 4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 2 (210 mg, 0,651 mmol, 1 equiv.) en un vial de reacción y se añadió tetrahidrofurano (6,5 ml). Se burbujeo gas nitrógeno a través de la solución durante 5 min para retirar el exceso de oxígeno, y después se añadieron secuencialmente yodobenceno (0,145 ml, 1,30 mmol, 2,0 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,977 ml, 0,977 mmol, 1,50 equiv.). El
15 vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 55 ºC durante 16 h. Después de enfriar a 23 ºC, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico y la solución seca se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 30 %-hexanos) para proporcionar 12A. [M+Na]+: 421,2.
20 Etapa 2: cis,cis9[(4metoxi4oxobutanoil)(fenil)amino]1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin 4carboxilato de bencilo racémico (12)
imagen74
25 Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite, 58,2 mg, 1,46 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (0,183 ml, 1,46 mmol, 4,0 equiv.) y 12A (145 mg, 0,364 mmol, 1 equiv.) en dioxano (2,4 ml) a 23 ºC. El recipiente de reacción se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó a 75 ºC. Después de agitar durante 2,5 h, la temperatura se incrementó a 85 ºC. Después de agitar a 85 ºC durante 2,5 h, la
30 mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se añadió lentamente una solución acuosa de cloruro de amonio (desprendimiento vigoroso de gas). La mezcla de reacción inactivada se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico y la solución seca se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 60 %-hexanos) para proporcionar el compuesto 17. [M+H]+: 513,3.
35 Los siguientes compuestos se prepararon a partir del cis,cis-9-[(4-metoxi-4-oxobutanoil)(fenil)amino]-1,2,3,3a,9,9ahexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo racémico 12A, usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 14 a continuación.
imagen75
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
12B
racémico, cis,cis
12C
imagen76racémico, cis,cis
12D
imagen77racémico, cis,cis
12E
imagen78racémico, cis,cis
4-oxo-4-{fenil[cis,cis-4-(piridin-3-il- carbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}butanoato de metilo
ácido 4-[{cis,cis-4-[(benciloxi)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il}(fenil)amino]-4-oxobutanoico
ácido 4-oxo-4-{fenil[cis,cis-4-(piridin-3- ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}butanoico
ácido 4-oxo-4-{fenil[cis,cis- 4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}butanoico 484,2
499,2
470,2
469,2
Ejemplo 13: Preparación de ácido 4[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta [b]quinolin9il}(etil)amino]4oxobutanoico (13)
5 Etapa 1: cis,cis9(etilamino)1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de bencilo racémico (13)
imagen79
imagen80
13A se preparó a partir de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 1D usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 1, Etapa 5. [M+H]+: 351,2.
Etapa 2: ácido 4[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il}(etil)amino]4oxobutanoico racémico (13)
imagen81
Se preparó ácido 4-[{cis,
10 cis-4-[(benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(etil)amino]-4-oxobutanoico ([M+H]+: 451,2) a partir de 13B usando una secuencia a la que se usó para el Ejemplo 7, etapa 2. El compuesto 13B se preparó a partir de 13A siguiendo un procedimiento similar como el del Ejemplo 7, etapa 1.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del cis,cis-9-[etil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-
15 1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo racémico (13B) usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen82racémico,
13C
cis,cis
imagen83racémico,
13D
cis,cis
imagen84racémico,
13E
cis,cis
ácido 4-{etil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil] carbonil}- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-
505,1
ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico
ácido 4-{etil[cis,cis-4-(fenilcarbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-
421,2
ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico
ácido 4-{etil[cis,cis-4-(piridin-3-ilcarbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-
422,2
ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico
imagen85
Etapa 1: 4{ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino}4oxobutanoato de metilo (14A)
imagen86
Se añadió paladio (al 10 % sobre carbono, 103 mg, 0,050 equiv.) a una solución de
10 cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 7A (922 mg, 1,93 mmol, 1 equiv.) en etanol (14,5 ml) y acetato de etilo (4,84 ml). Se equipó una válvula de tres vías conectada a un globo de hidrógeno y una línea de vacío a la parte superior del matraz, y el matraz se sometió a ciclos alternativos de purgado al vacío y relleno de hidrógeno (4 x). Después, la mezcla de reacción se agitó en hidrógeno durante 90 min a 23 ºC y después se filtró a través de algodón. El filtrado se concentró para proporcionar
15 14A, que se usó sin purificación adicional. [M+H]+: 343,2.
Etapa 2: 4[[cis,cis4benzoil2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il](ciclopropil)amino] 4oxobutanoato de metilo (14B) 
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Se añadió cloruro de benzoilo (0,028 ml, 0,24 mmol, 1,5 equiv.) a una solución de 4-{ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 14A (55 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (0,084 ml, 0,48 mmol, 3,0 equiv.) en diclorometano (1,60 ml) a
25 23 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 30 min, y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 40 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 14B. [M+H]+: 447,2.
30 Etapa 3: ácido 4[[cis,cis4benzoil2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il](ciclopropil)amino] 4oxobutanoico (14)
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El compuesto 14 se preparó a partir de 4-[[cis,cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo 14B usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 2, Etapa 2. [M+H]+: 433,2
5 Los siguientes compuestos se fabricaron a partir del 4-{ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo racémico (14A) usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14, Etapas 2 y 3:
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5 Se preparó 15 a partir de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta [b]quinolin-4-carboxilato de bencilo (6D) usando un procedimiento similar al usado para el Ejemplo 7, Etapa 1. [M+H]+: 495,2.
10 Ejemplo 16: ácido 4[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]6fluoro2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin 9il}(ciclopropil)amino]4oxobutanoico (16)
imagen96
15 Se preparó 16 a partir de cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-6-fluoro-1,2,3,3a,9,9ahexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo (15) usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 7, Etapa 2. [M+H]+: 481,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-6-fluoro-
20 1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo racémico (15) usando procedimientos similares a los que se usaron en el Ejemplo 14, Etapas 1 y 2 (para los ésteres en la tabla) y en el Ejemplo 14, Etapas 1-3 (para los ácidos carboxílicos en la tabla).
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen97
4-{ciclopropil[cis,cis-6- fluoro-4-(piridin-3-ilcarbonil)- 2,3,3a,4, racémico, cis,cis 9,9a-hexahidro-1H-466,2 ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}- 4-oxobutanoato de metilo
imagen98
16B
racémico, cis,cis
16C
racémico, cis,cis
16D
racémico, cis,cis
16E
imagen99racémico, cis,cis
4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-4-[(4-feno xifenil)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)- 4-oxobutanoato de metilo
4-{ciclopropil[cis,cis-6- fluoro-4-(fenilcarbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H b]quinolin-9-il]amino}- 4-oxobutanoato de metilo
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro- 4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il ]amino}-4-oxobutanoico
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro- 4-[(4-fenoxifenil)carbonil]-2,3, 3a,4,9,9a-hexahidro-1Hciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)- 4-oxobutanoico 557,2
465,2
461,1
543,2
Ejemplo 17: Preparación de ácido 4(Ciclopropil((3aS,9R,9aR)7fluoro4(4(trifluorometoxi)benzoil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico enantiopuro 
5 (17)
Etapa 1
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En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron ácido acético (81 ml), agua (8,05 ml, 447 mmol), 4-fluoroanilina (10 ml, 97 mmol), 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (13,13 ml, 97 mmol) seguido de cinc (25,4 g, 388 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC, tiempo durante el cual se notó el desprendimiento de gas. Después de 2 h, el burbujeo se había detenido y la reacción se enfrió a ta. La suspensión después se diluyó con MeOH y los sólidos de cinc se retiraron por filtración a través de un embudo sinterizado. Después, el filtrado recogido se concentró en el rotovap y después se diluyó con DCM y hielo húmedo. La solución se neutralizó con NH4OH a pH=10. Después, la mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía DCM y agua. La mezcla se extrajo 3x con DCM. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El aceite resultante 17A se usó sin purificación adicional.
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Etapa 2
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10 El éster 17A obtenido anteriormente (24,0 g, 96 mmol) se disolvió en dioxano (95 ml) y se trató con NaOH (96 ml, 478 mmol). La reacción se agitó a 100 ºC durante una hora. Después, la reacción se enfrió a ta y se acidificó con HCl 2 N a pH=3. Después, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contenía EtOAc y agua. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se
15 concentraron al vacío. El aceite resultante se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
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20 Se trató ácido 17B (21,3 g, 95 mmol) con reactivo de Eaton (100 ml, 630 mmol) y se calentó a 70 ºC. La reacción se agitó durante una hora. Según se agitó la reacción, se volvió de color rojo oscuro/pardo. La CLEM mostró que el MP se había consumido. La reacción se enfría a ta y después se detuvo por la adición de porciones de hielo húmedo. Después, la mezcla se trató con microgránulos sólidos de NaOH hasta que el pH fue 10. Después, la mezcla de
25 reacción se vertió en un embudo de separación que contenía EtOAc y agua. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 340 g, EtOAc al 0-50 %/heptano) que proporcionó 17C (10 g).
Etapa 4
30
imagen104
Se añadió Boc2O (9,50 g, 41,7 mmol) a la solución de 7-fluoro-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin9(9aH)-ona 17C (13,9 mmol), Et3N (5,80 ml, 41,7 mmol) y DMAP (1,70 g, 13,9 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml), la 35 mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), el orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1:10), para obtener la cetona amina racémica, protegida con Boc 17D' en forma de un jarabe de color amarillo claro, 4,0 g. La cetona racémica 17D' se resolvió con HPLC quiral para dar el 17D enantioméricamente puro usando una columna OJ-H, 4,6 x 250 mm eluyendo con un
40 sistema isocrático de IPA al 15 % en peso en CO2 supercrítico en un caudal de 3 ml/min. La configuración de 17D se determinó para tener la configuración 3aS,9aR por interferencia a partir de la configuración del producto 17 preparado posteriormente a continuación.
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Etapa 5
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La cetona 17D se convirtió en la amina 17E enantiopura deseada siguiendo las etapas similares a las descritas en el Ejemplo 1 y Ejemplo 7.
Etapa 6
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Se añadió TFA (1 ml) a la solución de Boc amida 17E (0,723 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), la mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante 2 h. La solución se concentró a sequedad, el residuo se recogió en CH2Cl2 (10 ml), se lavó con NaHCO3 (1 N, 5 ml), la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1:3), se obtuvo la amina 17F enantipopura libre en forma de un sólido de color amarillo claro 200 mg; [M+H]+ = 357.
Etapa 7
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La amina 17F se convirtió en el producto de amida 17 enantiopuro final siguiendo etapas similares a las descritas en el Ejemplo 14, etapas 2 y 3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,29 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,38 (m, 1H); 5,168 (m, 1H); 3,09 (m, 3H); 2,82 (m, 3H); 2,42 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,57 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,221,00 (m, 5H).
25 [M+H]+ = 534,8.
La estructura del producto 17, C27H26F4N2O5,C7H8, se determino por cristalografía de rayos X de cristal individual sobre un cristal aislado de material cristalizado de tolueno (10 mg de compuesto anhidro disuelto en 200 ml de tolueno y se evaporó durante una noche). El cristal seleccionado fue representativo de la muestra de masa. Datos de cristal a
30 100 K:
a = 11,1083(13) A a = 90,00 ° V = 1528,4(3) A3 b = 8,7372(10) β = 100,730(6) Grupo espacial = P21, n.º4 c = 16,028(2) γ = 90,00 Z = 2
imagen109
Los datos se recogieron en un difractómetro Bruker CCD usando radiación Kα de cobre y se integró a una resolución de 0,84 Å1 que produjo 4840 reflexiones únicas de 34030 reflexiones medidas.
La estructura se resolvió usando métodos directos. El modelo refinado tiene todos los átomos diferentes de H
5 anisotrópicamente, y los átomos de H en sus posiciones calculadas, con las estádiísticas convenidasd de: R1 = 3,4 %, durante 407 variables y 4629 reflexiones y wR2  R,S,R en C1, C8 y C12, respectivamente. Se presenta una vista en perspectiva de 17 calculada a partir de las coordinadas cristalográficas en
10 la FIG. 1.
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon por un proceso sintético similar como se ilustra en los Ejemplos 1, 14 y 17. Los productos finales enantioméricamente puros se obtienen o bien a través de la resolución quiral de los compuestos racémicos finales (17BN, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CJ) o se preparan a partir de amidas de
15 tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de una tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona protegida con Boc, protegida con CBz o quiral desprotegida) (17AE, 17AF, 17AG, 17BM, 17BO, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17CI, 17CK, and 17CL17DL). La separación HPLC quiral de tetrahidroquinolin-9(9aH)-onas racémicas, tal como 17D' (protegido con Boc), 1D (protegido con CBz) y 17C (desprotegido) proporciona tetrahidroquinolin-9(9aH)-onas quirales enantioméricamente puras.
20
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Preparación alternativa del intermedio 7fluoro9oxo3,3a,9,9atetrahidro1Hciclopenta[b]quinolin 4(2H)carboxilato de (3aS,9aR)tercbutilo (17D)
Etapa 1
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2((4Fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cismetilo (racémico cis17A'): Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l se cargó con 4-fluoroanilina (50 ml, 528 mmol), 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (78,0 g, 10 528 mmol), 600 ml de AcOH y 60 ml de agua. Se añadió en porciones polvo de Zn (<10 micrómetos, 103,6 g, 1584 mmol) durante 10 minutos y después, la mezcla se agitó a 70 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® con la ayuda de MeOH y se concentró. Se añadió diclorometano (500 ml) en una porción y el pH se ajustó cuidadosamente con hidróxido de amonio a 10. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera y se concentró para dar 130 g de un sólido de color naranja. La recristalización en
15 hexanos proporcionó 80 g (64 %) de 2-((4-fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis-metilo (racémico cis-17A') en forma de cristales de color blanquecino.
Etapa 2
20 Cis6(4fluorofenil)6azabiciclo[3.2.0]heptan7ona (racémico 17DP): Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se cargó con 2-((4-fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis-metilo (racémico cis-17A') (15,77 g, 66,5 mmol) y 75 ml de THF. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC mientras que se añadió gota a gota una solución 1 M de LiHMDS (73,1 ml, 73,1 mmol) mediante una jeringa durante 10 min. La mezcla de reacción resultante se agitó de 5 ºC a 15 ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó en 200 ml de cloruro de amonio acuoso y
25 250 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 14 g de cis-6-(4-fluorofenil)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona (racémico 17DP) en forma de un aceite de color naranja.
Etapa 3
30 7Fluoro2,3,3a,4tetrahidro1Hciclopenta[b]quinolin9(9aH)ona: Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se cargó con cis-6-(4-fluorofenil)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona (racémico 17DP) (26,5 g, 129 mmol) y 250 ml de dicloroetano. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC mientras que se añadió ácido tríflico mediante una jeringa durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a
35 temperatura ambiente con un baño de agua enfriada con hielo y después se inactivó con bicarbonato sódico saturado para ajustar el pH a 10. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 26,5 g de a 90:10 mezcla del compuesto del título en forma de un semisólido de color pardo.
imagen147
Etapa 4
7Fluoro9oxo3,3a,9,9atetrahidro1Hciclopenta[b]quinolin4(2H)carboxilato de cistercbutilo (racémico cis17D'): Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se cargó con la anilina tricíclica (90:10) (26,5 g, 5 129 mmol), trietilamina (45,0 ml, 323 mmol), DMAP (1,57 g, 12,9 mmol) y 200 ml de dioxano. Se añadió Boc2O (59,2 g, 271 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución 0,5 M de HCl, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. Este material se diluyó con 200 ml de MeOH y se cargó con carbonato potásico. La mezcla de
10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación por cromatografía en columna proporcionó 30 g (rendimiento del 76 % en 3 etapas a partir de la anilina tricíclica de partida) de 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-4(2H)-carboxilato de cis-tercbutilo (racémico cis-17D') en forma de un aceite espeso de color amarillo.
15 Etapa 5
7Fluoro9oxo3,3a,9,9atetrahidro1Hciclopenta[b]quinolin4(2H)carboxilato de (3aS,9aR) butilo (17D): Se separó racémico cis-17D' (30 g) por cromatografía de fluidos supercríticos usando las condiciones descritas a continuación para dar 13,5 g de 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-4(2H)-carboxilato de
20 (3aS,9aR)-tercbutilo (17D) (rendimiento del 45 %, >99 % ee). 17D fue el primer enantiómero que eluyó en esas condiciones.
Condiciones de separación SFC:
25 Caudal: 260 g/min Porcentaje de modificador: 5 % Contrapresión: 15 MPa (150 bar) Columna: AD-H, 50 x 250 mm
30 Iny: 0,7 ml Modificador: IPA UV: 227 nm Concentración: 50 mg/ml en MeOH
35 Ejemplo 18: Preparación de ácido 4[ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(2pirimidinil)benzoil] 1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]4oxobutanoico racémico
imagen148
40 Se mezclaron bromuro (18A, 60 mg, 0,11 mmol.) que se preparó a partir de 14A siguiendo un procedimiento similar como el que se describe en el Ejemplo 14, etapa 2 con 4-bromobenzoilcloruro, 2-(tributilestannil)pirimidina (126 mg, 0,34 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (26 mg, 0,023 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó en un vial cerrado herméticamente a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua.
45 Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 %-hexano) para proporcionar el compuesto deseado (20 mg, 0,038 mmol). El éster 18B se hidrolizó para dar el compuesto 18 siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, etapa 3. [M+H]+ = 511,3.
50 Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon en un modo similar al proceso ilustrado en el Ejemplo 18, partiendo de los bromuros apropiados usando reacciones de acoplamiento.
imagen149
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
18C
imagen150racémico, cis,cis
18D
imagen151racémico, cis,cis
18E
imagen152racémico, cis,cis
18F
imagen153racémico, cis,cis
ácido 4-[[cis,cis-4-([1,1'-bifenil]-4- ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1 H-ciclopenta[b]quinolin-9il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(1H-pirazol-1- il)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(2-pirimidinil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(5-pirimidinil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico 509,3
499,3
511,3
511,3
imagen154
imagen155
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(5-tiazolil)benzoil]-
racémico, cis,cis 516,3
b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
18H
imagen156racémico, cis,cis
18i
imagen157racémico, cis,cis
18J
imagen158racémico, cis,cis
18K
imagen159racémico, cis,cis
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[3-(2-etoxi-5pirimidinil)benzoil]-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(4-piridazinil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(2-metoxi-4-tiazolil) benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino]-4-oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(2-metoxi-5-tiazolil) benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin -9-il]amino]-4-oxobutanoico 555,3
511,3
546,3
546,3
imagen160
imagen161cis,cis, 18L
enantiómero individual
imagen162cis,cis, 18M
enantiómero individual 18P
ácido 4-[[cis,cis-4-([1, 1'-bifenil]-4- ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1 H-ciclopenta[b]quinolin-9il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico
509,3
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-(3-fenoxibenzoil)-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
525,3
imagen163
racémico, cis,cis
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(5-pirimidinil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico 511,3
racémico, cis,cis
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(5-tiazolil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico 516,3
imagen164
imagen165racémico, cis,cis
18Q
imagen166racémico, cis,cis
18R
imagen167racémico, cis,cis
imagen168cis,cis, 18S
enantiómero individual
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[4-(5-etoxi-2pirimidinil)benzoil]-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(4-piridazinil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(5-tiazolil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico 555,3
511,3
546,3
516,3
imagen169
imagen170
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-
cis,cis"
hexahidro-4-[3-(4-piridazinil)benzoil]-
enantiómero 511,3
1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-
individual
oxobutanoico
Etapa 1
imagen171
Se recogieron 4,4-dimetilciclohexanona (9,0 g, 71,31 mmol) y permanganato potásico (22,53 g, 142,63 mmol) en
10 450 ml de agua. A esto, se le añadió una solución acuosa de NaOH (1,02 g, 25,67 mmol) en 9 ml de agua a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 horas. Después, se añadió bisulfito sódico acuoso hasta que desapareció el color púrpura. Se retiró un sólido de color pardo por filtración y el filtrado transparente se llevó a pH 1 con HCl concentrado. La solución se extrajo con éter (100 ml) tres veces. Las capas de éter combinadas se secaron después sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto diácido 19A
15 (9,01 g) en un rendimiento del 73 %.
Etapa 2
imagen172
20 El diácido 19A (4,0 g, 22,96 mmol) se disolvió en 10 ml de metanol, y a esta solución, se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,7 ml). La solución se calentó a 85 ºC durante 2 horas. El metanol se retiró por concentración. Se añadió agua y el pH de la mezcla se ajustó a pH 7 mediante adición lenta de bicarbonato sódico saturado. La solución se extrajo con éter tres veces. Las capas de éter combinadas se secaron después sobre sulfato sódico
25 anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto diéster 19B (3,86 g) en un rendimiento del 83 %.
imagen173
Etapa 3
imagen174
5 Se recogió tercbutóxido potásico (5,3 g, 47,31 mmol) en 45 ml de THF y se enfrió a 0 ºC. A esto, se añadió el diéster 19B (6,38 g, 31,54 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió ácido acético glacial (2,5 ml) dando como resultado una solución de color naranja que contenía un precipitado de color blanco. Una solución de Na2HPO4 (7,2 g) en 50 ml de agua se añadió causando que la suspensión se volviese homogénea. La solución se extrajo con diclorometano (25 ml) tres veces. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con
10 salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 20 % en hexano para proporcionar el producto cetoéster 19C (5,36 g) en un rendimiento del 100 %.
Etapa 4
15
imagen175
En un matraz de 1 l, se añadió ácido acético glacial (20 ml), agua (2,5 ml), anilina (2,15 ml, 23,62 mmol), ceto-éster 19C (4,0 g, 23,62 mmol) y cinc (6,17 g, 94,48 mmol) y se calentó a 80 ºC durante 1 hora y 15 minutos. Se retiraron
20 sales de cinc por filtración y la solución se diluyó con metanol. El filtrado se concentró seguido de dilución con diclorometano y agua enfriada con hielo. El pH se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio y la mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto de éster de anilina 19D (7,72 g) en un rendimiento > del 100 % (en bruto).
25
Etapa 5
imagen176
30 El éster de anilina 19D (5,84 g, 23,61 mmol) se disolvió en dioxano (25 ml) y se añadió NaOH 5 M (23,61 ml, 118,05 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a pH 3 con HCl concentrado 2 N. La solución se extrajo con diclorometano tres veces. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto ácido anilina 19E (6,3 g) en un rendimiento > del 100 % (en bruto).
35
imagen177
Etapa 6
imagen178
5 El ácido anilina 19E (5,5 g, 23,57 mmol) se recogió en reactivo de Eaton (24,69 ml, 155,58 mmol) y se calentó a 70 ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se inactivó en porciones con agua enfriada con hielo. Se añadieron microgránulos de NaOH hasta que se alcanzó un pH 10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
10 etilo del 0 al 50 % en hexano para proporcionar el producto cis-cetona amina 19F (0,550 g) en un rendimiento del 11 %.
Etapa 7
imagen179
15
El compuesto 19 (racémico, cis,cis) se obtuvo a partir de la cis-cetona amina 19F siguiendo etapas similares a las descritas en los Ejemplos 6, etapa 3 y 4 y Ejemplo 7, etapas 1 y 2. [M+H]+ =491,3.
20 Ejemplo 20: Preparación de ácido 4[ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro2,2dimetil4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]4oxobutanoico (20)
imagen180
25 El compuesto 20 se preparó a partir de la cetona amina 19F siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 14, etapa 2 (para introducir 4-trifluorometoxi benzoilamida) y Ejemplo 6, etapa 4, y después Ejemplo 7, etapas 1 y 2. [M+H]+ = 545,3.
imagen181
imagen182
5 Una solución de 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil) amino]-4-oxobutanoato de metilo (preparado como as en el Ejemplo 22, mezcla A) (36 mg, 0,089 mmol) en tetrahidrofurano (356 ml) se añadió a isopropanol (13,6 ml, 0,178 mmol) en un tubo Bohdan. Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (133 ml, 0,133 mmol) a la mezcla de reacción. El tubo se tapó y se dejó agitar a ta durante
10 una noche. Por la mañana, la mezcla de reacción se transfirió a un vial de microondas y se añadió hidróxido de litio (1,0 M en agua, 540 ml, 0,54 mmol). El vial se tapó, y la mezcla de reacción se calentó térmicamente a 65 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se secó al vacío y se diluyó con DMSO (1 ml). Se obtuvo material analíticamente puro mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0,05 %. La liofilización proporcionó 21 en forma de una sal formiato. [M+H]+: 415,1.
15 Los siguientes compuestos se prepararon a partir del 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro -1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo racémico con un procedimiento similar al que se usó por el ejemplo 21, variando el alcohol usado en la primera etapa:
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5 La solución del éster enantiopuro de partida 14A' (50 mg, 0,146 mmol, preparado a partir del enantiómero de 1D después de la separación HPLC quiral siguiendo secuencias similares a las del Ejemplo 1, etapa 5; Ejemplo 7, etapa 1 y Ejemplo 14, etapa 1.) y DIPEA (8 µl, 0,438 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfrió en un baño de H2O enfriado con hielo, se añadió fosgeno (solución al 20 % en tolueno) (170 µl, 1100,292 mmol), la mezcla resultante se mantuvo en agitación a
10 0 ºC durante 2 h, después ta durante 15 min. La mezcla se concentró a sequedad; el residuo se recogió en THF (1 ml) y se enfrió en un baño de H2O enfriado con hielo como en la mezcla A.
A la solución del alcohol bencílico (0,876 mmol) en THF (1 ml) se le añadió NaH (72 mg, 1,75 mmol). La mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante 30 min y después se enfrió en un baño de H2O enfriado con hielo 15 como en la mezcla B.
La mezcla A se añadió a la mezcla B en un baño de H2O enfriado con hielo mediante una jeringa, la mezcla resultante se mantuvo en agitación a 0 ºC durante 1 h, después a ta durante 16 h. El espectro de masa indicó le desaparición del éster del material de partida y del intermedio.
20 Se añadieron MeOH (2 ml) y H2O (2 ml), la mezcla se mantuvo en agitación a ta durante 1 h. El espectro de masas indicó la finalización de la hidrólisis del éster. Se añadieron Et2O (3 ml) y H2O (1 ml), la capa acuosa se separó, se acidificó con HCl 1 N a pH ~2, se extrajo con Et O (2 x 3 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, para obtener un sólido de color blanco, 40 mg en forma del
25 producto enatiopuro deseado 22. [M+H]+ = 480,8. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,37 (m, 3H); 7,19 (t, 1H); 7,06 (m, 3H); 6,75 (m, 1H); 5,24 (d, J = 11 Hz, 1H); 5,13 (d, J = 11 Hz, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,09 ~2,75 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,53 (m, 2H); 1,40 (m, 1H); 1,20~ 0,9 (m, 6H).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon de una manera similar como el descrito en el Ejemplo 22 a partir
30 de los ésteres de amida de tetraquinolina del material de partida apropiado. Los productos finales enantioméricamente puros se obtuvieron o bien a través de resolución quiral del producto racémico final (22J, 22K) o se prepararon a partir de las amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral) (22A, 22D22I, 22L22Y). Algunos ácidos finales se obtuvieron de la hidrólisis de ésteres con NaOH (1 N).
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)etilamino]-1, cis,cis, 2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta
enantiómero 487,3
[b]quinolin-4-carboxilato de individual 4-[(3,5-difluorofenil)metilo] cis,cis, 22D
imagen191
imagen192
enantiómero individual
cis,cis, 22E
enantiómero individual
cis,cis, 22F
enantiómero individual
cis,cis, 22G
enantiómero individual
cis,cis, 22H
enantiómero individual
imagen193cis,cis (enantiopuro), 22i
(configuración S en cis,cis-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclo- propilamino]-1,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin- 4-carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]
cis,cis-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclo- propilamino]-1,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin- 4-carboxilato de 4-(2-tienilmetilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-6-cloro-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9ahexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]
4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil] cis,cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- 7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-6-cloro-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9ahexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(2-piridinilmetilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-6-cloro-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9ahexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-[1(S)-(4-fluorofenil)etilo] 523 [M+Na]+
493 [M+Na]+
551,3
599,3
516,3
547,3 22J
imagen194
22K
22L
22M
22 N
Enantiómero
individual, obtenido a partir del Pico I de la separación SFC
Enantiómero individual, obtenido a partir del Pico II de la separación SFC
cis,cis, enantiómero individual
cis,cis, enantiómero individual
cis,cis, enantiómero individual cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopen ta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[(3,5-difluorofenil)metilo] 546,7
546,7
510,8 [M+Na]+
498,7
498,7
imagen195
cis,cis, 22o
enantiómero individual
cis,cis, 22P
enantiómero individual
cis,cis
(enantiopuro), (configuración R 22Q
en el carbono fluorobencílico) enantiómero individual
imagen196cis,cis (enantiopuro), (configuración S en
22R
el carbono fluorobencílico) enantiómero individual cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[[4-(trifluorometil)fenil]metilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[(4-cianofenil)metilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[1(R)-(4-fluorofenil)etilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclob]quinolin-4-carboxilato de 4-[1 (S)-(4-fluorofenil)etilo] 530,7
487,7
516,7 [M+Na]+
516,7 [M+Na]+
imagen197
3aS,9R,9aR, (racémico en el 22S
átomo de carbono 2-tetraleno)
cis,cis, 22T
enantiómero individual
cis,cis, 22U
enantiómero individual
cis,cis (enantiopuro), S (configuración S en
22V
el átomo de carbono 1-indano) enantiómero individual
imagen198cis,cis (enantiopuro), (configuración R
22W
en al átomo de carbono 1-indano) enantiómero individual S,9R,9aR)-[(3-carboxi-1-oxopropil) ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(1,2,3,4-tetrahidro- 2(RS)-naftalenilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclo- propilamino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[(4-fluorofenil)metilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4Hciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[1(S)-(4-fluorofenil)etilo]
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4Hciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1H-inden-1(S)-ilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- amino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4Hciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1H-inden-1(R)-ilo) 520,8
514,8
551,7 [M+Na]+
545,3 [M+Na]+
545,2 [M+Na]+
imagen199
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- cis,cis, amino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-545,8enantiómero ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de [M+Na]+ individual 4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo)
cis,cis-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropil- cis,cis, amino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H 555,8enantiómero -ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de [M+Na]+ individual 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]
5 Etapa 1: 4{ciclopropil[cis,cis4(2,3dihidro1HHciclopenta[b] quinolin9il]amino}4oxobutanoato de metilo (23A) 
imagen200
imagen201
10 Se añadió indolina (36,8 mg, 0,309 mmol, 2,5 equiv.) a una solución de 4-[[(cis,cis,)-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo (50 mg, 0,123 mmol, 1 equiv, preparado a partir del Ejemplo 22 mezcal A en la que la mezcla de reacción en bruto se trató diluyendo con acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4) seguido de la retirada del disolvente) en diclorometano a 23 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC en un tubo cerrado
15 herméticamente durante 16 h y después se enfrió a 23 ºC. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre diclorometano y bisulfato potásico acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró para proporcionar 23A, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional. [M+H]+: 488,2.
imagen202
Etapa 2: ácido 4{ciclopropil[cis,cis4(2,3dihidro1HindoMilcarbonil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino}4oxobutanoico (23)
imagen203
5 Se preparó 23 b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 23A usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 14, Etapa 3. [M+H]+: 474,2.
10 Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo racémico usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 23, Etapas 1 y 2.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen204racémico,
23B
cis,cis
imagen205racémico,
23C
cis,cis
imagen206racémico,
23D
cis,cis
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(1H-imidazol-1- ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico
423,2
ácido 4-{[cis,cis-4-(bencilcarbamoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il](ciclopropil)amino}-4-oxobutanoico
462,2
ácido 4-(ciclopropil{cis,cis4-[metil(fenil)carbamoil]-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il}amino)-4-oxobutanoico
462,2
imagen207
imagen208
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-
racémico, cis,cis
hidro-4-[[(3-metoxifenil)amino]carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- 478,3
oxobutanoico
imagen209racémico,
23F
cis,cis
imagen210racémico,
23G
cis,cis
imagen211racémico,
23H
cis,cis
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[[(2-metoxifenil)amino]carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
478,3
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[(fenilamino)carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
448,2
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[[(4-metoxifenil)amino]carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
478,3
imagen212
imagen213
racémico,
23i
cis,cis
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[[[2-(trifluorometoxi)fenil]
532,3
amino]carbonil]-1H-ciclopenta[]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico
imagen214
Se mezclaron 4-(ciclopropil(2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de metilo 14A (30 mg, 0,088 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (23 mg, 0,13 mmol) en piridina (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl 1 N (ac.). La capa acuosa se
10 separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 %-hexano) para proporcionar sulfonamida de 4-(ciclopropil(4-(fenilsulfonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de metilo 24A (20 mg, 0,042 mmol) que se hidrolizó al compuesto 24 con un procedimiento similar como el del Ejemplo 7, etapa 2. [M+H]+ = 469,3.
15 Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon en un modo similar al Ejemplo 24.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidroracémico, cis,cis 4-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-561,3 9-il]amino]-4-oxobutanoico
imagen215
imagen216
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidroracémico, cis,cis 4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-499,3 9-il]amino]-4-oxobutanoico
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- racémico, cis,cis hidro-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-1H-553,3 ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico
Etapa 1: 4oxo2(2oxoetil)3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo (25A) 
imagen217
imagen218
Se añadió tetróxido de osmio (5 % en agua, 2,0 ml, 0,33 mmol, 0,025 equiv.) se añadió a una mezcla bifásica de
10 2-alil-4-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de bencilo (1A) (4,20 g, 13,1 mmol, 1 equiv.), peryodato sódico (11,2 g, 52,3 mmol, 4,00 equiv.) y 2,6-lutidina (3,04 ml, 26,1 mmol, 2,0 equiv.) en agua (33 ml) y dioxano (98 ml) a 23 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 3 h y después se repartió entre agua y diclorometano. Después, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (1x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
15 (acetato de etilo al 15 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 70 %-hexanos) para proporcionar 25A. [M+H]+: 324,1
imagen219
Etapa 2: 2(2hidroxietil)4oxo3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo (25B) 
imagen220
5 Se añadió borohidruro sódico (1,27 g, 33,5 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de 25A (3,61 g, 11,2 mmol, 1 equiv.) en metanol (112 ml) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 25 min, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró.
10 El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 ml) y se añadió dióxido de manganeso (4,41 g, 50,7 mmol, 5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 2,5 h y después en baño de calentamiento se retiró. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para proporcionar 25B, que se usó en las etapas posteriores sin purificación adicional. [M+H]+: 326,2.
15 Etapa 3: cis8oxo2,2a,8,8atetrahidrociclobuta[b]quinolin3(1H)carboxilato de bencilo (25C)
imagen221
Se preparó 25C a partir de 2-(2-hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de bencilo (25B) usando un 20 procedimiento similar al usado en el Ejemplo 1, Etapas 3 y 4. [M+H]+: 308,2.
Etapa 4: cis,cis8[ciclopropil(4metoxi4oxobutanoil)amino]2,2a,8,8atetrahidrociclobuta[b]quinolin3(1H) carboxilato de bencilo (25D) 
25
imagen222
Se preparó 25D b]quinolin-3(1H)-carboxilato de bencilo 25C usando un procedimiento similar al que se usó para el Ejemplo 1, Etapa 5 y el Ejemplo 7, Etapa 1. [M+H]+: 463,2.
imagen223
Etapa 5: ácido 4[{cis,cis3[(benciloxi)carbonil]1,2,2a,3,8,8ahexahidrociclobuta[b]quinolin8il}(ciclopropil) amino]4oxobutanoico racémico (25)
imagen224
5 El compuesto 25 se preparó a partir de cis,cis-8-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b25D usando un procedimiento similar al que se usó para el Ejemplo 7, Etapa 2. [M+H]+: 449,2.
10 Ejemplo 26: Preparación de 4{ciclopropil[cis,cis3{[4(trifluorometoxi)fenil]carbonil}1,2,2a,3,8,8a hexahidrociclobuta[b]quinolin8il]amino}4oxobutanoato de metilo racémico (26)
imagen225
15 El compuesto 26 se preparó a partir de cis,cis-8-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de bencilo (25D) usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 14, Etapas 1 y 2. [M+H]+: 517,2.
Ejemplo 27: Preparación de ácido 4{ciclopropil[cis,cis3{[4(trifluorometoxi)fenil]carbonil}1,2,2a,3,8,8a 20 hexahidrociclobuta[b]quinolin8il]amino}4oxobutanoico racémico (27)
imagen226
El compuesto 27 se preparó a partir de 4-{ciclopropil[cis,cis-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1,2,2a,3,8,8a- 25 hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 26 usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 14, Etapa 3. [M+H]+: 503,2.
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon por un proceso sintético similar como se ilustra en los Ejemplos
imagen227
25-27 y 14. Los productos finales enantioméricamente puros se prepararon a partir de las amidas de tetraquinolina enantioméricamente puro (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona de quiral).
imagen228
imagen229
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imagen232
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imagen234
Etapa 1: 2but3en1il4oxo3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo (28A)
imagen235
Se añadió bromuro de 3-butenilmagnesio (0,5 M en THF, 100 ml, 50,0 mmol, 1,7 equiv.) a una solución de 4-metoxiquinolina (4,65 g, 29,2 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (195 ml) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10 -78 ºC durante 1 h, después se añadió cloroformiato de bencilo (8,34 ml, 58,4 mmol, 2,00 equiv.) mediante una jeringa durante 5 min. Se agitó durante un adicional de 15 minutos a -78 ºC, después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23 ºC. Después de 1 h, se añadió metanol (20 ml). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para retirar la mayoría del tetrahidrofurano y del metanol, y el residuo se
15 repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 20 %-hexanos) para proporcionar 28A en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 336,2.
20 Etapa 2: Ácido 4[{cis,cis10[(benciloxi)carbonil]1,2,3,4,4a,9,9a,10octahidroacridin9il}(ciclopropil)amino]4oxobutanoico se preparó a partir de 2but3en1il4oxo3,4dihidroquinolin1(2H)carboxilato de bencilo
(28)
imagen236
25
28 se preparó a partir de 2-but-3-en-1-il-4-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxylato de bencilo (28A) usando una secuancia con procedimientos similares a los usados para el Ejemplo 1, Etapas 2-5 y el Ejemplo 7. [M+H]+: 477.2.
30 Ejemplo 29: ciclopropil[cis,cis4(fenilcarbonil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il] carbamato de 2hidroxuetilo racémico (29)
Etapa 1: cis,cis9[{[2(benciloxi)etoxi]carbonil}(ciclopropil)amino]1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta [b]quinolin4carboxilato de bencilo (29A)
35
imagen237
Se añadió cloridocarbonato de 2-(benciloxi)etilo (0,080 ml, 0,44 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 1E (80 mg, 5 0,22 mmol, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (0,154 ml, 0,883 mmol, 4,0 equiv.) en dioxano (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC durante 16 h y después se enfrió a 23 ºC. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 15 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo al
10 65 %-hexanos) para proporcionar 29A. [M+H]+: 541,2.
Etapa 2: ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il]carbamato de 2(benciloxi) etilo (29B)
imagen238
Se preparó 29B a partir de cis,cis-9-[{[2-(benciloxi)etoxi]carbonil}(ciclopropil)amino]-1,2,3,3a,9,9ahexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo usando un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 14, Etapa 1. [M+H]+: 407,2.
20 Hciclopenta[b]quinolin9il]ciclopropilcarbamato de 2(benciloxi)etilo (29C)
imagen239
25 Se preparó 29C a partir de ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-(benciloxi)etilo 29B usando un procedimiento similar al que se usó para el Ejemplo 14, Etapa 2. [M+H]+: 511,2.
Etapa 4: ciclopropil[cis,cis4(fenilcarbonil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il]carbamato de 2hidroxietilo (29)
30 Se añadió paladio (al 10 % sobre carbono, 12,3 mg, 0,012 mmol, 0,10 equiv.) a una solución de [cis,cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilcarbamato de 2-(benciloxi)etilo 29C 
imagen240
5 (62 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (2,4 ml). Se conectó una válvula de tres vías y una línea de vacío se equipo en la parte superior del matraz y el matraz se sometió a ciclos alternativos de purgado al vacío y de relleno de hidrógeno (4 x). Después, la mezcla de reacción se agitó en hidrógeno durante 18 h a 23 ºC y después se filtró a través de algodón. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 50 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 29. [M+H]+: 421,2.
10 Ejemplo 30: Preparación de ácido ({ciclopropil[cis,cis4(fenilcarbonil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta [b]quinolin9il]carbamoil)oxi)acético racémico (30)
imagen241
15 Se añadió reactivo de Jones (0,200 ml) a una solución de ciclopropil[cis,cis-4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-hidroxietilo 29 (46 mg, 0,11 mmol) en acetona (2,2 ml) a 23 ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió una porción adicional de reactivo de Jones (0,200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante un adicional de 20 min. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de
20 etilo y una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. Después, el residuo se disolvió en DMSO (2 ml), y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 40 %-agua, gradiente de acetonitrilo al 80 %-agua, con ácido trifluoroacético al 0,1 % tanto en el acetonitrilo como en el agua) para proporcionar 30.
25 [M+H]+: 435,2.
Ejemplo 31: Preparación de ácido ({ciclopropil[cis,cis4{[4(trifluorometoxi)fenil]carbonil}2,3,3a,4,9,9a hexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il]carbamoil}oxi)acético (31)
imagen242
El compuesto 31 se preparó a partir de ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il]carbamato de 2-(benciloxi)etilo 29B, usando procedimientos similares a los que se usaron en el Ejemplo 5 29, Etapas 3-4, y el Ejemplo 30. [M+H]+: 519,1.
10 Etapa 1: 9(clorocarbonil(ciclopropil)amino)3,3a,9,9atetrahidro1Hciclopen ta[b]quinolin4(2H)carboxilato de cis,cisbencilo enantiopuro (32A)
imagen243
15 Se añadió trifosgeno (1,2 g, 4,14 mmol) a una solución de 9-(ciclopropilamino)-3,3a,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-4(2H)-carboxilato de cis,cis-bencilo enantiopuro (1,0 g, 2,76 mmol) y DIPEA (720 µΙ, 4,14 mmol) en THF (2 0 ml). Después de agitar a ta durante 2 h, se añadieron EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml). la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (15 ml). El orgánico combinado se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo 32A se usó directamente en la siguiente etapa.
20 Etapa 2: 9(ciclopropil(((S)1metoxi1oxopropan2iloxi)carbonil)amino)3,3a,9,9atetrahidro1Hciclopenta [b]quinolin4(2H)carboxilato de (cis,cis,)bencilo enantiopuro (32B)
imagen244
Una solución de 9-(clorocarbonil(ciclopropil)amino)-3,3a,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-4(2H)-carboxilato de bencilo enantiopuro 32A (25 µl, 0,240 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó a ta, y se añadió NaH (16 mg, 0,4 mmol).
imagen245
Después de agitar a ta durante 30 min, se añadió 2-hidroxipropanoato de (S)-metilo (85 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y la mezcla resultante se mantuvo agitando a ta durante 2 horas. Se añadió EtOAc (10 ml), seguido de H2O enfriada con hielo (5 ml), y el orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1:3), para obtener 32B en forma de una espuma de color amarillo, 36 mg; [M+H]+= 493.
Etapa 3: 9(ciclopropil(((S)1metoxi1oxopropan2iloxi)carbonil)amino)3,3a,9,9atetrahidro1Hciclopenta [b]quinolin4(2H)carboxilato de (cis,cis,)bencilo enantiopuro (32)
imagen246
Se convirtió 32B en el ácido enantiopuro deseado 32 por hidrólisis con NaOH (1 N), [M+Na]+ = 500,7. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,42 (m, 6H); 7,25 (m, 1H); 7,24 (m 1H); 7,17 (m, 1H); 7,04 (m, 1H); 5,32 (d, J = 13 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 13 Hz, 1H); 5,11 (c, J = 7 Hz, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,71 (m 1H); 2,15 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,59 (m, 3H); 1,45
15 (m, 2H); 1,32 (m, 1H); 1,22-1,14 (m, 2H); 1,11- 0,80 (m, 4H).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon por un proceso sintético similar como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 32. Los productos finales enantioméricamente puros se prepararon a partir de amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral).
20
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Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon por procesos sintéticos similares a los descritos en los Ejemplos 32 y 14. Los productos finales enantioméricamente puras se prepararon a partir de amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de la tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral).
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5 A una solución de la amina enantiopura 1E (0,05 g, 0,138 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) se le añadieron fosgeno (0,1 ml, solución 1 M) y trietilamina (0,04 ml). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (5 ml) y se trató con el aminoácido ácido (S)-azetidin-2-carboxílico (28 mg) y trietilamina (0,074 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
10 acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 33 (0,055 g, 82 %). [M+H]+ = 490,3.
Ejemplo 34: Preparación de (3aS,9R,9aR) [[(3carboxi1azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]7fluoro1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato de 4(fenilmetilo) enantiopuro (34)
15
imagen257
La amina enantiopura 34A se preparó a partir del compuesto 17C (después de HPLC quiral, la estereoquímica se
confirmó por conversión a 17D34A (38 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (40 ml, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se
enfrió en un baño de H2O enfriado con hielo, se añadió (COCl)2 en tolueno (solución al 20 %) (86 ml, 0,15 mmol). La
mezcla se mantuvo en agitación a 0 ºC durante 2 h, después a ta durante 15 min, la mezcla se concentró, el residuo se
recogió en THF (2 ml), se añadieron ácido azetidin-3-carboxílico (30 mg, 0,3 mmol) y NaH (24 mg, 0,6 mmol),
respectivamente. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante una noche. Se añadió EtOAc (10 ml) a la 25 mezcla, seguido de H2O (5 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2 ml), y la capa acuosa combinada se acidificó con
HCl 2 N a pH ~ 2-3, se extrajo con Et2O (2 x 5 ml). La capa de éter combinado se secó sobre MgSO4 y se concentró. El
residuo se purificó por HPLC de fase inversa, para obtener (3aS,9R,9aR)-[[(3-carboxi-1-azetidinil)carbonil]ciclopropil
amino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) 34 en forma de un
sólido de color blanco, 25 mg; [M+H]+ 508,1. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,36 (m, 5H); 6,86 (m, 1H); 6,69 (m, 30 1H); 5,26 (d, J = 13 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13 Hz, 1H); 5,02 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,26 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 2,97 (m,
1H); 2,52 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,42 (m, 2H); 1,20 -0,97 (m, 4H); 0,79 (m, 1H).
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Etapa 1
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Se añadió trifosgeno (1,8 g, 6,1 mmol) a una mezcla de amina 1E (2,0 g, 5,5 mmol) y trietilamina (0,92 ml, 6,6 mmol)
en DCM seco (18 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno 10 durante 15 minutos y se concentró a sequedad. Se añadió NaH (0,27 g, 10,6 mmol) a una mezcla de clorhidrato del
éster metílico de sarcosina (1,54 g, 11,0 mmol) en THF (18 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante
se agitó a 0 ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua y EtOAc. La capa
acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 15 (eluyendo con acetato de etilo al 10 % -hexano, hasta acetato de etilo al 40 % en hexano) para proporcionar el
producto puro de éster de urea 35A (2,57 g, 5,23 mmol).
Etapa 2
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Se añadió Pd al 10 % sobre carbono (2,0 g) a la solución de éster de urea 35A (2,57 g, 5,22 mmol) en EtOH (17 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
25 columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexano) para proporcionar la amina de urea pura 35B (0,43 g, 1,2 mmol).
Etapa 3
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Se añadió cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoilo (50 mg, 0,22 mmol) a una solución de urea amina 35B (40 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (34 mg, 0,34 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron,
35 se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (eluyendo con acetato de etilo al 50 %-hexano) para proporcionar la amida de urea 35C (30 mg, 0,055 mmol).
imagen262
Etapa 4
N[[Ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9 il]amino]carbonil]Nmetilglicina (35)
imagen263
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (18,2 mg, 0,43 mmol) a una solución amida de urea (30 mg, 0,055 mmol) en THF (0,5 ml) y H2O (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió
10 HCl 1 N (ac.) a la mezcla de reacción. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el ácido 35 (20 mg, 0,038 mmol). [M+H]+ = 532,3.
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon siguiendo protocolos similares a los descritos en el Ejemplo 35. 15
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
N-[[[cis,cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidroracémico, 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino] 448,2cis,cis carbonil]-N-metilglicina
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- racémico, cis,cis hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]
S en la cadena 532,3
-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- lateral del ácido il]amino]carbonil]-1-alanina racémico, cis,cis 35F
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imagen265
R en la cadena lateral del ácido
35G racémico, cis,cis
cis,cis, enantiómero 35H
individual HPLC pico 1
imagen266cis,cis, enantiómero 35i
individual HPLC pico 2
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1 H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]-D-alanina
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1 H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]-beta-alanina
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1 H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]-N-metilglicina
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]-N-metilglicina 532,3
532,3
532,3
532,3
imagen267
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- cis,cis, hexahidro-4-(2-tienilcarbonil)-1H-
enantiómero 454,2
ciclopenta[b]quinolin-9- individual il]amino]carbonil]-N-metilglicina
N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1
cis,cis racémico 518,3
H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]glicina
Etapa 1
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Se añadió trifosgeno (589 mg, 1,99 mmo, 0,40 equiv.) a una solución de 4-{ciclopropil[cis,cis
10 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 14A (1,7 g, 5,0 mmol, 1 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (1,04 ml, 5,96 mmol, 1,2 equiv.) en diclorometano (25 ml) a 23 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 15 min, y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 4-[[cis,cis
15 4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo, que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. [M+H]+: 405,1.
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Etapa 2
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5 Se añadió 2-fenilacetohidrazida (26,5 mg, 0,177 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo 36D (65 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (0,80 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC. Después de agitar durante 2 h a 60 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se añadió 2,2-dióxido de 3,3,3-trietil-1-(metoxicarbonil)diazatian-3-io-1-ida,
10 (reactivo de Burgess, 77 mg, 0,32 mmol, 2,0 equiv.). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 120 ºC durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 8 equiv.). Después, la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 ºC durante 30 min. Después de enfriar a 23 ºC, se añadió dimetilsulfóxido (1 ml), y la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al10 %-agua, gradiente de acetonitrilo al 90 %-agua, con ácido trifluoroacético al 0,1 % tanto en el
15 acetonitrilo como en el agua) para proporcionar 36 en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+: 487,3.
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo usando procedimientos similares a los del Ejemplo 36, Etapa 2 y las hidrazidas apropiadas:
20
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen272ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(5-fenil1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,9,9a- 36A
racémico, cis,cis 473,2
hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoico racémico
ácido 4-(ciclopropil{cis,cis-4-[5-(4- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 36B
racémico, cis,cis 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- 491,2 ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-4- oxobutanoico racémico
imagen273
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 4-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4- racémico, cis,cis oxadiazol-2-il}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- 557,2 ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico racémico
imagen274
imagen275
El compuesto 37 se preparó a partir de ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il]carbamato de 2-(benciloxi)etilo 29B, usando una secuencia de procedimientos similares a los del Ejemplo 36, Etapa 1, Ejemplo 36, Etapa 2 (sin la etapa de hidrólisis), Ejemplo 29, Etapa 4 y Ejemplo 30. [M+H]+: 475,2.
10 Ejemplo 38: Preparación de ácido [[[ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[5[3(trifluoromethoxi)fenil]1,3,4oxadiazol2il]1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]carbonil]oxi]acético racémico (38)
Etapa 1
15
imagen276
Se añadieron trifosgeno (41 mg, 0,32 mmol) a una mezcla de amina 38A (0,23 g, 0,67 mmol, preparada a partir de 1E siguiendo un procedimiento similar como en el Ejemplo 32, etapas 1 y 2, y Ejemplo 14, etapa 1) e i-Pr2NEt (0,14 ml, 20 0,80 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recogió con THF (2 ml), y se trató con base de Hünig (0,14 ml, 0,80 mmol) y hidrazina anhidra (0,05 ml, 1,59 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron. El residuo se recogió con DCM (4 ml) y se trató con Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol), DMAP (30 mg, 0,21 mmol), seguido de
imagen277
cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoilo (185 mg, 0,82 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió DCM y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc-hexanos, 1:1 a 2:1) para dar el producto deseado hidrazina amida 38B.
Etapa 2:
imagen278
10 La hidrazina amida del material de partida 38B (50 mg) se trató con POCl3 (1,5 ml) y se calentó a 120 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en DCM y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (eluyendo con 1:
15 30 de NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar el producto deseado oxadiazol éster 38C (27 mg).
Etapa 3
Ácido [[[ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[5[3(trifluorometoxi)fenil]1,3,4oxadiazol2il]1H20 ciclopenta[b]quinolin9il]amino]carbonil]oxi]acético (38)
imagen279
El oxadiazol éster del material de partida 38C (29 mg) en THF (0,5 ml) se trató con LiOH 2 N (0,5 ml). La mezcla
25 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con HCl 1 N (ac.) hasta que el pH alcanzó 6 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado 38, [M+H]+ = 559,3.
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon siguiendo un protocolo similar como en el Ejemplo 38. 30
imagen280
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
38D racémico, cis,cis
38E racémico, cis,cis
imagen281
imagen282Enantiómero individual, cis,cis 38F
pico 1 a partir de HPLC quiral
imagen283Enantiómero individual, cis,cis 38G
pico 2 a partir de HPLC quiral
ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[5-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]oxi]acético
573,2
ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4-[5-[(4- fluorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]oxi]acético
507,2
ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[5-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]oxi]acético
573
ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[5-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]carbonil]oxi]acético
573

Ejemplo 39: Preparación de ácido 2[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il}(etil)amino]1,3tiazol4carboxílico racémico (39)
5
Etapa 1
cis,cis9{[4(etoxicarbonil)1,3tiazol2il]amino}1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[]quinolin4carboxila to de bencilo (39A)
10
imagen284
Se combinaron cis,cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo (2, 104 mg, 0,323 mmol, 1 equiv.), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (44 mg, 0,048 mmol, 0,15 equiv.), diciclohexilfosfino-2'5 (N,N-dimetilamino)bifenilo (57 mg, 0,15 mmol, 0,45 equiv.) y 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (152 mg, 0,645 mg, 2,0 equiv.) en un tubo de microondas. Se añadió dioxano (3,2 ml) al tubo de microondas y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después se añadió bis(trimetilsiil)amida de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,484 ml, 0,484 mmol, 1,5 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC. Después de agitar a 110 ºC durante 25 min, el baño de calentamiento se retiró y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de
10 etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5 -hexanos, gradiente de acetato de etilo al 65 %-hexanos) para proporcionar 39A [M+H]+: 478,1.
15 Etapa 2
cis,cis9[[4(etoxicarbonil)1,3tiazol2il](etil)amino]1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4 
carboxilato de bencilo (39B)
imagen285
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,095 ml, 0,095 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de
39A (38 mg, 0,080 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (0,80 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante
10 min y después se añadió yodoetano (0,026 ml, 0,32 mmol, 4,0 equiv.). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla 25 de reacción se agitó a 23 ºC. Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la temperatura se incrementó a 40 ºC, y la mezcla
de reacción se agitó durante 16 h. Después de enfriar a 23 ºC, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la solución lavada se secó
sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 40 %-hexanos) para 30 proporcionar 39B. [M+H]+: 506,2.
Etapa 3
Ácido 2[{cis,cis4[(benciloxi)carbonil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il}(etil)amino]1,3 35 tiazol4carboxílico (39)
imagen286
El compuesto 39 se preparó a partir de cis,cis-9-[[4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-2-il](etil)amino] -1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo 39B usando un procedimiento similar al 5 que se usó en el Ejemplo 14, Etapa 3. [M+H]+: 478,1.
10 Etapa 1
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La amina 40A (100 mg, 0,26 mmol, preparada a partir de 1D siguiendo un procedimiento similar como en el Ejemplo
15 14, etapa 1 y 2, y en el Ejemplo 2), 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (120 mg, 0,68 mmol) y iPr2NEt se disolvieron en dioxano (8 ml) y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 130 ºC durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía preparativa de capa fina (eluyendo con 1: 30 NH3
20 7 N/MeOH:DCM), para dar el producto deseado amino oxazol 40B (71 mg).
Etapa 2
imagen288
El amino oxazol del material de partida 40B (40 mg, 0,078 mmol) se disolvió en DMF (1 ml), se trató con NaH (20 mg, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió EtI (0,06 ml, 0,75 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía preparativa de capa fina (eluyendo con 1: 4 EtOAc-hexanos), para dar el producto deseado etil amino oxazol 40C (28 mg).
imagen289
Etapa 3: ácido 2[etil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]4oxazolcarboxílico (40)
imagen290
10 El etil amino oxazol del material de partida 40C (28 mg) en THF (0,5 ml) se trató con LiOH 2 N 0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con HCl 1 N (ac.) hasta que el pH alcanzó 6 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado 40, [M+H]+ = 516.
15 Ejemplo 41: Preparación de ácido 5[ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil] 1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]1,3,4oxadiazol2acético racémico (41)
Etapa 1
imagen291
20
Se añadió trifosgeno (148 mg, 0,50 mmol) a una mezcla de la amina de partida 41A (200 mg, 0,48 mmol, preparada a partir de 1D siguiendo un procedimiento similar como en el Ejemplo 14, etapa 1 y 2, y en el Ejemplo 6, etapa 4) y iPr2NEt (0,1 ml, 0,57 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
25 Se añadió iPr2NEt (0,1 ml, 0,57 mmol) seguido de hidrazina anhidra (0,1 ml. 3,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1:50 NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar N-ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]hidrazina carboxamida 41B.
30 Etapa 2
imagen292
La hidrazina del material de partida 41B (170 mg, 0,36 mmol) e iPrNEt (0,1 ml, 0,57 mmol) se disolvieron en DCM
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(4 ml) y se enfriaron a -4 ºC. A la mezcla, se le añadió malonil cloruro de etilo (136 mg, 0,90 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron DCM y HCl 0,1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía preparativa de capa fina (eluyendo con
5 1: 50 NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar el producto deseado hidrazina amida 41C (200 mg).
Etapa 3
Ácido 5[ciclopropil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin910 il]amino]1,3,4oxadiazol2acético (41)
imagen294
La hidrazina amida del material de partida 41C (214 mg, 0,36 mmol) se trató con POCl3 (2 ml), y se calentó a 120 ºC
15 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaOH 4 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía preparativa de capa fina (eluyendo con
1: 50 NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar el producto deseado 41D (36 mg). El oxadiazol éster 41D (31 mg) en THF (0,5 ml) se trató con LiOH 2 N (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se
20 trató con HCl 1 N (ac.) hasta que el pH se volvió 6. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentró al vacío para dar el producto deseado 41, [M+H]+ = 543,3.
Ejemplo 42: Preparación de NCiclopropilN[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1H25 ciclopenta[b]quinolin9il]2Htetrazol5propanamida racémica (42)
Etapa 1
imagen295
30 A una solución de la amina 41A (0,050 g, 0,119 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se le añadió 3-bromopropionilcloruro (0,81 mg, 0,48 mmol) y base de Hünig (0,084 ml, 0,48 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La retirada del disolvente y la purificación cromatográfica usando acetato de etilo/hexano dio la bromoamida 42A en forma de un sólido de color blanco (0,04 g, 71 %)
35
Etapa 2
3CianoNciclopropilN[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b] quinolin9il]propanamida (42B)
40
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Una mezcla de bromo amida 42A y cianuro potásico en DMF se agitó a temperatura ambiente y se calentó a 65 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se recogió en un embudo de separación, se lavó con agua y salmuera y se 5 secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la retirada del disolvente dio el cianuro en bruto (42B), que se usó en la siguiente etapa sin purificación (0,032 mg, 76 %).
Etapa 3: NCiclopropilN[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b] quinolin9il]2Htetrazol5propanamida (42)
10
imagen297
A una solución de nitrilo (42B) (0,08 g, 0,16 mmol) y trimetilsililazida (0,32 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió óxido de dibutilestaño (0,016 mmol), y la mezcla se calentó durante dos días hasta que el nitrilo se consumió. La mezcla de
15 reacción se concentró y el residuo se disolvió en metanol y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución al 10 % de bicarbonato sódico. La fase orgánica se extrajo con una solución adicional al 10 % de bicarbonato sódico. La fase acuosa combinada se acidificó a pH 2 con HCl al 10 % y después se extrajo con acetato de etilo. El producto de tetrazol 42 se purificó por HPLC de fase inversa. (0,040 g, 45 %), [M+H]+ = 541,3.
20 Ejemplo 43: Preparación de deuteradocis,cis9[(3carboxipropil)ciclopropilamino]1,2,3,3a,9,9a hexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato(9D) de 4(fenilmetilo) enantiopuro (43)
Etapa 1
imagen298
Se añadió óxido de titanio (IV) (4,84 ml, 23,3 mmol, 2,50 equiv.) a una solución de cis,cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de bencilo enantiopuro 1D' (3,00 g, 9,34 mmol, 1 equiv, enantiómero de 1D después de HPLC quiral) y ciclopropilamina (1,83 ml, 23,3 mmol, 2,50 equiv.) 30 en tetrahidrofurano. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60 ºC. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC y se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min, después se filtró a través de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera, y después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) y la
imagen299
solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió borodeteruro sódico (855 mg, 22,6 mmol, 2,50 equiv.) a la solución enfriada. Después de agitar durante 15 min a 0 ºC, el baño de refrigeración se retiró, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado 43A. [M+H]+: 364,3.
Etapa 2: deuteradocis,cis9[(3carboxipropil)ciclopropilamino]1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b] quinolin4carboxilato(9D) de 4(fenilmetilo) enantiopuro (43)
imagen300
Se trataron la amina enantiopura 43A (100 mg) y aldehído (200 mg) en DCE con NaBH(OAc)3 (500 mg) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 ac. (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se concentró mediante rotovap. El residuo se 15 disolvió en MeOH/THF (3/3 ml) y se trató con NaOH ac. 1 N (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto en bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa para dar el producto 43 (100 mg, 85 %) en forma de una espuma de color blanco, [M+H]+ = 450. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,52-7,30 (m, 9H), 5,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 5,06 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 6,5, 7,0 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 2H),
20 1,35 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 4H), 0,99 (m, 1H).
Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron por una ruta similar como la que se describe en el Ejemplo 43, en el que el agente reductor en la Etapa 1 fue NaBH4, en lugar de NaBD4.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen301
cis,cis, enantiómero individual
ácido 4-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5- fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b] quinolin-8-il)(ciclopropil)amino)butanoico 453
cis,cis, enantiómero individual
ácido 4-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5- fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b] quinolin-8-il)(oxetan-3-il)amino)butanoico 491 [M+Na]+
imagen302
Se trataron la amina 41A (100 mg, racémica) y aldehído (200 mg) en DCE con NaBH(OAc)3 (500 mg) a temperatura
ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 ac.
5 (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y después se concentró en un evaporador rotatorio.
El residuo se disolvió en MeOH/THF (3/3 ml) y se trató con NaOH ac. 1 N (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa para dar el producto
44 (100 mg, 85 %) en forma de una espuma de color blanco, [M+H]+= 503. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,56 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 10 (dd, J = 7,0, 7,5 Hz, 1H), 5,26 (a, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,83-3,64 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,59 (ddd, J = 5,5, 6,0,
18 Hz, 1H), 2,48-2,24 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,49-1,38 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,22-1,10 (m, 3H), 0,99 (m, 1H).
Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron por una ruta similar como la descrita en el Ejemplo 44.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen303
ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4racémico, cis,cis (trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinoli 463 n-9-il]amino]butanoico
(racémico) cis,cis en 3a,9,9a,
44C
(racémico) trans en ciclopropilo,
imagen304cis,cis, 44D
enantiómero individual
ácido trans-2-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]metil] ciclopropancarboxílico
515
ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-5-fluoro- 3-(4-(trifluorometoxi)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il) amino)butanoico
507
imagen305
imagen306ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- 44E racémico, cis,cis 553
ciclopenta[b]quinolin-9- il](fenilmetilo)amino]butanoico
ácido 4-[(ciclopropilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahi 44F
racémico, cis,cis 517
dro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta [b]quinolin-9-il]amino]butanoico
Ejemplo 45: Preparación de ácido 4[[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]4oxobutanoico racémico (45)
imagen307
Se añadió 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (0,2 ml, 2,2 equiv.) a una solución de amina 40A (200 mg, 1 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (0,2 ml, 3,00 equiv.) en DCM (8 ml) a 23 ºC (se usó un baño de agua a 23 ºC para controlar la exotermia observada durante la adición). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se repartió entre
10 acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la capa orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 20 %-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico del producto deseado.
15 Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 3 ml) a una solución del éster (80 mg,) en THF/MeOH (3/3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para dar el ácido deseado 45, [M+H]+: = 477.
20 Ejemplo 46: Preparación de ácido 4[ciclopropil[cis,cis4[2[(4fluorofenil)amino]2oxoetil]2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]4oxobutanoico enantiopuro (46)
Etapa 1
imagen308
Se añadió Cs2CO3 (110 mg, 0,337 mmol) a una solución de la amina enantiopura 14A" (60 mg, 0,168 mmol, preparada de la misma manera como el compuesto 14A' con un éster etílico.) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó a ta
5 durante 30 min. Se añadió 2-bromoacetato de bencilo (170 ml, 0,84 mmol). La mezcla resultante se puso en un reactor de microondas Biotage: T = 120 ºC. t = 1 h, Absorción = Alta. Se añadió EtOAc (10 ml) a la mezcla enfriada, seguido de H2O (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1:2), para obtener el éster bencílico enantiopuro 46A mostrado como un jarabe, 32 mg; [M+H]+= 505.
10
Etapa 2
imagen309
15 Se añadió Pd al 10 % sobre C (6 mg) a una solución de éster bencílico (26 mg, 0,05 mmol) en un disolvente mezcla de EtOH (3 ml) - EtOAc (1 ml). La mezcla resultante se desgasificó y se rellenó con H2 (globo, 3 veces), la mezcla se mantuvo en H2, se agitó a ta durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró para obtener un jarabe transparente como el ácido, 17 mg; [M+H]+= 415.
20 Etapa 3
imagen310
El ácido enantiopuro 46B obtenido anteriormente (17 mg, 0,041 mmol), 4-fluoroanilina (7 ml, 0,082 mmol), HOBt
25 (11 mg, 0,082 mmol), EDC (16 mg, 0,082 mmol) y DIPEA (22 ml, 0,123 mmol) se mezclaron en CH2Cl2 (1 ml), y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1:1) para obtener la amida 46C en forma de un jarabe transparente, 17 mg; [M+H]+ = 508.
30 Etapa 4
imagen311
La amida obtenida anteriormente se convirtió en el ácido enantiopuro deseado 46 usando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 14, [M+H]+ = 479,7. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,54 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,01 5 (m, 2H); 6,75 (m, 1H); 6,52 (m, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,05 (m 1H); 2,75 -2,63 (m, 5H); 1,86 (m, 6H); 1,12 - 0,90 (m, 4H).
Ejemplo 47: Preparación de ácido 4[acetil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(tnfluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]amino]butanoico racémico (47)
10 Etapa 1: Cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidron(4hidroxibutil)4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b] quinolin9amina (47A)
imagen312
15 Se obtuvo cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-n-(4-hidroxibutil)-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9amina 47A a partir de 1D siguiendo el procedimiento similar como en el Ejemplo 14, etapa 1,2 para obtener cetona amida 47A' que se hizo reaccionar con 4-hidroxibutil amina siguiendo un procedimiento similar como en el Ejemplo 6, etapa 4.
20
Etapa 2: N[4(Acetiloxi)butil]N[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta [b]quinolin9il]acetamida (47B)
imagen313
25 A una solución del amino alcohol 47A (0,312 g, 0,696 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,19 ml, 2,78 mmol) y base de Hünig (0,61 ml, 3,48 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La retirada del disolvente y la purificación cromatográfica usando acetato de etilo/hexano dio la amida 47B en forma del producto principal en forma de un sólido de color blanco (0,3 g, 81 %) y una pequeña cantidad
30 de 47C.
imagen314
Etapa 3: N[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]N(4hidroxibutil)acetamida (47D)
imagen315
5 Una solución del acetato 47B (0,102 g, 0,19 mmol) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) se trató con hidróxido potásico (0,76 mmol) y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la retirada del disolvente dio el alcohol en bruto 47D que se usó para la siguiente etapa sin purificación (0,070 g, 75 %).
10
Etapa 4: ácido 4[acetil[cis,cis2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin 9 il]amino]butanoico (47)
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15 A una solución del alcohol 47C (0,051 mmol) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua (2 ml, 2 ml, 3 ml) se le trató con peryodato sódico seguido de cantidad catalítica de trihidrato de ruteniocloruro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se añadió 1 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se filtró. El filtrado se diluyó y se introdujo en un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato
20 sódico anhidro. La retirada del disolvente dio el ácido en bruto 47 que se purificó por usando HPLC de fase inversa. (0,015 mg, 60 %). [M+H]+ = 505,3.
Los compuestos en la tabla siguiente se prepararon en un procedimiento similar como se ha mostrado anteriormente en el Ejemplo 47. 25
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
ácido 4-[benzoil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9aracémico, cis,cis hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 567,3 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico
imagen317
imagen318
47E
imagen319racémico, cis,cis
47F
racémico, cis,cis
47G
imagen320racémico, cis,cis
ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il][4-(trifluorometoxi) benzoil]amino]butanoico
ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il](4- metilbenzoil)amino]butanoico
ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il](2-metil-1- oxopropil)amino]butanoico 651,4
581,3
533,3
Ejemplo 48: Preparación del intermedio de cetona enantiopura que contiene un grupo metilo de cabeza de puente para los compuestos 48 y 48C:
imagen321
La cetona 25C' (0,5 g, 1,62 mmol, enantiómero individual después de la resolución del racemato 25C a través de HPLC) se recogió en 5 ml de THF y se enfrió a -78 ºC. A esta mezcla, se le añadió lentamente LiHMDS y la solución
5 resultante se agitó durante una hora. Después, se añadió lentamente exceso de yoduro de metilo a -78 ºC y el baño de hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. La solución se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (20 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto 48A (0,480 g) con un rendimiento del 92 %.
10 La cetona 48A se convirtió a una mezcla de los ácidos enantiopuros 48 y 48C usando procedimientos similares a los usados para Ejemplo 1, Etapa 5 y Ejemplo 43, Etapas 2. Los ácidos 48 y 48C se separaron en la última etapa.
n.º Estructura Estereo designación Nombre [M+H]+
imagen322cis,cis (anillo de ciclobutilo ácido 4-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-8a- and ciclopropil amina), metil-1,2,2a,3,8,8a- 48
metil trans a ciclopropil 449
hexahidrociclobuta[b]quinolin-8- amina, enantiómero il)(ciclopropil)amino)butanoico individual
Anillo de ciclobutilo cis ácido 4-((cis,trans-3-(benciloxicarbonil)-8acondensado que es trans a metil-1,2,2a,3,8,8a- 48C
ciclopropil amina, metil cis 449
hexahidrociclobuta[b]quinolin-8- a ciclopropil amina, il)(ciclopropil)amino)butanoico enantiómero individual
15 Ejemplo 49: Preparación del intermedio de cetona para 4[(2,4Difluorofenil)metil]cis,cis7bromo9[(3carboxi1oxopropil)ciclopropilamino]1,2,3,3a,9,9ahexahidro4Hciclopenta[b]quinolin4carboxilato enantiopuro (49) y ácido 4[[cis,cis7bromo2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]ciclopropilamino]4oxobutanoico enantiopuro (49B):
imagen323
A una solución en agitación del compuesto enantioméricamente puro cis-49A' (800 mg, 4,27 mmol, preparado en una secuencial similar en el Ejemplo 17, etapas 1, 2, 3 en el que la cetona racémica se resolvió por HPLC quiral.) en DMF
5 (40 ml) se le añadió NBS (760 mg, 4,27 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto cis 49A enantioméricamente puro deseado (1,14 g) en forma de un sólido de color amarillo.
10 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22 sin hidrólisis (durante 49) o Ejemplo 14, etapa 2 (durante 49B) y Ejemplo 6, etapa 4 y Ejemplo 7, la cis cetona enantiopura 49A se convirtió en los compuestos 49 y 49B a continuación.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen324cis,cis-7-bromo-9-[(3-carboxi-1-oxopropil) cis,cis, ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- 49
enantiómero 579,3
ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de individual 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]
ácido 4-[[cis,cis-7-bromo-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- cis,cis, 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- 49B
enantiómero 597,3
ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4individual oxobutanoico
15 Ejemplo 50: Preparación del intermedio de cetona para ácido 4[[cis,cis7ciano2,3,3a,4,9,9ahexahidro4[4(trifluorometoxi)benzoil]1Hciclopenta[b]quinolin9il]ciclopropilamino]4oxobutanoico enantiopuro (50)
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20 El cis 49 A enantiopuro del material de partida (100 mg, 0,376 mmol), Zn(CN)2 (44 mg, 0,376 mmol), Pd(PPh3)4 4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con TLC preparativa, eluyendo con EtOAc-hexanos, 1:1, para dar el producto deseado, cis enantiopuro 50A (10 mg).
25 Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplo 14, etapa 2, Ejemplo 6, etapa 4, Ejemplo 7, la cetona 50A se convirtió en el compuesto enantiopuro 50. [M+H]+: 542,3
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Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
ácido 4-[[cis,cis-7-ciano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- cis,cis, 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-
enantiómero 542,3
ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4individual oxobutanoico
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El cis 49A enantiopuro del material de partida (100 mg, 0,376 mmol), ácido metilborónico (45 mg, 0,752 mmol), CsF (171 mg, 1,13 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (31 mg, 0,0038 mmol) se mezclaron en DMF (1,3 ml), y se calentaron en un horno
10 microondas a 110 ºC durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con TLC preparativa, eluyendo con EtOAc-hexanos, 1:3, para dar el producto deseado, cis enantiopuro 51A (30 mg).
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 14, etapa 2, Ejemplo 6, etapa 4, Ejemplo 7, la 15 cetona 51A se convirtió en el compuesto enantiopuro 51
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
ácido cis,cis, 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro
enantiómero 531,3
7-metil-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- individual ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
20 A una mezcla en agitación del compuesto 52A (10 g, 55,2 mmol, Beta Pharma, Inc., Branford, Connecticut) en 200 ml de tolueno en un recipiente de reacción cerrado herméticamente se le añadieron Ag2CO3 (75 g, 273 mmol) y MeI (3,75 ml, 59,9 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se cargó sobre una capa de
imagen329
imagen330
imagen331
5 gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para dar 7,9 g (73 %) del producto deseado 52B en forma de un sólido de color blanco.
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapa 1, Ejemplo 25, Etapas 1-3 (en el que la cetona quiral se obtuvo a través de resolución HPLC quiral de la cetona racémica), Ejemplo 25, Etapa 4, Ejemplo 26 y 10 Ejemplo 25 27, compuesto 52B se convirtió en el compuesto enantiopuro 52 a continuación.
Estereo
n.º Estructura Nombre [M+H]+
designación
imagen332
ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-5,6-difluoro-
cis,cis,
3-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-
enantiómero 539,8
hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-
individual
oxobutanoico
Etapa 1
imagen333
20 Se mezclaron 53A enantiopuro (180 mg, 0,289 mmol), 2,6-di-tercbutil-4-metilfenol (6,36 mg, 0,029 mmol) y tetraquis paladio (16,7 mg, 0,014 mmol), tributil(vinil)estannano (110 mg, 0,346 mmol) y cloruro de litio (36,7 mg, 0,866 mmol) en un vial de microondas, se desgasificaron y se rellenaron con nitrógeno (3 veces). El vial se puso en un baño de aceite a 100 ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y agua (6 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, y el filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 ml), se secó (MgSO4), se filtró
25 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice gel de sílice (Si; 40 g preenvasados), eluyendo con EtOAc/isohexano = 1:3 para dar 53B (120 mg, rendimiento del 72 %, [M+H]+: 571) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa 2
30
imagen334
Se añadió NaOH (1 M ac.) (0,5 ml, 0,500 mmol) a una mezcla en agitación de 53B enantiopuro (30 mg, 0,053 mmol) en MeOH (0,5 ml) y THF (0,500 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción 5 se diluyó con éter dietílico (3 ml) y se añadió agua (2 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con un pH 2-3, se extrajo con éter dietílico (3 x 2 ml), el orgánico combinado se secó MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C-18 de fase inversa), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %, para dar 53 (15 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 52,6 %, [M+H]+: 543,1) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,94 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,61 (dd, J1 =
10 11 Hz, J2= 17 Hz, 1H); 6,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 11 Hz 1H); 5,14 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 2,84 (m , 3H); 2,44 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,41 (m, 2H); 1,23 (m, 3H); 1,06 (m, 1H); 0,97 (m, 1H).
Ejemplo 54: Preparación de ácido 4(ciclopropil((cis,cis,)7etil4(4(trifluorometoxi)benzoil) 15 2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico enantiopuro (54)
Etapa 1
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20 Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (5,0 mg, 4,70 mmol) a una mezcla a temperatura ambiente en agitación del enantiopuro 53B (25 mg, 0,044 mmol) en EtOH (1,500 ml) y EtOAc (0,5 ml). La mezcla se agitó en hidrógeno (usando un globo relleno con hidrógeno) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró, lavando con etanol. El filtrado se concentró para obtener una espuma de color blanco 54A (16 mg, rendimiento del 64 %, [M+Na]+ = 595), que
25 se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2
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Se añadió NaOH (1 M ac.) (0,028 ml, 0,028 mmol) a una mezcla en agitación de 54A enantiopuro (16 mg, 0,028 mmol) en MeOH (0,3 ml) y THF (0,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, y
5 el residuo se purificó por HPLC preparativa (C-18 de fase inversa de fase sólida), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %, para dar 54 (10 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 65,7 %, [M+H]+ = 544,8) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,33 (d J = 8 Hz, 1H); 5,16 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,83 (m, 3H); 2,55 (c, J = 8 Hz, 2H); 2,434 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,40 (m, 2H); 1,22 (m, 2H); 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H); 1,19- 0,93 (m, 3H).
10 Ejemplo 55: Preparación de ácido 4(ciclopropil((cis,cis,)7(hidroximetil)4(4(trifluorometoxi)benzoil) 2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico enantiopuro (55)
Etapa 1
15
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Se burbujeo ozono en una mezcla en agitación, enfriada a -78 ºC del enantiopuro 53B (235 mg, 0,412 mmol) en DCM (2 ml) y MeOH (1,000 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 15 min hasta que la mezcla se volvió azul. Se burbujeo 20 oxígeno en para retirar el ozono en exceso, hasta que desapareció el color azul. Se añadió sulfuro de dimetilo (0,2 ml, 2,70 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con agua (5 ml), se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener una espuma de color blanco. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Si; 40 g preenvasados), eluyendo con EtOAc/isohexano = 1:1 para dar 55A (184 mg, 0,321 mmol, rendimiento del 78 %,
25 [M+H]+ = 573) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa 2
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Se añadió borohidruro sódico (10,57 mg, 0,279 mmol) a una mezcla en agitación, a temperatura ambiente del enantiopuro 55A (80 mg, 0,140 mmol) en DCM (1 ml) y MeOH (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 5 durante una noche.
Un análisis de CLEM reveló que el material de partida junto con el producto se presentaron en la mezcla. Además, el éster etílico se reemplazo parcialmente por éster metílico. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (5 ml), se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso (saturado, 2 x 3 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó
10 a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Si; 24 g preenvasados), eluyendo con EtOAc/isohexano = 1:1 a 3:1 para dar 55B (34 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 42,4 % [M+Na]+ = 597) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
15
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Se añadió NaOH (1 M ac.) (0,5 ml, 0,500 mmol) a una mezcla en agitación del enantiopuro 55B (10 mg, 0,017 mmol) en tetrahidrofurano (0,500 ml) y MeOH (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de 20 reacción se diluyó con agua (1 ml), se añadió éter dietílico (1 ml), la capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 2~3, se extrajo con éter dietílico (2 x 2 ml), el orgánico combinado se secó Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 55 (8,3 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 87 % [M+Na]+ = 568,8) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,76 (d , J = 8 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,16 (m, 1H); 4,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 4,51 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 3,12 ~ 2,70 (m, 5H); 2,37 (m, 1H); 1,95
25 (m, 1H); 1,46 (m, 2H); 1,24 -1,07 (m, 5H).
Ejemplo 56: Preparación de ácido 4(ciclopropil((cis,cis,)7(fluorometil)4(4(trifluorometoxi)benzoil) 2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico enantiopuro (56)
30 Etapa 1
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Se añadió DEOXO-FLUOR (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro) (0,2 ml, 1,085 mmol) a una mezcla en agitación a temperatura ambiente del enantiopuro 55B (24 mg, 0,042 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se
5 agitó a 80 ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo (1 ml), se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se basificó con NaHCO3 (saturado 3 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (saturada, 1 x 3 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida obtenida a partir de una espuma de color pardo claro, 56A (27 mg, 0,047 mmol, [M+Na]+ = 599), que se usó directamente en la etapa de hidrólisis.
10 Etapa 2
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Se añadió NaOH (1 M ac.) (1 ml, 1,000 mmol) a una mezcla en agitación del enantiopuro 56A (27 mg, 0,047 mmol) en
15 MeOH (1,000 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) y se añadió éter dietílico (2 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó a pH 2~3, se extrajo con éter dietílico (3x 2 ml). El orgánico combinado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa con CH2Cl2/isohexano/MeOH/AcOH (1 %), para dar 56 (15 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 58,4 %, [M+H]+ = 549,1) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H
20 (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,87 (m, 2H); 6,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,33 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 17 Hz, 1H); 5,23 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 17 Hz, 1H); 5,14 (m, 1H); 3,10 (m, 3H); 2,85 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,44 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,41 (m, 2H); 1,21 -1,07 (m, 7H).
Ejemplo 57: Preparación de ácido 4(ciclopropil((cis,cis,)7(difluorometil)4(4(trifluorometoxi)benzoil) 25 2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico enantiopuro (57)
Etapa 1
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Se añadió DEOXO-FLUOR (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro) (0,077 ml, 0,419 mmol) a una mezcla en
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agitación a temperatura ambiente del enantiopuro 55A (60 mg, 0,105 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. El análisis por CLEM reveló que tanto el material de partida como el producto estaban presentes en la mezcla. Se añadió más DEOXO-FLUOR(0,077 ml, 0,419 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo (3 ml), se diluyó con acetato de etilo
5 (10 ml), se basificó con NaHCO3 saturado (5 ml), el orgánico se separó, se lavó con salmuera (1x 5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener una espuma de color pardo claro. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C-18 de fase inversa), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %, para dar 57A (25 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 30,1 %, [M+H]+ = 595) en forma de una goma amarilla.
10 Etapa 2
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Se añadió NaOH (1 M ac.) (0,042 ml, 0,042 mmol) a una mezcla en agitación del enantiopuro 57A (25 mg,
15 0,042 mmol) en MeOH (1 ml) y tetrahidrofurano (1,000 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) y se añadió éter dietílico (2 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 2~3, y se extrajo con éter dietílico (3 x 2 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4) se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, CH2Cl2/isohexano/MeOH/AcOH (1 %) =
2:1: 0,4. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (C-18 de fase inversa), eluyendo con
20 acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %, para dar 57 (8,3 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 34,8 %, [M+H]+ = 567) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,98 (m, 1H); 6,57 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,13 (m, 1H); 3,11 (m, 3H); 2,87 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,44 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,41 (m, 2H); 1,23 (m, 1H); 1,12 -0,98 (m, 4H). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos en los ejemplos
25 anteriores.
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Ejemplo 171: Preparación de ácido 4(ciclopropil(3aS,9R,9aR)7fluoro4(2hidroxi4(tnfluorometoxi) benzoil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico (171)
Etapa 1
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Una mezcla de ácido 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico (70,9 mg, 0,300 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml, 27,4 mmol) se calentó hasta 40 ºC durante 2 h antes de que la mezcla se enfriara y después se concentró a presión
10 reducida para retirar el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se recogió en diclorometano (2 ml), la solución se añadió a una mezcla en agitación a temperatura ambiente de 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo (75 mg, 0,200 mmol), DMAP (4,89 mg, 0,040 mmol) y base de Hünig (0,105 ml, 0,601 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se diluyera con diclorometano (10 ml), se lavó con hidróxido sódico acuoso
15 (0,5 M, 2 x 6 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de 40 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano = para dar 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo al 50 % 171A (73 mg, 0,123 mmol, rendimiento 61,5 %) en forma de una espuma de color blanco.
20
Etapa 2
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25 Se añadió BBr3 1 M (0,089 ml, 0,089 mmol) en diclorometano a una mezcla en agitación de 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo (42 mg, 0,071 mmol) en diclorometano (5 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 30 min después a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró, el residuo se recogió en MeOH (1,0 ml) y se añadió tetrahidrofurano (1,0 ml), NaOH (1 M ac.)
30 (0,284 ml, 0,284 mmol), la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), se añadió éter dietílico (20 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH ~3, se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), el orgánico combinado se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice; columna de 24 g preenvasados, eluyendo con CH2Cl2MeOH = al 6 % para dar ácido
35 4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico 171 (35 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco; [M+H+] = 551,2.
imagen383
Ejemplo 172: Preparación de ácido 4(ciclopropil(3aS,9R,9aR)7fluoro4(2metoxi4(trifluorometoxi) benzoil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico (172)
imagen384
5 Se añadió NaOH (1 M ac.) (0,017 ml, 0,017 mmol) a una mezcla en agitación a temperatura ambiente de 4-(ciclo-propil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopen- ta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo (10 mg, 0,017 mmol) en MeOH (1 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml), se añadió éter
10 dietílico (2 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) a pH ~3, se extrajo con diclorometano (2 x 3 ml), el orgánico combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar ácido 4-(ciclopropil(3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico 172 (4,5 mg, 7,97 mmol, rendimiento del 47,2 %) en forma de una espuma de color blanco; [M+H+] = 565,2
15 Ejemplo 173: Preparación de ácido 4(ciclopropil(3aS,9R,9aR)7fluoro4(3hidroxi4(trifluorometoxi) benzoil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoico (173)
Etapa 1
20
imagen385
Se añadió NaH (1,647 g, 41,2 mmol) a una mezcla en agitación a 0 ºC de vanilato de metilo (5 g, 27,4 mmol) en DMF (30 ml) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. Después, se añadió dibromofluorometano (14,96 ml, 165 mmol) en 25 DMF (30 ml) a través de un embudo adicional, la mezcla resultante se dejó calentar hasta 50 ºC y se mantuvo en agitación a 50 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (100 ml), el orgánico se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna; columna de 120 g preenvasados, eluyendo con EtOAc al 10 %/isohexano para dar 4-(bromodifluorometoxi)-3-metoxibenzoato de metilo 173A (1,5 g, 4,82 mmol, rendimiento
30 del 17,57 %) en forma de un líquido incoloro.
Etapa 2
imagen386
Se añadió cloruro de antimonio (V) (26,4 mg, 0,088 mmol) a una mezcla en agitación a temperatura ambiente de 173A (550 mg, 1,768 mmol) y trifluoruro de antimonio (221 mg, 1,238 mmol) en un tubo cerrado herméticamente, y la mezcla se agitó a 170 ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con éter dietílico (50 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice; columna de 24 g preenvasados, eluyendo con EtOAc/isohexano= al 10 % para dar 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoato de metilo 173B (240 mg, 0,959 mmol, rendimiento del 54,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
imagen387
Etapa 3
imagen388
10 Se añadió NaOH (1 M ac.) (1 ml, 1,000 mmol) a una mezcla en agitación a temperatura ambiente de 179B (120 mg, 0,480 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) MeOH (2,000 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (10 ml), se añadió agua (2 ml), la capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 2~3, se extrajo con diclorometano (3 x 6 ml). Las capas orgánicas combinadas se
15 secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar ácido 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico 173C (110 mg, 0,466 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapas 4 y 5
imagen389
Se convirtió ácido 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico en ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR -7-fluoro-4-(3-hidroxi-4(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico 173 en forma de un sólido de color blanco ([M+H]+ = 551,2) siguiendo un procedimiento similar como se describe en las Etapas 1 y 2 del
25 Ejemplo 171.
Ejemplo 172: Preparación de ácido 6((4(ciclopropil(3aS,9R,9aR)7fluoro4(4(trifluorometoxi)benzoil)2,3,3a,4,9,9ahexahidro1Hciclopenta[b]quinolin9il)amino)4oxobutanoil)oxi)3,4,5trihidroxitetrahidro 2Hpiran2carboxílico (174)
30
Etapa 1
imagen390
Se añadió N-metilmorfolina (0,077 ml, 0,702 mmol) a una mezcla en agitación de ácido
4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9
5 il)amino)-4-oxobutanoico (150 mg, 0,281 mmol), HATU (133 mg, 0,351 mmol) y
3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,351 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La TLC mostró la reacción limpia (MeOH en DCM al 10 %). El disolvente
se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna de 24 g preenvasados)
eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH hasta MeOH al 20 % para dar 10 6-((4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinoli
n-9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de bencilo 174A (0,23 g).
Etapa 2
imagen391
Se añadió paladio sobre carbono (80 mg, 0,752 mmol) a una mezcla en agitación de 6-((4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de bencilo (0,23 g, 0,29 mmol) y
20 ciclohexadieno (1,5 ml, 0,293 mmol) en isopropanol (7,5 ml) y ciclopentilmetil éter (7,50 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con éter/isopropanol (1/1). El disolvente se retiró para dar el producto en bruto que se purificó usando HPLC de fase inversa para dar ácido 6-((4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico 174 (140 mg), [M+H]+ = 710,1.
25
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayos de unión a radioligando
30 Ciertos compuestos representativos de la invención se sometieron a ensayos en el Ensayo A de Unión a Radioligando y otros se sometieron a ensayos en el Ensayo B de Unión a Radioligando.
Ensayo A de unión a radioligando.
35 El Ensayo A de unión a radioligando se realizó a temperatura ambiente en Tris-HCl 50 mM pH 7,4, EDTA 1 mM que contenía MnCl2 2 mM y [3H] PGD2 3,0 nM (New England Nuclear, Boston, MA) (171 Ci mmol1) en un volumen final de 0,2 ml. Los ligandos competidores se diluyeron en dimetilsulfóxido (Me2SO) que se mantuvo constante a 1 % (v/v) del volumen final de incubación. La reacción se inició mediante la adición de 8-20 µg de proteína de membrana preparada a partir de una línea celular de riñón embrionario humano (HEK) -hCRTH2. La unión total y no específica se determinó
40 en ausencia y la presencia de PGD2 10 µM, respectivamente. En estas condiciones, la unión específica (total menos inespecífica) del radioligando al receptor alcanzó el equilibrio en 50 min y fue estable hasta 180 min. La reacción se
imagen392
llevó a cabo de forma rutinaria durante 60 min a temperatura ambiente y se terminó por filtración rápida a través de filtración rápida de un filtermateTM (Wallac) impreso de 96 pocillos previamente humedecidos (0,3 % de polietilenimina) usando una cosechadora Tomtec® (Hamden, CT). Después de lavar con un tampón enfriado , el filtro se secó durante 2 minutos en microondas, y una lámina de Meltilex Scintillator (Wallac) se fundió durante 2 min. La radioactividad se 5 midió con Betaplate modelo 1205 (Wallac). La Tabla A a continuación enumera compuestos representativos de la invención con datos de unión que se ensayaron en el Ensayo A de Enlace de Radioligando en el que los valores de Ki se clasifican como "A", "B", "C" o "D". Los valores de Ki se clasifican como "A" para los valores de Ki en el intervalo de 1,0 a 5,0 nM, "B" para los valores de Ki en el intervalo de 5,1-20,0 nM, "C" para valores Ki en el intervalo de 20,1-200 nM, y "D" para los valores de Ki en el intervalo de 201 – 7500 nM. La designación "N.D." Indica que los datos
10 no están disponibles para esa entrada.
Tabla A
N.º.
Ki (oM)
9
B
9A
A
9B
B
11
D
IlA
C
IlB
C
IlC
B
17
B
17G
B
171
C
17J
D
17K
B
17L
B
17M
C
17R
D
17S
B
17T
C
17U
D
17V
C
17W
B
17X
C
17Y
C
17Z
C
17AA
C
17 AB
C
17AC
B
17 AD
B
17AE
D
17AF
D
17AG
C
17 AH
B
17Ai
B
17AJ
C
17AK
A
17AL
B
17AM
C
17AN
C
17Ao
C
17AP
B
17 AQ
C
17 AR
B
17AS
C
17 AT
B
17 AU
B
17 AV
B
17AW
B
17AX
B
17 AY
C
17AZ
C
17BA
C
17BB
C
N.º
Ki (nM)
27K
A
27L
A
27M
B
27 N
B
27o
A
270
B
27R
B
27S
A
32
C
32C
C
32D
C
32E
A
32F
A
32G
A
32H
A
32i
A
32J
A
32K
A
32L
A
32M
A
32 N
A
320
A
32P
B
320
A
32R
B
32 S
A
32T
A
32U
A
33
D
34
D
35
B
35D
B
35E
C
35F
D
35G
D
35H
B
35i
B
35J
B
35K
B
38
C
38D
B
38E
C
38F
B
38G
D
40
C
41
D
42
C
43
B
43B
A
43C
C
44
A
imagen393
17BC
C
17BD
C
17BE
B
17BF
C
17BG
B
17BH
B
17Bi
B
17BJ
C
17BK
B
17BL
C
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A
17BN
B
17Bo
A
17BP
B
17BQ
B
17BR
B
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B
17BT
A
17BU
A
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B
17BW
B
17BX
D
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A
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D
17CA
A
17CB
B
17CC
A
17CD
A
17CE
A
17CF
B
17CG
B
17CH
B
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D
17CJ
D
17CK
A
17CL
B
17CM
B
17CN
B
17Co
B
17CP
B
18CQ
A
17CR
A
17CS
B
17CT
A
17CU
A
17CV
A
17CW
B
17CX
A
17CY
A
17CZ
B
17DA
C
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C
17DC
C
17DD
C
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B
17DF
D
17DG
D
17DH
B
17Di
C
17DJ
B
17DK
B
17DL
A
17DN
B
44B
D
44C
C
44D
A
44E
B
44F
C
45
C
46
D
47
D
47D
B
47E
N.D.
47F
D
47G
D
48
B
48C
D
49
C
49B
B
50
C
51
B
52
A
53
B
54
C
55
C
56
B
57
B
58
C
59
D
60
C
61
B
62
B
63
B
64
B
65
B
66
B
67
B
68
B
69
A
70
C
71
A
72
B
73
C
74
C
75
B
76
B
77
C
78
B
79
C
80
B
81
A
82
B
83
A
84
B
85
C
86
C
87
B
88
B
89
C
90
C
91
C
92
C
93
C
94
C
95
C
96
B
imagen394
17Do
D
18
C
18C
A
18D
B
18E
B
18F
C
18G
B
18H
C
18i n.º
C
18J
B
18K
B
18L
A
18M
A
18 N
C
18o
B
18P
C
180
C
18R
B
18S
B
18T
C
19
D
20
C
22
B
22A
D
22D
A
22E
B
22F
B
22G
B
22H
B
22i
A
22J
D
22K
B
22L
B
22M
B
22 N
C
220
C
22P
C
220
B
22R
B
22S
B
22T
B
22U
A
22V
A
22W
B
22X
B
22Y
B
23E
C
23F
C
23G
C
23H
C
23i
D
24B
C
24C
C
27A
B
27B
A
27C
B
27D
D
27E
D
27F
D
27G
B
27H
D
27i
D
27J
D
97
C
98
B
99
D
100
A
101
D
102
D
103
D
104
D
105
D
106
D
107
B
108
B
109
C
110
D
111
B
112
C
113
C
114
C
115
D
116
A
117
A
118
B
119
A
120
D
121
A
122
C
123
C
124
B
125
B
126
B
127
C
128
D
129
C
130
B
131
C
132
B
133
B
134
D
135
A
136
B
137
C
138
B
139
B
140
C
141
C
142
C
143
C
144
A
145
B
146
A
147
B
148
B
149
A
150
A
151
B
152
B
153
C
154
B
155
D
156
C
157
C
158
C
159
A
imagen395
160
D
161
C
162
B
163
C
164
B
165
A
166
B
167
B
168
C
169
D
170
A
171
B
172
B
173
B
174
D
En el ensayo A de unión a radioligando, los compuestos representativos de la invención tuvieron los valores de Ki especificados entre paréntesis inmediatamente después del número del compuesto: 9A (4,7 nM), 17 (5,1 nM), 17U (604,9 nM), 17BL (36,0 nM), 17Co (10,9 nM), 17Ci (838,0), 18CQ (2,4 nM), 17DA (34,2 nM), 18o (9,8 nM), 18 P
5 (28,5 nM), 22A (1083,5 nM), 27K (1,5 nM), 38G (637,5 nM), 44 (2,541 nM), 51 (6,9 nM), 55 (37,7 nM), 60 (21,2 nM), 69 (4,972), 72 (15,7 nM) y 134 (236,4 nM).
Ensayo B de unión a radioligando.
10 El Ensayo B de unión a radioligando se realizó a temperatura ambiente en HEPES/KOH 10 mM a pH 7,4, EDTA 1 mM que contenía MnCl2 10 mM y [3H] PGD2 0,7 nM (NEN, 171 Ci mmol1), en un volumen final de 0,2 ml. Los ligandos competidores se diluyeron en dimetilsulfóxido (Me2SO) que se mantuvo constante a 1 % (v/v) del volumen final de incubación. La reacción se inició mediante la adición de 8-20 µg de proteína de membrana preparada a partir de una línea celular HEK-hCRTH2. La unión total y no específica se determinó en ausencia y la presencia de PGD2 10 µM,
15 respectivamente. En estas condiciones, la unión específica (total menos inespecífica) del radioligando al receptor alcanzó el equilibrio en 50 min y fue estable hasta 180 min. La reacción se llevó a cabo de forma rutinaria durante 60 min a temperatura ambiente y se terminó por filtración rápida a través de Unifilters previamente humedecidos GW/C (Packard), usando una cosechadora semiautomática Tomtec MachIII (para HEKhCRTH2). Los filtros se lavaron después con 4 ml del mismo tampón y el radioligando residual unido al filtro se determinó por recuento de centelleo
20 líquido después de equilibrado en 25 µl de Ultima Gold F ™ (Unifilter) (Packard). La Tabla B a continuación enumera los compuestos representativos de la invención con datos de unión que se ensayaron en el Ensayo B de Radioligando en el que los valores de Ki se clasifican como "A", "B", "C" o "D." Los valores de Ki se clasifican como "A" para los valores de Ki en el intervalo de 1,0 a 5,0 nM, "B" para los valores de Ki en el intervalo de 5,1-20,0 nM, "C" para valores Ki en el intervalo de 20,1-200 nM, Y "D" para los valores de Ki en el intervalo de 201 - 7500 nM.
25
Tabla B
N.º
Ki (nM)
7
A
10
D
12
D
12B
C
12C
B
12D
B
12E
B
13
B
13C
B
13D
B
13E
C
14
B
14C
B
14D
B
14E
B
14F
B
14G
C
14H
C
14i
C
14K
B
14L
C
14 N
D
N.º
Ki (nM)
17P
D
17Q
D
21
C
21A
C
21B
D
21C
C
21D
C
21E
C
21F
C
21G
C
21H
D
21i
C
21J
D
21K
D
21 l
C
23
C
23B
C
23C
C
23D
C
24
C
24D
C
25
C
imagen396
14o
D
14P
D
15
C
16
A
16A
D
16B
B
16C
C
16D
C
16E
A
17H
D
17 N
D
17o
D
26
C
27
B
28
C
29
D
30
B
31
B
36
C
36A
C
36B
C
36C
D
37
B
39
C
EN el ensayo B de unión a radioligando, los compuestos representativos de la invención tuvieron los valores Ki especificados entre paréntesis inmediatamente después del número del compuesto: 7 (3,1 nM), 10 (514,5 nM), 13E (122,6 nM), 14E (9,9 nM), 14K (18,4 nM), 14P (413,6 nM), 16 (2,7 nM), 16C (140,3 nM), 21A (45,7 nM), 21K
5 (905,4 nM) y (7,7 nM).
Mediciones i[cAMP].
La capacidad de los compuestos para antagonizar la formación de AMPc puede someterse a ensayo usando el ensayo
10 basado en ELISA descrito en este ejemplo. Se hacen crecer células HEK-hCRTH2 hasta una confluencia del 80-90 %. El día del ensayo, las células se lavan con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se incuban durante 2 min en tampón de disociación celular, se recogen por centrifugación a 300 g durante 7 min a temperatura ambiente y se resuspenden a 1,25e106 células ml1 en solución salina equilibrada de Hanks que contenía HEPES 20 mM pH 7,4 y IBMX 0,75 mM (HBSS/HEPES/IBMX). El ensayo se realiza en un formato de 384 placas con 0,01 ml de
15 HBSS/HEPES/IBMX por pocillo que contiene de 12500 células y de 70 a 75 nl del compuesto de ensayo y DK-PGD2 a diversas concentraciones. Después de una preincubación de 0 a 10 min a las células con el compuesto de ensayo a 37 ºC, se les añadieron 0,005 ml de Forskolin 30 µM diluido en HBSS 20 mM de HEPES, a una concentración final de 10 uM para iniciar la reacción. Después de 10 a 60 min de incubación a temperatura ambiente o 37 ºC, se cuantificó el contenido de cAMP Usando el ensayo de quimioluminiscencia de cAMP XS + HitHunter (GE Healthcare 90-0075). El
20 porcentaje de inhibición se calcula usando los controles Forskolin y EC85 DK-PGD2.
Ensayo β-Arrestin:
Las células CHO-K1 obtenidas de DiscoverX se transfectan establemente con CRTH2 humano (medio de propagación:
25 F-12, FBS al 10 %, 300 ug/ml de hygB y 800 ug/ml de G418). Las células se cultivan en un matraz de T de 175 cm2 . Mientras que en fase de registro, las células se recogieron mediante tratamiento con tripsina al 0,05 %. Las células trituradas se filtran y se sembraron 40 uµl (células 10K) por pocillo en un pocillo den una placa de fondo de color blanco transparente de 384 pocillos y se incubaron durante una noche. La placa celular se vacía por inversión y se seca por secado. Cada pocillo se cargó con 35 µl de HBSS (con Ca++ y Mg++) y se incubaron durante 5 min. Los compuestos se
30 añaden en volúmenes de 1 µl y la placa se agitó suavemente durante 2 minutos, seguido de incubación a 37 ºC durante 20 min. Todos los compuestos y controles se diluyen en tampón de ensayo HBSS (con Ca ++ y Mg ++) con un intervalo de concentración final de 105 M a 3 x 1011M, curvas de respuesta a dosis de 11 puntos a incrementos
apropiados de semilogaritmos. % de DMSO final es ≤ 0,3 %. Ensayo agonista: se añaden 1 µl/pocillo de compuesto a la placa celular y se deja incubar a 37 ºC durante 90 min. Ensayo antagonista Se añaden 1 µl/pocillo de compuestos a
35 una placa celular. Incubar 30 miutos a 37 ºC. Estimular las células con 1 ul/pocillo de PGD2 [100 nM] final. Incubar la placa durante 60 minutos a 37 ºC. La señal luminiscente resultante se detecta a través del Kit Discoverx PathHunter Detection según las instrucciones del fabricante. Se añade un total de 12 µl/pocillo a cada pocillo. La placa se cubre e incuba durante 60 min con agitación suave. La detección quimioluminiscente se realiza mediante un lector de placas SpectraMax.
40 Ensayo de cambio de forma eosinófilos en sangre humana completa:
La sangre se recoge en vacutainers que contenían EDTA. El antagonista se añadió a la sangre y se incubó durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añadieron DK-PGD2 (13,14-dihidro-15-ceto prostaglandina D2) a la 45 sangre durante 4 min a 37 ºC en un baño de agua corriente. Las células sanguíneas se fijan después en presencia de paraformaldehído frío al 0,25 % (v/v) preparado en DPBS al 75 % (v/v) sin Ca++ y Mg++ durante 1 min en hielo. 175 µl de sangre fija se transfiere en 870 µl de solución de lisis de NH4Cl 155 mM fría y se incubaro a 4 ºC durante al menos 40 min. La solución se centrifugó a continuación a 430 g durante 5 min y el sobrenadante se desechó. Las células centrifugadas se resuspendieron en sobrenadante residual y se añadió azida sódica (concentración final del 1 %). Las 50 muestras se analizan con un citómetro de flujo FACs Calibur (Becton Dickinson). Los datos brutos de citometría de flujo se analizaron con el programa informático Diva mediante el aislamiento de los eosinófilos de los neutrófilos basándose en su alta autofluorescencia y determinando el porcentaje de eosinófilos totales con dispersión de luz directa aumentada. El cambio de forma máximo (100 %) y mínimo (0 %) se determinó en presencia de DK-PGD2
imagen397
10 µM y DPBS, respectivamente. Se realizó una curva de respuesta a la dosis con DK-PGD2 con cada ensayo para determinar la CE50 para cada donante de sangre. Los compuestos se sometieron a ensayo en 11 curvas de ajuste de dosis en presencia de DK-PGD2 50 nM para determinar un antagonista CI50.
Los compuestos de la presente invenciónson selectivos para los receptores de CRTH2 sobre el receptor de DP. En el documento WO2003/06220 se describen ensayos sobre los receptores de DP, así como de otros receptores prostanoides.

Claims (20)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula (I)
    imagen2
    5
    o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es
    10 (i) H,
    (ii) alquilo C1-C4,
    (iii) alquenilo C2-C4,
    (iv) cicloalquilo C3-C7,
    (v) -(alquileno C1-C3)-R9 en el que R9 es cicloalquilo C3-C7, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que 15 contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
    (vi) fenilo,
    (vii) -C(O)-R5, en el que R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo,
    (viii) o un grupo de la fórmula
    imagen3
    en la que v es 1, 2 o 3;
    R2 es 25
    (i) -Q-W-V, en donde
    Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(alquilo C1-C6)-, -CH2- o -S(O)2-; W es 30 (a) alquileno C1-C8, en donde dicho alquileno de W está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor;
    (b)
    -CH=CH-, o
    (c)
    un fenileno de la fórmula
    imagen3
    35 en el que dicho fenileno está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 halos; V es 40 (a) -CO2H,
    (b)
    tetrazolilo, o
    (c)
    un grupo de la fórmula
    imagen4
    en el que RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y fenilo;
    (ii) -M-CO2H, en el que M es
    imagen5
    10 en la que w es 0, 1, 2 o 3; XA es S u O; XB es N o C(H);
    15 con la condición de que cuando R1 es -C(O)-R5, entonces R2 es -CH2-W-V; Y es -C(O)-, -S(O)2-, o un grupo de la fórmula
    imagen3
    20 en la que XA1 es S u O; y XB1 es N o C(H);
    Z es o está
    25 (i) ausente,
    (ii) –alquilen (C1-C6) -,
    (iii) -O-,
    (iv) -O-(alquileno C1-C6)-, en el que dicho -O-(alquileno C1-C6)- de Z está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 flúor,
    (v) -N(H)-, o 30 (vi) un grupo de la fórmula
    imagen3
    en la que r es 1,2, 3 o 4; 35 E es
    (i) fenilo,
    (ii) naftilo, 40 (iii) tetrahidronaftilo,
    (iv)
    indanilo,
    (v)
    heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
    (vi)
    heterociclenilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en donde dichos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E están sin sustituir o sustituidos con uno a tres restos R4, en donde
    imagen6
    5 cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, -CN, halo, hidroxilo, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3),
    R4a
    -S-(alquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C7, , -O-R4a o heterociclilo de 5 a 6
    10 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R4a
    es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; en donde R4a está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, halo, -CN, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C1-C3) y -SO2-(alquilo
    15 C1-C3),
    o, en donde dos restos R4 se sustituyen en átomos de carbono cercanos de E, los dos restos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de dioxolano;
    20 (vii) cicloalquilo C3-C7, o
    (viii) alquilo C1-C6,
    n es 0, 1 o 2; cada aparición de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo C1-C3, hidroxi(alquilo C1-C3), -CN, fenilo o un
    25 heteroarilo de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en donde dichos fenilo o heteroarilo de R7 están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 halos; t es 0, 1, 2 o 3; cada aparición de R8 es independientemente alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3 o flúor;
    30 u es 0, 1 o 2; y R8a es H o alquilo C1-C6.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
    35 -Q-W-V;
    Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- o -CH2-; W es alquileno C1-C4; y V es -CO2H.
    40
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo -Q-W-V se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen7
    y
    imagen3
    50 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -CH2-(cicloalquilo C3-C7) o fenilo.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es metilo, etilo,
    ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo o fenilo. 55
  5. 6.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
    el que Y es -C(O)-
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo -Y-Z se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-CH2-, -C(O)O-C(H)(CH3)- y
  7. 8.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E es fenilo, tienilo,
    imagen8
    imagen3
    imagen9
    en las que E está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, trifluorometoxi, -O-fenilo y tiazolilo.
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la Fórmula (IB)
    imagen10
    20 en la que
    R1 es H, alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo o fenilo; Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)- o -CH2-;
    25 m es 1 o 2; Y es -C(O)- o
    imagen11
    Z está ausente, -(C1-C3) alquileno-, -OCH2-, -OCH(CH3)- o un grupo de la fórmula
    imagen12
    E es fenilo, tienilo,
    imagen13
    5 en las que E está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos R4 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, flúor, trifluorometoxi, -S-CF3, -O-fenilo y tiazolilo; n es 0 o 1; cada aparición de R7 es independientemente cloro o flúor; y
    10 t es 0, 1 o 2.
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la Fórmula (IC)
    imagen14
    15
    en la que
    Q es -C(O)-, -C(O)O- o -CH2-;
    20 m es 1 o 2; Z está ausente o es -OCH2-; cada aparición de R4 es independientemente alquilo C1-C3, flúor, trifluorometoxi o -S-CF3; v es 0, 1 o 2; n es 0 o 1;
    25 cada aparición de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 o 2.
  10. 11. El compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo
    imagen3
    se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen15
  11. 12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se
    selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 4-[{cis,cis-4-[(Benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis,cis-4-[(benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(fenil)amino]-4oxobutanoico; ácido 4-{etil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis,cis-4-[(benciloxi)carbonil]-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-4-[(4-fenoxifenil)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin -9-il}amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-3-{[4-(tnfluorometoxi)fenil]carbonil}-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8- il]amino}-4-oxobutanoico; ácido ({ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quin- olin-9-il]carbamoil}oxi)acético; cis,cis-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); cis,cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4carboxilato de 4-(fenilmetilo); cis,cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]metilamino]-4oxobutanoico; ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quino- lin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-(3-fenoxibenzoil)-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4oxo-butanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(tiofeno-2-carbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoico; ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]acético; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9(R)-il-(d)]amino]-4-oxobutanoico deuterado; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, ds)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclo- propilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(trans-2-fenilciclopropil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quin- olin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclobutil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)carbonil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[3-(5-tiazolil)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]4-oxobutanoico;
    (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]; (cis,cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4-carboxilato de 4-[1-(4-fluorofenil)etilo];
    imagen16
    (cis,cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin- 8-il]amino]-4-oxobutanoico;
    (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[[(cis,cis)-5-cloro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]ciclo- propilamino]-4-oxobutanoico;
    (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino] -4-oxobutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4- carboxilato de 4-(fenilmetilo); (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin-4carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino] carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino]carbonil] oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]qui- nolin-9-il]amino]carbonil]oxi]acético; (cis,cis)-9-[[(2(S)-carboxi-1-azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolin4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); N-[[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino] carbonil]-N-metilglicina; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[5-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-1,3,4-oxadiazo1-2-il]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]4-oxazol-carboxílico; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-(trifluorometiltio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-etilbenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; 8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5,6-difluoro-2,2a,8,8a-tetrahidro-ciclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-5,6-dicloro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((cis,cis)-5,6-difluoro-3-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b] quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; ácido (R)-1-(((cis,cis)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino) -4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((tnfluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-(tnfluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]qui- nolin-9-il)amino)butanoico.
  12. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin -9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il] amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quino- lin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)- carboxilato de 3-(fenilmetilo); (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinlin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino] -4-oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino] carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolin-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9il]amino]-4-oxobutanoico; ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidin-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino) -4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino) -4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il) amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin -9-il)amino)butanoico.
  13. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino}-4-oxobutanoico;
  14. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il] amino]-4-oxobutanoico.
  15. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b] quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico.
  16. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico.
  17. 18.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil) carbamoil)azetidin-2-carboxílico.
  18. 19.
    Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 20.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento of asma, congestión, rinitis alérgica o EPOC.
  20. 21.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de asma.
    imagen17
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