BRPI0608553A2 - antagonistas de receptor de pgd2 para o tratamento de doenças inflamatórias - Google Patents

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Sean Harrison
Amy E Elder
Christelle C Renou
Kenneth G Carson
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Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE PGD2 PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS INFLAMATóRIAS. A presente invenção refere-se aos inibidores de CRTH2 representados pela Fórmula Estrutural (I): Os valores para as variáveis da Fórmula Estrutural (1) são fornecidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO-NISTAS DE RECEPTOR DE PGD2 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS".
Informação de Prioridade
O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) ao pedido provisório dos Estados Unidos número 60/655,927, depositado em 24 de fevereiro de 2005, intitulado "Antagonistas de receptor de PGD2 para o tratamento de doenças inflamatórias", o conteúdo inteiro do qual é pelo qual incorporado por referência.
Antecedentes da Invenção
CRTH2 é um receptor quimioatraente acoplado à proteína G expresso em células Th2 (Nagata e outro., J. Immunol., 1999, 162, 1278-1286), eosinófilos, e basófilos (Hirai e outro., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Prostaglandina D2 (PGD2) é um ligando natural para CRTH2, e é o maior mediador inflamatório produzido de mastócitos. Foi mostrado que a ativação de CRTH2 por PGD2 induz a migração e ativação de células Th2 (Hirai e outros, J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261; Gervais e outros, J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 982-988) que sucessivamente são envolvidas na orquestração de uma resposta inflamatória alérgica diretamente ou indiretamente induzindo-se a migração, ativação, imprimação e sobrevivência prolongada das células efetoras, tais como eosinófilos e basófilos (Sanz e outros, J. Immunol. 1998, 160, 5637-5645; Pope e outros, J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 594-601; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy 1999, 29, 287-290). O papel do PGD2 na iniciação e manutenção de inflamação alérgica foi também demonstrado em modelos de camundongo de asma mostrando que a superprodução de PGD2 in vivo por PGD2 sintase exacerba a inflamação das vias aéreas (Fujitani e outros, J. Immunol. 2002, 168, 443-449).
Conseqüentemente, os compostos que são moduladores, prefe-rivelmente inibidores, da interação entre CRTH2 e PGD2 devem ser úteis para o tratamento de doenças e distúrbios que são mediados por CRTH2, PGD2, células Th2, eosinófilos, e/ou basófilos. Estas doenças incluem porém não são limitadas a distúrbios alérgicos, distúrbios asmáticos e distúr-bios inflamatórios tais como rinite alérgica, asma alérgica, broncoconstrição, dermatite atópica e distúrbios inflamatórios sistêmicos.
Foi descoberto agora que compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis destes, são efetivos como inibidores da interação entre CRTH2 e seu PGD2 de ligando natural. Desse modo, os compostos da invenção e as composições farmacêuticas destes são úteis para tratar distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios com um componente inflamatório.
Descrição Detalhada da Invenção
Esta invenção fornece compostos que são inibidores de CRTH2, e conseqüentemente são úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios com um componente inflamatório. Os compostos desta invenção são representados pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
O anel A é um opcionalmente substituído, anel de heteroarila ou arila de 5 - 6 membros fundido;
Y é >C(R> ou >N-;
X1 é -C(=0)-, -S02-, -CONR-, -C(R)2-, ou -C02-,
R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicí-clico, heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, ou carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico.
R2 é um grupo C1-C3 alquila, um grupo CrC3 haloalquila ou grupo C3-C6 cicloalquila em que o grupo CrC3 alquila representado por R2 é opcionalmente substituído por R5;
R3 é hidrogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente substituído por R6,CrCô fluoroalquila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C3-C8 cicloalquila, heterocíclico não-aromático monocíclico, arila monocíclico, ou heteroarila monocíclico;
R4 é -[C(R7)2]m-B; ou R3 e R4 podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio intermediário para formar um grupo opcionalmente substituído heteroarila monocíclico ou bicíclico ou heterocíclico não-aromático; ou
Rx e R4 podem ser tomados juntos cornos átomos de nitrogênio e carbono intermediários para formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;
R5 é -OH, -0(Ci.4alifático), -COOR' ou -N(R')2; R6 é -OH, -0(Ci-4 alifático), -N(R')2, -C(0)R\ -COOR', C(0)N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo cicloalquila monocíclico, arila monocíclico, heteroarila monocíclico, ou heterocíclico não-aromático monocíclico;
cada R7 é independentemente hidrogênio, flúor, ou d-C3alquila; cada R, Rx ou R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C4 alifático ou N(R')2 é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático monocíclico;
m é zero ou um; e
B é -H, -C(R7)3, -C(R7)2-C(R7)3, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico, arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, ou heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção incluem compostos da fórmula (I) diferentes dos compostos onde X1 é -COO- e R1 é etila e o anel A é substituído por: a) duas ocorrências de OMe, b) duas ocorrências de Me, ou c) uma ocorrência de CF3. Em algumas outras modalidades, os compostos da invenção incluem aqueles compostos onde X1 é diferente de -COO-
2. Compostos e Definições:
Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos geral-mente acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como empregado aqui, as seguintes definições aplicam-se a não ser que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75â Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausali-to: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5* Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, Nova York: 2001.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", como empregado aqui, significa uma cadeia reta (isto é, não-ramificada) ou ramificada, cadeia de hidrocarboneto substituído ou não-substituído que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturadoou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não seja aromático (também referido aqui como "carbociclo" "cicloalifático", "cicloalquila", ou "cicloalquenila"). Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquinila, linear substituído ou não-substituído, alquila cíclico ou ramificado, alquenila, e híbridos destes, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila, ou (cicloalquil)alquenila. A não ser que de outro modo especificado, em várias modalidades, os grupos alifáticos possuem 1-20, 1-15, 1-12,1-10,1 -8, 1 -6, 1 -4, ou 1 -3 átomos de carbono.
Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo", ou "carbocíclico", empregados sozinhos ou como parte de uma porção maior, referem-se a um sistema de anel alifático cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a cerca de 14 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, os grupos cicloalifáticos incluem sistemas de anel saturado ("cicloalquila") tendo de cerca de 3 a cerca de 8 membros. Os grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, ci-cloexenila, cicloeptila, cicloeptenila, ciclooctila, ciclooctenila, e ciclooctadieni-la. Em algumas modalidades, a cicloalquila possui 3-6 carbonos. Os termos"cicloalifático", "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo", ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aro-máticos ou não-aromáticos, tais como decaidronaftila ou tetraidronaftila, onde o radical ou ponto de ligamento está no anel alifático.
O termo "alcóxi", ou "tioalquila", como empregado aqui, refere-se a um grupo alquila, como previamente definido, ligado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou súlfur ("tioalquila").
Os termos "haloalifáticos", "haloalquila", "haloalquenila" e "halo-alcóxi" referem-se a um grupo alifático, alquila, alquenila ou alcóxi, como o exemplo pode ser, substituído por um ou mais átomos de halogênio. Como empregado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br, ou I. A não ser que de outro modo indicado, os termos "alquila", "alquenila", e "alcóxi" incluem grupos haloalquila, haloalquenila e haloalcóxi, incluindo, em particular, aqueles com 1-5 átomos de flúor. Como exemplo, os termos "C1-3 alifáticos" e "C1-3 alquila" incluem em seu escopo grupos trifluorometila e pentafluoroetila.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidizada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por e-xemplo N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila substituída por N)).
Os termos "arila" e "ar-", empregados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", referem-se a um C6 a Cu porção aromática compreendendo de um a três anéis aromáticos, os quais são opcionalmente substituídos. Preferivelmente, o grupo arila é um grupo C6-io arila. Os grupos arila incluem, sem limitação, fenila, naftila, e antracenila. O termo "arila", como empregado aqui, também inclui grupos nos quais um anel aromático é fundido a um ou mais anéis heteroarilá, cicloalifáticos, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligamento está no anel aromático. Exemplos não-limitantes de tais sistemas de anel fundidos incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofu-ranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, cino-linila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, fluorenila, indanila, fenantridinila, tetraidronaftila, indolinila, fenoxazinila, benzodio-1 xanila, e benzodioxolila. Um grupo arila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policícli-co preferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. O termo "arila" pode ser empregado alternadamente com os termos "grupo arila", "anel arila", e "anel aromático".
Um grupo "aralquila" ou "arilalquila" compreende um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Preferivelmente, o grupo aralquila é C6-io aril(Ci-6)alquila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila.
Os termos "heteroarila" e "heteroar-", empregados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, heteroaralquila, ou "heteroaralcóxi", referem-se aos grupos tendo de 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 n elétrons compatilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a quatro heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, ou súlfur, e inclui qualquer forma oxidizada de nitrogênio ou súlfur, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazo-lila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadia-zolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridi-nila, e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como empregadoaqui, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifáticos, ou heterociclila, onde radical ou ponto de ligamento está no anel heteroaromático. Exemplos não-limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, e piri-do[2,3-b]-1,,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-,tri-, ou policíclico, preferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivel-mente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser empregado alternadamente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila", ou "hetero-aromático", qualquer dos quais termos inclui anéis que são opcionalmente substituído. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções de alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
Como empregado aqui, a não ser que de outro modo indicado, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são empregados alternadamente e referem-se a uma porção hetero-cíclica bicíclica de 7 a 10 membros ou monocíclica de 3 a 7 membros estável que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente de um a quatro, heteroatomos, como definido acima. Quando empregado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo de 0-3 heteroatomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-diidro-2/-/-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou +NR (como em pirrolidinila substituída por N).
Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insa-turados incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepi-nila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção hetero-cíclica", e "radical heterocíclico", são empregados alternadamente aqui, etambém inclui grupos nos quais um anel heterociclila é fundido a um ou mais anés arila, heteroarila, ou cicloalifáticos, tal como indolinila, 3/-/-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetraidroquinolinila, onde o radical ou ponto de li-gamento está no anel heterociclila. Um grupo heterociclila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferi-velmente mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, onde as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente,substituídas.
Como empregado aqui, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre os átomos de anel. O termo "parcialmente insaturado" é destinado abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não é destinado incluir porções de arila ou heteroarila, como definido aqui.
O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Um "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituído é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio de metileno é substituído por um substituinte. Em geral, a não ser que de outro modo indicado, substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
Uma unidade de metileno da cadeia de alquileno também pode ser opcionalmente substituída por um grupo funcional. Em algumas modalidades, uma unidade de metileno interno é substituída com o grupo funcional. Exemplos de grupos funcionais adequados são descritos no relatório descritivo e reivindicações anexas.
Os termos "arileno", "heterociclona" e "carbociclona/cicloalquileno" referem-se a anéis arila, heteroarila, heterocíclicos não-aromáticos ou carbocíclicos/cicloalquila, respectivamente, em uma molécula que é ligada a dois outros grupos na molécula através de um covalente simples de dois de seus átomos de anel. Exemplos de grupos arileno adequados incluem fenileno, pirrolileno, tienileno, furanileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, isoxazolileno, oxadiazolileno, pirazolileno, piridinileno, pirimidileno, pirazinileno, tiazolileno; exemplos de carbociclonas monocíclicas adequados incluem ciclopropileno, ciclopentileno, cicloexilenoe cicloeptileno; e exemplos de heterociclonas não-aromáticas adequadas incluem piperidinileno, piperazinileno, pirrolidinileno, pirazolidinileno, imida-zolidinileno, tetraidrofuranileno, tetraidrotienileno, isooxazolidinileno, oxazoli-dinileno, isotiazolidinileno, tiazolidinileno, oxatiolanileno, dioxolanileno, e ditiolanileno. Como exemplo, a estrutura de 1,4-fenileno, 2,5-tienileno, 1,4 ci-cloexileno e 2,5-pirrolodinileno é mostrada abaixo:
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O termo "substituído", como empregado aqui, significa que um ou mais hidrogenios da porção designada são substituídos, contanto que a substituição resulte em um composto quimicamente praticável ou estável.
Um composto estável ou composto quimicamente praticável é aquele no qual a estrutura química não é substancialmene alterada quando mantido em uma temperatura de cerca de -80 °C a cerca de +40° C, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana, ou um composto que mantém sua integridade por muito tempo, o bastante para ser útil para administração profilática ou terapêutica a um paciente. A frase "um ou mais substituintes", como empregado aqui, refere-se a diversos sítios de ligação disponíveis, contanto que as condições acima de estabilidade e praticabilidade química sejam alcançadas.
A não ser que de outro modo indicado, um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similares) ou heteroarila (incluindo heteroa-ralquila e heteroarilalcóxi e similares) pode conter um ou mais substituintes e desse modo pode ser "opcionalmente substituído". Além dos substituintes acima definidos e inclusos, os substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila também inclui e são geralmente selecionados de halogênio; -R°; -OR°; -SR°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(0)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°C02R°; -NR°NR°C(0)R°; -NR°NR°C(0)N(R°)2; -NR°NRoC02Ro; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(0)N(R°)2; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(0)2R°;-S(0)2OR°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N(R0)2; -NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; -P(0)2R°; -PO(R°)2; ou -OPO(R°)2; em que cada ocorrência independente de R° é selecionada de hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, arila, heteroarila, heterocíclico, ou cicloalifático ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R°, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomados juntos com seus átomos intermediários formam um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insatu-rado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
A não ser que de outro modo indicado, um grupo alifático ou he-teroalifático, ou um anel heterocíclico não-aromático pode conter um ou mais substituintes e desse modo pode ser "opcionalmente substituído". Além dos substituintes acima definidos e inclusos, os substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático, ou de um anel heterocíclico não-aromático são selecionados daqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila e adicionalmente inclui o seguinte: =0, =S, =NNHR, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02(alquil), =NNHS02(alquil), ou =NR*, onde cada R* é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído.
Além dos substituintes acima definidos e inclusos, os substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico não-aromático também incluem e são geralmente selecionados de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, ou -NR+S02R+; em que R+ é hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Ci-6 alifático, arila, heteroarila, heterocíclico, ou cicloalifático ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R+, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomados juntos com seus átomos intermediários formam um anel opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado monocíclico ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.Como detalhado acima, em algumas modalidades, duas ocorrências independentes de R° (ou R+ ou qualquer outra variável similarmente definida no relatório descritivo e reivindicações anexas), são tomadas juntas com seus átomos intermediários para formar um anel opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado monocíclico ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Anéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente definida no relatório descritivo e reivindicações anexas), são tomados juntos com seus átomos intermediários incluem, porém não são limitados ao seguinte: a) duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente definida no relatório descritivo ou reivindicações anexas) que são ligadas ao mesmo átomo e são tomadas juntas com aquele átomo para formar um anel, por exemplo, N(R°)2, onde ambas as ocorrências de R° são tomadas juntas com o átomo de nitrogênio para formar um grupo piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, ou morfolin-4-ila; e b) duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente definida no relatório descritivo ou reivindicações anexas) que são ligadas a diferentes átomos e são 20 tomadas juntas com ambos aqueles átomos para formar um anel, por exemplo onde um grupo fenila é substituído por duas ocorrências de OR° ,OR°
<formula>formula see original document page 12</formula>
estas duas ocorrências de R° são tomadas juntas com os átomos de oxigênio aos quais elas são ligadas para formar um anel contendo
oxigênio de 6 membros fundido: <formula>formula see original document page 12</formula> Será apreciado que uma variedade de outros anéis (por exemplo, também anéis pontificados e espiro) pode ser formada quando duas ocorrências independentes de R° (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente definida no relatório descritivo e reivindicações anexas) são tomadas juntas com seus átomos intermediários e que os exemplos detalhados acima não são destinados ser limitantes.
A não ser que de outro modo estabelecido, as estruturas descri-tas aqui são também destinadas incluir todas as formas isoméricas (por e-xemplo, enantioméricas, diaestereoméricas, e geométricas (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquímicos. simples bem como misturas enantioméricas, diaestereoméricas, e geométricas (ou conformacional) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A não ser que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a não ser que de outro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui são também destinadas incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas exceto para a substituição de hidrogênio por deu-tério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14C- enriquecido estão dentro do escopo desta invenção.
3. Descrição dos Compostos Exemplares:
Como descrito acima geralmente para os compostos da fórmula I, o anel A é um anel heteroarila ou arila de 5-6 membros fundido opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o anel A é um grupo opcionalmente substituído selecionado de:
Preferivelmente, o anel A é um grupo fenila fundido opcionalmente substituído. Em geral, os substituintes de anel A adequados são como fornecidos na seção descrevendo os substituintes de grupo arila e heteroarila adequados. Preferivelmente, o anel A, como geralmente definido e em modalidades preferidas acima, é substituído por n substituintes representados por R8, onde n é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 0 ou 1. Cada R8 é independentemente halo, -OR9, -SR9, -CN, -N02, -N(R10)2, -N(R10)C(O)R9, -N(R10)CO2R9a, -N(R10)C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -OC(0)R9, -OC(O)N(R10)2, -C(0)R9, -C02R9, -S02R9a, -S(0)R9a, -SO2N(R10)2, -N(R10)SO2R9a ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de grupo C1-8 alifático, arila monocíclico, heteroarila monocíclico, ou monocíclico heterocíclico, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído, cada R9a é independentemente um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído; e cada R10 é independentemente hidrogênio, um grupo C1.6 alifático, -C02R9a, -S02R9a, ou -C(0)R9, ou N(R10)2 é um grupo heteroarila monocíclico ou heterocíclico não-aromático monocíclico. Preferivelmente, cada R8 é independentemente halo, Ci-3alquila, Ci-3haloalquila, hidroxila, Ci-3alcóxi, Ci-3haloalcóxi, -N02, -CN, amina, Ci.3alquilamina, d. 3dialquilamina, Ci.3hidroxialquila ou Ci-3aminoalquila.
Como geralmente descrito acima para os compostos da fórmula I, Y é >C(RX)- ou >N-, em que Rx é hidrogênio ou um grupo CrC4 alifático. Y é preferivelmente >C(RX)-. Mais preferivelmente Y é >CH-.
Como geralmente descrito acima para os compostos da fórmula I, é -C(=0)-, -S02-, -CONR-, -C(R)2-, ou -C02-. Preferivelmente, X, é -C(=0)-.
Como geralmente descrito acima para os compostos da fórmula I, R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, ou carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico. Preferivelmente, R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído. Em outras modalidades preferidas, R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, benzotiazoli-la, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpipe-razinila. Em ainda outras modalidades preferidas, R1 é um grupo carbocíclico não-aromático ou heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído. Nas modalidades preferidas, R1 é um grupo carbocíclico não-aromático ou heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substi-tuído selecionado de ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila, pirroli-dinila, cicloexila, cicloeptila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, ou tiomorfolinila. Ainda assim em outras modalidades preferidas, R1 é piridila ou fenila opcionalmente substituída. Já em outras modalidades preferidas, R1 é fenila opcionalmente substituída.
Em geral, os substituintes adequados para um átomo de nitrogênio ou carbono de anel aromático substituível de um grupo arila ou heteroarila representado por R1 são fornecidos na seção descrevendo substituintes adequados para um grupo arila ou heteroarila; os substituintes adequados para um átomo de nitrogênio ou carbono de anel substituível de um anel heterocíclico não-aromático no grupo representado por R1 são como fornecidos na seção descrevendo os substituintes adequados para um grupo heterocíclico não-aromático; e os substituintes adequados para um grupo alifáti-co ou um carbono de anel substituível de um grupo carbocíclico representado por R1 são como fornecidos na seção descrevendo os substituintes adequados para um grupo alifático.
Em algumas modalidades, R1 é substituído por uma ou mais o-corrências de R11, em que cada R11 é independentemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -N02, -N(R12R13), -N(R13)C(0)R12, -N(R13)C02R12a,-N(R13)C(0)N(R12R13), -C(0)N(R12R13), -OC(0)R12, -OC(0)N(R12R13), -C(0)R12, -C02R12, -S02R12a, -S(0)R12a, -S02N(R12R13), -N(R13)S02R12a, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Ci-8 alifático, arila mo-nocíclico, heteroarila monocíclico, ou carbocíclico não-aromático monocícli-co, em que cada R12 é independentemente hidrogênio ou um grupo d-6alifático opcionalmente substituído, cada R12a é um grupo d.6 alifático opcionalmente substituído, e cada R13 é independentemente hidrogênio, um grupo Ci-6 alifático, -C02R12a, -S02R12a, ou -C(0)R12, ou -N(R12R13) é um grupo heterocíclico não-aromático ou heteroarila opcionalmente substituído. Prefe-rivelmente, cada R11 é independentemente halo, C-|.3 alquila, C1-3 haloalquila,hidroxila, C1.3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -N02, -CN, amina, Ci-3alquilamina, C1.3 dialquilamina, C1-3 hidroxialquila ou C1.3 aminoalquila. Mais preferivelmente, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, fura-nila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolini-la ou benzpiperazinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11. Ainda mais preferivelmente, R1 é um grupo fenila representado pela seguinte fórmula estrutural:
s é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 0-2, e mais preferivelmente 0 ou 1.
Alternativamente, R1 é substituído por T2-V2-T3-M-RY, e R1 é também opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11.
M é ausente ou um arileno monocíclico opcionalmente substituído, uma carbociclona não aromatica monocíclica opcionalmente substituída ou um heterocileno não-aromático monocíclico opcionalmente substituído. Exemplos de grupos arileno adequados incluem fenileno, pirrolileno, tienileno, furanileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, isoxazoli-leno, oxadiazolileno, pirazolileno, piridinileno, pirimidileno, pirazinileno, tiazo-lileno; exemplos de carbociclonas monocíclicas adequadas incluem ciclopro-pileno, ciclopentileno, cicloexileno e cicloeptileno; e exemplos de heteroci-clonas não-aromáticas adequadas incluem piperidinileno, piperazinileno, pirrolidinileno, pirazolidinileno, imidazolidinileno, tetraidrofuranileno, tetraidroti-enileno, isooxazolidinileno, oxazolidinileno, isotiazolidinileno, tiazolidinileno, oxatiolanileno, dioxolanileno, e ditiolanileno. Fenileno, [2,5]tienileno e [2,5]furanileno são grupos arileno preferidos. Os substituintes adequados para um arileno são como fornecidos na seção descrevendo substituintes degrupo arila e heteroarila; e os substituintes adequados para heterociclona não aromatica e carbociclona são como descritos nas seções fornecendo os substituintes adequados para um grupo heterocíclico não-aromático e grupo alifático, respectivamente. Os substituintes preferidos para um carbono de anel aromático substituível em um grupo representado por M e um átomo denitrogênio de anel ou carbono de anel substituível em um anel não-aromático representado por M são como descritos acima para um grupo arila ou hete-roarila.
V2 é ausente, -O-, -C(O)-, -N(R19)-, -S-, -S(O)-, -C(0)NR19-, -NR19C(0)-, -S(0)2NR19-, -NR19S(0)2-, ou -S(0)2-. Preferivelmente, V2 é ausente ou -O-.
RY é -C(0)OR18, -C(0)R18, -OC(0)R18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2R18a, -S(0)2COR18, -S(0)2 N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19S(0)2R18a, S(0)2OR18, -S(0)OR18, -S(0)R18a, -SR18, -C(0)NR19S(0)2R18a, -CN, -NR19C(0)N(R19)2, -OC(0)NR192) - N(R19)2( -OR18, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Os substituintes adequados para o grupo heterocíclico não-aromático e o grupo heteroarila representado por RY são como fornecidos na seção abaixo descrevendo os substituintes adequados para um grupo heterocíclico e grupo heteroarila, respectivamente. Preferivelmente, RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído representado por R20 ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21. Mais preferivelmente, RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, opcionalmente tetrazolila N-substituído ou opcionalmente imidazolila A/-substituída.
Cada R18 é independentemente hidrogênio ou grupo Ci-6 alifáti-co. Preferivelmente, cada R18 é independentemente H ou CrC3 alquila. Mais preferivelmente, R18é -H, metila, ou etila.
Cada R18a é independentemente grupo Ci-6 alifático. Preferivelmente, cada R18a é independentemente H ou CrC3 alquila. Mais preferivelmente, R18aé -H, metila, ou etila.
Cada R19 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo d.6 alifático, -C02R18, -S02R18, ou -C(0)R18, ou -NR19 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico. Preferivelmente, cada R19 é H ou C1-C3 alquila ou N(R19)2 é um grupo heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio. Mais preferivelmente, R19 é -H, metila,ou etila.
R20 é opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, o-xazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, te-traidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou pipe-ridinila. R21 é opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazolila, isoxa-zolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila.
T2 é ausente, ou um alquileno de cadeia reta Cmo, e T3 é um alquileno de cadeia reta -Cmo em que T2 e T3 juntos contêm não mais do que 10 átomos de carbono, e contanto que T3 seja um alquileno de cadeia reta C2-10 quando M for ausente e V2 é -O-, -S-, -N(R19)-, -C(0)N(R19)- ou -S(0)2N(R19)- e RY é -NR19S(0)2R18a, -NR19S(0)2R18a, -NR19G(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -NR19C(0)N(R19)2, -CN, -OH, -SH, -N(R19)2. T2 e T3 são opcionalmente e independentemente substituídos em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dia-lo geminado, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila de espiro, opcionalmente grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio N-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina ou hidroxila. T2 é preferivelmente ausente. Preferível mente, T3 é um alquileno de cadeia reta C1-6 opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espiro, opcionalmente grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio A/-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila.
Em algumas modalidades, R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico substituído por -T2-V2-T3-M-RY e é também opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11'.
Preferivelmente, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazo-lila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofienila, imidazolila, pirazolila, pirolila, te-trazolila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada qual substituído por -V2-T3-RY, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11.
Mais preferivelmente, R1 é um grupo fenila representado pela seguinte fórmula estrutural:
-V2-T3-RY é preferivelmente para a porção quando referido nos compostos de fórmula I.
Em outra alternativa, R1 é substituído por -V3-R22; e é opcionalmente também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com R11. V3 é uma ligação covalente, -O-, -C(O)-, -N(R13)-, -S-, -S(O)-, -C(0)NR13-, -NR13C(0)-, -S(0)2NR13-, -NR13S(0)2-, ou -S(0)2-. Preferivelmente, V3 é uma ligação covalente ou -O-. R22 é um grupo opcionalmente substituído carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico ou opcionalmente substituído heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico. Preferivelmente, R22 é um grupo opcionalmente substituído heterocíclico não-aromático monocíclico. Mais preferivelmente, R22 é um opcionalmente substituído cicloexanila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetrai-drofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotienila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirro-lidinila, pirrolidinonila, piperazinila, S,S isotiazolidinila, dióxido ou piperidinila. Ainda mais preferivelmente, R22 é oxazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila. Os substituintes adequados para o grupo carbocíclico não-aromático e grupo heterocíclico não-aromático representados por R22 são como definidos abaixo para os grupos alifáticos e heterocíclicos não-aromáticos, respectivamente. Os substituintes preferidos em um átomo de carbono de anel substituível de um anel carbocíclico não-aromático ou um átomo de carbono substituível de um grupo heterocíclico não-aromático re-presentado por R são alquila, haleto, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR , -C(0)R23, -OC(0)R23, ou -C(0)NR232. Os substituintes preferidos em um á-tomo de nitrogênio de anel substituível de um grupo heterocíclico não-aromático representado por R22 são alquila, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC(0)N(R23)2, -(CH2)qCH (CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2C02R23 ou -(CH2)qCH(CH3)C02R23, em que q é um número inteiro de 1-4, e cada R23 é independentemente -H, alquila, haloalquila, ou hidroxialquila.
Em algumas modalidades, R1 é um grupo heteroarila ou arila 10 monocíclico, substituído por -V3-R22; e o grupo heteroarila ou arila monocíclico representado por R1 opcionalmente é também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis representados por R11. Preferi-velmente, R1 é um grupo fenila representado pela seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 20</formula>
-V3-R22 é preferivelmente para a porção X, como referido nos compostos da fórmula I.
Em ainda outra alternativa, R1 é um grupo alifático substituído ou não-substituído. Preferivelmente, R1 é -T2-V2-T3-M-RY. Mais preferivelmente, R1 é -V2-T3-RY.
Como geralmente descrito acima, R2 é um grupo Ci-G3 alquila, um grupo Ci-C3 haloalquila ou grupo C3-C6 cicloalquila. O grupo CrC3 alquila representado por R2 é opcionalmente substituído por R5. Preferivelmente, R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
Como geralmente descrito acima, R3 é hidrogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente substituído por R6, Ci-C6 fluoroalquila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupoo C3-C8 cicloalquila, heterocíclico não-aromático monocíclica, arila monocíclica, ou heteroarila monocíclico. Os substituintes adequados para o grupo heterocíclico não-aromático monocíclico e grupo heteroarila ou arila monocíclico representado por R3 sãocomo fornecidos na seção descrevendo substituintes adequados para um grupo arila ou heteroarila e um grupo heterocíclico não-aromático, respectivamente. Preferivelmente, R3 é um grupo Ci-C4alquila.
Como geralmente descrito acima, R4 é -[C(R7)2]m-B, ou R3 e R4 podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio intermediário para formar um grupo opcionalmente substituído heteroarila monocíclico ou bicí-clico ou heterocíclico não-aromático, ou Rx e R4 podem ser tomados juntos com os átomos de nitrogênio e carbono intermediários para formar um grupo opcionalmente substituído heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático monocíclico. Em outra alternativa, R4 é -(CH2)m-B.
R5 é -OH, -0(Ci-4alifático), -COOR' ou -N(R')2. R6 é -OH, -0(Ci-4 alifático), -N(R')2, -C(0)R\ -COOR', C(0)N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo cicloalquila monocíclico, arila monocíclico, heteroarila monocíclico, ou heterocíclico não-aromático monocíclico. Os substituintes adequados para o grupo cicloalquila monocíclico, o grupo heterocíclico não-aromático monocíclico, o grupo arila monocíclico, e o grupo heteroarila monocíclico representado por R6 são como fornecidos na seção descrevendo os substituintes a-dequados para um grupo alifático, um grupo heterocíclico não-aromático, um grupo arila, e um grupo heteroarila, respectivamente.
Cada R7 é independentemente hidrogênio, flúor, ou CrC3alquila. Preferivelmente, R7 é hidrogênio ou metila, mais preferivelmente hidrogênio.
Cada R, Rx ou R' é independentemente hidrogênio ou um grupo G1-C4 alifático ou N(R')2 é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático monocíclico.
m é zero ou um.
B é -H, -C(R7)3, -C(R7)2-C(R7)3, um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico, arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, ou heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico. Os substituintes adequados para estes grupos são como fornecidos na seção descrevendo os substituintesadequados para o grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico, o grupo arila monocíclico ou bicíclico, o grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico, e o grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico. Os substituintes preferidos para um átomo de carbono de anel substituível de um grupo representado por B é R14. Preferivelmente B é um grupo arila monocíclico ou heteroarila ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituí-veis com R14. Mais preferivelmente, B é um grupo fenila representado pela seguinte fórmula estrutural:
t é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 0-2 e mais preferivelmente 0-1.
Cada R14 é independentemente CrC4 alquila, CrC4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-TrRb, -V-T-R143, -VrT-R14a ou -VrTi-R14b. Preferivelmente, cada R14 é independentemente, halo, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, hidroxila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -NO2, -CN, ami-na, Ci-3alquilamina, CT-sdialquilamina, C1-3 hidroxialquila ou C1-3 aminoalqui-la. R14é independentemente halo, C1-3 alquila, C1.3 haloalquila, hidroxila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -NO2, -CN, amina, Ci-3alquilamina, Ci-3dialquilamina, C1-3 hidroxialquila ou C1-3 aminoalquila.
V é-O-,-N(R)-,-C(0)N(R)-ou-S(0)2N(R)-.
V, é -S(0)2, -C(O)-, -N(R)C(0)- ou -N(R)S02-. T é um alquileno opcionalmente substituído CrC4. Exemplos de substituintes adequados para o grupo alquileno representado por T incluem haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila de espiro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente A/-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina ou hidroxila.
Tt é um alquileno opcionalmente substituído C2-C4. Exem-pios de substituintes adequados para o grupo alquileno representado por Ti incluem haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, al-cóxi, haloalcóxi, cicloalquila de espiro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente A/-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilami-na ou hidroxila.
Cada R14a é independentemente selecionado de -OR15a, -SR15a, -C(0)N(R16)2, -C(0)R15, -C02R15, -S02R15a, -S(0)R15a, -S02N(R16)2, um grupo heteroarila ou arila opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído. Os substituintes adequados para o grupo arila monocíclico ou heteroarila e o grupo heterocíclico não-aromático monocíclico representado por R14a são fornecidos na seção abaixo descrevendo os substituintes adequados para um grupo arila, heteroarila, e heterocíclico não-aromático, respectivamente.
Gada R14b é independentemente selecionado de halo, -OH, -SH, -CN, -N02, -N(R16)2, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C02R15a, -N(R16)C(0)N(R16)2, -OC(0)R15, -OC(0)N(R16)2 ou -N(R16)S02R15a.
Cada R15 é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci* alifático.
Cada R15a é um grupo d.6 alifático.
Cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo Ci.6alifático, -C02R15a, -S02R15a, ou -C(0)R15, ou N(R16)2 é um grupo heteroarila monocíclico ou heterocíclico não-aromático monocíclico.
Em uma modalidade preferida, para os compostos da fórmula (I), R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, ou carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, e Y é >C(RX)-.
Em outra modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III):I
I
I
I
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os valores e os valores preferidos para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I). Preferivelmente, na Fórmula Estrutural (II), R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, ou carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, e Y é >C(RX)-. Preferivelmente na Fórmula Estrutural (III), R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo arila monocíclico ou bicíclico, heteroari-la monocíclico ou bicíclico, heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, ou carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico.
Será apreciado que certas outras modalidades são de interesse:
Em uma primeira modalidade preferida, um composto da invenção é representado pelas Fórmulas Estruturais (II) e (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11. Preferivelmente, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazoli-la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofienila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11; e
os valores e os valores preferidos para R11 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma segunda modalidade preferida, um composto da inven-ção é representado pelas Fórmulas Estruturais (II) e (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila opcionalmente substituído monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11. Preferivelmente, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofi-enila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, ben-zotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para R11, R14, e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma terceira modalidade preferida, um composto da invenção é representado pelas Fórmulas Estruturais (II) e (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila opcionalmente substituído monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11. Preferivelmente, R1 é feni-la, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofi-enila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, ben-zotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11;
R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo C1-C4 alquila;
R4 é-(CH2)m-B;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para m, R11, R14 e o resíduo das variáveisnas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma quarta modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III) em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou bicíclico substituído por -T2-V2-T3-M-RY e também opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11. Preferivelmen-te, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofienila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmor-folinila ou benzpiperazinila, cada qual substituído por -T2-V2-T3-M-RY, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11; e
os valores e os valores preferidos para RY, M, V2, T2, T3, R11 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I). M e T2 são preferivelmente ausentes.
Em uma quinta modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou bicíclico substituído por -T2-V2-T3-M-RY e também opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11. Preferivelmente, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofienila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotri-azolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada qual substituído por -T2-V2-T3-M-RY, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e
os valores e os valores preferidos para RY, M, V2, T2, T3, R11, R14 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para aFórmula Estrutural (I). M e T2 são preferivelmente ausentes.
Em uma sexta modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou bicíclico substituído por -T2-V2-T3-M-RY e também opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11. Preferivelmente, R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofienila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotri-azolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmor-folinila ou benzpiperazinila, cada qual substituído por -T2-V2-T3-M-RY, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R11;
R2 é CrC2alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo Ci-C4alquila;
R4 é -(CH2)m-B;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para m, RY, M, V2> T2, T3, R11, R14 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I). M e T2 são preferivelmente ausentes.
Em uma sétima modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico, substituído por -V3-R22. O grupo arila ou heteroarila representado por R1 opcionalmente é também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis representados por R11;
os valores e os valores preferidos para V3, R11, R22 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para a Fórmula Estrutural(l).
Em uma oitava modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III), em que:R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico, substituído por -V3-R22. O grupo arila ou heteroarila representado por R1 opcionalmente é também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituí-veis representados por R11;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para V3, R11, R14, R22 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma nona modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico, substituído por -V3-R22. O grupo arila ou heteroarila representado por R1 opcionalmente é também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis representado por R11;
R2 é C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo C1.C4 alquila;
R4é-(CH2)m-B;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para m, V3, R11, R14, R22 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula Estrutural (II) ou (III), em que:
R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico, substituído por -V3-R22. O grupo arila ou heteroarila representado por R1 opcionalmente é também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis representado por R11;
R2 é C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;R3 é um grupo C1-C4 alquila;
R4 é -(CH2)m-B;
R22 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e
os valores e os valores preferidos para m, V3, R11, R14 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (II) e (III) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Da primeira à décima modalidades preferidas descritas diretamente acima, Y na Fórmula Estrutural (II) é preferivelmente >C(RX)-.
Já em outra modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (IV):
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os valores e os valores preferidos para as variáveis na Fórmula Estrutural (IV) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima primeira modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (IV), em que:
R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo C1-C4 alquila; e
os valores e os valores preferidos para o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (IV) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em ainda outra modalidade preferida, um composto da presenteinvenção é representado pela Fórmula Estrutural (V) ou (VI):
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os valores e os valores preferidos para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (V) e (VI) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I)
Em uma décima segunda modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (V) ou (VI), onde R2 é CrC2alquila ou C3-C6 cicloalquila; R3 é um grupo Ci-C4alquila; R4 é -(CH2)m-B; B é um grupo heteroarila ou arila monocíclica ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer umou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para m, R14 e o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (V) e (VI) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima terceira modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (V) ou (VI), em que:
R2 é CrC2alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo Ci-C4alquila;
R4 é -(CH2)m-B;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; V2 é uma ligação covalente ou -O-;
T3 é C1-6 é um alquileno de cadeia reta opcionalmente substituí-do em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espiro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente N-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;
RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2 N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído representado por R20 ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21. Preferivelmente, RY é -C(0)OR18, -C(O) N(R19)2, uma tetrazolila opcionalmente N-substituída ou uma imidazolila opcionalmente N-substituída;
cada R18 é independentemente H ou C1-C3 alquila. Preferivelmente, cada R18 é independentemente -H, metila ou etila;
cada R18a é independentemente CrC3 alquila. Preferivelmente, cada R18 é independentemente metila ou etila;
cada R19 é H ou alquila ou NR192 é um grupo heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio. Preferivelmente, cada R19 é independentemente -H, metila ou etila;
R20 é um opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila;
R21 é um opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila; e
os valores e os valores preferidos para m, R14 e o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (V) e (VI) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
30 Em ainda outra modalidade preferida, um composto da presente
invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VII):<formula>formula see original document page 32</formula>(VII).
Os valores e os valores preferidos para as variáveis na Fórmula Estrutural (VII) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima quarta modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VII):
R2 é CrC2alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo C1-C4 alquila;
V2 é uma ligação covalente ou -O-;
T3 é C1-6 é um alquileno de cadeia reta opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espi-ro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente N-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;
RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a,-S(0)2N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído representado por R20 ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21. Preferivelmente, RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, uma tetrazolila opcionalmente N-substituída ou uma imidazolila opcionalmente N-substituída;
cada R18 é independentemente H ou C1-C3 alquila. Preferivelmente, cada R18 é independentemente -H, metila ou etila;
cada R18a é independentemente C1-C3 alquila. Preferivelmente, cada R18 é independentemente metila ou etila;
cada R19 é H ou alquila ou N(R19)2 é um grupo heterocíclico não-aromáticocontendo nitrogênio. Preferivelmente, cada R19 é independentemente -H, metila ou etila;
R20 é um opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila;
R21 é um opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazoli-la, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila; e
os valores e os valores preferidos para o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (V) e (VI) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima quinta modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VII):
R2 é CrC2alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo d-C4alquila;
V2 é uma ligação covalente ou -O-;
T3 é C1-6 é um alquileno de cadeia reta opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espi-ro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente N-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;
RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, tetrazolila opcionalmente N-substituída ou imidazolila opcionalmente N-substituída;
R18e cada R19 são independentemente-H, metila, ou etila; e os valores e os valores preferidos para o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (V) e (VI) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em outra modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VIII) ou (IX):<formula>formula see original document page 34</formula>
Os valores e os valores preferidos para as variáveis na Fórmula Estrutural (VIII) e (IX) são como descritos acima para a Fórmula Estrutural (I)
Em uma décima sexta modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VIII) ou (IX) em que: R2 é C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R3 é um grupo C1-C4alquila; R4 é -(CH2)m-B; R22 é é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído; B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14; e os valores e os valores preferidos para m, R14 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (VIII) e (IX) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima sétima modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VIII) ou (IX), em que:
R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo C1-C4 alquila;
R4 é -(CH2)m-B;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14;
R22 é um opcionalmente substituído cicloexanila, oxazolidinila,oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotienila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinrla, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, S,S isotiazolidinila, dióxido ou piperidinila. Preferivelmente, R22 é oxazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, tmidazolidinila, imidazolidinonila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono substituível por alquila, haleto, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -OC(0)R23, ou -C(0)N(R23)2, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio substituível com alquila, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC(0)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2C02R23 ou -(CH2)qCH(CH3) C02R23; e
os valores e os valores preferidos para m, q, R14, R23 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (VIII) e (IX) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma décima oitava modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (VIII) ou (IX), em que:
V é ausente ou -O-;
R2 é Ci-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo C1-C4 alquila; R4é-(CH2)m-B;
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14;
R22 é um opcionalmente substituído cicloexanila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotienila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, S,S isotiazolidinila, dióxido, ou piperidinila. Preferivelmente, R22 é oxazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila,pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono substituível por alquila, haleto, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -OC(0)R23, ou -C(0)N(R23)2, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio substituível com alquila, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC(0)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2C02R23 ou -(CH2)qCH(CH3) C02R23;e
os valores e os valores preferidos para m, q, R14, R23 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (VIII) e (IX) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em certas modalidades preferidas V3 é ausente.
Em outra modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (X):
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que os valores e os valores preferidos para as variáveis na Fórmula Estrutural (X) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I). Em certas modalidades preferidas V3 é ausente.
Em uma décima nona modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (X) em que:
V é ausente ou -O-;
R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
R3 é um grupo Ci.C4al-quila; R é oxazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, imidazoli-dinila, imidazolidinonila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono substituível por alquila, haleto, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -OC(0)R23, ou -C(0)N(R23)2, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio substituível com alquila, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC(0)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2C02R23 ou -(CH2)qCH(CH3)C02R23; e os valores e os valores preferidos para m, q, R14, R23 e o resíduo das variáveis nas Fórmulas Estruturais (X) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
onde os valores e os valores preferidos para as variáveis na Fórmula Estrutural (XI) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em ainda outra modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (XI):
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em outra modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (XII):
<formula>formula see original document page 37</formula>onde os valores e os valores preferidos para as variáveis na Fórmula Estrutural (XII) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma vigésima modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (XII), em que:
V2 é uma ligação covalente ou -O-;
T3 é C1-6 é um alquileno de cadeia reta opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espiro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente N-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;
RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído representado por R20 ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21;
cada R18 é independentemente H ou CrC3 alquila;
cada R18a é independentemente C1-C3 alquila;
cada R19 é H ou alquila ou N(R19)2 é um grupo heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio;
R20 é um opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila; e
R21 é um opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila;
e os valores e os valores preferidos para o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (XII) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma vigésima-primeira modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (XII), em que:
B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo ciclo-alquila monocíclico, cada qual opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis por R14;
V2 é uma ligação covalente ou -O-;
T3 é C1-6 é um alquileno de cadeia reta opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espiro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente N-substituído, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;
RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído representado por R20 ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21. Preferivelmente, RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, tetrazolila opcionalmente N-substituída ou imidazolila opcionalmente N-substituída;
cada R18 é independentemente H ou CrC3 alquila. Preferivelmente, cada R18 é independentemente-H, metila, ou etila;
cada R18a é independentemente CrC3 alquila. Preferivelmente, cada R18 é independentemente metila, ou etila; cada R19 é H ou alquila ou N(R19)2 é um grupo heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio. Preferivelmente, cada R19 é independentemente -H, metila, ou etila;
R20 é um opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila; e
R21 é um opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazoli-la, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila; e
e os valores e os valores preferidos para R14 e o resíduo das variáveis nasFórmulas Estruturais (XII) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I).
Em outra modalidade preferida, um composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (XIII):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que V2, T3, RY, R18, R18a e R19 são como descritos para a Fórmula Estrutural (XII). Os valores e os valores preferidos para o resíduo das variáveis na Fórmula Estrutural (XIII) são como descritos para a Fórmula Estrutural (I). Preferivelmente, RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, tetrazolila opcionalmente N-substituída ou imidazolila opcionalmente N-substituída; e R18 e cada R19 é independentemente -H, metila, ou etila.
Mais preferivelmente nas Fórmulas Estruturais (l)-(XIII), R8, R11 e R14são independentemente, halo, C1.3 alquila, C1.3 haloalquila, hidroxila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -N02, -CN, amina, C1-3 alquil amina, Ci-3dialquilamina, C1.3 hidroxialquila ou C1-3 aminoalquila.
Mais preferivelmente nas Fórmulas Estruturais (llll)-(XIII), R2 e C(0)NR3R4 são trans. Nas Fórmulas Estruturais (I) e (II), R2 e C(0)NR3R4 são preferivelmente trans quando Y for >C(RX)-.
Tabela 1 abaixo descreve certos compostos exemplares da fórmula I.Tabela 1. Exemplos dos compostos da fórmula I
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
4. Empregos, Formulação e Administração
Como debatido acima, a presente invenção fornece compostos que são úteis como inibidores de CRTH2, e assim os compostos da invenção são úteis para tratar (terapeuticamente ou profilaticamente) distúrbios com um componente inflamatório e condições alérgicas. Os compostos da invenção podem ser úteis para tratar distúrbios inflamatórios e condições alérgicas mediadas por células Th2, eosinófilos, e basófilos.
Conseqüentemente, em outro aspecto da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, em que estas composições compreendem qualquer dos compostos como descrito aqui, e opcionalmente compreendem um veículo, adjuvente ou portador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Será também apreciado que certos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para o tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável desta. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não é limitado a, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduzido ou derivado que na administração a um paciente em necessidade é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito aqui, ou um me-tabólito ou resíduo deste.
Como empregado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que estão, dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequado para o emprego em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, respostaalérgica e similares, e são comensurados com uma relação de benefício razoável/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outros, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou empregando-se outros métodos empregados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenos-sulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, de metal alcalino terroso, de amônio e de N+(Ci.4alquil)4. Esta invenção também pretende a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Os produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização. Os sais de metal alcalino terroso ou de álcali representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Também sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando a-propriado, amônio não-tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados empregando-se contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato,sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem um veículo, adju-vante ou portador farmaceuticamente aceitável, que, como empregado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxi-liares de suspensão ou dispersão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes emulsificantes ou espessantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, quando adaptado à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, décima sexta edição, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores empregados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação destes. Exceto à medida que quando qualquer meio de portador convencional for incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo-se qualquer efeito biológicoindesejável ou de outro modo interagindo de uma maneira deletéria com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu emprego é contemplado estar dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como al-bumina de soro humano, substâncias de tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueio de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glicose e saca-rose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafroa; óleo de sésamo; azeite;óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido alginico; água livre de pirógeno; solução salina isotonica; solução de Ringer; álcool de etila, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e este-arato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes perfumantes, conservantes e adoçantes, preservativos e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o critério do formulador.
Em outro aspecto, um método para o tratamento de uma doença inflamatória ou uma doença com um componente inflamatório é fornecido compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou uma composição farmacêutica deste a um indivíduo em necessidade deste.
Os compostos e composições da invenção são inibidores de CRTH2, e assim, sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a ativação de um ou mais de CRTH2, PGD2 (incluindo atividade de DP), células Th2, eosinófilos, e/ou basófilos é implicada na doença, condição ou distúrbio. Quando a ativação de um ou mais de CRTH2, PGD2 (incluindo a atividade de DP), células Th2, eosinófilos, e/ou basófilos é implicada em uma doença particular, condição ou distúrbio, a doença, condição ou distúrbio pode também ser referida como uma "doença mediada por CRTH2" ou sintoma de doença. Conseqüentemente, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a ativação de um ou mais de CRTH2, PGD2 (incluindo a atividade de DP), células Th2, eosinófilos, e/ou basófilos é implicada no estado de doença.
Em certas modalidades da presente invenção uma "quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar uma doença inflamatória ou doença com um componente inflamatório. Em outras modalidades, uma "quantidade eficaz"de um composto é uma quantidade que inibe a ligação de PGD2 a seu CR-TH2 e desse modo inibe um ou mais processos mediados pela ligação em um indivíduo, por exemplo, a liberação de mediadores pro-inflamatórios. Uma "quantidade eficaz" de um composto pode alcançar um efeito terapêutico e/ou profilático desejado, tal como uma quantidade que resulte na prevenção de ou uma diminuição nos sintomas associados com uma doença inflamatória ou uma doença mediada por um ou mais de CRTH2, PGD2 (incluindo a atividade de DP), células Th2, eosinófilos, e basófilos.
Em uma modalidade, a doença inflamatória é uma condição alérgica. Exemplos de condições alérgicas para as quais os compostos descritos, composições farmacêuticas e métodos são acreditados ser particularmente eficazes incluem dermatite atópica, rinite alérgica, artrite reumatói-de, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), exacerbações de COPD, ou asma alérgica. Outras condições alérgicas incluem anafilaxia sistêmica ou resposta a hipersensibilidade, alergias a fármaco (por exemplo, a penicili-na, cefalosporinas), alergias a picada de inseto e dermatoses tais como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica e urticária.
Exemplos de doenças com um componente inflamatorio para as quais os compostos descritos, composição farmacêutica e métodos são a-creditados ser particularmente eficazes incluem osteoartrite, doença do intestino inflamatorio [por exemplo, tal como colite ulcerativa, doença de Crohn, ileíte, doença Celíaca, Espru que ocorre em indivíduos distantes dos trópicos, enterite, enteropatia associada com antropatias seronegativas, colite colagenosa ou microscópica, gastroenterite eosinofílica, ou bolsite resultante após proctocolectomia, e anastomose ileoanal] e distúrbios da pele [por exemplo, psoríase, eritema, prurite e acne].
Muitas doenças autoimunes também possuem um componente inflamatorio. Exemplos incluem esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes de início juvenil, glomerulonefrite e outras nefritides, tiroidite autoimune, doença de Behcet e rejeição a enxerto (incluindo rejeição a aloenxerto ou doença de enxerto-versus-hospedeiro). Ocomponente inflamatorio destes distúrbios é acreditado ser mediado, pelo menos em parte, por CRTH2.
As doenças caracterizadas por repurfusão possuem um componente inflamatorio que é acreditado ser mediado, pelo menos em parte, por CRTH2. Exemplos incluem acidente vascular cerebral, isquemia cardíaca, e similares. Os compostos e composições descritos também podem ser empregados para tratar estes distúrbios.
Outras doenças e condições com um componente inflamatorio acreditado ser mediado por CRTH2 incluem mastite (glândula mamaria), vaginite, colecistite, colangite ou pericolangite (vias biliares e tecido circundan-te do fígado), bronquite crônica, sinusite crônica, doenças inflamatórias crônicas do pulmão que resulta em fibrose intersticial, tais como doenças pulmonares intersticiais (ILD) (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada com artrite reumatóide, ou outras condições autoimunes), pneumonite de hipersensibilidade, doenças de colágeno e sarcoidose. Já outras doenças ou condições com componente inflamatorio que são melhoráveis ao tratamento de acordo com os métodos descritos aqui incluem vasculite (por exemplo, vasculite de hipersensibilidade, cutânea e necrosante), espondilo-artropatias, escleroderma, aterosclerose, restenose e miosite (incluindo polimiosite, dermatomiosite), pancreatite e diabetes melito insulino-dependente.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um método de tratar asma compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral I (e subgrupos deste como descrito aqui) a um indivíduo em necessidade deste.
Os compostos e composições de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados empregando-se qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar uma doença inflamatória ou condição alérgica. A quantidade exata requerida variará de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral doindivíduo, a severidade da infecção, o agente particular, seu método de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados na forma de dosagem unitária para facilidade de administração euniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como empregada aqui refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o emprego diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo do perfeito julgamento médico. O nível de dose efetiva específica para qualquer paciente particular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo a dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração, e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos empregados em combinação ou coincidental com o composto específico empregado, e fatores semelhantes conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como empregado aqui, significa um animal, preferivelmente mamífero, e mais preferivel-mente um ser humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, re-talmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, ungüentos ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
As formas de dosagem líquida para administração oral incluem, porém não são limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, micro-emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes co-mumente empregados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool de etila, ál-cool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de germe, azeite, de rícino, e de sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida empregando-se agentes umectantes ou dispersantes a-dequados e agentes de suspensão. As preparações injetáveis estéreis podem também ser uma suspensão, emulsão ou solução injetável estéril, em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono-ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico são empregados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é freqüentemente desejável atrasar a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser consumado pelo emprego de uma suspensão líquida de material amórfo ou cristalino com solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do composot em seguida depende de sua taxa de dissolução que, sucessivamente, depende da forma cristalina e dotamanho do cristal. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto parenteralmente administrada é executada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são preparadas formando-se matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolida. Dependendo da relação de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando-se o composto em lipossomas ou microe-mulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com portadores ou excipientes não-irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente porém líquidos na temperatura corporal e portanto derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um portador ou exci-piente farmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de tapióca ou batata, ácido algínico, certos silica-tos e carbonato de sódio, e) solução de agentes retardantes tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool de cetila e mono-estearato de glicerol, h) absorventes tais como argila de bentonita e caulim, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio,polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina duras e macias carregadas empregando-se tais excipientes como açúcar de leite ou lactose bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificadores e podem também ser de uma composição que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma demorada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser empregadas incluem ceras e substâncias poliméricas. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina duras ou macias carregadas empregando-se tais excipientes como açúcar de leite ou lactose bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares.
Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de liberação controlada e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um dilu-ente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagens podem também compreender, como é a prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas po-dem opcionalmente conter agentes opacificadores e podem também ser de uma composição que elas liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma demorada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser empregadas incluem ceras e substâncias poliméricas.
As formas de dosagem para administração transdérmica ou tópica de um composto desta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O composto ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer tampões ou conservantes necessários quando possa ser requerido. As formulações oftálmicas, gotas de ouvido, e gotas de olho são também contempladas como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o emprego de emplastros transdérmicos, os quais possuem a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser empregados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em um gel ou matriz de polímero.
Será também apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados coincidentemente com, antes de, ou subseqüente a, um ou mais outros procedimentos médicos ou terapêuticos desejados. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para emprego em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será também apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser admnistrado coincidentemente com outro agente empregado para tratar o mesmo distúrbio), ouelas podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como empregado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença ou condição particular, são conhecidos como "apropriado para a doença ou condição, sendo tratada".
Por exemplo, os compostos da invenção podem também ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como, teofilina, broncodilatadores p-adrenérgicos, corticosteróides, antiistaminas, agentes antialérgicos, agentes imunossupressivos (por exempio, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormônios [por exemplo, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)), citocinas (por exemplo, interíeronas (por exemplo, IFNp-1a, IFNp-1b)) e similares.
A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não serão mais do que a quantidade que normalmente seria administrado em uma composição compreendendo aquele a-gente terapêutico como o agente ativo somente. Preferivelmente a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo aquele agente como o agente terapeuticamente ativo apenas.
Os compostos desta invenção ou composições farmaceutica-mente aceitáveis destes podem também ser incorporados em composições para revestir dispositivos médicos implantáveis, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, sondas e catéteres. Conseqüentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como geralmente descrito acima, e nas classes e subclasses inclusas, e um portador adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção como geralmente descrito acima, e nas classes e subclasses inclusas, e um portador adequado para revestir o referido dispositivo implantável.Outro aspecto da invenção refere-se a inibir a atividade de CR-TH2 em uma amostra biológica ou em um paciente, método que compreende administrar ao paciente, ou contactar a referida amostra biológica com um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto. O termo "amostra biológica", como empregado aqui, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos destas; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos deste; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos destes.
A inibição da atividade de CRTH2 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não são limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenagem de espécime biológica e ensaios biológicos.
Procedimentos Experimentais
Geral. Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis a ar foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio. Os reagentes foram empregados como recebidos de fornecedores comerciais a não ser que de outro modo estabelecido. Os dados de 1H RMN foram registrados empregando-se o instrumento Bruker UltraShield 300 MHz/54mm equipado com Bruker B-ACS60 Auto Sampler ou o instrumento Varian 300 MHz. Os compostos intermediários e finais foram purificados por cromatografia instantânea empregando-se um dos seguintes instrumentos: 1. Coletor Biotage 4 canais Quad UV Flash equipado com um Módulo de Bomba Quad 1 e o módulo Cartucho Quad 12/25. 2. Coletor Biotage 12 canais Quad UV Flash equipado com Módulo de Bomba Quad 3 e um módulo Cartucho Quad 3. 3. instrumento de cromatografia combi-instantânea ISCO. Os espectros de LC/MS foram obtidos empregando-se um MicroMass Platform LC (coluna Phenomenx C18, 5 mícrons, 50x4,6 mm) equipado com Manipulador de Líquido Gilson 215. As condições de LC/MS padrões são como seguem:<table>table see original document page 78</column></row><table>
Os dados de LC-MS foram obtidos empregando-se o método "padrão de acetato de amônio" a não ser que de outro modo estabelecido. Síntese de éster de metila de ácido (±)-c/s-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com ácido (2-nitro-fenil)-acético (10,0 g, 55,0 mmols) e metanol (70 ml_) sob uma atmosfera de argônio. À solução amarela resultante em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de tionila (12,1 mL, 166 mmols) em gotas por meio de um funil de adição (Nota: Reação é muito exotérmica). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12-18 horas e concentrada em vácuo para fornecer 13,3 g de éster de metila de ácido (2-nitro-fenil)-acético bruto como um óleo alaranjado. Este material foi empregado diretamente nas reações subseqüentes.
Um frasco de fundo redondo com. três gargalos com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido (2-nitro-fenil)-acético bruto (7,23 g, 37,0 mmols), carbonato de potássio (46,1 g, 33,3 mmols), 18-coroa-6 (0,650 g), e iodeto de potássio (0,650 g) sob uma atmosfera de ar-gônio. Ao frasco foi adicionado acetonitrila (80 ml_) e a mistura aquecida a 70 °C durante uma hora. À reação foi adicionada cloroacetona (3,50 ml_44.0 mmols) e a reação foi agitada a 70 °C sob argônio durante 18-20 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma al-mofada de celite. O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para fornecer 9,64 g de material bruto. A purificação por meio de cromatografia instantânea (0-40% acetato de etila / hexanos eluente) produziu 4,74 g de éster de metila de ácido 2-(2-nitro-fenil)-4-oxo-pentanóico (51%).
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido 2-(2-nitro-fenil)-4-oxo-pentanóico (4,74 g, 19.1 mmols) e etanol anidro (50 ml). À reação foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0,948 g, 20% em peso) e a reação agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás de hidrogênio (balão) durante 18-20 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofa-da de celite lavada com etanol quente. Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para fornecer um sólido colorido não totalmente branco.
Este material foi purificado por meio de sistema Isco flash (0-20% de acetato de etila / hexanos) para produzir 2,64 g de éster de metila de ácido c/s-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico como um sólido branco (68%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,23 (3H, d), 1,95 (1H, dd), 2,10 - 2,18 (1H, m), 3,34 -3,46 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (1H, dd), 6,51 (1H, dd), 6,60 - 6,67 (1H, m), 6,94 - 7,03 (2H, m). MS m/z: 206 (M+1). Procedimento Geral AEsquema 2
<formula>formula see original document page 80</formula>
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±Hrans-2-Metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2.3,4-tetraidro-Quinolina-4-carboxílico (6)
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido c/s-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (556 mg, 2,71 mmols) em cloreto de metileno (8,00 ml_) sob uma atmosfera de argônio. Na reação foi adicionado cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla (0,61 ml_, 4,07 mmols) e A/,A/-diisopropiletilamina (1,20 ml_, 6,89 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18-20 horas.
A reação foi transferida a um funil separatório contendo uma solução de bi-carbonato de sódio saturado (15 ml_), em seguida diluída com cloreto de metileno (15 ml_) e agitada vigorosamente. A camada orgânica resultante foi separada, lavada com salmoura (1 x 20 ml_), secada sobre sulfato de mag-nésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo alaranjado (1,359 g). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (20% de acetato de etila / hexanos eluente) para produzir éster de metila de ácido c/s-2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico como um sólido colorido bronzeado (990 mg, 97%).
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido c/'s-2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (980 mg, 2,60 mmols) em tetraidrofu-rano (10,0 ml_). À reação foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio (179 mg, 7,47 mmols) em água (10 ml_), seguido por metanol (10 ml_). A re-ação foi agitada em temperatura ambiente durante 18-20 horas sob uma atmosfera de argônio. A reação foi transferida a um funil separatório e o pH ajustado a 2 por meio da adição de 1N de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 35 ml_) e as extrações combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 ml_), secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir ácido 2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (mistura de isômeros eis e trans) como um sólido esbranquiçado (912 mg, 97%). A mistura foi empregada sem purificação nas reações subseqüentes.
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com ácido 2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (886 mg, 2,44 mmol) em piridina anidra (25,0 ml_). À reação foi adicionado A/-etil-p-cloroanilina (0,410 ml_, 2,95 mmols), seguido por EDCI (833 mg, 4,34 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio durante 18-20 horas. A reação foi derramada em uma mistura 1:1 de água/salmoura (50 ml_) e extraída com acetato de etila (3 x 35 ml_). As extrações combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (hexanos / acetato de etila) para produzir (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (39%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,02 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,64- 1,74 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,59-3,72 (m, 1H), 3,77 - 3,90 (m, 2H), 5,03 - 5,14 (m, 1H), 6,35 - 6,41 (m, 1H), 6,74 - 6,84 (m, 2H), 6,89 - 6,95 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,63 - 7,69 (m, 2H). MS m/z: 501 (M+1).
Procedimento Geral BEsquema 3
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benzil-etil-amida de ácido (±)-fr~ans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (7)
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido c/s-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (5,42 g, 26 mmols) em diclorometano (100 ml_) sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente. À reação foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (11,8 ml_, 68 mmols), seguido por cloreto de p-anisoíla (6,31 g, 37 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18-20 horas e derramada em bicarbonato de sódio saturado (1000 ml_), diluído com diclorometano (50 ml_), e agitada vigorosamente. A camada orgânica resultante foi separada, lavada com salmoura (1 x 100 ml_), secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo oleoso. Dietil éter (50 mL) foi adicionado ao resíduo e o sólido branco resultante foi coletado por meio de filtragem por sucção fornecer éster de metila de ácido c/s-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (6,94 g, 78%).
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido cis-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (3,00 g, 8,8 mmols) em tetraidrofurano anidro (70 mL). À reação foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio (423 mg, 18 mmols) em água (24 mL), seguido por metanol (24 mL). A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 18-20 horas sob uma atmosfera de argônio. A reação foi transferida a um funil separatório e o pH ajustado a 2 por meio da adição de 1N de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 35 ml_) e as extrações combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 ml_), secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e dietil éter (50 mL) adicionado ao resíduo resultante. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtragem por sucção para fornecer ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico como uma mistura de isômeros eis e trans (2,71 g, 95%). 1H- RMN (d6-DMSO) 8: 1,22 (d, 3H), 1,63 (ddd, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (dd, 1H), 4,83 - 4,91 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,72 - 6,76 (m, 2H), 6,95 (ddd, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 3H). MS m/z = 326 (M+1).
Ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (2,00 g, 6,15 mmols) foi suspenso em cloreto de metileno (50 mL). Uma gota de dimetilformamida foi adicionada, seguido por cloreto de oxalila (1,56 g, 1,07 mL, 12,3 mmols). A suspensão tornou-se homogênea sobre agitação. Após 2 horas, a solução amarela foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno. A uma solução do cloreto de ácido resultante (120 mg, 349 mmols) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (451 uL, 0,349 mmol), seguida por etil-benzil-amina (71 mg, 77 uL, 0,523 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão, a reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado (aquoso) e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer a amida bruta. A purificação por cromatografia em sílica-gel (eluição com um gradiente de hexano / acetato de etila) forneceu benzil-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico puro (53 mg, 34%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 0,98 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,74 (ddd, 1H), 2,52 (ddd, 1H), 3,62 - 3,92 (m, 8H), 5,03 - 5,13 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,72 - 6,84 (m, 4H), 6,86 - 6,92 (m, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,43 - 7,54 (m, 4H). MS m/z: 443 (M+1).
etil-(4-trifluorometil-feniD-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (1)
Etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-trifluorometil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. Etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,99 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,71 -1,79(171, 1H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 3,69 - 4,00 (m, 6H), 5,06 - 5,12 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,74 - 6,91 (m, 5H), 7,41 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). MS m/z: 497 (M+). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-H2-(4-metóxi-fenil)-acetin-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (2)(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-metoxifenilacetila por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla.
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de diclorometano / metanol: 99/1 a 98/2) produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1 H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,40 - 1,50 (m, 1H), 2,45 - 2,56 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,98 - 5,10 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 - 7,23 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (d, 2H). MS m/z: 477/479 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-Metil-1-(pirimidina-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (3)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-Metil-1-(pirimidina-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de pirimidina-5-carbonila porcloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. Cloreto de pirimidina-5-carbonila foi preparado pela reação de ácido pirimidina-5-carboxílico com cloreto de oxalila e dimetilformamida em cloreto de metileno. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 2-metil-1 -(pirimidina-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por cro-matografia em sílica-gel (2% de metanol / cloreto de metileno) produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-metil-1-(pirimidina-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (44%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,02 -1,18 (m, 6H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,80 (q, 2H), 4,98 - 5,10 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 - 7,00 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,85 (s, 2H), 9,15 (s, 1H). MS m/z: 435/437 (M+1).
Éster de metila de ácido (±)-frans-4-(Etil-F1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonin-amino)-benzóico (4)
Éster de metila de ácido (±)-frans-4-{Etil-[1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil]-amino}-benzóico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo éster de metila de ácido 4-etilamino-benzóico por etil-benzil-amina. O éster de metila de ácido 4-{etil-[1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil]-amino}-benzóico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu éster de metila de ácido (±)-írans-4-{etil-[1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil]-amino}-benzóico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,72 - 1,81 (m, 1H), 2,52 - 2,61 (m, 1H), 3,71 - 3,78 (m, 4H), 3,89 - 3,93 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,06 - 5,12 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,75 - 6,90 (m, 5 H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). MS m/z: 487 (M+), 459.
(4-cloro-benzil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-carboxílico (5)
(4-cloro-benzil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo A/-etil-4-clorobenzilamina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3, mistura de rotâmeros) ô: 1,07 - 1,28(m, 6H), 1,83 (ddd, 0,4H), 2,03 (ddd, 0,6H), 2,42 - 2,64 (m, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,07 - 4,28 (m, 1H), 4,50 - 4,72 (m, 2H), 4,99 - 5,20 (m, 1H), 6,49-7,53 (m, 12H). MS m/z: 381 (M+1).
benzilamida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-auinolina-4-carboxílico (8)
Benzilamida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo benzilamina por etil-benzil-amina. O produto bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por HPLC produziu benzilamida de ácido (±)-fra/is-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,20 (d, 3H), 1,81 (ddd, 1H), 2,75 - 2,86 (m, 1H), 3,70 - 3,78 (m, 4H), 4,34 - 4,40 (m, 2H), 4,79 - 4,88 (m, 1H), 5,85 - 5,94 (m, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,97 - 7,16 (m,5H), 7,18 - 7,24 (m, 5H). MS m/z = 415 (M+1).
Ester de etila de ácido (±)-frans-4-(4-(4-r(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoill-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenóxi)-butírico (9) e éster de etila de ácido (±Vc/s-4-(4-(4-r(4-cloro-fenilVetil-carbamoin-2-metil-3.4-diidro-2H-quinoli-na-1 -carbonil)-fenóxi)-butírico (10)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-fra/is-1-(4-Hidróxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (585 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (20 ml_). Carbonato de potássio (1,5 g) foi adicionado, seguido por etil-4-bromobutirato (2,53 g, 1,9 ml_, 13 mmols). A reação foi aquecida a 90 °C e agitada sob nitrogênio durante a noite. Na conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente. A camada de solvente foi decantada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Os sólidos residuais no frasco de reação foram lavados com acetato de etila e as lavagens combinadas com a solução de acetato de etila filtrada. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água (3x) e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. O material bruto era uma mistura de isômeros eis e trans devido a racemização sob as condições de alquilação. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila / hexanos)para fornecer éster de etila de ácido frans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenóxi)-butírico puro como uma espuma (88%) e éster de etila de ácido (±)-c/'s-4-(4-{4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico puro. Dados para o isômero trans: 1H-P,MN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,73 (ddd, 1H), 2,01 -2,14(m, 2H), 2,41 -2,59 (m, 3H), 3,61 - 4,00 (m, 5H), 4,06 - 4,18 (m, 2H), 5,01 - 5,14 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,68 - 6,84 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,16 - 7,27 (m, 2H), 7,42 - 7,51 (m, 4H). MSm/z:563(M+1).
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (11)
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,02 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,64 -1,72 (m, 1H), 2,58 - 2,67 (m, 1H), 3,59 - 3,69 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,85 -3,97 (m, 2H), 5,02 - 5,12 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,60 - 6,62 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,80 - 6,89 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 3H), 7,64 (d, 1H). MS m/z: 531 (M+1), 533 (M+2).
etil-m-tolil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (12)
etil-m-tolil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-m-tolil-amina por etil-benzil-amina. etil-m-tolil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-m-tolil-amida de ácido {±)-trans-1 -(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) 8: 0,96 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,74 - 1,82 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,50 -2,59 (m, 1H), 3,68 - 3,77 (m, 4H), 3,85 - 3,91 (m, 2H), 5,07 - 5,13 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,78 - 6,93 (m, 5H), 7,08 (bs, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 2H). MS m/z: 444 (M+1).
Ácido (±)-^ans-4-(4-(4-r(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil1-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenóxi)-2,2-dimetil-acético (13) e ácido (±)-c/s-4-(4-(4-f(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoin-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenóxi)-2,2-dimetil-acético (39)
Ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-2,2-dimetil-acético foi preparado seguindo-se os procedimentos para a Síntese de ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-hidróxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. Etil-2-bromoisobutirato foi substituído por etil-4-bromobutirato. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,67 - 1,75 (m, 1H), 2,47 - 2,58 (m, 1H), 3,57 -3,73 (m, 1H), 3,76 - 3,90 (m, 2H), 5,06 - 5,11 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,73 -6,92 (m, 5H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,46 (d, 4H). C/s: 1 H-RMN (CDCI3) ô: 1,15 (d,3H), 1,24 (t, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,55(s, 3 H), 1,63-1,76 (m, 1 H), 2,47 -2,58 (m, 1 H), 3,29 - 3,34 (m, 1 H), 3,74 - 3,87 (m, 1 H), 3,97 - 4,14 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,56 - 6,61 (m, 2 H), 6,85 - 6,96 (t, 1 H), 7,07 - 7,21 (m, 5 H), 7,32 (d, 3 H). MS m/z: 536 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-cis e (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (14)
Um frasco de fundo redondo foi carregado com (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico em THF anidro (10,0 ml) sob uma atmosfera de argônio. Na reação foi adicionado hexametildisilazida de lítio (2,10 ml_ de uma solução 1M THF) por meio de uma seringa. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A seguir, iodeto de metila (0,44 ml_, 7,1 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante um adicio-nal de 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml_), transferida a um funil separatório, e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 70 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer uma mistura de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s e (±)-fra/is-1 -(4-metóxi-benzoil)-2,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico como um sólido amarelo (309 mg) contendo (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. MS m/z: 477 (M+1).
etil-(4-isopropil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1.2,3.4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (15)
etil-(4-isopropil-fenil)-amida de ácido (±)-/rans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-isopropil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. etil-(4-isopropil-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(4-isopropil-fenil)-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d,3H), 1,15 (t, 3H), 1,28 (d, 6H), 1,72 - 1,81 (m, 1H), 2,50 -2,59 (m, 1H), 2,92 -3,01 (m,1H), 3,64 - 3,73 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,81 - 3,93 (m, 2H), 5,04 -5,14 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,69 - 6,91 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,52 (d, 2H). MS m/z: 471 (M+), 472 (M+1).
Ácido (±)-c/s-4-(4-(4-í(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil1-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenóxi)-butírico (16) e ácido (±)-frans-4-(4-(4-f(4-cloro-fenil)-etil-carbamoill-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenóxi)-butírico (19)
Ester de etila de ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico (520 mg, 0,923 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL). Uma solução de hidróxido de lítio (77 mg, 1,8 mmol) em água (5 mL) foi adicionado. Etanol foi adicionado até a reação ser homogênea. A solução resultante foi deixadaagitar em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada para remover o etanol e tetraidrofurano. A mistura aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até o pH = 1 - 2. A mistura heterogênea foi imediatamente extraída com acetato de etila (2 x 75 ml_). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi uma mistura de isômeros eis e trans. Uma porção do resíduo bruto foi purificada por HPLC para fornecer ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico puro e ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenóxi)-butírico puro. O resíduo da mistura foi empregado sem outra purificação nas reações subseqüentes. Dados para o isômero trans: 1H-RMN (CD3OD) ô: 0,97 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 4,73 (ddd, 1H), 2,00 - 2,13 (m, 2H), 2,47 - 2,58 (m, 3H), 3,61 - 3,99 (m, 5H), 5,02 - 5,12 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,68 - 6,74 (m, 2H), 6,75 - 6,83 (m, 2H), 6,85 - 6,92 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 3H), 7,42 - 7,51 (m, 4H). MS m/z: 535 (M+1). etil-(4-nitro-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (17)
etil-(4-nitro-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-nitro-fenil)-amina por etil-benzil-amina. etil-(4-nitro-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(4-nitro-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,75 -1,83 (m, 1H), 2,48 - 2,57 (m, 1H), 3,65 - 3,77 (m, 4H), 3,83 - 3,90 (m, 2H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,74 - 6,81 (m, 3H), 6,88 - 6,91 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 2H), 7,52 - 7,55 (m, 2H). MS m/z: 474 (M+1). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-Metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (18)
A 0,5 M de uma solução metanólica de metóxido de sódio (48ml_, 24 mmols) foi adicionado uma solução de nitroetano (1,7 mL, 24 mmols) em dimetilacetamida (18 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a mistura ser resfriada a 5 °C, cloreto de acetila (1,7 mL, 24 mmols) e propionato de etila (2,4 mL, 24 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de mag-nésio, e concentrada em vácuo para produzir um óleo alaranjado (3,7 g). O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (10% de acetato de etila / hexanos) para fornecer éster de etila de ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico como cristais brancos (900 mg, 24%).
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de etila de ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico (900 mg, 5,8 mmols) em tetraidrofurano (2,0 mL). À reação foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio (465 mg, 11,6 mmols) em água (2 mL), seguido por metanol (4 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 - 20 horas sob uma atmosfera de argônio. A reação foi transferida a um funil se-paratório e o pH ajustado a 2 por meio da adição de 1N de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL) e as extrações combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico como um sólido branco (660 mg, 90%). O sólido foi empregado sem purificação na reação seguinte.
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-2-Metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 3-metil-isoxazol-5-carbonila por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. Cloreto de 3-Metil-isoxazol-5-carbonila foi preparado pela reação do preformado ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico cloreto de oxalila e dimetilformamida em cloreto de metileno. Além disso, apenas 1,2 equivalentes de hidróxido de lítio foram empregados na etapa de hidrólise de éster. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por cromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorometano / metanol: 99,5/0,5 -> 99/1) produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 1,02 (t, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,40- 1,50 (m, 1H),2,25 (s, 3H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,80 (q, 2H), 4,95 - 5,10 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,40 (d, 2H). MS m/z: 438/440 (M+1).
etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1 ^.S^-tetraidro-quinolina^-carboxílico (20)
etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amida de ácido (±)-fraA?s-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo ettl-(4-imidazol-1 -il-fenil)-amina por etil-benzil-amina. Etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amida de ácido (±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,98 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,73 - 1,84 (m, 1H), 2,48 - 2,64 (m, 1H), 3,75 (bs, 4H), 3,84 - 3,98 (m, 2H), 5,00 - 5,15 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,73 -6,89 (m, 5H), 7,24 (bs, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,51 (bs, 4H), 7,91 (bs, 1H). MS m/z: 495 (M+).
(4-cloro-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3.4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (21)
(4-cloro-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo 4-cloroanilina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,18 (d, 3H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 2,87 (ddd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,82 (dd, 1H), 4,83 - 4,95 (m, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,99 - 7,13 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 3H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7,87 (s, 1H). MS m/z: 435 (M+1).
(4-cloro-3-metil-feni0-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (22)
(4-cloro-3-metil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-cloro-3-metil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (4-cloro-3-metil-fepil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-3-metil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,99 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,72 - 1,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,50 -2,59 (m, 1H), 3,62 - 3,73 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 - 3,92 (m, 2H), 5,07 -5,13 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,74 - 6,83 (m, 4H), 6,88 - 6,93 (m, 1H), 7,04 -7,06 (m, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (d, 2H). MS m/z: 477 (M+). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (23)
Mesmo procedimento como para a preparação de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1 -(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. A purificação por meio de HPLC forneceu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (4%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,10 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (dd, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 4,55 - 4,65 (m, 1H),6,40 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (s, 1H). MS m/z: 464/466 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(3-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (24)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(3-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 3-metóxi-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(3-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLCproduziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(3-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,71 -1,80 (m, 1H), 2,45-2,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,77 - 3,93 (m, 2H), 4,98 - 5,10 (m, 1H), 6,44 - 6,52 (d, 1H), 6,70 - 6,74 (d, 1H), 6,76 - 6,91 (m, 3H), 7,06 - 7,15 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,41 - 7,49 (d, 2H). MS m/z: 463 (M+1).
(3,4-dicloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (25)
(3,4-dicloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi- benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(3,4-dicloro-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (3,4-dicloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (3,4-dicloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,01 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,70 - 1,79 (m, 1H), 2,51 - 2,61 (m, 1H), 3,59 - 3,70 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,79 - 3,92 (m, 2H), 5,06 - 5,13 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,74 -6,92 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,56 (d, 1H). MS m/z:497 (M+1), 499 (M+3).
dietilamida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-112,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (26)
dietilamida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B substituindo dietilamina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CD-Cl3) ô: 1,10-1,29 (m, 9H), 1,97 (ddd, 1H), 2,51 (ddd, 1H), 3,38 - 3,53 (m, 4H), 4,15 (dd, 1H), 5,06 - 5,17 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,70 - 6,75 (m, 2H), 6,82 (ddd, 1H), 6,90 - 7,03 (m, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H). MS m/z: 381 (M+1). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(2-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (27)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(2-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-sè oProcedimento Geral A, substituindo cloreto de 2-metóxi-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(2-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±),-fra/is-1-(2-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (12%). MS m/z: 463 (M+1). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-í4-(3-Carbamoil-propóxi)-benzoin-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (28) e (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-r4-(3-carbamoil-propóxi)-benzoill-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (31)
Uma mistura de ácido (±)-cis e fraA7s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico (293 mg, 0,548 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml_). Hidroxibenzotri-azol (111 mg, 0,82 mmol) e diisopropiletilamina (283 mg, 382 uL, 2,19 mmols) foram adicionados. À reação resultante foi adicionado hexafluorofos-fato de O-(-7-azabenzoínazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (313 mg, 0,82 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 5 minutos e cloreto de amônio (60 mg, 1,07 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Na conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes com água. Os extratos foram lavados com bicar-bonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo bruto era uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (gradiente de cloreto de metileno / metanol) forneceu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-[4-(3-carbamoil-propóxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico puro (86%) bem como (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/'s-1 -[4-(3-carbamoil-propóxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico puro. Dados para o isômero trans: 1H-RMN (CDCI3)S: 0,97 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,72 (ddd, 1H), 2,03 - 2,13 (m, 2H), 2,34 - 2,41 (m, 2H), 2,52 (ddd, 1H), 3,59 - 3,73 (m, 1H), 3,77 - 3,89 (m, 2H), 3,91 - 3,97 (m, 2H), 5,00 - 5,10 (m, 1H), 5,47 (br s, 1H), 5,72 (br s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,68 -6,82 (m, 4H), 6,88 (dd, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 4H). MS m/z: 534 (M+1).
(±)-frans-(3-Dietilamino-pirazol-1 -HH1 -(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1.2.3.4-tetraidro-quinolin-4-ill-metanona (29)
(±)-írans-(3-Dietilamino-pirazol-1-il)-[1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il]-metanona foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo /V,/V-dietil-1 H-pirazol-3-amina por etil-benzil-amina. A purificação por HPLC produziu (±)-frans-(3-dietilamino-pirazol-1-il)-[1 -(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il]-metanona puro. 1H-RMN (CDCI3) S: 1, 15 - 1,31 (m, 9H), 2,06 (ddd, 1H), 2,75 - 2,86 (m, 1H), 3,33 - 3,43 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 5,00 - 5,13 (m, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,50 -6,56 (m, 1H), 6,67 - 6,73 (m, 2H), 6,87 (ddd, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 2H), 8,05 (d, 1H). MS m/z = 447 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2- metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (30)
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com ester de metila de ácido cis-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (400 mg, 1,95 mmol) em cloreto de metileno (4,00 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio. Na reação foi adicionado cloreto de 6-cloronicotinoíla (480 mg, 2,73 mmols) e N,N-diisopropiletilamina (0,95 mL, 5,46 mmols) por meio de uma seringa. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18-20 horas. A reação foi transferida a um funil separatório contendo uma solução de bicarbonato de sódio saturado (15 mL), em seguida diluída com cloreto de metileno (15 mL) e agitada vigorosamente. A camada orgânica resultante foi separada, lavada com salmoura (1 x 20 mL), secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo alaranjado (800 mg). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (1 % de metanol / cloreto de metileno) para produzir éster de metila de ácido c/'s-1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico como um sólido amarelo (630 mg, 94%).
A uma solução de éster de metila de ácido c/s-1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (620 mg, 1,8 mmol) em dimetil éter de etileno glicol (6,00 ml_) foi adicionado a 0 °C 5M de uma solução de metóxido de sódio em metanol (3,3 ml_, 16,2 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi acidificada a pH 1 pela adição de 1N de ácido clorídrico aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir ácido 1-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (190 mg, 32%).
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com ácido 1-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (190 mg, 0,58 mmol) em piridina anidra (1,5 mL). À reação foi adicionado A/-etil-p-cloroanilina (185 mg, 1,19 mmol), seguido por EDCI (156 mg, 0,82 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio durante 18-20 horas. A reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um óleo amarelo (350 mg). O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (1 % de metanol / cloreto de metileno) seguido por HPLC para produzir (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (14%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,05 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,80 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,02 - 5,10 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 - 7,00 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,75 (d,1H), 8,40 (s, 1H). MS m/z: 464/466 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-Hidróxi-benzoil)-2-metil-1.2.3.4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (32)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (1,067 g, 2,30 mmols) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL). A solução foi resfriada a 0 °C. Tri-brometo de boro (1,15 g, 0,436 mL, 4,61 mmols) foi adicionado por meio deuma seringa. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada. Duas alíquotas adicionais de tribrometo de boro (0,220 uL cada) foram adicionadas em uma hora e duas horas. A reação foi agitada durante uma hora após a segunda alíquota adicional de tribrometo de boro ser adicionada. Na conclusão, a reação foi vagarosamente gotejada em uma solução de hidróxido de sódio aquoso (50 ml_ de 6M). A emulsão resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml_). Os extratos foram combinados, lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila /hexanos) para fornecer (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1 -(4-hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico puro (91 %). 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,74 (ddd, 1H), 2,51 (ddd, 1H), 3,64 - 3,90 (m, 3H), 5,02 - 5,13 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,55 - 6,61 (m, 2H), 6,77 - 6,84 (m, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H). MS m/z: 477 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-1-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (33)
Etapa 1. ácido (±)-1,2,3,4-Tetraidro-quinolina-4-carboxílico. Ácido quinolina-4-carboxílico (580 mg, 3,35 mmols) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio aquoso (1 M, 10 ml_). Níquel/amálgama de alumínio (3 g) foi adicionado em porções durante 1,5 horas. A mistura heterogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Na conclusão, a reação foi filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila. O pH da camada aquosa foi ajustado com ácido clorídrico concentrado a 4-5. Cloreto de sódio sólido foi adicionado até a camada a-quosa ser saturada. A camada de acetato de etila foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura mínima, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Ácido 1,2,3,4-Tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi empregado sem outra purificação (389 mg, 66%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,95 - 2,08 (m, 1H), 2,22 - 2,37 (m, 1H), 3,23 - 3,34 (m, 1H), 3,39 - 3,49 (m, 1H), 3,79 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H). MS m/z: 178 (M+1).Etapa 2. Ácido (±)-1-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico.
Ácido 1,2,3,4-Tetraidro-quinolina-4-carboxílico (305 mg, 1,89 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL). Cloreto de anisoíla (644 mg, 3,78 mmols) foi adicionado seguido por diisopropiletilamina (733 mg, 1,01 mL, 15,67 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura foi concentrada e dividida entre clorofórmio e hidróxido de sódio (1 M, aquoso). O extrato de clorofórmio foi desprezado. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (pH = 3-4). A fase aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila (três vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi empregado sem outra purificação. MS m/z: 312 (M+1).
Etapa 3. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-1-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico.
Ácido 1 -(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbo-xílico (aproximadamente 1,47 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (10 mL) ao qual uma gota de dimetilformamida foi adicionado. Cloreto de oxalila (375 mg, 275 uL, 2,95 mmols) foi adicionado. Borbulhação vigorosa seguiu-se, seguido pela dissolução do material de partida. Após agitação durante 4 horas em temperatura ambiente, a solução amarela foi concentrada e azeo-tropada com tolueno para remover o excesso de cloreto de oxalila. A solução de cloreto de ácido resultante foi dissolvida em cloreto de metileno (10 mL). Diisopropiletilamina (569 mg, 768 uL, 4,41 mmols) foi adicionado, seguido por 4-cloro-N-etilanilina (457 mg, 2,93 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi derramada em acetato de etila e lavada com água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila / hexanos) para fornecer (4-cloro-fenil)-etil-amida ácido (±)-1-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (193 mg) como uma espuma. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,17 (t, 3H), 2,06 - 2,26 (m, 2H), 3,57 - 3,70 (m, 2H), 3,73 -3,87 (m, 5H), 4,02 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,66 - 6,74 (m, 2H), 6,84 (ddd, 1H), 6,93 - 7,06 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,37 - 7,43 (m, 2H). MS m/z: 449 (M+1).
etil-(4-etil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1.2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (34)
etil-(4-etil-fenil)-amida de ácido (±)-frar?s-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-etil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,95 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,76 (ddd, 1H), 2,52 (ddd, 1H), 2,69 (q, 2H), 3,63 - 3,77 (m, 4H), 3,80 - 3,92 (m, 2H), 5,02 - 5,13 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,70 - 6,91 (m, 5H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 2H). MS m/z: 457 (M+1).
etil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2.3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (35)
etil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (±)-/rans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo N-etil-5-metilisoxazol-3-amina por etil-benzil-amina. O produto bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por HPLC produziu etil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (±)-íra/is-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,04 - 1,30 (m, 6H), 1,84 - 1,98 (m, 1H), 2,45 (br s, 3H), 2,54 - 2,65 (m, 1H), 3,64 - 3,85 (m, 5H), 4,30 (dd, 1H), 4,99 - 5,13 (m, 1H), 5,96 (br s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,70 - 6,77 (m, 2H), 6,83 (br dd, 1H), 6,87 - 7,03 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 2H). MS m/z = 434 (M+1).
metil-fenil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (36)
Metil-fenil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo N-metil-anilina por etil-benzil-amina. metil-fenil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. Apurificação por meio de HPLC produziu metil-fenil-amida de ácido {±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3H), 1,75 - 1,83 (m, 1H), 2,51 - 2,60 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92 - 3,98 (m, 1H), 5,07 - 5,12 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,75 - 6,92 (m, 5H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,54 (m, 5H). MS m/z: 415 (M+). (3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (37)
(3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(3-cloro-4-metil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-fra/7s-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,99 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,74 - 1,82 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,49 -2,59 (m, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,80 - 3,92 (m, 2H), 5,00 -5,15 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,75 - 6,84 (m, 4H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,53 (d, 2H). MS m/z: 477 (M+).
Amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (38)
Amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo amônia em dioxano por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CD3OD) ô: 1,20 (d, 3H), 1,81 (ddd, 1H), 2,78 (ddd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 4,90 - 4,98 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,74 - 6,83 (m, 2H), 6,94 (ddd, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 2H). MS m/z = 325 (M+1). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-Dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (40)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-Dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-dimetilamino-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (54%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 0,96 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 1H), 2,45 - 2,56 (1H, m), 2,93 (s, 6H), 3,64 - 3,93 (m, 3H), 4,98- 5,10 (m, 1H), 6,50 - 6,59 (m, 3H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 4H). MSm/z:476(M+1).
etil-(1H-indol-4-il)-amida de ácido (±Hrans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (41)
etil-(1H-indol-4-il)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo A/-etil-1H-indol-4-amina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,93 (d, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,50 - 1,60 (m, 1H), 2,50 - 2,59 (m, 1H), 3,60 -3,70 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,78 - 3,92 (m, 2H), 5,00 - 5,14 (m, 1H), 6,40 - 6,50 (m, 1H), 6,59 - 6,63 (m, 1H), 6,70 - 7,10 (m, 6H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 9,12 (br s,1H). MS m/z: 468 (M+1), 469 (M+2)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(Benzorb1tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ^S^-tetraidro-quinolina^-carboxílico (42)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(Benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de benzo[b]tiofeno-2-carbonila por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. Cloreto de Benzo[b]tiofeno-2-carbonila foi preparado pela reação de ácido tianafteno-2-carboxílico com cloreto de oxalila e dimetilformamida em cloreto de metileno. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por cromatografia em sílica-gel (1% de metanol / cloreto de metileno) seguido pela purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-2-metil-1-(pirimidina-5-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (34%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,02 - 1,18 (m, 6H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,80 (q, 2H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 - 7,00 (m, 3H), 7,20 -7,40 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS m/z: 489/491 (M+1).
(±)-frans-ri-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2.3.4-tetraidro-auinolin-4-ill-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona (43)
(±)-frans-[1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo 1-fenil-piperazina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,21 (d, 3H), 1,95 (ddd, 1H), 2,52 (ddd, 2H), 3,12 - 3,17 (m, 4H), 3,69 - 3,84 (m, 7H), 4,21 (dd, 1H), 5,00 - 5,11 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,69 -6,73 (m, 2H), 6,82 - 7,03 (m, 5H), 7,05 - 7,17 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H). MS m/z: 470 (M+1).
(±)-frans-1 -(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il-morfolin-4-il-metanona (44)
(±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il-morfolin-4-il-metanona foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo morfolina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) 8: 1,21 (d, 3H), 20 1,96 (ddd, 1H), 2,49 (ddd, 1H), 3,56 - 3,79 (m, 11H), 4,16 (t, 1H), 5,02 - 5,11 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,71 - 6,77 (m, 2H), 6,89 (ddd, 1H), 6,96 - 7,08 (m, 2H), 7,45 - 7,51 (m, 2H). MS m/z: 395 (M+1).
Ácido (±)-frans-4-(4-(4-f(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoill-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-fenóxi)-acético (45)
Ácido (±)-rrans-4-(4-{4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-acético foi preparado seguindo-se os procedimentos para a síntese de ácido (±)-f/-ans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenóxi)-butírico de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-hidróxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. Cloroacetato de metila foi substituído por etil-4-bromobutirato. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3H), .1,05 (t, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,46 - 3,64 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,98(m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,69 - 6,89 (m, 5H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,46 (d, 2H). MS m/z: 507 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-í4-(3-Carbamoil-3-metil-butóxi)-benzoill-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (46) e (4-cloro-feniD-etil-amida de ácido (±)-frans-1-í4-(3-carbamoil-3-metil-butóxi)-benzoill-2-metil-1,2,3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (75)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-[4-(3-Carbamoil-3-metil-butóxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico e (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-[4-(3-carbamoil-3-metil-butóxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foram preparados seguindo-se o procedimento detalhando a síntese de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-[4-(3-carbamoil-propóxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico e (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-[4-(3-carbamoil-propóxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. Uma mistura de ácido (±)-c/s e írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-2,2-dimetil-butírico foi substituída por uma mistura de ácido (±)-c/'s e írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico. Dados para o isômero trans: 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,71 (ddd, 1H), 1,96 - 2,01 (m, 2H), 2,48 - 2,59 (m, 1H), 3,59 - 3,73 (m, 1 H), 3,74 - 3,90 (m, 2 H), 3,93 - 4,01 (m, 2 H), 5,00 - 5,12 (m, 1 H), 5,39 - 5,85 (br m, 2 H), 6,34 (d, 1 H), 6,67 - 6,92 (m, 5 H), 7,16 -7,22 (m, 2 H), 7,41 - 7,51 (m, 4 H). MS m/z: 562 (M+1). (4-carbamoil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (47)
(4-carbamoil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-carbamoil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (4-carbamoil-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-carbamoil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) 5: 0,97 (d, 3H), 1,14 (t,3H), 1,71 -1,79(m, 1H), 2,49 - 2,59 (m, 1H), 3,66 - 3,76 (m, 4H), 3,82 - 3,96 (m, 2H), 5,03 - 5,08 (m, 1H), 6,04 - 6,12 (bs, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,74 - 6,93 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,97 (d, 2H). MS m/z: 472(M+).
(3-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina^-carboxílico (48)
(3-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(3-cloro-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (3-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isô-meros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (3-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,99 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,72 -1,79 (m, 1H), 2,51 - 2,61 (m, 1H), 3,64 - 3,73 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,81 -3,94 (m, 2H), 5,07 - 5,12 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,75 - 6,93 (m, 5H), 7,16 -7,19 (m, 1H), 7,27 - 7,28 (m, 1H), 7,42 - 7,44 (m, 2H), 7,51 (d, 2H). MS m/z: 463 (M+), 465 (M+2).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-Metil-1-(4-trífluorometóxi-benzoil)-1,2,3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (49)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-Metil-1-(4-trifluorometóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-trifluorometóxi-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 2-metil-1-(4-trifluorometóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isô-meros eis e trans. A purificação por meio de coluna de sílica-gel (hexanos / acetato de etila) forneceu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-2-metil-1-(4-trifluorometóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (56%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,01 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,66 - 1,77 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 1H), 3,60 - 3,74 (m, 1H), 3,77 - 3,90 (m, 2H), 5,02 - 5,15 (m, 1H), 6,37 -6.42 (m, 1H), 6,78 - 6,85 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 2H). MS m/z: 517 (M+1).
etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-fraf7s-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (50)
etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. Etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) 8: 0,99 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,68 -1,76 (m, 1H), 2,56 - 2,64 (m, 4H), 3,62 - 3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 -3,96 (m, 2H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,69 - 6,91 (m, 6H), 7,32 -7,52 (m, 4H). MS m/z: 511 (M+), 512 (M+1).
etil-fenil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1.2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (51)
etil-fenil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo A/-etilanilina por etil-benzil-amina. Etil-fenil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isomeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-fenil-amida de ácido {±)-trans-J\-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) 8: 0,96 (d, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,75 - 1,83 (m, 1H), 2,48-2,57 (m, 1H), 3,68 - 3,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,84 - 3,90 (m, 2H), 5,07 - 5,13 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 6,74 - 6,82 (m, 3H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,52 - 7,55 (m, 2H). MS m/z: 430 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (52)(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-(4-flúor-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-flúor-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-flúor-benzoil)- 2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-(4-flúor-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (13%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,15 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,65 - 1,77 (sextupleto, 1H), 2,48 - 2,56 (m, 1H), 3,28 - 3,34 (dd, 1H), 3,73 - 3,85 (sextupleto, 1H), 3,95 - 4,07 (sextupleto, 1H), 4,57 - 4,69 (m, 1H), 6,35 - 6,43 (d, 1H), 6,66 - 6,71 (m, 2H), 6,76 - 6,82 (t, 2H), 6,85 - 6,95 (t, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 4H), 7,27 - 7,37 (d, 2H). MS m/z: 451 (M+1). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido re/-(2S,4S)-1-(4-Etil-benzoil)-2-metil-1,2.3,4-tetraidro-guinolina-4-carboxílico (53)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-Etil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-etil-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla.
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC forneceu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico.
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido re/-(2S,4S)-1-(4-Etil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi isolado de (4-cloro-fenil)-etil- amida de ácido (±)-írans-1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico por HPLC quiral preparativa. Os dados analíticos para o enan-tiômero foram idênticos ao racemato. 1H-RMN (CDCI3) 8: 0,98 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,67 - 1,77 (m, 1H), 2,59 (q, 2H), 2,49 - 2,61 (m, 1H), 3,61 - 3,75 (m, 1H), 3,78 - 3,93 (m, 2H), 5,04 - 5,14 (m, 1H), 6,44 - 6,50 (m, 1H), 6,73 - 6,83 (m, 2H), 6,85 - 6,92 (m, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 4H). MS m/z: 461 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-r2-(4-metóxi-fenil)-acetil1-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (54)
Mesmo procedimento como para a preparação de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-íra/is-1-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. Também a purificação por HPLC forneceu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (13%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,05 (d, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,60 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (d, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,65 - 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,55 - 4,65 (m, 1H), 6,80 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 477/479 (M+1).
Ácido (±)-frans-4-(4-(4-r(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoill-2-metil-3,4-diidro-2H-auinolina-1-carbonil)-fenóxi)-2,2-dimetil-butírico (55) e Ácido (±)-c/s-4-(4-f4-f(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoin-2-metil-3,4-diidro-2H-auinolina-1-carbonil)-fenóxi)-2,2-dimetil-butírico (76)
Ácido (±)-íra/is-4-(4-{4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-2,2-dimetil-butírico foi preparado seguindo-se os procedimentos para preparar o ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carbonilj-fenóxi)-butírico de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-hidróxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. Ester de etila de ácido 5-Bromo-2,2-dimetil-pentanóico foi substituído por etil-4-bromobutirato. O produto bruto foi obtido como uma mistura de isômeros eis e trans. O isômero trans foi obtido e caracterizado. 1H-RMN (CDCI3) Ô: 0,97 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,73 (ddd, 1H), 2,00 - 2,08 (m, 2H), 2,47 - 2,58 (m, 1H), 3,57 -3,73 (m, 2H), 3,76 - 3,90 (m, 2H), 3,95 - 4,03 (m, 2H), 5,02 - 5,11 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,67 - 6,74 (m, 2H), 6,75 - 6,83 (m, 2H), 6,84 - 6,92 (dd, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 4H). MS m/z: 563 (M+1). (4-cloro-fenil)-propil-amida de ácido (±Hrans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (56)
(4-cloro-fenil)-propil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo A/-propil-4-cloroanilina poretil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,88 (t, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,46 - 1,62 (m, 2H), 1,75 (ddd, 1H), 2,52 (ddd, 1H), 3,53 - 3,66 (m, 1H), 3,69 - 3,88 (m, 5H), 5,02 - 5,12 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,69 - 6,94 (m, 5H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,42 - 7,53 (m, 4H). MS m/z: 477 (M+1).
etil-(3-flúor-4-metil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (57)
etil-(3-flúor-4-metil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(3-flúor-4-metil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. etil-(3-flúor-4-metil-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(3-flúor-4-metil-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN(CDCI3) 5: 0,99 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,76 - 1,84 (m, 1H), 2,34 (bs, 3H), 2,49 -2,58 (m, 1H), 3,63 - 3,78 (m, 4H), 3,83 - 3,92 (m, 2H), 5,08 - 5,13 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,75 -6,99 (m, 6H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,53 (d, 2H). MS m/z: 461 (M+).
(4-cloro-fenil)-metil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (58)
(4-cloro-fenil)-metil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo A/-metil-p-cloro-anilina por etil-benzil-amina.
(4-cloro-fenil)-metil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2- metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-metil-amida de ácido (±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,00 (d, 3H), 1,73 - 1,81 (m, 1H), 2,51 - 2,60 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 - 3,95(m, 1H), 5,07 - 5,15 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,75 - 6,93 (m, 5H), 7,24 - 7,27 (m, 2H), 7,46 - 7,54 (m, 4H). MS m/z: 449 (M+).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (59)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-metóxi-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC forneceu (4-cloro-fenil)-etÍI-amida de ácido (±)-fra/7s-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,98 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,67 - 1,79 (m, 1H), 2,45 - 2,59 (m, 1H), 3,60 - 3,73 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77 - 3,91 (m, 2H), 5,01 - 5,15 (m, 1H), 6,41 - 6,47 (m, 1H), 6,71 - 6,84 (m, 4H), 6,85 - 6,93 (m, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,43 - 7,54 (m, 4H). MS m/z: 463 (M+1).
Ácido rel-(2S.4S)-4-(4-(4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoill-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonilHenóxi)-butírico (60) e ácido re/-(2fí,4fí)-4-(4-{4-f(4-cloro-fenil)-etil-carbamoill-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenóxi)-butírico (66)
Ácido rel-(2S,4S)-4-(4-{4-[(4-Cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico e ácido rel-(2R,4R)-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenóxi)-butírico foram isolados de ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenóxi)-butírico por HPLC quiral preparativa. Dados para enantiômero único (idênticos ao enan-tiômero e ao racemato), estereoquímica absoluta desconhecida: 1H-RMN(CD3OD) ô: 0,97 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 4,73 (ddd, 1H), 2,00 - 2,13 (m, 2H), 2,47 - 2,58 (m, 3H), 3,61 - 3,99 (m, 5H), 5,02 - 5,12 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,68 - 6,74 (m, 2H), 6,75 - 6,83 (m, 2H), 6,85 - 6,92 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 3H), 7,42 - 7,51 (m, 4H). MS m/z: 535 (M+1).
etil-o-tolil-amida de ácido (±)-f/-ans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (61)
etil-o-tolil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Proce-dimento Geral B, substituindo etil-o-tolil-amina por etil-benzil-amina. etil-o tolil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-o-tolil-amida de ácido {±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3 H), 1,14 (t, 3 H), 1,75-1,78 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,47 -2,56 (m, 1H), 3,74 - 3,77 (m, 4H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 5,10 - 5,05 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,68 - 6,92 (m, 5H), 7,26 - 7,40 (m, 4H), 7,49 - 7,55 (m, 2H). MS m/z: 444 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(3-Flúor-4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (62)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-fraA7s-1-(3-Flúor-4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 3-flúor-4-metóxi-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1 -(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-transA -(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,99 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,65 - 1,71 (m, 1H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 3,57 - 3,68 (m, 1H), 3,79 - 3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,98 - 5,10 (m, 1H), 6,42 - 6,45 (d, 1H), 6,66 - 6,69 (d, 1H), 6,77 - 6,9.1 (m, 3H), 7,17 - 7,28 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,44 - 7,47 (d, 2H). MS m/z: 481 (M+1).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-Metil-1-(piridina-4-carbonil)-1,2.3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (63)
Um frasco de fundo redondo com agitador magnético foi carregado com éster de metila de ácido cis-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (300 mg, 1,46 mmol) em cloreto de metileno (3,00 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio. Na reação foi adicionado cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (338 mg, 1,90 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,02 ml_, 5,84 mmols) por meio de uma seringa. A reação foi agitada em temperatura am-biente durante 18 - 20 horas. A reação foi transferida a um funil separatório contendo uma solução de bicarbonato de sódio saturado (15 ml_), em seguida diluída com acetato de etila (15 ml_) e agitada vigorosamente. A camada orgânica resultante foi separada, lavada com salmoura (1 x 20 ml_), secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo amarelo (530 mg). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (2 % de metanol / cloreto de metileno) para produzir éster de metila de ácido cis-2-metil-1-(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico como um sólido branco (420 mg, 93%).
A uma solução de /V-etil-4-cloroanilina (650 mg, 4,18 mmols) em tolueno anidro a 10 °C foi vagarosamente adicionado 2M de uma solução de trimetilalumínio em hexanos (2,1 ml_, 4,18 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a evolução de gás parar. Um segundo frasco de fundo redondo foi carregado com éster de metila de ácido c/s-2-metil-1-(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (370 mg, 1,19 mmol) e amida de alumínio preformado foi adicionado. A mistura de reação resultante foi refluxada durante 20 horas. A reação foi concentrada, saciada com 1M de ácido clorídrico aquoso a 0 °C (exotérmico!), basificada com 1M de hidróxido de sódio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um óleo alaranjado que foi purificado por meio de cromatografia flash (1% de metanol / cloreto de metileno) seguido por HPLC para fornecer (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-2-metil-1-(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (11%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 1,02 -1,18 (m, 6H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,80 (q, 2H), 4,98-5,10 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,55 (d, 2H). MS m/z: 434/436 (M+1).
(4-ciano-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (64)
(4-ciano-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-ciano-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (4-ciano-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-ciano-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,00 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,72 - 1,82 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 3,66 - 3,77 (m, 4H), 3,81 - 3,97 (m, 2H), 5,03 - 5,13 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,74 - 6,92 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). MS m/z: 454 (M+).
etil-(4-metóxi-fenil)-amida de ácido (±Hra/?s-1-(4-metóxi-benzoilV2-metil-1,2.3,4-tetraidro-auinolina-4-carboxílico (65)
etil-(4-metóxi-fenil)-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-metóxi-fenil)-amina por etil-benzil-amina. etil-(4-metóxi-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu o etil-(4-metóxi-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,73 - 1,81 (m, 1H), 2,47 - 2,56 (m, 1H), 3,63 - 3,89 (m, 9H), 5,05 - 5,14 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,74 - 6,92 (m, 5H), 6,98 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,52 (d, 2H). MS m/z: 459 (M+).
(3,4-dimetil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoiD-2-metil-1,2,3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (67)
(3,4-dimetil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(3,4-dimetil-fenil)-amina por etil-benzil-amina. (3,4-dimetil-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu o (3,4-dimetil-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoiO^-metil-I^.S^-tetraidro-quinolina-^carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,97 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,94 - 2,05 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,49 -2,58 (m, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 4H), 3,84 - 3,92 (m, 2H), 4,95 - 5,11 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,74 - 7,13 (m, 6H), 7,43 - 7,51 (m, 4H). MS m/z: 457 (M+).
(4-cloro-fenil)-isobutil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (69)
(4-cloro-fenil)-isobutil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o procedimento geral B, substituindo (4-cloro-fenil)-isobutil-amina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) 5: 0,90 (d, 6H), 0,96 (d, 3H), 1,69 -1,84 (m, 2H), 2,50 (ddd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H), 5,02 - 5,14 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,70 - 6,93 (m, 5H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,42 - 7,53 (m, 4H). MS m/z = 491 (M+1).
etil-p-tolil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (70)
etil-p-tolil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-p-tolil-amina por etil-benzil-amina. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,95 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,77 (ddd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (ddd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,75 (s,3H), 3,81 -3,91 (m, 2H), 5,03 - 5,15 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,72 - 6,83 (m, 3H), 6,83 - 6,93 (m, 2H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 7,24 -7,31 (m, 2H), 7,49 - 7,56 (m, 2H). MS m/z = 443 (M+1). (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/s-1-(Benzofbltiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (71)
Mesmo procedimento como para a preparação de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-f/-ans-1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. A purificação por meio de HPLC forneceu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-c/'s-1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (20%). 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,18 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (dd, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,60 - 4,75 (m, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 7,65 (dd, 1H),7,70 (dd, 1H). MS m/z: 489/491 (M+1).
etil-(4-flúor-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1.2,3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (72)
etil-(4-flúor-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo etil-(4-flúor-fenil)-amina por etil-benzil-amina. etil-(4-flúor-fenil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isô-meros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu etil-(4-flúor-fenil)-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) Ô: 0,96 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,69 -1,78 (m, 1H), 2,48 - 2,57 (m, 1H), 3,58 - 3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,78 -3,89 (m, 2H), 5,03 - 5,13 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 4H), 6,86 -6,91 (m,1H), 7,14 - 7,27 (m, 4H), 7,49 (d, 2H). MS m/z: 447 (M+).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido rel-(2S,4S)-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (73) e (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido rel-(2R4fí)-1 -(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (74)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido rel-(2S,4S)- e rel-(2/:R,4/:R)-1-(4- metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foram isolados de (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-írans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico por HPLC quiral preparativa. Os dados analíticos para os enantiômeros individuais foram idênticos aos do racemato fornecidos acima.
benzil-fenil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (77)
benzil-fenil-amida de ácido (±)-trans-1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo N-benzil-anilina por etil-benzil-amina. benzil-fenil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu benzil-fenil-amida de ácido (±)-trans-1 -(4-metóxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. 1H-RMN (CDCI3) 5: 0,96 (d, 3H), 1,76 - 1,84 (m, 1H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,88 - 3,93 (m, 1H), 4,95 (dd, 2H), 5,09 - 5,17 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,76 -6,95 (m, 5H), 7,06 - 7,09 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 5H), 7,36 - 7,39 (m, 3H), 7,54 - 7,56 (m, 2H). MS m/z: 491 (M+).
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-1.2.3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (78)
(4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-Flúor-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de 4-flúor-benzoíla por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido 1-(4-flúor-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-frans-1-(4-flúor-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (28%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 0,96 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 1H), 2,45 - 2,56 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,79 - 3,90 (m, 2H), 4,98 -.5,10 (m, 1H), 6,37 - 6,40 (d, 1H), 6,78 - 6,83 (t, 2H), 6,68 - 6,94 (t, 3H), 7,19 - 7,23 (t, 2H), 7,41 - 7,49 (d, 2H), 7,53 - 7,57 (m, 2H). MS m/z: 451 (M+1).
Ácido_(±)-ffans-4-(4-(r4-(r(4-Clorofenil)(etil)amino1carbonil)-2-metil-3.4-diidroquinolin-1(2H)-illcarbonil)fenóxi)-2,2-difluorobutanóico (84)
Etapa 1. 4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenóxi)-2,2-difluorobutanoato de {±)-trans-etila. 2,2-diflúor-4-hidroxibutanoato de Etila (Patente dos Estados Unidos n9#4421690, de dezembro de 1983) (314 mg, 1,9 mmol) e trifenilfosfina (262 mg, 1,9 mmol) foram dissolvidos em tolueno (10 ml_) em temperatura ambiente. (4-cloro-fenil)-etil-amida de ácido (±)-trans-1-(4-Hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (119 mg, 0,27 mmol) foi adicionado à mistura resultante, seguido por azodicarboxilato de dietila (323 mg, 1,9 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila /diclorometano)para fornecer 4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenóxi)-2,2-difluorobutanoato de (±)-/ra/7S-etila bruto como sólido amarelo (190 mg). O material bruto foi empregado diretamente na etapa seguinte. MS m/z: 599 (M+1).
Etapa 2. Ácido (±)-frans-4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenóxi)-2,2-difluorobutanóico.
A uma solução de 4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenóxi)-2,2-difluorobutanoato (±)-frans-etila (190 mg, 0,32 mmol) em THF (4,4 ml_) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio (15,2 mg, 0,63 mmol) em água (2 mL). À mistura resultante foi adicionado metanol (2 mL) e a reação agitada 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação pH foi ajustada a 2 por meio da adição de 1N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir ácido (±)-trans-4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenóxi)-2,2-difluorobutanóico. 1H-RMN (CDCI3) ô: 0,96 (d, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,61 - 1,74 (m, 1H), 2,34 - 2,56 (m, 3H), 3,52 - 3,68 (m, 1H), 3,72 - 3,88 (m, 2H), 4,00 - 4,14 (m, 2H), 4,93 - 5,11 (m, 1H), 6,42 - 6,51 (m, 1H), 6,65 - 6,82 (m, 4H), 6,83 - 6,92 (m, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,37 - 7,50 (m, 4H). MS m/z: 571 (M+1).
(±)-trans-N-Ciclopropil-N-etil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2.3.4-tetraidroquinolina-4-carboxamida (83)
(±)-trans-N-Ciclopropil-N-etil-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida foi preparado seguindo-se o procedimento geral A, substituindo cloreto de 4-metoxibenzoila por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla e N-etilciclopropanamina por N-etil-p-cloroanilina. N-Etilciclopropanamina foi preparado pela aminação redutiva de ciclopropila-mina empregando-se acetaldeído e triacetoxiboroidreto de sódio em diclorometano. N-ciclopropil-N-etil-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxamida bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (±)-frans-N-ciclopropil-N-etil-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida. 1H-RMN (CDCb) 8: 0,81 - 0,95 (m, 2H), 0,96- 1,07 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,95 - 2,07 (m, 1H), 2,41 - 2,55 (m, 1H), 2,80 - 2,92 (m, 1H), 3,38 - 3,64 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,68 - 4,82 (m, 1H), 5,08 - 5,23 (m, 1H), 6,44 - 6,53 (m, 1H), 6,70 - 6,84 (m, 3H), 6,88 - 7,01 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H). MS m/z: 393 (M+1).
(±)-trans-N-(4-Clorofenil)-1-(ciclopropilcarbonil)-N-etil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida (82)
(±)-trans-N-(4-Clorofenil)-1-(ciclopropilearbonil)-N-etil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo cloreto de ciclopropanocarbonila por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. A/-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilcarbonil)-A/-etil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida bruto foi isolado como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu (±)-trans-A/-(4-clorofenil)-1 -(ciclopropilcarbonil)-/V-etil-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida. 1H-RMN (CDCI3) Ô: 0,63 - 0,74 (m, 1H), 0,79 - 1,00 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,21 - 1,31 (m, 1H), 1,46 - 1,56 (m, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 1H), 2,43 - 2,58 (m, 1H), 3,55 - 3,86 (m, 3H), 4,97 - 5,09 (m, 1H), 6,64 -6,69 (m, 1H), 6,93 - 7,01 (m, 1H), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H). MS m/z: 397 (M+1).
N-Etil-N-isopropil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida (81)
N-Etil-N-isopropil-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral B, substituindo N-etilpropan-2-amina por etil-benzil-amina. A purificação por meio de HPLC produziu N-etil-N-isopropil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-4-carboxamida como uma mistura de isômeros eis e trans. MS m/z: 395 (M+1).
Ácido rel-(2S,4S)-5-(4-(r4-(r(4-Clorofenil)(etil)amino1carbonil)-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-incarbonil)fenil)-2,2-dimetilpentanóico (80) e ácido rel-(2R,4R)-5-(4-(r4-(r(4-Clorofenil)(etil)amino1carbonil)-2-metil-3.4-diidroauinolin-1 (2H)-illcarbonil)fenil)-2.2-dimetilpentanóico (79)Etapa 1. 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metila.
Ácido 2,2-Dimetil-4-pentanóico (2 g, 15,6 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em metanol anidro (40 ml). A solução foi resfriada a 0 °C; 2 M de uma solução de diazometano de trimetilsilila em hexanos (11 ml, 21,8 mmols, 1,4 eq.) foi adicionado vagarosamente até a mistura de reação tornarse levemente amarela indicando que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para fornecer metil-2,2-dimetil-4-pentanoato como um óleo incolor (2 g, 91 %).
Metil-2,2-dimetil-4-pentanoato (1,0 g, 7,0 mmols, 1 eq.) foi dissolvido em dimetilformamida anidro. A solução foi purgada com nitrogênio, e ácido 4-iodobenzóico (1,7 g, 7,0 mmols, 1 eq.), trietilamina (1,1 ml, 7,7 mmols, 1,1 eq.) e acetato de paládio (79 mg, 0,35 mmol, 0,05 eq.) foram seqüencialmente adicionados. A reação foi em seguida aquecida a 80 °C sobnitrogênio durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para deixar um óleo preto que foi dividido entre água e acetato de etila e extraída. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer um sólido marrom escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol: 98/2 -> 96/4 gradiente) para fornecer ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pent-1-enil)-benzóico como um sólido marrom claro (915 mg, 50 %).
Ácido 4-(4-Metoxicarbonil-4-metil-pent-1-enil)-benzóico (900 mg, 3,4 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em etanol (13 ml) e trietilamina (568 jxl, 4,1 mmols, 1,2 eq.) e paládio sobre carbono (90 mg, 10 % Pd/C) foram em seguida adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e lavada com etanol. O filtrado foi evaporado para produzir um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de ácido clorídrico aquosa a 1N. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com água, e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentil)-benzóico(763 mg, 85 %).
Ácido 4-(4-Metoxicarbonil-4-metil-pentil)-benzóico (763 mg, 2,9 mmols, 1 eq.) foi dissolvido em cloreto de metileno (9 ml) e a solução foi res-friada a 0 °C. Uma solução 2 M de cloreto de oxalila em cloreto de metileno (2,9 ml, 5,8 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado seguido por uma quantidade catalítica de dimetilformamida. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada para fornecer o cloreto de ácido como um óleo. 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de meti-la foi empregado sem outra purificação nas etapas subseqüentes.
Etapa 2. 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-trans-Metila.
5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroqui-nolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-frans-Metila foi preparado seguindo-se o Procedimento Geral A, substituindo 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metila por cloreto de 4-trifluorometil-benzoíla. A purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (0-40% de gradiente de acetato de etila / hexano) produziu 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-frans-metila. MS m/z: 575 (M+1).
Etapa 3. Ácido (±)-írans-5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbo-nil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico.
A uma solução de 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-frans-metila (500 mg, 0,87 mmol) em 1:1 THF / metanol (5,0 ml_) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio (69,5 mg, 1,74 mmol) em água (1,0 ml_). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 18-20 horas e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em água (~ 50 mL), resfriado a 0 °C, e a solução acidificada empregando-se 3N de ácido clorídrico. O material precipitado resultante foi coletado por meio de filtragem por sucção, lavado com 1N de ácido clorídrico (3 x 25 mL), e secado para fornecer ácido5-(4-{[4-{[(4-Clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico bruto como uma mistura de isômeros eis e trans. A purificação por meio de HPLC produziu ácido (±)-frar?s-5-(4-{[4-{[(4-Clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2A7)- il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico (23%).
Etapa 4. Ácido re/-(2S,4S)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)ami-no]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2)2-dimetilpentanóico e ácido re/-(2/?,4f?)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)ami-no]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico.
Ácido re/-(2S,4S)-(4-{[4-{[(4-Clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico e ácido re/-(2fí,4fí)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico foram isolados de ácido (±)-frans-5-(4-{[4-{[(4-Clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanóico por HPLC quiral preparativa. Dados para enantiômero único (idênticos ao enantiômero e ao racemato), estereoquímica absoluta desconhecida: 1H-RMN (CD3CI) ô: 0,95 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,14 (s, 6H), 1,30 - 1,43 (rrí, 1H), 1,45 - 1,59 (m, 4H), 1,67 - 1,77 (m, 1H), 2,47 - 2,63 (m, 2H), 3,58 - 3,74 (m, 1H), 3,76 - 3,92 (m, 2H), 5,01 - 5,16 (m, 1H), 6,40 - 6,50 (m, 1H), 6,70 - 6,81 (m, 2H), 6,84 - 6,94 (m, 1H), 6,99 - 7,08 (m, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 4H). MS m/z: 561 (M+1).
Os compostos 85-207, como mostrado na Tabela 1, podem ser preparados pelos Esquemas apresentados nos Esquemas 1-3 e pelos Procedimentos Gerais A e B e outros descritos aqui. Aqueles versados na técnica serão capazes de reconhecer, ou serão capazes de averiguar, empre-gando-se não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descrita aqui.
Teste Biológico
Este ensaio de ligação de membrana de radioligando avalia a capacidade de compostos inibir a ligação de [3H] Prostaglandina D2 (PGD2)ao receptor de CRTH2 humano clonado estavelmente expresso em células HEK-293 (receptor CRTh2 humano de expressão CRTR2 e subunidade a ou a proteína G 16 heterotrimérica foram preparados por Biosignal Company) empregando-se o Ensaio de Proximidade de Cintilação.
Um tampão de ligação contendo 50 mM de Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM de MgCI2 e 1 mM de EDTA é preparado imediatamente antes de realizar o ensaio. Uma solução conta/membrana a duas vezes a concentração de ensaio final compreendendo membranas (membranas adquirida de Biosignal) das células HEK-293 clonadas para expressar o receptor de CRTH2 ligado a e [3H] PGD2 em duas vezes a concentração de ensaio final são preparados e armazenados em gelo antes de adicionar às cavidades. PGD2 frio em vinte vezes a concentração de ensaio final é preparado e armazenado em gelo antes da adição às placas Corning #3653 de ligação não específica (NSB) de definição das cavidades que são usadas para este ensaio.
10 mM de concentrações de matéria-prima de compostos em
100% de DMSO são preparados e armazenados em temperatura ambiente. Uma curva de resposta de concentração de 10 pontos é em seguida construída para cada composto, partindo em 10 uM (concentração de ensaio final). Os compostos são preparados em 40 vezes as concentrações de ensaio final com nove diluições conseqüentes-3-vezes.
0,1 ul de cada concentração de composto é adicionado à cavidade apropriada da placa 384 e 2 ul de PGD2 frio é adicionado nas cavidades definindo NSB. 20 ul de [3H] PGD2 e em seguida 20 [ú de 2x de solução conta/membrana são em seguida adicionados a cada cavidade.
As placas são deixadas incubar em temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas e em seguida contadas em Packard Top-count empregando-se protocolo trício SPA durante 1 minuto / cavidade.
O percentual de inibição de ligação de PGD2 (PGD2 empregado no valor de KD ou inferior) para as membranas celulares HEK-293 é determinada, o ensaio é sempre realizado como duplicata para n = 1 para um total de n = 2 e mostrado abaixo.
Compostos 1, 3, 6, 7, 9, 12, 13, 17-20, 22, 24-27, 30-32, 34, 36,37, 40, 42, 45, 47, 48, 51, 55, 56, 58, 62-65, 67, 70, 72, 75, 77-78, 81-84 possuem Ki <1 uM.
Compostos 2, 5, 11, 15, 33, 35, 50, 57, 61, 76 possuem Ki <10 uM.
Ao mesmo tempo que esta invenção foi particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferidas desta, será entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitos nela sem divergir do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações anexas.

Claims (47)

1. Composto representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 124</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:O anel A é um opcionalmente substituído, anel de heteroarila ou arila de 5 - 6 membros fundido;Y é >C(RX)- ou >N-;X^ é -C(=0)-, -S02-, -CONR-, -C(R)2-, ou -C02-, R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de arila bicíclica, monocíclica ou alifática, heteroarila monocíclica ou bicíclica, heterocíclico monocíclico ou bicíclico não-aromático, ou um grupo carbocíclico monocíclico ou bicíclico não-aromático.R2 é um grupo CrC3 alquila, um grupo CrC3 haloalquila ou grupo C3-C6 cicloalquila em que o grupo d-C3 alquila representado por R2 é opcionalmente substituído por R5; R3 é hidrogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente substituído por R6,C1-C6 fluoroalquila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C3-C8 cicloalquila, heterocíclico monocíclico não-aromático, arila monocíclica, ou um grupo heteroarila monocíclico;R4 é -[C(R7)2]m-B; ou R3 e R4 podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio intermediário para formar um grupo heterocíclico não-aromático ou heteroarila monocíclica ou bicíclica opcionalmente substituído; ouRx e R4 podem ser tomados juntos com os átomos de nitrogênio e carbono intermediários para formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;R5 é -OH, -0(Ci.4alifático), -COOR' ou -N(R')2;R é -OH, -0(d.4 alifático), -N(R')2) -C(0)R', -COOR', C(0)N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo cicloalquila monocíclica, arila monocíclica, heteroarila monocíclica ou heterocíclico mo-nocíclico não-aromático; cada R7 é independentemente hidrogênio, flúor, ou C1-C3 alquila;cada R, Rx ou R1 é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C4 alifático ou N(R')2 é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio mono-cíclico não-aromático;m é zero ou um;eB é -H, -C(R7)3, -C(R7)2-C(R7)3, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico, arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, ou heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, contanto que os compostos da fórmula (I) sejam diferentes daqueles compostos onde X1 é -COO- e R1 é etila e o anel A seja substituído por: a) duas ocorrências de OMe, b) duas ocorrências de Me, ou c) uma o-corrência de CF3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo arila monocíclico ou bicíclico, heteroarila monocíclico ou bicíclico, heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico, ou carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é >C(RX)-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 125</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: n é 0 ou um número inteiro de 1 -4;cada R8 é independentemente halo, -OR9, -SR9, -CN, -N02, -N(R10)2, -N(R10)C(O)R9, -N(R10)CO2R9a, -N(R10)C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2) -OC(0)R9, -OC(O)N(R10)2, -C(0)R9, -C02R9, -S02R9a, -S(0)R9a, -SO2N(R10)2) -N(R10)SO2R9a ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo d-ealifático, arila monocíclico, heteroarila monocíclico, ou heterocíclico não-aromático monocíclico;cada R9 é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído;cada R9a é independentemente um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído; ecada R10 é independentemente hidrogênio, um grupo Ci6alifático, -C02R9a, -S02R9a, ou -G(0)R9, ou N(R10)2 é um grupo heteroarila monocíclico ou heterocíclico não-aromático monocíclico.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 126</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que:R1 é um grupo heteroarila ou arila opcionalmente substituído monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11;cada R11 é independentemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -N02, -N(R12R13), -N(R13)C(0)R12, -N(R13)C02R12a, -N(R13)C(0)N(R12R13), -C(0)N(R12R13), -OC(0)R12, -OC(0)N(R12R13), -C(0)R12, -C02R12, -S02R12a, -S(0)R12a, -S02N(R12R13), -N(R13)S02R12a, um grupo opcionalmente substi-tuído selecionado de um grupo C-1-8 alifático, arila monocíclico, heteroarila monocíclico, ou não-aromático monocíclico;cada R12 é independentemente hidrogênio ou um grupo C16 alifático opcionalmente substituído; cada R12a é um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído; ecada R13 é independentemente hidrogênio, um grupo C1-6 alifático, -C02R12a, -S02R12a, ou -C(0)R12, ou -N(R12R13) é um grupo heteroarila monocíclico ou heterocíclico não-aromático.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que: B é um grupo arila ou heteroarila monocíclico, ou um grupo c1-cloalquila monocíclico, cada um opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R14; ecada Ru é independentemente C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-TrRb, -V-T-R14a, -VrT-R14a ou-VrTrR140;V é-O-,-N(R)-,-C(0)N(R)-ou-S(0)2N(R)-;V, é -S(0)2, -C(O)-, -N(R)C(0)- ou -N(R)S02-;T é um d-C4 alquileno opcionalmente substituído;Ti é um C2-C4 alquileno opcionalmente substituído; cada R14a é independentemente selecionado de -OR15a, -SR15a, -C(0)N(R16)2, -C(0)R15, -C02R15, -S02R15a, -S(0)R15a, -S02N(R16)2, um grupo heteroarila ou arila monocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;cada R14b é independentemente selecionado de halo, -OH, -SH, -CN, -N02, -N(R16)2, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C02R15a, -N(R16)C(0)N(R16)2, -OC(0)R15, -OC(0)N(R16)2 ou -N(R16)S02R15a,cada R15 é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alifático;cada R15a é um grupo C1-6 alifático; e cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo C1-6 alifático, -C02R15a, -S02R15a, ou -C(0)R15, ou N(R16)2 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R3 é um grupo C1-C4 alquila, e R4é-(CH2)m-B.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tiofi-enila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, ben-zotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada um opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que -C(0)NR3R4 e -R2 são trans com relação um ao outro.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 128</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s e t são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R8, R11 e R14, quando presentes, são independentemente, halo, C02R12, CONR12R13, C1-3 alquila, C1.3 haloalquila, hidroxila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -CN, amina, C-1-3 alquilamina, C1-3dialquilamina, C1.3 hidroxialquila ou C1-3 aminoalquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que:R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico substituído por T2-V2-T3-M-RY e é também opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis R11;cada R11 é independentemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -N02, -N(R12R13), -N(R13)C(0)R12, -N(R13)C02R12a, -N(R13)C(0)N(R12R13), -C(0)N(R12R13), -OC(0)R12, -OC(0)N(R12R13), -C(0)R12, -C02R12, -S02R12a, -S(0)R12a, -S02N(R12R13), -N(R13)S02R12a, um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, arila monocíclico, heteroarila monocíclico, ou não-aromático monocíclico; cada R12 é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído;cada R12a é um grupo d-6 alifático opcionalmente substituído; e cada R13 é independentemente hidrogênio, um grupo Ci-6 alifático, -C02R12a, -S02R12a, ou -C(0)R12, ou -N(R12R13) é um grupo heterocíclico não-aromático ou heteroarila monocíclico;RY é -C(0)OR18, -C(0)R18, -OC(0)R18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2R18a, -S(0)2COR18, -S(0)2N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19S(0)2R18a, S(0)2OR18, -S(0)OR18, -S(0)R18a, -SR18, -C(0)NR19S(0)2R18a, -CN, -NR19C(0)N(R19)2, -OC(0)N(R19)2, -N(R19)2, 20 -OR18, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído;M é ausente ou um arileno monocíclico opcionalmente substituído, um carbocicleno não-aromático monocíclico opcionalmente substituído ou um heterocicleno não-aromático monocíclico opcionalmente substituído; V2 é ausente, -O-, -C(O)-, -N(R19)-, -S-, -S(O)-, -C(0)NR19-, -NR19C(0)-, -S(0)2NR19-, -NR19S(0)2-, ou -S(0)2-;T2 é ausente, ou um C1-10 alquileno de cadeia reta; T3 é Ci-io é um alquileno de cadeia reta; contanto que T3 seja um C2-10 alquileno de cadeia linear quando M for ausente e V2 seja -O-, -S-, - N(R19)-, -C(0)N(R19)- ou -S(0)2N(R19)- e RY é -NR19S(0)2R18a, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -NR19C(0)NR192, -CN, -OH, -SH,-N(R19)2;em que T2 e T3 juntos não contêm mais do que 10 átomos de carbono, e em que T2 e T3 são opcionalmente e independentemente substituídos em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila de espiro, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio opcionalmente substituído por N, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amino, alquilamino, dialquilamino, ou hidroxila;cada R18é independentemente hidrogênio ou grupo de alifático;cada R18aé independentemente grupo C1-6 alifático; ecada R19 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo de alifático, -C02R18, -S02R18, ou -C(0)R18, ou -NR19 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que T2 e M são ausentes.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que:B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada um opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis R14;cada R14 é independentemente C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-T-R143, -V-TrR14b, -VrT-R14a ou-VrTrR14b;V é -O-, -N(R)-, -C(0)N(R)- ou -S(0)2N(R)-;V1 é-S(0)2,-C(O)-,-N(R)C(0)-ou-N(R)S02-; T é um C1-C4 alquileno opcionalmente substituído;Ti1 é um C2-C4 alquileno opcionalmente substituído; cada R14a é independentemente selecionado de -OR15a, -SR15a, -C(0)N(R16)2, -C02R15, -S02R15a, -S(0)R15a, -S02N(R16)2, um grupo aromático monocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;cada R14b é independentemente selecionado de halo, -OH, -SH, -CN, -N02> -N(R16)2, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C02R15a ou -N(R16)C(0)N(R16)2, -OC(0)R15,-OC(0)N(R16)2 ou-N(R16)S02R15a;cada R15 é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alifático;cada R15a é um grupo Ci-6 alifático; ecada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo C1-6 alifático, -C02R15a, -S02R15a, ou -C(0)R15( ou N(R16)2 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que:R2 é C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;R3 é um grupo C1.C4alquila, eR4 é -(CH2)m-B.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R1 é fenila, piridila, pirimidila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila,tiofienila, imidazolila, pirazolila, pirolila, tetrazolila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, benzmorfolinila ou benzpiperazinila, cada um substituído por -V2-T3-RY, e cada um opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R11.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que o composto é representado pela fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 131</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s é 0, 1, 2, 3, ou 4.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que -C(0)NR3R4 e -R2 são trans em relação um com o outro.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 132</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que: V2 é uma ligação covalente ou -O-;T3 é Ci-6 é um alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, 10 alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espi-ro, opcionalmente grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio substituído por N, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2N(R19)2, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído representado por R20 ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21;cada R18 é independentemente H ou CrC3 alquila; cada R18a é independentemente C1-C3 alquila; cada R19 é H ou alquila ou N(R19)2 é um grupo heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio;R20 é um opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila; eR21 é um opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazoli-la, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 133</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que t é 0, 1, 2, 3 ou 4.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que:RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, opcionalmente tetrazolila substituída por Nou opcionalmente imidazolila substituída por N; e R18e cada R19 são independentemente H, metila, ou etila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R8, R11 e R14, quando presentes, são independentemente, halo, CO2R12, CONR12R13, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, hidroxila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcó-xi, -CN, amina, d-3alquil amina, C1-3dialquilamina.
25. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que:R1 é um grupo heteroarila ou arila monocíclico, substituído por -V3-R22 e em que o grupo heteroarila ou arila representado por R1 opcionalmente é também substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis representados por R11; V3 é uma ligação covalente, -O-, -C(O)-, -N(R13)-, -S-, -S(O)-,-C(0)NR13-, -NR13C(0)-, -S(0)2NR13-, -NR13S(0)2-, ou -S(0)2-;cada R11 é independentemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -N02, -N(R12R13), -N(R13)C(0)R12, -N(R13)C02R12a, -N(R13)C(0)N(R12R13),-C(0)N(R12R13), -OC(0)R12, -OC(0)N(R12R13), -C(0)R12, -C02R12, -S02R12a, -S(0)R12a, -S02N(R12R13), -N(R13)S02R12a, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, arila monocíclico, heteroa-rila monocíclico, ou não-aromático monocíclico; cada R12 é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído;cada R12a é um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído; ecada R13 é independentemente hidrogênio, um grupo C1-6 alifático, -C02R12a, -S02R12a, ou -C(0)R12, ou -N(R12R13) é um grupo heterocíclico não-aromático ou heteroarila monocíclico opcionalmente substituído; eR22 é um grupo carbocíclico não-aromático monocíclico ou bicí-clico opcionalmente substituído ou heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que: B é um grupo heteroarila ou arila monocíclico ou um grupo cicloalquila monocíclico, cada um opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituíveis com R14;cada R14 é independentemente C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-T-R14a, -V-TrR14b, -Vi-T-R14a ou -VrTi-R14b;V é -O-, -N(R)-, -C(0)N(R)- ou -S(0)2N(R)-;V, é -S(0)2, -C(O)-, -N(R)C(0)- ou -N(R)S02-;T é um C1-C4 alquileno opcionalmente substituído;T1 é um C2-C4 alquileno opcionalmente substituído; cada R14a é independentemente selecionado de -OR15a, -SR15a, -C(0)N(R16)2, -C02R15, -S02R15a, -S(0)R15a, -S02N(R16)2, um grupo heteroarila ou arila monocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;cada R14b é independentemente selecionado de halo, -OH, -SH,-CN, -N02, -N(R16)2, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C02R15a, -N(R16)C(0)N(R16)2, -OC(0)R15, -OC(0)N(R16)2 ou -N(R16)S02R15a;cada R15 é independentemente hidrogênio ou um grupo d-ealifático;cada R15a é um grupo d-e alifático; ecada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo de alifático, -C02R15a, -S02R15a, ou -C(0)R15, ou N(R16)2 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que: R2 é CrC2 alquila ou C3-C6 cicloalquila;R3 é um grupo C1-C4 alquila, e R4 é-(CH2)m-B.
28. Composto de acordo corri a reivindicação 27, em que R22 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 135</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s é 0, 1, 2, 3, ou 4.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29 em que -C(0)NR3R4 e -R2 são trans em relação um com o outro.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R22 é um opcionalmente substituído cicloexanila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotienila, mor-folinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, isotiazolidinila S,S, dióxido, ou piperidinila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 136</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que V3 é ausente.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R é oxazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, imidazolidinila, imida-zolidinonila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono substituível por alquila, haleto, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -OC(0)R23, ou -C(0)N(R23)2, e cada qual opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono substituível com alquila, haloalquila, hidroxialquila, -C(0)OR23, -C(0)R23, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC(0)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2C02R23 ou -(CH2)pCH(CH3)C02R23;q é um número inteiro de 1-4; ecada R23 é independentemente -H, alquila, haloalquila, ou hidroxialquila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 136</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que t é 0, 1, 2, 3 ou 4.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que R8, R11 e R14, quando presentes, são independentemente, halo, C1-3 alquila, C1.3 haloalquila, hidroxila, C1.3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -CN, amina, d-3alquil amina, Ci.3dialquilamina.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R1 é T2-V2-T3-M-RY;RY é -C(0)OR18, -C(0)R18, -OC(0)R18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2R18a, -S(0)2COR18, -S(0)2N(R19)2) -NR19S(0)2R18a, -NR19S(0)2R18a, S(0)2OR18, -S(0)OR18, -S(0)R18a, -SR18, -C(0)NR19S(0)2R18a, -CN, -NR19C(0)N(R19)2, -OC(0)N(R19)2, -N(R19)2, -OR18, um grupo heterocíclico não-aromático opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído;M é ausente ou um arileno monocíclico opcionalmente substituído, um carbocicleno não-aromático monocíclico opcionalmente substituído ou um heterocileno não-aromático monocíclico opcionalmente substituído; V2 é ausente, -O-, -C(O)-, -N(R19)-, -S-, -S(O)-, -C(0)NR19-, -NR19C(0)-, -S(0)2NR19-, -NR19S(0)2-, ou -S(0)2-;T2 é ausente, ou um Cmo alquileno de cadeia reta, T3 é C1.10 é um alquileno de cadeia reta; contanto que T3 é C2-10 alquileno de cadeia linear quando M for ausente e V2 for -O-, -S-, -N(R19)-, -C(0)N(R19)- ou -S(0)2N(R19)- e RY é -NR19S(0)2R18a, -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -NR19C(0)N(R19)2, -CN, -OH, -SH, -N(R19)2;em que T2 e T3 juntos contêm não mais do que 10 átomos de carbono, e em que T2 e T3 são opcionalmente e independentemente substituidos em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila de espiro, opcionalmente grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio substituído por N, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;cada R18é independentemente hidrogênio ou grupo Ci-6 alifático; cada R18aé independentemente grupo Ci-6 alifático; ecada R19 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo de alifático, -C02R18, -S02R18, ou -C(0)R18, ou -NR19 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 138</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 138</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que:V2 é uma ligação covalente ou -O-;T3 é d-6 é um alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis com haleto, alquila, dialquila geminada, dialo geminado, haloalquila, cicloalquila de espiro, opcionalmente grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo nitrogênio substituído por N, grupo heterocíclico não-aromático de espiro contendo oxigênio, amina, alquilamina, dialquilamina, ou hidroxila;RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, -NR19C(0)R18, -NR19C(0)OR18a, -S(0)2N(R19)2) -NR19S(0)2R18a, -NR19C(0)N(R19)2, um grupo heterocícliconão-aromático opcionalmente substituído representado por R ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído representado por R21;cada R18 é independentemente H ou C1-C3 alquila;cada R18 é independentemente C1-C3 alquila; cada R19 é H ou C1-C3 alquila ou N(R19)2 é um grupo heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio;R20 é um opcionalmente substituído piperidinonila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolidinila, tetraidrotiofeno, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, dioxanila, dioxolanila, ditiolanila, pirrolidinila, pirrolidinonila, piperazinila, ou piperidinila; eR21 é um opcionalmente substituído furanila, tetrazolila, oxazoli-la, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidila, tiazolila, tienila, ou imidazolila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 139</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: t é O, 1,2, 3 ou 4;cada R14 é independentemente C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-TrRb, -V-T-R14a, -VrT-R14a ou -VrTrR14b;V é -O-, -N(R)-, -C(0)N(R)- ou -S(0)2N(R)-; V1 é -S(0)2, -C(O)-, -N(R)C(0)- ou -N(R)S02-; T é um CrC4 alquileno opcionalmente substituído;T1 é um C2-C4 alquileno opcionalmente substituído; cada R14a é independentemente selecionado de -OR15a, -SR15a, -C(0)N(R16)2, -C(0)R15, -CO2R15, -S02R15a, -S(0)R15a, -S02N(R16)2, um grupo heteroarila ou arila monocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico opcionalmente substituído;cada R14b é independentemente selecionado de halo, -OH, -SH, -CN, -N02, -N(R16)2> -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C02R15a, -N(R16)C(0)N(R16)2) -OC(0)R15,-OC(0)N(R16)2 ou-N(R16)S02R15a,cada R15 é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6alifático;cada R15a é um grupo Ci-6alifático; ecada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo C1-6 alifático, -C02R15a, -S02R15a, ou -C(0)R15, ou N(R16)2 é um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou heteroarila monocíclico.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que:RY é -C(0)OR18, -C(0)N(R19)2, opcionalmente tetrazolila substituída por Nou opcionalmente imidazolila substituída por N; eR18 e cada R19 são independentemente -H, metila, ou etila.
43. Composição farmacêutica compreendendo diluente ou portador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto representado pelo composto como definido na reivindicação 1.
44. Método de tratar uma doença inflamatória em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelo composto como definido na reivindicação 1.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, onde a doença inflamatória é dermatite atópica, rinite alérgica, artrite reumatóide, esclerose múltipla, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), exacerbações de COPD, ou asma alérgica.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, onde a doença inflamatória, distúrbio ou sintomas é dermatite atópica, distúrbio pulmonarobstrutivo crônico (COPD), exacerbações de COPD, rinite alérgica, ou asma alérgica.
47. Método de inibir a atividade de CRTH2 em: (a) um indivíduo; ou (b) uma amostra biológica; método qual compreende administrar ao referido indivíduo, ou contactar a referida amostra, biológica com um composto representado pela reivindicação 1.
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