EA011385B1 - Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний - Google Patents

Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA011385B1
EA011385B1 EA200500536A EA200500536A EA011385B1 EA 011385 B1 EA011385 B1 EA 011385B1 EA 200500536 A EA200500536 A EA 200500536A EA 200500536 A EA200500536 A EA 200500536A EA 011385 B1 EA011385 B1 EA 011385B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenyl
group
quinolinyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA200500536A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500536A1 (ru
Inventor
Шомир Гош
Эйми М. Элдер
Кеннет Дж. Карсон
Кевин Спротт
Шон Харрисон
Original Assignee
Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Миллениум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200500536A1 publication Critical patent/EA200500536A1/ru
Publication of EA011385B1 publication Critical patent/EA011385B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения, представленные структурной формулой (I)где все переменные определены в описании. Кроме того, описано применение таких соединений для ингибирования спаренного с G-протеином рецептора, названного как хемоатрактантный рецептор-гомологичная молекула, выраженная на Th2 ("CRTH2") для лечения воспалительных нарушений.

Description

Соединение ΡΟΌ2 относится к классу простагландинов, произведенных из арахидоновой кислоты. Оно представляет собой преобладающий простаноид, продуцируемый активированными тучными клетками, и участвует в патогенезе аллергических заболеваний, таких как астма, ринит и атопический дерматит (см. Ьетак и др., 1. 1ттипо1. 129:1627 (1982), Нагбу и др., N. Еид. 1. Меб. 311: 209 (1984), Миггау и др., N. Еид. 1. Меб. 315: 800 (1986), Вапу и др., Вг. 1. Рйаттаео1. 94:773 (1988). ΡΟΌ2 представляет собой лиганд ΌΡ рецептора, и первоначально предполагали, что все биологические эффекты ΡΟΌ2 проявляются через этот рецептор. Роль ΌΡ рецептора в аллергической астме была продемонстрирована на мышах с дефицитом ΌΡ (см. Майиока и др., 8с1еисе 287: 2013 (2000)). Сравнительно недавно ΡΟΌ2 был идентифицирован как лиганд для рецептора, спаренного с С-протеином и названного хемоатрактантный рецептор-гомологичная молекула, выраженная на Т112. или просто СВТН2 (см. Таиака и др., 1. 1ттиио1. 164:2277 (2000), и опубликованную заявку на патент № И82002/0022218). Молекула СВТ112 экспрессируется на базофилах, эозинофилах и иммунных клетках-хелперах типа Т112. Было продемонстрировано, что клетки Т112 вовлечены в гармоничное сочетание аллергической реакции (см. ^Шк-Кагр, Аиииа1 Ве\зе\у о£ 1ттиио1оду, 17: 255 (1999)). Было показано, что ΡС^2 индуцирует хемотаксис в клетках Т112 и эозинофилах через СВТН2 рецептор; это позволяет предположить, что СВТ112 может играть провоспалительную роль в аллергических заболеваниях (см. Ниш и др. 1. Ехр. Меб. 193: 255 (2001). Кроме того, было показано, что у пациентов с атопическим дерматитом, наблюдается рост циркулирующих Тклеток, экспрессирующих СВТЙ2, который коррелирован с тяжестью заболевания (см. Сокпй и др. Еиг. 1. 1ттиио1. 30: 2972(2000), 1\\'ахак| и др. 1. 1иуе811дабуе Пегта1о1оду, 119: 609 (2002). Таким образом, ΡС^2 принимает участие в различных аспектах воспаления через свои рецепторы ΌΡ и СВТ112. Поэтому предполагается, что антагонисты СВТН2 и ΌΡ могут быть эффективными при лечении нарушений, опосредованных ΡС^2. К сожалению, известны лишь немногие (если они имеются) ингибиторы СВТН2. В результате практикующие врачи не могут использовать эти открытия, пока не будут разработаны новые ингибиторы СВТН2.
Сущность изобретения
Заявители обнаружили, что определенные 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-иламины представляют собой сильные ингибиторы СВТН2. Например, многие соединения эффективно ингибируют связывание ΡС^2 с клетками НЕК-293, которые стабильно экспрессируют СВТН2 со значением К1 меньше, чем 1,0 микромоль/л. В этой заявке раскрыты ингибиторы СВТН2, фармацевтические композиции, содержащие эти ингибиторы, и способы ингибирования активности СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, полученные на основе этого открытия.
Один объект настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой:
N
к или его фармацевтически приемлемой соли, в которой кольцо А означает необязательно замещенное фенильное кольцо;
В представляет собой -Χι-Β1;
Вх означает -С(О)В4 и В3 представляет собой необязательно замещенную фенильную, пиридильную или циклогексильную группу;
X означает -С(О)- или -С(В2)2-;
XI и Х2 каждый независимо представляет собой связь, 8(О), 8(О)2, С(О) или С(О^Н;
В1 означает Н или необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
при условии, что, когда Х1 представляет собой связь, 8О или 8О2, тогда В1 не означает Н;
каждый В2 независимо представляет собой -Н, -Х4-В8 или необязательно замещенную, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
В4 означает -Н, -Х6-В10 или необязательно замещенную, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
при условии, что, когда Х2 представляет собой связь, 8О или 8О2, тогда В4 не является атомом водорода;
Х4 и Х6 каждый независимо представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из группы, со
- 1 011385 стоящей из галоида, -ОН, =0, Οι-Сзалкокси, нитро и циано;
В5 и В6 каждый независимо представляет собой Н; и
В8 и В10 каждый независимо означает Н, -С(0)0В' или необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
где необязательные заместители в алифатической группе, циклоалифатической группе или неаромагической гетероциклической группе представляют собой от одной до трех групп, каждая из которых независимо выбрана из группы состоящей из галоида, В11, =0, =8, =ЫЫНВ*, =ЫЫ(В*)2, =ЫЫНС(0)В*, =ЫЫНС02(алкил), =NNН802(алкил) и =ЫВ*;
необязательные заместители при ненасыщенных атомах углерода ароматической группы представляют собой от одного до четырех независимых возможных радикалов В11;
необязательные заместители при атоме азота ароматической группе или атом азота неароматической азотсодержащей гетероциклической группе означают от одной до трех групп, причем каждая независимо выбрана из группы, состоящей из В+, -Ы(В+)2, -С(0)В+, -С02В+, -С(0)С(0)В+, -С(0)СН2С(0)В+, -802В+, -802, -Ы(В+)2, -С(=8)Ы(В+)2, -С(=ЫН)-Ы(В+)2 и -ΝΊΤ 802В+;
каждый В11 независимо выбран из группы, состоящей из галоида, Во, -ОН, -0ВО, -8Н, -8ВО, 1,2метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенного гидроксила (-ОН), фенила, [В12-фенила, -О(фенила), О(В12] фенила), -СН2(фенила), -СН2([В12]фенила), -СН2СН2(фенила), -СН2СН2([В12]фенила), -ν02, -СЫ, Ы(В')2, -ЫВ'С02ВО, -ЫВ'С(0)ВО, -ЫВ'ЫВ'С(0)ВО, -Ы(В')С(0)Ы(В')2, -ЫВ'ЫВ'С(0)Ы(В')2, -ЫВ'ЫВ'С02В°, -С(0)С(0)В°, -С(0)СН2С(0)В', -С02В', -С(0)ВО, -С(0)Ы(В')2, -0С(0)Ы(В')2, -8(0)2ВО, -802Ы(В')2, -8(0)В', -ЫВ'802Ы(В')2, -ЫВ'802Во, -С(=8)Ы(В')2, -(СН2)уЫ(В')2, -С(=ЫН)-Ы(В')2, -(СН2)уС(0)Ы(В,)2, -(СН2)уЫНС(0)В' или -(СН2)уЫНС(0)СН(У-В')(В');
В' представляет собой Н, В°, - С02В°, -802В° или -С(0)В°;
у означает 0-6;
V означает С1-С6 алкилен;
каждый В* независимо представляет собой Н, алифатическую группу или алифатическую группу, замещенную радикалом В12;
В означает Н, фенил, [В ]фенил, -О(фенил), -О([В ]фенил), -СН2(фенил), -СН2([В ]фенил), гетероарильную группу, неароматическую гетероциклическую группу, алифатическую группу или алифатическую группу, замещенную В12;
ВО означает алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу, аралкильную группу или неароматическую гетероциклическую группу, причем каждая группа необязательно замещена радикалом В12;
В12 представляет собой от одного до четырех заместителей, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, С1-С6алкила, (галоид)галкила С1-С6, циклоалкила С3-С8, (галоид)гциклоалкила С3-С8, -СЫ, -СР3, -СНР2, -СЩР, -0СРз, -0СН1У -0СЩР, -0В', -0В13С(0)В', -С(0)0В', С(0)Ы(В16)2, -Ы(В16)2, -Ν02, -ЫВ16С(0)В', -ЫВ16С(0)0В', -ЫВ16С(0)Ы(В16)2, -ЫВ16802В17, - 8(0).В, В13ЫВ16С(0)В', -В13С(0)В', -В13ЫВ16С(0)0В', тетразолил, имидазолил или оксадиазолил;
В13 означает С'-С6алкил или С3-С8циклоалкил;
В16 каждый независимо представляет собой В' или бензил;
В17 представляет собой В13 или -СР3;
с.| означает 0-2; и г означает 1-3.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в ингибировании СВТН2. Этот способ включает стадию введения субъекту эффективного количества соединения, представленного указанной структурной формулой.
Еще один объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию. Эта фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение, представленное указанной структурной формулой. Эти фармацевтические композиции могут быть использованы в терапии, например, для ингибирования активности СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Также объектом настоящего изобретения является применение соединения, представленного указанной структурной формулой, с целью получения лекарственного препарата для ингибирования активности СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Этот лекарственный препарат содержит эффективное количество соединения.
Описанные соединения представляют собой эффективные ингибиторы активности СВТН2, причем можно ожидать, что они будут пригодны для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных активностью СВТН2, в том числе (но без ограничения) воспалительных заболеваний, таких как (аллергическая) астма, атопический дерматит, аллергический ринит, системная анафилаксия или гиперчувствительные реакции, лекарственная аллергия (например, на пенициллин, цефалоспорины), аллергия на укус насекомого, хроническое обструкционное легочное нарушение (С0РЭ) и воспалительные кожные болезни, такие как дерматит, экзема, аллергический контектный дерматит и крапивная лихорадка, атероскле- 2 011385 роз, рестеноз, миозит (в том числе полимиозит, дерматомиозит) и другие заболевания с воспалительной составляющей, такие как ревматический артрит, остеоартрит и воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибиторам хемоатрактантного рецептора-гомологичной молекулы, выраженной на клетках Т112. также названного здесь как СЯТН2. Простагландин ΡΟΌ2 представляет собой естественный лиганд для СЯТН2, где он связывает и индуцирует, по меньшей мере, немного своей про-воспалительной активности. Таким образом, описанные соединения могут быть использованы, для того чтобы ингибировать активность СЯТН2; ингибировать активность ΡΟΌ2 и ингибировать или обрабатывать (терапевтически или профилактически) воспалительные нарушения и аллергические состояния, опосредованные с использованием СЯТН2 и/или ΡΟΌ2. Клетки иммунной системы, которые экспрессируют СКТН2, включают в себя клетки ТН2, эозинофилы и базофилы. Таким образом, описанные соединения могут быть преимущественно использованы для ингибирования воспалительных нарушений и аллергических состояний, опосредованных этими клетками.
В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, X означает -СНК2-, Я2 представляет собой -Н, метил или этил; Я3 означает замещенную или незамещенную ароматическую группу; Я5 и Я6 означают -Н; а остальные переменные в структурной формуле (I) такие же, как указано выше. Более предпочтительно, соединение представлено структурной формулой, выбранной из структурных формул (ΙΙ)-(ΥΙΙΙ)
О
О
- 3 011385
О
(VIII)
Переменные в структурных формулах (П)-(УШ) такие же, как указано выше для структурной формулы (I). Предпочтительные значения для этих переменных приведены ниже.
Фенильное кольцо А представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу. Подходящие заместители для фенильного кольца А указаны ниже, в разделе, описывающем подходящие заместители в арильном кольце.
К1 в структурных формулах (ΙΙ)-(ΐν) и (У1)-(УШ) представляет собой -Н, необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу, при условии, что К1 в структурных формулах (III) не является -Н; и К1 в структурной формуле (V) представляет собой -(СН2)Н-К13.
К2 в структурных формулах ^^-(νΓΠ) представляет собой -Н, метил или этил.
К3 в структурных формулах ^^-(νΓΠ) представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
К4 в структурных формулах (П)-(^) и (VIII) означает -Н, -СН2С(О)К14, -СН2К15, -СН2ОК14, или необязательно замещенную С1-С3-алкильную группу, или необязательно замещенную циклоалкильную группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу, при условии, что К4 в структурной формуле (VI) не является -Н; и К4 в структурной формуле (VII) означает -(СН2)Н-К13.
К13 представляет собой -Н, -СН2С(О)К14, -СН2К15, -СН2ОК14, или необязательно замещенную С1-С3алкильную группу или необязательно замещенную циклоалкильную группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу.
Каждый К14 независимо представляет собой -Н, или необязательно замещенную алкильную группу, ароматическую группу, циклоалкильную группу, или неароматическую гетероциклическую группу.
Каждый К15 независимо представляет собой необязательно ароматическую группу, циклоалкильную группу или неароматическую гетероциклическую группу.
п равно 0, 1, 2 или 3.
Более предпочтительные значения для К1, К4 и К13 в структурных формулах (П)-(^П) представляют собой К1 и К13 необязательно замещенные группы: фенил, пиридил, фуранил, тиофенил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, бензофуранил, тетразолил, тиазолил, бензил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензоморфолинил, бензопиразолил, индолил, -СН2-(Ы-пиридил), -СН2фуранил, -СН2-тиофенил, -СН2-изоксазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-пирролил, -СН2бензофуранил, -СН2-тетразолил, -СН2-тиазолил, -СН2-тетразолил, -СН2-бензотиазолил, -СН2бензимидазолил, -СН2-О-фенил, -СН2С(О)-фенил, нафталимидил, тетрагидрофуранил, циклогексил, циклопентил или циклопропил; и К4 представляет собой группы: С1-С4алкил, -СН2ОН, -СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3 или необязательно замещенный фенил, пиридил, фуранил, тиофенил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, бензофуранил, тетразолил, бензил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензоморфолинил, бензопиразолил, индолил, -СН2-(Ыпиридил), -СН2-фуранил, -СН2-тиофенил, -СН2-изоксазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-пиразолил, -СН2пирролил, -СН2-бензофуранил, -СН2-тетразолил, -СН2-тиазолил, -СН2-тетразолил, -СН2-бензотиазолил, -СН2-бензимидазолил, -СН2-О-фенил, -СН2С(О)-фенил, нафталимидил, тетрагидрофуранил, циклогексил, циклопентил или циклопропил, где К1, К4 и К13 выбираются независимо; и кольцо А является необязательно замещенным в пятом, шестом, седьмом и/или восьмом положении. Еще более предпочтительно, соединения в структурных формулах (П)-(^П) имеют один из следующих признаков и предпочтительно, все следующие признаки: фенильное кольцо А является необязательно замещенным радикалом К11 в пятом, шестом, седьмом и/или восьмом положении; К1 представляет собой фенил, тиофенил, фуранил, пиридил, оксазолил, бензотриазол, пиримидинил, изоксазолил или бензоморфолинил, причем каждая группа необязательно замещена радикалом К11; К3 означает [К11]-фенил; и К4 представляет собой метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, -СН2ОСН3 или -СН2ОСН2СН3. Особенно предпочтигельными являются соединения, представленные структурными формулами (П)-(^П), в которых фенильное кольцо А необязательно замещено радикалом К11 в шестом и/или седьмом положении; К1 представляет собой тиофенил, [К11]-тиофенил, оксазолил, [К11]оксазолил, пиридинил, [К11]пиридинил, бензотриазолил, [К11]-бензотриазолил, бензоморфолинил, [К11]-бензоморфолинил, фенил или фенил, замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, -ОКО и -Ы(К11)2,
- 4 011385 [В11]оксазолила, оксазолила и
В3 представляет собой фенил, замещенный одним - четырьмя атомами или группами, выбранными из группы, состоящей из Вг, С1, -СНз, -Ν(Β16)2, А'НС(О)ОВ. -§(О)2СНз, -8(Ο)2Ν(Β16)2 и -В13С(О)Ы(В16)2.
В третьем предпочтительном варианте кольцо А в структурной формуле (I) представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, такую как тиофен, фуран, пиридин, пиразол, пиррол, [2,3] пиримидин, [3,4]пиримидин, [4,5] пиримидин, [5,6] пиримидин, оксазол, изоксазол или 1,2,3-триазол, причем каждая группа необязательно замещена радикалом В11. Когда кольцо А имеет указанные значения, это соединение предпочтительно имеет по меньшей мере один и предпочтительно все следующие признаки: X означает -СНВ2-, В2 означает -Н, метил или этил; В5 и В6 представляют собой атомы водорода; и В представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу. Когда соединение имеет по меньшей мере один или все эти признаки, тогда предпочтительно В1 и В4 независимо представляет собой -Н, -СН2С(О)В14, -СН2В15 или -СН2ОВ14, или необязательно замещенную алкильную группу, циклоалкильную группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу; и В14 и В15 такие же, как указано выше для структурной формулы (II).
Когда кольцо А в структурной формуле (I) представляет собой моноциклическое гетероарильное кольцо, как описано в предшествующем абзаце, для Х1 и Х2 обычно выбирают следующие значения: оба Х1 и Х2 означают группу С(О); Х1 означает 8(О)2 и Х2 означает С(О); Х1 представляет собой С(Ο)NН и Х2 означает С(О); Х1 является связью и Х2 означает С(О); и Х2 представляет собой С(О); Х1 означает С(О) и Х2 означает 8(О)2; Х1 представляет собой С(О) и; Х1 представляет собой С(О) и Х2 является связью; или Х1 означает С(О) и Х2 означает С(Ο)NН. Альтернативно, фенильное кольцо А в структурных формулах (П)-(УШ) заменяют одной из моноциклических ароматических групп, которые описаны в предшествующем абзаце, а остальные переменные такие же, как указано выше.
В четвертом предпочтительном варианте В2 в структурных формулах (^-(УШ) представляет собой -Н, С1-С4-алкил, галоидированный С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, замещенный С3-С8-циклоалкил, фенил, замещенный фенил, -С(О)ОВ16, бензил, замещенный бензил или -(СН2)пО(СН2)т; В16 представляет собой С1-С6-алкил; п и т обозначают такие положительные целые числа, чтобы п+т = 6; а остальные переменные такие же, как указано выше.
Конкретные примеры соединения настоящего изобретения показаны в табл. 1-6.
Кроме того, в данном изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (II), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а радикалы В3 и В4 имеют такие же значения, что указаны выше для структурной формулы (II).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (II), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а В1 и В4 такие же, как указано выше для структурной формулы (II).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (II), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а В1 и В3 такие же, как указано выше для структурной формулы (II).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (III), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а В1 и В4 такие же, как указано выше для структурной формулы (III).
Также, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (III), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а В1 и В3 такие же, как указано выше для структурной формулы (III).
Также, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (III), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а В3 и В4 такие же, как указано выше для структурной формулы (III).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (IV), и способы его применения для ингибирования СВТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором В3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а В1 и В такие же, как указано выше для структурной формулы (IV).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (IV), и
- 5 011385 способы его применения для ингибирования СКТН2, в котором К4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К3 такие же, как указано выше для структурной формулы (IV).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (IV), и способы его применения для ингибирования СКТН2, в котором К1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К3 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (IV).
Также, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (V), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (V).
Также, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (V), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К3 такие же, как указано выше для структурной формулы (V).
Также, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (V), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К3 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (V).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VI), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (VI).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение представленное структурной формулой (VI), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К3 такие же, как указано выше для структурной формулы (VI).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VI), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К3 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (VI).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VII), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (VII).
Также в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VII), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К3 такие же, как указано выше для структурной формулы (VII).
Также в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VII), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К3 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (VII).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VIII), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К3 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (VIII).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VIII), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К4 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К1 и К3 такие же, как указано выше для структурной формулы (VIII).
Кроме того, в этом изобретении описано соединение, представленное структурной формулой (VIII), и способы его применения для ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, в котором К1 имеет значение, соответствующее любому соединению из табл. 1-6, а К3 и К4 такие же, как указано выше для структурной формулы (VIII).
В определенных аспектах, из настоящего изобретения исключаются следующие соединения:
2-метил-М-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(2-метил-1 -оксобутил)-4-хинолинил]бутамид; Ν(1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилгептамид; №фенил-№[1,2,3,4-тетрагидро-2метил-1-(1-оксо-3 -фенилпропил)-4-хинолинил]бензолпропанамид; №фенил-№|1.2.3.4-тетрагидро-2метил-1 -(3-нитробензоил)-4-хинолинил]гексанамид; N-[1,1 '-бифенил]-3 -ил-№[1,2,3,4-тетрагидро-1 -(4- 6 011385 метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; N-(1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-(4-нитрофенил)гептанамид; №(1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-(4метоксифенил)-2-метилпропанамид; №[1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ыфенилбутанамид; №фенил-М-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]пентанамид; 2-этил-Ы-[1 -(2-этил-1-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,8-диметил-4-хинолинил] -Ы-(2-метилфенил)бутанамид; №[1-[(4-фторфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилпропанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(4-нитробензоил)-4-хинолинил]октанамид; Νциклогексил-4-[(циклогексиламино)карбонил]фениламино]-3,4-дигидро-2-метил-1(2Н)-хинолинкарбоксамид; №[1-(4-этилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,8-диметил-4-хинолинил]-Ы-(2-метилфенил)-3-(4нитрофенил)-2-пропенамид; 3-(4-метоксифенил)-Ы-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[3-(4-метоксифенил)1-оксо-2-пропенил]-2-метил-4-хинолинил]-2-пропенамид; 4-[(этоксиоксоацетил)фениламино] -3,4дигидро-2-метил-у-оксоэтиловый эфир-1(2Н)-хинолинуксусной кислоты; №[1-(3-циклогексил-1оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилциклогексанпропанамид; 4-(ацетилфениламино)-3,4-дигидро-2-метил-гамма-оксо-1(2Н)хинолинпентановая кислота; N-(1 -бензоил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-2,2-диметил-Ы-фенилпропанамид; Ν-( 1-бензоил-6-бром-1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилпентан амид; №[1-(2-фуранилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-2метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамид; 2-метил-М-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2метил-4-хинолинил]пропанамид; Ν-[ 1 -[(1,3 -дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)ацетил] -1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамид; 2,2,2-трифтор-Ы-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; 2-этил-Ы-[1-(2-этил-1-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидро-2метил-4-хинолинил Ι-Ν-фенилбутанамид; N-(1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-(3метоксифенил)ацетамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксогексил)-4-хинолинил]ацетамид; №(1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенил-2-тиофенкарбоксамид; Ν-[1-(2фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-М-фенилгексанамид;№фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]гексанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]гексанамид; №[1-(циклопропилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-2метил-4-хинолинил]-Ы-фенил-циклопропанекарбоксамид; N-(1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4хинолинил)-Ы-(4-метилфенил)ацетамид; 2-метил-М-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1 -(2-метил-1оксопропил)-4-хинолинил]пропанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксибензоил)-2-метил-4хинолинил]-2-тиофенкарбоксамид; 1 -(3,5-динитробензоил)-Ы-формил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-Ыфенил-4-хинолинамин; N-[1 -(4-хлор-3 -нитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ыфенил-ацетамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(3-нитробензоил)-4-хинолинил]ацетамид; N фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1 -(3 -метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]гексанамид; N-11-(2-фуранилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенил-2-фуранкарбоксамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4тетрагидро-2-метил-1-(1-оксопропил)-4-хинолинил]ацетамид;№фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[3-(4метоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; 3-(2-фуранил)-Ы-[1-[3-(2-фуранил)1-оксо-2-пропенил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенил-2-пропенамид; №[1-[2-(1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)- 1-оксо-3-фенилпропил]- 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилоктанамид; N-11 -(3 -хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамид; относительная стереохимия №фенил-Ы-[(2В,48)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксопропил)-4хинолинил]ацетамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4хинолинил]-2-метил-Ы-фенилпропанамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1-ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилгексанамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилпропанамида; относительная стереохимия N [(2В,48)-1 -ацетил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилгептанамида; относительная стереохимия №[(2К,48)-1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-2,2-диметил-Ы-фенилпропанамида; №[1-(3-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамид;№[1-[4-(1,1диметилэтил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамид; №(1-ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-2-метил-Ы-фенилпропанамид; 2,2,2-трифтор-Ы-фенил-Ы-[1,2,3,4тетрагидро-2-метил-1-(трифторацетил)-4-хинолинил]ацетамид; относительная стереохимия №[(2В,48)-1ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-2,2-диметил-Ы-фенилпропанамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилбутанамида; относительная стереохимия №[(2К,48)-1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамида; относительная стереохимия №фенил-Ы-[(2В,48)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксогептил)4-хинолинил]ацетамида; относительная стереохимия №фенил-Ы-[(2В,48)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1(1-оксогексил)-4-хинолинил]ацетамида; относительная стереохимия N-[(2^, 48)-1 -ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилпентанамида; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1оксо-3-фенил-2-пропенил)-4-хинолинил]ацетамид; относительная стереохимия N-1(2В48)-1 -бензоил1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилгептанамида; относительная стереохимия N-[(2^,48)1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамида; относительная стереохимия N [(2В,48)-1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилпентанамида; №фенил-Ы-[1,2,3,4тетрагидро-2-метил-1 -(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1 -илкарбонил)-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Ы- 7 011385 [1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксопропил)-4-хинолинил]пропанамид; №фенил-№[1.2.3.4-тетрагидро2-метил-1-(2-тиенилкарбонил)-4-хинолинил]ацетамид; Ы-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]-2-фуранкарбоксамид; №фенил-№[1.2.3.4-тетрагидро-1 -(4-метоксибензоил)2-метил-4-хинолинил]ацетамид; N-[1 -(3,5-динитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ыфенилацетамид; №фенил-№[1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-1-(4-нитробензоил)-4-хинолинил]ацетамид; Νфенил-№|1.2.3.4-тетрагидро-1 -(2-иодобензоил)-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-№|1.2.3.4тетрагидро-2-метил-1 -(2-метил-1-оксопропил)-4-хинолинил]ацетамид; N-фенил-N-[1.2.3.4-тетрагидро-2метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-хинолинил]ацетамид; N-фенил-N-[1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-1[(4-нитрофенил)метил]-4-хИнолинил]ацетамид; N-фенил-N-[1.2.3.4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2метил-4-хинолинил]ацетамид; Ν-Ц-ацетил- 1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-№фенилбутанамид; N-фенил-N-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксобутил)-4-хинолинил]ацетамид; №(1-бензоил-1.2.3.4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-№фенилгексанамид; Ν-( 1-бензоил-1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-4хинолинил)-№фенилпентанамид; №(1-бензоил-1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-№фенилпропанамид; 1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-4-(N-фенилацетамидо)хинальдин; №(1-ацетил-6-бром-1.2.3.4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-№фенилацетамид; N-(1 -ацетил-1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-6-нитро -4хинолил)ацетанилид; N-(1 -ацетил-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолил)ацетанилид; N-(1 ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-N-фенилацетамид; №( 1-бензоил-6-бром-1.2.3.4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-№фенилацетамид; №( 1-беизоил-6-хлор-1.2.3.4-тетрагидро-2-^Iетил-4хииолииил)-N-(|)еиилацета^Iид; N-(1 -бензоил-1.2.3.4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-N-фенилбутанамид; N-фенил-N-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-фторбензоил)-2-метил-4-хинолинил]гексанамид; N-[1^3хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-N-фенилацетамид; N-[1 -(4-фторбензоил)-2метил-6-нитро-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил |-№фенилацетамид; (1 -бензоил-6-бром-2-метил-1.2.3.4тетрагидрохинолин-4-или)фениламид пентановой кислоты; №(1-бензоил-6-хлор-2-метил-1.2.3.4тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилацетамид; №[6-хлор-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид; №[6-бром-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилацетамид; №(1-бензоил-6-нитро-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилацетамид; №(1-бензоил-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилбутирамид; №[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2.2-диметил-№фенилпропионамид.
Многие из описанных ингибиторов СКТН2 содержат один или несколько хиральных центров. Наличие хиральных центров в молекуле приводит к стереизомерам. Например. для каждого хирального центра в молекуле существует пара оптических изомеров. называемых энантиомеры и для каждого хирального центра в соединении. имеющем два или более хиральных центров существует пара диастереомеров. Даже если структурные формулы (Ι)-(νΙΙΙ) не отображают подробную стереохимию. следует понимать. что эти формулы включают в себя энантиомеры. не содержащие соответствующих оптических изомеров. рацемические смеси. смеси. обогащенные одним энантиомером. относительно его соответствующего оптического изомера. диастереомер. не содержащий других диастереомеров. пару диастереомеров не содержащих других диастереомерных пар. смеси диастереомеров. смеси диастереомерных пар. смеси диастереомеров. в которых один диастереомер обогащен относительно другого диастереомера (диастереомеров). и смеси диастереомерных пар. в которых одна диастереомерная пара обогащена относительно другой диастереомерной пары (пар).
Предпочтительной диастереомерной парой является пара. в которой группы К2 и NК(IX) XК3 в структурных формулах (Ι)-(νΐΙΙ) имеют цис-ориентацию относительно друг друга. В качестве примера. цисдиастереомерная пара для соединения. представленного структурной формулой (ΙΙ). показана ниже в структурных формулах (ΙΧ) и (X)
(IX) (X).
Предпочтительная конфигурация для К2 и NКXК3 (изображено как МК/’ХСОК4) в структурных формулах (ΙΧ) и (X)) представляет собой (2К. 48). как показано в структурной формуле (ΙΧ). Таким образом. структурная формула (ΙΧ) представляет собой предпочтительный оптический изомер для соединения. представленного структурной формулой (ΙΙ). Аналогично. также конкретно описан соответствующий (2К.48) оптический изомер для соединения. представленного структурными формулами (Ι) и (ΙΙΙ)(νΙΙΙ) и табл. 1-6. Более предпочтительная конфигурация для К2 и :№ХК3 (изображено как МАхСОК4)) в
- 8 011385 структурных формулах (ΙΧ) и (X) представляет собой (28, 4Я), как показано в структурной формуле (X). Таким образом, структурная формула (X) представляет собой более предпочтительный оптический изомер для соединения, представленного структурными формулами (Ι) и (ΙΙΙ)-(νΙΙΙ) и в табл. 1-6. Подразумевается, что используемая в этом изобретении структура, изображающая один оптический изомер, или ссылка на один оптический изомер включает энантиомерные смеси, которые обогащены энантиомером, который изображен или на который сделана ссылка, относительно его оптических изомеров, например, избыток энантиомера составляет по меньшей мере 50, 75, 90, 95, 99 или 99,5%. Подразумевается, что используемая в этом изобретении структура, изображающая диастереомерную пару, или ссылка на диастереомерную пару включает смеси, которые обогащены диастереомерной парой, которая изображена или на которую сделана ссылка, относительно других диастереомеров или диастереомерных пар этого соединения, например молярный избыток составляет по меньшей мере 50, 75, 90, 95, 99 или 99,5%.
Энантиомеры настоящего изобретения могут быть разделены с использованием методов, которые известны специалистам в этой области техники, например путем образования диастереизомерных солей, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; образования диастереизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомерно-специфичным реагентом, например путем ферментативной этерификации; или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной окружающей среде, например на хиральном носителе, например диоксиде кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Когда желательный энантиомер превращается в другое химическое соединение с помощью одной из методик разделения, описанных выше, для выделения желательной энантиомерной формы требуется дополнительная стадия. Альтернативно, могут быть синтезированы специфичные энантиомеры посредством асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой за счет асимметричного преобразования.
Диастереизомерная пара может быть разделена с использованием методов, которые известны специалистам в этой области техники, например путем хроматографии или кристаллизации, причем индивидуальные энантиомеры в пределах каждой пары могут быть разделены, как описано выше. Конкретные методики хроматографического разделения диастереомерных пар предшественников, применяемых для получения соединений, раскрытых в этом изобретении, приведены в схемах 1 и 2.
В некоторых случаях соединения настоящего изобретения в выделенном виде могут быть ассоциированы с растворителем или водой, например, как сольват или гидрат. Подразумевается, что ссылки на описанные соединения или структурные формулы, представляющие описанные соединения, включают такие сольваты и гидраты.
Используемый в этом изобретении термин алифатический означает углеводороды с неразветвленной или разветвленной цепочкой, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одно или несколько звеньев ненасыщенности, но которые не являются ароматическими звеньями. Обычно алифатическая группа представляет собой С1-8, более типично С1-6. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные или разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды. Термины алкил, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкилен, и алкоксикарбонил, используемые как таковые или как часть более крупной функциональной группы, включают как неразветвленные, так и разветвленные насыщенные цепочки, содержащие от одного до восьми атомов углерода. Термины алкенил и алкинил, используемые как таковые или как часть более крупной функциональной группы, должны включать как неразветвленные, так и разветвленные насыщенные цепочки, содержащие от одного до восьми атомов углерода и одну или несколько двойных и/или тройных связей, соответственно.
Термин циклоалифатический, используемый как таковой или как часть более крупной функциональной группы, должен включать циклические С3-С10 углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одно или несколько звеньев ненасыщенности, но которые не являются ароматическми. Обычно циклоалифатические группы представляют собой С3-10, более типично С3-7. Циклоалкил представляет собой циклическую алифатическую группу, которая является полностью насыщенной.
Термин алкокси означает (алкил)-О-; алкоксиалкилен означает (алкил)-О-(алкилен), такой как метоксиметилен (СН3ОСН2); гидроксиалкил означает гидроксизамещенную алкильную группу; алкоксикарбонил» означает карбонил, замещенный алкоксилом, как в группе (алкил)-О-С(О)-; и аралкил означает алкил, замещенный ароматической группой. Например, С1-С4-аралкильная группа представляет собой С1-С4-алкильную группу, замещенную ароматической группой.
Термин гетероатом означает азот, кислород, или серу и включает любую окисленную форму азота и серы, и кватернизированную форму любого основного атома азота. Кроме того, термин азот включает способный к замещению атом азота гетероциклического кольца. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ΝΚ.' (как
- 9 011385 в Ν-замещенном пирролидиниле).
Термин ароматическая группа, используемый как таковой или как часть более крупной функциональной группы, как например, в группах: аралкил, аралкокси, или арилоксиалкил, включает карбоциклические ароматические кольцевые группы и гетероарильные кольцевые группы. Термин ароматическая группа может быть использован попеременно с терминами арил, арильное кольцо или ароматическое кольцо.
Карбоциклические ароматические кольцевые группы имеют только кольцевые атомы углерода и включают моноциклические ароматические кольца, такие как фенил и конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых два или больше карбоциклических ароматических колец конденсированы друг с другом. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Кроме того, объем термина карбоциклически ароматическое кольцо, который используется в этом изобретении, включает группу, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами (алифатическими или гетероциклическими), такими как в группах: инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантренидинил, или тетрагидронафтил, где радикал или место его присоединения находятся в ароматическом кольце.
Термин гетероарильный или гетероароматический, используемый как таковой или как часть более крупной функциональной группы, как в группах: гетероаралкил или гетероарилалкокси, относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати атомов, в том числе моноциклические гетероароматические кольца и полициклические ароматические кольца, в которых моноциклическое ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими другими карбоциклическими или гетероароматическими ароматическими кольцами. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-триазолил, 5-триазолил, тетразолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил, или бензоизазолил. Кроме того, объем термина гетероарильный, который используется в этом изобретении, включает группу, в которой гетероарильное кольцо конденсировано с одной или несколькими циклоалифатическими или неароматическими гетероциклическими группами, в которых радикал или место его присоединения находится в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[3, 4-6] пиримидинил. Термин гетероарильный может быть использован попеременно с термином гетероарильное кольцо или с термином гетероароматическое кольцо.
Термин неароматическое гетероциклическое кольцо, используемый как таковой или как часть более крупной функциональной группы, как в гетероциклическом алкиле, относится к неароматическим кольцевым системам, обычно содержащим от пяти до четырнадцати атомов, предпочтительно от пяти до десяти, в которых один или несколько атомов углерода кольца, предпочтительно, от одного до четырех, каждый замещен гетероатомом, таким как Ν, О, или 8. Примеры неароматических гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, Ν-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Углеводородная группа представляет собой полиметиленовую группу, то есть -(СН2)П-, в которой η является целым положительным числом. Предпочтительно, η является целым числом от 1 до 6, более предпочтительно от 2 до 4 и наиболее предпочтительно от 2 до 3. Замещенная углеводородная группа представляет собой углеводородную группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителями. Подходящие заместители представляет собой такие, что описаны ниже для замещенной алифатической группы. Предпочтительными заместителями для углеводородных групп, представленных Х3Х6, являются галоид, -ОН, =0, С1-С3алкил, С1-С3алкокси, нитро и циано.
Углеводородная группа может быть необязательно прервана одной или несколькими функциональными группами. Углеводородная группа прерывается функциональной группой, когда одна из внутренних метиленовых групп замещается функциональной группой. Примеры подходящих прерывающих функциональных групп включают -0-, -8-, -Ν(Κ3)-, -8(0)-, -802, -С(0)-, -0С(0)-, -Ы(Ка)С(0)-, -0’(0)Ν(Κ). -802Ν(Κα)- и -Ν(Κα)802-. Радикал Ка представляет собой -Н или С1-С3 алкильную группу.
Ароматическая группа (в том числе кольцо А, карбоциклическая ароматическая, гетероарильная, аралкильная, аралкокси, арилоксиалкильная и гетероаралкильная и подобные группы) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода ароматической группы включают атом галогена, -К°, -0К°, -8К°, 1,2-метилендиокси, 1,2- 10 011385 этилендиокси, защищенная ОН-группа (такая как ацилокси), фенил (РН). замещенный РН. -О(РН), замещенный -О(РН), -СН2(РН), замещенный -СН2(РН), -СН2СН2(РН), замещенный -СН2СН2(РН), -ΝΟ2, -ΟΝ, Ν(Κ.')2, -МВ’СО2В°, -ПВ’С(О)В°, -ΝΗ'ΝΗΌιΟιΗλ -Л(В’)С(О)^В’)2, -К1В’МВ’С(ОМВ’)2, -ΝΗ'ΝΗΌΟ.-Ηλ С(О)С(О)В°, -С(О)СН2С(О)К°, -СО2К.0, -С(О)В°, -С(ОМВ°)2, -ОС(ОМВ°)2, -8(О)2В°, 8(О)В°, -\Η,8Ο;\(Η,);. -\В’8Ο;В::. -С(=8)^В’)2, -(СВДуЖВ’Ц, -С(=ПН)-Л(В’)2, -(СН2)УМНС(О)В°, (СН2)уКНС(О)СН(У-К°)(К°). Радикал В’ означает В°, -СО2В°, -8О2В° или -С(О)В° и предпочтительно представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу, СО2В°, 8О2Во или С(О)В°. Радикал Во означает водород или замещенную или незамещенную алифатическую, циклоалифатическую, ароматическую, аралкильную или неароматическую гетероциклическую группу, и предпочтительно водород, С1-6-алкил, фенил (РН), -СН2(РН), аралкил, неароматическую гетероциклическую группу или гетероарильную группу; у означает 0-6; и V представляет собой С1-С6 алкиленовую группу. Примеры заместителей в алифатической группе или в фенильном кольце Во включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, аминоалкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси, или галоидалкил.
Алифатическая группа или неароматический гетероцикл может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы неароматического гетероцикла включают те заместители, которые перечислены выше для ненасыщенного атома углерода ароматической группы, и следующие: =О, =8, =NNНВ*, =NN(В*)2, =NNНС(Ο)В*, =NNНСΟ2(алкил), =NNН8Ο2(алкил) или =ΝΚ*. Каждый радикал В* независимо выбирают из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей в алифатической группе, представленные как В*, включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Подходящие заместители при замещаемом атоме азота гетероарильной или неароматической гетероциклической группе включают -В+, -Л(В+)2, -С(О)В+, -СО2В+, -С(О)С(О)В+, -С(О)СН2 С(О)В+, -8О2 В+, -8О2 Ν(Ρ' )2, -С(=8)^В+)2, -С(=NН)-N(В+)2, и -ПВ+8О2В+; где В+ представляет собой водород, алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, фенил (РН), замещенный РН, -О(РН), замещенный -О(РН), -СН2(РН) или незамещенное гетероарильное или неароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры заместителей в алифатической группе или в фенильном кольце, представленные как В+, включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Кроме того, в настоящее изобретение также включены фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений, и они могут быть использованы в композициях и способах, описанных в этом изобретении. Например, кислотная соль соединения, содержащего аминную или другую основную группу, может быть получена путем взаимодействия этого соединения с подходящей органической или неорганической кислотой, такой как хлористый водород, бромистый водород, уксусная кислота, перхлорная кислота и т. п. Соединения с группой четвертичного аммония, кроме того, содержат противоион, такой как хлорид, бромид, иодид, ацетат, перхлорат и т.п. Другие примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, в том числе рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота.
Соли соединения, содержащего карбоновую кислоту или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены путем взаимодействия с подходящим основанием. Такие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с основанием, которое предоставляет фармацевтически приемлемый катион, который включает соли щелочного металла (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, Ν,Ν’-дибензилэтилендиамин, 2гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, Ν,Ν’-бис-дегидроабиетиламин, глюкамин, Ν-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин и основной аминокислотой, такой как лизин и аргинин.
Описанные соединения, фармацевтические композиции и способы могут быть использованы для ингибирования активности СВТН2; для ингибирования активности РСЭ2, в том числе активности ЭР и для ингибирования или лечения (терапевтического или профилактического) нарушений с воспалительным компонентом и аллергическими состояниями, опосредованными путем СВТН2, и/или РСЭ2, и/или ПР. Кроме того, они могут быть использованы для ингибирования воспалительных нарушений и аллергических состояний, опосредованных клетками ТН2, эозинофилами и базофилами.
Примеры аллергических состояний, для которых предполагается, что описанные соединения, фар
- 11 011385 мацевтические композиции и способы являются особенно эффективными, включают аллергическую астму, атопический дерматит, аллергический ринит и хроническое обструкционное легочное нарушение (СОРЭ). Другие аллергические состояния включают системную анафилаксию или гиперчувствительные реакции, лекарственную аллергию (например, к пенициллину, цефалоспоринам), аллергию на укус насекомых и кожные болезни, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит и крапивная лихорадка.
Примеры заболеваний с воспалительным компонентом, для которых предполагается, что описанные соединения, фармацевтические композиции и способы являются особенно эффективными, включают ревматический артрит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника (например, такое как язвенный колит, болезнь Крона, илеит, брюшные заболевания, нетропические афты, воспаление тонких кишок, энтеропатия, связанная с серонегативными заболеваниями суставов, микроскопический или коллагеновый колит, эозинофильный гастроэнтерит, или резервуарный илеит, проистекающий от проктоколэктомии, и илеоанальный анастомоз) и кожные нарушения (например, псориаз, эритема, зуд и воспаление сальной железы).
Многие аутоиммунные заболевания также имеют воспалительный компонент. Примеры таких заболеваний: рассеянный склероз, системная красная волчанка, астенический бульбарный паралич, юношеский начальный диабет, гломерулонефрит и другие нефриты, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета и отторжение трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата или реакция «трансплантат против хозяина»). Полагают, что воспалительный компонент этих нарушений, по меньшей мере частично, опосредован рецептором СКТН2.
Заболевания, характеризующиеся реперфузией, имеют воспалительный компонент, который, как полагают, по меньшей мере частично, опосредован рецептором СКТН2. Примеры включают инсульт, кардиальную ишемию, и т.п. Описанные соединения и композиции также могут быть использованы для лечения этих нарушений.
Другие заболевания и состояния с воспалительным компонентом, которые предположительно опосредованы рецептором СКТН2, включают мастит (грудная железа), вагинит, холецистит, воспаление желчных путей или перихолангит (желчный проток и окружающая ткань печени), хронический бронхит, хронический синусит, хроническое воспалительное заболевание легких, которое приводит к внутритканевому фиброзу, такие как внутритканевые заболевания легких (1БО) (например, идиопатический фиброз легких, или 1БЭ связанные с ревматическим артритом, или другими аутоиммунными состояниями), гиперчувствительный пневмонит, коллагеновые заболевания и саркоидоз. Другие заболевания или состояния с воспалительными компонентами, которые поддаются лечению в соответствии со способами, описанными в этом изобретении, включают васкулит (например, некротизирующий, кожный и гиперчувствительный васкулит), спондилоартропатию, склеродерму, атеросклероз, рестеноз и миозит в том числе полимиозит, дерматомиозит), панкреатит и инсулинозависимый диабетический меллит.
Считается, что субъект с одним из вышеупомянутых заболеваний или состояний нуждается в ингибировании СКГН2. Субъекта с заболеванием или состоянием такого типа лечат, когда в целом или частично по меньшей мере один из симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, облегчается (терапевтическое лечение), или ингибируется, или предупреждается (профилактическое лечение).
Субъект означает млекопитающее, предпочтительно человек, но также может быть животным, которое нуждается в ветеринарном лечении, например домашние животные (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки, и т.п.). Как указано выше, субъект нуждающийся в ингибировании СКГН2 представляет собой субъект, для которого может быть достигнут целесообразный терапевтический или профилактический эффект или эффект путем ингибирования функции или активности СКТН2.
Эффективное количество описанных ингибиторов СКГН2 представляет собой количество, которое ингибирует активность СКГН2 у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, или которое, когда введено субъекту, имеющему состояние или заболевание, которое может быть профилактически или терапевтически вылечено путем ингибирования активности СКТН2, улучшает симптомы заболевания, задерживает появление симптомов и/или увеличивает долгожительство. Точное количество ингибитора СКТН2, назначаемого субъекту будет зависеть от типа и тяжести заболевания или состояния и от таких индивидуальных особенностей субъекта, таких как общее состояние, возраст, пол, масса тела и толерантность к лекарственным препаратам. Кроме того, дозировка может изменяться в соответствии со способом введения, который включает оральный, аэрозольный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный и внутриносовой. Квалифицированный специалист в этой области техники сможет определить подходящие дозировки, зависящие от этих и других факторов. Обычно эффективное количествоизменяется приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 50 мг/кг/сутки.
Описанные в даном изобретении ингибиторы СКГН2 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в фармацевтических препаратах, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные
- 12 011385 твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Ингибитор СК.ТН2 может присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, которые достаточны, для того чтобы обеспечить желаемое дозируемое количество в указанном здесь диапазоне. Методики для подбора состава и введения соединения настоящего изобретения можно найти в ремингтоновском справочнике, 19е издание - К.етшд1ои: Ше 8с1еисе и Ргасйсе οί Рйаттасу, 194Ь ебШоп. Маск РиЬНкЫид Со., ЕакЮп. РА (1995).
Для орального назначения ингибитор СК.ТН2 или его соли могут быть объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем, с получением капсул, таблеток, пилюль, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т. п.
Таблетки, пилюли, капсулы, и т.п. содержат приблизительно от 1 до 99 мас.% активного ингредиента и связующего, такого как смола трагаканта, акации, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальцийфосфат; распадающийся агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, смазочный материал, такой как стеарат магния; и подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин. Когда форма единичной дозировки представляет собой капсулу, она может содержать, кроме материалов указанного выше типа, жидкий носитель, такой как нелетучее масло.
Могут использоваться различные другие материалы в качестве покрытий или для того, чтобы модифицировать физическую форму единичной дозировки. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил и пропилпарабены в качестве предохраняющих средств, краситель и ароматизирующее вещество, такое как вишневый или апельсиновый аромат.
Для парентерального назначения описанный ингибитор СК.ТН2 или его соли могут быть объединены со стерильными водными или органическими средами, для того чтобы получить растворы или суспензии для инъекции. Например, могут быть использованы растворы в кунжутном или арахисовом масле, в водном пропиленгликоле и т.п., а также водные растворы водорастворимых фармацевтически приемлемых солей этого соединения. Кроме того, могут быть получены дисперсии в глицерине, жидком полиэтиленглколе и в их смесях с маслами. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат предохраняющее средство для предотвращения роста микроорганизмов.
В дополнение к описанным ранее составам, эти соединения также могут быть включены в состав складского препарата. Такие составы длительного действия могут быть введены путем имплантации, например, подкожно или внутримышечно или путем внутримышечной инъекции, так, например, в виде эмульсии в подходящем масле, или как ионообменные смолы, или как труднорастворимые производные, например, как труднорастворимые соли.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Экспериментальный раздел
Общие положения.
Все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов проводятся в атмосфере азота. Реаген ты используются в том виде, как получены от промышленных поставщиков, если не указано другое. Данные 1 Н-ЯМР зарегистрированы с использованием прибора Вгикег и1!та8Ые1б 300 МГц/54 мм, оборудованного автоматическим пробоотборником (Вгикег В-АС860 Аи1о 8атр1ет) или прибором Уапаи 300 МГц. Промежуточные и конечные соединения были очищены методом флэш-хроматографии с использованием одного из следующих приборов: 1. Вю!аде 4-скапие1 Оиаб υν Е1ак11 - Со11ес1ог, оборудованный модулем Онас! 1 Ритр МоСи1е и Оиаб 12/25 Сайпйде тоби1е. 2. Вю!аде 12-скаппе1 Оиаб υν Е1ак11Со11ес!ог, оборудованный модулем Оиаб 3 Ритр МоСи1е и Оиа<С 3 Сайпйде тоСи1е. 3. Комбинированный флэш-хроматограф 18СО. Спектры жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) записывали с использованием прибора МктоМакк Р1аЙотт ЖХ(с колонкой РНепотепех С18, 5 мкм, 50x4,6 мм) оборудованного ручным дозатором жидкости СПкоп 215 Ыс.|ш<С НапС1ег. Ниже указаны стандартные условия ЖХ/МС: Стандартные условия - муравьиная кислота:
Временная диаграмма градиента для насоса высокого давления 1100 ЕС % С (Вода)___________ % Р (ацетонитрил) % Муравьиной кислоты Скорость потока (мл/ми
Временная диаграмма градиента содержит 5 следующих позиций:
Время окончания (мин) Время % в% с% Р% Поток Давление
Минимальное давление (бар) 0,00 0,0 0,0 95,0 5,0 3,500 400
Максимальное давление (бар) 3,50 0,0 0,0 0,0 100,0 3,500 400
Температура печи слева (°С) 4,30 0,0 0,0 0,0 100,0 3,500 400
Температура печи справа (°С) 4,40 0,0 0,0 95,0 5,0 4,000 400
5,00 0,0 0,0 95,0 5,0 4,000 400
Данные ЖХ/МС были получены с использованием стандартного метода с муравьиной кислотой, ес- 13 011385 ли не указано другое.
(±)-Цис- и (±)-транс-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-фениламин (1) и (2)
В колбу емкостью 250 мл в атмосфере азота загружают анилин (1,00 г, 10,7 ммоль, 1,00 эквмвалента), ацетальдегид (0,599 мл, 10,7 ммоль), бензотриазол (0,255 г, 2,01 ммоль, 0,2 экв.) и высушенный толуол (100 мл) (Осторожно: наблюдается экзотермическая реакция). Сразу происходит образование осадка аддукта бензотриазол/альдегид. Этот раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Осадок, который образовался после перемешивания в течение ночи, отфильтровывают и промывают минимальным объемом диэтилового эфира, для того чтобы получить исключительно цисизомер. транс-Изомер может быть получен путем концентрирования фильтрата. Остаток очищают с помощью флэш-системы Вю1аде методом хроматографии (95% гексана/5% диэтилового эфира) с образованием цис- и транс-изомеров в виде смеси. Затем образовавшийся маслянистый остаток растирают с гексаном, для того чтобы выделить цис-изомер в виде белого твердого вещества, и фильтрат концентрируют, получая транс-изомер.
(±)-Цис-томер - 1Н-ЯМР(СЭС13) δ : 1,024 (д,3Н), 1,052 (кв, 1Н), 2,038 (дддд, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,75 (шир. с, 2Н, -ΝΉ), 4,83 (дд, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,68 (м, 4Н), 7,05 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м,2Н), 7,39 (д,1Н).
(±)-Транс-изомер - Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,022 (д, 3Н), 1,056 (м, 1Н), 2,020 (дт, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,89 (шир. с, 2Н, -ΝΉ), 4,55 (дт, 1Н), 6,56 (дд, 1Н), 6,66-6,75 (м, 4Н), 7,08 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 3Н).
Схема 2
Цис-(±)-1-(2-метил-4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -ил)этанон
В колбу емкостью 30 мл в атмосфере азота загружают (±)-цис-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламин (0,520 г, 2,02 ммоль, 1,00 экв.), уксусный ангидрид (0,209 мл, 2,02 ммоль, 1,00 экв.) и осушенный толуол (31 мл). Раствор нагревают при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-системы Вю1аде (70% гексана/30% этилацетата), получая 2-ацетил цис-изомеры с выходом 67%.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,07 (д, 3Н), 1,025 (кв, 1Н), 2,019 (с, 3Н), 2,022 (шир. с, 1Н), 2,065 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 6,65 (д, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,12-7,33 (м, 6Н).
(±)(1-Ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламид транс-фуран-2-карбоновой кислоты (6)
В круглодонную колбу в атмосфере азота загружают (±)-транс-1-(2-метил-4-фениламино-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этанон (0,110 г, 0,39 ммоль, 1,00 экв.) и 2-фуроилхлорид (0,193 мл, 1,09 ммоль, 5,0 экв.), пиридин (1,00 экв.) и осущенный толуол (5 мл). Этот раствор нагревают при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-системы Βίο1аде (смеси от 30% гексана/70 % этилацетата до 50% гексана/50% этилацетата), для того чтобы получить транс-изомер с выходом 34%.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,011(д, 3Н), 1,076 (с, 3Н), 2,007 (дд, 1Н), 2,037 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 5,48 (д, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 6,29 (т, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 7,22-7,32 (м, 6Н), 7,34 (д, 1Н),7,54(дд, 1Н).
(±)-Цис-№( 1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-4-фтор-№фенилбензамид (7)
В колбу емкостью 30 мл в атмосфере азота загружают (±)-цис-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)фениламин (0,520 г, 2,02 ммоль, 1,00 экв.) и уксусный ангидрид (0,209 мл, 2,02 ммоль, 1,00 экв.), и осущенный толуол (31 мл). Этот раствор нагревают при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-системы Вю!аде (70% гексана/30% этилацетата), чтобы получить 2-ацетил цис-изомеры с выходом 67%.
- 14 011385
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,017 (д, 3Н), 1,025 (кв, 1Н), 2,019 (с, 3Н), 2,022(шир. с, 1Н), 2,065 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 6,65 (д, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,12-7,33 (м, 6Н).
В круглодонную колбу в атмосфере азота загружают (±)-цис-1-(2-метил-4-фениламино-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-ил)этанон (1,00 экв.) и 2-фторбензоилхлорид (5,0 экв.), пиридин (1,00 экв.) и осущенный толуол (3 мл). Этот раствор нагревают при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-системы Вю1аде (50% гексана/50% этилацетата), чтобы получить цис-изомер с выходом 40%.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,02 (1Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,01 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 6,8 (2Н, м), 6,9-7,4 (9Н, м), 7,5 (1Н, м).
МС т/ζ: 403 (М+1).
(±)-транс-Ы-(1-Ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-4-фтор-Ы-фенилбензамид (8)
В колбу емкостью 30 мл в атмосфере азота загружают (±)-транс-(2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)фениламин (0,260 г, 1,01 ммоль, 1,00 экв.) и ацетилхлорид (0,075 мл, 1,00 ммоль, 0,95 экв.) в пиридине (5 мл). Этот раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшсистемы Вю1аде (от 70% гексана/30% этилацетата до 60% гексана/40% этилацетата и до 50% гексана/50% этилацетата), чтобы получить 2-ацетил транс-изомеры с выходом 35 %.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ :1,019 (д, 3Н), 1,076 (м, 1Н), 2,017(с,3Н), 2,052 (дд, 1Н), 4,60(т, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 6,67 (д, 2Н), 6,71 (т, 1Н), 7,13-7,36 (м ,6Н), 7,41 (д, 1Н).
В круглодонную колбу в атмосфере азота загружают (±)-транс-1-(2-метил-4-фениламино-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этанон (1,00 экв.) и 4-фторбензоилхлорид (5,0 экв.), пиридин (1,00 экв.) и осушенный толуол (5 мл). Этот раствор нагревают при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-системы Вю1аде (от 30% гексана/70 % этилацетата до 50% гексана/50% этилацетата), чтобы получить транс-изомер с выходом 34%.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,02 (3Н, д), 1,09 (3Н, с), 2,00 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 5,0 (1Н, м), 6,2 (1Н, м), 6,6-6,8 (4Н, м), 7,1 (3Н, м), 7,3 (4Н, м), 7,6 (1Н, м). МС т/ζ: 403 (М+1).
Общая методика А
Схема 4
СНзСОС!
ЙЕА. ОСМ. п.
А-1 (±)-Цис-Ы-[1-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-1)
К раствору (±)-цис-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламина (430 мг, 1,083 ммоль) в дихлорметане (18 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (318 мкл, 1,083 ммоль) и затем 2-фуроилхлорид. Раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают 1М (водным) раствором ЫаОН и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (80% гексана/20% этилацетата), для того чтобы получить амид (500 мг, 83%).
К раствору (±)-цис-фуран-2-ил-(2-метил-4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метанона (360 мг, 1,00 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1,09 мл, 10 ммоль) и затем ацетилхлорид (388 мкл, 5 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают 1М (водным) раствором ЫаОН и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (50% гексана/50% этилацетата), чтобы получить амид (230 мг, 57%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,012 (д, 3Н), 1,025 (т, 1Н), 2,001 (с, 3Н), 2,032 (м, 1Н), 4,12 (секстет, 1Н), 5,49 (шир, с, 1Н), 6,22 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,28-7,31 (м, 4Н), 7,38 (м, 4Н).
МС т^:375(М+1).
(±)-Цис-2-метокси-Ы-[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-2) (±)-Цис-2-метокси-Ы-[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на метоксиацетилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,014 (д, 3Н), 1,025 (т, 1Н), 2,033 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,60(с, 3Н), 3,85(д, 1Н),
- 15 011385
3,98 (д, 1Н), 4,79 (секстет, 1Н), 5,62 (шир, с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,35-7,42 (м, 3Н).
МС т/ζ: 445(М+1).
(±)-Цис-4-хлор-[1-(3-метоксибензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилбензамид (А-3) (±)-Цис-4-хлор-№[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилбензамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид и ацетил хлорид на 4-хлорбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,024 (д, 3Н), 1,026 (м, 1Н), 2,029 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 4,84 (секстет, 1Н), 5,92 (шир, с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,78 (д, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 7,16-7,25 (м, 7Н), 7,34 (д, 2Н), 7,53 (д, 1Н).
МС т/ζ: 511,00 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(3 -Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилизобутирамид (А-4) (±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилизобутирамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на на 3-метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на изобутирилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,014 (д, 9Н), 1,023 (т, 1Н), 2,028 (м, 1Н), 2,065 (секстет, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 4,77 (секстет, 1Н), 5,63 (шир, с, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,24-7,37 (м, 6Н).
МС т/ζ: 443,0 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил] -Ν-фенилацетамид (А-5) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2-тиофенкарбонилхлорид.
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ, при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2К,48)- и (28,4К)-№[2-метил-1(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-11 и А-10, соответственно).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,015 (д, 3Н), 1,025 (м, 1Н), 2,002 (с, 3Н), 2,031 (м, 1Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,53 (шир, с, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,39 (м, 4Н).
МС т/ζ: 391,00 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-трет-бутилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А6) (±)-Цис-№[1-(4-трет-бутилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-трет-бутилбензоилхлорид.
(±)-Цис-№[1-(4-трет-бутилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2К,48)- и (28,4К)-цис-№[1-(4-третбутилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-8 и А-9, соответственно).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,014 (д, 3Н), 1,016 (м, 1Н), 1,023 (с, 9Н), 2,004 (с, 3Н), 2,033 (м, 1Н), 4,78 (секстет, 1Н), 5,62 (шир, с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,15-7,40 (м, 11Н).
МС т/ζ: 441 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-7) (±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид.
(±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3)4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2К,48)- и (28,4К)-цис-№[1-(4фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-52 и А-44, соответственно).
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,025 (м, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,032 (м, 1Н), 4,78 (секстет, 1Н), 5,62 (шир, с, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 6,83-6,95 (м, 3Н), 7,16-7,40 (м, 9Н).
МС т^:403(М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид (А-12) (±)-Цис-№[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 5-метил-2тиофенкарбонилхлорид.
(±)-Цис-№[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2К,48)- и (28,4К)-цис-№[2
- 16 011385 метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-59 и А-60, соответственно).
Ή-ЯМР (СПС1з) δ: 1,007 (м, 1Н), 1,012 (д, 3Н), 2,001 (с, 3Н), 2,031 (м, 1Н), 2,039 (с, 3Н), 4,69 (секстет, 1Н), 5,50 (шир, с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,21-7,30 (м, 3Н), 7,39-7,41 (м, 4Н).
МС т/ζ: 405(М+1) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-метил-2-пиразин-2-илтиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ν-фенилацетамид (А-13) (±)-Цис-№[2-этил-1-(4-метил-2-пиразин-2-илтиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ν-фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-метил-2-(2пиразинил)-1,3-тиазол-5-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,018 (д, 3Н), 1,077 (шир. с, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,010 (с, 3Н), 2,032 (м, 1Н), 4,79 (секстет, 1Н), 5,50 (шир, с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,26-7,41 (м, 7Н), 8,55 (д, 1Н), 9,32 (с, 1Н).
МС т/ζ: 484(М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-14) (±)-Цис-№[2-метил-1-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метил-2тиофенкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,016 (м, 1Н), 1,080 (с, 3Н), 2,000 (с, 3Н), 2,029 (м, 1Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,49 (шир, с, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,38 (шир. с, 3Н).
МС т/ζ: 405 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(5-фенилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-15) (±)-Цис-№[2-метил-1-(5-фенилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, заменяя 2-фуроилхлорид на 5-фенил-2тиофенкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,015 (д, 3Н), 1,017 (м, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,031 (м, 1Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,55 (шир, с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,26-7,44 (м,9Н),7,53 (д,2Н).
МС т/ζ: 467 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-метил-2-фенилтиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид(А-16) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-метил-2-фенилтиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-метил-2-фенил-1,3тиазол-5-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,016 (д, 3Н), 1,018 (м, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,014 (с, 3Н), 2,032 (м, 1Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,53 (шир, с, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,24-7,28 (м, 3Н), 7,38-7,40 (м, 7Н), 7,83 (д, 2Н).
МС т/ζ: 482 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид (А-17) (±)-Цис-№[2-метил-1-(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-метил[1,2,3] тиадиазол-5 -карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,017 (д, 3Н), 1,021 (м, 1Н), 2,001 (с, 3Н), 2,036 (с, 3Н), 2,024 (м, 1Н), 4,81 (секстет, 1Н), 5,48 (шир, с, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,22-7,26 (м, 3Н), 7,37-7,42 (м, 4Н).
МС т/ζ: 407 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид (А-19) (±)-Цис-№[1-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 5изопропилтиофенкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,011 (д, 3Н), 1,015 (м, 1Н), 1,019-1,025 (м, 6Н), 2,001 (с, 3Н), 2,030 (м, 1Н), 2,070 (м, 1Н), 4,69 (секстет, 1Н), 5,51 (шир, с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,87-6,95 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,27 (с, 3Н), 7,38 (с, 4Н).
МС т/ζ: 433 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(3,4,5-трифторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-20) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(3,4,5-трифторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 3,4,5-трифторбензоилхлорид.
- 17 011385
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,012 (д, 3Н), 1,021 (м, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,031 (м, 1Н), 4,71 (секстет, 1Н), 5,55 (шир, с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,24-7,27 (м, 3Н), 7,39 (м, 3Н), 7,46 (д, 1Н).
МС т^:439(М+1).
(±)-Цис-К-[1 -(4-фтор-3 -метилбензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-21) (±)-Цис-№[1-(4-фтор-3 -метилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фтор-3-метилбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,012 (д, 3Н), 1,022 (м, 1Н), 2,004 (с, 3Н), 2,015 (с, 3Н), 2,029 (м, 1Н), 4,75 (секстет, 1Н), 5,60 (шир, с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,15-7,39 (м,8Н).
МС т/ζ: 417(М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-фтор-3-трифторметилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид (А-22) (±)-Цис-№[1-(4-фтор-3-трифторметилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фтор-3(трифторметил)бензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,015 (д, 3Н), 1,024 (м, 1Н), 2,004 (с, 3Н), 2,033 (м, 1Н), 4,75 (секстет, 1Н), 5,58 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,87-6,96 (м, 3Н), 7,10-7,41 (м, 6Н), 7,49 (д, 1Н),7,74 (д,1Н).
МС т/ζ: 471(М+1).
(±)-Цис-№[1-(3 -хлор-4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-23) (±)-Цис-№[1-(3 -хлор-4-фторбензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-хлор-4-фторбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,024 (м, 1Н), 2,004 (с, 3Н), 2,031 (м, 1Н), 4,76 (секстет, 1Н), 5,59 (шир, с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,39 (м, 4Н), 7,50 (д, 1Н).
МСт/ζ: 437(М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(2,4,6-трифторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-24) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(2,4,6-трифторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2,4,6-трифторбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,021 (м, 1Н), 2,005 (с, 3Н), 2,029 (м, 1Н), 4,86 (секстет, 1Н), 5,45 (шир, с, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 6,70 (д, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,2-7,5 (м, 7Н).
МС т/ζ: 439(М+1). (±)-Цис-№[1-(4-хлорбензоил)-2-мегил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-25) (±)-Цис-№[1-(4-хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-хлорбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,009 (т, 3Н), 1,012 (д, 3Н), 1,022 (м, 1Н), 2,023 (м, 3Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,58 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,18-7,44 (м,8Н).
МС т/ζ: 433 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-трифторметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-26) (±)-Цис-№[2-метил-1-(4-трифторметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4(трифторметокси)бензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,016 (д, 3Н), 1,024 (м, 1Н), 2,028 (м, 3Н), 4,78 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,23-7,27 (м, 4Н),7,33 (д, 1Н),7,39 (с,3Н).
МС т/ζ: 469(М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(3-трифторметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-27) (±)-Цис-№[2-метил-1-(3-трифторметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3(трифторметокси)бензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,014 (т, 3Н), 1,015 (д, 3Н), 1,025 (м, 1Н), 2,025 (м, 3Н), 4,78 (секстет, 1Н), 5,59 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,12-7,27 (м, 6Н), 7,34 (д, 1Н), 7,39 (с, 3Н).
МС т%469(М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(3-фенилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид (А-28) (±)-Цис-№[2-метил-1-(3-фенилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-фенил-5изоксазолкарбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
- 18 011385
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,014 (т, 3Н), 1,019 (д, 3Н), 1,061 (м, 1Н), 2,024 (м, 3Н), 4,78 (секстет, 1Н), 5,49 (шир, с, 1Н), 6,34 (шир, с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,26 (с, 3Н), 7,32 (т, 1Н), 7,40 (м, 6Н), 7,67 (с, 2Н).
МС т/ζ: 466(М+1).
(±)-Цис-М-{2-метил-1-[4-(5-метилтетразол-1-ил)-бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-Мфенилпропионамид(А-29) (±)-Цис-М-{2-метил-1-[4-(5-метилтетразол-1-ил)-бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-Мфенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-(5-метил-1Нтетразол-1-ил)-бензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,016 (т, 3Н), 1,017 (д, 3Н), 1,024 (м, 1Н), 2,026 (м, 3Н), 2,055 (с, 3Н), 4,82 (секстет, 1Н), 5,64 (шир, с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 7,21-7,41 (м, 11Н).
МС т/ζ: 481 (М+1).
(±)-Цис-И-{ 1-[3 -(4-хлорфенил)-изоксазол-5-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил }-Νфенилпропионамид (А-30) (±)-Цис-№{1-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-(4-хлорфенил)5-изоксазолкарбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР(СПС13) δ: 1,021 (м,6Н), 1,024 (м, 1Н), 2,023 (м,3Н), 4,76 (секстет, 1Н), 5,48 (шир. с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,26-7,67 (м, 7Н), 7,78 (д, 1Н), 8,03 (т, 2Н).
МС т/ζ: 500(М+1). (±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2-гидрокси-№ фенилацетамид (А-31) (±)-Ν-[1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2-гидрокси-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на ацетоксиацетилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,022 (м, 1Н), 2,039 (м, 1Н), 3,42 (с, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 4,77 (секстет, 1Н), 5,54 (шир, с, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 7,18-7,27 (м, 5Н), 7,33 (д, 1Н), 7,43 (с, 3Н).
МС т/ζ: 419(М+1).
(±)-Цис-№[1-(1Н-индол-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-32) (±)-Цис-№[1-(1Н-индол-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на индол-2-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,025 (т, 3Н), 1,026 (д, 3Н), 1,027 (м, 1Н), 2,036 (м, 3Н), 4,86 (секстет, 1Н), 5,62 (шир, с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,44-7,55 (м, 5Н).
МС т/ζ: 438(М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пиразол-1 -илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-33) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пиразол-1 -илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-(1Н-пиразол-1ил)бензоилхлорид и ацетил хлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,003 (т, 3Н), 1,011 (д, 3Н), 1,020 (м, 1Н), 2,019 (м, 3Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,62 (шир, с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 7,10-7,34 (м, 9Н), 7,48 (д, 2Н), 7,65 (с, 1Н),7,81(с, 1Н).
МС т/ζ: 465(М+1).
(±)-Цис-№[1-(бензофуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-34) (±)-Цис-№[1-(бензофуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2-бензофуранкарбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,004 (т, 3Н), 1,007 (д, 3Н), 1,018 (м, 1Н), 2,019 (м, 3Н), 4,69 (секстет, 1Н), 5,54 (шир, с, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,70-7,39 (м, 12Н), 7,43 (д, 1Н).
МС т/ζ: 439 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(3-хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А35) (±)-Цис-№[1-(3 -хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-хлорбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,009 (т, 3Н), 1,012 (д, 3Н), 1,022 (м, 1Н), 2,023 (м, 3Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,58 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,18-7,44 (м, 8Н).
МС т/ζ: 433 (М+1).
- 19 011385
Этиловый эфир (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенокси}уксусной кислоты (А-36)
Этиловый эфир (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенокси}уксусной кислоты получают из (±)-Ы-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропионамида. (±)-Ν-[1 -(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (0,147 г) растворяют в диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют гидрид натрия (60% в масле, 0,021 г) и смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Добавляют этиловый эфир 4-бромуксусной кислоты (0,065 г) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют этанол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (градиент от 80/20 гексан/этилацетат до 50/50 гексан/этилацетат), чтобы получить продукт (130 мг, 73%).
1Н-ЯМР(СЭС13) δ: 1,008-1,016 (м,9Н), 1,021 (т, 1Н), 2,024 (м,3Н), 4,09 (кв,2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,59 (шир, с, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,67 (д, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 7,11-7,37 (м, 9Н).
МС т^:500(М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-37) (±)-Цис-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил |-Νфенилпропионамида, заменяя 3-хлорбензоилхлорид на 2-фуроилхлорид. (±)-Цис-№[1-(4метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (0,548 г, 0,001 моль) растворяют в дихлорметане и добавляют раствор ВВг3 (1,00М в дихлорметане, 10 мл); реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч или пока не израсходуется исходный материал. Реакционную смесь тщательно промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органические слои сушат над Мд§СО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Фенол концентрируют и остаток очищают методом флэш-хроматографии Вю1аде с использованием 100% этилацетата, чтобы получить белое твердое вещество, с выходом 68%.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,009 (д, 3Н), 1,011 (т, 3Н), 1,019 (м, 1Н), 2,026 (м, 3Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,54 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,14-7,40 (м, 9Н).
МС т/ζ: 415(М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-38) (±)-Цис-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А, заменяя 2-фуроилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,012 (д, 3Н), 1,015 (т, 3Н), 1,017 (м, 1Н), 2,023 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,67 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,25-7,34 (м, 4Н), 7,39 (шир. с, 3Н).
МС т/ζ: 429 (М+1).
(±)-Цис-{4-[2-Метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фенокси}уксусная кислота (А-39).
(±)-Цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фенокси (уксусную кислоту получают из этилового эфира (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фенокси}уксусной кислоты. Этиловый эфир(±)-цис-{4-[2-метил-4(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фенокси}уксусной кислоты растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют при комнатной температуре 0,5 мл 1н. раствора ΝαΟΗ. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 4 ч. Этанол удаляют в вакууме и водный раствор подкисляют 1н. раствором НС1, чтобы получить белый осадок, который отфильтровывают, чтобы получить желаемый продукт с выходом 88%.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,012 (д, 3Н), 1,016 (т, 3Н), 1,015 (м, 1Н), 2,028 (м, 3Н), 4,52 (с, 2Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,63 (шир, с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,26-7,32 (м, 4Н), 7,40 (шир. с, 2Н).
МС т/ζ: 473,0 (М+1).
(±)-Цис-№{2-метил-1-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид (А-40) (±)-Цис-№{2-метил-1-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]-№фенилпропионамида. (±)-Цис-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилпропионамид растворяют в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют гидрид натрия (60% в масле, 0,061 г) и смесь оставляют перемешиваться на 30 мин. Добавляют гидрохлорид 4-(2хлорэтил)морфолина (0,143 г) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добав
- 20 011385 ляют этанол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, затем экстрагируют 3 раза этилацетатом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 2/98 метанол/дихлорметан до 5/95 метанол/дихлорметан), чтобы получить продукт (200 мг).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,009 (д, 3Н), 1,012 (м, 4Н), 1,022 (с, 4Н), 2,023 (м, 3Н), 2,050 (с, 4Н), 2,070 (м, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,70 (секстет, 1Н), 5,59 (шир, с, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,64 (д, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,23-7,36 (м, 7Н).
МС т/ζ: 528,1 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-карбамоилметоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид(А-41) (±)-Цис-Ы-[1-(4-карбамоилметоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид получают из (±)-цис-Ы-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]-Ы-фенилпропионамида. (±)-Цис-Ы-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-Ы-фенилпропионамид (0,120 г) растворяют в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют гидрид натрия (60% в масле, 0,70 г) и смесь оставляют перемешиваться 30 мин. Добавляют 2бромацетамид (0,320 г) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют этанол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, затем экстрагируют 3 раза этилацетатом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 2/98 метанол/дихлорметан до 10/90 метанол/дихлорметан), чтобы получить продукт (20 мг, 15%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,012 (д, 3Н), 1,014 (т, 3Н), 1,024 (т, 1Н), 2,025 (м, 3Н), 4,42 (с, 2Н), 4,73 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 6,49 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 7,14-7,39 (м, 8Н).
МС т/ζ: 472,00 (М+1).
(±)-Цис-Ы-{1-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}Ν-фенилпропионамид(А-42) (±)-Цис-Ы-{1-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}Ν-фенилпропионамид получают из этилового эфира (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фенокси}уксусной кислоты. Этиловый эфир (±)-цис-{4-[2-метил-4(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фенокси}уксусной кислоты (0,170 г) растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ) и охлаждают до 0°С. Добавляют 0,5 мл метилмагнийбромида (3,0М раствор в диэтиловом эфире) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Реакцию прерывают, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония и смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой выделяют и промывают рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 50/50 гексан/этилацетат до 75/25 гексан/этилацетат), чтобы получить продукт (132 мг, 80%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,010 (д, 3Н), 1,014 (т, 3Н), 1,023 (т, 1Н), 1,029 (с, 6Н), 2,024 (м, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,66 (д, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,37 (шир. с, 4Н).
МС т/ζ: 487,1 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-диметилкарбамоилметоксибензоил)-2-метил- 1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил |-Νфенилпропионамид (А-43).
(±)-Цис-№[1-(4-диметилкарбамоилметоксибензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают из (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбонил]фенокси}уксусной кислоты.
(±)-Цис-{-4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил] фенокси}уксусную кислоту (0,146 г) растворяют в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Добавляют бутанол (0,063 г), ЕЭС.Ч (0,071 г) и 0,162 мл диметиламина (2,0М раствор в ТГФ), а также 2 капли ДМФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. раствором ΝαΟΗ, 1 н. раствором НС1 и рассолом. Органический слой сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (100% этилацетат), чтобы получить продукт (84 мг, 54%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,010 (д, 3Н), 1,013 (т, 3Н), 1,022 (т, 1 Н), 2,023 (м, 3Н), 2,094 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 4,71 (секстет, 1Н), 5,58 (шир, с, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,70 (д, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,37 (шир. с, 7Н).
МС т/ζ: 500,1 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(3 -диметиламинобензоил)-2-метил-1,23,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-45).
(±)-Цис-№[1-(3-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3диметиламинобензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
- 21 011385 'Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 1,011-1,024 (м, 7Н), 2,012-2,040 (м, 3Н), 2,083 (с, 6Н), 4,80 (ддд, 1Н), 5,59 (шир. с. 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,55 6,69 (м, 3Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,00 (ддд, 1Н), 7,15 (ддд, 1Н), 7,23-7,34 (м, 3Н), 7,35-7,44 (м, 3Н).
МС т/ζ: 442 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-46) (±)-Цис-Ы-[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4диметиламинобензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
'Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ: 1,009-1,028 (м, 7Н), 2,012-2,039 (м, 3Н), 2,093 (с, 6Н), 4,73 (ддд, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 6,47 (д, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,12-7,20 (м, 3 Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,38-7,46 (м, 3Н).
МС т/ζ: 442 (М+1) (±)-Цис-Ы-[2-метил-1 -(пиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-47) (±)-Цис-[2-этил-1-(пиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-пиридинилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 1,008-1,032 (м, 7Н), 2,016-2,044 (м, 3Н), 4,84 (ддд, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,20-7,51 (м, 8Н), 8,55 (дд, 1Н), 8,68 (шир. с, 1Н).
МС т/ζ: 400 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-4-метокси-Ы-фенилбутирамид (А-48).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-4-метокси-Ы-фенилбутирамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на 4-метоксибутирилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 1,008-1,020 (м, 4Н), 1,086-2,002 (м, 2Н), 2,021-2,041 (м, 3Н), 3,26 (м, 3Н), 3,28-3,44 (м, 2Н), 4,76 (ддд, 1Н), 5,64 (шир. с, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 6,83-6,96 (м, 3 Н), 7,17-7,34 (м, 5Н), 7,36-7,51 (м, 4Н).
МС т/ζ: 461 (М+1).
(±)-Цис-2-(ацетилметиламино)-Ы-[1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамид (А-49).
(±)-Цис-2-(ацетилметиламино)-Ы-[1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на (ацетилметиламино)ацетилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ: 1,010-1,018 (м, 4Н), 2,013 (с, 3Н), 2,027-2,043 (м, 1Н), 3,14 (м, 3Н), 3,77 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 4,76 (ддд, 1Н), 5,55 (шир. с, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,81-6,95 (м, 3Н), 7,15-7,26 (м, 3Н), 7,31-7,49 (м, 5Н), 7,54 (д, 1Н).
МС т/ζ = 474 (М+1).
(±)-[1-(3-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]фениламид цис-циклогексанкарбоновой кислоты (А-54).
(±)-[1-(3-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]фениламид цис-циклогексанкарбоновой кислоты получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на циклогексанкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,8 (8Н, м), 1,05-1,08 (5Н, м), 2,00-2,04 (3Н, м), 3,7 (3Н, д), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, д), 6,2-6,6 (2Н, м), 6,6-7,5 (11Н, м).
МС т/ζ: 483 (М+1).
(±)-[1-(3-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]фениламид цис-изоксазол-5карбоновой кислоты (А-55).
(±)-[1-(3-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]фениламид цис-изоксазол-5карбоновой кислоты получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на изоксазол-5-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,02 (3Н, д),1,02 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 3,6 (3Н, с), 4,9 (1Н, м), 5,8 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,7-7,7 (12Н, м), 8,2 (1Н, с), 8,4 (1Н, м).
МС т/ζ: 468 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(фуран-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А56).
(±)-Цис-Ы-[1-(фуран-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-фуроилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (3Н, д),1,02 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,02 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,5 (1Н, м), 5,9
- 22 011385 (1Н, с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, м) 7,2-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 375(М+1).
(±)-Цис-№[1-(3 -фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-61) (±)-Цис-№[1-(3 -фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, заменяя 2-фуроилхлорид на 3-фторбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,8 (1Н, д), 6,9-7,4 (11Н, м).
МС т/ζ: 403 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(3,4-дифторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А62) (±)-Цис-№[1-(3,4-дифторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3,4-дифторбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,8-7,0 (4Н, д), 7,3-7,5 (7Н, м).
МС т/ζ: 421 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(бензо [Ь]тиофен-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-63) (±)-Цис-№[1-(бензо [Ь]тиофен-3-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на бензо [Ь]тиофен-3карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,02 (3Н, д), 1,03 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,9 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,8 (1Н, м), 7,1-7,5 (10Н, м), 7,8 (1Н, д), 8,0 (1Н, д).
МС т/ζ: 442 (М+2).
(±)-Цис-№[1-(3,5-диметилтиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-64).
(±)-Цис-№[1-(3,5-диметиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3,5-диметилтиофен-2карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,07 (3Н, с), 2,00 (3Н, д), 2,00 (1Н, м), 2,03 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,5 (1Н, м), 6,2 (1Н, с), 6,7 (1Н, д), 7,0 (1Н, т),7,1-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 419 (М+1). (±)-Цис-№[1-(3-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилизобутирамид (А-65) (±)-Цис-№[1-(3 -фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилизобутирамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на изопропилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,00-1,02 (10Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, м),
6.8- 7,6 (12Н, м).
МС т/ζ: 431 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилизобутирамид (А66) (±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилизобутирамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на изопропилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,00-1,02 (10Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д),
6.8- 7,0 (3Н, м), 7,1-7,4 (9Н, м).
МС т/ζ: 431 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(2,4-диметилтиазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-67).
(±)-Цис-№[1-(2,4-диметилтиазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2,4-диметилтиазол-5карбонилхлорид .
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,02 (3Н, д), 1,02 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 2,06 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 6,8 (1Н, д), 7,1 (2Н, м), 7,2-7,5 (6Н, м).
МС т/ζ: 420 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-68) (±)-Цис-№[1-(фуран-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,00-1,02 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 6,2 (2Н, м), 6,8 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м).
- 23 011385
МС т/ζ: 389 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилбутирамид (А-69) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилбутирамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на бутирилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,8 (3Н, т), 1,02 (3Н, д), 1,02 (1Н, м), 1,05 (2Н, м), 2,00 (3Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,6-6,8 (4Н, м), 6,9-7,3 (8Н, м).
МС т/ζ: 432 (М+2).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2-фенокси-Ы-фенилацетамид (А-72) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2-фенокси-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на 1-хлор-3-феноксипропан-2-он.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 4,5 (2Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,7-6,9 (7Н, м), 7,1-7,4 (9Н, м), 10,0 (1Н, м).
МС т/ζ: 496 (М+2).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-3 ,Ν-дифенилпропионамид (А-73) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-3 ,Ν-дифенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на 3-фенилпропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,02 (3Н, д), 1,02 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 2,07 (2Н, т), 3,1 (2Н, т), 4,7 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,8-7,6 (17Н, м).
МС т/ζ: 494 (М+2).
(±)-Цис-Ы-[1-(бензо [Ь]тиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-75) (±)-Цис-Ы-[1-(бензо [Ь]тиофен-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на бензо [Ь]тиофен2-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,9 (1Н, д), 7,0 (2Н, м), 7,2-7,5 (9Н, м), 7,6 (1Н, д), 7,8 (1Н, д).
МС т/ζ: 456 (М+2).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-цианобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А76) (±)-Цис-Ы-[1-(4-цианобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-цианобензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,03 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,2-7,6 (11Н,м).
МС Μ/ζ: 424 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(3 -фтор-4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-77) (±)-Цис-Ы-[1-(3 -фтор-4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-фтор-4метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (1Н, т), 6,8 (1Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,2-7,5 (8Н, м).
МС т/ζ: 447 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-метокси-3 -метилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-78) (±)-Цис-Ы-[1-(4-метокси-3 -метилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метил-4метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,9-1,01 (7Н, м), 1,08-2,02 (6Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (2Н, м), 6,7-7,8 (10Н, м).
МС т/ζ: 443 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А79) (±)-Цис-Ы-[1-(4-этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-этоксибензоилхлорид и анетилхло
- 24 011385 рид на пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01-1,03 (7Н, м), 1,04 (3Н, т), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,0 (2Н, кв), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,9 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,2-7,6 (9Н, м).
МС т/ζ: 443 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[2-метил-1-(4-трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-80) (±)-Цис-Ы-[2-метил-1 (4-трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4трифторметилбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (ϋϋα3) δ: 1,01-1,03 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,2-7,6 (11Н, м).
МС т/ζ: 319 (М-147).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-бензилморфолин-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-81).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-бензилморфолин-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-бензилморфолин-2карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (4Н. м), 2,06 (3Н, м), 3,5 (2Н, м), 3,9 (1Н, м), 4,2 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,2 (1Н, м), 7,1-7,5 (14Н, м).
МС т/ζ: 498 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-этилморфолин-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-82).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-этилморфолин-2-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-этилморфолин-2карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,02 (10Н, м). 2,01-2,04 (6Н, м), 2,06 (2Н, м), 3,6 (1Н, т), 3,9 (1Н, м), 4,2 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,2 (1Н, м), 7,2-7,5 (14Н, м).
МС т/ζ: 436 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[2-метил-1 -(4-феноксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-83).
(±)-Цис-Ы-[2-метил-1 -(4-феноксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-феноксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,00-1,02 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,5 (1Н, д), 6,8 (2Н, д), 7,0-7,4 (15Н, м).
МС т/ζ: 491 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фтор-3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-84) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фтор-3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фтор-3метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид !Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,00-1,02 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 3,6 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,7-6,9 (4Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 447 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-метокси-3-трифторметилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид (А-85) (±)-Цис-Ы-[1-(4-метокси-3-трифторметилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-метокси-3трифторметилбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,00-1,02 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (1Н, д), 7,0 (2Н, м), 7,2-7,4 (7Н, м), 7,8 (1Н, с).
МС т/ζ: 497 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(2,3-дигидробензофуран-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагвдрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид (А-86) (±)-Цис-Ы-[1-(2,3-дигидробензофуран-5-карбонил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2,3дигидробензофуран-5-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 4,5 (2Н, т), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (2Н, м), 6,9 (2Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м).
МС т%441 (М+1).
- 25 011385 (±)-Цис-Ы-{2-метил-1-[4-(3 -метилуреидо)бензоил]- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил (-Ν-фенилацетамид (А-87) (±)-Цис-Ы-{2-метил-1-[4-(3 -метилуреидо)бензоил]- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил (-Ν-фенилацетамид получают из (±)-цис-Ы-[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамида. (±)-Цис-Ы-[1-(4-аминобензоил)-2-метил- 1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-илΙ-Ν-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-нитробензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид. Образовавшийся нитроаналог восстанавливают под давлением водорода 35 ρδΐ (244 кПа), используя катализатор - Рб/С (10%) в этаноле и качалку Рагг. (±)-ЦисШ-[1-(4аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид (150 мг, 0,376 ммоль) растворяют в 10 мл толуола и добавляют 64 мг метилизоцианата (1,013 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревают при 50°С в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой метанол/дихлорметан (1:19), чтобы получить указанное в заголовке соединение (87 мг, 51%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 2,07 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,1 (2Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,9-7,0 (6Н, м), 7,2 (1Н, т), 7,2-7,4 (5Н, м).
МС т/ζ: 457(М+1).
(±)-ЦисШ-[1-(4-диэтиламинобензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид (А-88) (±)-ЦисШ-1 -(4-диотиламинобензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид получают из (±)-цисШ-[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамида. (±)-ЦисШ-[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид растворяют в метиленхлориде и добавляют этилиодид (1,05 экв.) и после этого К2СО3. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой метанол/дихлорметан (1:19), чтобы получить указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,00-1,02 (10Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,04 (1Н, м), 3,3 (4Н, кв), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м),
6,4 (2Н, д), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,0-7,4 (9Н, м).
МС м/ζ: 456 (М+1).
(±)-Цис-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фениламино}уксусная кислота (А-89) (±)-Цис-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фениламино (уксусную кислоту получают из (±)-цисШ-[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Шфенилацетамид. (±)-ЦисШ-[1-(4-аминобензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид растворяют в диметилформамиде и добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты и после этого К2СО3. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой метанол/дихлорметан (2:18), чтобы получить сложный эфир. Этот эфир гидролизуют с использованием раствора №ЮН (водный) в метаноле и воде, чтобы получить указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,6 (1Н, с), 4,7 (3Н, Ь), 5,6 (1Н, м), 6,3 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,8-7,4 (11Н, м).
МС т/ζ: 458 (М+1).
(±)-ЦисШ-[1-(4-метансульфониламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилпропионамид (А-90).
(±)-Цис-{№[1 -(4-метансульфониламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилпропионамид получают из (±)-цисШ-[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ν-фенилацетамид. (±)-цисШ-[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид (50 мг, 0,12 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФ и добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (21 мг, 0,12 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь нагревают при 45°С и перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой метанол/дихлорметан (1:9), чтобы получить указанное в заголовке соединение (15 мг, 25%).
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 3,0 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1 (2Н, м), 7,2-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 491 (М).
(±)-ЦисШ-[6-фтор-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4-фторфенил)пропионамид (А-91).
(±)-ЦисШ-[6-фтор-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4-фторфенил)пропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4фторбензоилхлорид, (±)-цисШ-(6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламин на (±)-цис
- 26 011385 (2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-(4-фторфенил)амин и ацетилхлорид на пропионилхлорид. (±)Цис-И-(6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-(4-фторфенил)амин синтезируют, используя реакции, подробно приведенные на схеме 1, заменяя анилин на 4-фторанилин.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01-1,02 (6Н,м), 2,02-2,04 (4Н, м), 4,8 (1Н, дд), 5,4-5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,4 (1Н, дд), 6,6 (1Н, тд), 6,8-7,0 (2Н, м), 7,0-7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 453(М+1).
(±)-Цис-И-[6-бром-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-бромфенил)пропионамид (А-92).
(±)-Цис-И-[6-бром-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-бромфенил)пропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4фторбензоилхлорид, (±)-цис-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламин на (±)-цис-(6-бром-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-(4-бромфенил)амин и ацетилхлорид на пропионилхлорид. (±)цис-(6-Бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-(4-бромфенил)амин синтезируют, используя реакции, подробно приведенные на схеме 1, заменяя анилин на 4-броманилин.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,02 (6Н,м), 1,06 (1Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,4-5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,4 (1Н, д), 6,8 (2Н, м), 7,0-7,4 (6Н, М), 7,8-7,9 (2Н, м).
МСт/ζ: 573(М+1).
(±)-Цис-И-[1-(3 -этоксибензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилацетамид (А-93) (±)-Цис-Н-[1-(3-этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилацетамид получают, следуя общей методике А, заменяя 3-этоксибензоилхлорид на 2-фуроилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,02 (3Н, м), 1,04 (4Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,04 (1Н, м), 4,0 (2Н, м), 4,9 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,6 (1Н, д), 6,9 (2Н, м), 7,0 (1Н, м), 7,2 (1Н, м), 7,3 (1Н, м), 7,4-7,5 (7Н, м).
МСт/ζ: 429 (М+1).
(±)-Цис-И-[1-(4-изопропоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид (А-94).
(±)-Цис-И-[1-(4-изопропоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-изопропоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,9-1,02 (12Н, м), 1,04 (1Н, м), 2,00 (3Н, м), 4,3 (1Н, м), 4,5 (1Н, м), 5,4 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (1Н, д), 6,4 (2Н, д), 6,7 (1Н, м), 6,9-7,2 (9Н, м).
МС т/ζ: 457 (М+1).
(±)-Цис-И-[1-(1 -изопропил-1-Н-бензотриазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-И-фенилпропионамид (А-95).
(±)-Цис-И-[1-(1 -изопропил-1-Н-бензотриазол-5-карбонил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-И-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 1изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,03 (7Н, м), 1,08 (6Н, м), 2,04 (3Н, м), 5,0 (1Н, м), 5,1 (1Н, м), 5,7 (1Н, шир. сигнал), 6,6 (1Н, д), 7,0 (1Н, м), 7,2-7,5 (9Н, м), 8,3 (1Н, с).
МС т/ζ: 482 (М+1).
(±)-Цис-И-[1-(3 -Этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропионамид (А-96) (±)-Цис-Н-[1-(3-этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-этоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,02 (6Н,м), 1,05 (4Н, м), 2,04 (3Н, м), 4,0 (2Н, м), 4,9 (1Н, м), 5,7 (1Н, шир. сигнал), 6,6 (1Н, д), 6,8 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1 (2Н, м), 7,2 (1Н, м), 7,3-7,6 (7Н, м).
МС т/ζ: 443 (М+1).
Этиловый эфир (±)-цис-4-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (А-97).
Этиловый эфир (±)-цис-4-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты получают, следуя общей методике А и заменяя 2фуроилхлорид на этиловый эфир 4-(4-хлоркарбонилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,03 (10Н, м), 1,05 (2Н, м), 1,07 (2Н, м), 2,03 (3Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,08 (2Н, т), 4,1 (2Н, м), 4,2 (2Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,2 (2Н, м), 7,3-7,4 (9Н, м).
МС т/ζ: 554 (М+1).
(±)-Цис-И-[2-метил-1 -(4-пиперидин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропионамид (А-98)ю (±)-Цис-Н-[2-метил-1-(4-пиперидин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропи
- 27 011385 онамид получают из этилового эфира (±)-цис-4-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3.4-дигидро-2Нхинолин-1-карбонил] фенил }пиперидин-1-карбоновой кислоты. Этиловый эфир (±)-цис-4-{4-[2-метил-4(фенилпропиониламино)-3.4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил] фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (96 мг. 0.17 ммоль) растворяют в ацетонитриле (2 мл). Добавляют триметилиодосилан (74 мкл. 0.51 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Избыток реагента гасят путем добавления метанола (1 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Экстракты промывают 1М раствором гидроксида натрия. насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют. концентрируют и очищают путем хроматографии на силикагеле (3:1 метиленхлорид/метанол) (77 мг. 94%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1.01 (6Н. м). 1.03 (1Н. т). 1.06 (2Н. м). 1.07 (2Н. д). 2.03 (3Н. м). 2.06 (1Н. м). 2.07 (2Н. т). 3.2 (2Н. д). 4.8 (1Н. м). 5.6 (1Н. шир. сигнал). 6.5 (1Н. д). 6.9 (1Н. м). 7.0 (2Н. д). 7.2 (3Н. м). 7.3-
7.4 (6Н. м).
МС т/ζ: 482 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-Бромбензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А99) (±)-Цис-№[1-(4-бромбензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают. следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-бромбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1.02 (6Н. м). 1.025 (1Н. м). 2.03 (3Н. м). 4.8 (1Н.м). 5.6 (1Н. шир. сигнал). 6.4 (1Н. д). 6.9 (1Н. м). 7.1 (2Н. д). 7.2 (1Н. м). 7.3-7.4 (8Н. м).
МС т/ζ: 477 (М+1). (±)-Цис-№{1-[4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)бензоил]-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид (А-100).
К раствору (±)-цис-(2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламина (636 мг. 2.070 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют 1.004 г диизопропилэтиламина (1.044 мл. 2.098 ммоль) и затем добавляют свежеприготовленный трет-бутиловый эфир 4-(4хлоркарбонилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2.098 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают 1М водным раствором №1ОН и рассолом. сушат над сульфатом магния. фильтруют. сушат и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (градиент от 100% гексана до смеси 70/30 гексан/этилацетат). чтобы получить чистый амид (827 мг. 58%).
Полученный таким образом трет-бутиловый эфир (±)-цис-4-[4-(2-метил-4-фениламино-3.4-дигидро2Н-хинолин-1-карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (827 мг. 1.057 ммоль) растворяют в метиленхлориде (50 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают 70 мин при комнатной температуре. Растворитель и избыток кислоты удаляют при пониженном давлении. Сырой остаток растворяют в этилацетате и нейтрализуют 1М раствором гидроксида натрия (до значения рН = 10.5). Водную фазу экстрагируют 2 раза дополнительным количеством этилацетата. Экстракты объединяют и промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют. чтобы получить сырой диамин (676 мг. 100%) в виде масла.
К полученному выше раствору пиперидинамина (676 мг. 1.059 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавляют диизопропилэтиламин (616 мг. 849 мкл. 4.77 ммоль). и затем 162 мг ацетилхлорида (156 мкл. 2.006 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида. Экстракты объединяют. промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют. сушат и концентрируют. чтобы получить пиперидинацетамид (844 мг. > 100%).
Сырой пиперидинацетамид. полученный выше. (844 мг) растворяют в метиленхлориде (25 мл) и в этот раствор затем добавляют 205 мг диизопропилэтиламина (283 мкл. 1.059 ммоль) и после этого 4.42 г пропионилхлорида (4.2 мл. 47.7 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 96 ч и концентрируют. Образовавшийся остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. фильтруют. сушат и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 50/50 этилацетат/гексан до 100% этилацетата). чтобы получить продукт (437 мг. 52%).
(±)-Цис-№{1-[4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)бензоил]-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΟΌ при изократическом элюировании системой 90%гексана/10% этанола. чтобы получить (2К.48)- и (28.4К)-цис-№{ 1-[4-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)бензоил]-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид (А-51 и А-50. соответственно).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1.02 (7Н. м). 1.06 (2Н. м). 1.08 (2Н. д). 2.01 (3Н. с). 2.03 (3Н. м). 2.06 (2Н. м). 3.1 (1Н. т). 3.9 (1Н. м). 4.8 (2Н. м). 5.6 (1Н. шир. сигнал). 6.5 (1Н. д). 6.9 (1Н. м). 7.0 (2Н. д). 7.1 (2Н. д). 7.2- 28 011385
7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 524 (М+1) (±)-Цис-Ы-{ 1-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензоил]-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил }-Νфенилпропионамид (А-101).
(±)-Цис-№{ 1-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)бензоил]-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[2-метил-1-(4-пиперидин-4-ил-бензоил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида. (±)-Цис-№[2-метил-1-(4-пиперидин-4-ил-бензоил)-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид растворяют в дихлорметане (3 мл). Ацетальдегид (18 мкл, 0,33 ммоль) добавляют одной порцией. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, и затем медленно добавляют раствор триацетоксиборгидрида натрия (35 мг, 0,165 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и после этого добавляют 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и реакцию прерывают, добавляя водный раствор бикарбоната натрия. Двухфазную смесь экстрагируют три раза метиленхлоридом (20 мл); объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают методом ЖХВД, чтобы получить продукт (35 мг, 62%).
Ή-ЯМР (СРС13) δ: 1,00-1,02 (9Н, м), 1,03 (1Н, м), 1,08 (4Н, шир. сигнал), 2,00 (2Н, м), 2,03 (3Н, м), 2,05 (2Н, м), 3,1 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,0 (2Н, д), 7,1-7,4 (9Н, м).
МС т/ζ: 511 (М+2).
(±)-Цис-№[2-Метил-1-(4-нитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А102) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-нитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-нитробензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СРС13) δ: 1,02 (7Н,м), 2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,4 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,2-7,4(9Н, м), 8,0 (2Н, д).
МС т/ζ: 444 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А103) (±)-Цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[2-метилметил-1-(4-нитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида. (±)-Цис-№[2-метил-1-(4-нитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (200 мг, 0,45 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл). Осторожно добавляют катализатор - палладий на угле (10%), и образовавшуюся суспензию встряхивают под давлением водорода (40 ρκί, 280 кПа) в течение ночи. Суспензию отфильтровывают через слой СеШе®, чтобы удалить твердые вещества, и «лепешку» фильтра промывают три раза этанолом. При концентрировании раствора получают чистый продукт (160 мг, 86 %).
Ή-ЯМР (СРС13) δ: 1,02 (7Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,9 (2Н, шир. сигнал), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,4 (2Н, д), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,0 (2Н, д), 7,1 (1Н, м), 7,2-7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 414 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пиррол-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-104).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пиррол-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-пиррол-1-илбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СРС1з) δ: 1,02 (6Н, м), 1,03 (1Н, м), 2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (2Н, с), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1 (2Н, с), 7,2-7,4 (11Н, м).
МС т/ζ: 464 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(4-ацетиламинобензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-105).
(±)-Цис-№[1-(4-ацетиламинобензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамида. К раствору (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилпропионамида (100 мг, 0,24 ммоль) в 2,05 мл тетрагидрофурана добавляют ацетилхлорид (44 мкл, 0,63 ммоль) и после этого триэтиламин (88 мкл, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой гексан/этилацетат (3:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение (51 мг, 46%).
Ή-ЯМР (СРС1з) δ:1,01 (7Н, м), 2,02 (3Н, с), 2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1 (2Н, д), 7,2 (1Н, д), 7,3-7,4 (8Н, м), 8,4 (1Н, шир. сигнал).
- 29 011385
МС т/ζ: 456 (М+1)
Этиловый эфир (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенил}карбамиповой кислоты (А-106)
Этиловый эфир (±)-цис-{4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенил}карбаминовой кислоты получают из (±)-цис-№[1-(4-аминоаминобензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида, следуя способу, описанному выше для синтеза (±)-цис-№|1 -(4-ацетиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида, заменяя ацетилхлорид на этилхлорформиат.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (6Н, м), 1,03 (4Н, м), 2,03 (3Н, м), 4,2 (2Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,7 (1Н, шир. сигнал), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,4 (10Н, м).
МС т/ζ: 486 (М+1).
(±)-Цис-№{2-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид (А-107).
(±)-Цис-№{2-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-бромбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ν-фенилпропионамида. (±)-Цис-№[1-(4-бромбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид (100 мг, 0,22 ммоль) объединяют с карбонатом цезия (355 мг, 1,009 ммоль), рацемическим реагентом ΒΙΝΑΡ (25 мг, 0,04 ммоль), Рб2(бЬа)3 (бЬа означает дибензилиденацетон) (36 ммоль, 0,04 ммоль) и 1-метилпиперазином и растворяют в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом ЖХВД.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ:1,02 (6Н,м), 1,03 (1Н,м), 2,02 (3Н, м), 2,03 (3Н, с), 2,05 (4Н, м), 3,2 (4Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. с), 6,6 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 7,0 (1Н, м), 7,2-7,4 (9Н, м).
МС т/ζ: 498 (М+2) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пиримидин-2-илбензоил)-1,23)4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид (А-108) (±)-Цис-№[2-метил-1-(4-пиримидин-2-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-пиримидин-2илбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,02 (7Н, м), 2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,2-7,4 (10Н, м), 8,3 (2Н, д), 8,8 (2Н, д).
МС т/ζ: 478 (М+2).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-7-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил |-Ν -фенилпропионамид (А-109).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (6Н, м), 1,03 (1Н, т), 2,03 (3Н, м), 2,08 (3Н, с), 3,3 (2Н, т), 4,2 (2Н, т), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (1Н, д), 6,5 (1Н, д), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, с), 7,0 (1Н, м), 7,1 (1Н, м), 7,3-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 471 (М+2).
(±)-Цис-№[2-Метил-1-(4-морфолин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-110).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-морфолин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-бромбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ν-фенилпропионамида, следуя методике, применяемой для получения (±)-цис-№{2-метил-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)-бензоил] - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенилпропионамида, заменяя 1 метилпиперазин на морфолин.
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-морфолин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2Я,48)- и (28,4Я)-цис-№[2метил-1-(4-морфолин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-120 и А119, соответственно).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (7Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,1 (4Н, т), 3,8 (4Н, т), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,6 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,2-7,4 (9Н, м).
МС т/ζ: 485 (М+2).
(±)-Цис-№{ 1-[4-(2,5-диметилпиррол-1 -ил)-бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид (А-111) (±)-Цис- Ν- {1 -[4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№
- 30 011385 фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилпропионамида. Раствор (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]-№фенилпропионамида (150 мг, 0,36 ммоль), и пропионовой кислоты (0,5 мл) в осушенном бензоле (20 мл) кипятят в атмосфере аргона в колбе, оборудованной ловушкой Дина-Старка, при перемешивании в отсутствие света. Образовавшийся раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Выделенное масло очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой гексан/этилацетат (3:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение (140 мг, 80%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,02 (7Н, м), 2,00 (6Н, с), 2,03(3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 5,9 (2Н, с), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,0 (1Н, д), 7,2 (2Н, м), 7,3-7,4 (8Н, м).
МС т/ζ: 493 (М+2).
(±)-Цис-№{ 1-[4-(2-этилбутиламино)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенилпропионамид (А-112).
(±)-Цис-№{ 1-[4-(2-этилбутиламино)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилпропионамида. К раствору (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида (75 мг, 0,145 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют 2-этилбутиральдегид (26 мкл, 0,2 ммоль), одной порцией. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем медленно добавляют раствор триацетоксиборгидрида натрия (74 мг, 0,348 ммоль) в 1 мл дихлорметана. Добавляют одну каплю уксусной кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Избыток реагента гасят путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь экстрагируют три раза 20 мл дихлорметана. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом ЖХВД, чтобы получить соединение, указанное в заголовке (60 мг, 83%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,9 (6Н, м), 1,02 (7Н,м), 1,04 (5Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,0 (2Н, д), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (2Н, д), 6,6 (1Н, д), 7,0 (1Н, м), 7,1 (2Н, д),7,2 (1Н, м), 7,3-7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 499 (М+2).
(±)-Цис-№[2-Метил-1-(4-пропиламинобензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-113).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-пропиламинобензоил)-1,23,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамида, используя условия восстановительного аминирования, описанные для синтеза (±)цис-№[1-[4-(2-этилбутиламино)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенилпропионамида. 2-Этилбутиральдегид заменяют на пропиональдегид. Реакция протекает с низкой селективностью и образуются приблизительно эквивалентные количества моно- и диалкилированных продуктов (то есть, (±)-цис-№[1-(4-дипропиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид, смотрите ниже).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,00 (3Н, м), 1,01 (7Н,м), 1,06 (2Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,0 (2Н, д), 4,0 (1Н, шир. сигнал), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (2Н, д), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,06 (2Н, д), 7,14 (1Н, м), 7,3-
7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 457 (М+2).
(±)-Цис-[1-(4-дипропиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-114).
(±)-Цис-№[1-(4-дипропиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают как побочный продукт при синтезе (±)-цис-№[2-метил-1-(4-пропиламинобензоил)-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида, описанного выше.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,00 (6Н, т), 1,01 (6Н,м), 1,04 (1Н, м), 1,05 (4Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,2 (4Н, т), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,4 (2Н, д), 6,7 (1Н, д), 7,0 (1Н, м), 7,1-7,2 (3Н, м), 7,3-7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 499 (М+2).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пирролидин-1 -илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-115).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-пирролидин-1 -илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-бромбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетратидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамида, следуя методике, использованной для получения (±)-цис-№[2-метил-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоил]- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенилпропионамида, заменяя 1 метилпиперазин на пирролидин.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (7Н, м), 2,00 (4Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,2 (4Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (2Н, д), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,4 (9Н, м).
МС т/ζ: 468(М+1).
(±)-Цис-N-[2-метил-1-(4-уреидобензоил)-1,2,3,4-теграгидрохинолин-4-ил]-N-фенилпропионамид (А-116)
- 31 011385 (±)-Цис-№[2-метил-1 -(4-уреидобензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают из (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетратидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида. Смесь (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида (100 мг, 0,24ммоль) и триметилсилилизоцианата (120 мкл, 30,72 ммоль) в осушенном ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток и затем концентрируют досуха при пониженном давлении и температуре 30°С. Остаточный сироп перемешивают с этилацетатом, в который добавляют дополнительно 10 мл этилацетата с 10 мл воды. Смесь подкисляют до рН 3,0, добавляя 3 н. раствор НС1, и выделенный водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить продукт (10 мг, 9% выход).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,02 (7Н, м), 2,03 (3Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,1 (2Н, шир. сигнал), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (5Н, м), 7,2 (7Н, м), 7,9 (1Н, шир. сигнал).
МС т/ζ: 457(М+1).
Метиловый эфир (±)-цис-2-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил] фениламино }пропионовой кислоты (А-117).
Метиловый эфир (±)-цис-2-{4-[4-(ацегилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фениламино}пропионовой кислоты получают из (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида. Смесь (±)-цис-№[1-(4-аминобензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамида (210 мг, 0,53 ммоль), карбоната калия (123 мг, 0,89 ммоль), и метилового эфира 2-бромпропионовой кислоты (70 мкл, 0,63 ммоль) в осушенном диметилформамиде (2 мл) нагревают при 100°С в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, и смесь перемешивают с 20 мл воды, пока вся соль не растворится. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся масло очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой (97:3 метиленхлорид/метанол), чтобы получить указанное в заголовке соединение (220 мг, 87%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,02 (4Н, м), 1,04 (3Н, д), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, шир. сигнал), 3,7 (3Н, с), 4,1 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,3 (2Н, д), 6,6 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,0 (2Н, д), 7,3-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 487 (М+2).
(±)-цис-2-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фениламино(пропионамид (А-118).
(±)-Цис-2-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фениламино (пропионамид получают из метилового эфира (±)-цис-2-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил] фениламино (пропионовой кислоты.
В концентрированный раствор гидроксида аммония (2 мл, 2,00М) добавляют сырой метиловый эфир (±)-цис-2-{4-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил]фениламино (пропионовой кислоты (180 мг, 0,37 ммоль) и следовое количество хлорида аммония; и смесь нагревают при 100°С в течение 6 ч в реакторе под давлением при интенсивном перемешивании. После охлаждения до 0°С образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ледяной водой и экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают методом ЖХВД, чтобы получить указанное в заголовке соединение (10 мг, 6%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,02 (4Н, м), 1,05 (3Н, д), 2,01 (3Н, с), 2,03 (1Н, шир. сигнал), 3,8 (1Н, с), 4,4 (2Н, шир. сигнал), 4,7 (1Н, м), 5,6 (2Н, м), 6,3 (2Н, м), 6,6 (2Н, д), 7,0 (1Н, м), 7,1 (2Н,д), 7,2 (1Н,м), 7,3-7,4 (5Н,м).
МС т/ζ: 471 (М+1) (±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А123) (±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид.
(±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΟΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2К,48)- и (28,4К)-цис-№[1-(3метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-126 и А-127, соответственно).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,005 (3Н, с), 2,033 (1Н, м), 3,60 (3Н,с), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,75-6,85 (3Н, комплекс), 6,95 (1Н, т), 7,15 (1Н, т), 7,25 (1Н, т), 7,25-7,55 (6Н, м).
МС т/ζ: 415 (М+1).
(±)-Транс-№[1 -(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А- 32 011385
124) (±)-Транс-№[1 -(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид и цис-(2-этил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламин на транс-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламин.
(±)-цис-№[1 -(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-128) (±)-цис-№[1 -(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,015 (3Н, д; перекрывается с 3Н, т, 1Н, т), 2,020 (2Н, кв), 2,033 (1Н, м), 3,65 (3Н,с), 4,80 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,75-6,85 (3Н, комплекс), 6,95 (1Н, т), 7,15 (1Н, т), 7,20 (1Н, т), 7,25-7,55 (6Н, м) .
МС т/ζ: 429 (М+1).
(±)-Цис-№[6-хлор-1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)ацетамид (А-129) (±)-Цис-№[6-хлор-1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)ацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3метоксибензоилхлорид и (±)-цис-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-фениламин на(±)-цис-(6хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-(4-хлорфенил)амин.
(±)-цис-(6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-(4-хлорфенил)амин синтезирован с использованием реакций, детализированных в схеме 1, и заменяя анилин на 4-хлоранилин.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,002 (3Н, с), 2,035 (1Н, м), 3,65(3Н,с), 4,80 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 6,42 (1Н, д), 6,65-6,95 (перекрывается с 1Н, д; 1Н, дд; 1Н дд ), 7,15 (1Н, т), 7,20-7,30 (6Н, м), 7,40 (1Н, д).
МС т/ζ: 484 (М+1).
(±)-Цис-[2-метил-1-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-130) (±)-Цис-№[2-метил-1-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 1-метил-1Н-пиррол-2карбонилхлорид.
!Н-ЯМР(СПС13) δ: 1,012 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,000 (3Н, с), 2,035 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,70 (1Н, м), 5,50 (1Н, м), 5,80 (1Н, д), 6,55 (1Н, д), 6,80 (1Н, д), 7,00 (1Н, т), 7,20-7,50 (6Н, м).
МС т/ζ: 388 (М+1).
(±)-Цис-[2-метил-1-(2-метилпиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-131) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(2-метилпиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2метилизоникотиноилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,011-1,016 (3Н, д; перекрывается с 3Н, т, и 1Н, т), 2,020-2,035 (перекрывается с 2Н, кв; и 1Н, м), 2,047 (3Н, с), 4,80 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 6,48 (1Н, д), 6,65 (1Н, д), 6,85 (1Н, т), 7,10-7,40 (8Н, м), 8,30 (1Н, д).
МС т/ζ: 414 (М+1).
(±)-Цис-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-3 -метил-№фенилбутирамид (А-132) (±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-3 -метил-№фенилбутирамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на 3-метилбутирилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (2 х 3Н, д), 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,015 (1Н, м), 2,020-2,035 (перекрывается с 2Н, м; 1Н, м), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,50 (1Н, д), 6,90 (4Н, комплекс), 7,20-7,60 (8Н, м).
МС т/ζ: 445 (М+1).
(±)-Цис-[2-метил-1 -(6-метилпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид(А-133) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(6-метилпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А, и заменяя 2-фуроилхлорид на 6-метилникотиноилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,011-1,016 (3Н, д; перекрывается с 3Н, т, и 1Н, т), 2,020-2,040 (перекрывается с 2Н, кв; и 1Н, м), 2,049 (3Н, с), 4,80 (1Н, м), 5,60(1Н, м), 6,48 (1Н, д), 6,80-7,00 (1Н, д; 1Н, т), 7,10-7,50 (9Н, м), 8,60 (1Н, д).
- 33 011385
МС т/ζ: 414 (М+1).
(±)-Цис-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2-морфолин-4-ил-№ фенилацетамид (А-134) (±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-2-морфолин-4-ил-№ фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на морфолиноацетилхлорид.
(±)-Цис-[1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ феншшропионамид (А-135) (±)-Цис-№[1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ν-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на (±)-цис-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,010 (3Н,д; перекрывается с 3Н, т; 1Н, т), 2,010 (2Н,кв, 1Н,м), 4,10 (2х2Н, м), 4,70 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,50-6,60 (2х1Н, д), 7,20-7,40 (7Н, м).
МС т/ζ: 457 (М+1).
(±)-Цис-[2-метил-1 -(5-трифторметилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид(А-136) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(5-трифторметилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 5трифторметилтиофен-2-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,010-1,015 (3Н, д; перекрывается с 3Н, т; 1Н, т), 2,015-2,035 (2Н, кв, 1Н, м), 4,70 (1Н, м), 5,55 (1Н, м), 6,45 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 7,00-7,20 (перекрывается с 1Н, д; 1Н, т), 7,20-7,60 (7Н, м).
МС т/ζ: 473 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(6-трифторметилпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид(А-137) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(6-трифтормстилпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 6трифторметилникотиноилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,010 (3Н, д; перекрывается с 3Н, т; 1Н, т), 2,000-2,040 (2Н, кв, 1Н, м), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,40 (1Н, д), 7,00 (1Н, д), 7,20-7,50 (9Н, м), 8,70 (1Н).
МСт/ζ: 468 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(3-метилизоксазол-5-карбонил)-1,23,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-138).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(3-метилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3метилизоксазол-5-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ: 1,010 (перекрывается с 3Н, д; 3Н, т; 1Н, т), 2,010-2,040 (перекрывается с 3Н, с; 2Н, кв; 1Н, м), 4,80 (1Н, м), 5,50 (1Н, м), 6,80 (1Н, д), 7,10 (1Н, т), 7,20-7,50 (9Н, м).
МС т/ζ: 404 (М +1).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(4-оксазол-5-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-139) (±)-Цис-№[2-метил-1-(4-оксазол-5-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-оксазол-5-илбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,000-1,020 (перекрывается с 3Н, т; 3Н, д; 1Н,т), 2,020-2,040 (2Н, кв; 1Н, м), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,90 (1Н, т), 7,20-7,60 (12Н, м), 7,90 (1Н, с).
МСт/ζ: 466 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(бензо [с]изоксазол-3 -карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид (А-140).
(±)-Цис-№[1-(бензо [с]изоксазол-3 -карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на бензо[с]изоксазол-3-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,014 (3Н, т); 1,023 (3Н, д), 2,020 (2Н, кв), 2,040 (1Н,м), 4,80 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,00 (3Н, комплекс), 7,00-7,40 (8Н, м), 7,55 (1Н, д).
МС т/ζ: 440 (М+1).
Метиловый эфир полуамида (±)-цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилянтарной кислоты (А-141).
Метиловый эфир полуамида (±)-цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-№фенилянтарной кислоты получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на метиловый эфир 3-хлоркарбонилпропионовой кислоты.
(±)-Цис-{1-[5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенил
- 34 011385 пропионамид (А-142). (±)-Цис-№{1-[5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 5-(4хлорфенил)фуран-2-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,008-1,036(7Н, м), 2,015-2,035 (3Н, м), 4,72 (1Н, кв), 5,40-5,60 (1Н, шир. сигнал), 6,53 (2Н, д), 6,89 (1Н, д), 7,04-7,09 (1Н, м), 7,17-7,40 (10Н, м).
МС т/ζ: 499 (М+1). (±)-Цис-№{1-[5-(2-хлор-4-трифторметилфенил)фуран-2-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4 -ил (-Ν-фенилпропионамид (А-143) (±)-Цис-№{1-[5-(2-хлор-4-трифторметилфенил)фуран-2-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенилпронионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 5-(2-хлор-4-трифторметилфенил)фуран-2-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,008-1,036 (7Н, м), 2,015-2,035 (3Н, м), 4,72 (1Н, кв), 5,40-5,60 (1Н, шир. сигнал), 6,78-6,87 (2Н, м), 7,05-7,49 (11Н, м).
МС т/ζ: 567 (М+1). (±)-Цис-№{2-метил-1-[5-(4-нитрофенил)фуран-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№ фенилпропионамид (А-144).
(±)-Цис-№{2-метил-1-[5-(4-нитрофенил)фуран-2-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 5-(4нитрофенил)фуран-2-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,013-1,022 (7Н, м), 2,020-2,036 (3Н, м), 4,70 (1Н, кв), 5,40-5,60 (1Н, шир. сигнал), 6,70 (2Н, д), 6,87 (1Н, д), 7,03 (1Н, т), 7,25-7,47 (8Н, м), 8,15 (2Н, д).
МСт/ζ: 510 (М+1). (±)-Цис-№[2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-145).
(±)-Цис-№[2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 5-метилизоксазол-3карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,010-1,027(7Н, м), 2,013-2,035 (6Н, м), 4,78 (1Н, кв), 5,40-5,60 (1Н, шир. сигнал), 6,84-6,86 (1Н, д), 7,05 (1Н, т), 7,22-7,38 (7Н, м).
МСт/ζ: 404 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(2-метилтиофен-3 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-146).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(2-метилтиофен-3 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2-метилтиофен-3карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,001-1,027(7Н, м), 2,013-2,039 (6Н, м), 4,62-4,78 (1Н, м), 5,40-5,60 (1Н, шир. сигнал), 6,31-6,45 (2Н, м), 6,60-6,83 (2Н, м), 7,02-7,38 (6Н, м).
МС т/ζ: 420 (М+1). (±)-[1-(4-Фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]фениламид цис-бут-3-еновой кислоты (А-147).
(±)-[1-(4-Фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]фениламид цис-бут-3-еновой кислоты получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на бут-3-еноилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,98-1,017(4Н, м), 2,013-2,029 (1Н, м), 2,098-3,15 (2Н, м), 4,60-4,78 (1Н, м), 4,985,20 (2Н, м), 5,40-5,60 (1Н, м), 5,70-5,91 (1Н, м), 6,40 (1Н, д), 6,75-7,46 (11Н, м).
МС т/ζ: 429 (М+1). (±)-Цис-№{1-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил}-№фенилпропионамид (А-148).
(±)-Цис-№{1-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил}-№фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-карбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,014 (3Н, т), 1,023-1,025 (4Н, м), 2,017-2,039 (3Н, м), 4,78-4,80 (1Н, м), 5,40-5,60 (1Н, шир. сигнал), 7,03-7,09 (3Н, м), 7,10-7,22 (4Н, м), 7,24-7,40 (4Н, м), 7,97-8,02 (2Н, м).
МС т/ζ: 485 (М+1).
(±)-Цис-№( 1-бензоил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилацетамид (А-150). (±)-Цис-№( 1-бензоил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на бензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,014 (3Н, д), 1,058-1,069 (1Н, м), 2,003 (3Н, с), 2,022-2,037 (1Н, м), 4,72-4,86 (1Н, м), 5,62 (1Н, шир, с), 6,49 (1Н, д), 6,88 (1Н, т), 7,13-7,46 (12Н, м).
- 35 011385
МС т/ζ: 385 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-151). (±)-Цис-Ы-[1-(4-хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 4-хлорбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,014 (3Н, д), 1,061 (1Н, шир. с), 2,003 (3Н, с), 2,024-2,036 (1Н, м), 4,71-4,83 (1Н, м), 5,51-5,69 (1Н, м), 6.48 (1Н, д), 6,93 (1Н, т), 7,12-7,28 (7Н, м), 7,35-7,40 (4Н, м).
МС т/ζ: 419 (М+1) (±)-Цис-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А152).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид 4-метоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,012 (3Н,д), 1,065 (1Н, шир. с), 2,003 (3Н, с), 2,024-2,037 (1Н, м), 3,74 (3Н, с), 4,66-4,84 (1Н, м), 5,53-5,70 (1Н, м), 6,50-6,54 (1Н, д), 6,68 (2Н, д), 6,89-6,96 (1Н, м), 7,05-7,55 (9Н, м).
МС т/ζ: 415 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[2-метил-1-(2-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-153) (±)-Цис-Ы-[2-метил-1-(2-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2-толуоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,011 (3Н, д), 1,060-1,064 (1Н, м), 1,097 (3Н, с), 2,003-2,03 (4Н, м), 4,77-4,89 (1Н, м), 5,41-5,58 (1Н, м), 6,38-6,44 (1Н, м), 6,79 (1Н, т), 6,91-7,14 (4Н, м), 7,16-7,28 (4Н, м), 7,28-7,41 (3Н, м).
МС т/ζ: 399 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-карбонил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамид (А-154).
(±)-Цис-Ы-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-карбонил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 3,5диметилизоксазол-4-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,013 (3Н, д), 1,057-1,81 (3Н, м), 1,096-2,003 (5Н, м), 2,015-2,063 (3Н, м), 4,664,81 (1Н, м), 5,41-5,50 (1Н, м), 6,12 (1Н, д), 7,03-7,15 (1Н, м), 7,24-7,48 (7Н, м).
МС т/ζ: 404 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-155)/ (±)-Цис-Ы-[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на изоксазол-5-карбонилхлорид.
(±)-Цис-Ы-[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 0Ό и изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)-цис-Ы-[1(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-70 и А-71, соответственно).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,012 (3Н, д), 1,064 (1Н, с), 1,096 (3Н, с), 2,021-2,031 (1Н, м), 4,63-4,75 (1Н, м), 5,34-5,44 (1Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,70 (1Н, д), 7,04 (1Н, т), 7,21-7,35 (7Н, м), 8,04-8,08 (1Н, м).
МС т/ζ: 376 (М+1).
(±)-Цис-Ы-( 1-циклогексанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-Ы-фенилацетамид (А-
157) .
(±)-Цис-Ы-( 1-циклогексанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на циклогексанкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,97(3Н,д), 1,013-1,027 (3Н,м), 1,031-1,047 (2Н,м), 1,058-1,089 (7Н, м), 1,099 (3Н, с), 2,014-2,024 (1Н, м), 2,062-2,071 (1Н, м), 4,70-4,78 (1Н, м), 5,24-5,29 (1Н, м), 7,07-7,10 (1Н, м), 7,21-7,24 (2Н, м), 7,28-7,33 (2Н, м), 7,34-7,42 (4Н, м).
МС т/ζ: 391 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[2-метил-1 -(пиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид (А-
158) .
(±)-Цис-Ы-[2-метил-1 -(пиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на изоникотиноилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,016 (3Н, д), 2,004 (3Н, с), 2,025-2,035 (1Н, м), 4,75-4,83 (1Н, м), 5,56-5,67 (1Н, м), 6,45-6,48 (1Н, м), 6,92 (1Н, т), 7,08 (2Н, д), 7,19-7,27 (3Н, м), 7,34-7,42 (4Н, м), 8,49 (2Н, д).
МС т/ζ: 386 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3 -карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамид (А-159).
(±)-Цис-Ы-[1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3 -карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ыфенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на 2,5-диметил-2Нпиразол-3-карбонилхлорид.
- 36 011385
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,014 (3Н, д), 2,002 (3Н, м), 2,007 (3Н, м), 2,023-2,032 (2Н, м), 4,68-4,76 (1Н, м), 5,50 (1Н, с), 6,66 (1Н, д), 7,04 (1Н, т), 7,21-7,28 (4Н, м), 7,34-7,48 (4Н, м).
МС т/ζ: 404 (М+1).
(±)-Цис-№[2-метил-1 -(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А160) (±)-Цис-№[2-метил-1 -(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на пиридин-2-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,017 (3Н, д), 1,093-2,003 (1Н, м), 2,002 (3Н, с), 2,032 (1Н, шир. с), 4,78-4,86 (1Н, м), 5.60-5,61 (1Н, м), 6,51 (1Н, д), 6,86 (1Н, т), 6,99 (1Н, д), 7,14-7,50 (9Н, м), 8,53 (1Н, д).
МС т/ζ: 385 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилпропионамид (А-161).
(±)-Цис-№[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Н-фенилпропионамид получают, следуя общей методике А и заменяя 2-фуроилхлорид на изоксазол-5-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,95-1,020 (5Н, м), 2,010-2,030 (4Н, м), 4,69-4,74 (1Н, м), 5,30-5,43 (1Н, м), 5,96 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 7,75 (1Н, т), 7,25-7,38 (8Н, м), 8,06 (1Н, с).
МС т/ζ: 390 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(3-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А-162).
(±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензолесульфонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид синтезирован с использованием общей методики А, заменяя 2-фуроилхлорид на 3-метоксибензолсульфонилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,04 (3Н, д), 1,04 (1Н, м), 1,09 (3Н, с), 2,00 (1Н, м), 3,6 (3Н, с), 4,1 (1Н, м), 6,4 (1Н, м), 6,9-7,4 (12Н, м), 7,7 (1Н, д).
МС т/ζ: 451 (М+1).
Схема 6
г8 д-164 (±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (А164) (±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинол-4-ил]-№фенилацетамид синтезирован путем растворения (±)-цис-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)анилина в диметилформамиде и добавления карбоната калия (1,00-10,0 экв.), и 1-бромметил-3-метоксибензола (1,01-3,0 экв.), каталитического количества иодида калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывают для удаления неорганических солей и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат (5-20%). Затем соответствующий анилин ацилируют, как описано ранее в общей методике А, чтобы получить (±)-цис-№[1-(3-метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]-№фенилацетамид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 1,090(1Н, м; 2Н, м), 2,000 (3Н, с), 3,33 (1Н, м), 3,60 (3Н, с), 4,30 (1Н, м), 6,30 (1Н, комплекс), 6,90 (1Н, т), 6,90-7,40 (10Н, м).
МС т/ζ: 443 (М+1).
(±)-Цис-№(1-Бензил-2-метил-1,2,3»4-тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилацетамид (А-165).
(±)-Цис-№( 1-бензил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-№фенилацетамид получают, следуя методике, в которой описан синтез А-164, и заменяя 1-бромметил-3-метоксибензол на бензилбромид.
- 37 011385
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,015 (3Н,д; перекрывается с 1Н,т), 1,090(1Н,м; 2Н,м), 2,000 (3Н, с), 3,33 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 6,30 (1Н, м), 6,70 (1Н, т), 6,90-7,40 (11Н, м).
МСт/ζ: 413 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(1-Этил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-Ы-фенилацетамид (А-166) (±)-Цис-Ы-(1-Этил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-Ы-фенилацетамид получают, следуя методике, в которой описан синтез А-164 и заменяя 1-бромметил-3-метоксибензол на этилбромид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,001 (3Н, т), 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 1,040 (1Н, м), 1,090-2,000 (перекрывается с 3Н, с; 1Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,40 (1Н, кв), 3,60 (1Н, м), 4,60 (1Н, с), 6,20 (1Н, шир. м), 6,606,80 (2Н, м), 7,00-7,50 (7Н, м).
МСт/ζ: 309(М+1).
Метиловый эфир (±)-цис-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]уксусной кислоты (А-167).
Метиловый эфир (±)-цис-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]уксусной кислоты получают, следуя методике, в которой описан синтез А-164, заменяя 1-бромметил-3метоксибензол на метиловый эфир бромуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,020 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 1,080 (1Н, м, 2,000 (3Н, с), 3,40 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,90 (2Н, с), 4,50 (1Н, м), 6,10 (1Н, т), 6,20 (1Н, д), 6,75 (1Н, м), 6,90-7,10 (3Н, комплекс), 7,20-7,50 (3Н, м).
МС т/ζ: 353 (М+1).
(±)-Цис-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]уксусная кислота (А-168).
(±)-Цис-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]уксусную кислоту получают из метилового эфира (±)-цис-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]уксусной кислоты. К раствору метилового эфира (±)-цис-[4-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-ил]уксусной кислоты добавляют 1,00 н. водный раствор гидроксида натрия и нагревают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и водную смесь подкисляют до рН 6,0 с использованием хлористо-водородной кислоты (1 н.), и после этого экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, чтобы получить желаемый продукт.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,020 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 1,080(1Н, м, 2,000 (3Н, с), 3,40 (1Н, м), 3,90 (2Н, с), 4,50 (1Н, м), 6,10 (1Н, т), 6,20 (1Н, д), 6,75 (1Н, м), 6,90-7,10 (3Н, м), 7,20-7,50 (3Н, м).
МС т/ζ: 339 (М+1).
Схема 7
η Ои
ОО ...................’ То1иепв 90 ’С СН3СОС1 ΟΙΕΑ. осы со
н 1 1 л О ΝΗ с мн
''1 о 1 А-169 (3 -Метоксифенил)амид (±)-цис-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (А-169).
(3 -Метоксифенил)амид (±)-цис-(ацетилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты был синтезирован с использованием общей методики А, заменяя 2-фуроилхлорид на 3метоксифенилизоцианат с использованием следующей процедуры. К раствору (±)-цис-(3-метоксифенил)(2-метил-4-анилино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метанона (0,1 г, 0,42 ммоль) в толуоле добавляют 3метоксифенилизоцианат (0,056 мл, 0,4255 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат (80%/20%), чтобы получить желаемый продукт с выходом 38%.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,02 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,5 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,8 (2Н, м) 7,1-7,5 (11Н, м).
МС т/ζ: 430 (М+1).
- 38 011385
Схема 8
Оф су ΓΊι °’ -° Ο Ο 5
СО н Ρϊίϋοοι ΟΙΕΑ, ОСМ Λ Λ Яг С! со ΟίΕΑ. осад я I
1 Ο Κ, 30 О'' ’н, 31
(±)-Цис-Ы-( 1-алкил/ароил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-Ы-фенилалкил/арилсулъфонамид (±)-Цис-1-(2-метил-4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)алканонили (±)-цис-(2-метил-4фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)арилметанон могут быть получены из соединения 1 с использованием общей методики А, заменяя ацетилхлорид соответствующим сульфонилхлоридом.
Схема 9
(±)-Цис-1-[4-(алкилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]алканон или (±)-Цис-1-[4-(алкилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]арилметанон (±)-Цис-1-[4-(алкилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]алканон или (±)-цис-1-[4(алкилфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]арилметанон могут быть получены из соединения 1 с использованием общей методики А, заменяя ацетилхлорид соответствующим алкилхлоридом, и с использованием процедуры алкилирования в синтезе А-164. Представительные примеры соединения 35 показаны ниже, в таблице.
Схема 10
А-170 (±)-Цис-3 -этил-1-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-1-фенилмочевина (А-170).
(±)-Цис-3 -этил-1-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-1-фенилмочевина синтезирована с использованием общей методики А, заменяя ацетилхлорид на этилизоцианат, с использованием следующей процедуры. К раствору (±)-цис-(3-метоксифенил)-(2-метил-4-анилино-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-ил)метанона в ДМФ добавляют этилизоцианат, и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат (5-20%).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,005-1,020 (3Н, т; перекрывается с 3Н, д; и 1Н, т), 2,035 (1Н, м), 3,30 (2Н, кв), 3,67 (3Н, с), 4,36 (1Н, т), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,50 (1Н, д), 6,65 (1Н, д), 6,80 (1Н, д), 6,85 (2Н, комплекс), 7,00 (1Н, т), 7,18 (1Н, т), 7,35-7,50 (6Н, м).
МСт/ζ: 444 (М+1).
Соединения А-163, А-171, А-232 могут быть получены по реакциям, представленным в схемах 1-10, и по общим методикам А и другим, описанным в этом изобретении. Специалисты в этой области техники смогут признать или будут способны удостовериться, с использованием не более чем обычного экспериментирования, что существует много эквивалентов конкретным вариантам осуществления описанного здесь изобретения.
- 39 011385
Таблица 1. Соединения, по общей методике А
1 А-1 ' 1 О ‘Л.А .ох /, !М< л ' 5 * Α-п ад ад •. ад
4-2 * < 1 о * (ГТ ϊ О^ ' ♦ . ад г а> ад
А-3 θΌ1 αΗι α ад , <ч А-13 г ад аТ ад-О
А-4 САЛу О0\ А-14 ад СД ад
А-5 О Л сг/ А-15 ад а/
А-6 ал а/. А-16 со аД °Ан>
А-7 о? ад Од, А-17 ад •Л ад-
А-8 ад (Уд ''Ч А-18 ад ад ад
А-9 ОД со 1 Д А-19 Ί.Λ
А-10 са ас ад А-20 ОЗ Ά °\χ г
- 40 011385
' ч·. о а
' --4-+ Λ-.-
А-21 А-31 1: Д ί
-^м-1·'· ' '- N
4-43
·>· р
:’ 1 -5· ί ? !
*
Α·22 А-32 *
Г » .с*, О- .·
-0-1-- 1 1
' г
.· з ··- о
X А ч
I | /*” 1
А-23 А-33 *<
> 1 Л θ'* · ''·
Ά’ ί ./- м N
с- --
1
ί*: , о Г---—- :-'· 9
·. !ι ίί * I
Η ч
А-24 А-34 Б !
- «- II • N
- χ %
я Л-^я
II 9 . ,. О
% < Ц : · к ' '· ' N '
А-25 ί д д А-Э5
··’' С1
' Ί
о Г'· О
: я |'
Н н Ϊ
1 А-26 ч А-36 ; 1. 4 1.
1 |. -- , С к : ί : Π ί
ί ’ π 1 ’ 1.
1 г . ? 4 , 0 -ί Ιί
; ί - - Ν ''
ί А-27 I ' ' < А-37 Ч
X ' '· < ο ι '
ί Е^·· ’ ' + «Η =
ί 1
'- Ν’ .1 С '1 .К '
,?-·=^·χ·
А-28 ' - '« А-38 II : г
°%с- ··«
О-''' ι '
' - * С?
3 О :-· ,, «
'—ЧЛ-
Г- -. '
а ге А^ЗЯ Е-Ч-+
1 - О'1 1. 1
’ ' А » д ..0-1
* н о
и-
0
Г N Ц -г 1‘
А-30 •' ' ч ; А*40 ' N
а-' ·- _/ --о, О ..
«5-П --- ' Сг
- 41 011385
ж ЖЙЛШ
? е \ ч Ιΐ
ч.··· · ι
Л-41 Α-51
• ο' ι *··;
° И о ο Α_ ϊ
| ,>· η ·'', *
( Г
1 А-42 ί - Α-52 ·1·μ·^
ι ύ ,
I ( о ό 1
! Г ί^1··· С
1 - ,
<*·
' А-43 Α-53 ||
- К
1 С·’ 1 <% 'Ή- 0 1 ·<Ί
0
| г 0· 'ί ϊ
л1 ” ΐ ΎΊ
А-44 Г Α-54 γ%
ί ч -'
1 о 4 ι '
' г ' ·:Α
· Р
, 1 Ν' ·. Ο
у <_.□
1 I ' ΐ
А-45 к ' Α-55 ϊ.
1 О ί Ч
«.
ί 1 о ,. α
ί N Κ' , к
А-43 «« Α-56 Д Α-
О
**&
' *1 ο·!
1 1 £ Ή <?
? N ' Ήλ
ί А-47 Α-57 ί I
IV · μ·
;< 'Ί ο* ,·--4.
1·
N
Ι^'ίί * ' ’ά ο
к '1 ' о > и
] А-48 ΙίΉ· 1 Α*58 11 κ <
ί ч
) 4 ό . С л ·=··
=
I > α
к ' 1 ·. .- -.,11 К
С- Γ
А 49 1' ц Α-59 Ή
С и-*--·/'·
ч 1 *·-,·
.. К ί ί
I : ΐ , α
Γ» Ь Α Ν
А-50 1 ΐ ·> Α-60
σ *Γ
ο
Й·-,
- 42 011385
А-61 ад αΑ X' Α-71 ад со...
Α-62 од. X. Α-72 ^Χα Де
Α-63 ад. Αχ αα Α-73 Ο ο χ,Χ οά ν Αχ 44-.^
Α-&4 ад οά -ΛΉ Α-74 ал- ел (Ле ''-''χ
Α-65 οχ X X' Α-75 * Λ ¢4 οΧ·> 4-Д '··.
Α-66 X;, 15 χ я .. X Α-76 ад. л- 1 1 К' ’ 1 Χ л· х.
Α-67 Ал αϊ ο. Λ Α-77 о.,ь а> Х-лХ хх
Α-6β а,ъ ίύ, Λ- Α-7Β ал- х АХ
Α-69 ? >Α· γΧ Α-7Φ ι-Χ о ЭА Χν'Λ Хх^
Α-70 ад Λ ° η Α-00 О.Д... .<> ν ’··. Χ-χ „γ-Ч X
- 43 011385
Γί : ' Ή' θ' ν' ’ ?:' '4 Α-91 ' ал. ρ Ύ . ’ Μ ν ν4: - - ·ί
ί α ’ ΐ
А-82 Ο · Μ 0.. Α-92 а- . -^.-- 'Ν ' ο·? ι ΐ.
I ! А-83 Α'-γ 0 ° - ’ή ' 2 !ί ’ '·' 1* (/:.*, ..-η : ·:ί·;,'.< Α-93 •ι ' Ν' « οΧ. чА.- •
ί 1 Α-84 I 1 :! Ί ϊ '•Ч. ' '' ρ, . Ои;._ ο- ' р Α-94 Χν «ή ·, >. ' е Λ.
ϊ Α 3 <*' . Ρ 1. Ί ίί . к'
А-Й5 ι . ? α- - ? ο Α-95 ί ί ' Ν ο;Χ Λ ' Ν
! 1 Α'Μ I с' · ' Ή . Α-96 ί : ί ' Ν ' ' ' Ή ί
,,-'ΐ'. Ό - . ,- - Ρ 1 < · Λ -
ΐ Α-87 4- \ Ст-' ' · . Ο * % ’ « * Α-97 -.· ' 'X: *·.,..·&. 1 β )
Ο * -ί····· Ν ' $ ί к ЧА.-
Α-88 Λ- Α - •!'^Я · Α·38 ί .Λ ··· Η Α-· 1' ·λ .. ' '! I Ч... ΜΗ
ί А-Б9 г Α1 μ ' : '£ , ο ' · . ы ϋ Α-99 ι ' ι ° 'ч' ' 'κ' ·.· 2 * I
Α-90 ; θ’ ' · 1 Ο0 *'Ν X Α-100 СА С к. 1 / - —’ Ύ ώ
- 44 011385
μ ; ·· · ί »«·· !^лХЛ-лх
Α-Τ01 -Ή'Υ А-151 0 ^--Х--,..· αχ ^О.с
а-юг Св О '; ·«· «о, А-11ί о ΐ 11X- Ο₽ < ’< % <+ гс
А-103 ал. са и · άχ. Ы*; А-113 О ί. X о!рс ..--. .·· Ν Η
А-104 /Ч <5 Ή\Α, Е-р А-114 Од,,.· .А. «Ό'4» 7-·,^-·ρ+.-,_,· ι4
А-105 СТ ? »-Л' ί < V' 1 Д'г.'···· 0 Ήν· н А-115 ιί17·'! Ο СА-Лα> Αρ Η’
А-106 О а ас - ч «Ч'4! 0 С-У'В'Х А-116 Ε,Ι. , 1 ’ α 1 <ϊ 4¾.. Η .1
АЛО? Άι ° αίλ °а,. ' α,ί. А-117 Ο·, “. ί * й-а-·^. 1 ί . • ί χ
А-108 ал, ίΪΑ Сл,“ъ V А-118 ί**”Ί· ο Дл αχ αχρ
А-109 <4 о ' а 1 ад ’ » .а ' N А’11$ ал. Λα Λ .._ , 1 0
А-110 С И £ И о А-120 ..А Ο Α1 ά ’-,αρρ Д%^<·-. -χ кХ
- 45 011385
О-д.. ад.-
А-121 ,.-=3'г'А··, ЧА,/ . сА-г -‘Ч- А-131 'X-
!>·' ' т/ г' ,.,к
А ··. а А й 9 ·
,-,л N '
А-122 Л < * ? 1 А-132 ιΤτΑ ··· Ν'
β - ί 'ΐ ' р
А’А « 0
Х-Л •к··’
А-123 /А-·. А-133 .· .
'..у . А'-
АГ ί Αχ» Ха.
ал П А?
А-124 Αι А1·· А-134 хх. А.
ΑγΛγ'1' /\’Ч1
ΙΑ-,
/А-ч о
αΣ „а. ΆΧ .·
Л-Л
А-125 ?Х-? А 135 ; Д
А4· /· С
'Ά
£е-
ДУ || Ϊ : 'А'*/- -
А-126 А-136 СХ'7.
·. .А. ..*» к V,
аг Α'·Λ ΰ, £
ί чАД Хи О А-Ч
А-127 со.. Д-137
ад· Я. ». 6 Ύ Ч к-А/ . г !
а ?
Ч Л- Лч .· ·> м ’- А1-
д’4!· а . .1..
А-128 А-13В А 1 1 • ' я '·
АГ Аа а
Ач = А/· м А.-,·
аЧА. . . % .
А-129 ή а А-139 А к ί
!
ОА - » I
А 0-/ )
ί<\ о ч1.Л. АД - ί
А-130 СП А-140 ί. Ζ Α
Α*\ Αα 1 .Ή
чЛ
- 46 011385
А-141 ό ηΛ 0 АД Αγ Ч А-151 Ол сф. ОХ
А142 л >·' _- ,Г \· А-152 (Ή ί хЧ ,л г1.. - к '· (Г:А А/Ч А,
А-143 О ЧкЛ~· ах % X А-153 αχ Ал< оэ
А-144 ΟΧ>оа О. А-154 О.Л а/. А>* -А
А-145 υψ·-- ν А МА ο^'ν7· ϊ *-£ί А-155 АА о <АА р+Л’| а-х- Ал -
А-146 αχ, αχ ААМ ах νχ 1) 5 1 Х'М /-Н V
! I I А-147 ΊΙ.Αλ οό, ο'Ά 'Α А-157 ал Сф. Аф
А-145 О *αχ., Од Ο-Ν А-15В ах га а..< о
А-149 ί---·αΛ Γ,4'ΐνχ·4 А-159 1 а '» ° ! О-А Ск I .•М'Ч
А-150 :>’> 0 -а ОС Алч Й ί А-160 ОХ га ’-^'и- ' <А\
- 47 011385
А-161 г. » ί ,' ч А-171 χΖ
А’162 с<“ со С ΰ ч_.-··.·-_ О - Ай 72 Эд/С °с>
А 163 Од сО ^со А-173 ЗХ-.
А-164 0 с. °-· А-174 <Χλ
А-'65 ,<- о Λί 4-173 со- '-С
А-166 ;·' 9 Ν-1' ί < Г4 А-176 ххо ί,ΪΑ л?
А-167 а к^'·· 0 А 177 дО Л)
А-163 С “ Ν' (' ί Ν'' ' ' ·. . О V Он А-178 (А ъ
АЧ69 ; ί ° N ‘С Ай?9 с.д хх
А-170 ал со/ 0 Л,-0·' Ай 00 'ОдХ о<*уу*\ чАо-·
- 48 011385
А-Т81 I ОД Α-191 Ο-,Χ Од -Ο
А-102 &А ССД Α-192 Ο,Α Ссф А.
А-183 од оф °ίΌ-= Α-193 Ο·Α αφ ίΌ I
А* 184 Οψφ, οί' ί^'χ ΰ X АИМ ίΑ ссД Άφ
А-185 О-фуЧ. ΟζλΟ О*|*\ Ο > Α-195 ОД οφ “Д
ΑΊ86 Сз-.ί. Сфк °ДК Α-196 ад са Ο*1 ΝΗ к
А-187 ΟΑ СДХ >χ ώ Α-197 Ο-Α ОД <χ Φ
А-18И ΟΑ СФк Φο Α-198 &Λ οΑ
А-189 θ·.ν οφ. ' Α199 Ο-Α
А-190 2Φ ί__ЧА-- 05 Α-200 ουο. οφΑ θ“Φ <
- 49 011385
ΙΐπΜίΐ1 ГТгиВпЯ
А-201 Сх X. А-211 О-.А ок ч
А-202 О-А οςα с/ А-212 О-Л схХ V
А-203 О-А о/х сЬ А-213 А- аг- к
А-204 0-Х- С+А А-214 ж к
А-205 сХ +О-. А-215 оО X
А-206 О-Х> сХ А-216 А... XX
Α-20Ϊ 0.,=·.+ са _ ‘А А-217 о_ ах а>
А-208 СА сО О> А-216 Ох Ά А)
А-2ОЙ 0¾ СС< а А-219 χα ίΧλ X)
А210 Ο->-ίΧ> ах 1 А-220 СО > - N 4
- 50 011385
- 51 011385
МНСЬг
(ΕχοΚιιΙνβΙν ей)
Схема 11
1. N«8308,0112012 ^νη2 + н^онз 2,^мнс|и ВЕ3ОЕ1
Бензиловый эфир (±)-цис-(2-мегил-1,2,3,4-геграгидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (11)
Растворяют 3,64 мл анилина (39,97 ммоль, 1,00 экв.) в метиленхлориде (100 мл), добавляют Nа28О4 (2 г) и охлаждают до -25°С. Добавляют 2,023 мл ацетальдегида (39,97 ммоль, 1,00 экв.) в этот раствор и перемешивают в течение 1 ч при -25°С. Сульфат натрия отфильтровывают, и к фильтрату добавляют бензиловый эфир Ν-винил-карбаминовой кислоты (7,07 г, 39,97 ммоль, 1,00 экв.) при температуре -25°С, и после этого этилэфират трифторида бора (0,50 мл, 3,9 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при -25°С в течение 1 ч и затем нагревают до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, и остаток очищают с помощью флэш-системы Вю1аде (20% эгилацегага/80% гексана), чтобы получить 4,0 г, 33 % бензилового эфира (±)-цис-(2-мегил-1,2,3,4-геграгидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества.
Н1 ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,38 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н, С7-Н), 6,68 (т, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 5,17 (шир. с, 2Н), 5,07 (м, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 2,030 (м, 1Н), 1,047 (кв, 1Н), 1,021 (д, 3Н).
Общая методика В
Бензиловый эфир (±)-цис-[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-геграгидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты (12)
К раствору бензилового эфира (±)-цис-(2-мегил-1,2,3,4-геграгидрохинолин-4-ил)-карбаминовой кислоты (500 мг, 1,068 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (542 мг, 749 мкл, 4,2 ммоль), затем 4-диметиламинобензоилхлорид и смесь перемешивают при комнатной температуре, пока не израсходуется исходный материал. Смесь выливают в волу и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают 1М водным раствором NаОН и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сушат и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 100% гексана до 70% гексана/30% этилацетата), чтобы получить амид (665 мг, 89 %).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ:1,024 (д, 3 Н), 1,036 (м, 1Н), 2,075 (ддд, 1Н), 2,091 (с, 6Н), 4,79-4,92 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 6,43 (д, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 7,07-7,18 (м, 5Н), 7,2-7,48 (м, 4Н).
МС т/ζ: 444 (М+1). (±)-Цис-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-4-аминохинолин (13).
Бензиловый эфир (±)-цис-[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]карбаминовой кислоты (665 мг, 1,049 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл). Образовавшийся раствор дегазируют в вакууме и заполняют аргоном. Добавляют малое количество катализатора - палладий на угле (10%). Затем сосуд еще раз дегазируют в вакууме и после этого заполняют его водородом из баллона. Затем реакционную смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакция завершается спустя 18 ч. Реакционную смесь тщательно фильтруют и концентрируют до 10% объема. Образовавшийся концентрированный раствор отфильтровывают через Асгоб1зс® и концентрируют, чтобы получить сырой амин (423 мг, 92%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 1,019-1,040 (м, 4Н), 2,076 (ддд, 1Н), 2,095 (с, 6Н), 4,08 (дд, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 6,42 (д, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 6,99 (дд, 1н), 7,08-7,23 (м, 5Н), 7,52 (д, 1Н).
МС т/ζ: 310 (М+1).
(±)-Цис-1-(4-диметиламинобензоил )-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-4-(№4-хлорфенил)аминохинолин (14).
К раствору (±)-цис-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-4-аминохинолина (423
- 52 011385 мг, 1,036 ммоль) в осушенном ДМФ (15 мл) добавляют 4-хлорфенилбороновую кислоту (425 мг, 2,072 ммоль), 322 мг пиридина (330 мкл, 4,08 ммоль) и 494 мг ацетата меди (ΙΙ) (2,072 ммоль). Гетерогенную смесь зеленого цвета перемешивают в атмосфере воздуха в течение 1 ч и затем нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи (14 ч). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в интенсивно перемешиваемый этилацетат (150 мл); и твердые вещества удаляют путем фильтрации. Экстракты промывают несколько раз водой и затем один раз рассолом. Затем экстракты сушат над безводньм сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (градиент от 100% гексана до смеси 50/50 гексан/этилацетат), чтобы получить анилиновый продукт (120 мг, 22%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСВ) δ: 1,022 (д, 3Н), 1,036 (ддд, 1Н), 2,082 (ддд, 1Н), 2,095 (с, 6Н), 4,90 (шир. с, 1Н), 4,41 (Ьг д, 1Н), 4,87 (ддд, 1Н), 6,65 (д, 2Н), 6,62-6,76 (м, 3Н), 6,97-7,11 (м, 2Н), 7,17-7,29 (м, 5Н).
МС т/ζ: 420 (М+1) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид (15)
К раствору (±)-цис-1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-4-(№4-хлорфенил)аминохинолина (120 мг, 0,29 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют 37 мг диизопропилэтиламин (0,051 мл, 0,29 ммоль) и после этого ацетилхлорид (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют путем фильтрации при пониженном давлении, концентрируют и очищают путем хроматографии на силикагеле (градиент от 100% гексана до 25/75 гексан/этилацетат), чтобы получить чистый (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил] ацетамид (45 мг, 34%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС1;) δ: 1,014-1,033 (м, 4Н), 2,013 (с, 3Н), 2,024-2,039 (м, 1Н), 2,094 (с, 6Н), 4,75 (ддд, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,44 (д, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,07-7,36 (м, 6Н), 7,40 (д, 2Н).
МС т/ζ: 420 (М+1) (±)-Цис-№[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№о-толилацетамид (В-1) (±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№о-толилацетамид получают, следуя общей методике В, заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 2-толилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,014 (д, 3Н), 1,026 (с, 1Н), 1,058 (с, 3Н), 1,097 (с, 3Н), 2,008 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 4,80 (секстет, 1Н), 5,55 (шир, с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,83 (т, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,157,37 (м, 6Н).
МС т/ζ: 429 (М+1) №(4-Хлорфенил)-№[1 -(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-ацетамид (В-2) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1 -(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3метоксибензоилхлорид.
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2Я,48)- и (28,4Я)цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-9 и В-8, соответственно)
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,017 (д, 3Н), 1,025 (т, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,029 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 4,80 (секстет, 1Н), 5,60 (шир, с, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,14-7,30 (м, 5Н), 7,38 (д, 2Н).
МС т/ζ: 449 (М+1) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-3) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В, и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 2тиофенкарбонилхлорид.
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1 -(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральном колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2Я,48)- и (28,4Я)цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-7 и В-6, соответственно).
Ή-ЯМР (300 МГц, СВСТ) δ: 1,011-1,024 (м, 4Н), 2,003 (с, 3Н), 2,022-2,035 (м, 1Н), 4,73 (ддд, 1Н), 5,52 (шир, с, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,27-7,43 (м, 5Н).
МС т/ζ: 425 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4
- 53 011385 ил]изобутирамид (В-4) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] изобутирамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 5метил-2-тиофенкарбонилхлорид и ацетилхлорид на изобутирилхлорид.
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] изобутирамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1 -(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]изобутирамид (В-11 и В-10 соответственно).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,013 (д, 6Н), 1,016 (д, 3Н), 1,025 (м, 1Н), 2,023 (м, 3Н), 2,039 (с, 1Н), 2,060 (септет, 1Н), 4,66 (секстет, 1Н), 5,50 (шир, с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 7,37 (шир. с, 2Н).
МС т/ζ: 468 (М+1) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-фторфенил)пропионамид (В-5) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-фторфенил)пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-фторфенилбороновую кислоту и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,014 (т, 3Н), 1,015 (д, 3Н), 1,024 (м, 1Н), 2,026 (м, 3Н), 4,75 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,87 (м, 3Н), 7,10-7,26 (м, 8Н).
МС т/ζ: 435 (М+1) (±)-Цис-Ы-(4-хлор-3-метилфенил)-Ы-11-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид (В-12) (±)-Цис-Ы-(4-хлор-3-метилфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, ацетилхлорид на пропионилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-хлор-3толилбороновую кислоту.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,008 (т, 3Н), 1,009 (д, 3Н), 1,018 (м, 1Н), 2,018 (м, 3Н), 2,031 (с, 3Н), 4,69 (секстет, 1Н), 5,49 (шир, с, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,79 (т, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,05-7,22 (м, 6Н).
МС т/ζ: 465 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-трифторметилфенил)пропионамид (В-13) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-трифторметилфенил)пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, ацетилхлорид на пропионилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4трифторметилфенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,015 (т, 3Н), 1,017 (д, 3Н), 1,020 (м, 1Н), 2,029 (м, 3Н), 4,79 (секстет, 1Н), 5,62 (шир, с, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,87 (м, 3Н), 7,19-7,28 (м, 6Н), 7,41 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н).
МС т/ζ: 485 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибешоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-14) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4метоксибензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-18 и В-17, соответственно).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,014 (т, 3Н), 1,015 (д, 3Н), 1,025 (т, 1Н), 2,029 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,14-7,28 (м, 6Н), 7,38 (д, 2Н).
МС т/ζ: 463 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-15) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4метоксибензоилхлорид.
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ΘΌ при
- 54 011385 изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-34 и В-35, соответственно).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,014 (д, 3Н), 1,025 (т, 1Н), 2,004 (с, 3Н), 2,029 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,14-7,28 (м, 6Н), 7,38 (д, 2Н).
МСт/ζ: 449 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-гидроксибетоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-16).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-гидрокси-бензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают из (±)-цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида. (±)-Цис-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенюшропионамид (0,548 г, 0,001 моль) растворяют в дихлорметане и добавляют 10 мл раствора ВВгз (1,00 М в дихлорметане); реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч или пока не израсходуется исходный материал. Реакционную смесь тщательно промывают насыщенным раствором ЫаНС03 и рассолом. Органические слои сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Фенол концентрируют и остаток очищают методом флэш-хроматографии Вю1аде с использованием 100 %-го этилацетата, чтобы получить белое твердое вещество с выходом 74%.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,009 (д, 3Н), 1,011 (т, 3Н), 1,019 (м, 1Н), 2,026 (м, 3Н), 4,74 (секстет, 1Н), 5,54 (шир, с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,14-7,40 (м, 9Н).
МС т/ζ: 415 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-п-толилпропионамид (В21) (±)-Цис-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-п-толилпропионамид получают, следуя общей методике Вп, и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид, ацетилхлорид на пропионилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-толилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 1,005-1,021 (м, 7Н), 2,011-2,054 (м, 6Н), 4,73 (ддд, 1Н), 5,56 (шир, с, 1 Н), 6,37 д, 1Н), 6,8-7,0 (м, 3Н), 7,1-7,4 (м, 8Н).
МС т/ζ: 431 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-22) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид.
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 0Ό при изократическом элюировании системой 95% гексана/5% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)-цис-Ы-(4хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-26 и В-27, соответственно).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (д ,3Н), 1,01 (м, 1 Н), 2,00 (д ,3Н), 2,03 (м, 1Н), 4,7 (м,1Н), 5,6 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н),6,7-7,0 (м, 3Н), 7,1-7,4 (м, 8Н).
МС т/ζ: 436 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид (В-24) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 5-метил2-тиофенкарбонилхлорид.
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 0Ό при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид(В-28 и В-25, соответственно).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, д), 2,03 (1Н, м), 2,04 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, м), 6,6 (1Н, м), 7,0 (1Н, м), 7,1 (1Н, м), 7,2-7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 439 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид (В-29) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 5метил-2-тиофенкарбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 2,03 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,2-6,4 (2Н, м), 6,8-7,4 (8Н, м).
- 55 011385
МС т/ζ: 452 (М+2).
Этиловый эфир (±)-цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты (В-30)
Этиловый эфир (±)-цис-4-{4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты получают из (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1-(4гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид. (±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (140 мг, 0,31 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют 32 мг гидрида натрия (60% в масле, 0,81 ммоль), и смесь оставляют перемешиваться 30 мин. Добавляют этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты (207 мг, 1,006 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют этанол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 80/20 гексан/этилацетат до 50/50 гексан/этилацетат), чтобы получить продукт (171 мг, 0,304 ммоль, 98%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 1,03 (3Н, т), 2,01 (2Н, м), 2,03 (3Н, м), 2,05 (2Н, т), 3,9 (2Н, т), 4,2 (2Н, кв), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7(2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (6Н, м), 7,4 (2Н, м).
МС т/ζ: 563 (М+1).
(±)-Цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановая кислота (В-31).
(±)-Цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановую кислоту получают из этилового эфира (±)-цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты.
Растворяют в воде (5 мл) карбонат калия (300 мг) и добавляют этиловый эфир (±)-цис-4-(4-{4-[(4хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил}фенокси)бутановой кислоты (171 мг, 0,303 ммоль), растворенный в метаноле (5 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Метанол удаляют в вакууме и добавляют хлористоводородную кислоту (1Ν) до кислой реакции. Добавляют дихлорметан и экстрагируют 2 раза; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют чтобы получить карбоновую кислоту (50 мг, 31%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,03 (2Н, м), 2,04 (3Н, м), 3,3 (1Н, с), 4,0 (2Н, т), 4,8 (1Н. м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (3Н, м), 7,4-7,6 (5Н, м).
МС т/ζ: 535 (М+1).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-{2-метил-1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}пропионамид (В-32).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-{2-метил-1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}пропионамид получают из (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида. (±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1-(4-гидроксибензоил)-2- метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (700 мг, 1,042 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Добавляют 227 мг гидрида натрия (60% в масле, 5,68 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться 30 мин. Добавляют бромацетонитрил (850 мг, 7,11 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют этанол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (смесью 30/70 этилацетат/дихлорметан), чтобы получить продукт (320 мг, 42%).
Нитрил (140 мг, 0,25 ммоль) растворяют в толуоле, добавляют азид натрия (160 мг, 2,05 ммоль) и гидрохлорид триэтиламмония (345 мг, 2,05 ммоль) и смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду и после этого хлористоводородную кислоту (1 н.) до кислой реакции. Водный раствор экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, сушат и концентрируют. Сырой продукт растирают со смесью этилового эфира с гексаном, чтобы получить белое твердое вещество (82 мг, 63%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,00-1,02 (7Н, м), 2,02-2,04 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,2 (2Н, дд), 5,6 (1Н, м), 6,7 (2Н, м), 6,9 (1Н, т), 7,1 (2Н, д), 7,2-7,6 (7Н, м).
МС т/ζ: 531(М+1).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-изобутоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-33).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-изобутоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4изобутилоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,9-1,00 (8Н, м), 1,02 (3Н, д), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,6 (2Н, д), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,6 (2Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,4 (8Н, м).
МС т/ζ: 491 (М+1).
- 56 011385 (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№{1-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид (В-37).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№{1-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид получают из (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-гидроксибензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида. (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-пропионамид (210 мг, 0,484 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Добавляют карбонат калия (1 г, 7,1 ммоль) и после этого 3бром-2,2-диметилпропан-1-ол (813 мг, 4,84 ммоль) реакционную смесь нагревают при 95°С и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле (от смеси 95/5 дихлорметан/этилацетат до 70/30 дихлорметан/этилацетат), чтобы получить чистый эфир (110 мг, 44%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,00 (6Н, с), 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,07 (1Н, шир. сигнал), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,5 (2Н, с), 3,7 (2Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,4 (1Н, д).
МС т/ζ: 521 (М+1).
Метиловый эфир (±)-цис-3 -(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил}фенокси)-2,2-диметилпропионовой кислоты (В-38).
Метиловый эфир (±)-цис-3-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил}фенокси)-2,2-диметилпропионовой кислоты получают из (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида. (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№ [1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (400 мг, 0,92 ммоль) растворяют в ДМФ (25 мл) при комнатной температуре. Добавляют карбонат калия (1 г, 7,1 ммоль) и после этого метиловый эфир 3-бром-2,2-диметилпропионовой кислоты (400 мг, 0,92 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле (от 95/5 дихлорметан/этилацетат до 70/30 дихлорметан/этилацетат), чтобы получить чистый эфир (40 мг, 8%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,03 (6Н, с), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,4 (1Н, д).
МС М/ζ: 549 (М+1).
(±)-Цис-(4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)уксусная кислота (В-39).
(±)-Цис-№(4-{ацетил-[1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-амино }фенил)уксусную кислоту получают из (±)-цис-№(4-цианометилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (±)-Цис-№(4-цианометилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4диметиламинобензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4ацетонитрил(фенилбороновую кислоту). (±)-Цис-№(4-цианометилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2- метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид растворяют в этаноле (4 мл), добавляют гидроксид калия (120 мг в 0,3 мл воды) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Этанол удаляют в вакууме и добавляют хлористо-водородную кислоту (1 н.) до кислой реакции. Добавляют дихлорметан и экстрагируют 2 раза; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют чтобы получить карбоновую кислоту (30 мг) после очистки методом ЖХВД.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,6 (2Н, с), 3,8 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,5 (1Н, м), 6,6 (2Н, м), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,3 (8Н, м).
МС т/ζ: 495 (М+23).
(±)-Цис-3-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино }бензойная кислота (В-40) (±)-Цис-3-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-теграгидрохинолин-4-ил]амино}бензойную кислоту получают, следуя процедуре получения (±)-цис-(4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4теграгидрохинолин-4-ил]амино}фенил)уксусной кислоты и заменяя 4-ацетонигрил(фенилбороновую кислоту) на 3-цианофенилбороновую кислоту.
Щелочной гидролиз нитрила с использованием 1н. раствора №ЮН в метаноле и воде дает карбоновую кислоту и первичный амид, (±)-цис-3-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,6 (2Н, д), 6,9 (2Н, м), 7,1-7,5 (5Н, м), 7,9-8,2 (2Н, м).
МС т/ζ: 481 (М+23).
(±)-Цис-3-{ Ацетил-[1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино }бензамид (В-41)
- 57 011385
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н,м),2,00(3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,5 (1Н, м), 6,6 (2Н, м), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,3 (4Н, м), 7,4-7,6 (2Н, м), 7,7-7,8 (2Н, м).
МС т/ζ: 480 (М+23).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид (В-44).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(изоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 5изоксазолкарбонилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,014 (3Н, д; перекрывается с 3Н, т, и 1Н, т), 2,030 (перекрывается с 2Н, кв; и 1Н, м), 4,75 (1Н, м), 5,45 (1Н, м), 6,00 (1Н, д), 6,80 (1Н,д), 7,10-7,40 (7Н,м), 8,05(1Н, с).
МС т/ζ: 424 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-циклопентилоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]-цетамид (В-45).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-циклопентилоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают из (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид. К раствору (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-гидроксибензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида в диметилформамиде добавляют циклопентилбромид, карбонат калия (3,0 экв.), иодид калия (катализатор) и нагревают до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают для удаления неорганических солей и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этил ацетат-метанол (2-20% метанола)
Ή-ЯМР (СПС13) δ:: 1,015 (3Н,д; перекрывается с 1Н,т), 1,057 (2Н,м), 1,079 (3 х 2Н, м), 2,004 (3Н,с), 2,030 (1Н,м), 4,60- 4,80 (1Н, кв, 1Н, м), 5,60 (1Н, м), 6,50 (1Н, д), 6,62 (1Н, д), 6,90 (1Н, т), 7,10-7,30 (9Н, м), 7,40 (1Н,д).
МС т/ζ: 504 (М+1).
(±)-Цис-№{1-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№(4хлорфенил)ацетамид (В-46) (±)-цис-№{ 1-[4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№(4хлорфенил)ацетамид получают из (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида. (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (1,007 г, 2,039 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл) и добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (703 мкл, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь распределяют между эфиром и водой, и водный слой экстрагируют три раза эфиром. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой трифлат очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 70/30 гексан/этилацетат до 40/60 гексан/этилацетат), получая (1,00 г, 74%) чистого материала.
К смеси трифлата, Ρά;(άΛι)3 (бЬа означает дибензилиденацетон), ΒΙΝΑΡ, карбоната цезия, 18-краун6 эфира в толуоле добавляют Ν-ацетилпиперазин, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Се1Пе® и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат-метанол (2-20%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,013 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,002 (3Н, с), 2,010 (3Н, с), 2,035 (1Н, м), 3,20 (2х2Н,м), 3,60 (2Н, т), 3,70 (2Н, т), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,70 (1Н, д), 6,95 (1Н, т), 7,10-7,40 (9Н, м).
МС т/ζ: 546 (М+1).
(±)-Цис-№(3-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-50) (±)-Цис-№(3-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 3-хлорфенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,016-1,026 (4Н, м), 2,005 (3Н, с), 2,025-2,039 (1Н, м), 4,69-4,88 (1Н, м), 5,47-5,68 (1Н, Ьгоаб), 6,49 (1Н, д), 6,84-6,97 (4Н, м), 7,18-7,42 (7Н, м).
МС т/ζ 437 (М4), 439 (М+2).
(±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-феноксифенил)ацетамид (В-51) (±)-Цис-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-феноксифенил)ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-феноксифенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,016-1,018 (4Н, м), 2,006 (3Н, с), 2,034-2,038 (1Н, м), 4,74-4,82 (1Н, м), 5,29 (1Н, шир, сигнал), 6,47 (1Н, д), 6,83-7,40 (16Н, м).
- 58 011385
МС т/ζ: 496 (М+1).
(±)-Цис-Ы-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-пиридин-2-илацетамид (В-52) (±)-Цис-Ы-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-пиридин-2-илацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3метоксибензоилхлорид, и используя в синтезе №пиридинил вместо 4-хлорфенила, который осуществляют по следующей методике.
В колбу с дегазированным толуолом добавляют Рб2(бЬа)3 (0,05 экв.) и рац-ВГЫЛР (0,1 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч. В указанный выше раствор добавляют 2-бромпиридин (1,01 экв.) и третбутоксид натрия (1,01 экв.) и перемешивают в течение 30 мин. (±)-Цис-Ы-(4-амино-2-метил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-ил)-(3-метоксифенил)метанон растворяют в дегазированном толуоле, и добавляют в раствор, и нагревают при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют через Се1йе и концентрируют. Соединение очищают методом Вю1аде с элюированием смесями от 20% этилацетата/80% гексана до 30% этилацетата/70% гексана и до 50% этилацетата/50% гексана, чтобы получить 43% продукта. (±)-Цис-Ы-(3-метоксифенил)-[2-метил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-ил]метанон ацетилируют ацетилхлоридом, как описано ранее, чтобы получить (±)-цис-Ы-[1(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-пиридин-2-илацетамид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,016 (д, 3Н), 1,024 (т, 1Н), 2,002 (с, 3Н), 2,043 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 4,81 (секстет, 1Н), 5,65 (шир, с, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,257,33 (м, 2Н), 7,49 (д, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
МС т/ζ: 416,0 (М+1).
(±)-Цис-М-циклогексил-Ы-[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3)4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-53) (±)-Цис-Ы-циклогексил-Ы-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3метоксибензоилхлорид и синтез №циклогексил-производной, вместо 4-хлорфенильной, проводят с использованием следующей процедуры.
(±)-Цис-Ы-(4-амино-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3-метоксифенил)метанон (1,00 экв.) и циклогексанон (1,00 экв.) растворяют в этаноле и добавляют каталитическое количество уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение 30 мин и добавляют NаВΗ4 (1,00 экв.), и перемешивают дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Дополнительно добавляют NаВΗ4 (1,00 экв.) и смесь перемешивают дополнительно в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между СН2С12 и 1н. раствором №1ОН. Отделяют органическое соединение и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Это соединение очищают методом Вю1аде с градиентом от 30% этилацетата/70% гексана до 50% этилацетата/50% гексана, получая 96% продукта. Цис-(±)-Ы-(4циклогексиламино-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3 -метоксифенил) метанон ацетилируют ацетилхлоридом, как описано ранее, чтобы получить цис-(±)-Ы-циклогексил-Ы-[1-(3-метоксибензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,045 (м, 6Н), 1,05-1,075 (м, 3Н), 1,085-2,01 (м, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,04 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 3,5 (кв, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,7 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1Н), 4,90 (секстет, 1Н), 6,6 (т, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,0 (м, 3Н).
МС т/ζ: 421 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (В-54).
(±)-Цис-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-[1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3метоксибензоилхлорид, причем добавление №4-хлорпиридинила вместо 4-хлорфенила осуществляют с использованием следующей процедуры.
В колбу добавляют Рб2(бЬа)3 (0,05 молярных экв.) и рацемический ВГЫЛР (0,1 экв.) в дегазированном толуоле и смесь перемешивают в течение 1 ч. В указанный выше раствор добавляют 2,5дихлорпиридин (1,01 экв.) и трет-бутоксид натрия (1,01 экв.) и перемешивают в течение 30 мин. Соответствующий амин, (±)-цис-(4-амино-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3 -метоксифенил)метанон, растворяют в дегазированном толуоле, и добавляют в раствор, и нагревают до 60°С в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют через Се1йе и концентрируют. Соединение очищают методом Вю1аде со смесью 20% этилацетата/80% гексана, чтобы получить 45% продукта. (±)-цис-[4-(5Хлорпиридин-2-иламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]-(3 -метоксифенил)метанон ацетилируют пропионилхлоридом, как описано ранее, чтобы получить (±)-цис-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-[1-(3метоксибензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,014 (т, 3Н), 1,015 (д, 3Н), 1,022 (м, 1Н), 2,031 (м, 3Н), 4,79 (секстет, 1Н), 5,64 (шир, с, 1Н), 6,44 (д. 1Н), 6,81-6,92 (м, 3Н), 7,10-7,22 (м, 4Н), 7,43 (д, 1Н), 7,72 (дц,1Н), 8,50 (д,1Н).
- 59 011385
МС т%452(М+1).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (В-55) (±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 3-толуидин и 4диметиламинобензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. Реакция протекает неселективно и образуется также (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид в смеси 1:1с продуктом.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,007 (д, 3Н), 1,025 (т, 1Н), 1,091 (с, 3Н), 2,015 (м, 1Н), 2,043 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,26 (секстет, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 6,33 (т, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 6,62 (д, 2Н), 6,77 (т, 1Н), 6,88 (д, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н).
МС т/ζ: 463,0 (М+1) (±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (В-56).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 3-толуидин и 4диметиламинобензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. Реакция протекает неселективно и образуется также (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид в смеси 1:1 с указанным в заголовке соединением.
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-метоксибензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ОЭ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1-(4-метоксибензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-58 и В-57, соответственно).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,026 (т, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,005 (с, 3Н), 2,027 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,75 (секстет, 1Н), 5,59 (шир, с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н).
МС т/ζ: 463,5 (М+1) (±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид (В-59) (±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 4-анизидин, 4диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ: 1,008-1,022 (м, 7Н), 2,009-2,038 (м, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,77 (ддд, 1Н),
5,58 (шир, с, 1Н), 6,41-6,50 (м, 2Н), 6,82-6,94 (м, 3Н), 7,16-7,32 (м, 4Н), 7,35-7,44 (м, 2Н).
МС т/ζ = 481 (М+1).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид (В-60).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид получают из (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида с использованием процедуры, описанной ранее при получении (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ: 1,004-1,018 (м, 7Н), 2,007-2,041 (м, 5Н), 4,76 (ддд, 1Н), 5,50 (шир, с,
1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,70-6,91 (м, 3Н), 7,03-7,44 (м, 4Н).
МС т/ζ: 467 (М+1).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-фторбензоил)-2,7-диметил-1,2,354-тетрагидрохинолин-4-ил]пропи онамид (В-61).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[1-(4-фторбензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 3-толуидин, 4диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид, и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ: 1,010 (м, 7Н), 2,004 (с, 3Н), 2,014-2,032 (м, 3Н), 4,74 (ддд, 1Н), 5,57 (шир, с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,81-6,98 (м, 4Н), 7,11-7,33 (м, 4Н), 7,31-7,43 (м, 2Н).
МС т/ζ: 465(М+1).
Метиловый эфир (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты (В-62).
Метиловый эфир (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты получают из (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1-(4фторбензоил)-6-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида, следуя методике алкилирования фенола, использованной для получения этилового эфира (±)-цис-А-(4-{4-[(4
- 60 011385 хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил}фенокси)бутановой кислоты. Этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты заменяют на метилбромацетат.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 1,007-1,022 (м, 7Н), 2,010-2,038 (м, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 4,58 (с, 3Н), 4,75 (м, 1Н), 5,54 (шир, с, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 6,81-6,94 (м, 3Н), 7,18-7,35 (м, 5Н, 7,36-7,44 (м, 2Н).
МС т/ζ: 539 (М+1).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[6-(2-диэтиламиноэтокси)-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-63).
(±)-Цис-Н-(4-хлорфенил)-Н-[6-(2-диэтиламиноэтокси)-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают из (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида, следуя методике алкилирования фенола, использованной для получения этилового эфира (±)-цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты. Этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты заменяют на (2-бромэтил)диэтиламин.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ: 0,95-1,011 (м, 13Н), 2,009-2,038 (м, 3Н), 2,051-2,077 (м, 4Н), 2,0792,092 (м, 2Н), 3,86-4,08 (м, 2Н), 4,76 (ддд, 1Н), 5,58 (шир, с, 1Н), 6,34-6,51 (м, 2Н), 6,78-6,94 (м, 3Н), 7,147,31 (м, 4Н), 7,37-7,42 (м, 2Н).
МС т/ζ: 566 (М+1).
Этиловый эфир (±)-цис-2-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-илокси]-2-метилпропионовой кислот (В-64)
Этиловый эфир (±)-цис-2-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-илокси]-2-метилпропионовой кислоты получают из (±)-цис-Н-(4-хлорфенил)-И-[1(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида, следуя методике алкилирования фенола, использованной для получения этилового эфира (±)-цис-4-(4-{4-[(4хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил}фенокси)бутановой кислоты. Этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты заменяют на этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 1,013-1,028 (м, 10Н), 1,056 (с, 3Н), 1,058 (с, 3Н), 2,016-2,029 (м, 3Н), 4,73 (ддд, Н), 5,56 (шир, с, 1Н), 6,31-6,39 (м, 2Н), 6,76-6,88 (м, 3Н), 7,16-7,22 (м, 4Н), 7,38-7,41 (м, 2Н).
МС т/ζ: 581(М+1).
(±)-Цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-илокси]уксусная кислота (В-65).
(±)-Цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-илокси]уксусную кислоту получают из метилового эфира (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты. К раствору метилового эфира (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты (83 мг, 0,155 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют 310 мкл водного гидроксида натрия (1М раствор, 0,310 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить метанол. Значение рН оставшегося водного раствора доводят до 6, добавляя 1М раствор хлористо-водородной кислоты. Суспензию экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, чтобы получить карбоновую кислоту (76 мг, 94%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 1,009-1,026 (м, 7Н), 2,008-2,018 (м, 3Н), 4,58 (АВ кв, 2Н), 4,79 (ддд, 1Н), 5,57 (шир, с, 1Н), 6,40 (м, 2Н), 6,86 (м, 3Н), 7,09-7,30 (м, 4Н), 7,35-7,46 (м, 2Н), 8,18 (шир. с, 1Н).
МС т/ζ: 523 (М-1).
(±)-Цис-2-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]-2-метилпропионовая кислота (В-66).
(±)-Цис-2-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]-2-метилпропионовую кислоту получают из этилового эфира (±)-цис-2-[4-[(4хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетратидрохинолин-6-илокси]-2метилпропионовой кислоты. Были использованы условия омыления, которые детализированы в процедуре синтеза (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 1,004-1,021 (м, 7Н), 1,054-1,066 (м, 6Н), 2,012-2,037 (м, 3Н), 4,77 (ддд, 1Н), 5,53 (шир, с, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,66-6,92 (м, 1Н), 7,12-7,26 (м, 4Н), 7,43 (м, 2Н), 9,00 (шир. с, 1Н).
МС т/ζ: 553 (М+1).
(±)-Цис-И-[6-карбамоилметокси-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-И-(4хлорфенил)пропионамид (В-67).
(±)-Цис-И-[6-карбамоилметокси-1-(4-фторбензоил )-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-И-(4хлорфенил)пропионамид получают из метилового эфира (±)-цис-4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4- 61 011385 фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты. К твердому метиловому эфиру (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]- 1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты (76 мг, 0,14 ммоль) добавляют в 2М раствор аммиака в метаноле (10 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют. Образовавшийся сырой амид очищают хроматографически на силикагеле (при градиенте от 100% гексана до 100% этилацетата), чтобы получить чистый продукт (59 мг, 76%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ: 1,010-1,023 (м, 7Н), 2,016-2,039 (м, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 4,77 (ддд, 1Н), 5,56 (шир, с, 1Н), 6,25 (шир, с, 1Н), 6,40-6,62 (м, 3Н), 7,16-7,26 (м, 4Н), 7,35-7,48 (м, 2Н).
МС т/ζ: 524 (М+1).
(±)-Цис-Ч|6-бром-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамид (В-69).
(±)-Цис-№[6-бром-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3-4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамид получают, следуя общей методике В, и заменяя анилин на 4-броманилин, и 4диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид, и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,9 (3Н, т),
7.1 (1Н, м), 7,2 (4Н, м), 7,4 (3Н, м).
МС т/ζ: 531 (М+2). (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-70).
(±)-Цис-№[-(4-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают из (±)-цис-№[6-бром-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамида. (±)-Цис-№[6-бром-1-(4-фторбензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамид растворяют в толуол, затем добавляют Рб2(бЬа)3, ΒΓΝΆΡ, трет-бутоксид натрия и морфолин. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 24 ч.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через СеШе® и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат (10-50%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01-1,02 (7Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 3,1 (4Н, т), 3,8 (4Н, т), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,3 (1Н, д), 6,4 (1Н, м), 6,7 (1Н, с), 6,9 (3Н, м), 7,1-7,4 (5Н, м).
МС т/ζ: 536 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[6-диэтиламино-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]пропионамид (В-71).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[6-диэтиламино-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]-пропионамид получают таким же образом, как (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид, за исключением того, что морфолин заменяют на диэтиламин. Реакция протекает неселективно и, кроме указанного в заголовке соединения, образуется (±)-цис-№[6-диэтиламино-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]№(4-диэтиламинофенил)пропионамид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,01-1,03 (13Н, м), 1,06 (1Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 3,3 (4Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,2 (1Н, м), 6,3 (1Н, м), 6,5 (1Н, с), 6,9 (2Н, м), 7,3 (4Н, м), 7,4 (2Н, м).
МС т/ζ: 523 (М+2).
(±)-Цис-№[6-диэтиламино-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3?4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4диэтиламинофенил)пропионамид (В-72).
(±)-Цис-№[6-диэтиламино-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4диэтиламинофенил)пропионамид получают таким же образом, как (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4фторбензоил)-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид, за исключением того, что морфолин заменяют на диэтиламин. Реакция протекает неселективно и, кроме указанного в заголовке соединения, образуется (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[6-диэтиламино-1-(4-фторбензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,01-1,03 (19Н, м), 2,03 (3Н, м), 3,3 (8Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,1 (1Н, м),
6.2 (1Н, м), 6,6 (3Н, м), 6,9 (1Н, м), 7,1 (3Н, м), 7,3 (2Н, м).
МС т/ζ: 560 (М+2).
(±)-Цис-3-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]акриловая кислота (В-73).
(±)-Цис-3-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1 -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]акриловую кислоту получают из (±)-цис-№[6-бром-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамида. К раствору (±)-цис-№[6-бром-1-(4фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамида (250 мг, 0,47 ммоль), триэтиламина (ТЕА) (0,2 мл, 1,04 ммоль), ацетата палладия (11 мг, 0,047 ммоль), 1,3-бис
- 62 011385 (дифенилфосфино)пропан (39 мг. 0.094 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляют 0.13 мл метилакрилата (1.041 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Смесь отфильтровывают через СеШе и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле. при элюировании системой этилацетат/гексан (2:3). чтобы получить метиловый эфир (±)-цис-3[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-6-ил]акриловой кислоты (110 мг. 44%).
К раствору метилового эфира (±)-цис-3-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-6-ил]акриловой кислоты (110 мг. 0.21 ммоль) в 4 мл метанола добавляют 50 мг К2СО3 (0.36 ммоль. в 2 мл воды). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол удаляют в вакууме. Добавляют 1М раствор НС1 до кислой реакции смеси. Добавляют дихлорметан (25 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния. Дихлорметан удаляют в вакууме. Остаток очищают методом ЖХВД. чтобы получить 10 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1.00-1.02 (7Н. м). 2.04 (2Н. м). 2.05 (1Н. м). 3.3 (1Н. шир. сигнал). 4.8 (1Н. м). 5.6 (1Н. м). 6.4 (1Н. д). 6.6 (1Н. д). 7.0 (2Н. т). 7.2-7.6 (9Н. м).
МС т/ζ: 522 (М+2).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2.8-диметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (В-74).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2.8-диметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают. следуя общей методике В и заменяя анилин на 2-толуидин и 4диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1.011 (3Н. д; перекрывается с 1Н. т). 1.076 (3Н.с). 2.000 (3Н. с). 2.035 (1Н. м). 3.55 (3Н.с). 5.00 (1Н. м). 5.60 (1Н. м). 6.65 (1Н. с). 6.80 (1Н. т). 6.85 (1Н. т). 6.95 (1Н. т). 7.15 (1Н. т). 7.25 (1Н. т). 7.25-7.55 (6Н. м)
МС т/ζ: 429 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2.6-диметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (В-75) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2.6-диметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают. следуя общей методике В. и заменяя анилин на 4-толуидин и 4диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1.012 (3Н. д; перекрывается с 1Н. т). 2.002 (3Н. с). 2.033-2.035 (3Н. с; перекрывается с 1Н. м). 3.63 (3Н. с). 4.80 (1Н. м). 5.60 (1Н. м). 6.44 (1Н. д). 6.70-6.85 (3Н. комплекс). 7.05 (1Н. т). 7.15 (1Н. с). 7.25-7.55 (6Н. комплекс).
МС т/ζ: 429 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-6-трифторметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-76).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(3-метоксибензоил)-2-метил-6-трифторметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают. следуя общей методике В. заменяя анилин на 4-трифторметиланилин и 4-диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1.015 (3Н. д; перекрывается с 1Н. т). 2.003 (3Н. с). 2.038 (1Н. м). 3.63(3Н.с). 4.80 (1Н. м). 5.60 (1Н. м). 6.60 (1Н. д). 6.70 (1Н. д). 6.80 (1Н. дд). 7.15 (1Н. т). 7.25-7.40 (6Н.м). 7.60 (1Н. с).
МС т/ζ: 483 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[6-метокси-1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (В-77).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[6-метокси-1-(3 -метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают. следуя общей методике В. и заменяя анилин на 4-метоксианилин и 4диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1.012 (3Н. д; перекрывается с 1Н. т). 2.002 (3Н. с). 2.035 (1Н. м). 3.63 (3Н. с). 3.76 (3Н.с). 4.80 (1Н. м). 5.60 (1Н. м). 6.44 (1Н. с). 6.70-6.95 (4Н. комплекс). 7.15 (1Н. т). 7.25-7.55 (6Н. м).
МС т/ζ: 445 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(тиофен-2-карбонил)-6-трифторметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил] ацетамид (В-78).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(тиофен-2-карбонил)-6-трифторметил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают. следуя общей методике В. заменяя анилин на 4-трифторметиланилин и 4-диметиламинобензоилхлорид на 2-тиофенкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1.014 (3Н. д; перекрывается с 1Н. т). 2.002 (3Н. с). 2.035 (1Н. м). 4.80 (1Н. м). 5.65 (1Н. м). 6.65 (1Н. д). 6.80 (1Н. д). 7.00 (1Н. д). 7.20 (перекрывается с 2х1Н. д). 7.24-7.42 (3Н.м). 7.60 (1Н. с).
МС т/ζ: 539 (М + 1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-6-трифторметил-1.2.3.4
- 63 011385 тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-79).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[2-метил-1-(5-метилтиофен-2-карбонил)-6-трифторметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 4трифторметиланилин и 4-диметиламинобензоилхлорид на 5-метил-2-тиофенкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,014 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,002 (3Н, с), 2,035 (1Н, м), 2,040 (3Н,с), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,45 (1Н, д), 6,55 (1Н, д), 7,00 (1Н, д), 7,20 (перекрывается с 2х1Н, д), 7,24-7,42 (3Н, м), 7,55 (1Н, с).
МС т/ζ: 554(М + 1).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-пропионамид (В-80) (±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В, заменяя анилин на 3-трифторметиланилин, 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид. Получается смесь изомеров с трифторметилом в положении 5- и 7-.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,020-2,040 (2Н, кв; 1Н, м), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,70 (1Н, с), 6,95 (2х1Н, т), 7,10-7,60 (8Н, м)
МС т/ζ: 519 (М+1).
(±)-ЦисШ-[7-бром-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4хлорфенил)ацетамид (В-81).
(±)-ЦисШ-[7-бром-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4хлорфенил)ацетамид получают, следуя общей методике В, и заменяя анилин на 3-броманилин. Получается смесь изомеров с бромом в положении 5- и 7-.
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4-диметиламинобензоил)-7-изопропил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-82).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4-диметиламинобензоил)-7-изопропил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 3-изопропиланилин. Получается смесь изомеров с изопропилом в положении 5-и 7-.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,89 (2х3Н, т), 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,001 (3Н, с), 2,033 (1Н, м), 2,060(1Н, м), 2,087(2х3Н, с), 4,80 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,40 (перекрывается с 1Н, с, 2Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,15-7,35 (5Н, м) 7,40 (1Н, д).
МС т/ζ: 505 (М+1).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-83).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают из (±)-цисШ-[7-бром-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4-хлорфенил)ацетамида. (±)-ЦисШ-[7-бром-1 -(4-диметилами- нобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4-хлорфенил)ацетамид растворяют в толуоле, затем добавляют Рб2(бЬа)3, ΒΓΝΆΡ, трет-бутоксид натрия и морфолин. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Се1йе® и концентрируют. Сырую смесь очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат (10-50%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,011 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 1,099 (3Н, с), 2,033 (1Н, м), 2,060-2,080 (2х2Н, м), 2,089(2х3Н, с), 3,70(2х2Н, м), 4,70 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 6,10 (1Н, с), 6,44 (2х1Н, д), 7,00-7,40 (8Н, м).
МС т/ζ: 548 (М+1).
(±)-ЦисШ-[7-диэтиламино-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]№(4-диэтиламинофенил)ацетамид (В -84).
(±)-ЦисШ-[7-диэтиламино-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]№(4-диэтиламинофенил)ацетамид получают таким же образом, как (±)-цисШ-(4-хлорфенил)Ш-[1-(4диметиламинобензоил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид, за исключением того, что морфолин заменяют на диэтиламин. Реакция протекает неселективно и, кроме указанного в заголовке соединения, образуется (±)-цисШ-(4-хлорфенил)Ш-[7-диэтиламино-1-(4диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,78 (2х3Н, т), 1,015 (перекрывается с 3Н, д; 1Н, т), 1,098 (3Н, с), 2,033 (1Н, м), 2,087 (2х3Н, с), 2,090-3,10 (2х2Н, кв), 4,70 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 5,90 (1Н, с), 6,46 (3 раза1Н, д),7,00-7,40 (7Н, м).
МС т/ζ: 557 (М+1).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[7-диэтиламино-1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-85).
(±)-ЦисШ-(4-хлорфенил)Ш-[7-диэтиламино-1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагид
- 64 011385 рохинолин-4-ил]ацетамид получают таким же образом, как (±)-цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4диметиламинобензоил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид за исключением того, что морфолин заменяют на диэтиламин. Реакция протекает неселективно и, кроме указанного в заголовке соединения, образуется (±)-цис-Ы-[7-диэтиламино-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-диэтиламинофенил)ацетамид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ:: 0.78 (2х3Н, т), 1,015 (перекрывается с 2х3Н, т; 3Н, д; 1Н, т), 2,000 (3Н, с), 2,033 (1Н, м), 2,076 (2х3Н, с), 2,080-3,00 (2х2Н, кв), 3,24 (2х2Н, кв), 4,60 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 5,90(1Н, с), 6,46 (2х1Н, д), 6,60 (1Н, м), 6,90 (2х1Н, д), 7,00-7,20 (6Н, м).
МС т/ζ: 609 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид (В-86).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 3-анизидин, 4диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
1 Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,009-1,014 (6Н, м), 1,050-1,066 (1Н, м), 1,097-2,034 (3Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,65 (1Н, кв), 5,70-5,80 (1Н, шир, сигнал), 6,08 (1Н, д), 6,68 (1Н, д), 6,81-6,89 (3Н, м), 7,14-7,18 (4Н, м), 7,337,36 (2Н, м).
МС т/ζ: 481 (М+1).
4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7 иловый эфир (±)-цис-2,2-диметилпропионовой кислоты (В-87).
4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7иловый эфир (±)-цис-2,2-диметилпропионовой кислоты получают, следуя общей методике В и заменяя анилин на 3-аминофениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,011-1,025 (13Н, м), 2,002 (3Н, с), 2,020-2,040 (1Н, м), 2,092 (6Н, с), 4,60-4,72 (1Н, м), 5,45-5,55 (1Н, шир, сигнал), 6,26 (1Н, с), 6,46 (2Н, д), 6,85 (1Н, д), 7,09-7,39 (7Н, м).
МС т/ζ: 562 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-диметиламинобензоил)-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-88).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-диметиламинобензоил)-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают из 4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илового эфира(±)-цис-2,2-диметилпропионовой кислоты. 4-[Ацетил(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-иловый эфир (±)-цис-2,2-диметилпропионовой кислоты (100 мг, 0,178 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране и добавляют 1М раствор гидроксида натрия (356 мкл, 0,356 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют, концентрируют и очищают путем хроматографии на силикагеле (20 мг, 23 %).
Ή-ЯМР (СН;01)) 8:1,006-1,008 (4Н, м), 2,000 (3Н, с), 2,035-2,045 (1Н, м), 2,093 (6Н, с), 4,65-4,68 (1Н, м), 5,42-5,50 (1Н, шир, сигнал), 6,07 (1Н, с), 6,53 (2Н, д), 6,63 (1Н, д), 7,10-7,20 (3Н, м), 7,35-7,48 (4Н, м).
МС т/ζ: 478 (М+1).
Этиловый эфир (±)-цис-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусной кислоты (В-89).
Этиловый эфир (±)-цис-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусной кислоты получают из (±)-цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4диметиламинобензоил)-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида, следуя условиям алкилирования, описанным для синтеза этилового эфира (±)-цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-
3.4- дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты, заменяя этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты на этилбромацетат.
Ή-ЯМР (СН;01)) δ: 1,010-1,038 (7Н, м), 2,000 (3Н, с), 2,039-2,045 (1Н, м), 2,094 (6Н, с), 4,04-4,20 (2Н, м), 4,29 (2Н, с), 4,60-4,75 (1Н, м), 5,40-5,50 (1Н, шир, сигнал), 6,16 (1Н, с), 6,54 (2Н, д), 6,79 (1Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,20-7,48 (5Н, м).
МСт/ζ: 564 (М+1).
(±)-Цис-2-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси] ацетамид (В-90).
(±)-Цис-2-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]ацетамид получают из этилового эфира (±)-цис-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусной кислоты, по той же самой методике амидирования, которая использована в синтезе (±)-цис-Ы-[6-карбамоилметокси-1-(4-фторбензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетратидрохинолин-4-ил]-Ы-(4-хлорфенил)пропионамида.
- 65 011385
Ή-ЯМР (С11;О1)) δ: 1,009-1,015 (4Н, м), 2,000 (3Н, с), 2,039-2,045 (1Н, м), 2,094 (6Н, с), 4,04-4,20 (2Н, м), 4,60-4,75 (1Н, м), 5,40-5,50 (1Н, шир, сигнал), 6,14 (1Н, с), 6,53 (2Н, д), 6,81 (1Н, д), 7,09 (2Н, д), 7,20-7,48 (5Н, м).
МС т/ζ: 535 (М+1).
(±)-Цис-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусная кислота (В-91) (±)-Цис-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусную кислоту получают из этилового эфира (±)-цис-[4-[ацетил-(4хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусной кислоты, следуя методике омыления, описанной выше при синтезе (±)-цис-[4-[(4хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СН;ОО) δ: 1,008-1,010 (4Н, м), 1,098 (3Н, с), 2,039-2,045 (1Н, м), 2,093 (6Н, с), 4,20 (2Н, с), 4,61-4,70 (1Н, м), 5,40-5,50 (1Н, шир, сигнал), 6,17 (1Н, с), 6,53 (2Н, д), 6,79 (1Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,28-7,48 (5Н, м).
МС т/ζ: 536 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-92).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают из этилового эфира (±)-цис-[4-[ацетил-(4хлорфенил)амино]-1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]уксусной кислоты с использованием той же самой процедуры алкилирования, описанной для синтеза (±)-цис-№{1[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}-№фенилпропионамида.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,001-1,020 (4Н, м), 1,030 (6Н, с), 2,001 (3Н, с), 2,020-2,040 (1Н, м), 2,092 (6Н, с), 3,70 (2Н, с), 4,65-4,72 (1Н, м), 5,45-5,55 (1Н, шир, сигнал), 6,13 (1Н, с), 6,45 (2Н, д), 6,65 (1Н, д), 7,12-7,46 (7Н, м).
МС т/ζ: 551 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-7-этокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-93).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-7-этокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают из (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-7-гидрокси-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида с использованием такой же процедуры алкилирования, что описана для синтеза этилового эфира(±)-цис-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метал-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты, заменяя этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты на этилиодид.
Ή-ЯМР (СОС13) 8:1,001-1,020 (7Н, м), 2,001 (3Н, с), 2,020-2,040 (1Н, м), 2,092 (6Н, с), 3,60 (2Н, кв), 4,65-4,72 (1Н, м), 5,45-5,55 (1Н, шир, сигнал), 6,15 (1Н, с), 6,44 (2Н, д), 6,69 (1Н, д), 7,11-7,46 (7Н, м).
МС т/ζ: 506 (М+1).
Этиловый эфир (±)-цис-4-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-7-илокси]бутановой кислоты (В-94).
Этиловый эфир (±)-цис-4-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]бутановой кислоты получают из (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4диметиламинобензоил)-7-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида с использованием той же самой процедуры алкилирования, что описана для синтеза этилового эфира (±)-цис-4-(4-{4-[(4хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил}фенокси)бутановой кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,009-1,011 (4Н, м), 1,023 (3Н, т), 1,081-1,085 (2Н, м), 2,001 (3Н, с), 2,030-2,033 (3Н, м), 2,092 (6Н, с), 3,50-3,54 (1Н, м), 3,72-3,76 (1Н, м), 4,09 (2Н, кв), 4,66-4,73 (1Н, м), 5,57-5,63 (1Н, м), 6,14 (1Н, с), 6,46 (2Н, д), 6,68 (1Н, д), 7,11-7,39 (7Н, м).
МС т/ζ: 593 (М+1).
(±)-Цис-4-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]бутановая кислота (В-95) (±)-Цис-4-[4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси]бутановую кислоту получают из этилового эфира (±)-цис-4-[4-[ацетил-(4хлорфенил)амино]-1 -(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси] бутановой кислоты, следуя условиям омыления, описанным для синтеза (±)-цис-[4-[(4хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,008-1,011 (4Н, м), 1,080-1,086 (2Н, м), 1,099 (3Н, с), 2,028-2,035 (3Н, м), 2,089
- 66 011385 (6Н, с) 3,37-3,46 (1Н, м), 3,66-3,73 (1Н, м), 4,64-4,72 (1Н, м), 5,54-5,63 (1Н, м), 6,07 (1Н, с), 6,52 (2Н, д), 6,67 (1Н, д), 7,08-7,36 (7Н, м).
МС т/ζ: 564 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид (В-96) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя обшей методике В, заменяя анилин на 3-толуидин. По этой методике получаются оба изомера в положении 5- и 7-.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,011 (3Н, д), 1,045-1,059 (4Н, м), 2,002-2,007 (3Н, м), 2,024-2,028 (1Н, м), 2,092 (6Н, с) 4,67-4,74 (1Н, м), 5,52-5,59 (1Н, м), 6,43-6,45 (3Н, м), 6,95 (1Н, д), 7,13-7,22 (6Н, м), 7,35-7,43 (1Н, м).
МС т/ζ: 307 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2-фенетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-97) (±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-фторбензоил)-2-фенетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, ацетальдегид на 3-фенилпропиональдегид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,016 (дт, 3Н), 1,025 (м, 1Н), 1,054 (м, 1Н), 1,097 (м, 1Н), 2,030 (м, 3Н), 2,056 (т, 2Н), 4,85 (секстет, 1Н), 5,66 (шир, с, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 7,12-7,29 (м, 8Н), 7,37 (д, 2Н).
МС т/ζ: 542 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-(2-цианоэтил)-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид (В-98).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-(2-цианоэтил)-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, ацетальдегид на 4-оксобутиронитрил и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 1,019-1,023 (м, 4Н), 1,065-1,079 (м, 2Н), 2,007-2,057 (м, 5Н), 4,90 (ддд, 1Н), 5,61 (шир, с, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,14-7,43 (м, 8Н).
МС т/ζ = 490 (М+1).
(±)-Цис-№[2-этил-1-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (В-99). (±)-Цис-№[2-этил-1-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид, ацетальдегид на пропионовый альдегид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту .
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,8 (3Н, т),1,03 (2Н, м), 1,06 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (1Н, с), 6,8 (2Н, м), 6,9-7,4 (9Н, м)
МС т/ζ: 429 (М+1).
(±)-Цис-№[1-(3-метоксибензоил)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (В100).
(±)-Цис-№[1-(3 -метоксибензоил)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид, ацетальдегид на бензальдегид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,05 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,05 (1Н, м), 3,6 (3Н, с), 5,7 (1Н, т) 5,8 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,9 (2Н, м), 6,9-7,4 (15Н, м).
МС т/ζ: 494 (М-18).
Этиловый эфир (±)-цис-4-(ацетилфениламино)-1-(4-фторбензоил)-1,2,3?4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты (В-101).
Этиловый эфир (±)-цис-4-(ацетилфениламино)-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, ацетальдегид на этилглиоксилат и 4-хлорфенилбороновую кислоту на фенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,02 (3Н, т), 1,02 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,05 (1Н, м), 4,1 (2Н, кв), 5,0 (1Н, т), 5,7 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,8-7,0 (4Н, д), 7,1-7,4 (8Н, м).
МС т/ζ: 461 (М+1).
(±)-Цис-4-(ацетилфениламино)-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (В-102) (±)-Цис-4-(ацетилфениламино)-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту получают из этилового эфира (±)-цис-4-(ацетилфениламино)-1-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты, путем щелочного гидролиза с 1н. раствором гидроксида натрия, этанолом и водой.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,02 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,06 (1Н, м), 5,0 (1Н, т), 5,6 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,9-7,0
- 67 011385 (3Н, м), 7,2 (2Н, м), 7,3-7,5 (7Н, м).
МС т/ζ: 433 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-103).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 4фторбензоилхлорид, ацетальдегид на бутириловый альдегид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (ϋϋα3) δ: 0,8 (3Н, т), 1,01-1,02 (7Н, м), 1,04 (1Н, м), 2,01-2,03 (3Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,7 (1Н, д), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,2-7,5 (7Н, м).
МС т/ζ: 479 (М+1).
4-[(4-Хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметиловый эфир (±)-цис-пропионовой кислоты (В-104).
4-[(4-Хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметиловый эфир (±)-цис-пропионовой кислоты получают, следуя общей методике В, заменяя ацетальдегид на 2оксоэтиловый эфир пропионовой кислоты, 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,8 (3Н, т), 1,01 (3Н, т), 1,01 (1Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,02 (3Н, с), 3,8 (1Н, м), 4,2 (1Н, м), 5,0 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,8 (3Н, м), 7,1-7,4 (8Н, м).
МС т/ζ: 523 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид (В-105) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид получают из 4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-илметилового эфира (±)-цис-пропионовой кислоты с использованием условий омыления, использованных при синтезе (±)-цис-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4-фторбензоил)2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01 (3Н, т), 1,03 (1Н, м), 1,08 (1Н, м), 2,01 (2Н, м), 3,4 (1Н, т), 3,6 (2Н, м), 4,2 (1Н, м), 6,2 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,7 (2Н, т), 6,8-7,0 (5Н, м), 7,1-7,3 (4Н, м).
МС т/ζ: 367 (М-99).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-диэтиламинометил-1-(4-фторбензоил)-1,2,354-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид (В-106).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[2-диэтиламинометил-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В, заменяя ацетальдегид на диэтиламиноацетальдегид, 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид, и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,8 (6Н, м), 1,01 (3Н, т), 1,01 (1Н, м), 1,08 (2Н, м), 2,02-2,05 (6Н, м), 2,06 (1Н, м), 4,8 (1Н. м), 5,7 (1Н, м), 6,4 (1Н, д), 6,9 (3Н, м), 7,1-7,4 (8Н, м).
МС м/ζ: 523 (М+2).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] пропионамид (В-107) (±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]пропионамид получают, следуя общей методике В, заменяя ацетальдегид на метоксиацетальдегид, 4диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, т), 1,03 (1Н, м), 1,08 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 3,4 (4Н, м), 3,6 (2Н, м), 4,2 (1Н, м), 6,3 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (1Н, м), 6,8-7,0 (4Н, м), 7,1-7,4 (6Н, м).
МС т/ζ: 381 (М-99).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-108).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В, заменяя ацетальдегид на бензальдегид, 4метиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид, и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,01-1,02 (3Н, м), 1,02-1,04 (1Н, м), 2,02-2,04 (2Н, м), 2,04-2,06 (1Н, м), 5,6 (1Н, т), 5,8 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,8 (2Н, м), 7,0 (1Н, м), 7,2-7,4 (13Н, м).
МС т/ζ: 513 (М+1).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-109).
(±)-Цис-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя бензиловый эфир Νвинилкарбаминовой кислоты на №(4-хлорфенил)-№винилпропионамид и ацетальдегид на трифторацетальдегид при синтезе 11 и 4-диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
- 68 011385
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,02 (3Н, м), 1,06 (1Н, шир. сигнал), 2,02-2,04 (3Н, м), 3,8 (3Н, с), 5,5 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, с), 6,8 (1Н, с), 6,9 (2Н, т), 7,1-7,3 (4Н, м), 7,4 (2Н, д).
МС т/ζ: 535 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[6-метокси-1-(3 -метоксибензоил)-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-110).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[6-метокси-1-(3 -метоксибензоил)-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя процедуре синтеза (±)-№(4-хлорфенил)-№|1-(4фторбензоил)-6-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида и заменяя 4фторбензоилхлорид на 3-метоксибензоил хлорид
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01-1,02 (3Н, м), 1,06 (1Н, шир. сигнал), 2,02-2,04 (3Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,8 (3Н, с), 5,5 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (2Н, м), 6,6 (1Н, м), 6,8 (3Н, м), 7,1 (1Н, т), 7,2 (2Н, д), 7,4 (2Н, д).
МС т/ζ: 547(М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(фуран-2-карбонил)-6-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид (В-111).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(фуран-2-карбонил)-6-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамид получают, следуя процедуре синтеза (±)-цис-№(4-хлорфенил)-№[1-(4фторбензоил)-6-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида и заменяя 4фторбензоилхлорид на 2-фуроилхлоридхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01-1,02 (3Н, м), 1,06 (1Н, шир. сигнал), 2,02-2,04 (3Н, м), 3,8 (3Н, с), 5,4 (2Н, м), 6,0 (1Н, м), 6,3 (1Н, м), 6,8 (1Н, м), 6,9 (1Н, с), 7,0 (1Н, м), 7,2 (2Н, м), 7,4 (3Н, м).
МС т/ζ: 507 (М+1).
(±)-Цис-№[2-бензил-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамид (В-112).
(±)-Цис-№[2-бензил-1-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-хлорфенил)пропионамид получают, следуя общей методике В и заменяя ацетальдегид на фенилацетальдегид, 4диметиламинобензоилхлорид на 4-фторбензоилхлорид и ацетилхлорид на пропионилхлорид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,014 (3Н, т), 2,005-2,052 (5Н, м), 3,18-3,24 (1Н, м), 4,89-4,93 (1Н, м) 5,45-5,55 (1Н, шир. сигнал), 6,46 (1Н, д), 6,83-7,37 (16Н, м).
МС т/ζ: 528 (М+1).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1 -(3-метилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]ацетамид (В-113).
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1 -(3-метилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике В и заменяя 4-диметиламинобензоилхлорид на 3метилизоксазол-5-карбонилхлорид.
(±)-Цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1 -(3-метилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]ацетамид разделяют методом хиральной ЖХВД с использованием хиральной колонки се1 ОЭ при изократическом элюировании системой 90% гексана/10% этанола, чтобы получить (2В,48)- и (28,4В)цис-№(4-хлорфенил)-№[2-метил-1-(3-метилизоксазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (В-42 и В-36, соответственно)
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,4 (1Н, м), 5,8 (1Н, с), 6,8 (1Н, д), 7,1-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 424 (М+1).
Соединения В-114- В-147 могут быть получены по реакциям, приведенным в схемах 13 и 14 и по общей методике В и другим описанным здесь методикам. Специалисты в этой области техники могут признать или могут убедиться, с использованием обычного экспериментирования, что возможны многие эквиваленты описанным здесь конкретным вариантам осуществления этого изобретения.
- 69 011385
Таблица 2. Соединения, полученные по общей методике В
а-ι о ·' -Ч, I в-?· С1 ζ) '' ' ' N О' А-
В'2 ч. -Ν·< ГА ем/ ! о Л о '-ье1 '-Ά О* |;Ч '•-'Р
С1 . 0 ‘ м“ Ν-' О' 5 I в„ РцС о ---.-Μ - 4Ν ·. О* !; - '7
0-4 С! . 0 1№-·. ν ' °'Ч- В-И г ί αν> о Ν Оч О4-; ' О
р- О Ν’ N О' :: ' Г ί ΒΉ5 : С! - .. О Ν -'Ν О’ ' О
в-6 - 0 ' Г’ ν °Х э-ιε Сгг\ 0 <,=μ Ν 1 · О3
В-7 С1 · о N'' Г ° 5 В-17 С!,.·. ; 0 Ν 'ν' О’ 1 ···· О
в-в СЧ- о N N О 0 В-18 о - N - Ν'» О о
В-9 а 0 ί N ’ N В-15 о. О - м - оЛ- 5
6-10 С!.. 0 N ·; ? N о Г β-20 С! „ 0 г 1 N ч О'-—· 5 :
- 70 011385
В-21 χναΝι 3-31 σγ> ο Τ-Χ-4·- ίχΛ Ο^· τ'·4··. !-^·0·-.. ..ОН ο
В-22 -·^ -Ι О сД. °Ύχ 8-32 С,-|Д ? -:-·„-·--- γύ\ ' Η^· °‘Т. Η Ν (.
8-23 о Ή-Η-Λ о> 0Дв Β-33 Одл οΟ,
8-24 αγ^ о оС О!\Х 8 34 СС.Л''·-. о XX-νλоД </γΛ
В-25 С,'П ? Ν '<-· ι·Ν·· ο<Λχ 3,,—- 8-35 О^*-, о ^-М- Оο-χχ ' · о
8-26 α0 ? //: Ο Ν-* +'π ''-//ρ Β-36 Ο..ί 0 А-к-11' +Ά X„Л„О о 0 N
В-27 - . ο Χ1· г^Х4', сХух Γ Β-37 • ·,.· Сд XX
В-26 “Ό-Λ Οθ ;>' 5 Β-36 «-<Ч о Ч-Д < ° Г1 ? -* О' · о
8-29 01Γ ϋ ? . ·-·- Ν· ··_> ο> ;5 8-39 но < % о ό '>···Λ'Ν ' Ο^γΧ ‘ 0 ’
В-30 41. σ> Γ ВЧ0 о он '1 X о э> XX
- 71 011385
- 72 011385
В81 0 ДАК·»-- -1'>' N ' ' о'Ч'Ц -..У р В-71 ··. •^Λν·“-•-Ν,ν·, ад: р
В-62 СД.:-. О о .ад-- адгТ В-72 е<-,..--., о ЧАиК _. Ί ' *? •адо ад.
В-63 О Ή*~Χςϊ. ад, В-73 о о ^-кнА- но:' ’ -ад
В-64 с^-гД-, © о '—-Д—·- ад, В'74 ауд 0 <ад ЧАМ1. <Αγ-.ΎΟ.
В-65 С, Д ί £. о -ад НОЛ-- °>р- °ад 4 -^-р В-75 ад 9 ^н'4, ад-ад о-ад-ад
β-δβ “гэ □ о ' - <^МД ад.. В-76 С!-ГД о > о· ο'Αργ0
ΒΉ7 о адх К4.--о<·'', εΑγ.-| %<-*£ В-77 С'О,5.. -ΧίΑ _Д. , о и
В-6в О Ч-А А- ..-о--^а.р,..^ ад. В-76 ад ДА сДр ι!__
В-69 д-Он С ί • '' N - °Л : ц. •^р В-79 О 9 Сад' Д' ·Ν адад,..
В-70 ^'-над о о% Оадад ^Οζλ В-30 01---,<>- 0 Е А А -..- Е ГАА еУ-^ν-- ₽ °ДДА
- 73 011385
- 74 011385
В-1С1 Λ*Ή о »А ^- - ρ 8-111 0 ' Ν ··' “ГТ·, ₽ — Ν--/ Ο'·’-·!·Ο-?'·
В-102 О-Л ΟζΧοΗ ο=%% Β-112 С!<ЛЪ ОД-О С-γ- '-· ρ
&-ЮЭ οι-ΟΛ. ·\.. сг'-уЧ 0-113 с’-у, ? •чАкЛ·' С |/1 - 'Ή °Ό
В-104 0?νί^ о α>0<.. ή °р Β-114 σΧΑ
В-105 ο αΑ --Ч * ρ 0-115 σ5ίΑ
мое Γν% < °'Л’ТЪ 0-11β Ο-Α сО
3-107 С1^ ο 'V α/λο о-т.-у }.^ρ Β-117 &Α οθ
8-106 Я'**8'·* ο СО с νζ'-’-ρ 8-11Й Ο-Α ’χχΕ -Μ
В-109 α-τ-'--,' ϋ с 4ν·κ· Ο 1.^ Ο^ν’Ή Β-110 Ο-Α '°νά -Υ
3*110 ^-^--1 0 т Ανα_.-- ^Ν·~ν 0С. -<ο <> Β-120 Ο-Α с.?·.
- 75 011385
В-121 _ С - • <Х X В-131 Ад ; оО -А
В 122 од X “А Β132 Ар А
8-12 2 О-Л ’¥\л·' Чу·-А А В-133 чАа Сф А
В-124 ‘Ад а/. А (Μ 34 ад сО А
0-125 СО оХ Ок 8-135 СА αχ X
1 В-126 Ц-А ах. А а-136 Ο-Д.. Ά !
3-127 А. α?:.. А 8-137 о- А I
! В-128 А/ <. ιΌ'4 Ά. ·· -о В-138 ад сОт<Ό
| ™| αχ С0. °А В-139 О-Д СО о А
В-13С Οχ сО А 0-14С ад сХ_ О
- 76 011385
Схема 13
ННВос
-Е 'ЭМз
ΝβΟΝ
МНЗос
4,СМ ι Мвзо3н
ΝΗ;
Л ,см
ΟΜΡ. 0и4М6г мва, тмесл
ТНЕ
ΝβΟΗ
(Ехс1и&уе1у с«)
2-(С)-трет-Бутоксикарбониламинопропиловый эфир метансульфоновой кислоты (16)
К раствору С-2-аминопропан-1-ола (28.23 г. 0.375 моль) в этилацетате (300 мл) добавляют при комнатной температуре бутоксикарбониловый (ВОС) ангидрид (86.13 г. 0.395 моль). растворенный в 30 мл этилацетата. через капельную воронку (экзотермическая реакция). Раствор становится мутный и затем прозрачным. Реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение 30 мин. Добавляют тетраметилэтилендиамин (ТМЕЭЛ) (59.6 мл. 0.395 моль) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 0°С. В реакционную смесь в течение 30 мин добавляют метансульфонилхлорид (30.6 мл. 0.395 моль). Затем смесь перемешивают в течение 2.05 ч при 0°С. и в это время образуется белый осадок. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют до половины объема. и выливают в гексан (800 мл) и быстро перемешивают. Смесь охлаждают в бане со льдом в течение 2 ч и затем фильтруют. чтобы получить 82 г (86%) 2-(С)-трет-бутоксикарбониламинопропилового эфира метансульфоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц. ГОСТ) δ: 1.023 (д. 3Н). 1.044 (с. 9Н). 3.03 (с. 2Н). 3.96 (м. 1Н). 4.15 (дд. 1Н). 4.23 (дд. 1Н). 4.58 (шир. с. 1Н).
Трет-бутиловый эфир (С)-(2-циано-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (17)
Добавляют цианид натрия (48.92 г. 0.421 моль) к диметилформамиду (ДМФ) (420 мл) и смесь пере- 77 011385 мешивают при 35°С в течение 30 мин. Добавляют бромид тетрабутиламмония (5,22 г, 0,016 моль) и реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при 35°С. Добавляют 2-(С)-третбутоксикарбониламинопропиловый эфир метансульфоновой кислоты (82,003 г, 0,324 моль) и реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение ночи. Добавляют дополнительно 5,22 г бромида тетрабутиламмония (0,016 моль) и смесь перемешивают в течение ночи при 35°С. Затем смесь распределяют между 1200 мл воды и 1600 мл этилацетата. Образовавшиеся органическую и водную фазы разделяют и последовательно экстрагируют 2 раза по 800 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 3 раза по 500 мл воды, и насыщенным раствором хлорида натрия в воде. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить 84% твердого трет-бутилового эфира (С)-(2циано-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
(С)-3-Аминобутиронитрил (18)
К раствору трет-бутилового эфира (С)-(2-циано-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (50,29 г, 0,273 моль), растворенного в ТГФ (550 мл), добавляют метансульфоновую кислоту (44 мл, 0,682 моль), и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревают при 65°С приблизительно в течение 3 ч (обеспечивая продувание реакционной смеси в течение этого периода). Смеси дают охладиться до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество выделяют путем фильтрации, чтобы получить указанное в заголовке соединение. Твердое вещество суспендируют в дихлорметане и 300 мл насыщенного раствора №ьСО3 и доводят значение рН до 13, добавляя 6М раствор №1ОН (-20 мл). Смесь экстрагируют 2 раза (по 500 мл) дихлорметаном. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия в воде. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, чтобы получить (С)-3-аминобутиронитрил с выходом 64%.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 1,023 (д, 3Н), 1,046 (шир. с, 2Н), 2,034 (дд, 1Н), 2,043 (дд, 1Н), 3,34 (секстет, 1Н).
(С)-3-Фениламинобутиронитрил (19) (С)-3-Аминобутиронитрил (2,051 г, 0,030 моль) растворяют в 40 мл ДМФ, добавляют фенилбороновую кислоту (4,73 г, 0,0389 моль), ацетат меди (II) (7,06 г, 0,0389 моль) и пиридин (6,29 мл, 0,077 моль), и реакционную смесь нагревают при 65°С при доступе воздуха, пока исходный материал полностью не прореагирует по данным ЖХ-МС (очень важно, чтобы эту реакцию не проводили в атмосфере аргона или азота, для катализа этой реакции необходим воздух. Кроме того, реакционную смесь необходимо весьма интенсивно перемешивать, обеспечивая смешивание воздуха с реакционной смесью). После исчезновения исходного материала (~ через 18 ч), реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и выливают в этилацетат и фильтруют. Осадок хорошо промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 2 раза водой и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Методом Бсохроматографии (градиент от 100% гексана до 30% этилцетата/70% гексана) выделяют Ν-фенилнитрил с выходом 2,013 г (41%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ: 1,44 (д, 3Н), 2,061 (д, 2Н), 3,64 (шир. с, 1Н), 3,90 (шир. с, 1Н), 6,60 (д, 2Н), 6,77 (т, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н).
(С)-3-Фениламинобутирамид (20)
Добавляют к раствору (С)-3-фениламинобутиронитрила (6,06 г, 0,0378 моль) в толуоле (150 мл) охлажденный раствор концентрированной серной кислоты в воде (20,12 мл Н28О4/3 мл Н2О) (соотношение толуола к кислоте и воде являяется весьма важным и его необходимо точно выдерживать). Двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и нагревают до 35°С и перемешивают в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждаю г до комнатной температуры и гасят кислоту, добавляя 13 г №ьСО3 в воде (наблюдается медленное вспенивание). Отделяют органический слой и смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединяют все органические слои и промывают их рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить желаемый продукт с выходом 2,011 г (90%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 1,029 (д, 3Н), 2,040 (дд, 1Н), 2,048 (дд, 1Н), 3,73 (шир. с, 1Н), 3,92 (секстет, 1Н), 5,52 (шир. с, 1Н), 6,00 (шир. с, 1Н), 6,66 (д, 2Н), 6,74 (т, 1Н), 7,19 (м, 2Н)
Бензиловый эфир (С)-(3-фениламинобутирил)карбаминовой кислоты (21)
Загружают в чистую, сухую колбу, продутую газообразным азотом, (С)-3-фениламинобутирамид (3,25 г, 0,018 ммоль) в ТГФ (65 мл), и смесь охлаждают до -10°С. Затем добавляют бензилхлорформиат (3,12 мл, 0,022 ммоль) и после этого медленно добавляют 1,00М раствор трет-бутоксида лития в ТГФ (18 мл). Раствор трет-бутоксида лития добавляют с такой скоростью, чтобы температура внутри колбы оставалась ниже 0°С. Через 15 мин после окончания добавления основания реакцию (исходный материал отсутствует по данным ТСХ) прерывают путем добавления этилацетата (65 мл) и 1,00М хлористоводородной кислоты (10 мл). Затем водную фазу подщелачивают 1 н. раствором №ОН. Водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяют вместе и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (130 мл). Разделяют фазы, и органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Методом флэш-хроматографии с использованием системы Вю!аде (градиент от 10% этилацетата/90% гексана до 20% этилацетата 80% гексана) получают указанное в заголовке соединение с выходом 82%.
- 78 011385
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ: 1,030 (д, 3Н), 2,087 (дд, 1Н), 3,04 (дд, 1Н), 3,80 (шир. с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 6,62 (д, 2Н), 6,73 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,37 (с, 5Н), 8,13 (шир. с, 1Н).
Бензиловый эфир (28, 4К)-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (22)
В чистую, сухую колбу загружают бензиловый эфир (С)-(3-фениламинобутирил)-карбаминовой кислоты (0,821 г, 2,063 ммоль) и затем добавляют этанол (чистый реагент, 20 мл) и охлаждают до -10°С. Добавляют в раствор одной порцией боргидрид натрия (0,070 г, 1,084 ммоль). Смесь продувают газообразным азотом в течение 5 мин. Добавляют водный 3,3М раствор хлорида магния (0,561 г МдС12 6Н20 в 1,05 мл водой) с такой скоростью, чтобы температура внутри колбы не превышала -5°С. После завершения добавления реакционный раствор нагревают до 0°С в течение 30 мин. Реакцию прерывают, добавляя метиленхлорид (10 мл), и 1М раствор хлористо-водородной кислоты/лимонной кислоты (10,52 мл 1 н. НС1, и 1,038 г лимонной кислоты). Образовавшися двойной слой перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (рН 10). Органические слои собирают вместе и промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над Να2804, фильтруют и концентрируют. Методом флэш- хроматографии с использованием системы Псо (градиент от 100% гексана до 50% этилацетата/50% гексана) получают указанное в заголовке соединение (0,733 г, выход 91%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ: 7,38 (м, 5 Н), 7,17 (д, 1 Н), 7,02 (т, 1 Н), 6,68 (т, 1Н, С6-Н), 6,47 (д, 1Н), 5,17 (шир. с, 2Н), 5,07 (м, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,78 (шир. с, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 2,030 (м, 1Н), 1,047 (кв, 1Н), 1,021 (д, 3Н).
Общая методика С
Схема 14
(28,4К)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (25)
К раствору бензилового эфира (28,4К)-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (1,00 г, 3,38 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при комнатной температуре диизопропилэтиламин (650 мкл, 3,72 ммоль) и после этого добавляют 4-фторбензоилхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают 1М водным раствором №10Н и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, сушат и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (75% гексана/25% этилацетата), чтобы получить чистый амид (720 мг, 51%).
Бензиловый эфир (28,4К)-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты (720 мг, 1,073 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл). Сосуд, в котором находится образовавшийся раствор, откачивают и снова заполняют аргоном. Добавляют небольшое количество катализатора палладий на угле (10%). Сосуд снова откачивают и после этого заполняют водородом и встряхивают в автоклаве Рагг при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (284 кПа). Реакция завершается через 4 ч. Смесь тщательно фильтруют и концентрируют 10% объема. Образовавшийся концентрированный раствор отфильтровывают через СеШе® и концентрируют, чтобы получить сырой амин.
К раствору (28,4К)-(4-амино-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(4-фторфенил)метанона (1,00 г. 3,5 ммоль) в осушенного ДМФ (20 мл) добавляют 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,01 г, 7,0 ммоль), пиридин (850 мкл, 10,5 ммоль) и ацетат меди (II) (1,027 г, 7,0 ммоль). Гетерогенную смесь зеленого цвета перемешивают при доступе воздуха в течение 1 ч и затем нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи (14 ч). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в интенсивно перемешиваемый этилацетат (150 мл); твердое вещество удаляют путем фильтрации через слой СеШе®. Экстракты промывают несколько раз водой и затем один раз рассолом. Затем экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (95% метиленхлорида/5% этилацетата), чтобы получить анилиновый продукт (250 мг, 18%) в виде желтого масла.
К раствору (28,4К)-[4-(4-хлорфениламино)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил]-(4-фторфенил)метанона (250 мг, 0,636 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (120 мкл, 0,70 ммоль) и после этого добавляют ацетилхлорид (90 мкл, 1,027 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически
- 79 011385 на силикагеле (при градиенте 25/75 гексан/этилацетат), чтобы получить чистый №(4-хлорфенил)-№[1-(4фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (200 мг, 71%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, д), 2,03 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д),6,7-7,0 (3Н, м), 7,1-7,4 (8Н, м).
МС т/ζ: 436 (М+1).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[2-метил-1-(4-морфолин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] ацетамид (С-1).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[2-метил-1-(4-морфолин-4-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4бромбензоилхлорид. Дальнейшую переработку в морфолин осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для (±)-№(4-хлорфенил)-№(4-фторбензоил)-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]пропионамида.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,013 (д, 3Н), 1,022 (т, 1Н), 2,003 (с, 3Н), 2,029 (с, 1Н), 3,31 (т, 4Н), 3,80 (т, 4Н), 4,75 (секстет, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,64 (д, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,28-7,39 (м, 3Н).
МС т/ζ: 505,4 (М+1).
(28,4В)-4-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановая кислота (С-2).
(28,4В)-4-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановую кислоту получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в кислоту осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для (±)-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбонил}фенокси)бутановой кислоты.
Ή-ЯМР (ΟϋΟ13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,01 (2Н, м),2,03 (1Н, м), 2,05 (2Н, м), 3,9 (2Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м),), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (7Н,м), 7,4 (1Н, д).
МС т/ζ: 522 (М+2).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-Щ1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-3).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4диметиламинобензоилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц. С1)С13) δ: 1,014-1,033 (м, 4Н), 2,013 (с, 3 Н), 2,024-2,039 (м, 1Н), 2,094 (с, 6Н), 4,75 (ддд, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 6,44 (д, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,07-7,36 (м, 6Н), 7,40 (д, 2Н).
МС т/ζ: 420 (М+1). (28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-изопропоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-4).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-изопропоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4изопропоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ: 1,014 (д, 3Н), 1,023-1,031 (м, 7Н), 2,003 (с, 3Н), 2,023-2,035 (м, 1Н), 4,48 (септ. 1Н), 4,74 (ддд, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,64 (д, 2Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,09-7,24 (м, 5Н), 7,29 (д, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н).
МС т/ζ: 477 (М+1).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[2-метил-1-(6-морфолин-4-илпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-5).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[2-метил-1-(6-морфолин-4-илпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 2хлорникотиноилхлорид. До удаления бензилкарбамата хлорникотинамид превращают в 2морфолиноникотинамид следующим образом. Раствор бензилового эфира (28,4В)-[1-(6хлорникотиноил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты (525 мг, 1,020 моль) растворяют в морфолине (5 мл). Образовавшийся раствор нагревают при 70°С в течение ночи. По завершении реакции (12 ч), раствор концентрируют при пониженном давлении; сырой остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и рассолом, чтобы удалить оставшийся морфолин. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют чтобы получить сырой морфолиновый эфир никотиновой кислоты (639 мг, > 100%). Образовавшийся продукт переводят в улучшенный (28,4Β)-Ν-(4хлорфенил)-№[2-метил-1-(6-морфолин-4-илпиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид, как описано в общей методике С.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ: 1,011-1,022 (м, 4Н), 2,003 (с, 3Н), 2,024-2,038 (м, 1Н), 3,48-3,56 (м, 4Н), 3,74-3,80 (м, 4Н), 4,73 (ддц, 1Н), 5,56 (шир. с, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,32 (д, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 8,24 (шир. с, 1Н).
МС т/ζ: 505 (М + 1).
- 80 011385 (28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(3-этилизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-6).
(28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(3-этилизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3этилизоксазолкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ: 1,006-1,023 (м, 7Н), 2,002 (с, 3 Н), 2,021-2,037 (м, 1Н), 2,052-2,066 (м, 2Н), 4,72 (ддд, 1Н), 5,34-5,56 (шир. с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,28-7,43 (м, 4Н).
МС т/ζ: 438 (М + 1).
(28,4В)-Ы-[1-(3 -Бензилизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4хлорфенил)ацетамид (С-7).
(28,4В)-Ы-[1-(3 -Бензилизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-(4хлорфенил)ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3бензилизоксазолкарбонилхлорид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 1,006-1,043 (м, 4Н), 2,001 (с, 3Н), 2,01-2,035 (м, 1Н), 3,81-4,01 (м, 2Н), 4,70 (ддд, 1Н), 5,40 (шир. с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 7,10 (м, д, 2Н), 7,14-7,22 (м, 2Н), 7,22-7,34 (м, 5Н), 7,38 (д, 2Н).
МС т/ζ: 500 (М + 1).
(28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(3-метоксиметилизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-8).
(28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(3-метоксиметилизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на простой
3-метоксиметиловый эфир изоксазолкарбонилхлорида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 1,011-1,024 (м, 4Н), 2,002 (с, 3Н), 2,022-2,039 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 4,42 (с, 2Н), 4,73 (ддд, 1Н), 5,46 (шир. с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 7,27-7,42 (м, 4Н).
МС т/ζ: 454 (М + 1).
Этиловый эфир (28,4В)-4-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (С-9).
Этиловый эфир (28, 4В)-4-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают, следуя общей методике С и заменяя 4фторбензоилхлорид на этиловый эфир 4-(4-хлоркарбонилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,02 (3Н, т), 1,07 (2Н, м), 1,09 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,3 (2Н, м), 3,7 (2Н, м), 4,1 (2Н, кв), 4,4 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,4 (1Н, д).
МС т/ζ: 590 (М).
(28,4В)-2-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)ацетамид (С-10).
(28,4В)-2-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил}фенокси)ацетамид получают из (28,4В)-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С, заменяя 4фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в амид осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для (±)-Ы-[1-(4-карбамоилметоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-Ы-фенилпропионамида.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01(3Н, м), 1,08 (1Н, с), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,4 (2Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 5,9 (2Н, шир. сигнал) 6,5 (2Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,2-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 492 (М+1).
(28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-{2-метил-1-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензоил]1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид (С-11).
(28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-{2-метил-1-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид получают из (28,4В)-Ы-(4-хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28,4В)-Ы-(4-Хлорфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в морфолин осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для (±)-Ы-{2-метил-1-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензоил]-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил}-Ы-фенилпропионамида.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 2,06 (4Н, м), 2,08 (2Н, м), 3,7 (4Н, м), 4,1 (2Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,4 (1Н, д).
МС т/ζ: 549 (М+2).
(28,4В)-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фено
- 81 011385 кси)уксусная кислота (С-13).
(28,4В)-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)уксусную кислоту получают из (28,4В)-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С, и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в кислоту осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для {(±)-4-[2-метил-4-(фенилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил]фенокси} уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,3 (2Н, с), 4,6 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4-6,9 (5Н, м), 7,0-7,4 (7Н, м).
МС т/ζ: 494 (М+2).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№{2-метил-1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид (С-14).
(28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№{2-метил-1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензоил]-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид получают из (28,4В)-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28,4В)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в тетразол осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для (±)-№(4-хлорфенил)-№{2-метил-1-[4-(1Н-тетразол5-илметокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}пропионамида.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,2 (2Н, дд), 5,6 (1Н, м), 6,4 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 7,0 (2Н, м), 7,1-7,4 (8Н, м).
МС т/ζ: 517 (М+1).
(28, 4Κ)-Ν-{ 1-[4-(1 -Ацетилпиперидин-4-илокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}№(4-хлорфенил)ацетамид (С-15).
(28,4К)-№{1-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}№(4-хлорфенил)ацетамид получают из этилового эфира (28,4К)-4-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, с последующим удалением этоксикарбамата с использованием основного гидролиза и затем ацетилирования.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,06-2,01 (4Н, м), 2,00 (6Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,4 (1Н, м), 3,5-3,8 (3Н, м), 4,4 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,4 (1Н, д).
МС т/ζ: 560 (М+1).
(28,4К)-№(4-Хлорфенил)-№{2-метил-1-[4-(пиридин-4-илметокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид (С-16).
(28,4К)-№(4-Хлорфенил)-№{2-метил-1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид получают из (28, 4К)-№(4-хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28,4К)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. (28,4К)-№(4-Хлорфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-ацетамид растворяют в дихлорметане и добавляют 1,00М раствор ВВг3 в дихлорметане (10 мл); реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре до полного превращения исходного материала. Реакционную смесь тщательно промывают насыщенным раствором №1НСО3 и рассолом. Органические вещества сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии Вю1адс с использованием 100% этилацетата, чтобы получить белое твердое вещество.
Фенол растворяют в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют гидрид натрия (60% в масле) и смесь оставляют перемешиваться 30 мин. Добавляют 4-бромметилпиридин и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют этанол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, затем экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (с градиентом от 2/98 метанол/дихлорметан до 5/95 метанол/дихлорметан), чтобы получить продукт.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,0 (2Н, с), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,0-7,4 (10Н, м), 8,6 (2Н, д).
МС т/ζ: 526 (М+1).
(28,4В)-4-(3-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановая кислота (С-17).
(28,4В)-4-(3-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенокси)бутановую кислоту получают, следуя общей методике С, заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в кислоту осуществляют, следуя той же самой проце
- 82 011385 дуре, которая описана для (±)-4-(4-{4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-2-метил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбонил(фенокси)бутановой кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,08-2,00 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 2,04 (2Н, м), 3,8 (2Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 6,4 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,8 (1Н, м), 7,0 (1Н, т), 7,1-7,4 (7Н, м), 7,5 (1Н, м).
МС т/ζ: 521 (М+1).
(28,4К)А-(4-Хлорфенил)А-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-18).
(28,4К)А-(4-Хлорфенил)А-[1-(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид. Дальнейшую переработку в фенол осуществляют, следуя той же самой процедуре, которая описана для (±)-Ν-[1 -(4-гидроксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]А-фенилпропионамида.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,4 (2Н, д), 6,5 (1Н, д), 6,9 (3Н, м), 7,1-7,3 (4Н, м), 7,4 (2Н, м), 8,0 (1Н, шир. сигнал).
МС т/ζ: 435 (М+1).
Этиловый эфир (28,4К)-4-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил(фенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (С-19).
Этиловый эфир (28,4К)-4-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил(фенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают, следуя общей методике С и заменяя 4фторбензоилхлорид на этиловый эфир 4-(4-хлоркарбонилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,01 (4Н, м), 1,03 (3Н, м), 1,05 (2Н, м), 1,07 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,08 (2Н, т), 4,1 (2Н, м), 4,2 (2Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,0 (2Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,3 (5Н, м), 7,4 (2Н, м).
МС т/ζ: 474 (М+1).
(28,4К)А-(4-Хлорфенил)А-[1-(3-этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-20).
(28,4К)А-(4-Хлорфенил)-№[1-(3-этоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3-этоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,02 (3Н, м), 1,03 (4Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,02 (1Н, м), 3,9 (2Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,7 (1Н, д), 6,8 (2Н, м), 6,9 (1Н, м), 7,0 (1Н, м), 7,1-7,3 (4Н, м), 7,4 (2Н, д).
МС т/ζ: 463 (М+1).
Этиловый эфир (28,4К)-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил(фенил)карбаминовой кислоты (С-22).
Этиловый эфир (28,4К)-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбонил(фенил)карбаминовой кислот получают, следуя общей методике С и заменяя 4фторбензоилхлорид на этиловый эфир (4-хлоркарбонилфенил)карбаминовой кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,01 (3Н, м), 1,03 (4Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,2 (2Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,3 (8Н, м), 7,4 (2Н, д).
МС т/ζ: 506 (М+1).
(28,4К)А-(4-Хлорфенил)-№[2-метил-1-(4-оксазол-5-ил-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-24).
(28,4К)А-(4-Хлорфенил)-№[2-метил-1-(4-оксазол-5-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-оксазол-5-илбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,02 (3Н, м), 1,03 (1Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,9 (1Н, м), 7,1-7,3 (8Н, м), 7,4 (1Н, д), 7,5 (2Н, д), 7,9 (1Н, с).
МС т/ζ: 486 (М+1).
(28,4К)А-(3,4-Дихлорфенил)А-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-25).
(28,4К)А-(3,4-Дихлорфенил)А-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-хлорфенилбороновую кислоту на 3,4дихлорфенилбороновую кислот и 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,02 (3Н, м), 1,03 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,6 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 7,0 (1Н, м), 7,2 (3Н, м), 7,3 (2Н, д), 7,4 (1Н, с), 7,5 (1Н, д).
МС т/ζ: 483 (М+1).
(28,4К)А-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-26).
(28,4К)А-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4хлорфенилбороновую кислоту на 2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-карбоновую кислоту и 4фторбензоилхлорид на 4-метоксифенилбензоилхлорид.
- 83 011385
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 1,02 (3Н, м), 1,03 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,04 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,3 (4Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,68 (2Н, д), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,10-7,3 (5Н, м).
МС т/ζ: 474 (М+2).
(2§,4К)Ш-[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-п-толилацетамид (С-27). (2Б,4К)Ш-[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-п-толилацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид и 4хлорфенилбороновую кислоту на 4-толуолбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,015 (3Н, д; перекрывается с 1Н, т), 2,001 (3Н, с), 2,033-2,036 (перекрывается с 1Н, м, 1Н, с), 3,73(3Н, с), 4,70 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,50 (1Н, д), 6,68 (2х1Н, д), 6,95 (1Н, т), 7,00-7,40 (8Н, м).
МС т/ζ: 429 (М+1).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-[2-метил-1 -(4-пирролидин-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-28).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-[2-метил-1-(4-пирролидин-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С, заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-пирролидин-1илбензоилхлорид.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,011-1,015 (4Н, м), 1,094-1,098 (4Н, м), 2,003 (3Н, с), 2,024-2,034 (1Н, м), 3,213,25 (4Н, м), 4,68-4,75 (1Н, м), 5,61-5,65 (1Н, шир. сигнал), 6,30 (2Н, д), 6,63 (1Н, д), 6,92-7,52 (9Н, м).
МС т/ζ: 488 (М+1).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-[1-( 1-изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-29).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-[1-(1-изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С, и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 1 -изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,019-1,027 (4Н, м), 1,068 (6Н, д), 2,004 (3Н, с), 2,030-2,040 (1Н, м), 4,83 (1Н, кв), 4,98 (1Н, кв) 5,45-5,55 (1Н, шир. сигнал), 6,48 (1Н, д), 6,83 (1Н, т), 7,10-7,41 (8Н, м), 8,13 (1Н, шир. сигнал).
МС т/ζ: 503 (М+1).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-{1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}ацетамид (С-30).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-{1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензоил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил} ацетамид получают из (2Б,4К)Ш-[ 1-(4-ацетилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4-хлорфенил)ацетамида. (2Б,4К)Ш-[ 1-(4-Ацетилбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-(4-хлорфенил)ацетамид (112 мг, 124 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 1,04М раствор метилмагнийбромида в эфире (2 мл, 2,04 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, сушат и концентрируют. Сырой спирт очищают хроматографически на силикагеле, получая чистый продукт (20 мг, 24%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,012-1,021 (4Н, м), 1,048 (6Н, д), 2,002 (3Н, с), 2,025-2,034 (1Н, м), 4,70-4,80 (1Н, м), 5,45-5,54 (1Н, шир. сигнал), 6,50 (1Н, д), 6,88 (1Н, т), 7,11-7,38 (10Н, м).
МС т/ζ: 478 (М+1).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-[1-(3-этоксиизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-
4-ил ]ацетамид (С-31).
(2Б,4К)Ш-(4-Хлорфенил)Ш-[1-(3-этоксиизоксазол-5-карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3этоксиизоксазол-5-карбонилхлорид.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,016 (3Н, д), 1,033 (3Н, т), 1,069 (1Н, шир. с), 2,000 (3Н, с), 2,021-2,038 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв), 4,66-4,73 (1Н, м), 5,65 (1Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,13-7,39 (8Н, м).
МС т/ζ: 454 (М).
(2Б,4К)-3-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенил)пропионовая кислота (С-32).
(2Б,4К)-3-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенил )пропионовую кислоту получают из (2Б,4К)-3-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбонил}фенил)акриловой кислоты. Раствор (2Б,4К)-3-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил}фенил)акриловой кислоты (50 мг, 0,102 ммоль) в этаноле (2 мл) и СН2С12 (10 капель для растворимости) обрабатывают газообразным Н2 (1 атм, 100 кПа) в присутствии катализатора Рб-С (10%, приблизительно 50 мг). Спустя 1 ч смесь отфильтровывают, концентрируют и очищают хроматографически (от 2% СН3ОН в этилацетате до 10% СН3ОН в этилацетате), чтобы получить указанное в заголовке соединение (50 мг, 99%).
- 84 011385
Ή-ЯМР (СРС1з 300 МГц) δ 1,009 (3Н, д), 1,017-1,018 (1Н, м), 2,000 (3Н, с), 2,020-2,035 (1Н, м), 2,046-2,060 (2Н, м), 2,080-2,090 (2Н, м), 4,65-4,80 (1Н, м), 5,40-5,71 (1Н, м), 6,48 (1Н, д), 6,89 (1Н, т), 7,0 (2Н, д), 7,12 (2Н, д), 7,20-7,48 (5Н, м), 7,72 (1Н, д).
МС т/ζ: 322 (М - ΟΉ,ΝΟ).
(28,4К)-3-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил(фенил)акриловая кислота (С-33).
(28,4К)-3-(4-{4-[Ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил(фенил)акриловую кислоту получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на метиловый эфир 3-(4-хлоркарбонилфенил)акриловой кислоты. Этот эфир гидролизуют следующим образом. К раствору метилового эфира (28,4К)-3-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбонил}фенил)акриловой кислоты (112 мг, 0,239 ммоль) в ТГФ/СН3ОН (2 мл/2 мл) добавляют ЫОН (4 мл 1,00М раствора в Н2О). После превращения исходного материала (через 1 ч), смесь нейтрализуют 1,00М соляной кислотой, распределяют в смеси этилацетата (10 мл) и выделяют. Органический слой отделяют и концентрируют, после чего образовавшееся масло подвергают хроматографической очистке на силикагеле (от 2% СН3ОН в этилацетате до 10% СН3ОН в этилацетате), чтобы получить указанное в заголовке соединение (110 мг, 99%).
Ή-ЯМР (СН3ОР, 300 МГц) δ: 0,85-0,95 (1Н, м), 1,012 (3Н, д), 2,004 (3Н, с), 2,040-2,053 (1Н, м), 4,70-4,80 (1Н, м), 5,50-5,71 (1Н, м), 6,46 (1Н, д), 6,57 (1Н, д), 6,96 (1Н, т), 7,20-7,55 (8Н, м), 7,60 (2Н, д), 7,81 (1Н, д).
МС т/ζ: 320 (М - Ο^ΝΟ).
(28,4К)-№[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-метоксифенил)ацетамид (С-34).
(28,4К)-№[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-метоксифенил)ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4метоксибензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-метоксифенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СРС13 300 МГц) δ 1,012 (3Н, д), 1,020-1,023 (1Н, м), 2,009 (3Н, с), 2,030-2,042 (1Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,81 (3Н, с) 4,70-4,81 (1Н, м), 5,50-5,80 (1Н, м), 6,52 (1Н, д), 6,67 (2Н, д), 6,80-6,94 (4Н, м), 7,107,40 (5Н, м).
МС т/ζ: 280 (М- СДкДОг).
(28,4К)-№(4-Изопропилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-35).
(28,4К)-№(4-Изопропилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4метоксибензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-изопропилфенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СРС13 300 МГц) δ 1,021 (6Н, д), 1,020-1,023 (1Н, м), 1,023 (3Н, д), 2,009 (3Н, с), 2,0302,042 (1Н, м), 2,080-2,095 (1Н, м), 3,74 (3Н, с), 4,65-4,83 (1Н, м), 5,50-5,80 (1Н, м), 6,53 (1Н, д), 6,67 (2Н, д), 6,72 (2Н, д), 6,92 (1Н, т), 7,02-7,12 (3Н, м), 7,21 (2Н, д), 7,38 (1Н, д).
МС т/ζ: 280 (М-СпН^О).
(28,4К)-№(4-Бромфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-36).
(28,4К)-№(4-Бромфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4метоксибензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-бромфенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СРС13 300 МГц) δ 1,012 (3Н, д), 1,020-1,024 (1Н, м), 2,005 (3Н, с), 2,020-2,038 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 4,66-4,81 (1Н, м), 5,50-5,75 (1Н, м), 6,52 (1Н, д), 6,67 (2Н, д), 6,92 (1Н, т), 7,10-7,18 (5Н, м), 7,26 (1Н, т), 7,48-7,58 (2Н, м).
МС т/ζ: 493(М+1).
(28,4К)-4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3)4-тетрагидрохинолин-4-ил]-амино(бензойная кислота (С-37).
(28,4К)-4-{ Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-амино (бензойную кислоту получают из метилового эфира (28,4К)-4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты. Метиловый эфир (28,4К)-4-{ацетил-[1-(4метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-4-ил]амино(бензойной кислоты получают, следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид и 4хлорфенилбороновую кислоту на метиловый эфир 4-фенилбороновой кислоты. Метиловый эфир (28,4К)4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино( бензойной кислоты превращают в кислоту с использованием следующей процедуры. К раствору метилового эфира 4{ацетил-[1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино (бензойной кислоты (10 мг, 0,038 ммоль) в 4 мл метанола добавляют 100 мг К2СО3 (0,72 ммоль) в 0,5 мл воды. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол удаляют в вакууме. Добавляют 1М раствор НС1 до кислой реакции смеси. Добавляют дихлорметан (20 мл) и 5 мл во
- 85 011385 ды. Органический слой сушат сульфатом магния. Дихлорметан удаляют в вакууме. чтобы получить указанное в заголовке соединение (15 мг. 86%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1.01 (3Н. д). 1.01 (1Н. м). 2.00 (3Н. с). 2.03 (1Н. м). 3.8 (3Н. с). 4.8 (1Н. м). 5.6 (1Н. м). 6.5 (1Н. д). 6.6 (2Н. д). 6.9 (1Н. т). 7.1-7.4 (6Н. м). 8.1 (2Н. д).
МС т/ζ: 460 (М+2).
(28.4К.)-№(3 -Аминометилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид (С-38).
(28.4К.)-№(3 -Аминометилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил]ацетамид получают из (28.4Β)-N-(3-циаиофенил)-N-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28.4В)-№(3-Цианофенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают по стандартной процедуре С. заменяя 4-фторбензоилхлорид на 3-цианофенилбороновую кислоту. К смеси (28.4К.)-N-(3-циаиофенил)-N-[1-(4-метоксибензоил)-2метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида (48 мг. 0.11 ммоль) в 2 мл этанола добавляют хлорид кобальта (14 мг. 0.11 ммоль). Добавляют при 0°С боргидрид натрия (12 мг. 0.33 ммоль) и выдерживают смесь при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию прерывают путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Выделенный водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом. сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое масло очищают методом ЖХВД. чтобы получить указанное в заголовке соединение (10 мг. 10%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1.01-1.02 (4Н. м). 2.00 (3Н. с). 2.03 (1Н. м). 3.4 (2Н. шир. сигнал). 3.8 (3Н. с). 4.3 (1Н. д). 4.8 (2Н. д). 5.6 (1Н. шир. сигнал). 6.4 (1Н. м). 6.6 (2Н. м). 6.9 (1Н. м). 7.1-7.4 (8Н. м).
МС т/ζ: 444 (М+1) (28.4К.)-№(4-Бутилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (С-39).
(28.4К.)-№(4-Бутилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают. следуя общей методике С и заменяя 4-фторбензоилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид и 4-хлорфенилбороновую кислоту на 4-бутилфенилбороновую кислоту.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0.9 (3Н. м). 1.02 (3Н. д). 1.04 (3Н. м). 1.06 (2Н. м). 2.00 (3Н. с). 2.04 (1Н. м). 2.06 (2Н. м). 3.8 (3Н. с). 4.8 (1Н. м). 5.6 (1Н. шир. сигнал). 6.5 (1Н. д). 6.7 (2Н. д). 7.0 (1Н. м). 7.1-7.2 (7Н. м). 7.4 (1Н. д).
МС т/ζ: 471 (М+1).
Соединения С-40 - С-147 могут быть получены по реакциям. которые приведены на схемах 15-16 и по общей методике С и другим методикам. описанным в этом изобретении.
Специалисты в этой области техники могут признать или могут убедиться. с использованием обычного экспериментирования. что возможны многие эквиваленты описанным здесь конкретным вариантам осуществления этого изобретения.
- 86 011385
Таблица 3. Соединения, полученные по общей методике С
сс А/ С-11 ογ*>ι ° ГА 'ο — к -'
С*2 СЕ>гх о хАа ό С-12 °Г'. 9 Ν- ΟΟ ссо,_№ ά
с-з С| -'τ,'η о оо [-”М N САЗ о уг а Ά-Μ ·· /η θ'* . - —О „Ом Ο
С-4 о со °а0 А 014 ο со * Ν
3-5 Мл со Со 015 Ο '''.--'А· !Ό' Ν · 0 ο^'-^ι ;Ά
С-6 Мд о Μν ° т°« С-16 ΌΑ+-- ο <ΑΗ-4 ο Ά*
С-7 А/. Ч с/ 017 ο ;-Д Λ Ν -Ч.Л ’ - .·, .-Х-оц -..=<
С-8 ещ Цг °А <? 018 αΊΧ ° ''Λ1· <Г4· ·, · ^ΌΗ
С-9 а¥> о Ан-У ίΥ'Ί о °'С.З 019 °ΟΛ Он- Ά..-. - ’Ά° ο
С-Ю “ОД ОС сАчА Μ ΝΗ» С-20 ο +Ά αιΑ-'' си о+у^]'0·-'
- 87 011385
С-21 ’-*о Ύ° ннг 031 С1 0 <*Ν*- '-Ν' 0.¾ ό
я -V1 с-,·· о
Ν ’ м -
, С-22 1 -№-М·' ф^ -ж, ’^яи СЭ2 ί' Ή -.г* Ы· оА
о <Т а СК л
'''•‘'Ν'*'·
С- 23 ^'н' Ф>> С-33 1 Ύ '
' N
! V о· А4
а СОгН
о ^‘ус| О
^ *·**.> :Ό-Ν-<
С-24 Ζ' **т··' -·, с -< · С-34 ГЖ'^ ί-^Η-1
-•^ Ν
Су Ж ®Μ·
Οί
С1 А О Νχ· -0=0 9 '^· 'ν'
С-25 С-35 СО с/ г ”
Ж 0Λγ Ή
-о л -о·
о'к--1-н к·· ч\л
С-26 о® С-35 со >О'
О-у Е-С-
^-ЖО'
V] о /О- МО^···) О 1. Ί. к N
С-27 ··*'' Ν' С-37 О
°’Γι ОгХ -гЖ,
·-
Е > О
№?.<.А·.-··.Ν к
О :
С-2Й к 7 ) С-ЗВ
Ν’ **
О' гЖ о - ,/у
-А-, -о'
С|М ’О 0 —'^Ό']: <Э
С-29 О' Αν' озэ СГ 1
до Ο'^Υ^-Ί
ч. ι^·'’α
СЖ о р·” 1
ж·. АД „А.
-·=>.
030 Ν 1 Ο’Υ'Ή С-40 СО --..Ж „ =АтЖ-
Гон С д сг
- 88 011385
С-41 Хд л X и •'Чг”··'· С-51 X·*-1 А-)'>
С-42 -V- ЧЕ? /уч С-52 X а / Лд.
С-43 л , - ·. » ' >-сг С-53 γ· р о ·:, % 4 1 кУ А
С-44 г X л. σ С-54 X 1 1 Ϊ - к ί ЧЛ ’ -^Ν' А гХ
С-45 к-О °Ол· С-55 д сод ί?,.: Ό>
С-46 3-Л (X- 1Д , С-56 /'-ΐ § Ит’Д -Сч/М'· “ ο σ ·, 1 .л
С-47 “Ό.Α Ср Д--. ч- -Д- С-57 ^χ.ϊ. С χ
С-48 ' х С-58 -Ν \ !' ‘ °ΛΟ
С-49 А..С1Д ° Од X С-59 ·θΌ,λ СО 4’ г Λ
С-50 СО I С-60 ί X
- 89 011385
С-61 Д' АО С-71 С'ОД 4-1 ί>;.
С-62 А->' л с % 0-1 072 ,с1··^4· а 1 А > Α.χ
С-63 А ί V о/ С 73 ................ ... 1 . д*- О· χ
С-64 Ь Ю 1 Т ' Ас,. С-74 <· >· 0 со Αχ
С-65 Г'Пд О Α- 1 >%- С-75 αχ, 0 /Х' · А О'-р-
С-66 I ::ха ΓΎ': Ά-, ·-- 'о- С-76 Л О ι
Х1Д ΌλΛ
С-67 ί οχ Αχ -г· С-77 • *1 . Чх
С-68 ХлД со С-78 ί ° Г* ' ,> ГД !
1 »+й -у*-. еД ·-><. г ί о
С-69 Χχ.ϊ ^Ч1 0'1 « - I 0 с-?а М И 1 д? ί Ί , Ау
С-70 ХДо срен1 С-80 I -/*„··- А'Х
- 90 011385
С-81 ‘Х-Х о <А.чл. С-?·' νχ.... 2 ό С-91 οχι 0Λ. - · υ 'г· ''-л,
С-82 Οζ; С-92 Χχ. Ά Φ
с-ез Ό чл /•η- С-93 С». >· I Чх ) 7’’ ύ X с
С-84 У; <. οχ X _____ С-94 ' г ι ΰ Λ4- % й Υ
С-85 Ύχι (ΐζ/ X -ι 4ι ·*·>'% С-95 ΟΊ °'5 , „ ' 0 г
С-86 ^ΧΧ. * Ι!Χ] °ί Ί >'··0 С-96 А а? Χ· . , Ά χμ
С-87 όο. С-97 ° Ο-.·' χ· «Х “ -
С-88 Οχ Λχ С-98 ' 1 ι 1 ’ 5 . „ . υ
С 89 “X ϊ и- »λ χ XX С-99 XX ι *Ί · ч/ χ
С-90 °χ (Τ ι ^- • Α С-100 ' Τ ϊ. СО •Οχ
- 91 011385
с-ιοί Х-Д СО Οχχ. С-111 Хд со όχ
С-102 “Ό.5. а? οχ·. С-112 Хд 'С, Г' ’
С-103 Хм со ОХ С-113 хм со ДГу, 7'
С-104 ХлД со о С-114 Х,х X АД
С-105 ХМ, ом X А'*1 0115 “'ОД со Οχ ΌΒ
С-106 ар С-116 хд о? 1аг~. 0
С-107 “ад си -Х .. С-117 ал а
С-108 Х1Д оп 0Х_4- С-118 Х\х. со
С-109 Хкд ’Χ°1ΌΧ С-119 • ХкА ' и:
С-110 ‘Ш м,—с. С-120 I Х1Д а?. X, кв
- 92 011385
С-121 ХМ С-131 5
X [Τ’-он
С-122 Х<.д. Од С-132 ЧдД 4<ч 4^·4·· |4·Χ·» од.
С-123 С 1 к Г '7 Д С-133 ; 1 » Д
С-124 Хид. СД [X X _. С-134 “ η .К - ч ’ О О ! ' с
С-125 Хм, ’Х к-7 С-135 Хм см Х'Х
С-126 Хм см Хх,- С-136 11 Од. ι_:ι / ϋ ί 0
С-127 Хм С-137 τι ΐ Х;.: , До,
С-128 Г д С-138 ΐ1 I л... к -А ’ 1 ύ
С-129 Ό ί. ''ν ч со ла> С-139 X, 9 --~д £ с»
С-130 Хм МД XX С-140 дх д См о ‘••м-'Ч. а!'-*·
- 93 011385
Схема 15
(28,4К)-((4- {ацетил-[1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил] амино (фенокси)уксусной кислоты (Ό-9)
Метиловый эфир (28,4К)-((4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] амино (фенокси)уксусной кислоты получают из бензилового эфира (28,4К)-(2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты, как показано ниже. Бензиловый эфир (28,4К)-(2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (7,6 г, 25,65 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и образовавшийся раствор охлаждают до 0°С. В этот раствор добавляют триэтиламин (14,3 мл) и затем по каплям добавляют свежеперегнанный анизоилхлорид (8,75 мл, 51,03 ммоль), растворенный в дихлорметане (15 мл). Образовавшейся реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Эту смесь распределяют между дихлорметаном и 1М раствором гидроксида натрия. Экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой амид очищают хроматографически на силикагеле (со смесью 2:1 гексан:этилацетат), чтобы получить чистый продукт (10 г, 91%).
Бензиловый эфир (28,4К)-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты (10 г), полученный таким образом, растворяют в этаноле (400 мл). Добавляют катализатор - палладий (10%) на угле. Черную суспензию перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч, смесь отфильтровывают и концентрируют. Сырой амин очищают методом фильтрации через небольшой слой силикагеля (с градиентом элюирования от этилацетата до 90/10 этилацетат/метанол), получая чистый амин (5,17 г, 72%).
(28,4К)-(4-Амино-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(4-метоксифенил)метанон (100 мг, 0,34 ммоль), метил-2-(4-бромфенокси)ацетат (91 мг, 0,37 ммоль), Рб2(^Ъа)3 (17 мг, 0,02 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2'-(^№диметиламино)бифенил (8 мг, 0,00002 моль) и карбонат цезия (0,163 г,
- 94 011385
0,0005 моль) загружают в круглодонную колбу, которую затем продувают газообразным азотом через резиновую мембрану. В колбу вводят толуол (2 мл) через резиновую мембрану и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через слой Се1йе® и выпаривают, чтобы получить сырой продукт (0,236 г). Этот сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле при градиентном элюировании системой от 100% гексана до 50/50 гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 24%).
Свежеперегнанный ацетилхлорид (0,5 мл) добавляют в раствор полученного таким образом анилина (0,037 г, 0,00008 моль), затем добавляют 0,015 мл диизопропилэтиламина (0,0114 г, 0,088 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл); и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь нейтрализуют 1М раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают 3 раза водой, рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Образовавшийся сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле при градиентном элюировании (от 0 до 70% этилацетата в гексане), чтобы получить указанное в заголовке соединение (15 мг, 38%).
Ή-ЯМР (СЛС13) δ: 1,012-1,014 (4Н, м), 2,002 (3Н, с), 2,018-2,043 (1Н, м), 3,75 (3Н, с) 3,82 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,67-4,82 (1Н, м), 5,45-5,73 (1Н, шир. сигнал), 6,52 (1Н), 6,68 (2Н, д), 6,89-6,95 (3Н, м), 7,137,21 (5Н, м), 7,32 (1Н, д).
МС т/ζ: 504 (М+1).
(2Б,4К)-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенокси)уксусная кислота (Л-10) (2Б,4К)-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенокси)уксусную кислоту получают из метилового эфира (2Б,4К)-(4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенокси)уксусной кислоты (15 мг, 0,03 ммоль). Этот метиловый эфир растворяют в метаноле (1 мл), добавляют в 0,1М раствор гидроксида натрия (1 мл) в воде и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой (1М раствор) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают три раза водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, чтобы получить указанное в заголовке соединение (13 мг, 89%).
Ή-ЯМР (СЛС13) δ 1,007 (4Н, м), 1,099 (3Н, с), 2,012-2,038 (1Н, шир. сигнал), 3,7 (3Н, с), 4,61 (2Н, с), 4,66-4,78(1Н, м), 5,47-5,75 (1Н, шир. сигнал), 6,49 (1Н, д), 6,64 (2Н, д), 6,86-6,9 (3Н, м), 7,09-7,16 (5Н, м), 7,27 (1Н, д).
МС т/ζ 489 (М), 490 (М+1) (2Б,4К)-2-(4-{Ацетил-[1-{4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-2-метилпропноновая кислота (Л-1).
(2Б,4К)-2-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-2-метилпропионовую кислоту получают путем омыления метилового эфира 2-(4-{ацетил-[1-(4метоксибензоил)-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино }фенил)-2-метилпропионовой кислоты, как описано для синтеза (2Б,4К)-(4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] амино [фенокси (уксусной кислоты. Этот метиловый эфир получают, следуя общей методике Л и заменяя метил-2-(4-бромфенокси)ацетат на 2-(4-бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту.
!Н-ЯМР(300 МГц, СО3ОЛ) δ: 1,007-1,018 (м, 4Н), 1,058 (с, 6Н), 2,002 (с, 3Н), 2,042-2,056 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,74 (ддд, 1Н), 5,55 (шир. с, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,13-7,27 (м, 3Н), 7,36 (д, 2Н), 7,42-7,55 (м, 3Н).
(2Б,4К)-4-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-2хлорфенил)-4-оксобутановая кислота (Л-2).
(2Б,4К)-4-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-2хлорфенил)-4-оксобутановую кислоту получают из соответствующего метилового эфира, по описанной выше методике синтеза (2Б,4К)-(4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] амино (фенокси)уксусной кислоты. Соответствующий метиловый эфир получают, следуя общей методике Л и заменяя метиловый эфир 2-(4-бромфенокси)уксусной кислоты на метиловый эфир 4-(4-бром2-хлорфенил)-4-оксобутановой кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛ3ОЛ) δ: 1,010-1,019 (м, 4 Н), 2,008 (шир. с, 3Н), 2,041-2,056 (м, 1Н), 2,0692,074 (м, 2Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,74 (ддд, 1Н), 5,45-5,62 (шир. с, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,60 (шир. с, 1Н), 7,73 (д, 1Н).
МС т/ζ: 549 (М+1).
(2δ,4Κ)-Ν-(4-Диметилсульфамоилфенил)-Л-[1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид (Л-3) (2δ,4Κ)-Ν-(4-Диметилсульфамоилфенил)-Л-[1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид получают, следуя общей методике Л и заменяя метиловый эфир 2-(4бромфенокси)уксусной кислоты на 4-бром-Л,№диметилбензолсульфонамид.
Ή-ЯМР (СЛС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 2,08 (6Н, с), 3,8 (3Н, с), 4,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,6 (1Н, д), 6,7 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,2 (3Н, м), 7,3 (1Н, м), 7,5 (2Н, д), 7,8 (2Н, д).
- 95 011385
МС т/ζ: 522 (М+1).
(28,4К)-№[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№[4-(пирролидин-1сульфонил)фенил]ацетамид (Ό-4).
(28,4К)-№[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№[4-(пирролидин-1сульфонил)фенил]ацетамид получают, следуя общей методике Ό, заменяя метиловый эфир 2-(4бромфенокси)уксусной кислоты на 1-(4-бромбензолсульфонил)пирролидин.
Ή-ЯМР (СРС13) δ: 1,01 (3Н, д), 1,01 (1Н, м), 1,07 (4Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 3,3 (4Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,7 (1Н, м), 5,6 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,6 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,3 (4Н, м), 7,4(2Н, д), 7,9 (2Н, д).
МС т/ζ: 548 (М+1).
(28,4К)-№(4-Метансульфонилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил]ацетамид (Ό-5).
(28,4К)-№(4-Метансульфонилфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил] ацетамид получают, следуя общей методике Ό, заменяя метиловый эфир 2-(4бромфенокси)уксусной кислоты на 1-бром-4-метансульфонилбензол.
Ή-ЯМР (СРС13) δ: 1,01-1,02 (3Н, м), 2,00-2,02 (4Н, м), 2,03 (1Н, м), 3,1 (3Н, с), 3,7 (3Н, с), 4,8 (1Н), 5,6-5,8 (1Н, шир. сигнал), 6,5 (1Н, д), 6,6 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 7,1-7,3 (4Н, м), 7,4 (2Н, д), 8,0 (2Н, д).
МС т/ζ: 493 (М+1).
(28,4К)-3-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-мегал-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил1амино(фенил)пропионовой кислоты (Э-6).
(28,4К)-3-(4-{Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино(фенил)пропионовую кислоту получают из (28,4К)- №(4-бромфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамида. (28,4К)-№(4-Бромфенил)-№[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил]ацетамид превращают в акриловую кислоту с использованием той же самой процедуры, которая описана для синтеза (±)-3-[4-[(4-хлорфенил)пропиониламино]-1-(4фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]акриловой кислоты. Восстановление и омыление проводят по методике, описанной при получении (28,4К)-3-(4-{4-[ацетил-(4-хлорфенил)амино]-2-метил-
3.4- дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил(фенил)пропионовой кислоты.
Ή-ЯМР (СРС13 300 МГц) δ 1,012 (3Н, д), 1,020-1,024 (1Н, м), 2,000 (3Н, с), 2,022-2,038 (1Н, м), 2,052 (2Н, т), 3,00 (2Н, т), 3,72 (3Н, с), 4,64-4,79 (1Н, м), 5,44-5,70 (1Н, м), 6,50 (1Н, д), 6,65 (2Н, д), 6,90 (1Н, т), 7,10-7,28 (7Н, м), 7,32 (1Н, д).
(28,4К)-3-(4-{Ацетил-[1-{4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино(фенил)пропнонамид (Э-7).
(28,4К)-3-(4-{ Ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино (фенил)пропионамид получают из (28,4К)-3-(4-{ацетил-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино(фенил)пропионовой кислоты. К раствору 3-(4-{ацетил-[1-(4метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино(фенил)пропионовой кислоты (21 мг, 0,042 ммоль) в диметилформамиде (200 мкл) добавляют НАТи (24 мг, 0,063 ммоль), НОВ! (8,5 мг, 0,063 ммоль), ΝΉ4α (4,5 мг, 0,084 ммоль) и диизопропилэтиламин (Р1РЕА) (29 мкл, 0,168 ммоль). После превращения исходного материала (через 2,05 ч) смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 (4 раза по 10 мл). Собирают этилацетатный слой, сушат над КаСО4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить указанное в заголовке соединение (17,2 мг, 82%).
Ή-ЯМР (СРС13 300 МГц) δ 1,009 (3Н, д), 1,020-1,024 (1Н, м), 2,002 (3Н, с), 2,022-2,038 (1Н, м), 2,052 (2Н, т), 3,00 (2Н, т), 3,73 (3Н, с), 4,64-4,79 (1Н, м), 5,30-5,70 (3Н, м), 6,50 (1Н, д), 6,68 (2Н, д), 6,91 (1Н, т), 7,10-7,28 (7Н, м), 7,32 (1Н, д).
(28,4К)-№[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-нитрофенил)ацетамид (Э-8).
(28,4К)-№[1-(4-Метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№(4-нитрофенил)ацетамид получают, следуя общей методике Ό и заменяя метиловый эфир 2-(4-бромфенокси)уксусной кислоты на 4-бромнитробензол.
Ή-ЯМР (СРС13 300 МГц) δ 1,012 (3Н, д), 1,020-1,024 (1Н, м), 2,007 (3Н, с), 2,020-2,035 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 4,66-4,81 (1Н, м), 5,50-5,78 (1Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,68 (2Н, д), 6,96 (1Н, т), 7,10-7,32 (4Н, м), 7,46 (2Н, д), 8,28 (2Н, д).
МС т/ζ: 460 (М+1).
- 96 011385
Таблица 4. Соединения, полученные по общей методике Ώ
0-1 °0од од °од?
0-2 ОД од?
0-3 РЛ -0 0«О
0-4 од од?
ϋ-5 °8° 'Одл од “ОД,
0-6 •ОДад ОД ОДд
0-7 од ОДд
0-8 ОД1Л со °Лао,
0-9 ^од од од..
0-10 -^ОДд од ОДд
- 97 011385
I
Общая методика Е
Схема 16 о у-Ч-ОВ О-Ч о
Лов
ΝΗ;
'Ν'
Н
ΚΟΐδυ
4М нсгаохапе
Εί2Ο
2. 4Ν НС!
ННг
Ка(ОАс)лВН; ОСЕ
АсОН
НэСОсг
ОСМ, ΟϊΡΕΑ
Н2 РсУС
Я1СОС1
МеОН
О1ЕАГ ОСМ (±)-№(7-Ацетил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидрогетеро[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-№замещенные фенилацетамиды (45).
Этиловый эфир 2-(2-этоксикарбонил-1-метилэтиламино)фуран-3-карбоновой кислоты (38)
Этиловый эфир 2-аминофуран-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир бут-2-еновой кислоты растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником в присутствии Α12Ο3, пока не прореагирует весь исходный материал, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом флэшхроматографии, чтобы получить соответствующий дикетон.
Этиловый эфир 2-[бензил-(2-этоксикарбонил-1-метилэтил)амино]фуран-3-карбоновой кислоты (39)
Синтез осуществляют с использованием реакции алкилирования, описанной для синтеза А-164, заменяя 3-метоксибензилбромид на бензилбромид.
Этиловый эфир 7-бензил-6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-£иго[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (40).
К раствору сложного диэфира в диэтиловом эфире при комнатной температуре добавляют третбутоксид калия, и смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч. Смесь фильтруют, чтобы удалить любой гидролизующийся материал. Растворитель удаляют в вакууме, чтобы получить калиевую соль бициклического сложного эфира.
7-Бензил-6-метил-6,7-дигидро-5Н-фуро[2,3-Ь]пиридин-4-он (41).
Сложный α-кетоэфир растворяют в 4М растворе НС1 в диоксане и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 4 н. раствор НС1, и смесь нагревают при 100°С в масляной бане в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 1н. раствором №ОН. Водный слой экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают методом флэш-хроматографии, чтобы получить соответствующий кетон.
(±)-(7-Бензил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-замещенный фениламин (42).
Синтез замещенного фениламина осуществляют с использованием процедуры, описанной для Е-1, и заменяя анилин на соответствующий анилин.
(±)-№(7-Бензил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-№замещенный фенилзамещенный амид (45).
Синтез соответствующих фениламидов проводят с использованием процедур гидрирования и ацилирования, которые описаны в общей методике В для соответствующих хлоридов кислот. Представительные примеры соединения 45 показаны ниже в табл.
Соединения Е-1- Е-30 могут быть получены по реакциям, представленным в схемах 18 и по общей методике Е и другим описанным здесь методикам. Специалисты в этой области техники смогут признать, или будут способны удостовериться, с использованием не более чем обычного экспериментирова ния, что существует много эквивалентов конкретным вариантам осуществления описанного здесь изобретения.
- 98 011385
Таблица 5. Примеры с использованием общей методики Е
Е-1 ал Е-11 а х. ч‘Д> Ад0'
ε-г ОА А ε-ΐ2 Ал ° А А. АгД
I Е-3 СХЛ а “Дд ЕЧЗ а х оа °0ώ
! Е-4 ОА А-ы-А ε-н Д. °05
ί ε-5 ί *Ο*νΑ Дд Да Е-15 О, о ад. А
I Е-5 Ο,Λ А. 0-й Е-16 СдЛ оа °“'ώ
I ; Е-7 ДА ДД ' Ά Е-17 а х ч са пЧх ]
I ЕВ О г Оу? Л ·· Ν - ο^γν0' Е-18 ; ί ° ‘ N о: а ’' . °
Е*& чуд ОА “Ά Е-19 г Аа адд оЛ_у^Оч д
ЕЮ ад ОА Н=---Ь- Е-20 оДА [ ^ад а
- 99 011385
Е-21 О АЛЧ..А Л
Е-22 Х-А оХеЧг0Слг
Ь23 ад .-'у'р·.·1·-
ί Е-24 С1Д еДХА
1 ! Скд ”ДА
: ε-26 1 ад *дА хх
I е-27 о. 3 ΕΙΧΑ.
Е-2В о X 1
Е-29 0 χχΑ,χ ^ЪА ί
Е'ЗО дДХд ХА
Методика Р.
№[1-(3-Метоксибензоил)-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид (Р-1).
№[1-(3-Метоксибензоил)-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№фенилацетамид получают из 4-(гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3-метоксифенил)метанона, который синтезируют в соответствии со ссылкой Натапп, Ь. 6.; Н1дисЫ, В. I.; ΖΗί. Ь.; Еб^агбк, 1. Р.; \Уапд. X.; МаггксЕке, К. В.; Копд, 1. ^.; Рагтег, Ь. 1.; 1опе§, Т. Ό. 1. Мее!. СЕет 1998, 41, 623. В дальнейшем это соединение превращают в №[1-(3-метоксибензоил)-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]-№ фенилацетамид с использованием образовавшегося ίη-δίΐιι иодида и реакции замещения с анилином, в соответствии со следующей ниже процедурой.
В охлажденный раствор (4-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3метоксифенил)метанона (500 мг, 1,06 ммоль) в 10 мл дихлорметана медленно добавляют 0,8 мл иодот
- 100 011385 риметилсилана (5,6 ммоль) при 0°С. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 12 мл ТГФ. Добавляют ВаСО3 (630 мг, 3,2 ммоль) и 0,17 мл анилина (1,092 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, при элюировании системой этилацетат/гексан (1:4), чтобы получить (2,2диметил-4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3-метоксифенил)метанон (150 мг, 24%).
К раствору (2,2-диметил-4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -ил)-(3-метоксифенил)метанона в метиленхлориде (5 мл) добавляют диизопропилэтиламин и затем ацетилхлорид. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают 1М водным раствором №ОН и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, сушат и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (50% гексана/50% этилацетата), получая №[1-(3-метоксибензоил)-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Шфенилацетамид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,05 (1Н, м), 1,06 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,09 (1Н,м), 2,00 (3Н, 3), 3,7 (3Н, м), 5,8 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,6-7,1 (8Н, м), 7,2 (1Н, м), 7,3-7,5 (3Н, д).
МС т/ζ: 429 (М+1).
(2Б,4К)-4-ХлорШ-этилШ-[1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]бензамид (Р-2).
(2Б,4К)-4-ХлорШ-этилШ-{1-(4-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]бензамид, синтезируют, как описано в общей методике С, за исключением того, что модифицируют последующее удаление бензилкарбамата следующим образом. К раствору (2Б,4К)-(4-амино-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(4-метоксифенил)метанона (200 мг, 0,68 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляют ацетальдегид (0,042 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксаборгидрид натрия (0,156 г, 0,75 ммоль) и образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (03 мл, 2,03 ммолъ) и 4-хлорбензоилхлорид (0,4 мл, 3,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дихлорметан (40 мл), и смесь промывают 1н. раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют н концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагсле при элюировании системой этилацетат-дихлорметан (1:4), чтобы получить 80 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,02-1,04 (7Н, м), 1,07 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 3,1 (1Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,2 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,6 (2Н, д), 6,8 (2Н, м), 6,9 (1Н, м) 7,1-7,5 (6Н, м).
МС т/ζ: 463 (М+1). №[1-(3-Метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-нл]Ш-фенилацетамид (Р-3).
№[1-(3-Метоюсибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид получают из 1-(4метоксибензоил)-2,3-дигидро-1Н-хинолин-4-она, который синтезируют в соответствии со ссылкой Ве11а880и-Рагдеаи, М. С; СгаГГе, В.; Басцие!, М. С; Ма111е, Р, I, оГ Не1ег. СНет. 1985,22(3), 713. Это соединение в дальнейшем превращают в (4-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3-метоксифенил)метанон, путем восстановления кетона в спирт и образования ίη-δίΐιι иодида и реакции замещения анилином, в соответствии со следующей процедурой. К раствору 1-(3-метоксибензоил)-2,3-дигидро-1Н-хинолин-4-она (310 мг, 1,01 ммоль) в 5 мл метанола добавляют 410 мг боргидрида натрия (4,4 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографически на силикагеле при элюировании системой этилацетат/гексан (1:2), чтобы получить (4-гидрокси-3,4-днтндро-2Н-хинолин-1-ил)-(3-мстоксифенил)метанон (215 мг, 69%). Это соединение в дальнейшем превращают в (3-метоксифенил)-(4-фениламино-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метанон с использованием следующей процедуры. К охлажденному раствору (4-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(4-метоксифенил)метанона в дихлорметане медленно добавляют иодотриметилсилан при 0°С. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ. Добавляют ВаСО3 и анилин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле при элюировании системой этилацетат/гексан (1:4), чтобы получить (4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3метоксифенил)метанон.
К раствору (4-фениламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(4-метоксифенил)метанона в метиленхлориде добавляют диизопропилэтиламин и затем ацетилхлорид. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают 1М водным раствором №1ОН и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, сушат и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (50% гексана/50% этилацетата), чтобы получить (±)Ш-[1-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]Ш-фенилацетамид.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,02 (1Н, м), 1,09 (3Н, с), 2,01 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 3,5 (1Н, м), 3,7 (3Н, м), 4,1 (1Н, м), 6,4 (2Н, м), 6,6 (1Н, м), 6,8-7,3 (6Н, м), 7,4 (3Н, м), 7,5 (1Н, д).
- 101 011385
МС т/ζ: 401 (М+1).
Таблица 6. Структурно отличающиеся серии
Описанные соединения ингибируют связывание РСЭ2 с СРТН2.
В этом анализе связывания с радиолигандной мембраной оценивают способность соединения ингибировать связывание меченого тритием [3Н] простагландина Ό2 (ΡΟΌ2) с клонированным СРТН2 человеческим рецептором. который стабильно экспрессируется в клетках НЕК-293 (рецептор. выражающий человеческий СКТЪ2. и а субъединица или гетеротримерный С белок 16 были получены на фирме Вюк1диа1 Сотрапу) с использованием сцинтиляционного анализа 8стй11а1юи Ргох1тйу Аккау (8ΡΑ).
Непосредственно до проведения анализа получают связывающий буфер. содержащий 50 ммоль/л Тпк-НС1 (рН 7.5). 5 ммолъ/л МдС12 и 1 ммоль/л БОТА. Готовят раствор с шариками/мембранами. с концентрацией в два раза больше конечной концентрации при анализе. содержащий мембраны (мембраны закуплены на фирме Вюк1диа1) из клонированных НЕК-293 клеток. для того чтобы экспрессировать связанный СРТН2 рецептор и меченый [3Н] РСЭ2 при концентрации в два раза больше конечной концентрации при анализе и хранят на льду до добавления в лунки. Получают охлажденный РСЭ2 с концентрацией в 20 раз больше конечной концентрации при анализе. и хранят на льду до добавления в лунки. определяя неспецифическое связывание (Ν8Β); для этого анализа используют планшеты фирмы Согшид #3653.
Готовят базовый раствор с концентрацией соединения 10 ммоль/л в 100% ДМСО. и хранят при комнатной температуре. Затем для каждого соединения регистрируют кривую отклика с 10 точками концентраций. начиная с 10 мкмоль/л (конечная концентрации при анализе). Растворы соединений готовят с концентрацией в 40 раз больше конечной концентрации при анализе. и затем проводят 9 последовательных разбавлений в 3 раза.
Добавляют дозу 0.1 мкл каждой концентрации соединения в соответствующую лунку планшеты (с 384 лунками). и для определения неспецифического связывания добавляют в лунки 2 мкл охлажденного РСЭ2. Затем в каждую лунку добавляют 20 мкл меченого [3Н] РСЭ2 и затем 20 мкл (2 раза) раствора с шариками/мембранами.
Планшеты оставляют инкубироваться при комнатной температуре приблизительно в течение 2 ч и затем считывают сцинтиляции на Раскагб Торсоии! с использованием тритиевого протокола 8РА в течение 1 мин на каждой лунке.
Определяют процент ингибирования связывания РСЭ2 (используют РСЭ2 со значением Кс или меньше) с клеточными мембранами НЕК-293. анализ всегда проводят с дублированием по две лунки на одну точку (п=1 для суммы п=2.0).
Соединения А-3. А-11. А-16. А-17. А-20. А-24. А-35. А-49. А-51. А-54. А-55. А-67. А-70. А-72. А-73. А-81. А-82. А-120. А-130. А-131. А-132. А-143. А-144. А-147. А-153. А-156. А-157. А-159. В-7. В-9. В-11. В-13. В-18. В-20. В-26. В-28. В-34. В-39. В-40. В-47. В-51. В-58. В-59. В-63. В-66. В-68. В-70. В-73. В-74. В-84. В-86. В-97. от В-101 до В-112. С-33. С-37. С-38. Ό-1. Ό-2. Ό-6. Ό-10. Е-3 имеют значения К1< 10 мкмоль/л.
Соединения А-8. А-53. А-58. А-124. А-126. А-154. В-53. В-100. Е-1 имеют значения К1 < 60 мкмоль/л.
Все остальные соединения имеют значения К1 < 1 мкмоль/л.
Хотя настоящее изобретение конкретно раскрыто и описано со ссылками на предпочтительные варианты воплощения. специалистам в этой области понятно. что различные изменения по форме и в деталях могут быть осуществлены в объеме данного изобретения. изложенного в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ ингибирования СКТН2 у субъекта, нуждающегося в ингибировании СКТН2, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующей структурной формулой:
    К3 В
    N
    N или его фармацевтически приемлемой соли, в которой кольцо А означает необязательно замещенное фенильное кольцо;
    К представляет собой -Χι-К1;
    Кх означает -С(О)К4 и К3 представляет собой необязательно замещенную фенильную, пиридильную или циклогексильную группу;
    X означает -С(О)- или -С(К2)2-;
    Χ1 и Х2, каждый независимо, представляет собой связь, 8(О), 8(О)2, С(О) или С(Ο)NН;
    К1 означает Н или необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    при условии, что когда Χ1 представляет собой связь, 8О или 8О2, тогда К1 не означает Н;
    каждый К2 независимо представляет собой -Н, -Χ4-Κ8 или необязательно замещенную, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    К4 означает -Н, -Х6-К10 или необязательно замещенную, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    при условии, что когда Х2 представляет собой связь, 8О или 8О2, тогда К4 не является атомом водорода;
    Х4 и Х6, каждый независимо, представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, -ОН, =О, С1-С3алкокси, нитро и циано;
    К5 и К6, каждый независимо, представляет собой Н; и
    К8 и К10, каждый независимо, означает Н, -С(О)ОК' или необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    где необязательные заместители в алифатической группе, циклоалифатической группе или неароматической гетероциклической группе представляют собой от одной до трех групп, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галоида, К11, =О, =8, =NN4^, =ΝΝ(Η*)2, =МИНС(О)К*, =ИМНСО2(алкил), =NNН8Ο2(алкил) и =ΝΗ*;
    необязательные заместители при ненасыщенных атомах углерода ароматической группы представляют собой от одного до четырех независимых возможных радикалов К11;
    необязательные заместители при атоме азота ароматической группы или атом азота неароматической азотсодержащей гетероциклической группы означают от одной до трех групп, причем каждая независимо выбрана из группы, состоящей из К+, -Ы(К+)2, -С(О)К+, -СО2К+, -С(О)С(О)К+, -С(О)СН2С(О)К+, -8О2К+, -8О2, -И(К+)2, -С(=8МК+)2, -С( \Н)-\(К'); и -\К'8О;к;
    каждый К11 независимо выбран из группы, состоящей из галоида, Ко, -ОН, -ОКО, -8Н, -8КО, 1,2метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенного гидроксила (-ОН), фенила, [К12]фенила, -О(фенила), О([К12]фенила), -СН2(фенила), -СН2([К12]фенила), -СН2СН2(фенила), -СН2СН2(К12]фенила), -иО2, -ΟΝ, Ν(Ε')2, -ИК'СО2Ко, -Б1К'С(О)КО, -\К'\К'С(О)К, -Ы(К')С(ОМК')2, -МКЪ1К'С(ОМК')2, -Б1КТ^К'СО2КО, С(О)С(О)КО, -С(О)СН2С(О)К', -СО2К', -С(О)КО, -С(О^(К)2, -ОС(О^(К')2, -8(О)2КО, -8Ода|)2, -8(О)К', NΚ'8Ο2N(Κ')2, -МК'8О2КО, -С(=8МК'Ц, -(СН2)у^(К')2, -С(=:МН)-Ы(К')2, -(СН2\С(О^(К')2, (С11Т\НС(О)К' или -(СН2)уБ1НС(О)СНАК')(К'); К' представляет собой Н, КО, -СО2КО -8О2КО или С(О)КО; у означает 0-6; V означает С1-С6алкилен;
    каждый К* независимо представляет собой Н, алифатическую группу или алифатическую группу, замещенную радикалом К12;
    К означает Н, фенил, [К ]фенил, -О(фенил), -О([К ]фенил), -СН2(фенил), -СН2([К ]фенил), гетероарильную группу, неароматическую гетероциклическую группу, алифатическую группу или алифатическую группу, замещенную К12;
    К° означает алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу, аралкильную группу или неароматическую гетероциклическую группу, причем каждая группа необязательно замещена радикалом К12;
    - 103 011385
    Я12 представляет собой от одного до четырех заместителей, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, С1-С6алкила, (галоид), алкила С1-С6, циклоалкила С3-С8, (галоид), циклоалкила С3-С8, -ΟΝ, -СЕ3, -СНЕ2, -СН2Е, -ОСЕ3, -ОСНЕ2, -ОСН2Е, -ОЯ', -ОЯ13С(О)Я', -С(О)ОЯ', С(О)^Я16)2, -Ν^Ι6)2, ^О2, -1ЧК16С(О)Я', -1ЧК16С(О)ОЯ', ЛК'ООАА'к -1ЧК168О2Я17, -8(О)чЯ17, Я13\К16С(О)Я', -Я13С(О)Я', -Я13\К16С(О)ОЯ', тетразолил, имидазолил или оксадиазолил;
    Я13 означает С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил;
    Я16, каждый независимо, представляет собой Я' или бензил;
    Я17 представляет собой Я13 или -СЕ3;
    с.| означает 0-2; и г означает 1-3.
  2. 2. Способ по п.1, в котором кольцо А представляет собой фенил или [Я11] фенил;
    X означает -СНЯ2-;
    Я1 представляет собой необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    Я2 означает Н или необязательно замещенную, С1-С4алкильную группу, С1С4алкилалкоксиметиленовую группу или С3-С6циклоалкильную группу; и
    Я4 представляет собой необязательно замещенную, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу.
  3. 3. Способ по п.2, в котором Я3 является необязательно замещенной фенильной группой.
  4. 4. Способ по п.3, в котором соединение представлено следующей структурной формулой:
  5. 5. Способ по п.4, в котором
    Я1 является необязательно замещенной, циклоалкильной группой, ароматической группой или неароматической гетероциклической группой;
    Я3 означает фенил или [Я11] фенил;
    Я4 означает Н, -СН2С(О)Я14, -СН2Я15, -СН2ОЯ14 или необязательно замещенную С1-С3алкильную группу, циклоалкильную группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    Я14 является Н или необязательно замещенной алкильной группой, ароматической группой, циклоалкильной группой или неароматической гетероциклической группой; и
    Я15 является необязательно замещенной, ароматической группой, циклоалкильной группой или неароматической гетероциклической группой;
    где каждый Я11 и необязательные заместители независимо определены в п.1.
  6. 6. Соединение, представленное следующей структурной формулой:
    β3\ ’м'
    К ;
    или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо;
    Я означает -Χι-Я1;
    Ях представляет собой -С(О)Я4, и Я3 означает необязательно замещенную фенильную группу;
    X означает -С(О)- или -С(Я2)2-;
    XI и Х2, каждый независимо, представляет собой связь, 8(О), 8(О)2, С(О) или С(Ο)NН;
    Я1 означает Н или необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую груп пу или неароматическую гетероциклическую группу;
    при условии, что когда Х1 означает связь, 8О или 8О2, тогда Я1 не является атомом водорода Н; каждый Я2 независимо представляет собой Н, -Х4-Я8 или необязательно замещенную, алифатиче
    - 104 011385 скую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    К4 означает Н, -Х6-К10 или необязательно замещенную, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    при условии, что когда Х2 означает связь, 8О или 8О2, тогда К4 не является атомом водорода;
    Х4 и Х6, каждый независимо, представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из групп, состоящих из галоида, -ОН, =О, С1-С3алкокси, нитро и циано;
    К5 и К6, каждый независимо, представляет собой Н; и
    К8 и К10, каждый независимо, представляет собой Н, -С(О)ОК' или необязательно замещенную, циклоалифатическую группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    где необязательные заместители в алифатической группе, циклоалифатической группе или неароматической гетероциклической группе означают от одной до трех групп, причем каждая независимо выбрана из группы, состоящей из галоида, К11, =О, =8, =NNНК*, =NN(К*)2, =НКНС(О)К*, =NNНСО2(алкил), =NNН8Ο2(алкил) и =ΝΒ*;
    необязательные заместители при ненасыщенных атомах углерода ароматической группы представляют собой от одного до четырех независимых возможных радикалов К11;
    необязательные заместители при атоме азота ароматической группы или атоме азота неароматической азотсодержащей гетероциклической группы представляют собой от одной до трех групп, причем каждая независимо выбрана из группы, состоящей из К+, -Ы(К+)2, -С(О)К+, -СО2К+, -С(О)С(О)К+, С(О)СН2С(О)К+, -8О2К+, -8О2ЖК+)2, -Ср\(1и, -С( Ν 1)-\(Ю; и -\К'8О;К';
    каждый К11 независимо выбран из группы, состоящей из галоида, Ко, -ОН, -ОКо, -8Н, -8Ко, 1,2метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенного гидроксила, фенила, [К12]фенила, -О(фенила), О(К12]фенила), -СН2(фенила), -СН2([К12]фенила), -СН2СН2(фенила), -СН2СН2(К12]фенила), -ЫО2, ΌΝ, Ν(Ε')2, -№К.'СО2Ко, -№К.'С(О)Ко, -МК'МК'С(О)КО, -Ы(К')С(ОМК')2, -МКЪ1К'С(ОМК')2, -ЫК'НК'СО2Ко, С(О)С(О)Ко, -С(О)СН2С(О)К', -СО2К', -С(О)Ко, -С(О^(К)2, -ОС(О^(К')2, -8(О)2Ко, -8О^(К)2, -8(О)К', ХК'8О^(К')2, -№К.'8О2Ко, -С(=8МК')2, -(СН2)р(К')2, -С(=ХН)-Ы(К')2, -(СН2)уС(О^(К')2, (СН2)уМНС(О)К' или -(СН2)уМНС(О)СНр-К')(К');
    К' представляет собой Н, Ко, -СО2Ко, -8О2Ко или -С(О)Ко; у означает 0-6; V означает С1-С6алкилен;
    каждый К* независимо представляет собой Н, алифатическую группу или алифатическую группу, замещенную радикалом К12;
    К означает Н, фенил, [К ]фенил, -О(фенил), -О([К ]фенил), -СН2(фенил), -СН2([К ]фенил), гетероарильную группу, неароматическую гетероциклическую группу, алифатическую группу или алифатическую группу, замещенную радикалом К12;
    Ко означает алифатическую группу, циклоалифатическую группу, ароматическую группу, аралкильную группу или неароматическую гетероциклическую группу, причем каждая группа необязательно замещена К12;
    К12 представляет собой от одного до четырех заместителей, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галоида, С1-С6алкила, (галоид)галкилаС1-С6, циклоалкилаС3-С8, (галоид)гциклоалкилаС3-С8, -ϋΝ, -СЕ3, -СНЕ2, -СН2Е, -ОСЕ3, -ОСНЕ2, -ОСН2Е, -ОК', -ОК13С(О)К', -С(О)ОК', С(О)^К16)2, -И(К16)2, -ЫО2, -1\1К16С(О)К', -МК16С(О)ОК', -№К.16С(О)^К16)2, -№К?68О2К17, -8(О)чК17, К13ХК16С(О)К', -К13С(О)К', -К13ХК16С(О)ОК', тетразолила, имидазолила или оксадиазолила;
    К13 означает С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил;
    каждый К16 представляет собой независимо К' или бензил;
    К17 означает К13 или -СЕ3;
    с.| представляет собой 0-2; и г означает 1-3;
    при условии, что соединение не означает 2-метил-Ы-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(2метил-1 -оксобутил)-4-хинолинил]бутамид; Ν-( 1 -ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ыфенилгептамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1 -оксо-3-фенилпропил)-4-хинолинил]бензолепропанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1 -(3-нитробензоил)-4-хинолинил]гексанамид; Ν[1,Г-бифенил]-3-ил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1 -(4-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; Ν-( 1 бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-(4-нитрофенил)гептанамид; №(1-бензоил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-(4-метоксифенил)-2-метилпропанамид; Ν-| 1-(4-фторбензоил)-
    1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Ы-фенилбутанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]пентанамид; 2-этил-Ы-[1-(2-этил-1-оксобутил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,8диметил-4-хинолинил]-Ы-(2-метилфенил)бутанамид; Ν-[1 -[(4-фторфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-2метил-4-хинолинил]-Ы-фенилпропанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(4-нитробензоил)-4хинолинил]октанамид; №циклогексил-4-[(циклогексиламино)карбонил]фениламино]-3,4-дигидро-2- метил-1(2Н)-хинолинкарбоксамид; №[1-(4-этилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,8-диметил-4-хинолинил]№(2-метилфенил)-3-(4-нитрофенил)-2-пропенамид; 3-(4-метоксифенил)-Ы-фенил-Ы-[1,2,3,4-тетрагидро1-[3-(4-метоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]-2-метил-4-хинолинил]-2-пропенамид; 4-[(этоксиоксоаце
    - 105 011385 тил)фениламино]-3,4-дигидро-2-метил-у-оксоэтиловый эфир 1-(2Н)-хинолинуксусной кислоты; Ν-[1-(3циклогексил-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-№фенилциклогексанпропанамид;
    4-(ацетилфениламино)-3,4-дигидро-2-метил-у-оксо-1-(2Н)-хинолинпентановую кислоту; Ν-( 1-бензоил-
    1.2.3.4- тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-2,2-диметил-Н-фенилпропанамид; №(1-бензоил-6-бром-1,2,3,4- тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилпентанамид; №[1-(2-фуранилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-2метил-4-хинолинил]-Ы-фенилацетамид; 2-метил-Н-фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2метил-4-хинолинил]пропанамид; №[1-[(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-М-фенилацетамид; 2,2,2-трифтор-М-фенил-М-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; 2-этил-М-[1-(2-этил-1-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилбутанамид; №(1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-М-(3-метоксифенил)ацетамид; №фенил-М-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксогексил)-4-хинолинил]ацетамид; №(1-ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-М-фенил-2-тиофенкарбоксамид; №[1-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2метил-4-хинолинил]-Н-фенилгексанамид; №фенил-М-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксибензоил)-2-метил-4хинолинил]гексанамид; №фенил-М-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]гексанамид; №[1-(циклопропилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилциклопропанекарбоксамид; Ν(1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-М-(4-метилфенил)ацетамид; 2-метил-И-фенил-М-[1,2,3,4те1рагидро-2-метил-1-(2-метил-1-оксопропил)-4-хинолинил]пропанамид; -Н-фенил-Н-|1.2.3.4-тетрагидро-1-(4метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]-2-тиофенкарбоксамид; 1-(3,5-динигробензоил)-М-формил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-М-фенил-4-хинолинамин; N-[1-(4-хлор-3-нигробензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4хинолинил]-М-фенилацетамид; N-фенил-N-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(3-нигробензоил)-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1 -(3-метоксибензоил)-2-метил-4-хинолинил]гексанамид; Ν-[ 1 -(2фуранилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенил-2-фуранкарбоксамид; Ν-фенил-Н[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксопропил)-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1[3-(4-метоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; 3-(2-фуранил)-И-[1-[3-(2-фуранил)-1-оксо-2-пропенил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенил-2-пропенамид; Ν-[ 1 -[2-( 1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)- 1-оксо-3-фенилпропил]- 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил Ι-Ν-фенилоктанамид; Ν-[ 1 -(3 -хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилацетамид; относительная стереохимия №фенил-Н-[(2В,48)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксопропил)-4хинолинил]ацетамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4хинолинил]-2-метил-Н-фенилпропанамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1-ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилгексанамида; относительная стереохимия Ν-[(2Β,48)-1ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилпропанамида; относительная стереохимия Ν[(2В,48)-1 -ацетил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилгептанамида; относительная стереохимия Ν-[(2Β,48)-1 -бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-2,2-диметил-Н-фенилпропанамида; №[1-(3-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилацетамид; Ν-[1-[4-(1,1диметилэтил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилацетамид; №(1-ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-2-метил-Н-фенилпропанамид; 2,2,2-трифтор-Н-фенил-Н-[1,2,3,4тетрагидро-2-метил-1-(трифторацетил)-4-хинолинил]ацетамид; относительная стереохимия Ν-[(2Β,48)-1ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-2,2-диметил-Н-фенилпропанамида; относительная стереохимия №[(2В,4§)-1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилбутанамида; относительная стереохимия №[(2В,48)-1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилацетамида; относительная стереохимия №фенил-Н-[(2В,48)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксогептил)-4хинолинил] ацетамида; относительная стереохимия №фенил-Н-[(2В,48)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1оксогексил)-4-хинолинил]ацетамида; относительная стереохимия Ν-[(2В,48)- 1-ацетил-1,2,3,4тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилпентанамида; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1оксо-3-фенил-2-пропенил)-4-хинолинил]ацетамид; относительная стереохимия Ν-[(2Β,48)-1 -бензоил-
    1.2.3.4- тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилгептанамида; относительная стереохимия Ν-[(2Β,48)-
    1- ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилацетамида; относительная стереохимия Ν- [(2В,48)-1-бензоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Н-фенилпентанамида; №фенил-И-[1,2,3,4тетрагидро-2-метил-1 -(трицикло [3.3.1.13.7] дец-1 -илкарбонил)-4-хинолинил]ацетамид; Ν-фенил-Н[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксопропил)-4-хинолинил]пропанамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-
    2- метил-1-(2-тиенилкарбонил)-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксибен- зоил)-2-метил-4-хинолинил]-2-фуранкарбоксамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1 -(4-метоксибензоил)2-метил-4-хинолинил]ацетамид; Ν-[ 1 -(3,5-динитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил]-Нфенилацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(4-нитробензоил)-4-хинолинил]ацетамид; Νфенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-иодобензоил)-2-метил-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-И-[1,2,3,4тетрагидро-2-метил-1 -(2-метил-1-оксопропил)-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-2метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1[(4-нитрофенил)метил]-4-хинолинил]ацетамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксибензоил)-2метил-4-хинолинил] ацетамид; Ν-Ц-ацетил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолинил)-Н-фенилбутанамид; №фенил-Н-[1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1-(1-оксобутил)-4-хинолинил]ацетамид; №(1-бензоил-1,2,3,4
    - 106 011385 те1рагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилгексанамид; №(1-бензоил-1,2,3,4-те1рагидро-2-метил-4-хинолинил)№фенилпентанамид; №(1-бензоил-1,2,3,4-те1рагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилпропанамид; 1-бензоил-
    1.2.3.4- тетрагидро-4-(^-фенилацетамидо)хинальдин; №( 1-ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4- хинолинил)-Ы-фенилацетамид; №(1-ацетил-1,2,3,4-те1рагидро-2-метил-6-нитро-4-хинолил)ацетанилид; N-(1ацетил-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-хинолил)ацетанилид; N-(1 -ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4хинолинил)-Ы-фенилацетамид; №( 1-бензоил-6-бром-1,2,3,4-те1рагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилацетамид; №( 1-бензоил-6-хлор-1,2,3,4-те1рагидро-2-метил-4-хинолинил)-М-фенилацетамид; N-(1 -бензоил-1,2,3,4те1рагидро-2-метил-4-хинолинил)-Ы-фенилбутанамид; №фенил-Ы-[1,2,3,4-те1рагидро-1-(3-фторбензоил)-2метил-4-хинолинил]гексанамид; N-[1 -(3-хлорбензоил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил] -Ы-фенилацетамид; N-[1-(4-фторбензоил)-2-метил-6-ниΊро-1,2,3,4-теΊрагидрохинолин-4-ил]-N-фенилацетамид; (1-бензоил-6бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)фениламид пентановой кислоты; N-(1-бензоил-6-хлор-2-метил-
    1.2.3.4- те1рагидрохинолин-4-ил)-М-фенилацетамид; N-[6-хлор-1-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-те1рагидрохи- нолин-4-ил] -И-фенилацетамид; ^^-бромН -(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,4-те1рагидрохинолин-4-ил]-Мфенилацетамид; N-(1-бензоил-6-ниΊро-2-метил-1,2,3,4-теΊрагидрохинолин-4-ил)-N-фенилацетамид; N-(1бензоил-2-метил-1,2,3,4-те1рагидрохинолин-4-ил)-М-фенилбутирамид; N-[1 -(3-метоксибензоил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]-2,2-диметил-М-фенилпропионамид.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором X представляет собой -СНВ2-; В2 означает Н, метил или этил; В3 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу; и В5 и В6 каждый означает Н.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором соединение представлено следующей структурной формулой:
    В1 представляет собой Н или необязательно замещенную, циклоалкильную группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    В3 означает фенил или [В11]фенил;
    В4 представляет собой Н, -СН2С(О)В14, -СН2В15, -СН2ОВ14 или необязательно замещенную, С1-С3 алкильную группу, циклоалкильную группу, ароматическую группу или неароматическую гетероциклическую группу;
    В14 представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную группу, ароматическую группу, циклоалкильную группу или неароматическую гетероциклическую группу; и
    В15 означает необязательно замещенную, ароматическую группу, циклоалкильную группу или неароматическую гетероциклическую группу.
  9. 10. Соединение по п.8, в котором кольцо А представляет собой фенил или [В11] фенил, где В11 находится в пятом, шестом, седьмом и/или восьмом положении;
    В1 означает В18; и
    В4 представляет собой В18, С1-С4алкил, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОСН3 или -СН2СН2ОСН2СН3; и
    В18 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, фуранил, тиофенил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, бензофуранил, тетразолил, тиазолил, бензил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензоморфолинил, бензопиразолил, индолил, -СЩ-Щ-пиридил), -СН2фуранил, -СН2-тиофенил, -СН2-изоксазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-пирролил, -СН2бензофуранил, -СН2-тетразолил, -СН2-тиазолил, -СН2-тетразолил, -СН2-бензотиазолил, -СН2бензимидазолил, -СН2-О-фенил, -СН2С(О)-фенил, нафталимидил, тетрагидрофуранил, циклогексил, циклопентил или циклопропильную группу.
  10. 11. Соединение по п.10, в котором кольцо А представляет собой фенил или [Вп]фенил, где В11 находится в шестом и/или седьмом положении;
    В1 означает фенил, тиофенил, фуранил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, бензотриазолил или бензоморфолинил, причем каждая группа необязательно замещена группой В11;
    В3 представляет собой [В11] фенил; и
    В4 означает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, -СН2ОСН3 или СН2ОСН2СН3.
    - 107 011385
  11. 12. Соединение по п.10, в котором
    К1 представляет собой тиофенил, [Кп]тиофенил, изоксазолил, [Кп]изоксазолил, пиридинил, [Кп]пиридинил, бензотриазолил, [Кп]бензотриазолил, бензоморфолинил или [Кп]бензоморфолинил, или К1 означает фенил или [К11] фенил, где К11 представляет собой галоид, -0КО, -Ν(Κ')2, оксазолил или
    К3 означает [Кп]фенил, где К11 представляет собой Вг, С1, -СН3, -Ν(Κ')2, -ХНС(0)0К', - 8(0)2СН3.
    8(0)2Ν(Κ')2 или -(0^0)^ и
    К4 представляет собой метил, этил или -СН2ОСН3.
  12. 13. Соединение по п.12, в котором К3 представляет собой [Кп]фенил, где К11 означает один замес- титель в пара-положении.
  13. 14. Соединение по п.6, в котором
    X представляет собой -СНК2 и
    К2 и ИкхК3 находятся в цис-конфигурации относительно друг друга.
  14. 15. Соединение по п.14, в котором цис-конфигурация представляет собой 28,4К или 2К,48 (2Я,45) (25. 4К)
  15. 16. Соединение по п.6, в котором
    X представляет собой -СНК2;
    К2 и ИкхК3 находятся в цис-конфигурации относительно друг друга (25,4$
  16. 17. Соединение по п.16, в котором
    К представляет собой -С(0)К1, где К1 означает необязательно замещенный фенил;
    К2 означает Н, метил или этил;
    К3 представляет собой [К11] фенил;
    Кх представляет собой -С(О)К4, где К4 означает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, -СН2ОСН3 или -СН2ОСН2СН3 и кольцо А представляет собой фенил или [Кп]фенил, где К11 находится в шестом и/или седьмом положении.
  17. 18. Соединение по п.17, в котором
    К3 означает [Кп]фенил, где К11 представляет собой Вг, С1, -СН3, -Ы(К')2, -ХНС(0)0К', - 8(0)2СН3, 8(0ЖК')2 или -(СН2)уС(0МК')2; а
    К4 представляет собой метил, этил или -СН2ОСН3.
  18. 19. Соединение по п.6, имеющее формулу
    - 108 011385
    О где В1 означает необязательно замещенный фенил,
    В3 означает [В11] фенил и
    В11 представляет собой Вг, С1, -СН3, -Ν(Κ')2, -ИНС(0)0В', -8(0)2СН3, -8(0)2Ы(В')2 или -(СН2)уС(0)М(В')2.
  19. 20. Соединение по п.19, в котором В11 означает один заместитель в пара-положении.
  20. 21. Соединение по п.6, которое представлено структурной формулой, выбранной из группы, состоящей из
    - 109 011385
    - 110 011385
    - 111 011385
    - 112 011385
    - 113 011385
    - 114 011385
    - 115 011385
    - 116 011385 о
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 22. Фармацевтическая композиция, которая включает в себя соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.
  22. 23. Способ по п.1, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.8.
  23. 24. Способ ингибирования ΌΡ у субъекта, который нуждается в ΌΡ ингибировании, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.6.
  24. 25. Способ лечения воспалительного заболевания, нарушения или симптома у субъекта, который нуждается в лечении, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.6.
  25. 26. Способ по п.25, в котором воспалительное заболевание, нарушение или симптом представляет собой аллергический ринит, аллергическую астму, атопический дерматит, хроническое обструкционное легочное нарушение, ревматический артрит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника или кожное нарушение.
  26. 27. Способ по п.26, в котором воспалительное заболевание, нарушение или симптом представляет собой аллергический ринит или аллергическую астму.
EA200500536A 2002-10-04 2003-10-03 Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний EA011385B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41650102P 2002-10-04 2002-10-04
PCT/US2003/031542 WO2004032848A2 (en) 2002-10-04 2003-10-03 Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500536A1 EA200500536A1 (ru) 2005-10-27
EA011385B1 true EA011385B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=32093861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500536A EA011385B1 (ru) 2002-10-04 2003-10-03 Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7211672B2 (ru)
EP (1) EP1556047A4 (ru)
JP (2) JP2006508077A (ru)
KR (1) KR20050055747A (ru)
CN (1) CN100363348C (ru)
AU (1) AU2003277285B2 (ru)
BR (1) BR0315041A (ru)
CA (1) CA2500582A1 (ru)
EA (1) EA011385B1 (ru)
MX (1) MXPA05003456A (ru)
NO (1) NO20051566L (ru)
PL (1) PL376156A1 (ru)
WO (1) WO2004032848A2 (ru)
ZA (1) ZA200502692B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003277285B2 (en) * 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1556356B1 (en) * 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
US20050038070A1 (en) * 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
MXPA06003927A (es) * 2003-10-08 2008-02-07 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.
BRPI0508540B8 (pt) 2004-03-11 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2005087710A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
US20070208003A1 (en) * 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
CN101018770A (zh) * 2004-04-07 2007-08-15 千禧药品公司 炎性疾病治疗用pgd2受体拮抗剂
EP1740179A1 (en) * 2004-04-20 2007-01-10 Pfizer Limited Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonist
KR20070041452A (ko) * 2004-06-24 2007-04-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
EP1896053B1 (en) 2004-07-06 2018-10-31 ZymoGenetics, Inc. Pharmaceutical composition comprising fgf18 and il-1 antagonist and method of use
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
WO2006091674A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2601979C (en) 2005-04-21 2014-06-17 Laboratoires Serono S.A. 2,3 substituted pyrazine sulfonamides
CA2602965C (en) 2005-05-24 2013-12-31 Laboratoires Serono S.A. Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators
PT1928457E (pt) * 2005-09-30 2013-02-19 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Quinolinas e sua utilização terapêutica
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
PL2037967T3 (pl) 2006-06-16 2017-07-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antagoniści receptora prostaglandyny D2 w leczeniu łysienia androgenowego
BRPI0719122A2 (pt) 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
JPWO2008029924A1 (ja) 2006-09-08 2010-01-21 大日本住友製薬株式会社 環状アミノアルキルカルボキサミド誘導体
AU2007299870A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds
EP2086959B1 (en) * 2006-11-02 2011-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
CA2672776A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
WO2008086404A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
JP2010534248A (ja) 2007-07-21 2010-11-04 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ５−ピリジノン置換インダゾール
EP2199283A1 (en) 2007-09-27 2010-06-23 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia, comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient
EP2229358B1 (en) 2007-12-14 2011-03-23 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indoles and their therapeutic use
MX2011001887A (es) 2008-08-22 2011-04-04 Baxter Int Derivados de bencil carbonato polimericos.
EP2396295A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Merck Serono S.A. Phenoxy acetic acid derivatives
CN102341385B (zh) * 2009-03-09 2014-01-15 大鹏药品工业株式会社 能够抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物
JP5586585B2 (ja) * 2009-03-27 2014-09-10 興和株式会社 縮合ピペリジン化合物及びこれを含有する医薬
US8791090B2 (en) 2009-03-31 2014-07-29 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient
WO2010140339A1 (ja) * 2009-06-01 2010-12-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TWI450896B (zh) 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
CN102639524A (zh) * 2009-12-04 2012-08-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为单胺再摄取抑制剂的四氢喹啉吲哚衍生物
EP2516416A1 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
ES2545865T3 (es) * 2010-01-27 2015-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compuestos de pirazol como antagonistas de CRTH2
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
AR088020A1 (es) 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
RU2013104506A (ru) 2010-07-05 2014-08-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд 1-фенилзамещенные производные гетероциклила и их применение в качестве модуляторов рецептора простагландина d2
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
AR086931A1 (es) 2011-06-17 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
ES2624379T3 (es) 2011-12-21 2017-07-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina D2
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
AU2013235439B2 (en) 2012-03-21 2017-11-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for regulating hair growth
JP6127135B2 (ja) 2012-07-05 2017-05-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ １−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
ES2704048T3 (es) * 2013-03-14 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio
KR102362835B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US20180021302A1 (en) 2015-02-13 2018-01-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
US20200078351A1 (en) 2015-07-30 2020-03-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2
MX2019000103A (es) 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Profarmacos de fosforo de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987251A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-22 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
EP0992496A1 (en) * 1998-09-17 2000-04-12 Pfizer Products Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
EP1125929A1 (en) * 1999-11-30 2001-08-22 Pfizer Products Inc. Method for making (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
US20020022218A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-21 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states medicated by prostaglandin D2

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
FR2687401B1 (fr) * 1992-02-18 1994-05-20 Meram Laboratoires Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1994001113A1 (en) 1992-07-02 1994-01-20 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Oxytocin antagonist
MY125037A (en) * 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives
CA2338804A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
AU7558900A (en) 1999-10-14 2001-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives
US6492393B1 (en) * 1999-11-16 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
MXPA02006617A (es) 2000-01-03 2004-09-10 Pharmacia Corp Dihidrobenzopiranos, dihidrobenzotiopiranos, y tetrahidroquinolinas para el tratamiento de desordenes mediados por cox-2.
DE10005302A1 (de) 2000-02-07 2002-01-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
JP2001348332A (ja) * 2000-04-07 2001-12-18 Takeda Chem Ind Ltd 可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤
AU2001246844A1 (en) 2000-04-07 2001-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd. Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP2002053557A (ja) * 2000-08-14 2002-02-19 Japan Tobacco Inc アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬
US6291677B1 (en) * 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CA2420869A1 (en) 2000-08-29 2002-03-07 Allergan, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome p450rai
AU2001286243A1 (en) 2000-09-14 2002-03-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
DE10103657A1 (de) 2001-01-27 2002-08-01 Henkel Kgaa Neue Kupplerkomponente für Oxidationsmittel
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003313167A (ja) * 2001-04-26 2003-11-06 Takeda Chem Ind Ltd 新規複素環誘導体
CZ20032900A3 (cs) * 2001-04-30 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Sloučeniny vhodné jako meziprodukty
JP2003321472A (ja) * 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
US20050228016A1 (en) * 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
AU2003277285B2 (en) * 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1556356B1 (en) 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
US20050038070A1 (en) 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987251A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-22 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
EP0992496A1 (en) * 1998-09-17 2000-04-12 Pfizer Products Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
EP1125929A1 (en) * 1999-11-30 2001-08-22 Pfizer Products Inc. Method for making (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
US20020022218A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-21 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states medicated by prostaglandin D2

Also Published As

Publication number Publication date
US20060106061A1 (en) 2006-05-18
BR0315041A (pt) 2005-08-16
CA2500582A1 (en) 2004-04-22
US7211672B2 (en) 2007-05-01
MXPA05003456A (es) 2005-07-05
NO20051566L (no) 2005-06-15
AU2003277285B2 (en) 2007-12-13
US20040082609A1 (en) 2004-04-29
WO2004032848A2 (en) 2004-04-22
ZA200502692B (en) 2006-11-29
PL376156A1 (en) 2005-12-27
JP2006508077A (ja) 2006-03-09
EA200500536A1 (ru) 2005-10-27
KR20050055747A (ko) 2005-06-13
AU2003277285A1 (en) 2004-05-04
JP2006124396A (ja) 2006-05-18
CN1720047A (zh) 2006-01-11
EP1556047A2 (en) 2005-07-27
CN100363348C (zh) 2008-01-23
EP1556047A4 (en) 2009-09-30
WO2004032848A3 (en) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011385B1 (ru) Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
DK2125776T3 (en) SPIRO-SUBSTITUTED COMPOUNDS AS ANGIOGENIC INHIBITORS
US7504508B2 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7183415B2 (en) Quinoline compound
JP5685203B2 (ja) カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
US7220760B2 (en) Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
JP5767631B2 (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
KR20070002085A (ko) 염증 질병을 치료하기 위한 ｐｇｄ２ 수용체 길항제
JP2017537947A (ja) 抗生物質増強剤としての複素環化合物
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
CA2506735A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
JP2014521617A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換二環性芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
EA018585B1 (ru) Производные пиразолона и их применение в качестве ингибиторов pd4
US20090181966A1 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JP4408618B2 (ja) キノリン化合物
JP2004300133A (ja) アミン誘導体
JP2004262931A (ja) アミン誘導体
JP2003192682A (ja) アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU