CN101018770A - 炎性疾病治疗用pgd2受体拮抗剂 - Google Patents

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艾米·M·艾尔德
肯尼斯·G·卡尔森
凯文·T·斯波特
肖恩·J·哈里桑
弗雷德里克·A·罕克斯
克里斯特尔·C·瑞欧
多米尼克·雷诺兹
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Abstract

这里公开了由结构通式(I)和(I－A)表示的化合物。使用这种化合物对G蛋白－偶合受体的抑制以用于炎症治疗也在这里被公开，该G蛋白－偶合受体统指在Th2细胞上表达的趋化受体－同源分子，或简称“CRTH2”。在这里还定义了结构通式(I)和(I－A)中的变量。

Description

炎性疾病治疗用PGD2受体拮抗剂
发明背景
[0001]CRTH2为Th2细胞(Nagata et al，J.Immunol，1999，162，1278-1286)、嗜曙红细胞和嗜碱细胞(Hirai et al，J.Exp.Med.，2001，193，255-261)上表达的G蛋白-偶合趋化因子。前列腺素D2(PGD2)是CRTH2的天然配体，是肥大细胞产生的主要炎性介质。可以看出，PGD2诱发Th2细胞(Hirai et al，J.Exp.Med.2001，193，255-261；Gervais et al，J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，982-988)的转移和活性导致CRTH2活性，通过直接或间接诱发转移、活性、激发和延长效应细胞，如嗜曙红细胞和嗜碱细胞(Sanz et al，J.Immunol.1998，160，5637-5645；Pope et al，J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，594-601；Teran L.M.，Clin.Exp.Allergy 1999，29，287-290)的寿命，Th2细胞的转移和活性依次与过敏炎性反应有关。在过敏炎症的激发和持续中PGD2起到的作用，通过在小鼠模型中PGD2合酶加剧气道炎症显示出体内PGD2生产过剩而被证实(Fujitani et al，J.Immunol.2002，168，443-449)。
[0002]因此，CRTH2和PGD2之间相互作用的调节剂，优选抑制剂的化合物应有利于治疗由CRTH2、PGD2、Th2细胞、嗜曙红细胞和/或嗜碱细胞介导的疾病和紊乱。这些疾病包括，但不限于过敏症、哮喘症和炎症如过敏性鼻炎、变应性哮喘、支气管狭窄、特应性皮炎和全身性炎症。
发明详述
[0003]本发明的化合物，和其药物用组合物，是作为CRTH2和它的天然配体PGD2间相互作用的有效抑制剂。因此，本发明的化合物和其药物用组合物对治疗炎性病症和/或与炎性成分病症是有效的。
[0004]1.化合物通式I的描述(和其亚型)：
[0005]在一个实施方案中，本发明是关于通式I的化合物：
Figure A20058001859000471
或其药物用盐，其中：
环A为任选取代的单环芳香环；
R为-X1-R1，其中：
X1为化学键，S(O)、S(O)2、C(O)或C(O)NH，条件是当X1为化学键、SO或SO2时，那么R1不为H；并且
R1为H或任选取代的脂环族基团，芳香基或非芳香杂环基团；
X为-C(O)-或-C(R2)2-，其中：
每个R2分别为-H、-X4-R8，或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、芳香族基团或非芳香族基团；
Rx为-X2-R4，其中：
其中：
X2为化学键、S(O)、S(O)2、C(O)或C(O)NH；并且
R4为-H，-X6-R10或任选取代的，脂肪族基团、脂环族基团、芳香族基团或非芳香族基团；
条件是当X2为化学键，SO或SO2时，那么R4不为H；
R3为任选取代的，脂环族基团、芳香族基团或非芳香族基团；或与-NRxR3一起，是任选取代的非芳香含氮杂环基团；
X4和X6分别为由一个或多个基团任选取代的直链或支链烃基，这些取代基团选自由卤基、-OH、＝O、C1-C3烷氧基、硝基和氰基组成的组；
R5和R6分别为H或C1-C3烷基；
R8和R10分别为H、-C(O)OR″或任选取代的、脂环族基团、芳香族基团或非芳香族杂环基团；
R″为H或R13；并且
R13为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
[0006]在另一个实施方案中，本发明是关于通式I的化合物：或其药物用盐，其中：
环A为任选取代的单环芳香环；
R为-X1-R1，
Rx is-X2-R4，并且R3为任选取代的芳香族基团；或与-NRXR3一起，为任选取代的非芳香含氮杂环基团；
X为-C(O)-或-C(R2)2-
X1和X2分别为化学键，S(O)、S(O)2、 C(O)或C(O)NH；
R1为H或任选取代的，脂环族基团、芳香基或非芳香杂环基团；
但条件是当X1为化学键、S(O)、S(O)2时，R1不为H；
每个R2分别为-H、-X4-R8，或任选取代的，脂肪族基团、脂环族基团、芳香族基团或非芳香族杂环基团；
R4为-H，-X6-R10或任选取代的，脂肪族基团、脂环族基团、芳香族基团或非芳香族杂环基团；
但条件是当X2为化学键、SO或SO2时，R4不为H；
X4和X6分别为由一个或多个基团任选取代的直链或支链烃基，这些取代基团选自由卤基、-OH、＝O、C1-C3烷氧基、硝基和氰基组成的组；
R5和R6分别为H或C1-C3烷基；并且
R8和R10分别为H、-C(O)OR″或任选取代的，脂环族基团、芳香族基团或非芳香族杂环基团；
R″为H或R13；并且
R13为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
[0007]在一个实施方案中，通式I的化合物所包括的化合物不是2-甲基-N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丁基)-4-喹啉基]-丁酰胺；N-(I-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-庚酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代-3-苯丙基)-4-喹啉基]-苯丙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(3-硝基苯甲酰基)-4-喹啉基]-己酰胺；N-[1，1′-二苯基]-3-基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-乙酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-(4-硝基苯基)-庚酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙酰胺；N-[1-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-丁酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-戊酰胺；2-乙基-N-[1-(2-乙基-1-氧代丁基)-1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基-4-喹啉基]-N-(2-甲基苯基)-丁酰胺；N-[1-[(4-氟苯基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-丙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-喹啉基]-辛酰胺；N-环己基-4-[(环己胺基)羰基]苯胺]-3，4-二氢-2-甲基-1(2H)-喹啉甲酰胺；N-[I-(4-乙基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基-4-喹啉基]-N-(2-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-[3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-2-甲基-4-喹啉基]-2-丙烯酰胺；4-[(乙氧基氧代丙烯酰胺)苯胺]-3，4-二氢-2-甲基-V-氧代-乙酯-1(2H)-喹啉乙酸；N-[1-(3-环己基-1-氧丙基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-环己烷氨基丙酰胺；4-(乙酰基苯胺)-3，4-二氢-2-甲基-γ-氧代-1(2H)-喹啉戊酸；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺；N-(1-苯甲酰基-6-溴-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-戊酰胺；N-[1-(2-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；2-甲基-N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-丙酰胺；N-[1-[(1，3-二氢-1，3-二氧基-2H-异吲哚-2-基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；2，2，2-三氟-N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-乙酰胺；2-乙基1-N-[1-(2-乙基-1-氧代丁基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-丁酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-(3-甲氧基苯基)-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代己基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-2-噻吩甲酰胺；N-[1-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-己酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-己酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-己酰胺；N-[1-(环丙基羰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-环丙烷甲酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-(4-甲苯基)-乙酰胺；2-甲基-N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-喹啉基]-丙酰胺；  N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-2-噻吩甲酰胺；1-(3，5-二硝基苯甲酰基)-N-甲酸基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-N-苯基-4-喹啉胺；N-[1-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰基；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(3-硝基苯甲酰基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-己酰胺；N-[I-(2-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-2-呋喃甲酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代丙基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-[3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-2-甲基-4-喹啉基]-乙酰胺；3-(2-呋喃基)-N-[1-[3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-2-丙烯酰胺；N-[1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基]-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-辛酰胺；N-[I-(3-氯苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；相对立体化学N-苯基-N-[(2R，4S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1--氧代丙基)-)-4-喹啉基]-乙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-2-甲基-N-苯基-丙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-己酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基1-丙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-己酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺；N-[1-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；N-[1-[4-(1，1-二甲乙基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；N-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-2-甲基-N-苯基-丙酰胺；2，2，2-三氟-N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(三氟乙酰基)-4-喹啉基]-乙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-丁酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；相对立体化学N-苯基-N-[(2R，4S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代庚基)-4-喹啉基]-乙酰胺；相对立体化学N-苯基-N-[(2R，4S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代己基)-4-喹啉基]-乙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-戊酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-4-喹啉基]-乙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-庚酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；相对立体化学N-[(2R，4S)-1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-戊酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13，7]十-1-甲酰基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代丙基)-4-喹啉基]-丙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(2-硫茂基碳酰基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基-4-喹啉基]-2-呋喃甲酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-乙酰胺；N-[1-(3，5-二硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基]-N-苯基-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(2-碘代苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-4-喹啉基]-乙酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-乙酰胺；N-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-丁酰基；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-(1-氧代丁基)-4-喹啉基]-乙酰胺；N-(I-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-己酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-戊酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-丙酰胺；1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-4-(N-苯基乙酰氨基)喹哪啶；N-(1-乙酰基-6-溴-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-乙酰胺；N-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基1-6-硝基-4-喹啉基)-乙酰胺；N-(1-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢-2-己基-4-喹啉基)-乙酰胺；N-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-乙酰胺；N-(1-苯甲酰基-6-溴-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-乙酰胺；N-(1-苯甲酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-乙酰胺；N-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉基)-N-苯基-丁酰胺；N-苯基-N-[1，2，3，4-四氢-1-(3-氟苯甲酰基)-2-甲基-4-喹啉基]-己酰胺.N-[1-(3-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺；N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺；戊酸(1-苯甲酰基-6-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯酰胺；N-(1-苯甲酰基-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺；N-[6-氯-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺；N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺；N-(1-苯甲酰基-6-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺；N-(1-苯甲酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-丁酰胺；或N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺。
[0008]在本发明的优选实施方案中，X为-CHR2-，R2为-H，甲基或乙基；R3为取代或非取代芳香基；R5和R6为-H；并且结构通式(I)中其余的变量如同上面所定义。更优选地，化合物由选自结构通式(II)-(VIII)的结构通式表示：
Figure A20058001859000541
Figure A20058001859000551
[0009]结构通式(II)-(VIII)的变量如同上面定义的结构通式(I)。这些变量优选的值在下面给出。
[0010]苯环A为取代的或非取代苯基。如果不另外指出，苯环A的适当取代物在下面描述的适当芳环取代物部分中给出。
[0011]结构通式(II)-(IV)和(VI)-(VIII)中的R1为-H，任选取代的，脂环族基团、芳香族基团或非芳香杂环基团，但结构通式(III)中的R1不为-H。
[0012]结构通式(II)-(VIII)中的R2为-H，甲基或乙基。
[0013]结构通式(II)-(VIII)中的R3为任选取代的苯基。
[0014]结构通式(II)-(VI)和(VIII)中R4为-H，-CH2C(O)R14，-CH2R15，-CH2OR14或任选取代的环烷基或任选取代的C1-C3烷基或非芳香杂环基团，但结构通式(VI)中的R4不为-H；并且结构通式(VII)中的R4为-(CH2)n-R13a。
[0015]R13a为-H，-CH2C(O)R14，-CH2R15，  -CH2OR14或任选取代的C1-C3烷基或任选取代的环烷基、芳香基或非芳香杂环基团。
[0016]每个R14分别为-H或任选取代的烷基、芳香基、环烷基或非芳香杂环基团。
[0017]每个R15分别为任选取代基团、环烷基或非芳香杂环基团。
[0018]n为0、1、2或3。
[0019]结构通式(II)-(VIII)中R1、R4和R13a更优选值为R1和R13n为任选取代的苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、苯并呋喃基、四唑基、噻唑基、苯甲基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吗啉基、苯并吡唑基、吲哚基、-CH2-(N-吡啶基)、-CH2-呋喃基，-CH2-噻吩基，-CH2-异噁唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡咯基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-四唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-四唑基，-CH2-苯并噻唑基，-CH2-苯并咪唑基，-CH2-O-苯基，-CH2C(O)-苯基，萘二甲酰亚胺基，四氢呋喃基，环己基，环戊基或环丙基；并且R4为C1-C4烷基、-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH3或任选取代的苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、苯并呋喃基、噻唑基、四唑基、苯甲基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吗啉基、苯并吡唑基、吲哚基、-CH2-(N-吡啶基)，-CH2-呋喃基，-CH2-噻吩基，-CH2-异噁唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡咯基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-四唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-四唑基，-CH2-苯并噻唑基，-CH2-苯并咪唑基，-CH2-O-苯基，-CH2C(O)-苯基，萘二甲酰亚胺基，四氢呋喃基，环己基，环戊基或环丙基，其中R1，R4和R13独立地选取；并且环A为在5、6、7和/或8位任选取代。
[0020]甚至更优选地，结构通式(II)-(VIII)化合物具有下面特征之一并且优选具有下面全部特征：
苯环A在5、6、7和/或8位被R11任选取代，其中如果这里没有另外指出，R11选自由下面描述适当芳环取代部分给出的取代物。
[0021]R1为苯基、硫代苯基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、苯丙三唑基、嘧啶基、异噁唑基或苯并吗啉基、每个基团由R11任选取代；R3为[R11]-苯基；并且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
[0022]尤其优选地是化合物由结构通式(II)-(VIII)表示，其中苯环A在6和/或7位置由R11取代；R1为硫代苯基、[R11]-硫代苯基、噁唑基、[R11]-噁唑基、吡啶基、[R11]-吡啶基、苯丙三唑基、[R11]-苯丙三唑基、苯并吗啉基、[R11]-苯并吗啉基、苯基，或由选自由卤基、-OR0和-N(R11)2、[R11]-噁唑基、噁唑基和
Figure A20058001859000571
所组成组的一个到四个基团取代的苯基。
[0023]R3由选自由Br，Cl，-CH3，-N(R16)2，-NHC(O)OR″，-S(O)2CH3，-S(O)2N(R16)2和-R13C(O)N(R16)2组成组的一个到四个原子或基团取代的苯基，其中R16为C1-C6烷基。
[0024]在第三个优选实施方案中，结构通式(I)中的环A为单环杂芳基团如噻吩、呋喃、吡啶、吡唑、吡咯、[2，3]嘧啶、[3，4]嘧啶，[4，5]嘧啶，[5，6]嘧啶、噁唑、异噁唑基或1，2，3-三唑，每个基团任选地被R11取代。当环A具有这些值时，那么化合物优选具有至少一个或优选所有下面的特征：X为-CHR2-，R2为-H，甲基或乙基；R5和R6为-H；并且R3为取代或非取代的苯基。当化合物具有下面特征的至少一个或多个时，那么优选R1和R4分别为-H，-CH2C(O)R14，-CH2R15或-CH2OR14或任选取代的烷基、环烷基、芳香基或非芳香杂环基团；并且R14和R15如同上面结构通式(II)描述的。
[0025]当结构通式(I)中的环A为单环杂芳基，如同在前面段落中描述的，X1和X2如下：X1和X2都为C(O)；X1为S(O)2并且X2为C(O)；X1为C(O)NH并且X2为C(O)；X1为一化学键并且X2为C(O)；并且X2is C(O)；X1为C(O)和X2为S(O)2；X1为C(O)并且；X1为C(O)并且X2为一化学键；或X1为C(O)和X2为C(O)NH。可供选择地，结构通式(II)-(VIII)中的苯环A由以前段落中描述的单环芳香基团之一取代并且其余变量如上面描述的。
[0026]在第四个优选实施方案中，结构通式(I)-(VIII)中的R2为-H、C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、-C(O)OR16、苯甲基、取代的苯甲基或-(CH2)nO(CH2)m；R16为C1-C6烷基；n和m为正整数如n+m＝6；并且其余变量如上面描述的。
[0027]结构通式(II)表示的化合物和其抑制主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(II)。
[0028]结构通式(II)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(II)。
[0029]结构通式(II)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(II)。
[0030]结构通式(III)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(III)。
[0031]结构通式(III)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(III)。
[0032]结构通式(III)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(III)。
[0033]结构通式(IV)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(IV)。
[0034]结构通式(IV)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(IV)。
[0035]结构通式(IV)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(IV)。
[0036]结构通式(V)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(V)。
[0037]结构通式(V)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(V)。
[0038]结构通式(V)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(V)。
[0039]结构通式(VI)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(VI)。
[0040]结构通式(VI)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(VI)。
[0041]结构通式(VI)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(VI)。
[0042]结构通式(VII)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(VII)。
[0043]结构通式(VII)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(VII)。
[0044]结构通式(VII)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(VII)。
[0045]结构通式(VIII)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R3具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R4如上面描述的结构通式(VIII)。
[0046]结构通式(VIII)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R4具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R1和R3如上面描述的结构通式(VIII)。
[0047]结构通式(VIII)表示的化合物和其抑制需要治疗的主体内CRTH2的使用方法和制药组合物也在这里公开，且制药组合物包括该化合物，其中R1具有对应表1-6中的化合物的任一种的值并且R3和R4如上面描述的结构通式(VIII)。
[0048]通式I表示的化合物的具体实施例在这里的例证部分列出。
[0049]应了解，下面的定义和描述用于结构通式I表示的化合物(和在上面的部分1名为“一般通式1(和其亚型)所示化合物的表示”中描述的其亚群。如无另外指出，本文中使用下面的定义。为了本发明的目标，各化学元素依据的是元素周期表，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。此外，有机化学的一般原理如同在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中所描述的。
[0050]许多公开的CRTH2抑制剂包含一个或多个手性中心。分子中存在手性中心导致立体异构体。例如，一对光学异构体，统指“对映体”，每一个分子中的手性中心都有；并且具有一个或多个手性中心的化合物的每个手性中心存在非对映异构体。即使结构通式(I)-(VIII)没有明确地描述立体化学，应了解，这些通式围绕着对映体无相应的光学异构体，外消璇混合物，混合物富集在相对于其相应光学异构体的一个对应体，非对映异构体无其他非对映体，一对非对映异构体无其他非对映异构体对，非对映异构体的混合物，非对映异构体对的混合物，非对映异构体混合物其中一个非对映异构体富集在相对于其他非对映异构体上并且非对映异构体对的混合物其中一个非对映异构体对富集在相对另一个非对映异构体对上。
[0051]当结构通式(I)-(VIII)中的R2和NRXR3相对于彼此是顺式的时，其为优选的非对映异构体对。举例说明，结构通式(II)表示的化合物的顺式非对映异构体对在下面的结构通式(IX)和(X)中显示出：
Figure A20058001859000631
[0052]在结构通式(IX)和(X)中的R2和NRXR3的优选构型(由N(R3)(XCOR4)表示的)为(2R，4S)，如结构通式(IX)中列出的。因此，结构通式(IX)表示由结构通式(II)表示的化合物的优选光学异构体。类似地，由结构通式(I)和(III)-(VIII)表示的化合物的相应(2R，4S)光学异构体和表1-6也进行了明确地公开。在结构通式(IX)和(X)中的R2和NRXR3(由N(R3)(COR4)表示)的更优选构型为(2S，4R)，如结构通式(X)中列出的。因此，结构通式(X)表示了由结构通式(I)和(III)-(VIII)和表1-6表示的化合物的更优选光学异构体。
[0053]如同这里使用的，描述一个光学异构体或一个光学异构体的标准物的结构是指包括对映体混合物，该对映体混合物富集了被描述或参考的光学异构体的对映体，例如，对映体超过至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％。如同这里使用的，描述非对映异构体对或一对非对映异构体对的参考物的结构是指包括富集了相对于化合物的其他非对映异构体或非对映异构体对的描述或参考的非对映异构体的混合物，例如，摩尔数超过至少约50％、75％、90％、95％、99％或99.5％。
[0054]本发明的对映体可由本领域技术人员周知的方法分解开，例如，通过形成非对映异构体盐，对映体可被分离，例如，通过结晶化；形成非对映异构体衍生物或复合物，异构体可被分离，例如，通过结晶化、气-液或液相色谱法；一个对映体与对映体特殊反应剂的反应，例如酶的酯化反应；或在手性环境中的气-液或液相色谱法，例如，在手性载体上如带有结合手性配体的硅，或在手性溶剂存在下。通过上面描述的方法，预期的对映体转变成另一个化学实体。下一步骤要求释放预期的对映体形式。可供选择地，特殊的对映体可使用光学活性制剂、基物、催化剂或溶剂，通过不对衬合成进行合成，或通过采用不对衬转化把一个对映体转变成另一个对映体。
[0055]非对映异构体对可通过本领域中的技术人员周知的方法被分离，例如色谱法或结晶化并且每对中的单个对映体可如上面描述的被分离出。这里公开的化合物制备中使用的前体的非对映异构体对的色谱分离的具体方法在方案1和2中给出。
[0056]在某些情况中，本发明化合物可与隔离型溶剂或水相关，如同“溶剂化物”或“水合化物”。公开的化合物或描述公开化合物的结构通式的参考物包括这种溶剂化物或水合物。
[0057]在这里使用的术语“脂肪族”是指直链或支链烃类，该烃类完全饱和或包括一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。脂肪族基团典型为C1-8，更典型为C1-6。例如，适宜的脂肪族基团包括取代的或非取代的线性或支链烷基、烯基、炔基和其混合物。术语“烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”、“烷氧基亚烯基”和“烷氧羰基”，单独使用或作为较大基团的一部分，包括直链和支链，该支链分别包括2个到8个碳原子和一个或更多个双键和/或三键。
[0058]单独使用或作为较大基团的一部分的术语“脂环族”应包括环C3-C10烃，该烃为完全饱和或包括一个或多个非饱和单元，但不是芳香族的。脂环族基团典型为C3-10，更典型为C3-7。“环烷基”是环状脂肪族基团，其为完全饱和。
[0059]烷氧基”是指(烷基)-O-；“烷氧基亚烯基”是指(烷基)-O-(烯烃基)如甲氧基甲烯烃(CH3OCH2)；“羟烷基”是指羟基取代烷基；“芳烷基”是指芳香族基团取代烷基。“C1-C4芳烷基”，例如，具有C1-C4芳香基团取代的芳基。
[0060]术语“杂原子”是指氮、氧、或硫原子和包括一些氮和硫的氧化形式，和一些碱性氮的季铵化形式。术语“氮”也包括可取代氮的杂环。如同一个实施例，在饱和或部分不饱和的环上具有0-3个选自氧、硫或氮原子的杂原子，氮可为N(如在3，4-两氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基)或NR+(如在N-取代吡咯烷基)。
[0061]单独使用或作为较大基团的一部分的术语“芳基”如在“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”，包括碳环芳香环基团和杂芳环基团。术语“芳基”可与术语“芳基”、“芳环”或“芳香环”交换使用。
[0062]碳环芳环基仅具有碳环原子并包括单环芳环如苯基和稠合多环的芳环体系，其中两个或多个碳环的芳环彼此稠合。实施例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。也包括在术语“碳环芳环”范围内，如在这里使用的，为芳环与一个或多个非芳环(脂肪族或杂环)稠合的基团，如在茚基、苯邻二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基、或四氢化萘基中，连接的基团或位点在芳环上。
[0063]术语“杂芳基”或“杂芳族”，单独使用或作为较大基团的一部分如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”，统指具有5个到14个成员的杂芳环基，包括但单环的杂芳环和多环的芳环，其中单环的芳环与一个或多个其它碳环获杂芳环的芳环稠合。杂芳环的实施例包括2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁二唑基，5-噁二唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻唑基，5-噻唑基，四唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，吖啶基，或苯并异噁唑基。也包括在术语“杂芳基”范围内，如在这里使用的，为杂芳环与一个或多个脂环族或非芳香性杂环基稠合的基团，连接的基团或位点在杂芳环上。实施例包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、和吡啶[3，4-d]嘧啶基。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或术语“杂芳香基”交替使用。
[0064]术语“非芳香性杂环”，单独使用或作为较大基团的一部分如在“杂环烷基”中，统指非芳环体系典型具有5到14个成员，优选到10个成员，其中一个或多个环碳原子，优选一个到4个，每个被如N，O，或S取代。非芳香性杂环的实施例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，[1，3]-二氧戊环，[1，3]-二硫戊环基，[1，3]-二噁烷基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-吗啉基，3-吗啉基，4-吗啉基，2-硫代吗啉基，3-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，4-噻唑基，二唑酮基，N-取代二唑酮基，1-苯并[C]吡咯酮基，苯并氧杂环己基，苯并吡咯烷基，苯并哌啶基，苯并氧杂环戊基，苯并硫戊环基，和苯并亚硫酰基。
[0065]“烃基”为聚亚甲基，例如-(CH2)n-，其中n为正整数。优选，n为从1到6，更优选从2到4，更优选从2到3。“取代烃基”为烃基，其中一个或多个亚甲基氢原子被取代物取代。烃基的适宜取代表示为X3-X6为卤基、-OH、＝O、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基和氰基。
[0066]烃基能任选的插入一个或多个功能基。当间隔亚甲基被功能基取代时，烃基插入了功能基。适宜的“插入功能基”的实例包括-O-，-S-，-N(Ra)-，-S(O)-，-SO2-，-C(O)-，-OC(O)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-SO2N(Ra)-，和-N(Ra)SO2-。Ra为-H或C1-C3烷基。
[0067]芳基(包括环A、碳环芳基、杂芳基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基和杂芳烷基和类似物)可包括一个或多个取代物。芳基的不饱和碳原子上的适宜取代物的实例包括卤素-Ro，-ORo，-SRo，1，2-亚甲基-二氧，1，2-乙烯基二氧，受保护OH(如酰氧基)，苯基(Ph)，取代Ph-O(Ph)，取代-O(Ph)，-CH2(Ph)，取代-CH2(Ph)，-CH2CH2(Ph)，取代-CH2CH2(Ph)，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R′)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R)2，-NR’SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，-(CH2)yN(R′)2，-C(＝NH)-N(R′)2，-(CH2)yNHC(O)Ro，-(CH2)yNHC(O)CH(V-Ro)(Ro)。R′为Ro，-CO2R″，-SO2Ro或-C(O)Ro并且优选氢、C1-6脂肪族、CO2Ro，SO2Ro或C(O)Ro。Ro为氢或取代的或非取代的脂肪族、脂环族、芳基、芳烷基或非芳香性杂环基，并且优选氢、C1-6烷基、苯基(Ph)，-CH2(Ph)、芳烷基、非芳香性杂环基或杂芳基；y为0-6；并且V为C1-C6烯烃基。脂肪族或Ro苯环上取代物的实例包括氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲酰，卤素，烷基，胺烷基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷氨基羧基，二烷氨基羧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧酰基，羟基，卤代烷氧基，或卤代烷基。
[0068]脂肪族基团或非芳香性杂环可包括一个或多个取代物。非芳香性杂环的脂肪族基团的饱和碳原子上适宜取代物的实施例包括上面列出的芳基的不饱和碳原子的那些，如下所述：＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*。每个R*分别选自氢、非取代脂肪族基团或取代脂肪族基团。由R*表示的脂肪族基团上取代物的实例包括氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲酰基，卤素，烷基，烷氨基羰基，，二烷氨基羰基，烷氨基羧基，二烷氨基羧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧酰基，烷羰基，羟基，卤代烷氧基，或卤代烷基。
[0069]杂芳基或非芳香性杂环基团的可取代氮原子的适宜取代物包括-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2)-C(＝S)N(R+)2，-C(＝NH)-N(R+)2，和-NR+SO2R+；其中R+为氢，脂肪族基团，取代的脂肪族基团，苯基(Ph)，取代的Ph，-O(Ph)，取代的-O(Ph)，CH2(Ph)，或非取代杂芳基或非芳香性杂环。由R+表示的脂肪族基团或苯环上取代物的实施例包括氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲酰基，卤素，烷基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，二烷氨基羧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧酰基，烷羰基，羟基，卤代烷氧基，或卤代烷基。
[0070]2.通式I-A(和其亚群)表示的化合物的描述：
[0071]本发明的另一个实施方案为由结构通式I-A表示的化合物：
Figure A20058001859000691
或其药物用盐，其中：
环A为任选取代的单环芳基；
R为-X1-R1；
Rx为-X2-R4；
X1和X2各自为-S(O)2-，-C(O)-，或-C(O)NH-；
R1为
A)芳基或具有5-6个环原子的杂环，其与单环的非芳香性杂环或单环的芳基或杂芳环稠合，其中非芳香性杂环、芳环、或杂芳环被任选取代；或
B)具有5-6个环碳原子的芳基或杂芳基被以下基团取代：
i)T1-V-T-RY；
ii)T1-V-T-M-RY；或
iii)V-R9，其中R9为任选取代的非芳香性碳环或杂环基团；
其中具有5-6个环碳原子的芳基或杂芳基任选地分别进一步被1-2个由Rz表示的基团所取代；
每个Rz分别选自卤素、卤代烷基、Ro、-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR′C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R′)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR5SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2；
每个R’分别为氢、烷基、-C(O)ORo，S(O)2Ro，或-C(O)Ro；
每个Ro分别为氢或烷基、非芳香性杂环基团或芳基，且由Ro表示的烷基、非芳香性杂环基团和芳基可任选地被一个或多个由R#表示的选取基团取代；
R#为R+，-OR+，-O(卤代烷基)，-SR+，-NO2，-CN，-N(R+)2，-NHCO2R+，-NHC(O)R+，-NHNHC(O)R+，-NHC(O)N(R+)2，-NHNHC(O)N(R+)2，-NHNHCO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-CO2R+，-C(O)R+，-C(O)N(R+)2，-OC(O)R+，-OC(O)N(R+)2，-S(O)2R+，-SO2N(R+)2，-S(O)R+，-NHSO2N(R+)2，-NHSO2R+，-C(＝S)N(R+)2，或-C(＝NH)-N(R+)2；
R+为-H、C1-C3烷基、单环杂芳基、非芳香性杂环基团或苯基，任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤基、-CN，-NO2、氨基、烷氨基或二烷氨基取代；或-N(R+)2为非芳香性杂环基团，但由R+和-N(R+)2表示的包含了次级环胺的非芳香性杂环基团可任选地被酰化或烷基化；
V为共价键，-O-，-C(O)-，-N(R′)-，-S-，-S(O)-，-C(O)NR5-，-NR5C(O)-，-S(O)2NR5-，-NR5S(O)2-，或-S(O)2-；
T为C1-10，直链烯烃基；
T1为共价键，或C1-10直链烯烃基，其中T和T1共同含有不超过10个碳原子，且T和T1任选地和分别在任何一个或多个可取代碳原子上被卤代物、烷基、偕二烷基、偕二卤、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺形环烷基、任选地含有螺形杂环基的N-取代氮原子、含有螺形非芳香性杂环基的O、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、或羟基等所取代；
M为选自单环芳基、杂芳基、单环非芳香性碳环、或杂环基团的任选取代基团；
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-S(O)R5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2，-OR5，任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；
但是，当V为共价键时，T为C2-10，当V为-O-，-S-，或-N(R′)-，并且Ry为-CN，-OH，-SH，-N(R5)2时，T为C2-10；----
每个R5分别为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧甲基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为含有非芳香性杂环基的氮；
R2为C1-3烷基；
R3为选自芳香的、杂芳的、非芳香碳环的、或非芳香杂环的任选取代的单环或双环基；并且
R4为任选取代的C1-6烷基、C1-4羟烷基、或任选取代的C3-6环烷基。
[0072]在一个实施方案中，通式I-A的化合物，或其药物用盐，被给出，其中：
环A为任选取代的单环芳基；
R为-X1-R1；
Rx为-X2-R4；
X1和X2各自为-S(O)2-，-C(O)-，或-C(O)NH-；
R1为：
A)芳基或具有5-6个环原子的杂环，被以下基团取代：
i)T1-V-T-RY；
ii) T1-V-T-M-RY；或
iii)V-R9，其中R9为任选取代的非芳香性碳环或杂环基团；
其中由R1表示的芳基或杂芳基分别任选地进一步被1-2个由Rz表示的基团所取代；
B)具有5-6个环碳原子的芳基或杂芳基，其与单环的非芳香性杂环或单环的芳环稠合，其中非芳香性杂环或芳环被任选取代；
每个Rz分别选自卤素、卤代烷基，Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR′C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R′)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR5SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2；
每个R’分别为氢、烷基、-C(O)ORo，S(O)2Ro，或-C(O)Ro；
每个Ro分别为氢或烷基、非芳香性杂环基团或芳基，由Ro表示的烷基、非芳香性杂环基团和芳基任选地被一个或多个由R#表示的选取基团取代；
R#为R+，-OR+，-O(卤代烷基)，-SR+，-NO2，-CN，-N(R+)2，-NHCO2R+，-NHC(O)R+，-NHNHC(O)R+，-NHC(O)N(R+)2，-NHNHC(O)N(R+)2，-NHNHCO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-CO2R+，-C(O)R+，-C(O)N(R+)2，-OC(O)R+，-OC(O)N(R+)2，-S(O)2R+，-SO2N(R+)2，-S(O)R+，-NHSO2N(R+)2，-NHSO2R+，-C(＝S)N(R+)2，或-C(＝NH)-N(R+)2；
R+为-H、C1-C3烷基、单环杂芳基、非芳香性杂环基团或苯基，任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤基、-CN，-NO2、氨基、烷氨基或二烷氨基取代；或-N(R+)2为非芳香性杂环基团，但由R+和包括次级环胺的-N(R+)2表示的非芳香性杂环基团任选地被酰化或烷基化；
RY为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-S(O)R5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2，-OR5，任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；
V为共价键，-O-，-C(O)-，-N(R′)-，-S-，-S(O)-，-C(O)NR5-，-NR5C(O)-，-S(O)2NR5-，-NR5S(O)2-，或-S(O)2-；
T为C1-10直链烯烃基；但是，当V为共价键时，T为C2-10，并且当V为-O-，-S-，或-N(R′)-和Ry为-CN，-OH，-SH，-N(R5)2时，T为C2-10；
T1为共价键，或C1-10直链烯烃基，其中T和T1共同包含不超过10个碳原子，并且其中T和T1任选地和分别在任何一个或多个可取代碳原子上被卤代物、烷基、偕二烷基、偕二卤、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺形环烷基、任选地含有螺形杂环基的N-取代氮原子、含有螺形非芳香性杂环基的O、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、或羟基所取代；
M为任选取代的单环芳基、杂芳基、或任选取代的单环非芳香性碳环、或杂环基团；
R2为C1-3烷基；
R3为具有5-6个环原子的任选取代的芳基；并且
R4为C1-3烷基、或C1-3羟烷基。
[0073]下面部分定义的术语“芳基”、“杂芳基”、“非芳香性碳环”和“非芳香性杂环基团”提供了M适宜值的具体实例。由M表示的芳环的适宜取代物如定义为R11；碳环和非芳香族的适宜取代物如下面部分描述的这两个基团的适宜取代物。
[0074]在某些方面，本发明的化合物不是下面的化合物之一。
[0075]当R1为V-T-RY对位取代的苯基，R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且V为-O-，T-RY为-CH2-CH2-C(CH)2-CONH2、-CH2-CH2-C(CH3)2-OH，-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-OH，-CH2-CH2-C(CH3)2-COOH，-CH2-C(螺形环丙烷)-CH2-COOH，或-CH2-C(CH3)2-COOH。
[0076]当R1为V-T-RY对位取代苯基，R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且V为共价键，T-RY为-CH2-CH2-COOH。
[0077]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为V-R9对位取代苯基，其中R9为任选取代的非芳香性杂环基，V为共价键，R1为N-吗啉基，N-乙氧羰基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-乙氧羰基-4-哌啶-3-烯基，N-吡咯烷基，N-乙基-N′-哌嗪基，N-乙酰基-N′-哌嗪基，N-(2′-羟基乙酰基)-N′-哌嗪基，N-(CH2C(O)OH-N′-哌嗪基，或N-(CH2C(O)NH2)-N′-哌嗪基。
[0078]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为V-R9对位取代苯基，其中R9为任选取代的非芳香性杂环基，V为-O-，R1为N-乙氧羰基-4-哌啶基或N-乙酰基-4-哌啶基。
[0079]当R2为甲基，R3为苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为非芳香性杂环基对位取代苯基，R1为N-乙酰基-4-哌啶基，或N-吗啉基。
[0080]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为与任选取代的非芳香性杂环基稠合的苯基，R1为四氢呋喃基，或N′-甲基吗啉基。
[0081]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为非芳香性杂环基对位取代吡啶基，R1为N-吗啉基。
[0082]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为与任选取代的芳基稠合的苯基，R1为N-异丙基三唑基、N-甲基三唑基、N-异丙基咪唑基、2，甲基N羟乙基咪唑基，2，甲基N羧甲基咪唑基、N羧乙基三唑基N-异丙基吡唑基。
[0083]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为与任选取代的芳基稠合的咪唑基，R1为苯基。
[0084]当R2为甲基，R3为对氯苯基，Rx为C(O)CH3，X1为-C(O)并且R1为与任选取代的芳基稠合的三唑基，R1为苯基。
[0085]在某些实施方案中，本发明的化合物不是在2003年10月4日提出的美国专利申请10/678,872中公开的化合物(其全部内容通过在此引述而合并于本文中)。
[0086]在其他实施方案中，本发明的化合物不是下述化合物：
(±)-顺式-N-[1-(1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸乙酯；(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸；(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(+)-顺式-N-[1-(4-氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(+)-顺式-N-{1--[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(4-二甲基氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺基}-乙酸；(±)-顺式-N-[1-(1-异丙基-1H-苯并三唑基-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-4-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-碳基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-哌啶-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰胺)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酸甲酯；(±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酰胺；(+)-顺式-N-[1--(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并[c]异噁唑-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰基-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯；(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰基-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸；(±)-顺式-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-丙酰胺；(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(±)-顺式-3-(4-{4-[乙酰化-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯；(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-环戊氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(±)-顺式-N-{1-[4-(4-乙酰化-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基-丁酸；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑基-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(2S，4R)-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(吡啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(2S，4R)-4-(3-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸；(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(I-异丙基-1H-苯并三唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙酸；(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸；N-{(2S，4R)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-{(2R，4S)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-吗啉-4-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基丙酰胺；N-[(2R，4S)-2-甲基-1-(4-吗啉-4-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基丙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-{(2R，4S)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酸；N-{(2S，4R)-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；乙基4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯；N-[(2S，4R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺；N-{(2S，4R)-2-甲基-1--[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-乙基丁酰胺；N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-乙基-4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(4-氧代-4-吡咯烷-1-丁氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-(甲基磺酰基)丁酰胺；乙基4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酸的多晶型物；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-羟基丁酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(3-氰基丙氧基)丙甲酰基]-2-甲基-1，2，3.4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(3-氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-)乙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吗啉-4-丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(4-氧代戊基)氧]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[(4-羟基-4-甲基戊基)氧代]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[3-(1H-咪唑-1基)丙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰基；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-乙醇酰哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1--[4-(3-吗啉-4-丙炔-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-3-丁炔酸；N-[(2S，4R)-1-(1H-苯并咪唑1-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-[(2S，4R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-苯丙三唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸；N-((2S，4R)-1--{4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺；3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙酸；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁；{1-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环丙基}乙酸；(2E)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁-2-烯酸；3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸；(2E)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2-甲基丁-2-烯酸；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-{[(三氟甲基)璜酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{[1-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸；3-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙酸；(2S，4R)-N-(4-率-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；和(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1--{4-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰基}--1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺。
[0087]以下和说明书中更详细的对各类型和子类的描述均适用于上述的化合物I-A的每个实施方案。
[0088]在一个实施方案中，本发明是由结构通式(II-A)，(III-A)或(IV-A)表示的化合物。
Figure A20058001859000831
[0089]结构通式(III-A)中的Ar为单环芳环。结构通式(IV)中的Cy为单环非芳香性碳环或杂环基团。结构通式(II-A)-(IV-A)中的所有其他变量如同结构通式(I-A)。优选地，结构通式(II-A)-(IV-A)中的V为共价键，-O-，或-N(R′)-，并且结构通式(II-A)-(IV-A)中的T为C1-6直链烯烃基，任选地被卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选取代的含氮螺形非芳香性杂环基团、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基在任何一个或多个可取代碳原子上进行取代。
[0090]可供选择地，在结构通式(II-A)-(IV-A)中，V为共价键，-NR′-或-O-；并且T为C1-10直链烯烃基(优选C1-5，更优选C1-3)任选地在任何可取代碳原子上用卤素、烷基、卤代烷基、胺、二烷基胺、或羟基单取代。
[0091]优选地，结构通式(I-A)和(II-A)中的Ry为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-OR5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-N(R5)2、由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基团、或由R8表示的任选取代的杂芳基。R7为任选取代的哌啶酮基，噁唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑烷基，四氢噻吩，吗啉基，卤代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁唑，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基。R8为任选取代的呋喃基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻吩基，或咪唑基，并且所有变量如前面段落所描述的。
[0092]更优选地，结构通式(I-A)和(II-A)中的Ry为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，  -NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5C(O)N(R5)2，-OH，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基团、或由R8表示的任选取代的杂芳基。R7为哌啶酮基，吗啉基，咪唑啉酮基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基。R8为四唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或咪唑基。R5分别为H或烷基，或N(R5)2为含氮非芳香性杂环基团。V为共价键，或-O-；并且T为C1-5直链烯烃基，其任选地在与Ry相邻的碳原子上用卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选N-取代的含氮的螺形非芳香性杂环基团、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基进行取代。
[0093]更优选地，结构通式(I-A)-(III-A)中的R1为在间位和对位V-T-Rγ或V-T-M-Rγ任选取代的苯环。更优选的RY为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，N-取代2-咪唑烷基，N′-取代N-咪唑烷基，N-取代4-咪唑烷基，N-取代5-咪唑烷基，N-咪唑啉酮基，4-咪唑啉酮基，5-咪唑啉酮基，N-取代4-咪唑啉酮基，N-取代5-咪唑啉酮基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-吡咯烷-2-酮基，，3-吡咯烷-2-酮基，4-吡咯烷-2-酮基，5-吡咯烷-2-酮基，N-取代3-吡咯烷-2-酮基，N-取代4-吡咯烷-2-酮基，N-取代5-吡咯烷-2-酮基，N-吡咯烷-3-酮基，2-吡咯烷-3-酮基，4-吡咯烷-3-酮基，5-吡咯烷-3-酮基，N-取代2-吡咯烷-3-酮基N-取代4-吡咯烷-3-酮基，N-取代5-吡咯烷-3-酮基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，N-哌啶-2-酮基，3-哌啶-2-酮基，4-哌啶-2-酮基，5-哌啶-2-酮基，6-哌啶-2-酮基，N-取代3-哌啶-2-酮基，N-取代4-哌啶-2-酮基，N-取代5-哌啶-2-酮基，N-取代6-哌啶-2-酮基，N-哌啶-3-酮基，2-哌啶-3-酮基，4-哌啶-3-酮基，5-哌啶-3-酮基，6-哌啶-3-酮基，N-取代2-哌啶-3-酮基，N-取代4-哌啶-3-酮基，N-取代5-哌啶-3-酮基，N-取代6-哌啶-3-酮基，N-哌啶-4-酮基，2-哌啶-4-酮基，3-哌啶-4-酮基，5-哌啶-4-酮基，6-哌啶-4-酮基，N-取代2-哌啶-4-酮基，N-取代3-哌啶-4-酮基，N-取代5-哌啶-4-酮基，N-取代6-哌啶-4-酮基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，呋喃基，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，4-(1，2，3)噁二唑基，5-(1，2，3)噁二唑基，3-(1，2，4)噁二唑基，5-(1，2，4)噁二唑基，3-(1，2，5)噁二唑基，4-(1，2，5)噁二唑基，2-(1，3，4)噁二唑基，5-(1，3，4)噁二唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，N-取代2-吡咯基，N-取代3-吡咯基，N-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，N-取代3-吡唑基，N-取代4-吡唑基，N-取代5-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基。V为-O-，并且T为被氟、甲基、偕二甲基，偕二氟基、氟代甲基、螺形环丙基、螺形环丁基、任选N-取代螺形氮杂环丁基、任选N-取代螺形氮丙啶基、任选N-取代螺形吡咯烷基、任选N-取代螺形哌啶基、胺、甲基胺、二甲基胺、或羟基在Ry相临碳原子上取代的C1-3直链烯烃基。
[0094]更优选地，Ry为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基。R5为-H，甲基，或乙基。结构通式(I-A)-(III-A)中的R1为V-T-Ry或V-T-M-R*在对位任选取代的苯环。
[0095]在另一个优选实施方案中，本发明是由结构通式(V-A)表示的化合物：
Figure A20058001859000871
[0096]结构通式(V-A)中的各变量正如结构通式(I-A)中所表示的那样。结构通式(V-A)中的R9优选为任选取代的环己基，唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁烷基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，异噻唑烷基S，S，二氧化物，哌啶基，或1，2，5-噻二噁烷S，S-二氧化物。在另一个实施方案中，结构通式(V-A)中的R9为任选取代的环己基，唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁烷基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，异噻唑烷基S，S，二氧化物，或哌啶基。R9优选相对羰基连接碳原子的间位或对位，更优选对位。V优选为共价键或-O-，更优选共价键。
[0097]更优选，结构通式(V-A)中的R9为唑烷基、噻唑基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，每个由烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)，，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nC(O)NRo，-(CH2)nC(CH3)2CO2H，-(CH2)nC(CH3)2C(O)NRo或-N(R12)2任选地取代，n为从1到4的整数，并且每个R12分别为-H，烷基，卤代烷基，或羟烷基；并且所有其他的变量如在前面段落中所描述的。可供选择地，对于R9表示的具有可取代环氮的那些基团，该基团被T2-Ry1N取代的，其在下面进行了定义，并且由本段中列出的一个或多个基团在一个或多个可取代的环碳原子上被任选地取代。
[0098]更优选地，结构通式(V-A)中的R9为N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，每个基团由烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，或-C(O)N(R12)2在可取代碳原子上任选地取代，其中N-取代物为烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nC(O)NRo，-(CH2)nC(CH3)2CO2H，-(CH2)nC(CH3)2C(O)NRo或-C(O)N(R12)2。对于R9表示的具有可取代的环N的这些基团，一个优选的N-取代物为T2-Ry1，其在下面进行了详细说明。
[0099]甚至更优选地，结构通式(V-A)中的R9为N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，或N-取代2-哌嗪基，并且由氯化物、氟化物、溴化物、甲基、乙基、-C(O)OR12，-OC(O)R12，-C(O)R12或C(O)NH2在任何可取代碳原子上被任选地取代，其中N-取代物为甲基、乙基、-C(O)OR12、-C(O)R12、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nC(O)NRo，-(CH2)nC(CH3)2CO2H，-(CH2)nC(CH3)2C(O)NRo，或-C(O)N(R12)2，每个R12分别为-H，甲基、或乙基。对于R9表示的具有可取代环N的这些基团，一个优选的N-取代物为T2-Ry1，其在下面进行了详细说明。
[00100]在另一个优选实施方案中，本发明是结构通式(VI-A)表示的化合物：
Figure A20058001859000891
[00101]B为R10表示的任选取代的单环芳香性杂环，或R13表示的单环芳环(优选杂芳环)；所有结构通式(VI-A)变量如同结构通式(I-A)中所描述。
[00102]优选地，结构通式(VI-A)中的R10为噁唑烷基，噁唑烷酮基，二氧戊环基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢硫代哌喃基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁烷基，二硫戊环基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，哌啶基，四氢噻吩基S，二氧化硫，硫代吗啉基，二氧化硫，四氢硫代吡喃基，二氧化硫，它们每一个都被任选地取代。R13为吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、环戊二烯基、和硫代噻吩基，二氧化硫，每个被任选地取代。结构通式(VI-A)中的所有其他变量如前面段落中所描述。
[00103]R10的适宜值的其他实例包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每一个在任何可取代的碳环原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选地取代，并且每个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2任选取代；R13的适宜值的其他实例包括三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，每个在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选地取代，并且每一个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-S(O)2R12，S(O)2N(R12)2，-C(O)N(R12)2任选地取代。每个R12分别为H、烷基、卤代烷基、或羟烷基。
[00104]R10的适宜值的其他实例还包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每一个在任何可取代的碳环原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2任选地取代，并且每个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2任选地取代；R13的适宜值的其他实例包括三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，每个在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2任选地取代，并且每一个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-S(O)2R12，S(O)2N(R12)2，-C(O)N(R12)2任选地取代。每个R12独立地为H、烷基、卤代烷基、或羟烷基。
[00105]甚至更优选地，在结构通式(VI-A)中的R10为二氧戊环基，四氢呋喃基，吗啉基，每个在任何可取代的碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、或-C(O)N(R12)2任选地取代，或在任何适宜的氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12、-C(O)R12、或-C(O)N(R12)2任选地取代。R13为三唑基、咪唑基、或吡咯基，每个在任何可取代碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、或-C(O)N(R12)2任选地取代，并且每个在任何可取代的氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、C(O)OR12、-C(O)R12、-R12C(O)OR12、-S(O)2R12、S(O)2N(R12)2、-C(O)N(R12)2任选地取代。
[00106]更优选地，在结构通式(VI-A)中的R10为吗啉基和被甲基、乙基、-C(O)OR12、C(O)NH2或-C(O)R12任选地地N取代，R13为三唑基并且被甲基、乙基、-C(O)OR12、C(O)NH2或-C(O)R12任选地N取代，并且每个R12分别为-H、甲基、或乙基。
[00107]在另一个优选实施方案中，结构通式(VI-A)中环B包括T2-RY1取代的环氮原子的单环的非芳香性杂环或单环的杂芳基。这些单环的非芳香性和杂芳基被进一步任选地取代。优选地，单环的非芳香性杂环由R10表示。优选地，单环杂芳环由R13表示。R10的适宜值的其他实例包括唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每个为被T2-RY1N取代，并在任何一个或多个环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选地取代。
[00108]R10的适宜值的其他实例包括噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每个为被T2-RY1N取代，并在任何一个或多个环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2任选地取代。
[00109]R13的适宜值的实例包括吡唑基、三唑基、咪唑基、或吡咯基，每个被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选地取代。
[00110]R13的适宜值的其他实例包括吡唑基、三唑基、咪唑基、或吡咯基，每个被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2任选地取代。每个R12分别为H、烷基、卤代烷基、或羟烷基。所有其他变量如结构通式(VI-A)中所描述。
[00111]优选地，结构通式(VI-A)中的T2为C1-6，为在一个或多个可取代碳原子上被卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基。RY1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-OR5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-N(R5)2，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基，或由R8表示的任选取代的杂芳基。R7为任选取代的哌啶酮基，噁唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑烷基，四氢噻吩，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁唑基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基。  R8为任选取代的呋喃基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻吩基，或咪唑基。
[00112]R10的适宜值的其他实例包括吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每个为被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2任选取代。R13的适宜值的其他实例包括三唑基、咪唑基、或吡咯基，每个被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2任选取代。RY1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5C(O)N(R5)2，-OH，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基，或由R8表示的任选取代的杂芳基。每个R5分别为H或烷基，或N(R5)2为含氮非芳香性杂环基。R7为哌啶酮基，吗啉基，咪唑啉酮基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基。R8为四唑基，噁唑基，噁二唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，或咪唑基。T2为在临接Ry的碳原子上被卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤，卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基、胺、二烷基胺、或羟基任选取代的C1-5直链烯烃基。
[00113]优选地，R10的适宜值的其他实例包括吗啉基、或吡咯基，每个为T2-Ry1N取代，并在任何可取代的碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，或-C(O)N(R12)2任选取代，在任何可取代的氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12，-S(O)2R12，S(O)2N(R12)2，-C(O)N(R12)2任选取代。RY1为-C(O)OR5，--C(O)N(R5)2，-OH，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，N-取代2-咪唑烷基，N′-取代N-咪唑烷基，N-取代4-咪唑烷基，N-取代5-咪唑烷基，N-咪唑啉酮基，4-咪唑啉酮基，5-咪唑啉酮基，N--取代4-咪唑啉酮基，N-取代5-咪唑啉酮基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-吡咯烷-2-酮基，，3-吡咯烷-2-酮基，4-吡咯烷-2-酮基，5-吡咯烷-2-酮基，N-取代3-吡咯烷-2-酮基，N-取代4-吡咯烷-2-酮基，N-取代5-吡咯烷-2-酮基，N-吡咯烷--3-酮基，2-吡咯烷-3-酮基，4-吡咯烷-3-酮基，5-吡咯烷-3-酮基，N-取代2-吡咯烷-3--酮基N-取代4-吡咯烷-3-酮基，N-取代5-吡咯烷-3-酮基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，N-哌啶-2-酮基，3-哌啶-2-酮基，4-哌啶-2-酮基，5-哌啶-2--酮基，6-哌啶-2-酮基，N-取代3-哌啶-2-酮基，N-取代4-哌啶-2-酮基，N-取代5-哌啶-2-酮基，N-取代6-哌啶-2-酮基，N-哌啶-3-酮基，2-哌啶-3--酮基，4-哌啶-3-酮基，5-哌啶-3-酮基，6-哌啶-3-酮基，N-取代2-哌啶-3-酮基，N-取代4-哌啶-3-酮基，N-取代5-哌啶-3-酮基，N-取代6-哌啶-3-酮基，N-哌啶-4-酮基，2-哌啶-4-酮基，3-哌啶-4-酮基，5-哌啶-4-酮基，6-哌啶-4-酮基，N-取代2-哌啶-4-酮基，N-取代3-哌啶-4-酮基，N-取代5-哌啶-4-酮基，N-取代6-哌啶-4-酮基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，呋喃基，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，4--(1，2，3)噁二唑基，5-(1，2，3)噁二唑基，3-(1，2，4)噁二唑基，5-(1，2，4)噁二唑基，3--(1，2，5)噁二唑基，4-(1，2，5)噁二唑基，2-(1，3，4)噁二唑基，5-(1，3，4)噁二唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，N-取代2-吡咯基，N-取代3-吡咯基，N-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，N-取代3-吡唑基，N-取代4-吡唑基，N-取代5-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基。T2为卤素、甲基、偕二甲基、偕二氟基、氟代甲基、螺形环丙基、螺形环丁基、任选N-取代螺形氮杂环丁基、任选N-取代螺形氮丙啶基、任选N-取代螺形吡咯烷基、任选N-取代螺形哌啶基、胺、甲基胺、二甲基胺、或羟基取代的C1-3直链烯烃基。
[00114]更优选地，R10的适宜值的其他实例包括吗啉基、T2-RY1 N-取代并在任何氮原子的α碳原子上被甲基或偕二甲基任选取代。R13的适宜值的其他实例包括咪唑基、被T2-RY1N取代，并在任何氮原子的α碳原子上被甲基、偕二甲基任选取代。Ry1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基。
[00115]在一个实施方案中，在结构通式(VI-A)中，R1为与如下列结构通式表示的R10表示的基团稠合的任选取代的苯环：
Figure A20058001859000971
[00116]在一个实施方案中，在结构通式(VI-A)中，R1为与如下列结构通式表示的R10表示的基团稠合的任选取代的苯环：
Figure A20058001859000972
[00117]上面显示的稠合双环的结构通式能在一个或多个可取代的碳原子或氮原子上被进一步任选取代。如上面描述的基团的适宜取代的实例由R10和R13来表示。在更具体的实施方案中，上面显示的具有可取代氮原子的任何一个稠合双环系统由T2-RY1进行N取代。T2-RY1如同上面描述的。
依据上面描述的，结构通式(I-A)-(VI-A)中的环A(优选苯环A)被一个或多个由R14表示的基团任选取代(优选在第6个和第7个位点)；在结构通式(I-A)-(VI-A)中，R1为芳基(优选苯环)，该芳基被由Rz表示的1-2个独立选择的基团任选取代；并且在结构通式(I-A)-(VI-A)中，R3为由R11表示的一个或多个基团任选取代的芳基(优选，如苯环)。R14，Rz，和R11的适宜取值为不能实质上减少本发明化合物抑制CRTH2能力的取值。适宜取代基的实例为卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，--NR CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR’SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2。R11的另外实例包括3，4-亚甲基-二氧和3，4-乙烯基-二氧。在其他实施方案中，R11的适宜取代基也包括卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，3，4-亚甲基-二氧，3，4-乙烯基-二氧，-NO2，-CN，-N(R′)2，--NR5CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR’SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，-(CH2)1-4CO2Ro，-O(CH2)1-4CO2Ro，-(CH2)1-4CON(Ro)2，-O(CH2)1-4CON(Ro)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2，和-C(＝NH)-N(R′)2。
[00118]每个R’分别为氢、烷基、-C(O)ORo，S(O)2Ro，或-C(O)Ro。每个Ro分别为氢或烷基、非芳香性杂环基团或芳基，并且Ro表示的烷基、非芳香性杂环基团和芳基被R#表示的一个或多个独立选择的基团任选取代。R#为R+，-OR+，-O(卤代烷基)，-SR+，-NO2，-CN，-N(R+)2，-NHCO2R+，-NHC(O)R+，-NHNHC(O)R+，-NHC(O)N(R+)2，-NHNHC(O)N(R+)2，-NHNHCO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-CO2R+，-C(O)R+，-C(O)N(R+)2，-OC(O)R+，-OC(O)N(R+)2，-S(O)2R+，-SO2N(R+)2，-S(O)R+，-NHSO2N(R+)2，-NHSO2R+，-C(＝S)N(R+)2，或-C(＝NH)-N(R+)2。R+为-H，C1-C3烷基，单环杂芳基，非芳香性杂芳基或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN，-NO2，氨基，烷基胺或二烷基胺任选取代的苯基；或-N(R+)2为非芳香性杂环基，但是由包括次级环胺的R+和-N(R+)2表示的非芳香性杂环基团任选地被酰化或烷基化。
[00119]Rz和R11的优选取值为卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-CO2Ro，-C(O)Ro，-NR’SO2Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，和-OC(O)N(Ro)2。3，4-亚甲基-二氧和3，4-乙烯基-二氧，和-N(R′)2也为R11的优选取值。每个Ro分别为氢、卤代烷基或烷基，每个R′分别为H或烷基。
[00120]优选地，R3为R11表示的一个或多个基团在间位或对位任选取代的苯环。R11更优选的取值为卤素、卤代烷基、-Ro，-ORo，和-O(卤代烷基)。-NR’SO2Ro和-N(R′)2也为R11优选取值。
[0012]更优选地，R3为R11对位任选取代的苯环。R1为Rz间位任选取代的苯环。Rz和R11的更优选取值为氯、氟、溴、-ORo、或Ro。-NR’SO2Ro和-N(R′)2也为R11优选取值。每个Ro分别为氢、卤代烷基或C1-3烷基。每个R′分别为H或C1-3烷基。
[00122]R14为任选取代基，优选在苯环A的六位和七位上；优选取值为卤素、Ro，-ORo，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-CN，-OC(O)Ro，(CH2)nCO2Ro，O(CH2)nCO2Ro，NHSO2Ro，NHC(O)N(Ro)2，(CH2)nOH，O(CH2)nOH，(CH2)nC(O)N(Ro)2，或O(CH2)nC(O)N(Ro)2。Ro为氢、卤代烷基或C1-3烷基。
[00123]本发明的另一个实施方案为结构通式(X-A)表示的化合物：
Figure A20058001859001001
V为共价键或-O-。
T为未取代的直链C1-10烯烃基。
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2、-OR5、任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基。
[00124]在一些实施方案中，结构通式(X-A)的化合物，不包括以下化合物，其中T-Ry为-CH2R20，-CH2CH2R21，或-(CH2)3R2 2。R20为-COOH，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，5-四唑基，4-吡啶基，N-乙基-4-哌啶基，或C(O)N-吗啉基。R21为-COOH，N-吗啉基，C(O)NH2，N-吡咯烷-2-酮基，N-咪唑基，或N-吡咯烷基。R22为-COOH，C(O)N(CH2CH3)2，C(O)NH(CH2CH3)，C(O)NH2，C(O)NHS(O)2CH3，C(O)NHOH，C(O)OCH2CH3，NH2，C(O)CH3，CN，NHS(O)2CF3，C(O)N-吡咯烷基，N-吡咯烷基，5-四唑基，5-(1，2，4)噁二唑基，N-吗啉基，或N-咪唑基。
[00125]在其他实施方案中，结构通式(X-A)的化合物(或其药物用盐)被给出：
或其药物用盐，其中：
V为共价键或-O-。
T为被烷基、偕二烷基、卤代烷基、螺形环烷基、或含N-取代氮的螺形非芳香性杂环基团取代的直链C1-10烯烃基。
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2、-OR5、任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基。并且
每个R5分别为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为任选取代的含氮非芳香性杂环基团。
[00126]然而，在其他实施方案中，结构通式(X-A)的化合物(或其药物用盐)被给出：
Figure A20058001859001021
其中：
V为共价键或-O-；
T为被卤素、烷基、偕二烷基、偕二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺形环烷基、或优选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基团、氨基、烷基胺、二烷基胺、或羟基任选取代的直链C1-10烯烃基；
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2、-OR5、任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；并且
每个R5分别为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为任选取代的含氮非芳香性杂环基团。
[00127]结构通式I-A的化合物(和部分2中直接描述的其亚群)包括上面描述的那些，并且进一步由上面和这里公开的类型、子类、种类进行举例说明。如在这里使用的，如果无另外指出，将应用下列定义。为了本发明的目标，化学元素依据元素周期表确定，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。此外，对有机化学的一般原则在″Organic Chemistry″中进行了描述，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，NewYork：2001。
[00128]如在这里使用的术语″烯烃基″是指完全饱和的直链烃。烯烃基典型为C1-10，更典型为C1-6更优选来自C1-5和更优选来自C1-3。“取代的烯烃基”为一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的烯烃基。T表示的烯烃基的适宜取代基为氟、甲基、偕二甲基、偕二氟、氟甲基、螺形环丙基、螺形环丁基、任选地N-取代螺形氮杂环丁基、任选N-取代螺形氮丙啶基、任选N-取代螺形吡咯烷基、任选N-取代螺形哌啶基、胺、甲基胺、二甲基胺、或羟基。“可取代的烯烃基碳原子”为与一个或多个氢原子键合的烯烃基碳原子。因此，氢原子能任选地被取代基取代。
[00129]术语″烷基″，″羟烷基″，″羧甲基″，″卤代烷基″，″烷基胺″，″二烷基胺″，单独使用或作为较大基团的一部分使用，包含1到10个碳原子，优选1到6个，更优选1到5个，甚至更优选1到3个碳原子的饱和直链或饱和支链。
[00130]在这里使用的术语“烯丙基”具有通式-CH2CH＝CH2，并可在任何可取代碳原子上被任选取代。“可取代的烯丙基碳原子”为与一个或多个氢原子键合的烯丙基碳原子。适宜取代基如对烷基的描述。
[00131]术语″偕二烷基″，和″偕二卤″包含两个烷基取代基或两个卤素取代基分别连接相同碳原子，如-C(CH3)2--或C(F)2-，的化合物。
[00132]“螺形环烷基”或“螺形非芳香性杂环”基团为环烷基或非芳香性杂环己，该非芳香性杂环基与烯烃基或烷基中共用一个环碳原子。
[00133]术语“非芳香性碳环”或“脂环族”将包含环形C3-10烃，该环形C3-10烃是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香性的。脂环族基团典型为C3-10，更典型为C3-7。
[00134]“烷氧基”是指(烷基)-O-；“卤代烷氧基”，是指(卤素)-O-；“烷氧烯烃基”是指(烷基)-O-(烯烃基)如甲氧基亚甲基(CH3OCH2)；“羟烷基”是指羟基取代烷基，酰化是指″-C(O)-(烷基)″。
[00135]术语“杂环原子”是指氮、氧或硫并且包含一些氮和硫的氧化形式，和一些碱性氮的季铵盐形式。术语“氮”也包含杂环的可取代氮。如例子，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂环原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中)。
[00136]术语“芳基”，包含碳环芳环基和杂芳环基。术语″芳基″可与术语″芳香基″、″芳环″或″芳香环″交换使用。
[00137]碳环形芳环基仅具有碳环原子并包含单环芳环如苯环和稠合多环芳环体系，在稠合多环芳环体系中，两个或多个碳环芳环彼此稠合在一起。实例包含1-萘基，2-萘基，1--蒽基和2-蒽基。也包含在术语“环碳形芳环”范围内，如在这里使用的，是芳环与一个或多个非芳环(脂肪族或杂环)稠合的基团，如在茚满基、苯邻二甲酰亚胺基，萘二甲酰亚胺基，菲啶基，或四氢萘基，自由基或连接点在芳环上。
[00138]术语“杂芳基”或“杂芳香基”，统指具有5到14个成员的杂芳环基团，包含单环杂芳环和多环形芳环，其中单环形芳环与一个或多个其它碳环或杂芳环稠合。杂芳环的实例包含2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，噁二唑基，2-噁二唑基，5-噁二唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，吡唑基1，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-三唑基，5-三唑基，四唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，吖啶基，苯并异噁唑基。
[00139]也包含在术语“杂芳基”范围内，如在这里使用的，杂芳环与一个或多个脂环族或非芳香性杂环基稠合的基团，自由基或连接点在杂芳环上。实例包含四氢喹啉基、四氢异喹啉基、和吡啶[3，4-d]嘧啶。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或术语″杂芳香基″交换使用。
[00140]术语“非芳香性杂环基”或“非芳香性杂环”统指典型具有3到14个成员，优选具有3到6个成员的非芳环体系，其中一个或多个环碳原子，优选1到4个，每个被杂环原子如N，O，或S取代。非芳香性杂环的实例包括3-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，[1，3]-二氧戊环，[1，3]-二硫戊环基，[1，3]--二噁烷基，2-四氢苯硫基，3-四氢苯硫基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-吗啉基，2-硫代吗啉基，3-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，哌啶酮基，4-噻唑基，二唑酮基，N-取代二唑酮基，唑烷基，唑烷基，四氢噻吩基，咪唑烷基，咪唑酮基，吡咯烷酮基，异噻唑烷基S，S，二氧化物，哌啶基，1-苯并[C]吡咯酮基，3-1H-苯并咪唑-2-酮，苯并氧杂环己基，苯并吡咯烷基，苯并哌啶基，苯并氧杂环戊基，苯并硫戊环基，和苯并亚硫酰基。
[00141]“取代的芳基”是在一个或多个可取代的环碳原子或环氮原子上具有取代基的芳基。每个取代基被独立选取的。芳基的不饱和碳原子或可取代碳原子的适宜取代基的实例如上面对Rz、R11、和R14的描述。
[00142]芳环(包括环A、苯环A、R1和R3表示的芳基)中“可取代环碳原子”为与氢原子连接的环碳原子。因此，氢原子任选地被取代基取代。术语芳环中的“可取代的环碳原子”不包括与其他环稠合的环碳原子或与取代基连接的环碳原子。
[00143]芳基或非芳香性碳环或杂环在一些可取代的碳原子上可包括一个或多个取代基。“可取代的烷基碳原子”为与一个或多个氢原子连接的烷基碳原子。因此，氢原子能任选地被取代基取代。烷基或非芳香性杂环的饱和碳原子的适宜取代基的实例包括上面列出的芳基和，在烷基内碳原子上的不饱和碳原子或非芳香性杂环基的环碳原子上，如下列各项：＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*。每个R*分别选自氢、不饱和烷基或取代烷基。由R*表示的烷基上取代基的实例包括氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲酰氨基，卤素，烷基，甲酰烷基氨基，甲酰二烷基氨基，羧基烷基氨基，羧基二烷基氨基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基，羟基，卤代烷氧基，或卤代烷基。
[00144]杂芳基或非芳香性杂环基团的可取代氮上的适宜取代基包括-R12，-N(R12)2，-C(O)R12，-CO2R12，-C(O)C(O)R12，-C(O)CH2 C(O)R12，--SO2R12，-SO2N(R12)2，-C(＝S)N(R12)2，-C(＝NH)-N(R12)2，和-NR12SO2R12；其中R12为氢、烷基、取代烷基、苯基(Ph)、取代苯基、-O(Ph)，取代的-O(Ph)，CH2(Ph)、或未取代杂芳基或非芳香性杂环。R12表示的烷基或苯环上的取代基的实施例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰氨基，卤素，烷基，甲酰烷基氨基，羧基二烷基氨基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基，羟基，卤代烷氧基，或卤代烷基。杂芳基或含氮非芳香性杂环基中“可取代环氮原子”是与氢原子连接的环氮原子。因此，氢原子能任选地被取代基取代。因此，术语“可取代环氮原子”不包括已经和取代基结合的环氮原子、和作为两个稠合换上的环原子的环氮原子(如在，中氮茚)和具有与其他环原子结合的3个共价键的环氮原子(如，吡啶)。
[00145]在某些实例中，本发明的化合物可以隔离型与溶剂或水连接，如在“溶剂化物”或“水合物”中。公开的化合物和描述公开化合物的结构通式都应包括这种溶剂化物和水合物。
[00146]3.使用、制剂和给药
[00147]如同上面讨论的，本发明提供了CRTH2有效的抑制剂，并且本发明对治疗(治疗地或预防性地)具有炎性成分病症和过敏病症是有效的。它们也能用于抑制Th2细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞介导的炎性病症和过敏性病症。
[00148]因此，在本发明的另一个方面，提供了药物用组合物，其中这些组合物包括这里描述的一些化合物，并且任选地包括药物用载体、佐剂或运载体。在某些实施方案中，这些组合物另外任选地包括一种或多种附加治疗药剂。
[00149]应了解地，某些本发明的化合物能以自由形式用于治疗，或更适当情况下，作为其药物用衍生物。依据本发明，药物用衍生物包括，但不限于，药物用前药、盐、酯，这种酯的盐、或一些其他的加合物或衍生物(其对患者给药就能直接或间接提供如这里另外描述的化合物，或其代谢或残余物)。
[00150]如在这里使用的，术语“药物用盐”统指，在合理的医疗判断范围内，适于在无不适当毒性、刺激、过敏性反应和类似情况的人和低等动物的组织接触中使用，并且具有合理的效益/风险比。药物用盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人，在J.Pliarmaceutical Sciences，1977，66，1-19中对药物用盐进行了详细描述，该文献通过在此引述合并于本文中。本发明化合物的药物用盐包括源自适宜的无机酸和有机酸和碱的那些盐。药物用、无毒酸加成盐的实施例为无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或使用有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过本领域的其它方法如离子交换法来制成氨基的盐。其他药物用盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天(门)冬氨酸盐，苯磺酸盐，安息香酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸酯，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚酸盐，甘油磷酸盐，葡(萄)糖酸盐，半硫酸盐，庚酸酯，己酸酯，碘化氢盐，2-羟基-乙烷磺酸酯，乳糖酸盐，乳酸盐，十二酸盐，十二烷基硫酸钠，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲基磺酸盐，2-萘磺酸钠，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过(二)硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐(对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，和类似盐。源自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想了这里公开化合物的一些碱性含氮基团的季铵化反应。水或可溶性油或分散型产物可通过这种季铵化反应制得。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、和类似盐。药物用盐进一步包括，当适当时，使用带相反电荷如卤素、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐制得的无毒铵、季铵、和铵阳离子。
[00151]如上面描述的，本发明的药物用组合物附加地包括药物用载体、佐剂、或运载体，如这里使用的，包括任何和全部溶剂、稀释液、或其他液体运载体、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增厚剂或乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂和类似物，适合于预期的特殊剂型。在Remington′s PharmaceuticalSciences，Sixteenth Edition中，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)揭示了在配制药物用组合物和其周知的制备技术中使用的不同载体。除了某些范围之外，因为一些传统载体介质与本发明的化合物不相容，例如，通过得到一些意外的生物功效或以有害方式与一些其他的药物用组合物成分相互作用，它的使用涵盖于本发明的范围内。能起到药物用载体的材料的实施例包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，糖胶，山梨酸，或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解液，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，氯化钠，锌盐，胶体氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂如可可油和栓剂石蜡；油如花生油，棉籽油；红花籽油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；乙二醇；丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等张生理食盐水；林格氏液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂敷剂、甜味剂、调味剂和香味剂，防腐剂并且依据配方设计人员的判断，抗氧化剂也能用在本组合物中。
[00152]在另一个方面，给出的治疗炎性疾病或具有炎性成分疾病的方法包括对需要其治疗的患者进行有效剂量化合物，或药物组合物给药。本发明的化合物和组合物为CRTH2的抑制剂，因此，不希望被任何特殊理论限制，化合物和组合物对治疗或减轻疾病、病症、或紊乱的严重性是有效的，一个或多个CRTH2、PGD2(含有DP行为)，Th2细胞，嗜曙红细胞，和/或嗜碱细胞的活化与该疾病、病症、或紊乱有关。当一个或多个CRTH2、PGD2(含有DP激活)激活，Th2细胞，嗜曙红细胞，和/或嗜碱细胞的激活与该疾病、病症、或紊乱相关时，该疾病、病症或紊乱也可统指为″CRTH2-介导疾病″或病症。因此，在另一个方面，本发明提供了治疗或减轻疾病、病症、或紊乱严重性的方法，此情况下，一个或多个CRTH2、PGD2(含有DP行为)，Th2细胞，嗜曙红细胞，和/或嗜碱细胞的激活与该疾病状态相关。
[00153]在本发明的某些实施方案中，化合物或药物用组合物的“有效剂量”是有效治疗炎性疾病或具有炎性成分疾病的剂量。在其他实施方案中，化合物的“有效剂量”是抑制PGD2与其受体CRTH2结合从而抑制主体内结合而被介导的一个或多个过程的剂量，例如，促炎介质的释放。化合物的“有效剂量”能获得预期治疗和/或预防性功效，例如导致炎性疾病相关症状或通过一个或多个CRTH2、PGD2激活(含有DP激活)，Th2细胞，嗜曙红细胞，和/或嗜碱细胞介导的疾病的预防或减轻的用量。
[00154]在一个实施方案中，炎性疾病为过敏症。认为公开的化合物、药物组合物和方法特殊有效治疗的过敏症实施例包括遗传性过敏性皮炎、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病或过敏性哮喘。其他过敏性病症包括全身过敏性反应或超敏性反应，药物过敏(如，对青霉素、头孢药物过敏)、昆虫蜇咬过敏和皮肤病如皮炎、湿疹、遗传性过敏性皮炎、接触型过敏性皮炎和风疹。
[00155]认为公开的化合物、药物组合物和方法特殊有效治疗的具有炎性成分疾病实施例包括骨关节炎、肠易激综合症(例如，溃疡性结肠炎、克隆氏症(Crohn′s disease)、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、肠炎、血清反应阴性的关节病相关肠病、溃疡性或胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、或直肠切除后引发的回肠囊袋炎、和回肠肛门接合术和皮肤病如，牛皮癣、红斑、搔痒症和痤疮。
[00156]许多自体免疫疾病也具有炎性成分。实施例包括多重硬化症、全身红斑性狼疮、青少年糖尿病和其他肾炎、自体免疫性甲状腺炎、白塞氏病和移植排斥(包括同种异体移植排斥或移植物抗宿主病)。这些紊乱的炎性成分被认为被CRTH2介导的，至少部分介导。
[00157]具有炎性成分的以再灌为特征的疾病被认为被CRTH2介导，至少部分被介导。实施例包括中风、心肌缺血、和类似病症。公开的化合物和组合物也能用于治疗这些病症。
[00158]认为CRTH2介导的具有炎性成分的其他疾病和病症包括乳腺炎(乳腺)、阴道炎、胆囊炎、胆管炎或胆管周炎(胆管和肝脏外周组织)、慢性支气管炎、慢性窦炎、导致间质纤维化如间质性肺疾病(ILD)(如，原发性肺纤维化疾病，或风湿性关节炎相关间质性肺疾病(ILD)，或其他的自体免疫性病症)肺慢性炎性疾病、过敏性肺炎、胶原疾病和肉状瘤病。然而，依据这里公开的方法修正治疗的具有炎性成分的其他疾病或病症包括脉管炎(如，坏死性、皮肤、和过敏性脉管炎)、脊柱关节病、硬皮病、动脉硬化症、再狭窄和肌炎(包括多肌炎、皮肌炎)、胰腺炎和胰岛素依赖型糖尿病)。
[00159]在优选的实施方案中，本发明提供了治疗哮喘的方法，该方法包括对主体进行有效剂量结构通式I化合物的给药。
[00160]依据本发明的方法，本化合物和组合物可使用一些量和一些给药路线有效的治疗炎性疾病或过敏症。根据主体类型、年龄、和大体病症，感染的严重性，特殊药剂，该药剂给药方式，和类似情况，要求的精确用量将根据患者不同而改变。本发明的化合物优选以单剂型配制易于给药和剂量统一。在这里使用的表达语“单剂型”统指适于治疗患者的不同单位药剂。然而应了解，本发明化合物和组合物的每天用法在足够的医学判断内将通过主治医生决定。一些特殊患者或生物体的具体有效剂量将依据不同因素，该因素包括治疗的紊乱和紊乱的严重性、采用的具体化合物的火星；采用的具体化合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食情况；给药的时间、给药路线、采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；联合使用的药物或与采用的具体药物同时使用的药物，和医学领域中周知的类似因素。如这里使用的，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最有选人。
[00161]本发明的药物用组合物能对人或其他动物进行口服给药、直肠给药、肠胃外给药、脑池内给药、叶鞘内给药、腹膜内给药、局部给药(如通过粉末、药膏、或滴剂)、口腔黏膜给药，作为口喷或鼻腔喷雾，或类似给药，依据治疗感染的严重性。在某些实施方案中，本发明的化合物可以按每天患者体重的约0.01mg/kg到约50mg/kg，优选1mg/kg到约25mg/kg的用量水平口服给药或肠胃外给药，一天一次或多次给药，来达到预期治疗功效。
[00162]口服给药的液体剂型包括，但不限于，药物用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂量可包括普遍用在该领域中的惰性稀释液如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特殊是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醛、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酯、和其混合物。除了惰性稀释液，口服组合物也能包括如润湿剂、乳化悬浮剂、甜味剂、调味剂、和芳香剂。
[00163]注射制剂，如，消毒注射液或含油悬浮液可依据周知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配置而成。消毒注射制剂也可为无毒的肠胃外用稀释液或溶剂中的消毒注射溶液、悬浮液或乳液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。在可用运载体和溶剂中，水、林格氏液、U.S.P.和等张氯化钠溶液可被采用。此外，经消毒的、非挥发性油惯常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，一些温和的非挥发性油能被使用，其包括合成的甘油一酸酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸被用在注射液的制备中。
[00164]注射制剂能被灭菌处理，例如，采用除菌过滤器过滤灭菌，或通过加入固体消毒组合物形式的灭菌剂，在使用前，该固体消毒组合物能在消毒水或其他注射介质中溶解或分散。
[00165]为了延长本发明化合物的功效，预期减缓皮下注射或肌注给药的化合物的吸收。这可通过使用具有难溶于水的结晶材料或非定形材料的液体悬浮液而成功获得。那么，化合物的吸收速率根据它的分解速率，一次，可依据晶体尺寸和结晶形式。可供选择地，肠胃外给药化合物的延缓吸收形式通过在油性运载体中溶解或悬浮化合物而成功获得。注射贮存形式通过在生物降解聚合物如聚交酯-聚羟基乙酸中加工成形化合物的微胶囊基体而制得。根据化合物与聚合物的比例和采用的特殊聚合物的性质，能控制化合物释放速率。其他的生物降解聚合物的实施例包括聚原酸酯和聚酐。存储注射制剂也通过使化合物陷入与人体组织兼容的脂质体或微乳液中而制得。
[00166]直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，该栓剂能通过混合本发明组合物和适宜的无刺激性赋形剂或载体如可可油、聚乙烯醇或栓剂石蜡而制得，该石蜡在外界温度下是固态但在体温下是液态，因此，在直肠内或阴道腔内融化并释放活性化合物。
[00167]口服给药的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末、和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药物用赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)装填物或添加物如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘结剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯树胶，c)润湿剂如丙三醇，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵盐化合物，g)润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、和其混合物一起混合。在胶囊、药片和药丸中，剂型也可包括缓冲剂。
[00168]相似类型的固体组合物也可使用赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇和类似物作为软质和硬质填充凝胶胶囊的填充物。固体剂型的药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒能制得带有涂层和外壳如肠溶衣和制药领域中众所周知的其他涂层。它们可任选地包括乳浊剂并也具有能仅在、或优选在肠道内某个部分以延迟方式释放活性成分的组合物。能被使用的埋封组合物实施例包括聚合物质和石蜡。同类型的固体组合物也可使用赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇和类似物作为软质和硬质填充凝胶胶囊的填充物。
[00169]活性化合物也可采用带有一个或多个上面提到的赋形剂的微胶囊形式。固体剂型的药片、胶囊、药丸、和颗粒能制得带有涂层和外壳如肠溶衣，受控释放涂层和制药领域中众所周知的其他涂层。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉一起混合。这种剂型也可包括附加物质而非惰性稀释剂，如锭型润滑剂和其他锭型助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、药片和药丸情况下，剂型也可包括缓冲剂。它们可任选地包括乳浊剂并也具有能仅在、或优选在肠道内某个部分以延迟方式释放活性成分的组合物。能被使用的埋封组合物实施例包括聚合物质和石蜡。
[00170]本发明化合物局部给药或透皮给药的剂型包括药膏、软膏、霜、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性成分在消毒条件下与药物用载体和一些需要的防腐剂或需要的缓冲剂混合在一起。眼药制剂、耳滴剂、和眼滴剂在本发明的范围内也被考虑到。此外，本发明预期使用透皮贴片，该透皮贴片具有对身体实施受控输送化合物的更多优势。这种剂型能通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制得。吸收增强剂也能用于增强化合物经过皮肤的流量。通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散来控制速率。
[00171]应了解，本发明的化合物和药物用组合物能用在联合治疗中，就是说，化合物和药物用组合物能与一个或多个其它预期治疗剂或治疗方法同时给药、在其之前给药、或随即给药。用在联合方案中的特殊的联合治疗将考虑预期治疗剂和/或方法的兼容性和获得的预期治疗功效。也应了解到，采用的治疗可获得同种紊乱的预期疗效(例如，发明的化合物可与另外的用于治疗相同紊乱的药剂同时给药)，或他们可获得不同功效(例如，一些不良反应的控制)。如在这里使用的，通常给药用于治疗或预防特殊疾病或病症的附加治疗剂适合于治疗的疾病或病症是众所周知的。
[00172]例如，本发明的化合物也能与一个或多个附加治疗剂如茶碱、β-肾上腺素支气管扩张剂、皮质甾类、抗组胺剂、抗变应性药剂、免疫抑制药剂(如，环孢霉素A、FK-506、强的松、甲基泼尼松龙)、激素(如，促肾上腺皮质激素(ACTH))、细胞因子(如，干扰素(如IFNβ-1a、IFNδ-1b))和类似物。
[00173]本发明组合物中附加治疗剂用量只是通常组合物中给药的剂量，该组合物包括仅作为活性药剂的治疗剂。目前公开组合物中的附加治疗剂的优选剂量将在通常组合物剂量的约50％到约100％之间变化，该组合物包括仅作为治疗活性剂的药剂。
[00174]本发明的化合物或其药物用组合物也可加入到涂层植入式医疗器械，如假体、人工瓣膜、血管移植、支架和导尿管的药物组合物中。因此，本发明，在另一个方面中，包括对植入式医疗器械涂层用组合物，该组合物包括上面描述的本发明的一类型和亚类型化合物，和适用于上述对植入式医疗器械涂层的载体。仍在另一个方面中，本发明包括涂有组合物的植入式医疗器械，该器械包括上面描述的本发明的一类型和亚类型化合物，和适用于上述涂层植入式医疗器械的载体。
[00175]本发明的另一个方面是关于生物样本中或患者体内抑制CRTH2活性，该方法对患者给药，或用通式I代表的化合物或包括上述化合物的组合物作用上述生物样本。这里使用的术语“生物样本，”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物中得到的活组织检查物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液、或其他体液或其提取物。
[00176]在生物样本中抑制CRTH2活性有利于本领域技术人员周知的多种用途。这种用途的实施例包括，但不限于，输血、器官移植、生物标本储藏、和生物试验。
[00177]4.一般合成方法：
[00178]本发明的另一个实施方案是制备由结构通式(XI-A)代表的氨基酸化合物的方法：
Figure A20058001859001181
[00179]本发明的方法包括使Ar-NH2与结构通式(XXII-A)代表的内酯反应的步骤：
[00180]Ar为任选取代的单环芳基并且R2为C1--C3烷基。优选地，Ar为任选取代的苯基并且R2为甲基或乙基。Ar适宜的取代物如上面描述的环A或苯环A的取代物，然而，但是干扰反应的功能基团被保护起来。对技术人员来说，需要保护的功能基团是一目了然的，并且该功能基团包括胺、乙醇、羧酸和类似物。优选取代物的实例包括卤素、氰基、Ro，-OR30，-CO2R31，-C(O)Ro，-C(O)N(Rx)2，-OC(O)Ro，(CH2)nCO2R31，-O(CH2)nCO2R31，NHSO2Ro，NHC(O)NRx 2，(CH2)nOR30，O(CH2)nOR30，(CH2)nC(O)N(Rx)2，O(CH2)nC(O)N(Rx)2；n为从1到4的整数；Ro独立地为氢，C1-C3卤代烷基，C1-3烷基；一个Rx为-H或C1-C3烷基；另一个Rx为胺保护基团；R30乙醇保护基团；并且R31羧酸保护基团。适宜的保护基团在本领域中是众所周知的并且在如Greene和Wuts于″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons(1991)中被公开了。Greene和Wits的全部教导通过在此引述合并于本文中。更普遍地，Ar为苯基。
[00181]也包括在本发明中的是由结构通式(XII-A)代表的氨基酸化合物的对映异构体的对应反应，从而形成由结构通式(XI-A)代表的化合物的对映异构体。
[00182]芳胺和上面环内酯的反应能在溶剂中进行，溶剂中，两种反应物都可溶。实施例包括质子性溶剂(如，水和甲醇)和极性非质子性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺和类似物)。一种反应物可以相对于另一种反应物过量而被使用(例如，过量达十倍)，然而等摩尔量是更典型使用的。反应典型在被使用溶剂的沸点下实施，但也普遍在室温到200℃温度范围内实施。从70℃到90℃的温度是最常采用的。
[00183]另一个实施方案是制备从结构通式(XI--A)代表的氨基酸化合物中得到的由结构通式(XIII-A)代表的中间体的方法：
Figure A20058001859001191
[00184]该方法包括氨基酸化合物的羧酸基团与NH2C(O)ORz酰胺化步骤。基团-C(O)OR2为胺保护基，其与-NH2一起形成氨基甲酸酯。因此，Rz为取代或位取代烷基、烯丙基或芳基。Rz代表的烷基、烯丙基或芳基上的取代物为不干扰反应的那些基团并且易于被本领域技术人员识别。实施例包括烷基、烯丙基、卤基和烷养基。因此，Rz的可取代基是本领域技术人员周知的并且在如Green和Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons(1991)中进行了描述。具体实施例包括，但不限于，苯甲基、乙基、烯丙基、2，2，2，-三氯甲基、2，2，2，-三氯叔丁基、叔丁基或芴甲基。
[00185]术语“采用NH2C(O)ORz使羧酸酰胺化统指在一步或多步反应中，使羧酸(-COOH)转变为酰胺-C(O)NHC(O)ORz”。将羧酸转变为酰胺的许多方法在本领域中是众所周知的。典型地，羧酸首先转变为被-OH相比取代更易于被胺或酰胺取代。因此，-OH转变为更好的离去基团。“离去基团”为易于被亲核基团取代的基团。在本发明中，氨基酸化合物通过活化氨基酸的羧酸然后与NH2C(O)ORz反应而能被直接转变为中间体化合物。可供选择地，羧酸可首先通过活化氨基酸化合物的羧酸基团并与NH3或其功能等价物(如氯化铵)反应，然后保护生成的甲酰胺而被转变为甲酰胺(-C(O)NH2)。当NH2C(O)ORz用作亲核试剂时，酰胺化反应优选在至少一个非亲核性化合物的等价物如醇化物(叔丁氧基锂、叔丁氧基钾、异丙氧基锂和异丙氧基钾)或酰胺化合物(如，异丙基酰胺锂或钾或六甲基哌啶)存在下进行。
[00186]在一个实施例中，羧酸的-OH通过用卤素，典型地用氯取代而转变为更好的离去基，例如酰基氯。适于制备来自羧酸的酰基氯的反应物是本领域中众所周知的并且包括氯化亚砜、乙二酰氯、三氯化磷和五氯化磷。典型地，在惰性溶剂如乙醚溶剂(如，二乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷)、卤代溶剂(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或芳香族溶剂中，每个羧酸基团与约一个等价物或稍微过量的氯化亚砜、乙二酰氯、三氯化磷和五氯化磷反应。当使用乙二酰氯时，经常加入催化剂量到相对于乙二酰氯的约1当量范围的叔胺来加速反应。
[00187]可供选择地，羧酸首先转变为“活化酯”。当-OR与-OH取代相比更易于被胺或酰胺取代时，酯-COOR被认为是被活化了。-OR更易于被取代为R变成拉电子基。一些活化的酯是充分稳定的，他们能被隔离，例如酯，其中R为苯基或取代苯基。例如，丙二酸二苯酯能由丙二酰氯和苯酚制备而成，两种原料都从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI.商业可得，通过上面描述的方法，另一个活化酯更具有活性并且通常被制备出并被原位使用。
[00188]原位形成活化酯需要“偶联剂”，也统称为“羧酸活化剂”，其为采用易于亲核取代的基团取代羧酸的羟基。偶联剂的实施例包括1，1′-羰基二咪唑(CDI)、异丁基氯甲酸酯、二甲氨基丙基乙基-碳二亚胺(EDC)、N，N’二环己基碳二亚胺(DCC)。当通过原位生成活化酯进行酰胺化时，能采用过量的羧酸或胺(典型为过量50％，更典型为过量约10-15％)。然后，当实施本发明使用等摩尔量的反应物时，更为普遍。一般来说，相对于每个羧酸基团采用约1.0当量到约10当量偶联剂，更优选约1.0当量到约1.5当量偶联剂。当使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)时，经常加入弱酸如1-羟基苯并三唑(1-羟基苯并三唑)来加速反应。典型地，相对于二环己基碳二亚胺，使用约1个当量到约1.5当量的1羟基苯并三唑(HOBt)，优选约1当量到约1.2当量。反应一般在惰性、非质子溶剂、如卤代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷、乙醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和二乙基乙醚和二甲基甲酰胺中进行。合适的反应温度一般在约0°到约100°，但是反应优选在室温下实施。
[00189]然而，本发明的另一个实施方案是制备由结构通式(XIV-A)代表的产物化合物的方法：
Figure A20058001859001221
[00190]该方法包括还原中间体化合物的羰酰胺然后环化第二个中间体得步骤来形成产物化合物。结构通式(XIV-A)中的变量如同结构通式(XI-A)-(XIII-A)中的变量。“羰酰胺”被理解为在亚甲基碳和氮原子之间羰基并不是连接氮和氧原子的羰基。
[00191]为进行还原步骤，使用还原剂，该还原剂能还原羰酰胺但不能还原氨基甲酸基。一个普遍的实施例为硼氢化钠和Lewis酸如氯化镁或氯化钙。还原步骤一般在醇系溶剂如甲醇或乙醇中实施。过量的硼氢化钠和达到50％的Lewis酸能被使用，但典型使用0.5当量到1.0当量的硼氢化钠和0.5到2.0当量的Lewis酸。
[00192]环化步骤在稀释水溶液或醇酸中实施，使用如0.1N到10N HCl，H2SO4，H3PO4或磺酸如甲基磺酸、甲苯磺酸或苯基磺酸。更典型地，使用0.8N和1.2N酸。普遍地，有机酸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸和类似酸也可使用，例如0.5当量到10当量。典型地使用水中不混溶的共溶剂或乙醇。普通的共溶剂包括卤代溶剂如二氯甲烷或三氯甲烷和乙醚类溶剂如四氢呋喃和二乙醚。
[00193]本发明的另一个实施方案是由结构通式(XII-A)代表的环内酯来制备结构通式(XIV-A)代表的产物化合物的方法。该方法包括结合上面描述的三个反应步骤。可供选择地，  采用相同的三个反应步骤制备由结构通式(XIV-A)代表的化合物的对映异构体，但是使用结构通式(XII-A)代表的起始内酯的对映异构体。
[00194]然后，本发明的另一个实施方案是由结构通式(XI-A)-(XIV-A)中任何一个代表的化合物
[00195]通过下面的实施例来说明本发明，但并不是以任何方式来限制本发明。
实施例
[00196]概括。所有反应包括空气灵敏反应物都是在氮气气氛下实施的。如无另外说明，被使用的试剂是从商品供应商那得到的。使用配有Bruker B-ACS60自动取样器或Varian 300 MHz仪器的Bruker UltraShield 300 MHz/54mm仪器记录1H NMR数据。通过快速分离色谱法采用下列仪器中的一种提纯中间体和最终化合物：1.配有Qua d 1 Pump Module和Quad 12/25 Cartridge module的Biotage4-通道Quad UV Flash Collector 2.配有Quad 3 Pump Module和Quad 3 Cartridge mod ule的Biotage 12-通道Quad UV Flash Collector 3.ISCO combi-flash色谱仪。
使用配有Gilson 215 Liquid Handler的MicroMass Platform LC(Phenomenex Cl8 column，5 micron，50x4.6mm)得到LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下所示：
蚁酸标准条件
％C(水)         95.0  HP1100 LC泵梯度时间表
％D(乙腈)       5.0
％蚁酸          0.1  梯度时间表包括5项，它们是：
流量(ml/min)    3.500
停止时间(mins)  4.4    时间  A％  B％  C％   D％     流量    压力
最小压力(bar)   0      0.00  0.0  0.0  95.0  5.0     3.500   400
最大压力(bar)   400    3.50  0.0  0.0  0.0   100.0   3.500   400
左炉温(℃)      25.0   4.30  0.0  0.0  0.0   100.0   3.500   400
右炉温(℃)      25.0   4.40  0.0  0.0  95.0  5.0     4.000   400
                       5.00  0.0  0.0  95.0  5.0     4.000   400
方案1
Figure A20058001859001241
[00197](±)-顺式--和(±)-反式-(2-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯基-胺(1)&(2)
在氮气气氛下，250mL烧瓶中装入苯胺(1.0g，10.7mmol，1.0当量)、乙醛(0.599mL，10.7mmol)、苯并三唑(0.255g，2.1mmol，0.2当量)和干燥甲苯(100mL)(提醒：观察放热曲线)。直接观察到沉淀的苯并三唑/乙醛加合物。在室温下搅拌该溶液12个小时。将搅拌过夜后形成的沉淀物过滤并用最小量的二乙醚洗涤，只得到顺式异构体。通过浓缩滤液得到反式异构体。通过Biotage快速柱色谱体系提纯残留液来生成顺反异构体混合物。然后，用正己烷滴定得到的油残留液来分离白色固态的顺式异构体并且将滤液浓缩得到反式异构体。
(±)-顺式-异构体---1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(d，3H)，1.52(q，IH)，2.38(dddd，1H)，3.63(m，1H)，3.75(bs，2H，-NH)，4.83(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.68(m，4H)，7.05(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.39(d，1H)。
(±)-反式-异构体---1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(d，3H)，1.56(m，1H)，2.20(dt，1H)，3.4(m，1H)，3.89(bs，2H，-NH)，4.55(dt，1H)，6.56(dd，1H)，6.66-6.75(m，4H)，7.08(m，1H)，7.1 9-7.26(m，3H).
方案2
Figure A20058001859001251
[00198]顺式-(±)-1-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(3)
[00199]在氮气气氛下，30mL烧瓶中装入(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基)-苯基-胺(0.520g，2.2mmol，1.0当量)和乙酸酐(0.209mL，2.2mmol，1.0当量)和31mL干甲苯。将该溶液加热至50℃恒温15个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(70％正己烷/30％乙酸乙酯)提纯来生成67％产量的2-乙酰基顺式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)，1.25(q，1H)，2.19(s，3H)，2.22(bs，1H)，2.65(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.96(m，1H)，6.65(d，2H)，6.75(t，1H)，7.12-7.33(m，6H).
[00200]顺式-(±)-呋喃-2-羧酸(1-乙酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)--苯基-胺(4)
[00201]在氮气气氛下，在圆底烧瓶中装入顺式-(±)-1-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(0.163g，0.58mmol，1.0当量)和2-呋喃甲酰氯(0.285mL，2.9mmol，5.0equ)、吡啶(1.0当量.)和干甲苯(3mL)。在90℃下加热该溶液15个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯来生成40％产量的顺式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(d，3H)，1.63(m，1H)，2.14(s，3H)，2.2(bs，1H)，4.77(m，1H)，5.75(bs，1H)，6.23(dd，1H，7.12-7.45(m，10H).
方案3
Figure A20058001859001261
[00202](±)-反式-1-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(5)
[00203]在氮气气氛下，向圆底烧瓶中装入(±)-反式-(2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基)-苯基-胺(0.260 g，1.1mmol，1.0当量)和5mL含有乙酰氯(0.075mL，1.0mmol，0.95equ)的吡啶。在室温下搅拌该溶液6个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(70％正己烷/30％乙酸乙酯至60％正己烷/40％乙酸乙酯至50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯来生成产量为35％的2-乙酰基反式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(d，3H)，1.76(m，1H)，2.17(s，3H)，2.52(dd，1H)，4.60(t，1H)，4.93(m，1H)，6.67(d，2H)，6.71(t，1H)，7.13-7.36(m，6H，7.41(d，1H).
[00204](±)-反式-呋喃-2-羧酸(1-乙酰基-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4--基)-苯基-胺(6)
[00205]在氮气气氛下，向圆底烧瓶中装入(±)-反式-1-(2-甲基--4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(0.110g，0.39mmol，1.0当量)和2-呋喃甲酰氯(0.193mL，1.9mmol，5.0equ)，吡啶(1.0当量)和干甲苯(5mL)。溶液在50℃下恒温5个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(30％正己烷/70％乙酸乙酯至50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯来生成产量为34％的反式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(d，3H)，1.76(s，3H)，2.07(dd，1H)，2.37(m，1H)，5.00(m，1H，5.48(d，1H)，6.14(dd，1H)，6.29(t，1H)，6.90(m，1H)，6.99(m，1H，7.22-7.32(m，6H)，7.34(d，1H)，7.54(dd，1H).
[00206](±)顺式-N-(1-乙酰基-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-4-氟-N-苯基-苯甲酰胺(7)
[00207]在氮气气氛下，向30mL烧瓶中加入(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基)-苯基-胺(0.520g，2.2mmol，1.0当量)和乙酸酐(0.209mL，2.2mmol，1.0当量)，和干甲苯(31mL)。溶液在50℃下恒温15个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(70％正己烷/30％乙酸乙酯)提纯来生成产量为67％的2-乙酰基顺式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)，1.25(q，1H)，2.19(s，3H)，2.22(bs，1H)，2.65(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.96(m，1H)，6.65(d，2H)，6.75(t，1H，7.12-7.33(m，6H).
[00208]在氮气气氛下，向圆底烧瓶中装入(±)-顺式-1-(2-甲基-4--苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(1.0当量)和邻氟苯甲酰氯(5.0equ)，吡啶(1.0当量)和干甲苯(3mL)。溶液在50℃下恒温5个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯来生成产量为40％的顺式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.2(1H，m)，2.1(3H，s)，2.1(1H，m)，4.8(1H，m)，5.4(1H，m)，6.8(2H，m)，6.9-7.4(9H，m)，7.5(1H，m).
MS m/z：403(M+1).
[00209](±)-反式-N-(1-乙酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-4-氟-N-苯基-苯甲酰胺(8)
[00210]在氮气气氛下，向圆底烧瓶中装入(±)-反式-(2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基)-苯基-胺(0.260g，1.1mmol，1.0当量)和5mL含有乙酰氯(0.075mL，1.0mmol，0.95equ)的吡啶。在室温下搅拌溶液6个小时。在真空中蒸发反应混合物。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(70％正己烷/30％乙酸乙酯至50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯来生成产量为35％的2-乙酰基反式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(d，3H)，1.76(m，1H)，2.17(s，3H)，2.52(dd，1H，4.60(t，1H)，4.93(m，1H)，6.67(d，2H)，6.71(t，1H)，7.13-7.36(m，6H)，7.41(d，1H).
[00211]在氮气气氛下，向圆底烧瓶中装入(±)-反式-1-(2-甲基--4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(1.0当量)和对氟苯甲酰氯(5.0equ)、吡啶(1.0当量)和干燥甲苯(5mL)。溶液在50℃下恒温15个小时。在真空中蒸发反应混合物。残留物用Biotage快速柱色谱体系(30％正己烷/70％乙酸乙酯至50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯来生成产量为34％的反式异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，d)，1.9(3H，s)，2.0(1H，m)，2.3(1H，m)，5.0(1H，m)，6.2(1H，m)，6.6-6.8(4H，m)，7.1(3H，m)，7.3(4H，m)，7.6 (1H，m).
MS m/z：403(M+1).
一般流程A
方案4
Figure A20058001859001291
[00212](±)-顺式-N-[1-(呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N--苯基-乙酰胺(A-I)
[00213]室温下，向含有(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯基-胺(430mg，1.83mmol)的18mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(318uL，1.83mmol)，随后加入2-呋喃甲酰氯。溶液在室温下搅拌12个小时。将混合物倒入水中并用二氯甲烷中萃取。用1M(aq)NaOH和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(80％正己烷/20％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到酰胺(500mg，83％)。
[00214]向5mL含有(±)-顺式-呋喃-2-基-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1--基)-甲酮(360mg，1.0mmol)的二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(1.9mL，10mmol)，随后加入乙酰氯(388uL，5mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。将该混合物注入水中并用二氯甲烷萃取。萃取物用1M(aq)NaOH和盐水洗涤，用用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到酰胺(230mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.25(t，1H，2.01(s，3H)，2.32(m，1H)，4.12(sextet，1H)，5.49(bs，1H)，6.22(m，2H)，6.84(d，1H)，7.10(t，1H)，7.28-7.31(m，4H)，7.38(m，4H).
MS m/z：375(M+1).
[00215](±)-顺式-甲氧基-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉--4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-2)
[00216]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯和用甲氧基乙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-2-甲氧基-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.25(t，1H)，2.33(m，1H)，3.39(s，3H)，3.60(s，3H)，3.85(d，1H)，3.98(d，1H)，4.79(sextet，1H)，5.62(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.72(s，1H)，6.81(d，1H)，6.92(t，1H)，7.08(t，1H)，7.16(t，1H)，7.29(m，2H)，7.35-7.42(m，3H).
MS m/z：445(M+1).
[00217](±)-顺式-4-氯-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4--基]-N-苯基-苯甲酰胺(A-3)
[00218]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯和用甲氧基乙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-4-氯-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]--N-苯基-苯甲酰基。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(d，3H)，1.26(m，1H)，2.29(m，1H)，3.60(s，3H)，4.84(sextet，1H)，5.92(bs，1H)，6.58(d，1H)，6.78(d，2H)，6.82(s，1H)，6.95(t，1H)，7.08(t，2H)，7.16-7.25(m，7H)，7.34(d，2H)，7.53(d，1H).
MS m/z：511.0(M+1).
[00219](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N--苯基-异丁酰胺(A-4)
[00220]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯和用甲氧基乙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-异丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，9H)，1.23(t，1H)，2.28(m，1H)，2.65(sextet，1H)，3.65(s，3H)，4.77(sextet，1H)，5.63(bs，1H)，6.51(d，1H)，6.67(d，1H)，6.78(d，1H)，6.86(m，2H)，7.01(t，1H)，7.14(t，1H)，7.24-7.37(m，6H).
MS m/z：443.0(M+1).
[00221](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N--苯基-乙酰胺(A-5)
[00222]依据下面的一般流程A，用2-噻吩碳酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
[00223]通过手性高性能液体色谱采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N--苯基-乙酰胺并采用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提来得到(2R，4S)--和(25，4R)--N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(分别得到A-I1 & A-I0)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.25(m，1H)，2.02(s，3H)，2.31(m，1H)，4.73(sextet，1H)，5.53(bs，1H)，6.68(dd，1H)，6.77(t，1H)，6.88(d，1H)，7.06(t，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.39(m，4H).
MS m/z：391.0(M+1).
[00224](±)-顺式-N-[1-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N--苯基-乙酰胺(A-6)
[00225]依据下面的一般流程A，用4-叔丁基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
[00226]通过手性高性能液体色谱采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[1-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺并采用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提来得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-[1-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(分别得到A-8 & A-9)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.16(m，1H)，1.23(s，9H)，2.04(s，3H)，2.33(m，1H)，4.78(sextet，1H)，5.62(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.91(t，1H)，7.15-7.40(m，11H).
MS m/z：441(M+1).
[00227](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-7)
[00228]依据下面的一般流程A，用对氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
[00229]通过手性高性能液体色谱采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基--乙酰胺并采用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提来得到(2R.4S)-和(2S，4R)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基1-N-苯基-乙酰胺(分别得到A-52 & A-44)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.25(m，1H)，2.03(s，3H)，2.32(m，1H)，4.78(sextet，1H)，5.62(bs，1H)，6.47(d，1H)，6.83-6.95(m，3H)，7.16-7.40(m，9H).
MS m/z：403(M+1).
[00230](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉--4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-12)
[00231]依据下面的一般流程，用5-甲基-2-噻吩甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯A制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
[00232]通过手性高性能液体色谱采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺并采用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提来得到(2R，4S)--和(2S，4R)--顺式-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(分别得到A-59 & A-60)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(m，1H)，1.12(d，3H)，2.01(s，3H)，2.31(m，1H)，2.39(s，3H)，4.69(sextet，1H)，5.50(bs，1H)，6.44(s，1H)，6.51(d，1H)，6.94(d，1H)，7.09(t，1H，7.21-7.30(m，3H)，7.39-7.41(m，4H).
MS m/z：405(M+1)
[00233](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-2-哌嗪-2-基-噻做-5-羰基)-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-13)
[00234]依据下面的一般流程A制得(±)-顺式-N-[2-乙基-1-(4-甲基-2-哌嗪-2-基-噻唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺，用4-甲基-2-(2-哌嗪基)-1，3-噻唑-5-碳酰氯取代2-呋喃甲酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，3H)，1.77(bs，1H)，2.03(s，3H)，2.10(s，3H)，2.32(m，1H)，4.79(sextet，1H)，5.50(bs，1H)，6.74(d，1H)，7.03(t，1H)，7.26-7.41(m，7H)，8.55(d，1H)，9.32(s，1H).
MS m/z：484(M+1).
[0023 5](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-甲基-噻吩-2-碳基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-14)
[00236]依据下面的一般流程A，用3-甲基-2-噻吩甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.16(m，1H)，1.80(s，3H)，2.00(s，3H)，2.29(m，1H)，4.73(sextet，1H)，5.49(bs，1H)，6.56(d，1H)，6.66(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，2H)，7.25(d，2H)，7.32(d，1H)，7.38(bs，3H).
MS m/z：405(M+1).
[00237](+)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-苯基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-15)
[00238]依据下面的一般流程A，用5-苯基-2--噻吩甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-[2-甲基-1-(5-苯基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.17(m，1H)，2.03(s，3H)，2.31(m，1H)，4.73(sextet，1H)，5.55(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.95(d，2H)，6.99(s，1H)，7.10(t，1H)，7.26-7.44(m，9H)，7.53(d，2H).
MS m/z：467 (M+1).
[00239](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-16)
[00240]依据下面的一般流程A，用4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.18(m，1H)，2.03(s，3H)，2.14(s，3H)，2.32(m，1H)，4.74(sextet，1H)，5.53(bs，1H)，6.77(d，2H)，7.04(t，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.38-7.40(m，7H)，7.83(d，2H).
MS m/z：482(M+1).
[0024 1](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-17)
[00242]依据下面的一般流程A，用4-甲基--[1，2，3]噻二唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)，1.21(m，1H)，2.01(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(m，1H)，4.81(sextet，1H)，5.48(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.98(t，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.37-7.42(m，4H).
MS m/z：407(M+1).
[00243](±)-顺式-N-[1-(5-异丙基-噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-19)
[00244]依据下面的一般流程A，用5-异丙基甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(5-异丙基-噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(d，3H)，1.15(m，1H)，1.19-1.25(m，6H)，2.01(s，3H)，2.30(m，1H)，2.70(m，1H)，4.69(sextet，1H)，5.51(bs，1H)，6.45(s，1H)，6.55(s，1H)，6.87-6.95(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.27(s，3H)，7.38(s，4H).
[00245](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-20)
[00246]依据下面的一般流程A，用3，4，5-三氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.21(m，1H)，2.03(s，3H)，2.31(m,1H)，4.71(sextet，1H)，5.55(bs，1H)，6.50(d，1H)，6.82(t，1H)，6.99(t，1H)，7.06(t，1H)，7.24-7.27(m，3H)，7.39(m，3H)，7.46(d，1H).
MS m/z：439(M+1).
[00247](±)-顺式-N-[1-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-21)
[00248]依据下面的一般流程A，用4-氟-3-甲基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.22(m，1H)，2.04(s，3H)，2.15(s，3H)，2.29(m，1H)，4.75(sextet，1H)，5.60(bs，1H)，6.50(d，1H)，6.73(t，1H)，6.86(s，1H)，6.93(t，1H)，7.15-7.39(m，8H).
MS m/z：417(M+1).
[00249](±)-顺式-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-22)
[00250]依据下面的一般流程A，用4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.24(m，1H)，2.04(s，3H)，2.33(m，1H)，4.75(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.87-6.96(m，3H)，7.10-7.41(m，6H)，7.49(d，1H)，7.74(d，1H).
MS m/z：471(M+1).
[00251](±)-顺式-N-[1-(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-23)
[00252]依据下面的一般流程A，用3-氯-4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.24(m，1H)，2.04(s，3H)，2.31(m，1H)，4.76(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.50(d，1H)，6.85(d，2H)，6.96(t，1H)，7.21(t，1H)，7.27(m，2H)，7.39(m，4H)，7.50(d，1H).
MS m/z：437(M+1).
[00253](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-24)
[00254]依据下面的一般流程A，用2，4，6-三氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.21(m，1H)，2.05(s，3H)，2.29(m，1H)，4.86(sextet，1H)，5.45(bs，1H)，6.35(t，1H)，6.70(d，2H)，6.95(t，1H)，7.2-7.5(m，7H).
MS m/z：439(M+1).
[00255](+)-顺式-N-[1-(4-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-25)
[00256]依据下面的一般流程A，用4-氯苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(t，3H)，1.12(d，3H)，1.22(m，1H)，2.23(m，3H)，4.73(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.78(d，1H)，6.88(t，1H)，6.98(t，1H)，7.15(t，1H)，7.18-7.44(m，8H).
MS m/z：433(M+1).
[00257](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-三氟苯甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-26)
[00258]依据下面的一般流程A，用4-(三氟苯甲基)苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-三氟苯甲基-苯甲酰基)-1，23，4-四氢-喹啉-4-基-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.24(m，1H)，2.28(m，3H)，4.78(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.91(t，1H)，6.92(t，1H)，7.02(d，2H)，7.1 8(t，1H)，7.23-7.27(m，4H)，7.33(d，1H)，7.39(s，3H).
MS m/z：469(M+1).
[00259](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-27)
[00260]依据下面的一般流程A，用3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(t，3H)，1.15(d，3H)，1.25(m，1H)，2.25(m，3H)，4.78(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.91(t，1H)，6.95(d，1H)，7.12-7.27(m，6H)，7.34(d，1H)，7.39(s，3H).
MS m/z：469 (M+1).
[00261](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-苯基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-28)
[00262]依据下面的一般流程A，用3-苯基-5-异噁唑甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-苯基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(t，3H)，1.19(d，3H)，1.61(m，1H)，2.24(m，3H)，4.78(sextet，1H)，5.49(bs，1H)，6.34(bs，1H)，6.85(d，1H)，7.10(t，1H)，7.26(s，3H)，7.32(t，1H)，7.40(m，6H)，7.67(s，2H).
MS m/z：466(M+1).
[00263](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-29)
[00264]依据下面的一般流程A，用4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(t，3H)，1.17(d，3H)，1.24(m，1H)，2.26(m，3H)，2.55(s，3H)，4.82(sextet，1H)，5.64(bs，1H，6.50(d，1H)，6.94(t，1H)，7.21-7.41(m，11H).
MS m/z：481(M+1).
[00265](±)-顺式-N-{1-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-30)
[00266]依据下面的一般流程A，用3-(4-氯苯基)-5-异噁唑甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-{1-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺，。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(m，6H)，1.24(m，1H)，2.23(m，3H)，4.76(sextet，1H)，5.48(bs，1H)，6.28(s，1H)，6.84(d，1H)，7.07(m，2H)，7.26-7.67(m，7H)，7.78(d，1H)，8.03(t，2H).
MS m/z：500(M+1).
[00267](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2-羟基-N-苯基-乙酰胺(A-31)
[00268]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用乙酰氧基乙酰氯取代乙酰氯制得(±)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2-羟基-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.22(m，1H)，2.39(m，1H)，3.42(s，1H)，3.85(d，1H)，4.04(d，1H)，4.77(sextet，1H)，5.54(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.85(t，2H)，6.94(t，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.33(d，1H)，7.43(s，3H).
MS m/z：419(M+1).
[00269](±)-顺式-N-[1-(1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-32)
[00270]依据下面的一般流程A，用吲哚-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，3H)，1.26(d，3H)，1.27(m，1H)，2.36(m，3H)，4.86(sextet，1H)，5.62(bs，1H)，5.95(s，1H，7.11(t，1H)，7.18(t，2H)，7.29(t，1H)，7.37(m，4H)，7.44-7.55(m，5H).
MS m/z：438(M+1).
[00271](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-33)
[00272]依据下面的一般流程A，4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得用(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(t，3H)，1.11(d，3H)，1.20(m，1H)，2.19(m，3H)，4.73(sextet，1H)，5.62(bs，1H)，6.39(s，1H)，6.48(d，1H)，6.86(t，1H)，7.10-7.34(m，9H)，7.48(d，2H)，7.65(s，1H)，7.81(s，1H).
MS m/z：465(M+1).
[00273](±)-顺式-N-[1-(苯并呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-34)
[00274]依据下面的一般流程A，用2-苯并呋喃甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(苯并呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(t，3H)，1.07(d，3H)，1.18(m，1H)，2.19(m，3H)，4.69(sextet，1H)，5.54(bs，1H)，6.41(d，1H)，6.70-7.39(m，12H)，7.43(d，1H).
MS m/z：439(M+1).
[00275](±)-顺式-N-[1-(3-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-35)
[00276]依据下面的一般流程A，用3-氯苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(t，3H)，1.12(d，3H)，1.22(m，1H)，2.23(m，3H)，4.73(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.78(d，1H)，6.88(t，1H)，6.98(t，1H)，7.15(t，1H)，7.18-7.44(m，8H).
MS m/z：433 (M+1).
[00277](±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸乙酯(A-36)
[00278](±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}--乙酸乙酯由(±)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。(±)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基丙酰胺(0.147g)在室温下溶解在5mL二甲基甲酰胺(DMF)。向混合物中加入氢化钠(油中含有60％，0.021g)并搅拌混合物30分钟。加入0.065g 4-溴乙酸乙酯并搅拌反应过夜。加入乙醇并在真空条件下浓缩反应。采用硅凝胶色谱(80％/20％正己烷/乙酸乙酯至50％/50％正己烷/乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产物(130mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.16(m，9H)，1.21(t，1H)，2.24(m，3H)，4.09(q，2H)，4.53(s，2H)，4.74(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.48(d，1H)，6.67(d，2H)，6.89(t，1H)，7.11-7.37(m，9H).
MS m/z：500(M+1).
[00279](±)-顺式-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-37)
[00280](±)-顺式-N-[1--(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺取代3-氯苯甲酰氯制得。(0.548g，0.001mol)(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺溶解在二氯甲烷中并且加入三溴化硼溶液(10mL二氯甲烷中含有1.0M三溴化硼)；反应在室温下搅拌4个小时或直到无起始原料剩余。用NaHCO3盐和盐水仔细洗涤反应物。有机物用硫酸镁干燥，过滤并在减压浓缩。浓缩苯酚并且通过Biotage快速柱色谱采用100％乙酸乙酯提纯残留物而得到产量为68％的白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，3H)，1.11(t，3H)，1.19(m，1H)，2.26(m，3H)，4.74(sextet，1H)，5.54(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.53(d，1H)，6.96(t，1H)，7.14-7.40(m，9H).
MS m/z：415(M+1)
[00281](±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-38)
[00282]依据下面的一般流程A，用4-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.15(t，3H)，1.17(m，1H)，2.23(m，3H)，3.74(s，3H)，4.74(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.92(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25-7.34(m，4H)，7.39(bs，3H).
MS m/z：429(M+1).
[00283](±)-顺式--{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸(A-39)
[00284](±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸由(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸乙酯制得。(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯甲基}-乙酸乙酯溶解在5mL乙醇溶液中并在室温下向其中加入0.5mL的1N NaOH。在搅拌下反应4个小时。在真空条件下除去乙醇并用1N HCl酸化该水溶液得到产量88％的预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.16(t，3H)，1.15(m，1H)，2.28(m，3H)，4.52(s，2H)，4.74(sextet，1H)，5.63(bs，1H)，6.50(d，1H)，6.68(d，2H)，6.91(t，1H)，7.16(t，1H)，7.18(d，2H)，7.26-7.32(m，4H)，7.40(bs，2H).
MS m/z：473.0(M+1).
[00285](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-40)
[00286](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基1)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺室温下溶解在5mL二甲基甲酰胺中。向其中加入氢化钠(油中含有60％，0.061g)并且搅拌混合物30分钟。向其中加入盐酸4-(2-氯乙基)吗啉(0.143g)并将反应搅拌过夜。加入乙醇并在真空条件下浓缩反应。残余物是在乙酸乙酯和水之间的物质，然后用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(2/98甲醇/二氯甲烷-5/95甲醇/二氯甲烷梯度)提纯粗的残留物得到产物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，3H)，1.12(m，4H)，1.22(s，4H)，2.23(m，3H)，2.50(s，4H)，2.70(m，2H)，4.01(t，2H)，4.70(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.64(d，2H)，6.89(t，1H)，7.13(d，2H)，7.23-7.36(m，7H).
MS m/z：528.1(M+1).
[00287](±)-顺式-N-[1-(4-氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-41)
[00288](±)-顺式-N-[1-(4-氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。0.120g(±)-顺式-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺室温下溶解在5mL二甲基甲酰胺中。向其中加入氢化钠(油中含有60％，0.70g)并且搅拌混合物30分钟。向其中加入0.320g 2-溴乙酰胺并将反应搅拌过夜。加入乙醇并在真空条件下浓缩反应。残余物是在乙酸乙酯和水之间的物质，然后用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(2/98甲醇/二氯甲烷-10/90甲醇/二氯甲烷梯度)提纯粗的残留物得到产物(200mg，15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.14(t，3H)，1.24(t，1H)，2.25(m，3H)，4.42(s，2H)，4.73(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，5.79(s，1H)，6.49(d，2H)，6.70(d，2H)，6.92(t，1H)，7.14-7.39(m，8H).
MS m/z：472.0(M+1).
[00289](±)-顺式-N-{1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-42)
[00290](±)-顺式-N-{1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基)-乙酸乙酯。0.170g(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸乙酯溶解在四氢呋喃(THF)中并冷却到0℃。向其中加入溴化甲基镁(3.0M sol in diethyl ether，0.5mL)并且反应在0℃下搅拌30分钟。反应用饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯稀释。分离有机物并用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(50/50正己烷/乙酸乙酯-75/25正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯粗的残留物得到产物(132mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.14(t，3H)，1.23(t，1H)，1.29(s，6H)，2.24(m，3H)，3.70(s，2H)，4.74(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.50(d，1H)，6.66(d，2H)，6.91(t，1H)，7.13(t，1H)，7.14(d，2H)，7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.37(bs，4H).
MS m/z：487.1(M+1).
[00291](±)-顺式-N-[1-(4-二甲基氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-43)
[00292](±)-顺式-N-[1-(4-二甲基氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸制得。0.146g(±)-顺式-{-4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸室温下溶解在2mL四氢呋喃(THF)中。1-羟基苯并三唑(0.063g)、碳二亚胺(0.071g)、和二甲胺(四氢呋喃中含有2.0M该溶液，0.162mL)顺次加入2滴二甲基甲酰胺并在室温下搅拌11个小时。用乙酸乙酯稀释反应，用1N NaOH、1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(100％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产物(84mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.13(t，3H)，1.22(t，1H)，2.23(m，3H)，2.94(s，3H)，3.00(s，3H)，4.60(s，2H)，4.71(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.70(d，2H)，6.89(t，1H)，7.13(d，1H)，7.24(d，2H)，7.30(d，1H)，7.37(bs，7H).
MS m/z：500.1(M+1).
[00293](±)-顺式-N-[1-(3-二甲胺-苯甲酰基)-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-45)
[00294]依据下面的一般流程A，用3-二甲胺苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-二甲胺-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ：1.11-1.24(m，7H)，2.12-2.40(m，3H)，2.83(s，6H)，4.80(ddd，1H)，5.59(brs，1H)，6.49(d，1H)，6.55-6.69(m，3H)，6.92(dd，1H)，7.00(ddd，1H)，7.15(ddd，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.35-7.44(m，3H).
MS m/z：442(M+1).
[00295](±)-顺式-N-[1-(4-二甲胺-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-46)
[00296]依据下面的一般流程A，用二甲胺苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得4-(±)-顺式-N-[1-(4-二甲胺-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.09-1.28(m，7H)，2.12-2.39(m，3H)，2.93(s，6H)，4.73(ddd，1H)，5.61(brs，1H)，6.47(d，2H)，6.62(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.12-7.20(m，3H)，7.26-7.36(m，3H)，7.38-7.46(m，3H).
MS m/z：442(M+1).
[00297](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-47)
[00298]依据下面的一般流程A，用3-氯吡啶取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-[2-乙基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.08-1.32(m，7H)，2.16-2.44(m，3H)，4.84(ddd，1H)，5.62(brs，1H)，6.53(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.20-7.51(m，8H)，8.55(dd，1H)，8.68(brs，1H).
MS m/z：400(M+1).
[00299](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-丁酰胺(A-48)
[00300]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用4-甲氧基-丁酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-丁酰胺。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ：1.08-1.20(m，4H)，1.86-2.02(m，2H)，2.21-2.41(m，3H)，3.26(m，3H)，3.28-3.44(m，2H)，4.76(ddd，1H)，5.64(brs，1H)，6.43(d，1H)，6.83-6.96(m，3H)，7.17-7.34(m，5H)，7.36-7.51(m，4H).
MS m/z：461(M+1).
[00301](±)-顺式-2-(乙酰基-甲基-氨基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-49)
[00302]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用(乙酰基-甲基-氨基)-乙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-2-(乙酰基-甲基-氨基)-N-[1-N-4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.10-1.18(m，4H)，2.13(s，3H)，2.27-2.43(m，1H)，3.14(m，3H)，3.77(d，1H)，4.03(d，1H)，4.76(ddd，1H)，5.55(brs，1H)，6.45(d，1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.15-7.26(m，3H)，7.31-7.49(m，5H)，7.54(d，1H).
MS m/z＝474(M+1).
[00303](±)-顺式-环己烷羧酸[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯胺(A-54)
[00304]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用环己烷甲酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-环己烷羧酸[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(8H，m)，1.5-1.8(5H，m)，2.0-2.4(3H，m)，3.7(3H，d)，4.8(1H，m)，5.6(1H，d)，6.2-6.6(2H，m)，6.6-7.5(11H，m).
MS m/z：483(M+1).
[00305](±)-顺式-异噁唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯胺(A-55)
[00306]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用异噁唑-5-甲酰氯制得(±)-顺式-异噁唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，d)，1.2(1H，m)，2.4(1H，m)，3.6(3H，s)，4.9(1H，m)，5.8(1H，m），6.4(1H，d)，6.7-7.7(12H，m)，8.2(1H，s)，8.4(1H，m).
MS m/z：468(M+1).
[00307](±)-顺式-N-[1-(呋喃-3-羰基-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-56)
[00308]依据下面的一般流程A，用3-呋喃甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(呋喃-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.2(1H，m)，2.0(3H，s)，2.2(1H，m)，4.7(1H，m)，5.5(1H，m)，5.9(1H，s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，m)7.2-7.4(7H，m).
MS m/z：375(M+1).
[00309](±)-顺式N-[1-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-61)
[00310]依据下面的一般流程A，用3-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，d)，6.8(1H，d)，6.9-7.4(11H，m).
MSm/z：403(M+1).
[00311](±)-顺式-N-[1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-62)
[00312]依据下面的一般流程A，用3，4-二氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.8-7.0(4H，d)，7.3-7.5(7H，m).
MS m/z：421(M+1).
[00313](±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-63)
[00314]依据下面的一般流程A，用苯并[b]噻吩-3-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，d)，1.3(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.9(1H，m)，5.7(1H，m)，6.5(1H，d)，6.8(1H，m)，7.1-7.5(10H，m)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d).
MS m/z：442(M+2).
[00315](±)-顺式-N-[1-(3，5-二甲基-噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-64)
[00316]依据下面的一般流程A，用3，5-二甲基-噻吩-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3，5-二甲基-噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.7(3H，s)，2.0(3H，d)，2.0(1H，m)，2.3(3H，s)，4.7(1H，m)，5.5(1H，m)，6.2(1H，s)，6.7(1H，d)，7.0(1H，t)，7.1-7.4(7H，m).
MS m/z：419(M+1).
[00317](±)-顺式-N-[1-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-异丁酰胺(A-65)
[00318]依据下面的一般流程A，用3-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用异丙基氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-异丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(10H，m)，2.3(1H，m)，2.7(1H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，m)，6.8-7.6(12H，m).
MS m/z：431(M+1).
[00319](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-异丁酰胺(A-66)
[00320]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用异丙基氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-异丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(10H，m)，2.3(1H，m)，2.6(1H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.8-7.0(3H，m)，7.1-7.4(9H，m).
MS m/z：431(M+1).
[00321](±)-顺式-N-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-67)
[00322]依据下面的一般流程A，用2，4-二甲基-噻唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，d)，1.2(1H，m)，2.0(3H，s)，2.2(3H，s)，2.3(1H，m)，2.6(3H，s)，4.7(1H，m)，5.4(1H，m)，6.8(1H，d)，7.1(2H，m)，7.2-7.5(6H，m).
MS m/z：420(M+1).
[00323](±)-顺式-N-[1-(呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-68)
[00324]依据下面的一般流程A，用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，4.7(1H，m)，5.4(1H，m)，6.2(2H，m)，6.8(1H，d)，7.0-7.4(9H，m).
MS m/z：389(M+1).
[00325](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丁酰胺(A-69)
[0036]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丁酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(3H，t)，1.2(3H，d)，1.2(1H，m)，1.5(2H，m)，2.0(3H，m)，4.7(1H，m)，5.4(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6-6.8(4H，m)，6.9-7.3(8H，m).
MS m/z：432(M+2).
[00327](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2-苯氧基-N-苯基-乙酰胺(A-72)
[00328]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用1-氯-3-苯氧基-丙酮取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2-苯氧基-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.3(1H，m)，4.5(2H，s)，4.7(1H，m)，5.7(1H，m)，6.4(1H，d)，6.7-6.9(7H，m)，7.1-7.4(9H，m)，10.0(1H，m).
MS m/z：496(M+2).
[00329](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3，N-二苯基-丙酰胺(A-73)
[00330]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用3-苯基丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3，N-二苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，d)，1.2(1H，m)，2.2(1H，m)，2.7(2H，t)，3.1(2H，t），4.7(1H，m)，5.7(1H，m)，6.6(1H，d)，6.8-7.6(17H，m).
MS m/z：494(M+2).
[00331](±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-2-羰基-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-75)
[00332]依据下面的一般流程A，用苯并[b]噻吩-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1--(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.9(1H，d)，7.0(2H，m)，7.2-7.5(9H，m)，7.6(1H，d)，7.8(1H，d).
MS m/z：456(M+2).
[00333](±)-顺式-N-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-76)
[00334]依据下面的一般流程A，用4-氰基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，d)，6.9(1H，t)，7.2-7.6(11H，m).
MS m/z：424(M+1).
[00335](±)-顺式-N-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-77)
[00336]依据下面的一般流程A，用3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(1H，t)，6.8(1H，d)，6.9(1H，t)，7.2-7.5(8H，m).
MS m/z：447(M+1).
[00337](±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-78)
[00338]依据下面的一般流程A，用3-甲基-4-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.9-1.1(7H，m)，1.8-2.2(6H，m)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(2H，m)，6.7-7.8(10H，m).
MS m/z：443(M+1).
[00339](±)-顺式-N-[1-(4-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-79)
[00340]依据下面的一般流程A，用4-乙氧基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(7H，m)，1.4(3H，t)，2.2-2.4(3H，m)，4.0(2H，q)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.9(2H，d)，6.9(1H，t)，7.2-7.6(9H，m).
MS m/z：443(M+1).
[00341](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-80)
[00342]依据下面的一般流程A，用4-三氟甲基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，d)，6.9(1H，t)，7.2-7.6(11H，m).
MS m/z：319(M-147).
[00343](±)-顺式-N-[1-(4-苯甲基-吗啉-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉4-基]-苯基-丙酰胺(A-81)
[00344]依据下面的一般流程A，用4-苯甲基-吗啉-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-苯甲基-吗啉-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉4-基]-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(4H，m)，2.6(3H，m)，3.5(2H，m)，3.9(1H，m)，4.2(1H，m)，4.7(1H，m)，5.2(1H，m)，7.1-7.5(14H，m).
MS m/z：498(M+1).
[00345](±)-顺式-N-[1-(4-乙基-吗啉-2-羰基)-2-甲基-1，2，β，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-82)
[00346]依据下面的一般流程A，用4-乙基-吗啉-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-乙基-吗啉-2-羰基)-2-甲基-1，2，β，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(10H，m)，2.1-2.4(6H，m)，2.6(2H，m)，3.6(1H，t)，3.9(1H，m)，4.2(1H，m)，4.7(1H，m)，5.2(1H，m)，7.2-7.5(14H，m).
MS m/z：436(M+1).
[00347](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-83)
[00348]依据下面的一般流程A，用4-苯氧基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.5(1H，d)，6.8(2H，d)，7.0-7.4(15H，m).
MS m/z：491(M+1).
[00349](±)-顺式-N-[1-(4-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-84)
[00350]依据下面的一般流程A，用4-氟-3-甲氧基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，3.6(3H，s)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，d)，6.7-6.9(4H，m)，7.1-7.4(7H，m).
MS m/z：447(M+1).
[00351](±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-85)
[00352]依据下面的一般流程A，用4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，3.8(3H，s)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(1H，d)，7.0(2H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.8(1H，s).
MS m/z：497(M+1).
[00353](±)-顺式-N-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-86)
[00354]依据下面的一般流程A，用2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，4.5(2H，t)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(2H，m)，6.9(2H，m)，7.1-7.4(7H，m).
MS m/z：441(M+1).
[00355](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(3-甲基-脲基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-乙酰胺(A-87)
[00356](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(3-甲基-脲基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-乙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺制得。依据下面的一般流程A，用4-硝基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。在35psi下，在Parr振荡器中用乙醇溶液中含10％Pd/C还原获得的含硝基类似物。(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(150mg，0.376mmol)溶解在10ml甲苯中并且加入64mg甲基异氰酸酯(1.13mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，然后在50℃下恒温过夜。在真空条件下浓缩混合物。采用硅凝胶色谱提纯残留物，用1∶19比例的甲醇-二氯甲烷进行洗提得到全部化合物(87mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，2.7(3H，s)，4.7(1H，m)，5.1(2H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.9-7.0(6H，m)，7.2(1H，t)，7.2-7.4(5H，m).
MS m/z：457(M+1).
[00357](±)-顺式-N-[1-(4-二乙胺基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-88)
[00358](±)-顺式-N-[1-(4-二乙胺基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺制得。(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺溶解在二氯甲烷中并且加入乙基碘(1.5当量.)，随即加入碳酸钾。在室温下反应搅拌24个小时。过滤反应混合物并在真空条件下进行浓缩。采用硅凝胶色谱提纯残留物，用1∶19比例的甲醇-二氯甲烷进行洗提得到全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(10H，m)，2.0(3H，s)，2.4(1H，m)，3.3(4H，q)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(2H，d)，6.6(1H，d)，6.9(1H，t)，7.0-7.4(9H，m).
MS m/z：456(M+1).
[00359](±)-顺式-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-乙酸(A-89)
[00360](±)-顺式-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-乙酸由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺溶解在二甲基甲酰胺中并且加入溴乙酸乙酯随即加入碳酸钾。反应在90℃下恒温12个小时。过滤反应混合物并在真空条件下进行浓缩。采用硅凝胶色谱提纯残留物，用2∶18比例的甲醇-二氯甲烷进行洗提得到酯。用甲醇水溶液中含有的氢氧化钠溶液水解该酯得到全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.6(1H，s)，4.7(3H，b)，5.6(1H，m)，6.3(1H，m)，6.6(1H，d)，6.8-7.4(11H，m).
MS m/z：458(M+1).
[00361](±)-顺式-{N-[1-(4-甲磺酰胺基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-90)
[00362]((+)-顺式-{N-[1-(4-甲磺酰胺基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺制得.(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(50mg，0.12mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中并且加入甲基磺酸酐(21mg，0.12mmol)。反应混合物加热到45℃下并搅拌一个小时。在真空条件下浓缩混合物。采用硅凝胶色谱提纯残留物，用1∶9比例的甲醇-二氯甲烷进行洗提得到全部化合物(15mg，25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，3.0(3H，s)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1(2H，m)，7.2-7.4(7H，m).
MS m/z：491(M).
[00363](±)-顺式-N-[6-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺(A-91)
[00364]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用(±)-顺式-(6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(4-氟-苯基)-胺取代(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯胺并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[6-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺。(±)-顺式-(6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(4-氟-苯基)-胺按照下面方案1中详述的反应用4-氟苯胺取代苯胺合成得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(6H，m)，2.2-2.4(4H，m)，4.8(1H，dd)，5.4-5.6(1H，br)，6.4(1H，dd)，6.6(1H，td)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.4(6H，m).
MS m/z：453(M+1).
[00365](±)-顺式-N-[6-溴代-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(A-92)
[00366]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用(±)-顺式-(6-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(4-溴-苯基)-胺取代(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯胺并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[6-溴代-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺。(±)-顺式-(6-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(4-溴-苯基)-胺按照下面方案1中详述的反应用4-溴苯胺取代苯胺合成得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(6H，m)，1.6(1H，m)，2.2-2.4(3H，m)，4.8(1H，m)，5.4-5.6(1H，br)，6.4(1H，d)，6.8(2H，m)，7.0-7.4(6H，M)，7.8-7.9(2H，m).
MS m/z：573(M+1).
[00367](±)-顺式-N-[1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-93)
[00368]依据下面的一般流程A，用3-乙氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，m)，1.4(4H，m)，2.1(3H，s)，2.4(1H，m)，4.0(2H，m)，4.9(1H，m)，5.6(1H，br)，6.6(1H，d)，6.9(2H，m)，7.0(1H，m)，7.2 (1H，m)，7.3(1H，m)，7.4-7.5(7H，m).
MS m/z：429(M+1).
[00369](±)-顺式-N-[1-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-94)
[00370]依据下面的一般流程A，用4-异丙氧基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.9-1.2(12H，m)，1.4(1H，m)，2.0(3H，m)，4.3(1H，m)，4.5(1H，m)，5.4(1H，br)，6.3(1H，d)，6.4(2H，d)，6.7(1H，m)，6.9-7.2(9H，m).
MS m/z：457(M+1).
[00371](±)-顺式-N-[1-(1-异丙氧基-1H-苯并三唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-95)
[00372]依据下面的一般流程A，用1-异丙氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(1-异丙氧基-1H-苯并三唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.3(7H，m)，1.8(6H，m)，2.4(3H，m)，5.0(1H，m)，5.1(1H，m)，5.7(1H，br)，6.6(1H，d)，7.0(1H，m)，7.2-7.5(9H，m)，8.3(1H，s).
MS m/z：482(M+1).
[00373](±)-顺式-N-[1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-96)
[00374]依据下面的一般流程A，用3-乙氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(6H，m)，1.5(4H，m)，2.4(3H，m)，4.0(2H，M)，4.9(1H，m)，5.7(1H，br)，6.6(1H，d)，6.8(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1(2H，m)，7.2(1H，m)，7.3-7.6(7H，m).
MS m/z：443(M+1).
[00375](±)-顺式-4-{4-[2-甲基-4-苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯(A-97)
[00376]依据下面的一般流程A，用4-(4-氯甲酰基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-4-{4-[2-甲基-4-苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(10H，m)，1.5(2H，m)，1.7(2H，m)，2.3(3H，m)，2.6(1H，m)，2.8(2H，t)，4.1(2H，m)，4.2(2H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.2(2H，m)，7.3-7.4(9H，m).
MS m/z：554(M+1).
[00377](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-哌啶-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-98)
[00378](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-哌啶-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-4-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-喹啉-1-羰基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯制得。(±)-顺式-4-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-喹啉-1-羰基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯(96mg，0.17mmol)溶解在2mL乙腈中。加入碘代三甲基甲硅烷(74uL，0.51mmol)并在室温下搅拌反应过夜。剩余的反应物通过加入1mL甲醇结束反应并且在减压情况下浓缩混合物。残余物是在乙酸乙酯和饱和的重碳酸钠水溶液之间。用1M氢氧化钠、饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并采用硅凝胶色谱(3∶1二氯甲烷/甲醇)(77mg，94％)提纯残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(6H，m)，1.3(1H，t)，1.6(2H，m)，1.7(2H，d)，2.3(3H，m)，2.6(1H，m)，2.7(2H，t)，3.2(2H，d)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(2H，d)，7.2(3H，m)，7.3-7.4(6H，m).
MS m/z：482(M+1).
[00379](±)-顺式-N-[1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-99)
[00380]依据下面的一般流程A，用4-溴苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(6H，m)，1.25(1H，m)，2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.4(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1(2H，d)，7.2(1H，m)，7.3-7.4(8H，m).
MS m/z：477(M+1).
[00381](±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-100)
[00382]室温下，向10mL含有(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯胺(636mg，2.70mmol)的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(1.04g，1.44mL，2.98mmol)随即加入刚制备的2.98mmol 4-(4-氯甲酰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在室温下搅拌混合物过夜，将混合物注入水中并用二氯甲烷进行萃取。用1M(aq)NaOH和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁对其进行干燥，过滤干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(100％正己烷至70/30正己烷乙酸乙酯梯度)提纯粗的残留物得到纯的酰胺(827mg，58％)。
[00383]将制备的(±)-顺式-4-[4-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(827mg，1.57mmol)溶解在50mL二氯甲烷中。加入3mL三氟乙酸并搅拌混合物室温下反应70min。在减压条件下除去溶剂和过量酸。将粗的残留物溶解在乙酸乙酯中并用1M氢氧化钠中和到pH＝10.5。用过量的乙酸乙酯萃取水相两次。把萃取物混合在一起并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到作为油类的粗二胺(676mg，100％)。
[00384]向含有上面制得的哌啶胺(676mg，1.59mmol)的25mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(616mg，849uL，4.77mmol)，随即加入乙酰氯(162mg，156uL，2.06mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物注入饱和重碳酸钠水溶液中并用过量的二氯甲烷进行萃取。将萃取物混合在一起，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到哌啶乙酰胺(844mg，＞100％)。
[00385]将844mg粗哌啶乙酰胺溶解在25mL二氯甲烷中，然后向该二氯甲烷溶液中加入(205mg，283uL，1.59mmol)二异丙基乙胺随即加入丙酰氯(4.42g，4.2mL，47.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物96个小时并进行浓缩。残留物在乙酸乙酯和饱和重碳酸钠溶液中。用盐水洗涤萃取物并用硫酸镁干燥，过滤，干燥并进行浓缩。采用硅凝胶色谱(50/50乙酸乙酯/正己烷至100％乙酸乙酯梯度)提纯粗的残留物得到产物(437mg，52％)。
[00386]通过手性HPLC方法采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)和(2S，4R)-顺式-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(分别得到A-51 & A-50)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(7H，m)，1.6(2H，m)，1.8(2H，d)，2.1(3H，s)，2.3(3H，m)，2.6(2H，m)，3.1(1H，t)，3.9(1H，m)，4.8(2H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(2H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(7H，m).
MS m/z：524(M+1)
[00387](±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-I01)
[00388](±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-哌啶-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-哌啶-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺溶解在3mL二氯甲烷中。加入一部分乙醛(18uL，0.33mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后缓慢加入含有三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.165mmol)的二氯甲烷溶液随即加入1滴乙酸。室温下搅拌混合物过夜并用重碳酸钠水溶液终止反应。用20mL二氯甲烷将两相混合物萃取3次；用盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并用HPLC进行提纯得到产物(35mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(9H，m)，1.3(1H，m)，1.8(4H，br)，2.0(2H，m)，2.3(3H，m)，2.5(2H，m)，3.1(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(2H，d)，7.1-7.4(9H，m).
MS m/z：511(M+2).
[00389](+)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-硝基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-102)
[00390]依据下面的一般流程A，用4-硝基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(+)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-硝基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(7H，m)，2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6 (1H，br)，6.4(1H，d)，6.9(1H，m)，7.2-7.4(9H，m)，8.0(2H，d).
MS m/z：444(M+1).
[00391](±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-103)
[00392](±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[2-甲基甲基-1-(4-硝基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-硝基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(200mg，0.45mmol)溶解在20mL乙醇中。小心加入钯碳(10％)并在氢气氛下(40psi)振荡悬浮液过夜。悬浮液经Celite过滤除去固体，用乙醇洗涤滤饼三次。浓缩液提供了纯的产物(160mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(7H，m)，2.3(3H，m)，3.9(2H，br)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.4(2H，d)，6.6(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(2H，d)，7.1(1H，m)，7.2-7.4(6H，m).
MS m/z：414(M+1).
[00393](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡咯-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-104)
[00394]依据下面的一般流程A，用4-吡咯-1-基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡咯-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(6H，m)，1.3(1H，m)，2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.3(2H，s)，6.6(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1(2H，s)，7.2-7.4(11H，m).
MS m/z：464(M+1).
[00395](±)-顺式-N-[1-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-105)
[00396](±)-顺式-N-[1-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺取代。向含有(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(100mg，0.24mmol)的2.5ml四氢呋喃溶液中加入乙酰氯(44μL，0.63mmol)随即加入三乙胺(88μL，0.63mmol)。在室温下搅拌反应过夜。在减压条件下浓缩混合物。采用硅凝胶色谱提纯残留物，用比例为3∶1的正己烷-乙酸乙酯进行洗提得到全部化合物(51mg，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(7H，m)，2.2(3H，s)，2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1(2H，d)，7.2(1H，d)，7.3-7.4(8H，m)，8.4(1H，br).
MS m/z：456(M+1)
[00397](±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(A-106)
[00398](±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得，按照上面描述的方法(±)-顺式-N-[1-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺的合成中，用氯甲酸乙酯取代乙酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(6H，m)，1.3(4H，m)，2.3(3H，m)，4.2(2H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.7(1H，br)，6.9(1H，m)，7.1-7.4(10H，m).
MS m/z：486(M+1).
[00399](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-107)
[00400](±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。(±)-顺式-N-[1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(100mg，0.22mmol)碳酸铯(355mg，1.09mmol)、外消旋BINAP(25mg，0.04mmol)、Pd2dba3(36mmol，0.04mmol)和1-甲基哌嗪混合并且其溶解在10 mL甲苯中。在氩气氛下，将反应混合物恒温到100℃过夜。将反应冷却至室温，过滤并用酯洗涤过滤出的固体。用水和盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥并进行浓缩。用HPLC提纯粗的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(6H，m)，1.3(1H，m)，2.2(3H，m)，2.3(3H，s)，2.5(4H，m)，3.2(4H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，bs)，6.6(1H，d)，6.7(2H，d)，7.0(1H，m)，7.2-7.4(9H，m).
MS m/z：498(M+2)
[00401](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-108)
[00402]依据下面的一般流程A，用4-嘧啶-2-基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(7H，m)，2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.2-7.4(10H，m)，8.3(2H，d)，8.8(2H，d).
MS m/z：478(M+2).
[00403](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-109)
[00404]依据下面的一般流程A，用4-甲基3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(6H，m)，1.3(1H，t)，2.3(3H，m)，2.8(3H，s)，3.3(2H，）t)，4.2(2H，t)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.3(1H，d)，6.5(1H，d)，6.6(1H，d)，6.9(1H，s)，7.0(1H.m)，7.1(1H，m)，7.3-7.4(7H，m).
MS m/z：471(M+2).
[00405](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-110)
[00406](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺，按照这个方法制备(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺，用吗啉取代1-甲基哌嗪。
[00407]通过手性HPLC使用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(分别得到A-120 & A-119)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(7H，m)，2.3(3H，m)，3.1(4H，t)，3.8(4H，t)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.6(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，m)，7.2-7.4(9H，m).
MS m/z：485(M+2).
[00408](±)-顺式-N-{1-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-111)
[00409](±)-顺式-N-{1-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。在氩气氛下，将在配有Dean-Stark trap的回流装置烧瓶中的含有(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(150mg，0.36mmol)，和丙酸(0.5ml)的20ml无水苯溶液加热，在避光情况下搅拌。将制得的溶液冷却到室温，并在真空条件下浓缩。采用硅凝胶色谱提纯制得的回收油，用比例为3∶1的正己烷-乙酸乙酯进行洗提得到全部化合物(140mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(7H，m)，2.0(6H，s)，2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，5.9(2H，s)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(1H，d)，7.2(2H，m)，7.3-7.4(8H，m).
MS m/z：493(M+2).
[00410](±)-顺式-N-{1-[4-(2-乙基-丁基氨基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-t四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-112)
[00411](±)-顺式-N-{1-[4-(2-乙基-丁基氨基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-t四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。向含有(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(75mg，0.145mmol)的3mL二氯甲烷溶液中加入一部分2-乙基丁醛(26uL，0.2mmol)。在缓慢加入含有三乙酰氧基硼氢化钠的1ml二氯甲烷溶液之前，室温下搅混合物半个小时。加入一滴乙酸并在室温下搅拌反应过夜。过量的反应物通过加入饱和重碳酸钠水溶液结束反应。用20mL二氯甲烷萃取混合物三次。用盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC提纯粗产物得到全部化合物(60mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.9(6H，m)，1.2(7H，m)，1.4(5H，m)，2.3(3H，m)，3.0(2H，d)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.3(2H，d)，6.6(1H，d)，7.0(1H，m)，7.1(2H，d)，7.2(1H，m)，7.3-7.4(6H，m).
MS m/z：499(M+2).
[00412](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-丙基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-113)
[00413](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-丙基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺利用(±)-顺式-N-{1-[4-(2-乙基-丁基氨基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺合成的还原氨基化制得(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。2-乙基丁醛取代丙醛。反应无选择性并得到几乎等量的单烃基化产物和二烃基化产物(例如，(±)-顺式-N-[1-(4-二丙胺基-苯甲酰基)-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺，参见下面)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(3H，m)，1.1(7H，m)，1.6(2H，m)，2.3(3H，m)，3.0(2H，d)，4.0(1H，br)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.3(2H，d)，6.6(1H，d)，6.9(1H，m)，7.06(2H，d)，7.14 (1H，m)，7.3-7.4(6H，m).
MS m/z：457(M+2).
[00414](±)-顺式-N-[1-(4-二丙氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-114)
[00415](±)-顺式-N-[1-(4-二丙氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺作为上面描述的(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-丙氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺合成中的副产物制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(6H，t)，1.1(6H，m)，1.4(1H，m)，1.5(4H，m)，2.3(3H，m)，3.2(4H，t)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.4(2H，d)，6.7(1H，d)，7.0(1H，m)，7.1-7.2(3H，m)，7.3-7.4(6H，m).
MS m/z：499(M+2).
[00416](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-115)
[00417]依照用于制备(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺的方法，用吡咯烷取代1-甲基哌嗪，(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(7H，m)，2.0(4H，m)，2.3(3H，m)，3.2(4H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.3(2H，d)，6.6(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1-7.4(9H，m).
MS m/z：468(M+1).
[00418](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-脲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-116)
[00419](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-脲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。含有(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(100mg，0.24mmol)和三甲基甲硅烷(基)异氰酸酯(120μL，30.72mmol)的0.5mL干二甲基甲酰胺在室温下搅拌3天，谈后在减压条件下，30℃下浓缩干燥。残留的糖浆与乙酸乙酯搅拌，该乙酸乙酯溶液由10mL乙酸乙酯和10mL水混合得到。用3N HCl调整pH值到3.0，用乙酸乙酯萃取分离的含水层。用水和盐水洗涤混合的乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥并在真空条件下浓缩，得到产物(10mg，9％yield)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(7H，m)，2.3(3H，m)，4.7 (1H，m)，5.1(2H，br)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(5H，m)，7.2(7H，m)，7.9(1H，br).
MS m/z：457(M+1).
[00420](±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酸甲酯(A-117)
[00421](±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酸甲酯由(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺制得。含有(±)-顺式-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(210mg，0.53mmol)，碳酸钾(123mg，0.89mmol)，和2-溴丙酸甲酯(70uL，0.63mmol)混合物的2mL干二甲基甲酰胺在100℃加热6小时，然后冷却到室温，并与20ml水搅拌直到所有的盐溶解。水层分离出并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。采用硅凝胶色谱提纯生成的油，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗提得倒全部化合物(220mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(4H，m)，1.4(3H，d)，2.0(3H，s)，2.3(1H，br)，3.7(3H，s)，4.1(1H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，6.3(2H，d)，6.6(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(2H，d)，7.3-7.4(7H，m).
MS m/z：487(M+2).
[00422](±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酰胺(A-118)
[00423](±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酰胺由(±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酸甲酯制得。
[00424]向浓缩的氢氧化铵(2mL，2.0M)中加入粗(±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酸甲酯(180mg，0.37mmol)和痕量的氯化铵；将压力反应器中混合很好的混合物在100℃加热6小时。冷却到0℃之后，将生成的沉淀物过滤并用冰水洗涤，用酯萃取。用水和盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩。采用HPLC提纯粗产物得到全部化合物(10mg，6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(4H，m)，1.5(3H，d)，2.1(3H，s)，2.3(1H，br)，3.8 (1H，s)，4.4(2H，br)，4.7(1H，m)，5.6(2H，m)，6.3(2H，m)，6.6(2H，d)，7.0(1H，m)，7.1(2H，d)，7.2(1H，m)，7.3-7.4(5H，m).
MS m/z：471(M+1)
[00425](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-123)
[00426]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
[00427]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(分别得到A-126 & A-127)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.05(3H，s)，2.33(1H，m)，3.60(3H，s)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.55(1H，d)，6.75-6.85(3H，complex)，6.95(1H，t)，7.15(1H，t)，7.25(1H，t)，7.25-7.55(6H，m).
MS m/z：415(M+1).
[00428](±)-反式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-124)
[00429]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯和用反式-(2-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯胺取代顺式-(2-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯胺制得(±)-反式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
[00430](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯基-丙酰胺(A-128)
[00431]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 3H，t，1H，t)，2.20(2H，q)，2.33(1H，m)，3.65(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.55(1H，d)，6.75-6.85(3H，complex)，6.95(1H，t)，7.15(1H，t)，7.20(1H，t)，7.25-7.55(6H，m).
MS m/z：429(M+1).
[00432](±)-顺式-N-[6-氯-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-4-氯-苯基)-乙酰胺(A-129)
[00433]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯，用(±)-顺式-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺取代(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-苯胺制得(±)-顺式-N-[6-氯-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺。按照上面方案1中描述的反应，用对氯苯胺取代苯胺合成(±)-顺式-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.35(1H，m)，3.65(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.42(1H，d)，6.65-6.95(overlapping 1H，d；1H，dd；1H dd)，7.15(1H，t)，7.20-7.30(6H，m)，7.40(1H，d).
MS m/z：484(M+1).
[00434](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-130)
[00435]依据下面的一般流程A，用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d；overlapping 1H，t)，2.00(3H，s)，2.35(1H，m)，3.80(3H，s)，4.70(1H，m)，5.50(1H，m)，5.80(1H，d)，6.55(1H，d)，6.80(1H，d)，7.00(1H，t)，7.20-7.50(6H，m).
MSm/z：388(M+1).
[00436](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-131)
[00437]依据下面的一般流程A，用2-甲基-异烟酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.16(3H，d；overlapping 3H，t，and 1H，t)，2.20-2.35(overlapping 2H，q；and 1H，m)，2.47(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.48(1H，d)，6.65(1H，d)，6.85(1H，t)，7.10-7.40(8H，m)，8.30(1H，d).
MS m/z：414(M+1).
[00438](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3-甲基-N-苯基-丁酰胺(A-132)
[00439]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用3-甲基-丁酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3-甲基-N-苯基-丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(2x3H，d)，1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.15(1H，m)，2.20-2.35(overlapping 2H，m；1H，m)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.50(1H，d)，6.90(4H，complex)，7.20-7.60(8H，m).
MS m/z：445(M+1).
[00440](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-133)
[00441]依据下面的一般流程A，用6-甲基-烟酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1 1-1.16(3H，d；overlapping 3H，t，and 1H，t)，2.20-2.40(overlapping 2H，q；and 1H，m)，2.49(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.48(1H，d)，6.80-7.00(1H，d；1H，t)，7.10-7.50(9H，m)，8.60(1H，d).
MSm/z：414(M+1).
[00442](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2-吗啉-4-基-N-苯基-乙酰胺(A-134)
[00443]依据下面的一般流程A，用4-氟苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用吗啉乙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-2-吗啉-4-基-N-苯基-乙酰胺。
[00444](±)-顺式-N-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-135)
[00445]依据下面的一般流程A，用(±)-顺式-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d；overlapping 3H，t；1H，t)，2.10(2H，q，1H，m)，4.10(2x2H，m)，4.70(1H，m)，5.65(1H，m)，6.50-6.60(2X1H，d)，7.20-7.40(7H，m).
MS m/z：457(M+1).
[00446](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-三氟甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-136)
[00447]依据下面的一般流程A，用5-三氟甲基-噻吩-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-三氟甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.15(3H，d；overlapping 3H，t；1H，t)，2.15-2.35(2H，q，1H，m)，4.70(1H，m)，5.55(1H，m)，6.45(1H，d)，6.85(1H，d)，7.00-7.20(overlapping 1H，d；1H，t)，7.20-7.60(7H，m).
MS m/z：473(M+1).
[00448](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-137)
[00449]依据下面的一般流程A，用6-三氟甲基烟酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d；overlapping 3H，t；1H，t)，2.00-2.40(2H，q，1H，m)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.40(1H，d)，7.00(1H，d)，7.20-7.50(9H，m)，8.70(1H).
MS m/z：468(M+1).
[00450](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-138)
[00451]依据下面的一般流程A，用3-甲基-异噁唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(overlapping 3H，d；3H，t；1H，t)，2.10-2.40(overlapping 3H，s；2H，q；1H，m)，4.80(1H，m)，5.50(1H，m)，6.80(1H，d)，7.10(1H，t)，7.20-7.50(9H，m).
MS m/z：404(M+1).
[00452](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-噁唑-5-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-139)
[00453]依据下面的一般流程A，用4-噁唑-5-基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-噁唑-5-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.20(overlapping 3H，t；3H，d；1H，t)，2.20-2.40(2H，q；1H，m)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.55(1H，d)，6.90(1H，t)，7.20-7.60(12H，m)，7.90(1H，s).
MS m/z：466(M+1).
[00454](±)-顺式-N-[1-(苯并[c]异噁唑-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-140)
[00455]依据下面的一般流程A，用苯并[c]异噁唑-3-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(苯并[c]异噁唑-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t)；1.23(3H，d)，2.20(2H，q)，2.40(1H，m)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.60(1H，d)，7.00(3H，complex)，7.00-7.40(8H，m)，7.55(1H，d).
MS m/z：440(M+1).
[00456](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-琥珀酰胺酸甲酯(A-141)
[00457]依据下面的一般流程A，用4-氟-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用3-氯羰基-丙酸甲酯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-琥珀酰胺酸甲酯。
[00458](±)-顺式-N-{1-[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-142)
[00459]依据下面的一般流程A，用5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-{1-[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺。1H-NMR
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.36(7H，m)，2.15-2.35(3H，m)，4.72(1H，q)，5.40-5.60(1H，br)，6.53(2H，d)，6.89(1H，d)，7.04-7.09(1H，m)，7.17-7.40(10H，m).
MS m/z：499(M+1).
[00460](±)-顺式-N-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-143)
[00461]依据下面的一般流程A，用5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-{1-[5-2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.36(7H，m)，2.15-2.35(3H，m)，4.72(1H，q)，5.40-5.60(1H，br)，6.78-6.87(2H，m)，7.05-7.49(11H，m).
MS m/z：567(M+1).
[00462](±)-顺式-N-{2-甲基1-1-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-羰基]-1，2，3，4四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-144)
[00463]依据下面的一般流程A，用5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-{2-甲基1-1-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-羰基]-1，2，3，4四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.22(7H，m)，2.20-2.36(3H，m)，4.70(1H，q)，5.40-5.60(1H，br)，6.70(2H，d)，6.87(1H，d)，7.03(1H，t)，7.25-7.47(8H，m)，8.15(2H，d).
MS m/z：510(M+1).
[00464](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-145)
[00465]依据下面的一般流程A，用5-甲基-异噁唑-3-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.27(7H，m)，2.13-2.35(6H，m)，4.78(1H，q)，5.40-5.60(1H，br)，6.84-6.86(1H，d)，7.05(1H，t)，7.22-7.38(7H，m).
MS m/z：404(M+1).
[00466](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2-甲基-噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-146)
[00467]依据下面的一般流程A，用2-甲基-噻吩-3-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2-甲基-噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.27(7H，m)，2.13-2.39(6H，m)，4.62-4.78(1H，m)，5.40-5.60(1H，br)，6.31-6.45(2H，m)，6.60-6.83(2H，m)，7.02-7.38(6H，m).
MS m/z：420(M+1).
[00468](±)-顺式-3-丁烯酸[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯胺(A-147)
[00469]依据下面的一般流程A，用4-氟-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用but-3-enoyl chloride取代乙酰氯制得(±)-顺式-3-丁烯酸[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.17(4H，m)，2.13-2.29(1H，m)，2.98-3.15(2H，m)，4.60-4.78(1H，m)，4.98-5.20(2H，m)，5.40-5.60(1H，m)，5.70-5.91(1H，m)，6.40(1H，d)，6.75-7.46(11H，m).
MS m/z：429(M+1).
[00470](±)-顺式-N-{1-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺(A-148)
[00471]依据下面的一般流程A，用3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-{1-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t)，1.23-1.25(4H，m)，2.17-2.39(3H，m)，4.78-4.80(1H，m)，5.40-5.60(1H，br)，7.03-7.09(3H，m)，7.10-7.22(4H，m)，7.24-7.40(4H，m)，7.97-8.02(2H，m).
MS m/z：485(M+1).
[00472](±)-顺式-N-(1-苯甲酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺(A-150)
[00473]依据下面的一般流程A，用苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-(1-苯甲酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d)，1.58-1.69(1H，m)，2.03(3H，s)，2.22-2.37(1H，m)，4.72-4.86(1H，m)，5.62(1H，brs)，6.49(1H，d)，6.88(1H，t)，7.13-7.46(12H，m).
MSm/z：385(M+1).
[00474](±)-顺式-N-[1-(4-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-151)
[00475]依据下面的一般流程A，用4-氯苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氯-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d)，1.61(1H，br s)，2.03(3H，s)，2.24-2.36(1H，m)，4.71-4.83(1H，m)，5.51-5.69(1H，m)，6.48(1H，d)，6.93(1H，t)，7.12-7.28(7H，m)，7.35-7.40(4H，m).
MS m/z：419(M)
[00476](±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-152)
[00477]依据下面的一般流程A，用4-甲氧基-苯甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d)，1.65(1H，br s)，2.03(3H，s)，2.24-2.37(1H，m)，3.74(3H，s)，4.66-4.84(1H，m)，5.53-5.70(1H，m)，6.50-6.54(1H，d)，6.68(2H，d)，6.89-6.96(1H，m)，7.05-7.55(9H，m).
MS m/z：415(M+1).
[00478](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-153)
[00479]依据下面的一般流程A，用2-甲苯酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d)，1.60-1.64(1H，m)，1.97(3H，s)，2.03-2.3(4H，m)，4.77-4.89(1H，m)，5.41-5.58(1H，m)，6.38-6.44(1H，m)，6.79(1H，t)，6.91-7.14(4H，m)，7.16-7.28(4H，m)，7.28-7.41(3H，m).
MS m/z：399(M+1).
[00480](±)-顺式-N-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-154)
[00481]依据下面的一般流程A，用3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d)，1.57-181(3H，m)，1.96-2.03(5H，m)，2.15-2.63(3H，m)，4.66-4.81(1H，m)，5.41-5.50(1H，m)，6.12(1H，d)，7.03-7.15(1H，m)，7.24-7.48(7H，m).
MS m/z：404(M+1).
[00482](±)-顺式-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-155)
[00483]依据下面的一般流程A，用异噁唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺
[00484]通过手性HPLC使用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(分别得到A-70 & A-71)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d)，1.64(1H，s)，1.96(3H，s)，2.21-2.31(1H，m)，4.63-4.75(1H，m)，5.34-5.44(1H，s)，5.98(1H，s)，6.70(1H，d)，7.04(1H，t)，7.21-7.35(7H，m)，8.04-8.08(1H，m).
MS m/z：376(M+1).
[00485](±)-顺式-N-(1-环己烷羰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺(A-157)
[00486]依据下面的一般流程A，用环己烷甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-(1-环己烷羰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d)，1.13-1.27(3H，m)，1.31-1.47(2H，m)，1.58-1.89(7H，m)，1.99(3H，s)，2.14-2.24(1H，m)，2.62-2.71(1H，m)，4.70-4.78(1H，m)，5.24-5.29(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.28-7.33(2H，m)，7.34-7.42(4H，m).
MS m/z：391(M+1).
[00487](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-158)
[00488]依据下面的一般流程A，用异烟酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d)，2.04(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，4.75-4.83(1H，m)，5.56-5.67(1H，m)，6.45-6.48(1H，m)，6.92(1H，t)，7.08(2H，d)，7.19-7.27(3H，m)，7.34-7.42(4H，m)，8.49(2H，d).
MS m/z：386(M+1).
[00489](±)-顺式-N-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-159)
[00490]依据下面的一般流程A，用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d)，2.02(3H，m)，2.07(3H，m)，2.23-2.32(2H，m)，4.68-4.76(1H，m)，5.50(1H，s)，6.66(1H，d)，7.04(1H，t)，7.21-7.28(4H，m)，7.34-7.48(4H，m).
MS m/z：404(M+1).
[00491](±)-顺式-N-[2-甲基-1-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-160)
[00492]依据下面的一般流程A，用吡啶-2-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d)，1.93-2.03(1H，m)，2.02(3H，s)，2.32(1H，br s)，4.78-4.86(1H，m)，5.60-5.61(1H，m)，6.51(1H，d)，6.86(1H，t)，6.99(1H，d)，7.14-7.50(9H，m)，8.53(1H，d).
MS m/z：385(M+1).
[00493](±)-顺式-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(A-161)
[00494]依据下面的一般流程A，用异噁唑-5-甲酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.20(5H，m)，2.10-2.30(4H，m)，4.69-4.74(1H，m)，5.30-5.43(1H，m)，5.96(1H，s)，6.75(1H，d)，7.75(1H，t)，7.25-7.38(8H，m)，8.06(1H，s).
MS m/z：390(M+1).
方案5
Figure A20058001859001881
[00495](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-162)
[00496]依据下面的一般流程A，用3-甲氧基-苯磺酰氯取代2-呋喃甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.4(3H，d)，1.4(1H，m)，1.9(3H，s)，2.0(1H，m)，3.6(3H，s)，4.1(1H，m)，6.4(1H，m)，6.9-7.4(12H，m)，7.7(1H，d).
MS m/z：451(M+1).
方案6
[00497](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(A-164)
[00498]将(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢对苯二酚-4-基)苯胺溶解在甲酰二甲胺中并加入碳酸钾(1.0-10.0当量.)和1-溴甲基-3-甲氧基-苯(1.1-3.0当量)、催化碘化钾并在室温下搅拌18个小时合成(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。将反应混合物过滤除去无机盐并对其浓缩。采用硅凝胶色谱使用梯度洗脱正己烷-乙酸乙酯(5-20％)提纯粗混合物。按照先前描述得一般流程A将得到的苯胺进行酰化反应得到(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，1.90(1H，m；2H，m)，2.00(3H，s)，3.33(1H，m)，3.60(3H，s)，4.30(1H，m)，6.30(1H，complex)，6.90(1H，t)，6.90-7.40(10H，m).
MSm/z：443(M+1).
[00499](±)-顺式-N-(1-苯甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺(A-165)
[00500]依照描述的合成A-164的方法，用溴甲苯取代1-溴甲基-3-甲氧基-苯制得(±)-顺式-N-(1-苯甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，1.90(1H，m；2H，m)，2.00(3H，s)，3.33(1H，m)，4.30(1H，m)，6.30(1H，m)，6.70(1H，t) ，6.90-7.40(11H，m).
MSm/z：413(M+1).
[00501](±)-顺式-N-(1-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺(A-166)
[00502]依照描述的合成A-164的方法，用溴乙基取代1-溴甲基-3-甲氧基-苯制得(±)-顺式-N-(1-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t)，1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，1.40(1H，m)，1.90-2.00(overlapping 3H，s；1H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，q)，3.60(1H，m)，4.60(1H，s)，6.20(1H，br，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.00-7.50(7H，m).
MS m/z：309(M+1).
[00503](±)-顺式-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯(A-167)
[00504]依照描述的合成A-164的方法，用溴代乙酸甲酯取代1-溴甲基-3-甲氧基-苯制得(±)-顺式-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ::1.20(3H，d；overlapping 1H，t)，1.80(1H，m，2.00(3H，s)，3.40(1H，m)，3.70(3H，s)，3.90(2H，s)，4.50(1H，m)，6.10(1H，t)，6.20(1H，d)，6.75(1H，m)，6.90-7.10(3H，complex)，7.20-7.50(3H，m).
MSm/z：353(M+1).
[00505](±)-顺式-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸(A-168)
基-3，4[00506](±)-顺式-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸由(±)-顺式-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯制得。向(±)-顺式-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯溶液中加入1.0N氢氧化钠溶液并加热至80℃反应1小时。浓缩反应混合物并用IN盐酸化至pH6.0，随即用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥有机物并浓缩得到预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d；overlapping 1H，t)，1.80(1H，m，2.00(3H，s)，3.40(1H，m)，3.90(2H，s)，4.50(1H，m)，6.10(1H，t)，6.20(1H，d)，6.75(1H，m)，6.90-7.10(3H，m)，7.20-7.50(3H，m).
MS m/z：339(M+1).
方案7
[00507](±)-顺式-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-胺(A-169)
[00508]采用一般流程A，用3-甲氧基苯基异氰酸酯取代2-呋喃甲酰氯合成(±)-顺式-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-胺。向含有(±)-顺式-(3-甲氧基-苯基)-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(0.1g，0.42mmol)的甲苯溶液中加入3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.056mL，0.4255mmol)并将反应混合物加入至90℃反应18个小时。将反应冷却至室温并浓缩。采用硅凝胶色谱使用梯度洗脱正己烷-乙酸乙酯(80％/20％)提纯粗混合物得到38％的预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.2(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.8(3H，s)，4.5(1H，m)，5.4(1H，m)，6.6(1H，d)，6.8(2H，m)7.1-7.5(11H，m).
MS m/z：430 (M+1).
方案8
Figure A20058001859001921
[00509](±)-顺式-N-(1-烷基/芳酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-苯基-烷基/芳酰基磺胺
[00510]采用下面的一般流程A，用磺酰氯取代乙酰氯能制得(±)-顺式-1-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-烷酮或(±)-顺式-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-芳基-甲酮。
方案9
Figure A20058001859001931
[00511](±)-顺式-1-[4-(烷基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-烷酮或(±)-顺式-1-[4-(烷基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-芳基甲酮
[00512]采用下面的一般流程A，用烷基氯取代乙酰氯并采用A-164合成中的烷化法可制备(±)-顺式-1-[4-(烷基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-烷酮或(±)-顺式-1-[4-(烷基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-芳基甲酮。化合物35的代表性实施例在下表中列出。
方案10
Figure A20058001859001932
[00513](±)-顺式-3-乙基-1-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-1-苯脲(A-170)
[00514]采用一般流程A，使用下面方法使乙基异氰酸酯取代乙酰氯合成(±)-顺式-3-乙基-1-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-1-苯脲。向含有(±)-顺式-(3-甲氧基-苯基)-(2-甲基-4-苯胺-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的二甲基甲酰胺溶液中加入乙基异氰酸酯并将反应混合物加热至90℃反应18个小时。将反应冷却至室温并浓缩。采用硅凝胶色谱使用梯度洗脱正己烷-乙酸乙酯(5-20％)提纯粗混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.20(3H，t；overlapping 3H，d；and 1H，t)，2.35(1H，m)，3.30(2H，q)，3.67(3H，s)，4.36(1H，t)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.50(1H，d)，6.65(1H，d)，6.80(1H，d)，6.85(2H，complex)，7.00(1H，t)，7.18(1H，t)，7.35-7.50(6H，m).
MS m/z：444(M+1).
[00515]采用上面阐述的方案1-10和一般流程A和这里描述的其他方法能制备化合物A-163，A-171-A-232。仅使用常规试验方法，本领域的技术人员能认知，或能确定这里描述的本发明的许多等同具体实施方案。
[00516]表1：采用一般流程A制得的化合物
Figure A20058001859001951
Figure A20058001859001961
Figure A20058001859001971
Figure A20058001859001981
Figure A20058001859002001
方案11
Figure A20058001859002011
[00517](±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苯甲酯(11)
[00518]将苯胺(3.64mL，39.97mmol，1.0equ)溶解在100mL二氯甲烷中并加入2g Na2SO4，冷却至-25℃。将乙醛(2.23mL，39.97mmol，1.0当量)加到溶液中并在-25℃下搅拌1小时。滤掉硫酸钠并将N-乙烯基-氨基甲酸苯甲酯(7.07g，39.97mmol，1.0当量)加入到-25℃下的滤液中，随即加入三氟化硼合二乙醚(0.50mL，3.9mmol，0.1equ)。在-25℃下搅拌反应一个小时然后加热至室温并在室温下搅拌10个小时。在真空条件下蒸发反映并用Biotage快速柱色谱体系(20％乙酸乙酯/80％正己烷)提纯残留物生成4.0g 33％的(±)-顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苯甲酯白色固体。
H1 NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.38(m，5H)，7.17(d，1H)，7.02(t，1H，C7-H)，6.68(t，1H)，6.47(d，1H)，5.17(bs，2H)，5.07(m，1H)，4.92(d，1H)，3.57(m，1H)，2.30(m，1H)，1.47(q，1H)，1.21(d，3H).
一般流程B
方案12
Figure A20058001859002021
[00519](±)-顺式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苯甲酯(12)
[00520]室温下，向2020mL含有(±)-顺式-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苯甲酯(500mg，1.68mmol)的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(542mg，749uL，4.2mmol)随即加入4-二甲基氨基苯甲酰氯并在室温下搅拌直到起始原料反应完。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用1M(aq)氢氧化钠溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，过滤干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(100％正己烷至70％正己烷/30％乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到酰胺(665mg，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.24(d，3H)，1.36(m，1H)，2.75(ddd，1H)，2.91(s，6H)，4.79-4.92(m，3H)，5.22(s，2H)，6.43(d，2H)，6.65(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.07-7.18(m，5H)，7.2-7.48(m，4H).
MS m/z：444(M+1).
[00521](±)-顺式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-4-氨基喹啉(13)
[00522]将(±)-顺式-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苯甲酯(665mg，1.49mmol)溶解在30mL乙醇中。将生成的溶液抽真空并充入氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再次将容器抽真空，这次装入来自氢气瓶中的氢气。在室温下，在氢气气氛下反应过夜。18小时后反应完成。将混合物仔细过滤并浓缩至体积的10％。生成的浓缩液经Acrodisc过滤并浓缩得到粗酰胺(423mg，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19-1.40(m，4H)，2.76(ddd，1H)，2.95(s，6H)，4.08(dd，1H)，4.81(m，1H)，6.42(d，2H)，6.64(d，1H)，6.99(dd，1H)，7.08-7.23(m，5H)，7.52(d，1H).
MS m/z：310(M+1).
[00523](±)-顺式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-4-(N-4-氯苯基)氨基喹啉(14)
[00524]向15mL含有(±)-顺式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-4-氨基喹啉(423mg，1.36mmol)的干二甲基甲酰胺溶液中加入4-氯苯基硼酸(425mg，2.72mmol)、吡啶(322mg，330uL，4.08mmol)和醋酸铜(II)(494mg，2.72mmol)。多相绿色混合物在敞口条件下搅拌一个小时，然后加热至60℃并在此温度下搅拌过夜(14个小时)。然后将混合物冷却至室温，迅速注入搅拌的150mL乙酸乙酯中；通过过滤除去固体。用水洗涤萃取物几次然后用盐水洗涤一次。用无水硫酸钠烦躁萃取物，过滤，并在减压条件下浓缩。采用硅凝胶色谱(100％正己烷至50％/50％正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物苯胺的黄色油(120mg，22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(d，3H)，1.36(ddd，1H)，2.82(ddd，1H)，2.95(s，6H)，4.90(brs，1H)，4.41(br d，1H)，4.87(ddd，1H)，6.65(d，2H)，6.62-6.76(m，3H)，6.97-7.11(m，2H)，7.17-7.29(m，5H).
MS m/z：420(M+1)
[00525](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基苯基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(15)
[00526]向含有(±)-顺式-1-(4-二甲基苯基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-4-(N-4-氯苯基)氨基喹啉(120mg，0.29mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(37mg，0.051mL，0.29mmol)随即加入2mL乙酰氯。室温下将混合物搅拌4个小时。在减压条件下将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯种，用饱和重碳酸钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压条件下，通过过滤除去干燥剂，浓缩并采用硅凝胶色谱(100％正己烷至25％/75％正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯得到纯的(±)-顺式-N-(4-氯苯基)-N-[1-(4-二甲基苯基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(45mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14-1.33(m，4H)，2.13(s，3H)，2.24-2.39(m，1H)，2.94(s，6H)，4.75(ddd，1H)，5.61(brs，1H)，6.44(d，2H)，6.63(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.07-7.36(m，6H)，7.40(d，2H).
MS m/z：420(M+1)
[00527](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-o-甲苯基-乙酰胺(B-I)
[00528]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基-苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用2-甲苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-o-甲苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.26(s，1H)，1.58(s，3H)，1.97(s，3H)，2.08(m，1H)，3.63(s，3H)，4.80(sextet，1H)，5.55(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.76(s，1H)，6.83(t，2H)，6.93(t，1H)，7.10(t，1H)，7.15-7.37(m，6H).
MS m/z：429(M+1)
[00529]N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-2)
[00530]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基-苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00531]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用90％正己烷/1 0％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(分别得到B-9 & B-8)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)，1.25(t，1H)，2.03(s，3H)，2.29(m，1H)，3.62(s，3H)，4.80(sextet，1H)，5.60(bs，1H)，6.54(d，1H)，6.74(s，1H)，6.80(t，1H)，6.93(t，1H)，7.08(t，1H)，7.14-7.30(m，5H)，7.38(d，2H).
MS m/z：449(M+1)
[00532](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-3)
[00533]依据下面的一般流程B，用2-噻吩甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00534]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(分别得到B-7 & B-6)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.11-1.24(m，4 H)，2.03(s，3H)，2.22-2.35(m，1 H)，4.73(ddd，1H)，5.52(br s，1H)，6.69(dd，1H)，6.67(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.21(d，2 H)，7.27-7.43(m，5H).
MSm/z：425(M+1).
[00535](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-异丁酰胺(B-4)
[00536]依据下面的一般流程B，用5-甲基-2-噻吩甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用异丁酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-异丁酰胺。
[00537]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-异丁酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-异丁酰胺(分别得到B-I1 &B-10).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，6H)，1.16(d，3H)，1.25(m，1H)，2.23(m，3H)，2.39(s，1H)，2.60(septet，1H)，4.66(sextet，1H)，5.50(bs，1H)，6.42(s，1H)，6.51(s，1H)，6.93(d，1H)，7.08(t，1H)，7.21(d，2H)，7.27(d，2H)，7.37(bs，2H).
MS m/z：468(M+1)
[00538](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺(B-5)
[00539]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，用4-氟苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(t，3H)，1.15(d，3H)，1.24(m，1H)，2.26(m，3H)，4.75(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.87(m，3H)，7.10-7.26(m，8H).
MS m/z：435(M+1)
[00540](±)-顺式-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-12)
[00541]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，丙酰氯取代乙酰氯，4-氯-3-甲苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(t，3H)，1.09(d，3H)，1.18(m，1H)，2.18(m，3H)，2.31(s，3H)，4.69(sextet，1H)，5.49(bs，1H)，6.42(d，1H)，6.79(t，2H)，6.86(t，1H)，6.96(dd，1H)，7.05-7.22(m，6H).
MS m/z：465(M+1).
[00542](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(B-13)
[00543]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，丙酰氯取代乙酰氯，4-三氟甲基苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸取代制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-三氟-甲基-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.17(d，3H)，1.20(m，1H)，2.29(m，3H)，4.79(sextet，1H)，5.62(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.87(m，3H)，7.19-7.28(m，6H)，7.41(d，1H)，7.69(d，1H).
MS m/z：485(M+1).
[00544](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-14)
[00545]依据下面的一般流程B，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
[00546]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(分别得到B-18 & B-17)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(t，3H)，1.15(d，3H)，1.25(t，1H)，2.29(m，3H)，3.74(s，3H)，4.74(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.68(d，2H)，6.93(t，1H)，7.14-7.28(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：463(M+1).
[00547](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-15)
[00548]依据下面的一般流程B，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00549]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.25(t，1H)，2.04(s，3H)，2.29(m，1H)，3.74(s，3H)，4.74(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.68(d，2H)，6.93(t，1H)，7.14-7.28(m，6H)，7.38(d，2H).MS m/z：449(M+1).
[00550](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-16)
[00551](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。将(±)-Cw-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺(0.548g，0.001mol)溶解在二氯甲烷中并加入10 mL三溴化硼溶液(二氯甲烷中含有1.0 M)；室温下搅拌反应4个小时或直到起始反应物反应完。用饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤反应。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。苯酚被浓缩出来并通过Biotage快速柱色谱用100％乙酸乙酯提纯残留物得到产量为74％的白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，3H)，1.11(t，3H)，1.19(m，1H)，2.26(m，3H)，4.74(sextet，1H)，5.54(bs，1H)，6.46(d，1H)，6.53(d，1H)，6.96(t，1H)，7.14-7.40(m，9H).
MS m/z：415 (M+1).
[00552](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-对甲苯基丙酰胺(B-21)
[00553]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，丙酰氯取代乙酰氯，并用4-甲苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-对甲苯基丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05-1.21(m，7H)，2.11-2.54(m，6H)，4.73(ddd，1H)，5.56(br s，1H)，6.37 d，1H)，6.8-7.0(m，3H)，7.1-7.4(m，8H).
MS m/z：431(M+1).
[00554](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-22)
[00555]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00556]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用95％正己烷/5％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.1(m，1H)，2.0(d，3H)，2.3(m，1H)，4.7(m，1H)，5.6(m，1H)，6.5(d，1H)，6.7-7.0(m，3H)，7.1-7.4(m，8H).
MS m/z：436 (M+1).
[00557](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-24)
[00558]依据下面的一般流程B，用5-甲基-噻吩-2-甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00559]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(分别得到B-28 & B-25)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，d)，2.3(1H，m)，2.4(3H，s)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，m)，6.6(1H，m)，7.0(1H，m)，7.1(1H，m)，7.2-7.4(6H，m).
MS m/z：439(M+1).
[00560](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-29)
[00561]依据下面的一般流程B，用5-甲基-噻吩-2-甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，2.3(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6..2-6.4(2H，m)，6.8-7.4(8H，m).
MS m/z：452(M+2).
[00562](±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯(B-30)
[00563](±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基1)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。将(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基1)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(140 mg，0.31mmol)室温下溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入氢化钠(在油中的，60％，32mg，0.81mmol)并将混合物搅拌30分钟。加入4-溴丁酸乙酯(207mg，1.06mmol)并搅拌反应过夜。加入乙醇并在真空条件下浓缩反应。采用硅凝胶色谱(80/20正己烷/乙酸乙酯--50/50正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物(171mg，0.304mmol，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，1.3(3H，t)，2.1(2H，m)，2.3(3H，m)，2.5(2H，t)，3.9(2H，t)，4.2(2H，q)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(6H，m)，7.4(2H，m).
MS m/z：563(M+1).
[00564](±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(B-31)
[00565](±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸由(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯制得。将300mg碳酸钾溶解在5mL水中并将(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯溶解在5mL甲醇中并将其加入到碳酸钾溶液中。室温下搅拌反应过夜。真空条件下除去甲醇并加入1N盐酸直到溶液呈酸性。加入二氯甲烷，萃取2次；用硫酸镁干燥混合的有机物，过滤并浓缩得到羧酸(50mg，31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.0(2H，m)，2.3(2H，m)，2.4(3H，m)，3.3(1H，s)，4.0(2H，t)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(3H，m)，7.4-7.6(5H，m).
MS m/z：535 (M+1).
[00566](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-丙酰胺(B-32)
[00567](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-丙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。将(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(700mg，1.42mmol)室温下溶解在10mL二甲基甲酰胺中。加入氢化钠(油中含有60％，227mg，5.68mmol)并搅拌混合物30分钟。加入溴乙腈(850mg，7.11mmol)并搅拌反应过夜。加入乙醇溶液并真空条件下浓缩反应。采用硅凝胶色谱(30/70乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯粗残留物得到产物(320mg，42％)。
[00568]将腈(140mg，0.25mmol)溶解在甲苯中，加入叠氮化钠(160mg，2.5mmol)和盐酸三乙胺(345mg，2.5mmol)并将混合物恒温至80℃过夜。将反应冷却至室温并加入水，随即加入1N盐酸直至溶液呈酸性。用二氯甲烷萃取水溶液三次。用硫酸镁干燥混合的萃取物，过滤，干燥并浓缩。将乙酸乙酯/正己烷与粗残留物一起研磨生成白色固体(82mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(7H，m)，2.2-2.4(3H，m)，4.8(1H，m)，5.2(2H，dd)，5.6 1H，m)，6.7(2H，m)，6.9(1H，t)，7.1(2H，d)，7.2-7.6(7H，m).
MS m/z：531(M+1).
[00569](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-异丁氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-33)
[00570]依据下面的一般流程B，用4-异丁氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-异丁氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.9-1.0(8H，m)，1.2(3H，d)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.6(2H，d)，47(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6(2H，d)，6.9(1H，m)，7.1-7.4(8H，m).
MS m/z：491(M+1).
[00571](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(B-37)[00572](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。室温下将(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺溶解在10mL二甲基甲酰胺中。加入(1g，7.1mmol)碳酸钾，随即加入3-溴-2，2-二甲基-1丙醇(813mg，4.84mmol)，将反应加热至95℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并在真空下浓缩。采用硅凝胶色谱(95/5二氯甲烷/乙酸乙酯-70/30二氯甲烷/乙酸乙酯)提纯粗产物得到纯酯(110mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(6H，s)，1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.7(1H，br)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.5(2H，s)，3.7(2H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：521(M+1).
[00573](±)-顺式-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(B-38)
[00574](±)-顺式-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。将(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(400mg，0.92mmol)室温下溶解在25mL二甲基甲酰胺中。加入(Ig，7.1mmol)碳酸钾，随即加入3-溴-2，2-二甲基-丙酸甲酯(400mg，0.92mmol)，将反应加热至95℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空下浓缩。采用硅凝胶色谱(95/5二氯甲烷/乙酸乙酯-70/3 0二氯甲烷/乙酸乙酯)提纯粗产物得到纯酯(40mg，8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.3(6H，s)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.7(3H，s)，3.9(2H，dd)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：549(M+1).
[00575](±)-顺式-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-乙酸(B-39)
[00576](±)-顺式-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-乙酸由(±)-顺式-N-(4-氰甲基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面的一般流程B，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用4-(苯基硼酸)-乙腈取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-(4-氰甲基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。将(±)-顺式-N-(4-氰甲基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺溶解在4mL乙醇中，加入氢氧化钾(0.3mL水中含有120mg氢氧化钾)并将反应恒温至80℃过夜。真空下除去乙醇并加入1N盐酸直至溶液呈酸性。加入二氯甲烷，萃取两次；用硫酸镁干燥混合的有机物，过滤并浓缩经HPLC提纯后得到30mg羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.6(2H，s)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.7 1H，m)，6.5(1H，m)，6.6(2H，m)，6.9(1H，m)，7.1-7.3(8H，m).
MS m/z：495 (M+23).
[00577](±)-顺式-3-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸(B-40)
[00578]依据下面的制备(±)-顺式-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-乙酸方法，用3-氰基苯基硼酸取代4-(苯基硼酸)-乙腈制得(±)-顺式-3-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸
[00579]在甲醇和水中碱性腈水解反应中使用IN NaOH制得羧酸和主要的酰胺，(±)-顺式-3-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6(2H，d)，6.9(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)，7.9-8.2(2H，m).
MS m/z：481(M+23).
[00580](±)-顺式-3-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酰胺(B-41)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.7(1H，m)，6.5(1H，m)，6.6(2H，m)，6.9(1H，m)，7.1-7.3(4H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-7.8(2H，m).
MS m/z：480(M+23).
[00581](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-44)
[00582]依据下面的一般流程B，用5-异噁唑甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d；overlapping 3H，t，and 1H，t)，2.30(overlapping 2H，q；and 1H，m)，4.75(1H，m)，5.45(1H，m)，6.00(1H，d)，6.80(1H，d)，7.10-7.40(7H，m)，8.05(1H，s).
MS m/z：424(M+1).
[00583](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-环戊氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-45)
[00584](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-环戊氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。向含有(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺的二甲基甲酰胺溶液中加入溴代环戊烷，碳酸钾(3.0当量)，碘化钾催化剂并加热至65℃过夜。将反应混合物过滤除去有机盐并浓缩。通过硅凝胶色谱采用梯度洗提乙酸乙酯-甲醇(2-20％的甲醇)提纯粗混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ::1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，1.57(2H，m)，1.79(3x2H，m)，2.04(3H，s)，2.30(1H，m)，4.60-4.80(1H，q，1H，m)，5.60(1H，m)，6.50(1H，d)，6.62(1H，d)，6.90(1H，t)，7.10-7.30(9H，m)，7.40(1H，d).
MS m/z：504(M+1).
[00585](±)-顺式-N-{1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(B-46)
[00586](±)-顺式-N-{1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。将(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(1.07g，2.39mmol)溶解在5mL吡啶中并加入三氟甲基磺酸酐(703uL，2.5mmol)。室温下搅拌反应3个小时。反应在酯和水之间发生，并且用酯萃取水溶液三次。用硫酸钠干燥混合的萃取物，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(70/30正己烷/乙酸乙酯--40/60正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯粗三氟甲磺酸得到(1.0g 74％)的纯原料。
[00587]向含有三氟甲磺酸、Pd2(dba)3、BINAP、碳酸铯、18-冠-6-醚的甲苯中加入N-乙酰基哌嗪并将反应混合物加热回流18个小时。将反应物冷却至室温并经Celite过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱采用梯度洗提乙酸乙酯-甲醇(2-20％的甲醇)提纯粗混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.10(3H，s)，2.35(1H，m)，3.20(2x2H，m)，3.60(2H，t)，3.70(2H，t)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.55(1H，d)，6.70(1H，d)，6.95(1H，t)，7.10-7.40(9H，m).
MS m/z：546(M+1).
[00588](±)-顺式-N-(3-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-50)
[00589]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用3-氯苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-(3-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.26(4H，m)，2.05(3H，s)，2.25-2.39(1H，m)，4.69-4.88(1H，m)，5.47-5.68(1H，broad)，6.49(1H，d)，6.84-6.97(4H，m)，7.18-7.42(7H，m).
MS m/z 437(M+)，439(M+2).
[00590](±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺(B-51)
[00591]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用4-苯氧基苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.18(4H，m)，2.06(3H，s)，2.34-2.38(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，5.29(1H，br)，6.47(1H，d)，6.83-7.40(16H，m).
MS m/z：496(M+1).
[00592](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(B-52)
[00593]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺并采用下面的方法成功完成N-吡啶取代4-氯苯基的合成
[00594]将Pd2(dba)3(0.05当量)，和外消旋BINAP(0.1当量)与脱气甲苯一起加入到烧瓶中并搅拌1个小时。向上面的溶液中加入2-溴吡啶(1.1当量)和NaO′Bu(1.1当量)并搅拌30分钟。将(±)-顺式-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮溶解在脱气甲苯中并加入到溶液中，恒温100℃17个小时。用醚稀释反应并经celite过滤并浓缩。经Biotage用20％乙酸乙酯/80％正己烷至30％乙酸乙酯/70％正己烷至50％乙酸乙酯/50％正己烷提提纯合物得到43％的产物。依照先前描述的，用乙酰氯将(±)-顺式-(3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-4-(吡啶-2-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮乙酰化得到(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.24(t，1H)，2.02(s，3H)，2.43(m，1H)，3.61(s，3H)，4.81(sextet，1H)，5.65(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.75(s，1H)，6.79(d，2H)，6.90(t，1H)，7.07(t，1H)，7.14(t，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.49(d，1H)，7.77(t，1H)，8.56(s，1H).
MS m/z：416.0(M+1).
[00595](±)-顺式-N-环己基-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-53)
[00596]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-环己基-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并采用下面的方法成功完成N-环己烷取代4-氯苯基的合成。
[00597]将(±)-顺式-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(1.0当量)，和环己酮(1.0当量)溶解在乙醇中并加入催化用量的乙酸。将反应搅拌～30分钟并加入NaBH4(1.0当量)并在室温下再搅拌2个小时。另外加入NaBH4(1.0当量)并再搅拌12个小时。将反应浓缩并存在于二氯甲烷和1N NaOH之间。分离有机物并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Biotage采用30％乙酸乙酯/70％正己烷至50％乙酸乙酯/50％正己烷提提纯合物得到96％的产物。依照先前描述的，用乙酰氯将顺式-(±)-N-(4-环己氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮乙酰化得到顺式-(±)-N-环己基-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.45(m，6H)，1.5-1.75(m，3H)，1.85-2.1(m，3H)，2.3(s，3H)，2.4(m，1H)，2.7(m，1H)，3.5(q，1H)，3.63(s，3H)，3.7(m，1H)，4.3(dd，1H)，4.90(sextet，1H)，6.6(t，1H)，6.7(d，1H)＜6.8(s，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，3H).
MS m/z：421(M+1).
[00598](±)-顺式-N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-54)
[00599]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并采用下面的方法成功完成N-4-氯吡啶基取代4-氯苯基的合成。
[00600]向烧瓶中加入含有Pd2(dba)3(molar 0.05当量)，和外消旋BINAP(0.1当量)的脱气甲苯并搅拌1个小时。向上述溶液中加入2，5-二氯吡啶(1.1当量)和NaO′Bu(1.1当量)并搅拌30分钟。将得到的酰胺、(±)-顺式-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮溶解在脱气甲苯中并加入到溶液中，加热至60℃恒温40个小时。用醚稀释反应并经celite过滤并浓缩。经Biotage用20％乙酸乙酯/80％正己烷提提纯合物得到45％的产物。依照先前描述的，用乙酰氯将(±)-顺式-[4-(5-氯-吡啶-2-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮乙酰化得到(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺。(±)-顺式-N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(t，3H)，1.15(d，3H)，1.22(m，1H)，2.31(m，3H)，4.79(sextet，1H)，5.64(bs，1H)，6.44(d，1H)，6.81-6.92(m，3H)，7.10-7.22(m，4H)，7.43(d，1H)，7.72(dd，1H)，8.50(d，1H).
MS m/z：452(M+1).
[00601](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-55)
[00602]依据下面的一般流程B，用3-甲苯胺取苯胺并用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。反应无选择性并且(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺也存在于产物的1∶1混合物中。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(d，3H)，1.25(t，1H)，1.91(s，3H)，2.15(m，1H)，2.43(s，3H)，3.76(s，3H)，4.26(sextet，1H)，6.28(d，1H)，6.33(t，1H)，6.58(t，1H)，6.62(d，2H)，6.77(t，1H)，6.88(d，3H)，7.28(m，2H)，7.44(d，1H).
MS m/z：463.0(M+1)
[00603](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-56)
[00604]依据下面的一般流程B，用3-甲苯胺取苯胺并用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。反应无选择性并且(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺也存在于全部化合物的1∶1混合物中。
[00605]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(分别得到B-58 &B-57)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.26(t，1H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.27(m，1H)，3.76(s，3H)，4.75(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.35(s，1H)，6.68(d，2H)，6.95(d，1H)，7.18(m，1H)，7.20(d，2H)，7.37(d，2H).
MS m/z：463.5(M+1)
[00606](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-59)
[00607]依据下面的一般流程B，用4-茴香胺取代苯胺并用丙酰胺取代乙酰胺制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.08-1.22(m，7H)，2.09-2.38(m 3H)，3.79(s，3H)，4.77(ddd，1H)，5.58(brs，1H)，6.41-6.50(m，2H)，6.82-6.94(m，3H)，7.16-7.32(m，4H)，7.35-7.44(m，2H).
MSm/z＝481(M+1).
[00608](+)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-60)
[00609]采用先前描述的(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制备方法，(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.04-1.18(m，7H)，2.07-2.41(m，5H)，4.76(ddd，1 H)，5.50(brs，1H)，6.27(d，1 H)，6.36(d，1H)，6.65(s，1H)，6.70-6.91(m，3H)，7.03-7.44(m，4H).
MS m/z：467(M+1).
[00610](+)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-61)
[00611]依据下面的一般流程B，用3-甲苯胺取苯胺，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(+)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.10(m，7H)，2.04(s，3H)，2.14-2.32(m，3H)，4.74(ddd，1H)，5.57(brs，1H)，6.26(s，1H)，6.81-6.98(m，4H)，7.11-7.33(m，4H)，7.31-7.43(m，2H).
MS m/z：465(M+1).
[00612](±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸甲酯(B-62)
[00613]依照下面用于制备(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯的苯酚乙酰化方法，(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸甲酯由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。甲基溴乙酸酯由4-溴丁酸乙酯取代。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.07-1.22(m，7H)，2.10-2.38(m，3H)，3.80(s，2H)，4.58(s，3H)，4.75(m，1H)，5.54(brs，1H)，6.39(m，2H)，6.81-6.94(m，3H)，7.18-7.35(m，5H，7.36-7.44(m，2H).
MS m/z：539(M+1).
[00614](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-(2-二乙氨基-乙氧基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-63)
[00615]依照下面用于制备(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯的苯酚乙酰化方法，(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-(2-二乙氨基-乙氧基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。(2-溴-乙基)-二乙基-胺由4-溴丁酸乙酯取代。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.95-1.411(m，13H)，2.09-2.38(m，3H)，2.51-2.77(m，4H)，2.79-2.92(m，2H)，3.86-4.08(m，2H)，4.76(ddd，1H)，5.58(brs，1H)，6.34-6.51(m，2H)，6.78-6.94(m，3H)，7.14-7.31(m，4H)，7.37-7.42(m，2H).
MS m/z：566(M+1).
[00616](±)-顺式-2-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(B-64)
[00617]依照下面用于制备(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯的苯酚乙酰化方法，(±)-顺式-2-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-2-甲基-丙酸乙酯由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺制得。2-溴-2-甲基-丙酸乙酯由4-溴丁酸乙酯取代。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.13-1.28(m，10H)，1.56(s，3H)，1.58(s，3H)，2.16-2.29(m，3H)，4.73(ddd，H)，5.56(br s，1H)，6.31-6.39(m，2H)，6.76-6.88(m，3H)，7.16-7.22(m，4H)，7.38-7.41(m，2H).
MS m/z：581(M+1).
[00618](±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸(B-65)
[00619](±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸由(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸甲酯制得。向含有(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸甲酯(83mg，0.155mmol)的3mL甲醇溶液中加入氢氧化钠(水中含有1M，310uL，0.310mmol)。室温下搅拌反应3个小时并在减压条件下浓缩除去甲醇。用1M盐酸调节剩余水溶液的pH值至6。用乙酸乙酯萃取悬浮液两次。用盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到羧酸(76mg，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.09-1.26(m，7H)，2.08-2.18(m，3H)，4.58(AB q，2H)，4.79(ddd，1H)，5.57(brs，1H)，6.40(m，2H)，6.86(m，3H)，7.09-7.30(m，4H)，7.35-7.46(m，2H)，8.18(brs，1H).
MS m/z：523(M-1).
[00620](±)-顺式-2-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-2-甲基-丙酸(B-66)
[00621](±)-顺式-2-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-2-甲基-丙酸由(±)-顺式-2-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-2-甲基-丙酸乙酯制得。采用(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸合成方法中详述的皂化反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.04-1.21(m，7H)，1.54-1.66(m，6H)，2.12-2.37(m，3H)，4.77(ddd，1H)，5.53(br s，1H)，6.37(d，1H)，6.48(d，1H)，6.66-6.92(m，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.43(m，2H)，9.00(br s，1H).
MS m/z：553(M+1).
[00622](±)-顺式-N-[6-氨基甲酰甲氧基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺(B-67)
[00623](±)-顺式-N-[6-氨基甲酰甲氧基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺由(±)-顺式-4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸甲酯。将固体(±)-顺式-4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸甲酯(76mg，0.14mmol)加入含有氨水的甲醇溶液(2M，10mL)。室温下搅拌该溶液过夜并浓缩。采用硅凝胶色谱(100％正己烷-100％乙酸乙酯梯度)提纯粗酰胺得到(59mg，76％)的纯产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.10-1.23(m，7H)，2.16-2.39(m，3H)，4.44(s，2H)，4/77(ddd，1H)，5.56(br s，1H)，6.25(br s，1H)，6.40-6.62(m，3H)，7.16-7.26(m，4H)，7.35-7.48(m，2H).
MS m/z：524(M+1).
[00624](±)-顺式-N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺(B-69)
[00625]依据下面的一般流程B，用4-溴苯胺取代苯胺，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，d)，6.9(3H，t)，7.1(1H，m)，7.2(4H，m)，7.4(3H，m).
MS m/z：531(M+2).
[00626](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-70)
[00627](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺由(±)-顺式-N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺。将(±)-顺式-N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺溶解在甲苯中，随即加入Pd2(dba)3，BINAP，叔丁醇钠，和吗啉。将反应混合物加热至90℃恒温24个小时。将反应混合物冷却至室温并经Celite过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱采用正己烷-乙酸乙酯(10-50％)梯度洗提提纯粗的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(7H，m)，2.1-2.3(3H，m)，3.1(4H，t)，3.8(4H，t)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.3(1H，d)，6.4(1H，m)，6.7(1H，s)，6.9(3H，m)，7.1-7.4(5H，m).
MS m/z：536(M+1).
[00628](±)-顺式-(4-氯-苯基)-N-[6-二乙氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-71)
[00629]除了二乙氨基被吗啉取代之外，以制备(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺相同的方式来制备(±)-顺式-(4-氯-苯基)-N-[6-二乙氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。反应无选择性并且除了全部化合物之外还生成(±)-顺式-N-[6-二乙氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-二乙氨基-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(13H，m)，1.6(1H，m)，2.1-2.3(3H，m)，3.3(4H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.2(1H，m)，6.3(1H，m)，6.5(1H，s)，6.9(2H，m)，7.3(4H，m)，7.4(2H，m).
MS m/z：523(M+2).
[00630](±)-顺式-N-[6-二乙氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N(4-二乙氨基-苯基)-丙酰胺(B-72)
[0063 1]除了二乙胺被吗啉取代之外，以制备(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺相同的方式来制备(±)-顺式-N-[6-二乙氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N(4-二乙氨基-苯基)-丙酰胺。反应无选择性并且除了全部化合物之外还生成(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-二乙氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(19H，m)，2.3(3H，m)，3.3(8H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.1(1H，m)，6.2(1H，m)，6.6(3H，m)，6.9(1H，m)，7.1(3H，m)，7.3(2H，m).
MS m/z：560(M+2).
[00632](±)-顺式-3-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-丙烯酸(B-73)
[00633](±)-顺式-3-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-丙烯酸由(±)-顺式-N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺。向含有(±)-顺式-N-[6-溴-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺(250mg，0.47mmol)，TEA(0.2ml，1.4mmol)，醋酸钯(11mg，0.047mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(39mg，0.094mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.13ml丙烯酸甲酯(1.41mmol)。将反应混合物加热至80℃并过夜。混合物经celite过滤并真空下将滤液浓缩。通过硅凝胶色谱，采用比例为2∶3乙酸乙酯-正己烷洗提提纯残留物得到(±)-顺式-3-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-丙烯酸甲酯(110mg，44％)。
[00634]向含有(±)-顺式-3-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-丙烯酸甲酯(110mg，0.21mmol)的4ml甲醇溶液中加入50mg碳酸钾，(2ml水中含有0.36mmol碳酸钾)。室温下搅拌反应混合物过夜。真空下除去甲醇。加入1M HCl直至混合物呈酸性。加入25ml二氯甲烷。用硫酸镁干燥有机层。真空下除去二氯甲烷。通过HPLC提纯残留物得到10mg全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.2(7H，m)，2.4(2H，m)，2.5(1H，m)，3.3(1H，br)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(1H，d)，6.6(1H，d)，7.0(2H，t)，7.2-7.6(9H，m).
MS m/z：522(M+2).
[00635](±)-顺式-N-(4--氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-74)
[0063 6]依据下面的一般流程B，用2-甲苯胺取代苯胺并用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d；overlapping 1H，t)，1.76(3H，s)，2.00(3H，s)，2.35(1H，m)，3.55(3H，s)，5.00(1H，m)，5.60(1H，m)，6.65(1H，s)，6.80(1H，t)，6.85(1H，t)，6.95(1H，t)，7.15(1H，t)，7.25(1H，t)，7.25-7.55(6H，m)
MS m/z：429(M+1).
[00637](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-75)
[00638]依据下面的一般流程B，用4-甲苯胺取代苯胺并用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.33-2.35(3H，s；overlapping 1H，m)，3.63(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.44(1H，d)，6.70-6.85(3H，complex)，7.05(1H，t)，7.15(1H，s)，7.25-7.55(6H，complex).
MSm/z：429(M+1).
[00639](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-76)
[00640]依据下面的一般流程B，用4-三氟甲基苯胺取代苯胺并用甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.03(3H，s)，2.38(1H，m)，3.63(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.60(1H，d)，6.70(1H，d)，6.80(1H，dd)，7.15(1H，t)，7.25-7.40(6H，m)，7.60(1H，s).
MS m/z：483(M+1).
[00641](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-77)
[00642]依据下面的一般流程B，用4-甲氧基苯胺取代苯胺并用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.35(1H，m)，3.63(3H，s)，3.76(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.44(1H，s)，6.70-6.95(4H，complex)，7.15(1H，t)，7.25-7.55(6H，m).
MS m/z：445(M+1).
[00643](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-78)
[00644]依据下面的一般流程B，用4-三氟甲基苯胺取代苯胺并用2-噻吩甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(噻吩-2-羰基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.35(1H，m)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.65(1H，d)，6.80(1H，d)，7.00(1H，d)，7.20(overlapping 2x1H，d)，7.24-7.42(3H，m)，7.60(1H，s).
MS m/z：539(M+1).
[00645](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-79)
[00646]依据下面的一般流程B，用4-三氟甲基苯胺取代苯胺并用5-甲基-2-噻吩甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.35(1H，m)，2.40(3H，s)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.45(1H，d)，6.55(1H，d)，7.00(1H，d)，7.20(overlapping 2x1H，d)，7.24-7.42(3H，m)，7.55(1H，s).
MS m/z：554(M+1).
[00647](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-80)
[00648]依据下面的一般流程B，用3-三氟甲基苯胺取代苯胺，4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。得到5位和7位异构体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.20-2.40(2H，q；1H，m)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.70(1H，s)，6.95(2x1H，t)，7.10-7.60(8H，m)
MS m/z：519 (M+1).
[00649](±)-顺式-N-[7-溴-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(B-81)
[00650]依据下面的一般流程B，用3-溴苯胺取代苯胺制得(±)-顺式-N-[7-溴-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺。得到5位和7位异构体的混合物。
[0065 1](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-7-异丙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-82)
[00652]依据下面的一般流程B，用3-异丙基苯胺取代苯胺制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-7-异丙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。得到5位和7位异构体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(2x3H，t)，1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.01(3H，s)，2.33(1H，m)，2.60(1H，m)，2.87(2x3H，s)，4.80(1H，m)，5.65(1H，m)，6.40(overlapping 1H，s，2H，d)，6.90(1H，d)，7.10(1H，d)，7.15-7.35(5H，m)7.40(1H，d).
MSm/z：505(M+1).
[00653](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-83)
[00654](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(±)-顺式-N-[7-溴-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺制得。将(±)-顺式-N-[7-溴-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺溶解在甲苯中，随即加入Pd2(dba)3，BINAP，叔丁醇钠，和吗啉。将反应混合物加入至90℃恒温24个小时。将反应混合物冷却至室温并经Celite过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱，采用正己烷-乙酸乙酯(10-50％)梯度洗提提纯粗混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d；overlapping 1H，t)，1.99(3H，s)，2.33(1H，m)，2.60-2.80(2x2H，m)，2.89(2x3H，s)，3.70(2x2H，m)，4.70(1H，m)，5.60(1H，m)，6.10(1H，s)，6.44(2x1H，d)，7.00-7.40(8H，m).
MS m/z：548(M+1).
[00655](±)-顺式-N-[7-二乙氨基-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-二乙氨基-苯基)-乙酰胺(B-84)
[00656]除了二乙胺被吗啉取代之外，以制备(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺相同的方式来制备(±)-顺式-N-[7-二乙氨基-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-二乙氨基-苯基)-乙酰胺。反应无选择性并且除了全部化合物之外还生成(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[7-二乙氨基-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78(2x3H，t)，1.15(overlapping 3H，d；1H，t)，1.98(3H，s)，2.33(1H，m)，2.87(2x3H，s)，2.90-3.10(2x2H，q)，4.70(1H，m)，5.60(1H，m)，5.90(1H，s)，6.46(3x1H，d)，7.00-7.40(7H，m).
MSm/z：557(M+1).
[00657](+)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[7-二乙氨基-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-85)
[00658]除了二乙胺被吗啉取代之外，以制备(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺相同的方式来制备(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[7-二乙氨基-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-二乙氨基-苯基)-乙酰胺。反应无选择性并且除了全部化合物之外还生成(±)-顺式-N-[7-二乙氨基-1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ::0.78(2x3H，t)，1.15(overlapping 2x3H，t；3H，d；1H，t)，2.00(3H，s)，2.33(1H，m)，2.76(2x3H，s)，2.80-3.00(2x2H，q)，3.24(2x2H，q)，4.60(1H，m)，5.60(1H，m)，5.90(1H，s)，6.46(2x1H，d)，6.60(1H，m)，6.90(2x1H，d)，7.00-7.20(6H，m).
MS m/z：609(M+1).
[00659](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-86)
[00660]依据下面的一般流程B，用3-茴香胺取代苯胺，4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.14(6H，m)，1.50-1.66(1H，m)，1.97-2.34(3H，m)，3.83(3H，s)，4.65(1H，q)，5.70-5.80(1H，br)，6.08(1H，d)，6.68(1H，d).6.81-6.89(3H，m)，7.14-7.18(4H，m)，7.33-7.36(2H，m).
MS m/z：481(M+1).
[00661](±)-顺式-2，2-二甲基-丙酸4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酯(B-87)
[00662]依据下面的一般流程B，用2，2-二甲基-丙酸3-氨基-苯基酯取代苯胺制得(±)-顺式-2，2-二甲基-丙酸4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.25(13H，m)，2.02(3H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.92(6H，s)，4.60-4.72(1H，m)，5.45-5.55(1H，br)，6.26(1H，s)，6.46(2H，d)，6.85(1H，d)，7.09-7.39(7H，m).
MS m/z：562(M+1).
[00663](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-88)
[00664](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(±)-顺式-2，2-二甲基-丙酸4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基酯制得。将(±)-顺式-2，2-二甲基-丙酸4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酯(100mg，0.178mmol)溶解在四氢呋喃中并加入氢氧化钠(1M，356uL，0.356mmol)。室温下搅拌混合物4个小时，然后加热回流2个小时。将混合物冷却至室温，酸化，浓缩并通过硅凝胶色谱提纯。
1H-NMR(MeOD)δ：1.06-1.08(4H，m)，2.00(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，2.93(6H，s)，4.65-4.68(1H，m)，5.42-5.50(1H，br)，6.07(1H，s)，6.53(2H，d)，6.63(1H，d)，7.10-7.20(3H，m)，7.35-7.48(4H，m).
MS m/z：478(M+1).
[00665](±)-顺式-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸乙酯(B-89)
[00666]依照描述的(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-甲氧基)-丁酸乙酯合成的烷基取代条件，用溴醋酸乙酯取代4-溴丁酸乙酯，(±)-顺式-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸乙酯由(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。
1H-NMR(MeOD)δ：1.10-1.38(7H，m)，2.00(3H，s)，2.39-2.45(1H，m)，2.94(6H，s)，4.04-4.20(2H，m)，4.29(2H，s)，4.60-4.75(1H，m)，5.40-5.50(1H，br)，6.16(1H，s)，6.54(2H，d)，6.79(1H，d)，7.08(2H，d)，7.20-7.48(5H，m).
MS m/z：564(M+1).
[00667](±)-顺式-2-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酰胺(B-90)
[00668]通过(±)-顺式-N-[6-氨基甲酰甲氧基-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺合成中使用的相同的胺酰化方法，由(±)-顺式-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸乙酯制备出(±)-顺式-2-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酰胺。
1H-NMR(MeOD)δ：1.09-1.15(4H，m)，2.00(3H，s)，2.39-2.45(1H，m)，2.94(6H，s)，4.04-4.20(2H，m)，4.60-4.75(1H，m)，5.40-5.50(1H，br)，6.14(1H，s)，6.53(2H，d)，6.81(1H，d)，7.09(2H，d)，7.20-7.48(5H，m).
MS m/z：535(M+1).
[00669](±)-顺式-[4-[乙酰化-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸(B-91)
[00670]依照上面描述的用于(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸合成的皂化方法，(±)-顺式-[4-[乙酰化-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸乙酯制备出(±)-顺式-[4-[乙酰化-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸。
1H-NMR(MeOD)δ：1.08-1.10(4H，m)，1.98(3H，s)，2.39-2.45(1H，m)，2.93(6H，s)，4.20(2H，s)，4.61-4.70(1H，m)，5.40-5.50(1H，br)，6.17(1H，s)，6.53(2H，d)，6.79(1H，d)，7.08(2H，d)，7.28-7.48(5H，m).
MS m/z：536(M+1).
[00671](+)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-92)
[00672]采用用于(±)-顺式-N-{1--[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}--N-苯基-丙酰胺合成的描述的相同烷基化方法，(±)-顺式-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-乙酸乙酯制备出(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.20(4H，m)，1.30(6H，s)，2.01(3H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.92(6H，s)，3.70(2H，s)，4.65-4.72(1H，m)，5.45-5.55(1H，br)，6.13(1H，s)，6.45(2H，d)，6.65(1H，d)，7.12-7.46(7H，m).
MS m/z：551(M+1).
[00673](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-乙氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-93)
[00674]采用用于(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-甲氧基)-丁酸乙酯合成描述的相同烷基化方法，用乙基碘取代4-溴丁酸乙酯，用(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制备出(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-乙氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.20(7H，m)，2.01(3H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.92(6H，s)，3.60(2H，q)，4.65-4.72(1H，m)，5.45-5.55(1H，br)，6.15(1H，s)，6.44(2H，d)，6.69(1H，d)，7.1 1-7.46(7H，m).MS m/z：506(M+i).
[00675](±)-顺式-4-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-丁酸乙酯(B-94)
[00676]采用用于(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-甲氧基)-丁酸乙酯合成描述的相同烷基化方法，用(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制备出(±)-顺式-4-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.11(4H，m)，1.23(3H，t)，1.81-1.85(2H，m)，2.01(3H，s)，2.30-2.33(3H，m)，2.92(6H，s)，3.50-3.54(1H，m)，3.72-3.76(1H，m)，4.09(2H，q)，4.66-4.73(1H，m)，5.57-5.63(1H，m)，6.14(1H，s)，6.46(2H，d)，6.68(1H，d)，7.11-7.39(7H，m).
MS m/z：593(M+1).
[00677](±)-顺式-4-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-丁酸(B-95)
[00678]依照上面描述的用于(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸合成的皂化方法，用(±)-顺式-4-[4-[乙酰化-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-丁酸乙酯制备出(±)-顺式-4-[4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-氧基]-丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.11(4H，m)，1.80-1.86(2H，m)，1.99(3H，s)，2.28-2.35(3H，m)，2.89(6H，s)3.37-3.46(1H，m)，3.66-3.73(1H，m)，4.64-4.72(1H，m)，5.54-5.63(1H，m)，6.07(1H，s)，6.52(2H，d)，6.67(1H，d)，7.08-7.36(7H，m).
MS m/z：564(M+1).
[00679](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1 ， 2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-96)
[00680]依据下面的一般流程B，用3-甲苯胺取代苯胺，制备出(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。在这个方法中得到5位和7位两种异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d)，1.45-1.59(4H，m)，2.02-2.07(3H，m)，2.24-2.28(1H，m)，2.92(6H，s)4.67-4.74(1H，m)，5.52-5.59(1H，m)，6.43-6.45(3H，m)，6.95(1H，d)，7.13-7.22(6H，m)，7.35-7.43(1H，m).
MS m/z：307(M).
[00681](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-97)
[00682]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(dt，3H)，1.25(m，1H)，1.54(m，1H)，1.97(m，1H)，2.30(m，3H)，2.56(t，2H)，4.85(sextet，1H)，5.66(bs，1H)，6.44(d，1H)，6.86(t，2H)，6.93(m，2H)，7.03(d，2H)，7.12-7.29(m，8H)，7.37(d，2H).
MS m/z：542(M+1).
[00683](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-(2-氰基-乙基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-98)
[00684]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，用4-氧代丁酰腈取代乙醛并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-(2-氰基-乙基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19-1.23(m，4H)，1.65-1.79(m，2H)，2.07-2.57(m，5H)，4.90(ddd，1H)，5.61(br s，1H)，6.61(d，1H)，6.86(m，2H)，6.95(dd，1H)，7.14-7.43(m，8H).
MS m/z＝490(M+1).
[00685](±)-顺式-N-[2-乙基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(B-99)
[00686]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，用丙酰氯取代乙酰氯，并用苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-[2-乙基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(3H，t)，1.3(2H，m)，1.6(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.7(3H，s)，4.7(1H，m)，5.7(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(1H，s)，6.8(2H，m)，6.9-7.4(9H，m)
MS m/z：429(M+1).
[00687](±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(B-100)
[00688]依据下面的一般流程B，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，用安息香醛取代乙醛并用苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(1H，m)，2.0(3H，s)，2.5(1H，m)，3.6(3H，s)，5.7(1H，t)5.8(1H，m)，6.6(1H，d)，6.9(2H，m)，6.9-7.4(15H，m).
MS m/z：494(M-18).
[00689](±)-顺式-4-(乙酰基-苯基-氨基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯(B-101)
[00690]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，用乙醛酸乙酯取代乙醛并用苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(±)-顺式-4-(乙酰基-苯基-氨基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，t)，1.2(1H，m)，2.0(3H，s)，2.5(1H，m)，4.1(2H，q)，5.0(1H，T)，5.7(1H，m)，6.6(1H，d)，6.8-7.0(4H，d)，7.1-7.4(8H，m).
MS m/z：461(M+1).
[00691](±)-顺式-4-(乙酰基-苯基-氨基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸(B-102)
[00692]通过IN氢氧化钠、乙醇和水碱性水解反应，由(±)-顺式-4-(乙酰基-苯基-氨基)-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯制备出(±)-顺式-4-(乙酰基-苯基-氨基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(1H，m)，2.0(3H，s)，2.6(1H，m)，5.0(1H，t)，5.6(1H，m)，6.6(1H，d)，6.9-7.0(3H，m)，7.2(2H，m)，7.3-7.5(7H，m).
MS m/z：433(M+1).
[00693](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-103)
[00694]依据下面的一般流程B，用4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，用丁基醛(butyryl aldehyde)取代乙醛并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(3H，t)，1.1-1.2(7H，m)，1.4(1H，m)，2.1-2.3(3H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.7(1H，d)，6.9-7.1(4H，m)，7.2-7.5(7H，m).
MS m/z：479(M+1).
[00695](±)-顺式-丙酸4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-甲酯(B-104)
[00696]依据下面的一般流程B，用丙酸2-氧代乙酯取代乙醛，4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-丙酸4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(3H，t)，1.1(3H，t)，1.1(1H，m)，2.1(2H，m)，2.2(3H，s)，3.8(1H，m)，4.2(1H，m)，5.0(1H，m)，5.4(1H，m)，6.4(1H，d)，6.8(3H，m)，7.1-7.4(8H，m).
MSm/z：523(M+1).
[00697](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-羟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-105)
[00698]采用(±)-顺式-[4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-氧基]-乙酸合成中利用的皂化条件，由(±)-顺式-丙酸4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-甲酯制备出(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-羟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，t)，1.3(1H，m)，1.8(1H，m)，2.1(2H，m)，3.4(1H，t)，3.6(2H，m)，4.2(1H，m)，6.2(1H，m)，6.4(1H，d)，6.7(2H，t)，6.8-7.0(5H，m)，7.1-7.3(4H，m).
MS m/z：367(M-99).
[00699](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-二乙氨基甲基-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-106)
[00700]依据下面的一般流程B，用二乙氨基乙醛取代乙醛，4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-二乙氨基甲基-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(6H，m)，1.1(3H，t)，1.1(1H，m)，1.8(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，2.6(1H，m)，4.8(1H，m)，5.7(1H，m)，6.4(1H，d)，6.9(3H，m)，7.1-7.4(8H，m).
MS m/z：523(M+2).
[00701](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-107)
[00702]依据下面的一般流程B，用甲氧基乙醛取代乙醛，4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，t)，1.3(1H，m)，1.8(1H，m)，2.1(1H，m)，3.4(4H，m)，3.6(2H，m)，4.2(1H，m)，6.3(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(1H，m)，6.8-7.0(4H，m)，7.1-7.4(6H，m).
MSm/z：381(M-99).
[00703](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-108)
[00704]依据下面的一般流程B，用苯甲醛取代乙醛，4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(3H，m)，1.2-1.4(1H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.4-2.6(1H，m)，5.6(1H，t)，5.8(1H，m)，6.6(1H，d)，6.8(2H，m)，7.0(1H，m)，7.2-7.4(13H，m).
MS m/z：513(M+1).
[00705](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-109)
[00706]依据下面的一般流程B，在11和4-氟苯甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯和丙酰氯取代乙酰氯的合成中，用N-(4-氯-苯基)-N-乙烯基-丙酰胺取代N-乙烯基氨基甲酸苯甲酯，三氟乙醛取代乙醛制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(3H，m)，1.6(1H，br)，2.2-2.4(3H，m)，3.8(3H，s)，5.5(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，s)，6.8(1H，s)，6.9(2H，t)，7.1-7.3(4H，m)，7.4(2H，d).
MS m/z：535(M+1).
[00707](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-甲氧基1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-I10)
[00708]依据(±)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺的合成方法，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[6-甲氧基1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(3H，m)，1.6(1H，br)，2.2-2.4(3H，m)，3.7(3H，s)，3.8(3H，s)，5.5(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(2H，m)，6.6(1H，m)，6.8(3H，m)，7.1(1H，t)，7.2(2H，d)，7.4(2H，d).
MS m/z：547(M+1).
[00709](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(呋喃-2-羰基)-6-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺(B-111)
[00710]依据(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-6-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺的合成方法，用2-呋喃甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯，制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(呋喃-2-羰基)-6-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(3H，m)，1.6(1H，br)，2.2-2.4(3H，m)，3.8(3H，s)，5.4(2H，m)，6.0(1H，m)，6.3(1H，m)，6.8(1H，m)，6.9(1H，s)，7.0(1H，m)，7.2(2H，m)，7.4(3H，m).
MS m/z：507(M+1).
[00711](±)-顺式-N-[2-苯甲基-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺(B-112)
[00712]依据下面的一般流程B，用苯乙醛取代乙醛，4-氟苯甲酰氯取代取代4-二甲基氨基苯甲酰氯，并用丙酰氯取代乙酰氯制得(±)-顺式-N-[2-苯甲基-1-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t)，2.05-2.52(5H，m)，3.18-3.24(1H，m)，4.89-4.93(1H，m)5.45-5.55(1H，br)，6.46(1H，d)，6.83-7.37(16H，m).
MS m/z：528(M+1).
[00713](±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(B-113)
[00714]依据下面的一般流程B，用3-甲基-异噁唑-5-甲酰氯取代4-二甲基氨基苯甲酰氯制得(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00715]通过手性HPLC采用手性cel OD柱分离(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺并用90％正己烷/10％乙醇等位体系洗提得到(2R，4S)-和(2S，4R)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(分别得到B-42 & B-36)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.2(3H，s)，2.3(1H，m)，4.7(1H，m)，5.4(1H，m)，5.8(1H，s)，6.8(1H，d)，7.1-7.4(7H，m).
MS m/z：424(M+1).
[00716]通过方案13和方案14中列出的方案和通过一般流程B和这里描述的其他方法能制备化合物B-114-B147。仅使用常规试验方法，本领域的技术人员将能认知，或能确定这里描述的本发明的许多等同具体实施方案。
表2：采用一般流程B制得的化合物
Figure A20058001859002481
Figure A20058001859002501
Figure A20058001859002531
Figure A20058001859002541
Figure A20058001859002551
方案13
[00717]甲基磺酸2-(S)-叔丁氧酰氨基丙酯(16)
[00718]向室温的含有S-2-氨基-1-丙醇(28.23g，0.375mol)的300mL乙酸乙酯中加入二碳酸二叔丁酯(86.13g，0.395mol)，该二碳酸二叔丁酯经漏斗溶解在30mL乙酸乙酯中(反应放热)。溶液由混浊变澄清。将反应混合物搅拌约30分钟。加入四甲基乙二胺(TMEDA)(59.6mL，0.395mol)并将反应混合物冷却至约0℃。30分钟内将氯甲基磺酸(30.6mL，0.395mol)反应混合物中。0℃下搅拌2.5小时后，此期间白色沉淀形成。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至原来体积的一半并注入到800mL正己烷中并迅速搅拌。在冰浴中冷却反应混合物2个小时，然后过滤得到86％的82g甲基磺酸2-(S)-叔丁氧酰氨基丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，1.44(s，9H)，3.03(s，2H)，3.96(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.58(bs，1H).
[00719](S)-(2-氰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(17)
[00720]将氰化钠(48.92g，0.421mol)加入到420mL二甲基甲酰胺中并在35℃搅拌反应30分钟。加入四丁基溴化铵(5.22g，0.016mol)并35℃下再搅拌2个小时。加入甲基磺酸2-(S)-叔丁氧酰氨基丙酯(82.03g，0.324mol)并35℃下搅拌过夜。再次加入5.22g四丁基溴化铵(0.016mol)并35℃下搅拌过夜。混合物处在1200mL水和1600mL乙酸乙酯之间。分离出有机物和水相并用800mL乙酸乙酯萃取2次。500mL水和氯化钠饱和水溶液洗涤混合萃取物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到84％的固体(S)-(2-氰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
[00721](S)-3-氨基-丁腈
[00722]向含有溶解了(S)-3-氨基-丁腈(18)(S)-(2-氰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(50.29g，0.273mol)的550m四氢呋喃溶液中加入甲基磺酸(44mL，0.682mol)并搅拌20分钟。将反应混合物加热至65℃约3个小时(确定此期间反应在通风橱中进行)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离出固体得到全部化合物。固体悬浮在二氯甲烷和300mL饱和碳酸钠中，并用6MNaOH(～20mL)调节pH值至13。用500mL二氯甲烷萃取两次。混合有机物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩得到产量为64％的(S)-3-氨基-丁腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，1.46(bs，2H)，2.34(dd，1H)，2.43(dd，1H)，3.34(sextet，1H).
[00723](S)-3-苯氨基-丁腈(19)
[00724]将(S)-3-氨基-丁腈(2.51g，0.030mol)溶解在40mL二甲基甲酰胺中，加入苯基硼酸(4.73g，0.0389mol)、Cu(OAc)2(7.06g，0.0389mol)和吡啶(6.29mL，0.077mol)并将反应敞口加热至65℃直至用液相色谱质谱联用仪(LCMS)检测不到起始原料(反应不在氩和氮气气氛下反应是非常重要的，反应需要氧气催化反应。应剧烈搅拌反应也使空气与反应混合)。一旦起始原料反应完(约18个小时)，将反应冷却至室温并注入到乙酸乙酯中并过滤。用乙酸乙酯洗涤沉淀物。用水洗涤滤液2次并用硫酸钠烦躁，过滤并浓缩。通过Isco色谱法(100％正己烷至30％乙酸乙酯/70％正己烷梯度)得到白色固体的2.13g(41％)N-苯基腈。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(d，3H),2.61(d，2H)，3.64(bs,1H)，3.90(bs，1H)，6.60(d，2H)，6.77(t，1H)，7.18-7.26(m，2H)
[00725](S)-3-苯氨基-丁酰胺(20)
[00726]向(S)-3-苯氨基-丁腈(6.06g，0.0378mol)甲苯溶液中加入冷的浓硫酸溶液(3mL水中含有20.12mL硫酸)-(甲苯与酸/水的比例非常重要，应严格遵守)。室温下搅拌两相混合物0.5个小时并加热至35℃并搅拌22个小时。将反应冷却至室温并用13碳酸钠水溶液终止反应(缓慢加入一些泡沫)。分离出有机物并用乙酸乙酯萃取2次。混合所有有机物并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到预期产物2.11g(90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：
Figure A20058001859002581
.29(d，3H)，2.40(dd，1H)，2.48(dd，1H)，3.73(bs，1H)，3.92(sextet，1H)，5.52(bs，1H)，6.00(bs，1H)，6.66(d，2H)，6.74(t，1H)，7.19(m，2H)
[00727](S)-(3-苯氨基-丁酰基)-氨基甲酸苯甲酯(21)
[00728]清洁，干燥并用氮气冲洗的烧瓶中装有(S)-3-苯氨基-丁酰胺(3.25g，0.018mmol)的65mL四氢呋喃并将混合物冷却至-10℃。然后加入氯甲酸苄酯(3.12mL，0.022mmol)随即缓慢加入含有1.0M叔丁醇锂的18mL四氢呋喃溶液。以这种速度加入叔丁醇锂溶液使得内部温度保持低于0℃。加碱完成后15分钟，加入乙酸乙酯(65mL)和10mL 1.0M盐酸终止反应(通过薄层色谱检测不到起始原料)。然后用1N NaOH碱化水相。用乙酸乙酯萃取水相3次。将有机物收集在一起并用130mL饱和氯化钠溶液洗涤。各相被分离开并用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。使用Biotage柱色谱体系(10％乙酸乙酯/90％正己烷至20％乙酸乙酯/80％正己烷)的得到产量为82％的标题化合物
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：
Figure A20058001859002591
.30(d，1H)，2.87(dd，1H)，3.04(dd，1H)，3.80(bs，1H)，4.02(m，1H)，5.17(s，2H)，6.62(d，2H)，6.73(t，1H)，7.17(t，2H)，7.37(s，5H)，8.13(bs，1H)。
[00729](2S，4R)-(2-甲基-l，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(22)
[00730]清洁，干燥除氮气的烧瓶装有(S)-(3-苯氨基-丁酰基)-氨基甲酸苄酯(0.821g，2.63mmol)随即加入反应物乙醇(20mL)并冷却至-10℃。向溶液中加入氢氧化钠(0.070g，1.84mmol)。氮气冲洗5分钟。以这种速率加入3.3M氯化镁溶液(1.5mL水中含有0.561g MgCl2·6H2O)使得内部温度不超过-5℃。一旦不再加入，将反应溶液加热至0℃30保持30分钟。用10mL二氯甲烷和1M盐酸/柠檬酸溶液(10.52mL 1N HCl，和1.38g柠檬酸)终止反应。室温下搅拌两层6个小时。用200mL乙酸乙酯稀释反应混合物并用pH值为10的饱和NaHCO3溶液中和。将有机物收集在一起并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用Isco体系(100％正己烷至50％乙酸乙酯/50％正己烷梯度)色谱法得到91％的0.733g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.38(m，5H，7.17(d，1H)，7.02(t，1H，6.68(t，1H，C6-H)，6.47(d，1H)，5.17(bs，2H)，5.07(m，1H)，4.92(d，1H)，3.78(bs，1H)，3.57(m，1H)，2.30(m，1H)，1.47(q，1H)，1.21(d，3H).
一般流程C
方案15
Figure A20058001859002601
[00731](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(25)
[00732]室温下向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(1.0g，3.38mmol)的50mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(650uL，3.72mmol)，随即加入4-氟苯甲酰氯。室温下搅拌反应过夜。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用1M(aq)NaOH和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(75％正己烷/25％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到纯酰胺(720mg，51％)。
[00733]将(2S，4R)-[1-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯(720mg，1.73mmol)溶解在30mL乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并填充进氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再一次将容器抽真空并同时填充近氢气并在40psi氢气下在Parr瓶中震荡。4小时后反应完成。将混合物仔细过滤并浓缩至原来体积的10％。经Celite将浓缩液过滤并浓缩得到粗酰胺。
[00734]向含有(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1.0g，3.5mmol)的20mL干二甲基甲酰胺中加入4-氯苯基硼酸(1.1g，7.0mmol)，吡啶(850uL，10.5mmol)和and醋酸酮(II)(1.27g，7.0mmol)。将多相绿色混合物敞口搅拌1个小时，然后加热至60℃并搅拌过夜(14h)。然后将混合物冷却至室温，注入到150mL乙酸乙酯中并迅速搅拌；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物数次并再用盐水洗涤一次。然后用无水硫酸镁干燥萃取物，过滤并在减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到黄色油的苯胺产物(250mg，18％)。
[00735]向含有(2S，4R)-[4-(4-氯-苯氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(250mg，0.636mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(120uL，0.70mmol)随即加入乙酰氯(90uL，1.27mmol)。室温下，将混合物搅拌4个小时。在减压条件下将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。采用用硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到纯的N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(200mg，71％).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，d)，2.3(1H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7-7.0(3H，m)，7.1-7.4(8H，m).
MS m/z：436(M+1).
[00736](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-I)
[00737]依据下面的一般流程C，用4-溴苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依照描述的(±)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺的相同方法进一步精确制得吗啉。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.22(t，1H)，2.03(s，3H)，2.29(s，1H)，3.31(t，4H)，3.80(t，4H)，4.75(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.58(d，1H)，6.64(d，2H)，6.94(t，1H)，7.15(d，2H)，7.18(t，1H)，7.21(d，2H)，7.28-7.39(m，3H).
MS m/z：505.4(M+1).
[00738](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(C-2)
[00739]依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸。依照描述的(±)-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的相同方法进一步精确制得酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.1(2H，m)，2.3(1H，）m)，2.5(2H，m)，3.9(2H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：522(M+2).
[00740](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-3)
[00741]依据下面的一般流程C，用4-二甲氨基苯甲酰氯取代4-氟苯甲氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-二甲氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14-1.33(m，4H)，2.13(s，3H)，2.24-2.39(m，1H)，2.94(s，6H)，4.75(ddd，1H)，5.61(brs，1H)，6.44(d，2H)，6.63(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.07-7.36(m，6H)，7.40(d，2H).
MSm/z：420(M+1).
[00742](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-4)
[00743]依据下面的一般流程C，用4-异丙氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.23-1.31(m，7H)，2.03(s，3H)，2.23-2.35(m，1H)，4.48(sept.，1H)，4.74(ddd，1H)，5.61(brs，1H)，6.55(d，1H)，6.64(d，2H)，6.92((dd，1H)，7.09-7.24(m，5H)，7.29(d，1H)，7.34-7.41(m，2H).
MS m/z：477(M+1).
[00744](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-5)
[00745]依据下面的一般流程C，用2-氯烟酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。在除去氨基甲酸苄酯前，将氯烟酸酰胺转变为如下的2-吗啉烟酰胺。将(2S，4R)-[1-(6-氯-烟酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯(525mg，1.20mol)溶解在5mL吗啉中。将生成的溶液加热至70℃恒温过夜。一经反应完成(12h)，减压下将溶液浓缩；将粗残留物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤除去剩余的吗啉。用硫酸钠干燥萃取物，过滤并浓缩得到粗吗啉烟酰胺(639mg，＞100％)。依据一般流程C描述的，生成的产物是完全精制的(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.11-1.22(m，4H)，2.03(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，3.48-3.56(m，4H)，3.74-3.80(m，4H)，4.73(ddd，1H)，5.56(brs，1H)，6.30(d，1H)，6.66(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.32(d，1H)，7.40(d，2H)，8.24(brs，1H).
MS m/z：505(M+1).
[00746](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-乙基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-6)
[00747]依据下面的一般流程C，用3-乙基异噁唑甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-乙基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.06-1.23(m，7H)，2.02(s，3H)，2.21-2.37(m，1H)，2.52-2.66(m，2H)，4.72(ddd，1H)，5.34-5.56(brs，1H)，5.88(s，1H)，6.80(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.20(d，2H)，7.28-7.43(m，4H).
MS m/z：438(M+1).
[00748](2S，4R)-N-[1-(3-苯甲基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(C-7)
[00749]依据下面的一般流程C，用3-苯甲基异噁唑甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-[1-(3-苯甲基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.06-1.43(m，4H)，2.01(s，3H)，2.16-2.35(m，1H)，3.81-4.01(m，2H)，4.70(ddd，1H)，5.40(brs，1H)，5.83(s，1H)，6.75(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.10(m，d，2H)，7.14-7.22(m，2H)，7.22-7.34(m，5H)，7.38(d，2H).
MS m/z：500(M+1).
[00750](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-8)
[00751]依据下面的一般流程C，用3-甲氧基甲基醚异噁唑甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.11-1.24(m，4H)，2.02(s，3H)，2.22-2.39(m，1H)，3.28(s，3H)，4.42(s，2H)，4.73(ddd，1H)，5.46(brs，1H)，6.09(s，1H)，6.79(d，1H)，7.10(d，1H)，7.10(d，2H)，7.27-7.42(m，4H).
MS m/z：454(M+1).
[00752](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸乙酯(C-9)
[00753]依据下面的一般流程C，用4-(4-氯羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸乙酯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.2(3H，t)，1.7(2H，m)，1.9(2H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.3(2H，m)，3.7(2H，m)，4.1(2H，q)，4.4(1H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：590(M).
[00754](2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酰胺(C-10)
[00755](2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酰胺由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依照描述的(±)-N-[1-(4-氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺的相同方法进一步精确制得酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，m)，1.8(1H，s)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.4(2H，s)，4.7(1H，m)，5.6(1H，br)，5.9(2H，brs)6.5(2H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.2-7.4(7H，m).
MS m/z：492(M+1).
[00756](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(C-11)
[00757](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依照描述的(±)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺的相同方法进一步精确制得吗啉。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，2.6(4H，m)，2.8(2H，m)，3.7(4H，m)，4.1(2H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：549(M+2).
[00758](2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸(C-13)
[00759](2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依照描述的{(±)-4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸的相同方法进一步精确制得该酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.3(2H，s)，4.6(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4-6.9(5H，m)，7.0-7.4(7H，m).
MS m/z：494(M+2).
[00760](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-14)
[00761](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面的一般流程C，用4甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依照描述的(±)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺的相同方法进一步精确制得四唑。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.8(1H，m)，5.2(2H，dd)，5.6(1H，m)，6.4(1H，m)，6.5(1H，d)，7.0(2H，m)，7.1-7.4(8H，m).
MS m/z：517(M+1).
[00762](2S，4R)-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(C-15)
[00763](2S，4R)-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-苯甲酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺由(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸乙酯制得，随即采用碱性水解作用和乙酰化作用除去氨基甲酸乙氧酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.6-2.1(4H，m)，2.0(6H，s)，2.3(1H，m)，3.4(1H，m)，3.5-3.8(3H，m)，4.4(1H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：560(M+1).
[00764](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(吡啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(C-16)
[00765](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(吡啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺溶解在二氯甲烷中并加入10mL三溴化硼溶液(二氯甲烷中含有1.0M三溴化硼)；室温下搅拌反应直至起始原料反应完。用饱和NaHCO3溶液和盐水仔细洗涤反应物。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过Biotage快速柱色谱采用100％乙酸乙酯提纯残留物得到白色固体。
[00766]室温下将苯酚溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入氢化钠(油中含有60％)并搅拌混合物30分钟。加入4-溴甲基吡啶并搅拌反应过夜。加入乙醇并真空下浓缩反应。残留物隔在乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(2/98甲醇/二氯甲烷--5/95甲醇/二氯甲烷梯度)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.7 (1H，m)，5.0(2H，s)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.0-7.4(10H，m)，8.6(2H，d).
MS m/z：526(M+1).
[00767](2S，4R)-4-(3-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(C-17)
[00768]依据下面的一般流程C，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-4-(3-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸。依照描述的(±)-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的相同方法进一步精确制得该酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，2.4(2H，m)，3.8(2H，m)，4.8(1H，m)，5.7(1H，m)，6.4(1H，m)，6.5(1H，d)，6.8(1H，m)，7.0 (1H，t)，7.1-7.4(7H，m)，7.5(1H，m).
MS m/z：521(M+1).
[00769](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-18)
[00770]依据下面的一般流程C，用3-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依照描述的(±)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-丙酰胺的相同方法进一步精确制得该酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.4(2H，d)，6.5(1H，d)，6.9(3H，m)，7.1-7.3(4H，m)，7.4(2H，m)，8.0(1H，br).
MS m/z：435(M+1).
[00771](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯(C-19)
[00772]依据下面的一般流程C，用4-(4-氯羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(4H，m)，1.3(3H，m)，1.5(2H，m)，1.7(2H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，2.6(1H，m)，2.8(2H，t)，4.1(2H，m)，4.2(2H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.0(2H，d)，7.1(2H，d)，7.3(5H，m)，7.4(2H，m).
MS m/z：474(M+1).
[00773](2S，4R)-N-4-氯-苯基)-N-[1-3-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-20)
[00774]依据下面的一般流程C，用3-乙氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，m)，1.3(4H，m)，2.0(3H，s)，2.2(1H，m)，3.9(2H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.7(1H，d)，6.8(2H，m)，6.9(1H，m)，7.0(1H，m)，7.1-7.3(4H，m)，7.4(2H，d).
MS m/z：463(M+1).
[00775](2S，4R)-4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(C-22)
[00776]依据下面的一般流程C，用(4-氯羰基-苯基)-氨基甲酸乙酯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，m)，1.3(4H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，4.2(2H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1-7.3(8H，m)，7.4(2H，d).
MS m/z：506(M+1).
[00777](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-噁唑-5-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-24)
[00778]依据下面的一般流程C，用4-噁唑-5-基-苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-噁唑-5-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，m)，1.3(1H，m)，2.1(3H，s)，2.3(1H，m)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.9(1H，m)，7.1-7.3(8H，m)，7.4(1H，d)，7.5(2H，d)，7.9(1H，s).
MS m/z：486(M+1).
[00779](2S，4R)-N-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-25)
[00780]依据下面的一般流程C，用3，4-二氯苯基硼酸取代4-二氯苯基硼酸并用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，m)，1.3(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.7(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.6(1H，d)，6.7(2H，d)，7.0(1H，m)，7.2(3H，m)，7.3(2H，d)，7.4(1H，s)，7.5(1H，d).
MS m/z：483(M+1).
[00781](2S，4R)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-26)
[00782]依据下面的一般流程C，用2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸取代4-氯苯基硼酸并用4-甲氧基苯基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(3H，m)，1.3(1H，m)，2.0(3H，s)，2.4(1H，m)，3.7(3H，s)，4.3(4H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.68(2H，d)，6.7-6.9(3H，m)，7.10-7.3(5H，m).
MS m/z：474(M+2).
[00783](2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-对甲苯基-乙酰胺(C-27)
[00784]依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用对甲苯硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-对甲苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.01(3H，s)，2.33-2.36(overlapping 1H，m，1H，s)，3.73(3H，s)，4.70(1H，m)，5.65(1H，m)，6.50(1H，d)，6.68(2x1H，d)，6.95(1H，t)，7.00-7.40(8H，m).
MS m/z：429(M+1).
[00785](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-28)
[00786]依据下面的一般流程C，用4-吡咯烷-1-基-苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.15(4H，m)，1.94-1.98(4H，m)，2.03(3H，s)，2.24-2.34(1H，m)，3.21-3.25(4H，m)，4.68-4.75(1H，m)，5.61-5.65(1H，br)，6.30(2H，d)，6.63(1H，d)，6.92-7.52(9H，m).
MS m/z：488(M+1).
[00787](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-苯并三唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-29)
[00788]依据下面的一般流程C，用1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-苯并三唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.27(4H，m)，1.68(6H，d)，2.04(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，4.83(1H，q)，4.98(1H，q)5.45-5.55(1H，br)，6.48(1H，d)，6.83(1H，t)，7.10-7.41(8H，m)，8.13(1H，br).
MS m/z：503(M+1).
[00789](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-30)
[00790](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(2S，4R)-N-[1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺制得。将(2S，4R)-N-[1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(112mg，124mmol)溶解在5mL四氢呋喃中并冷却至0℃。加入甲基溴化镁(醚中含有1.4M甲基溴化镁，2mL，2.4mmol)并0℃下将混合物搅拌2小时。将反应加热至室温并再搅拌2个小时。将反应物注入饱和氯化铵水溶液。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱提纯粗的乙醇得到纯产物(20mg，24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.21(4H，m)，1.48(6H，d)，2.02(3H，s)，2.25-2.34(1H，m)，4./0-4.80(1H，m)，5.45-5.54(1H，br)，6.50(1H，d)，6.88(1H，t)，7.11-7.38(10H，m).
MS m/z：478(M+1).
[00791](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-乙氧基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-31)
[00792]依据下面的一般流程C，用3-乙氧基-异噁唑-5-甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-乙氧基-异噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d)，1.33(3H，t)，1.69(1H，brs)，2.00(3H，s)，2.21-2.38(1H，m)，4.21(2H，q)，4.66-4.73(1H，m)，5.65(1H，s)，6.86(1H，d)，7.13-7.39(8H，m).
MS m/z：454(M).
[00793](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙酸(C-32)
[00794](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙酸由(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸制得。含有(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸(50mg，0.102mmol)的2ml乙醇和二氯甲烷(10滴，为了溶解性)溶液受到Pd-C(10％，ca.50mg)和1大气压氢气作用。1小时后，将混合物过滤，浓缩并采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯中含有2％甲醇至10％甲醇)提纯得到全部化合物。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.09(3H，d)，1.17-1.18(1H，m)，2.00(3H，s)，2.20-2.35(1H，m)，2.46-2.60(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65-4.80(1H，m)，5.40-5.71(1H，m)，6.48(1H，d)，6.89(1H，t)，7.0(2H，d)，7.12(2H，d)，7.20-7.48(5H，m)，7.72(1H，d).
MS m/z：322(M-C8H7NO).
[00795](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸(C-33)
[00796]依据下面的一般流程C，用3-(4-氯羰基-苯基)-丙烯酸甲酯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸。该酯被如下方法水解。向含有(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸甲酯(112mg，0.239mmol)的四氢呋喃/甲醇溶液(2ml，2ml)中加入4ml氢氧化锂(水中含有1.0M氢氧化锂)。起始原料一经消耗(1hour)，用1.0M盐酸水溶液中和混合物，用10ml乙酸乙酯隔开并分离混合物。分离出有机层并浓缩，生成的油受到硅凝胶色谱(乙酸乙酯中含有2％甲醇至10％甲醇)作用得到全部化合物(110mg，99％)。
1H-NMR(MeOD,300MHz)δ0.85-0.95(1H，m)，1.12(3H，d)，2.04(3H，s)，2.40-2.53(1H，m)，4.70-4.80(1H，m)，5.50-5.71(1H，m)，6.46(1H，d)，6.57(1H，d)，6.96(1H，t)，7.20-7.55(8H，m)，7.60(2H，d)，7.81(1H，d).
MS m/z：320(M-C8H7NO).
[00797](2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(C-34)
[00798]依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用4-甲氧基苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.12(3H，d)，1.20-1.23(1H，m)，2.09(3H，s)，2.30-2.42(1H，m)，3.71(3H，s)，3.81(3H，s)4.70-4.81(1H，m)，5.50-5.80(1H，m)，6.52(1H，d)，6.67(2H，d)，6.80-6.94(4H，m)，7.10-7.40(5H，m).
MS m/z：280(M-C9H10NO2).
[00799](2S，4R)-N-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-35)
[00800]依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用4-异丙基苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(2S，4R)-N-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.21(6H，d)，1.20-1.23(1H，m)，1.23(3H，d)，2.09(3H，s)，2.30-2.42(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.74(3H，s)，4.65-4.83(1H，m)，5.50-5.80(1H，m)，6.53(1H，d)，6.67(2H，d)，6.72(2H，d)，6.92(1H，t)，7.02-7.12(3H，m)，7.21(2H，d)，7.38(1H，d).
MS m/z：280(M-C11H14NO).
[00801](2S，4R)-N-(4-溴-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-36)
[00802]依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用4-溴苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(2S，4R)-N-(4-溴-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.12(3H，d)，1.20-124(1H，m)，2.05(3H，s)，2.20-2.38(1H，m)，3.72(3H，s)，4.66-4.81(1H，m)，5.50-5.75(1H，m)，6.52(1H，d)，6.67(2H，d)，6.92(1H，t)，7.10-7.18(5H，m)，7.26(1H，t)，7.48-7.58(2H，m).
MS m/z：493(M+1).
[00803](2S，4R)-4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸(C-37)
[00804](2S，4R)-4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸由(2S，4R)-4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸甲酯制得。依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用4-苯基硼酸甲酯取代4-氯苯基硼酸制得(2S，4R)-4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸甲酯。采用下面方法将(2S，4R)-4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸甲酯转变为该酸。向含有4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯甲酸甲酯(10mg，0.038mmol)的4ml甲醇溶液中加入100mg K2CO3(0.5ml水中0.72mmolK2CO3)。室温下将生成的反应混合物搅拌过夜。真空下除去甲醇。加入IM HCl直至混合物呈酸性。加入20ml二氯甲烷和5ml水。用硫酸镁干燥有机层。真空下除去二氯甲烷得到全部化合物(15mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.4(6H，m)，8.1(2H，d).
MS m/z：460(M+2).
[00805](2S，4R)-N-(3-氨甲基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-38)
[00806](2S，4R)-N-(3-氨甲基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(2S，4R)-N-(3-氰基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。依据下面标准流程C，用3-氰基苯基硼酸取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(3-氰基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。向含有(2S，4R)-N-(3-氰基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(48mg，0.11mmol)的2ml乙醇的混合物中加入氯化钴(14mg，0.11mmol)。0℃下加入硼氢化钠(12mg，0.33mmol)并0℃下恒温30分钟。然后将混合物加热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取分离的水层。用水和盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过HPLC提纯粗油得到全部化合物(10mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(4H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.4(2H，br)，3.8(3H，s)，4.3(1H，d)，4.8(2H，d)，5.6(1H，br)，6.4(1H，m)，6.6(2H，m)，6.9(1H，m)，7.1-7.4(8H，m).
MS m/z：444(M+1)
[00807](2S，4R)-N-(4-丁基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(C-39)
[00808]依据下面的一般流程C，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用4-丁苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得(2S，4R)-N-(4-丁基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.9(3H，m)，1.2(3H，d)，1.4(3H，m)，1.6(2H，m)，2.0(3H，s)，2.4(1H，m)，2.6(2H，m)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，br)，6.5(1H，d)，6.7(2H，d)，7.0(1H，m)，7.1-7.2(7H，m)，7.4(1H，d).
MS m/z：471(M+1).
[00809]通过方案15-16中列出的方案和通过一般流程C和这里描述的其他方法能制备化合物C-40至-C-147。仅使用常规试验方法，本领域的技术人员将能认知，或能确定这里描述的本发明的许多等同具体实施方案。
表3：采用一般流程C制得的化合物
Figure A20058001859002791
Figure A20058001859002801
Figure A20058001859002811
Figure A20058001859002821
Figure A20058001859002831
Figure A20058001859002841
Figure A20058001859002851
Figure A20058001859002861
一般流程D
方案15
Figure A20058001859002871
[00810](2S，4R)-((4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(D-9)
[00811](2S，4R)-((4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯由(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯制得如下面列出的。将(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(7.6g，25.65mmol)溶解在50mL二氯甲烷中并将生成的溶液冷却至0℃。将14.3mL三乙胺逐滴加入到该溶液中随即将溶有刚蒸馏出的甲氧基苯甲酰氯(8.75mL，51.3mmol)的15mL二氯甲烷逐滴加入到该溶液中。将生成的反应混合物加热至室温并搅拌过夜。混合物间隔在二氯甲烷与1M氢氧化钠之间。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯粗的酰胺得到纯的产物(10g，91％)。
[00812]将10g加工的(2S，4R)-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯溶解在400mL乙醇中。加入钯(碳上有10％的钯)。氢气气氛下将黑色悬浮液搅拌3个小时。将混合物过滤并浓缩。通过过滤经短硅柱(用乙酸乙酯至90/10乙酸乙酯/甲醇梯度)提纯粗酰胺得到纯酰胺(5.17g，72％)。
[00813](2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-甲氧基苯基)-甲酮(100mg，0.34mmol)，甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯(91mg，0.37mmol)，Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol)，2-双环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯(8mg，0.00002mol)和碳酸铯(0.163g，0.0005mol)加入到圆底烧瓶中，该圆底烧瓶通过橡胶隔片充入氮气。2mL甲苯经橡胶隔片注射进烧瓶中并且反映混合物在100℃下搅拌24个小时。在冷却至室温后，反应物将Celite过滤并蒸发得到(0.236g粗产物。通过硅凝胶色谱，采用100％正己烷至50/50正己烷/乙酸乙酯梯度洗提提纯粗产物给出全部化合物(37mg，24％)。
[00814]将0.5mL刚蒸馏出的乙酰氯加入到制备出的苯胺溶液(0.037g，0.00008mol)中，随即加入含有二异丙基乙胺(0.0114g，0.015mL，0.088mmol)的0.5mL二氯甲烷；在室温下，将混合物搅拌2天。用1M重碳酸钠中和反应混合物。分离出有机层，用水、盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅凝胶色谱，采用含有0％到70％乙酸乙酯的正己烷洗提提纯粗产物得到全部化合物(15mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.14(4H，m)，2.02(3H，s)，2.18-2.43(1H，m)，3.75(3H，s)3.82(3H，s)，4.65(2H，s)，4.67-4.82(1H，m)，5.45-5.73(1H，broad)，6.52(1H)，6.68(2H，d)，6.89-6.95(3H，m)，7.13-7.21(5H，m)，7.32(1H，d).
MS m/z：504(M+1).
[00815](2S，4R)-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-乙酸(D-10)
[00816](2S，4R)-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-乙酸由(2S，4R)-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(15mg，0.03mmol)制得。将甲酯溶解在1mL甲醇中，向其中加入氢氧化钠(1mL，水中含有0.1M氢氧化钠)并在室温下，将生成的溶液搅拌18个小时。用1M盐酸酸化反应混合物并在减压下浓缩。用乙酸乙酯萃取残留物并用水、盐水洗涤萃取物三次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩生成全部化合物(13mg，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(4H，m)，1.99(3H，s)，2.12-2.38(1H，broad)，3.7(3H，s)，4.61(2H，s)，4.66-4.78(1H，m)，5.47-5.75(1H，broad)，6.49(1H，d)，6.64(2H，d)，6.86-6.9(3H，m)，7.09-7.16(5H，m)，7.27(1H，d).
MS m/z 489(M+)，490(M+1)
[00817](2S，4R)-2-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-2-甲基-丙酸(D-I)
[00818](2S，4R)-2-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-2-甲基-丙酸经2-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的皂化反应制得，如同(2S，4R)-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-2-甲基-乙酸合成中描述的。依据下面的一般流程D，用2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸取代甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯制得相应甲酯。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.07-1.18(m，4H)，1.58(s，6H)，2.02(s，3H)，2.42-2.56(m，1H)，3.76(s，3H)，4.74(ddd，1H)，5.55(br s，1H)，6.56(d，1H)，6.75(d，2H)，6.97(dd，1H)，7.13-7.27(m，3H)，7.36(d，2H)，7.42-7.55(m，3H).
[00819](2S，4R)-4-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-2-氯-苯基)-4-氧代-丁酸(D-2)
[00820]依照4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯氧基)-2-甲基-乙酸合成的上述流程，(2S，4R)-4-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-2-氯-苯基)-4-氧代-丁酸由相应甲酯制得。依据下面的一般流程D，用4-(4-溴-2-氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯取代甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯制得相应甲酯。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.10-1.19(m，4H)，2.08(brs，3H)，2.41-2.56(m，1H)，2.69-2.74(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.75(s，3H)，4.74(ddd，1H)，5.45-5.62(brs，1H)，6.57(d，1H)，6.74(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.16(d，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.60(brs，1)，7.73(d，1H).
MS m/z：549(M+1).
[00821](2S，4R)-N-(4-二甲基氨磺酰-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(D-3)
[00822]依据下面的一般流程D，用4-溴N，N-二甲基苯磺酰胺取代甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯制得(2S，4R)-N-(4-二甲基氨磺酰-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，2.8(6H，s)，3.8(3H，s)，4.8(1H，m)，5.6(1H，m)，6.6(1H，d)，6.7(2H，d)，6.9(1H，t)，7.2(3H，m)，7.3(1H，m)，7.5(2H，d)，7.8(2H，d).
MS m/z：522(M+1).
[00823](2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺(D-4)
[00824]依据下面的一般流程D，用1-(4-溴-苯磺酰基)-吡咯烷取代甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯制得(2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.1(1H，m)，1.7(4H，m)，2.0(3H，s)，2.3(1H，m)，3.3(4H，m)，3.7(3H，s)，4.7(1H，m)，5.6(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6(2H，d)，6.9(1H，t)，7.3(4H，m)，7.4(2H，d)，7.9(2H，d).
MS m/z：548(M+1).
[00825](2S，4R)-N-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(D-5)
[00826]依据下面的一般流程D，用1-溴-4-甲磺酰基苯取代甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯制得(2S，4R)-N-(4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(3H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.3(1H，m)，3.1(3H，s)，3.7(3H，s)，4.8(1H)，5.6-5.8(1H，br)，6.5(1H，d)，6.6(2H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.3(4H，m)，7.4(2H，d)，8.0(2H，d).
MS m/z：493(M+1).
[00827](2S，4R)-3-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-丙酸(D-6)
[00828](2S，4R)-3-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-丙酸由(2S，4R)-N-(4-溴-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制得。采用(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙酸合成中描述的相同方法，将(2S，4R)-N-(4-溴-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺转变为丙烯酸。如同在制备(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙酸的方法中实施了还原反应和皂化反应。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.12(3H，d)，1.20-1.24(1H，m)，2.00(3H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.52(2H，t)，3.00(2H，t)，3.72(3H，s)，4.64-4.79(1H，m)，5.44-5.70(1H，m)，6.50(1H，d)，6.65(2H，d)，6.90(1H，t)，7.10-7.28(7H，m)，7.32(1H，d).
[00829](2S，4R)-3-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-丙酰胺(D-7)
[00830](2S，4R)-3-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-丙酰胺由(2S，4R)-3-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-丙酸制得。向含有3-(4-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基}-苯基)-丙酸(21mg，0.042mmol)的200μl二甲基甲酰胺的溶液中加入HATU(24mg，0.063mmol)、1-羟基苯并三唑(8.5mg，0.063mmol)、氯化铵(4.5mg，0.084mmol)和N，N-二异丙基乙胺(29μl，0.168mmol)。一经起始单元消耗掉(2.5hours)，用10ml乙酸乙酯稀释混合物并用饱和NaHCO3洗涤(4×10ml)。收集乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到全部化合物(17.2mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.09(3H，d)，1.20-1.24(1H，m)，2.02(3H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.52(2H，t)，3.00(2H，t)，3.73(3H，s)，4.64-4.79(1H，m)，5.30-5.70(3H，m)，6.50(1H，d)，6.68(2H，d)，6.91(1H，t)，7.10-7.28(7H，m)，7.32(1H，d).
[00831](2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4硝基-苯基)-乙酰胺(D-8)
[00832]依据下面的一般流程D，用4-溴硝基苯取代甲基-2-(4-溴苯氧基)-乙酸酯制得(2S，4R)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4硝基-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)δ1.12(3H，d)，1.20-1.24(1H，m)，2.07(3H，s)，2.20-2.35(1H，m)，3.73(3H，s)，4.66-4.81(1H，m)，5.50-5.78(1H，m)，6.55(1H，d)，6.68(2H，d)，6.96(1H，t)，7.10-7.32(4H，m)，7.46(2H，d)，8.28(2H，d).
MS m/z：460(M+1).
表4：采用一船流程D制得的化合物
Figure A20058001859002941
一般流程E
方案16
Figure A20058001859002951
[00833](±)-N-(7-乙酰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢杂[2；3-b]吡啶-4-基)-N-取代苯乙酰胺(45)
[00834]2-(2-乙氧基羰基-1-甲基-乙基氨基)-呋喃-3-羧酸乙酯(38)
[00835]将2-氨基-呋喃-3-羧酸乙酯和2-丁烯酸乙酯溶解在乙醇中并与Al2O3一起加热回流直到起始原料反应完并过滤，浓缩。采用快速柱色谱提纯得到相应的二酮。
[00836]2-[苯甲基-(2-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-氨基]-呋喃-3-羧酸乙酯(39)
[00837]采用A-164合成的烷基化反应，用溴甲苯取代3-甲氧基溴甲苯，完成合成。
[00838]7-苯甲基-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-呋喃[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(40)
[00839]室温下，向含有二酯的乙醚中加入叔丁醇钾并将混合物搅拌一个小时。将混合物过滤除去一些被水解的原料。真空下除去溶剂得到二环酯的钾盐。
[00840]7-苯甲基-6-甲基-6，7-二氢-5H-呋喃[2，3-b]吡啶-4-酮(41)
[00841]将α-酮酯溶解在含有4M HCl的二噁烷中并在室温下搅拌2个小时。然后加入4N HCl并用100℃油浴将混合物加热12个小时。然后将混合物冷却至室温并用IN NaOH中和。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸镁干燥并过滤。真空下蒸发溶剂并采用快速柱色谱提纯残留物得到相应的酮。
[00842](±)-(7-苯甲基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-呋喃[2，3-b]吡啶-4-基)-取代苯胺(42)
[00843]采用F-I方法，用苯胺取代相应的苯胺成功完成取代苯胺的合成。
[00844](±)-N-(7-苯甲基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-呋喃[2，3-b]吡啶-4-基)-取代苯基-取代酰胺(45)
[00845]采用相应的酰基氯和一般流程B中描述的氢化作用和酰化作用方法，成功完成相应苯胺的合成。化合物45的代表性实施例列在下表中。
[00846]通过方案18中列出的方案和通过一般流程E和这里描述的其他方法能制备化合物E-1至--E-30。仅使用常规试验方法，本领域的技术人员将能认知，或能确定这里描述的本发明的许多等同具体实施方案。
表5：采用一般流程E制得的化合物
Figure A20058001859002981
Figure A20058001859002991
一般流程F
[00847]N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺(F-I)
[00848]N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺由其依据参考文献Hamann，L.G.；Higuchi，R.I.；Zhi，L.；Edwards，J.P.；Wang，X.；Marrschke，K.B.；Kong，J.W.；Farmer，L.J.；Jones，T.D.J.Med.Chern 1998，41，623合成的4-(羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮制得。依据下面的方法，通过碘化物原位加工和苯胺取代进一步精制N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺。
[00849]向含有4-(羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(500mg，l.6mmol)的10ml二氯甲烷的冷冻溶液中0℃下缓慢加入0.8ml碘代三甲硅烷(5.6mmol)。将生成的反应混合物0℃下搅拌6个小时。然后，真空下浓缩混合物。将残留物溶解在12ml四氢呋喃中。加入BaCO3(630mg，3.2mmol和苯胺(0.17ml，1.92mmol)。将混合物室温下搅拌过夜。将混合物过滤并真空下降滤液浓缩。经硅凝胶色谱，采用比例为1∶4的乙酸乙酯-正己烷洗提，提纯残留物得到(2，2-二甲基-4-苯氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(150mg，24％)。
[00850]向含有(2，2-二甲基-4-苯氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的5mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺随即加入乙酰氯。室温下将混合物搅拌过夜。将混合物注入水中并用二氯甲烷萃取。用1MNaOH溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(1H，m)，1.6(3H，s)，1.7(3H，s)，1.9(1H，m)，2.0(3H，3)，3.7(3H，m)，5.8(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6-7.1(8H，m)，7.2(1H，m)，7.3-7.5(3H，d).
MS m/z：429(M+1).
[00851](2S，4R)-4-氯-N-乙基-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯甲酰胺(F-2)
[00852]除了以下面的方式修改了氨基甲酸苄酯除去胺之外，依照一般流程C中描述的合成(2S，4R)-4-氯-N-乙基-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-苯甲酰胺。向含有(2S，4R)-(4-氨基2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(200mg，0.68mmol)的20ml二氯甲烷的溶液中加入乙醛(0.042mL，0.75mmol)。将反应混合物室温下搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.156g，0.75mmol)并将生成的反应混合物室温下搅拌6个小时。加入N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，2.3mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.4mL，3.1mmol)并在室温下搅拌过夜。加入40ml二氯甲烷。用30ml氢氧化钠(IN)洗涤混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空下浓缩。通过硅凝胶色谱，采用比例为1∶4乙酸乙酯-二氯甲烷洗提提纯残留物得到80mg(24％)全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(7H，m)，1.7(1H，m)，2.7(1H，m)，3.1(1H，m)，3.8(3H，s)，4.2(1H，m)，4.8(1H，m)，6.5(1H，d)，6.6(2H，d)，6.8(2H，m)，6.9(1H，m)，7.1-7.5(6H，m)
MS m/z：463(M+1).
[00853]N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺(F-3)
[00854]N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺由依照参考文献Bellassou-Fargeau，M.C；Graffe，B.；Sacquet，M.C；Maitte，P.J.of Heter.Chern.1985，22(3)，713合成的1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮制得。依照下面的方法，通过酮还原为醇和碘化物原位加工和苯胺取代进一步精制(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。向含有1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-2H-喹啉-4-酮(310mg，1.1mmol)的5ml甲醇溶液中加入410mg硼氢化钠(4.4mmol)。将生成的混合物室温下搅拌3个小时。真空下浓缩该混合物并通过硅凝胶色谱，采用采用比例为1∶2的乙酸乙酯-正己烷洗提提纯混合物得到(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(215mg，69％)。使用下面方法进一步精制(3-甲氧基-苯基)-(4-苯氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮。向含有4-(羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的二氯甲烷的冷冻溶液中0℃下缓慢加入碘代三甲硅烷。将生成的反应混合物0℃下搅拌6个小时。然后，真空下浓缩混合物。将残留物溶解在四氢呋喃中。加入BaCO3和苯胺。混合物室温下搅拌过夜。过滤混合物并真空下将滤液浓缩。经硅凝胶色谱，采用比例为1∶4的乙酸乙酯-正己烷洗提，提纯残留物得到(4-苯氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。
[00855]向含有(4-苯氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺，随即加入乙酰氯。室温下搅拌混合物过夜。将混合物注入水中并用二氯甲烷萃取。用1MNaOH溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到(±)-N-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(1H，m)，1.9(3H，s)，2.1(1H，m)，2.3(1H，m)，3.5(1H，m)，3.7(3H，m)，4.1(1H，m)，6.4(2H，m)，6.6(1H，m)，6.8-7.3(6H，m)，7.4(3H，m)，7.5(1H，d).
MS m/z：401(M+1).
表6：多种结构系列
Figure A20058001859003031
[00856]抑制PGD2结合CRTH2的公开化合物。
[00857]采用亲近闪烁检测法，放射性配体膜结合性测试评价化合物抑制[3H]前列腺素D2(PGD2)对HEK-293细胞(表达人CRTh2受体和α亚单位或异三聚体G蛋白质16由Biosignal Company制备)稳定表达的克隆人CRTH2受体的结合能力。
[00858]在马上实施试验前制备包含50mM Tris-HCl结合缓冲液(pH7.5)，5mM MgCl2和1mM EDTA。在两次最终浓缩试验的玻璃珠/膜溶液包括克隆表达被结合CRTH2受体的HEK-293细胞膜并且在两次最终浓缩试验制备[3H]PGD2并且在加入槽内之前用冰块储存。在第二十次最终浓缩试验中制备冷冻的PGD2并用在加入在此试验中使用的确定无特异性结合corning培养板#3653的槽中前用冰块储存。
[00859]在100％DMSO中制备10mM浆料浓度的化合物。为每个化合物构建10点浓度反应曲线，从10μM开始(最终浓缩测试)。制备为最终检测浓缩40倍的化合物，9次连续三倍稀释。
[00860]向384培养板的适宜的槽中加入0.1μl每个浓度的化合物并且向确定无特异性结合的槽中加入2μl冷冻的PGD2。然后，向每个槽中加入20μl[3H]PGD2和20μl2x的玻璃珠/膜溶液。
[00861]室温下，将每个培养板孵育约2个小时，然后使用SPA氚方法以每孔1分钟用Packard Topcount计数。
[00862]确定了抑制PGD2(对PGD2用在KD值或更低值时)HEK-293细胞膜结合的百分比。试验总是n＝1、n＝2重复进行。
[00863]化合物A-3，A-I1，A-16，A-17，A-20，A-24，A-35，A-49，A-51，A-54，A-55，A-67，A-70，A-72，A-73，A-81，A-82，A-120，A-130，A-131，A-132，A-143，A-144，A-147，A-153，A-156，A-157，A-159，B-7，B-9，B-I1，B-13，B-18，B-20，B-26，B-28，B-34，B-39，B-40，B-47，B-51，B-58，B-59，B-63 to B-66，B-68，B-70，B-73，B-74，B-84，B-86，B-97，B-101 to B-112，C-33，C-37，C-38，D-I，D-2，D-6，D-10，F-3具有Ki；＜10uM.
[00864]化合物A-8，A-53，A-58，A-124，A-126，A-154，B-53，B-100，F-I具有Kj＜60uM.
[00865]所有其余化合物具有Ki＜1uM
乙酸铵-标准条件：
％C(水)         95.0 HP1100 LC泵梯度时间表
％D(乙腈)       5.0
％乙酸铵        0.1 梯度时间表包括4项，它们是：
流量(ml/min)    2.500
停止时间(mins)  3.8  时间  A％  B％   C％  D％  流量    压力
最小压力(bar)   0    0.00  95.0 5.0   0.0  0.0  2.500   400
最大压力(bar)   400  2.00  0.0  100.0 0.0  0.0  2.500   400
左炉温(℃)      10.0 3.00  0.0  100.0 0.0  0.0  2.500   400
右炉温(℃)      10.0 3.05  95.0 5.0   0.0  0.0  2.500   400
除非另外说明，采用“乙酸铵-标准”方法获得LC-MS数据。
Figure A20058001859003051
Figure A20058001859003061
[00866](S)-3-苯基氨基-丁酸(1)
[00867]向配有高架搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的、和氮气入口的带有30-L3-瓶颈底阀套层圆柱形反应器中充入氮气。装入8.7L水，随即装入苯胺(423L，4.9mol)。开始搅拌并使内部温度设为80℃。内部温度达到77℃后，经滴液漏斗在1个半小时内加入(R)-β-丁内酯。滴加过程中保持内部温度在80-81.7℃之间。一旦滴加完成，将反应在1小时内冷却至20℃。加入固体K2CO3(250g，1.8mol，0.75当量)，并确定水溶液pH值为10。用MTBE(3×2L)萃取水相，扔掉萃取物。在用6NHCl(225mL)调节水相pH值到5之后，用乙酸乙酯(3×2L)萃取水相。在每次萃取后，检查pH值并且必要时用6N HCl重新调节到5。用饱和盐水(2L)洗涤混合的乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥，经旋转蒸发法浓缩得到粉色的油。回收率：300g(72％)。通过手性HPLC确定对映体过量值为94％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(t，2H)；6.81(t，1H)；6.73(d，2H)；3.93(m，1H)；2,68(dd，1H)；2.51(dd，1H)；1.30(d，3H).
方案19
Figure A20058001859003071
[00868](S)-(苯氨基-丁酰)-氨基甲酸苄酯(2)
[00869]用氮气洗涤配有高架搅拌器、滴液漏斗和热电偶的5-L套层玻璃反应器。向反应器中装入含有(S)-3-苯氨基丁酸(1,100g，558mmol)的800mL四氢呋喃(相对于氨基酸体积的8倍)溶液。将反应混合物的内部温度设为20℃。向搅拌的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(99.5g，614mmol)生成澄清溶液伴有适度的放热曲线(5℃)和大量的气体挥发。一个小时后，加入氨基甲酸苄酯(84.3g，558mmol)，并使内部温度为-15℃。在-15℃时，30分钟内经滴液漏斗向反应中加入含有1M LiOt-Bu的四氢呋喃(837mL，837mmol)溶液使得内部温度保持在-10℃到-15℃之间。溶液变成不透明的浅褐色并更加粘稠。再保持内部温度在-10℃15分钟，然后加热至室温。16个小时后，通过加入1000mL乙酸乙酯(10体积)，随即加入280mL IN HCl和1000mL水(10体积)终止反应。生成的水相pH值为9。将两相分离，并再用600mL乙酸乙酯(6体积)萃取水相。混合有机相并用1000mL 10％盐水(10体积)洗涤有机相。在170 to 200 torr下，生成的粗产物的有机溶液被稀释成最小体积为500到700mL，并且锅温度为35到40℃。粗产物隔在2.0L IN HCl(20体积)和1.0L MTBE之间。琥珀色油相形成，其是盐酸盐产物，并与酸性的水相一起。用1000mL 1N HCl(10体积)萃取MTBE相，再用500mL MTBE反洗涤混合的HCl相。通过滴加495mL饱和K2CO3水溶液使水溶液的pH值调节至9-10。用800mL乙酸乙酯(8体积)萃取碱性水溶液两次，混合有机相，用500mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩产生161g(92％)粗的琥珀色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(m，5H)；7.15(t，2H)；6.72(t，1H)；6.61(d，2H)；5.15(s，2H)；4.03(m，1H)；3.02(dd，1H)；2.84(dd，1H)；1.28(d，3H).
方案20
Figure A20058001859003081
[00870](2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(3)
[00871]用氮气洗涤配有高架搅拌器、滴液漏斗和热电偶的5-L套层玻璃反应器。将含有(S)-(苯基氨基-丁酰)-氨基甲酸苄酯(2)(160g，512mmol)的乙醇溶液(960mL，6体积)装入反应器中并将内部温度设为-15℃。向搅拌的溶液中加入NaBH4(13.6g，359mmol)。用滴液漏斗再1小时内将MgCl2·6H2O(109g，水中含有538mmol)水溶液加入到反应器中来保持内部温度在-10℃到-5℃之间。滴加完成后，调节内部温度至0℃并再将混合物搅拌30分钟。把960mL二氯甲烷(6体积)，柠檬酸(246g，1280mmol)，和960mL 1N HCl(6体积)装入反应器中。内部温度设为20℃并搅拌反应16个小时。用960mL乙酸乙酯稀释反应混合物并通过加入470mL饱和K2CO3溶液将水溶液pH值调节至9。分离各相并用640mL水洗涤有机相2次，然后用640mL盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩生成130g固体(产量为86％)。将20体积的9/1庚烷/乙酸乙酯混合物重结晶得到粗产物。固体与260mL乙酸乙酯(2体积)和780mL庚烷(6体积)配成浆料，并加热至75℃制得澄清溶液。在75℃下，再缓慢加入260mL庚烷随即逐渐冷却。重结晶经常在58至68℃开始。在室温下，再缓慢加入1300mL庚烷(10体积)。在室温下搅拌2个小时后，将固体滤出并用4体积的9/1庚烷/乙酸乙酯洗涤。在真空烤箱中干燥该固体得到质量为90g(回收率为60％)。通过手性HPLC确定产物具有99.2％的对映体过量值。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(m，5H)；7.22(d，1H)；7.07(t，1H)；6.78(t，1H)；6.69(d，1H)；5.17(s，2H)；5.07(m，1H)；4.94(d，1H)；3.58(m，1H)；2.33(m，1H)；1.60(q，1H)；1.30(d，3H).
方案21
[00872]一般流程G：(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(6)
[00873]室温下，向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(1.0g，3.38mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(650uL，3.72mmol)随即加入4-氟苯甲酰氯。室温下搅拌反应过夜。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤干燥并浓缩。通过硅凝胶色谱提纯粗的残留物(75％正己烷/25％乙酸乙酯)得到纯胺(720mg，51％)。
[00874]将(2S，4R)-[1-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯(720mg，1.73mmol)溶解在30mL乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并装入氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再次将容器抽真空并同时装入氢气，在40psi氢气下，在Parr瓶中振荡。4小时后反应完成。仔细过滤混合物并浓缩至原来体积的10％。经Celite过滤生成的浓缩液并浓缩得到粗胺。
[00875]向含有(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1.0g，3.5mmol)的20mL干二甲基甲酰胺中加入4-氯苯基硼酸(1.1g，7.0mmol)，吡啶(850uL，10.5mmol)和醋酸铜(II)(1.27g，7.0mmol)。将多相绿色混合物敞口搅拌1个小时，然后加热至60℃并搅拌过夜(14h)。然后将混合物冷却至室温，注入到150mL乙酸乙酯中并迅速搅拌；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物数次并再用盐水洗涤一次。然后用无水硫酸镁干燥萃取物，过滤并在减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到黄色油的苯胺产物(250mg，18％)。
[00876]向含有(2S，4R)-[4-(4-氯-苯氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(250mg，0.636mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(120uL，0.70mmol)。室温下，将混合物搅拌4个小时。在减压条件下将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。采用用硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到纯的N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(200mg，71％).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.1(m，1H)，2.0(d，3H)，2.3(m，1H)，4.7(m，1H)，5.6(m，1H)，6.5(d，1H)，6.7-7.0(m，3H)，7.1-7.4(m，8H).
MS m/z：436(M+1).
[00877](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯(G-I)
[00878]依据下面的一般流程G，用4-(4-氯羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯。依据一般流程G中表明的，实施该流程的其他部分生成(2S.4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯。
[00879]依据下面的流程，制备4-(4-氯羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯。在65℃下加热二甲基亚砜(DMSO)中的哌嗪和4-氟-苯甲酸甲酯48个小时(US Patent 6069143)。用NaHCO3终止反应并用乙酸乙酯萃取3次并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该酯被直接使用。用氯甲酸乙酯和CH2Cl2中含有二异丙基乙胺来乙酰化4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯而得到4-(4-甲氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯。用溶解在四氢呋喃中的酸水解甲酯并加入乙醇和IN氢氧化钠。室温下搅拌反应2个小时。将混合物冷却至0℃，酸化生成白色沉淀物。滤去固体得到4-(4-甲氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸。通过与乙二酰氯反应，该酸转变为酰基氯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.24(m，4H)，2.00(s，3H)，2.27(m，1H)，3.13(t，4H)，3.55(t，4H)，4.12(q，2H)，4.70(m，1H)，5.56(brs，1H)，6.54(d，1H)，6.62(d，2H)，6.91(t，1H)，7.09(d，2H)，7.14(d，2H)，7.27(m，2H)，7.36(d，2H).
MS m/z：575.16(M+1).
[00880]N-{3-[(乙醇酰氨基)甲基]苯基}-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基1)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(G-2)
[00881]依据下面的一般流程G，用甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯，(3-苯氰)硼酸取代4-氯苯基硼酸制得N-{3-[(乙醇酰氨基)甲基]苯基}-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。依据一般流程A中表明的，实施该流程的其他部分得到N-(3-苯氰)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[00882]N-(3-苯氰)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺进一步用氯化钴(II)和硼氢化钠(1eq，3eq)处理而得到N-[3-(氨甲基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[00883]然后，使用耦合剂如碳二亚胺和1-羟基苯并三唑，使N-[3-(氨甲基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺进一步与乙醇酸耦合而得到N-{3-[(乙醇酰氨基)甲基]苯基}-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(m，4H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.8(s，3H)，4.2(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，2H)，5.6(br，1H)，6.5(m，1H)，6.6(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1-7.4(m，8H).
MS m/z：502(M+1).
[00884]N-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(G-3)
[00885]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。分别实施流程G描述的氨基-芳基耦合。因此，将(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(在氢化作用步骤中制得，200mg，0.6mmol，1当量)溶解在装在Schlenk试管内的1mL乙二醇二甲醚中。随即将该溶液中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(105uL，0.84mmol，1.4当量)，碳酸铯(274mg，0.84mmol，1.4当量)，醋酸钯(16mg，0.024mmol，0.04当量)和2-(二环己膦基)-2′，4′，6′-三-i-propyl-1，1′-联苯(23mg，0.048mmol，0.08当量)。用氮气洗涤反应混合物并于Schlenk试管中被加热至95℃48个小时。将反应混合物浓缩得到残留物，该残留物置于水和乙酸乙酯之间并被萃取。分离出水层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黑色的油。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：100/0至99/1梯度)提纯粗的产物得到(2S，4R)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(60mg，24％)。
[00886]向含有(2S，4R)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(60mg，0.14mmol，1当量)的0.5mL乙酰氯溶液中加入二异丙基苯胺(25uL，0.14mmol，1当量)。室温下搅拌混合物16个小时。减压下浓缩混合物，将其溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇比为99.5/0.5)提纯残留物得到纯的N-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(140mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，3.75(s，3H)，4.75(m，1H)，5.65(m，1H)，6.50(d，1H)，6.70(d，2H)，7.00(t，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.25-7.40(m，3H).
MS m/z：467(M+1).
[00887]4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酰胺(G-4)
[00888]将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(143mg，0.33mmol)和氢氧化钾(55mg，1.00mmol))溶解在150mL水，3mL乙醇中并加热至70℃4个小时。料浆置于IN HCl(直至酸性)和二氯甲烷之间。收集有机相，浓缩并经快速柱色谱(乙酸乙酯-20％甲醇，乙酸乙酯)得到全部白色固体化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(m，1H)，1.17(d，3H)，2.11(s，3H)，2.20-2.34(m，1H)，4.70-4.84(m，1H)，5.50-5.80(m，1H)，5.80-6.00(m，1H)，6.40-6.60(m，1H)，6.40(d，1H)，6.83(t，1H)，7.08-7.30(m，8H)，7.60(d，2H).
MS m/z：462(M+1)
[00889](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2-氟-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯(G-5)
[00890]室温下，向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺，随即加入3-氟-4-甲氧基-苯甲酰氯。室温下，搅拌反应过夜。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤干燥并浓缩。通过硅凝胶色谱提纯粗的残留物(75％正己烷/25％乙酸乙酯)得到纯胺。
[00891](2S，4R)-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯溶解在30mL乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并装入氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再次将容器抽真空并同时装入氢气，在40psi氢气下，在Parr瓶中振荡。4小时后反应完成。仔细过滤混合物并浓缩至原来体积的10％。经Celite过滤生成的浓缩液并浓缩得到粗胺。
[00892]向含有(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮的干二甲基甲酰胺中加入4-氯苯基硼酸，吡啶和醋酸铜(II)。将多相绿色混合物敞口搅拌1个小时，然后加热至60℃并搅拌过夜(14h)。然后将混合物冷却至室温，注入到150mL乙酸乙酯中并迅速搅拌；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物数次并再用盐水洗涤一次。然后用无水硫酸镁干燥萃取物，过滤并在减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到黄色油的苯胺产物(250mg，18％)。
[00893]向含有(2S，4R)-[4-(4-氯-苯氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮的5mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺。室温下，将混合物搅拌4个小时。在减压条件下将混合物浓缩，将其溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。采用用硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到纯的最终产物。
[00894]室温下，将N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(115mg，0.256mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入K2CO3(175mg，1.28mmol)和5-溴-2，2-二甲基-戊酸乙酯(100mg，0.511mmol)并搅拌反应混合物过夜。混合物置于二氯甲烷与水之间。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(2/1正己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯梯度)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(s，6H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.0(t，1H)，2.3(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(t，2H)，4.7(m，2H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(t，1H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.2(m，5H)，7.4(d，2H).
MS m/z：581(M+1).
[00895](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(G-6)
[00896]将6-{4-[乙酰基1-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯溶解在3mL二氯甲烷与1mL碘代三甲硅烷中。4天后，用饱和NaHCO3溶液终止反应。残留物置于二氯甲烷与水之间，然后用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.3(m，2H)，4.2(m，2H)，4.7(m，1H)，5.5(m，1H)，6.4(d，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.96(t，1H)，7.2(m，5H)，7.4(d，2H).
MS m/z：476(M+1).
[00897]N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(G-7)
[00898]依据下面的一般流程A，用4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺。4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰氯在一个步骤中由4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸的制得。用二氯甲烷和催化剂二甲基甲酰胺中的二乙酰氯处理4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸得到产量较高的4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰氯。依据一般流程A中表明的，实施该流程的其他部分得到N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(d，3H；t，1H)，2.03(s，3H)，2.33(m，1H)，4.80(m，1H)，5.62(m，1H)，6.47(d，1H)，6.77(d，1H)，6.90(t，1H)，7.00-7.40(m，10H).，7.66(d，1H)
MS m/z：553(M+1).
[00899](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(G-8)
[00900]室温下，向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(400mg，1.36mmol)的4mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.320mL，2.3mmol)，随即加入4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲酰氯(1.5mmol)。室温下，搅拌反应过夜。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤干燥并浓缩。通过硅凝胶色谱提纯粗的残留物(75％正己烷/25％乙酸乙酯)得到纯胺。
[00901]将(2S，4R)-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯(300mg)溶解在乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并装入氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再次将容器抽真空并同时装入氢气，在40psi氢气下，在Parr瓶中振荡。4小时后反应完成。仔细过滤混合物并浓缩至原来体积的10％。经Celite过滤生成的浓缩液并浓缩得到粗胺。
[00902]向含有(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-甲酮(662mg，1.87mmol)的8mL二氯甲烷溶液中加入4-氯苯基硼酸(583mg，3.74mmol)，三乙胺(1.81ml，13.09mmol)和醋酸铜(II)(681mg，3.74mmol)。将多相绿色混合物敞口搅拌1个小时，然后加热至60℃并搅拌过夜(14h)。然后将混合物冷却至室温，注入到150mL乙酸乙酯中并迅速搅拌；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物数次并再用盐水洗涤一次。然后用无水硫酸镁干燥萃取物，过滤并在减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到黄色油的苯胺产物。
[00903]向含有(2S，4R)-[4-(4-氯-苯氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-甲酮(540mg，1.25mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(0.240mL，1.37mmol)。室温下，将混合物搅拌4个小时。在减压条件下将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。采用用硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到最终产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.1(m，1H)，2.0(d，3H)，2.3(m，1H)，2.8(s，3H)，3.2(t，2H)，4.2(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(m，1H)，6.3(d，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，1H)，6.8(s，1H)，6.9(t，1H)，7.2(m，5H)，7.4(d，2H).
MS m/z：490(M+1).
[00904](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(G-9)
[00905]依据下面的一般流程G，用2，2-二氟-苯并二噁唑-5-甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分得到(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，2.02(3H，s)，2.33(1H，m)，4.78(1H，m)，5.60(1H，m)，6.44(1H，d)，6.68(1H，d)，6.95(1H，t)，7.00-7.40(8H，complex.
MSm/z：499(M+1).
[00906]5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)戊酰胺(G-I0)
[00907]依据下面的一般流程G，用4-碘代-苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得[(2S，4R)-1-(4-碘代苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸苄酯
[00908]室温下，向含有[(2S，4R)-1-(4-碘代苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基苯甲酸苄酯(0.6g，1.14mmol)的15mL二甲基甲酰胺中加入4-戊烯酸乙酯(0.292g，2.28mmol)，乙酸钾(0.67g，6.84mmol)，乙酸钯(0.05g，0.228mmol)，四丁基氯化铵(0.32g，1.14mmol)，和三苯基膦(0.06g，0.228mmol)。室温下搅拌混合物1个小时，然后加热至70℃恒温3个小时。将混合物浓缩并加入乙酸乙酯。用水洗涤溶液，干燥并浓缩。通过硅凝胶色谱(70％CH2CI2/30％乙酸乙酯)提纯残留物得到(4E)-5-(4-{[(2S，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)4-戊烯酸乙酯(0.5g，83％)，依据下面的一般流程G，将(4E)-5-(4-{[(2S，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)4-戊烯酸乙酯转变为5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)戊酸乙酯。
[00909]通过溶解在6ml甲醇中，5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)戊酸乙酯(0.135g，0.25mmol)水解成酸，加入碳酸钾(4ml水中含有0.2g碳酸钾)。混合物加热至40℃恒温24个小时并真空下除去甲醇。酸化混合物形成白色沉淀。将固体滤去得到酸。室温下，向含有该酸的10mL二甲基甲酰胺的溶液中加入HATU(0.143g，0.375mmol)，DIEA(0.18mL，1mmol)，1-羟基苯并三唑(0.057g，0.375mmol)，并加入氯化铵(0.027g，0.5mmol)。搅拌混合物18个小时并浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层浓缩并通过硅凝胶色谱(87％CH2CI2/13％甲醇)提纯得到5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)戊酰胺.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.18(m，1H)，1.56(m，3H)，1.98(s，3H)，2.05(m，1H)，2.14(m，2H)，2.26(m，1H)，2.53(m，2H)，4.74(m，1H)，5.59(br，2H)，5.76(m，1H)，6.48(d，1H)，6.88(t，1H)，6.94(m，2H)，7.19(m，6H)，7.32(d，2H).
MS m/z：519(M+1)
[00910](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(G-I1)
[00911]依据下面的一般流程G，用2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分生成(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，3H)，1.22(t，1H)，1.99(s，3H)，2.25(s，1H)，3.04(m，2H)，4.49(t，2H)，4.70(m，1H)，5.61(bs，1H)，6.50(m，2H)，6.88(m，2H)，7.10(d，2H)，7.18(d，2H)，7.26(d，1H)，7.34(d，2H).
MS m/z：461.2(M+1).
[00912]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(G-12)
[00913]依据下面的一般流程G，用盐酸烟酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分生成产量较高的N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.07-1.09(d，3H)，2.01(s，3H)，2.21-2.33(m，2H)，4.05-4.12(q，1H)，4.76-4.81(m，1H)，6.54-6.74(d，1H)，6.93-7.38(m，9H)，8.49-8.56(d，2H).
MS m/z：420(M+1).
[00914]N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺(G-13)
[00915]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分生成产量较高的(2S，4R)-N-(4-氯苯基)-N-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[00916]将(2S，4R)-N-(4-氯苯基)-N-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺溶解在甲醇中并加入催化剂量的钯碳(10％)。将装有生成溶液的容器抽真空并装入氢气。在氢气气氛下搅拌反应过夜。将Celite柱仔细过滤并浓缩得到粗的产物。通过硅凝胶色谱(正己烷/乙酸乙酯体系)提纯粗产物得到N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺(142mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.60(s，1H)，2.02(s，3H)，2.30(m，1H)，3.74(s，3H)，4.75(m，1H)，5.45(b，1H)，6.50(d，1H)，6.67(d，2H)，6.92(t，1H)7.13-7.18(m，3H)，7.28(d，1H)，7.32-7.40(m，5H).
MS m/z：415(M+1)
[00917](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2-氟-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸(G-14)
[00918]将100mg(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2-氟-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯溶解在甲醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)，加入氢氧化锂(1.0N，1mL)。1个小时后，用盐酸酸化反应并用二氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤，并浓缩。通过硅凝胶色谱(乙酸乙酯-5％乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(s，6H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.0(t，1H)，2.3(m，1H)，4.0(t，2H)，4.7(m，2H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(t，1H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.2(m，5H)，7.4(d，2H)，11.1(bs，1H).
MS m/z：567(M+1).
[00919](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺(G-15)
[00920]依据下面的一般流程G，用1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺。三步内由1H-吲唑-5-羧酸乙酯制备1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酰氯。在含有氢化钠的二甲基甲酰胺存在情况下，室温下使用2-溴丙烷烷基化1H-吲唑-5-羧酸乙酯生成预期的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸乙酯。80℃下，酯与乙醇中1N氢氧化钠水解反应生成1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸，乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺随后处理该羧酸得到产量较高的1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酰氯。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分生成(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺。(，通过AcOH中的30％HBr取代钯碳(10％)进行处理，苄氧基羰基的去保护中的第一个异常，另一个异常发生在(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲酮与4-氯苯基硼酸的N-芳基化步骤中，在醋酸铜存在下，吡啶取代三乙胺，室温下，反应在二氯甲烷中进行得到(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d；overlapping 1H，t)，1.60(2x3H，d)，2.02(3H，s)，2.33(1H，m)，4.78(2x1H，m，overlapping)，5.60(1H，m)，6.44(1H，d)，6.95(1H，t)，7.00-7.40(9H，complex).
ESI-MS m/z：501(M+1).
[00921]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺(G-16)
[00922]依据下面的一般流程G，通过4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯并用2-甲基丙酰氯取代乙酰氯合成N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分生成N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.26(m，10H)，2.20-2.28(m，1H)，2.61(sp，1H)，3.72(s，3H)，4.69-4.79(m，1H)，5.61(br s，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.92(t，1H)，7.11-7.41(m，8H).
MS m/z：477(M+1).
[00923]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1，3-二甲基-1H-噻嗯并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(G-17)
[00924]依据采用1，3-二甲基-1H-噻嗯并[2，3-c]吡唑-5-甲酰氯取代1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯合成N-(4-氯-苯基)-N-{(2S，4R)-1-[1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺的方法，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1，3-二甲基-1H-噻嗯并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。通过二氯甲烷中的乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理，1，3-二甲基-1H-噻嗯并[2，3-c]吡唑-5-甲酰氯由商业可用的1，3-二甲基-1H-噻嗯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.17(t，1H)，2.02(s，3H)，2.25(s，3H)，2.25(m，1H)，3.80(s，3H)，4.62-4.74(m，1H)，5.48-5.60(m，1H)，6.55(s，1H)，7.00-7.40(m，8H).
MSm/z：493(M+1).
[00925]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(G-18)
[00926]依据下面的一般流程G，用1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。(通过二氯甲烷中的乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理，1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯由商业可用的1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸制得)。一般流程A的其他修改包括经乙酸中30％HBr代替钯碳(10％)处理并且室温下，N-芳基化作用期间采用三乙胺代替吡啶的苄氧基羰基的去保护。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(d，3H)，1.13(t，1H)，1.36(d，6H)，2.00(s，3H)，2.21-2.28(m，1H)，4.25-4.34(m，1H)，4.65-4.76(m，1H)，5.36-5.56(br，1H)，6.95(d，1H)，7.00-7.40(m，9H).
MS m/z：451(M+1).
[00927]N-1H-吲哚-4-基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(G-19)
[00928]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-1H-吲哚-4-基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。
[00929]80℃下，氮气气氛下搅拌含有(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(0.12g，0.4mmol)(氢化过程之后制得)、4-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.099g，0.39mmol)、palladium dba(0.018g，0.02mmol)、二苯基-2-基(二叔丁基)膦(0.006g，0.02mmol)和碳酸铯(0.13g，0.4mmol)混合物的3mL二甲氧基乙烷15个小时。过滤反应混合物。浓缩滤液生成0.222g粗产物，该粗产物经硅凝胶色谱(10％乙酸乙酯∶正己烷)提纯得到预期的4-{[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}--1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.054g，32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(d，3H)，1.47-1.57(m，1H)，1.71(s，9H)，2.87-2.96(m，1H)，3.81(s，3H)，4.63-4.69(m，1H)，4.88-5.01(m，1H)，6.46(d，1H)，6.56-6.63(m，2H)，6.75-6.78(m，2H)，6.94-7.09(m，2H)，7.2-7.36(m，4H)，7.59-7.66(m，2H).
MS m/z：512(M+1)
[00930]室温下，将含有4-{[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}--1H-吲哚-1-羧酸甲基叔丁酯(0.054g，0.1mmol)、0.5mL刚稀释的乙酰氯、二异丙基乙胺(0.015g，0.12mmol)和催化剂量的4-N，N-二甲基氨基吡啶搅拌43个小时。向反应混合物中加入冰块并搅拌1个小时。用固体重碳酸钠中和反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物两次，用硫酸钠干燥并浓缩。因此，通过硅凝胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷)清洗得到纯净的4-{[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}--1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.035g，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(d，3H)，1.47-1.57(m，1H)，1.69(s，9H)，1.97(s，3H)，2.87-2.96(m，1H)，3.75(s，3H)，4.64-4.77(m，1H)，4.88-5.01(m，1H)，6.53(d，1H)，6.66(d，1H)，6.69(d，2H)，6.92-6.97(m，1H)，7.14-7.29(m，5H)，7.45(d，1H)，7.73(d，1H)，8.21(d，1H).
MS m/z：411，280.
[00931]将4-{乙酰基[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}--1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.035g，0.068mmol)与含有4N HCl的1mL二噁烷搅拌24个小时，然后蒸发干燥。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用IN NaOH、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发干燥得到0.023g粗产物。通过硅凝胶色谱清洗得到纯净的N-1H-吲哚-4-基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(0.008g，28％).。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(d，3H)，2.01(s，3H)，3.75(s，3H)，4.08-4.16(m，1H)，4.61-4.79(m，1H)，6.52-6.55(m，2H)，6.67-6.7(m，2H)，6.92-7.51(m，9H)，8.62(bs，1H).
MS m/z：454(M+1).
[00932]4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸(G-20)
[00933]将4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸甲酯溶解在甲醇/四氢呋喃/水(2/1/1)中然后加入氢氧化钠(3当量)并且将反应混合物加热至40℃2个小时。浓缩混合物，用IN HCl溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.12(m，1H)，1.11(d，3H)，1.22(d，6H)，1.69-1.74(m，2H)，2.01(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.83(s，3H)，3.27(t，2H)，4.65-4.76(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.39(d，2H)，6.62(d，1H)，6.95(t，1H)，7.07-7.16(m，3H)，7.18-7.28(m，3H)，7.37(d，2H).
MS m/z：562 (M+1).
[00934]N-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[(2S，4 R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(G-21)
[00935]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。依据流程A，在最后步骤中进一步用乙酰氧基乙酰氯取代乙酰氯制得2-{(4-氯苯基)[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-乙酸氧代乙酯。
[00936]将2-{(4-氯苯基)[(2S，4 R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-乙酸氧代乙酯(496mg，0.98mmol，1当量)溶解在12ml甲醇中。加入5ml碳酸钾溶液(1.08g，7.84mmol，8当量)并在室温下，将反应混合物搅拌4个小时。浓缩混合物并将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：98/2)提纯粗的残留物得到N-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(380mg，84％)。
1H-NMR(DMSO)δ：1.05(d，3H)，2.45(m，1H)，3.70(s，3H)，3.80-3.95(dd，2H)，4.60(m，1H)，4.80(m，1H)，5.40(m，1H)，6.55(d，1H)，6.75(d，2H)，6.95(t，1H)，7.10(d，2H)，7.20(t，1H)，7.40-7.60(m，5H).
MS m/z：465(M+1).
[00937](2S，4R)-6-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯(G-22)
[00938]室温下，向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯r(990mg，3.49mmol)溶液的二氯甲烷中加入三乙胺(1.21mL，8.71mmol)随即加入6-氯羰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯(3.49mmol)。室温下，搅拌反应过夜。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅凝胶色谱(75％正己烷/25％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到纯胺。
[00939]将(2S，4R)-6-(4-苄氧羰基氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯(697mmol)溶解在30mL乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并填充进氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再一次将容器抽真空并同时填充近氢气并在40psi氢气下在Parr瓶中震荡。4小时后反应完成。将混合物仔细过滤并浓缩至原来体积的10％。经Celite将浓缩液过滤并浓缩得到粗胺。
[00940]向含有(2S，4R)-6-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯(470mg，1.18mmol)溶液的二氯甲烷中加入4-氯苯基硼酸(368mg，2.36mmol)、三乙胺(1.31mL，9.42mmol)和醋酸铜(II)(429mg，2.36mmol)。多相相绿色混合物在敞口条件下搅拌一个小时，然后加热至60℃并在此温度下搅拌过夜(14个小时)。然后将混合物冷却至室温，迅速注入搅拌的150mL乙酸乙酯中；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物几次然后用盐水洗涤一次。用无水硫酸钠干躁萃取物，过滤，并在减压条件下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到产物苯胺的黄色油(120mg，22％)。
[00941]向含有(2S，4R)-6-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯(343mg，0.673mmol)溶液的2mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(0.129mL，0.739mmol)随即加入2mL乙酰氯。室温下将混合物搅拌4个小时。减压下浓缩混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到纯净产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，1.3(t，3H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.3(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(m，2H)，4.7(m，1H)，5.5(m，1H)，6.4(d，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.96(t，1H)，7.2(m，4H)，7.4(d，2H).
MS m/z：548(M+1).
[00942]N-[(2S，4R)-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺(G-23)
[00943]依据描述的用4-氯苯胺取代苯胺合成(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯的方法，合成N-[(2S，4R)-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。依据下面的流程A，用4-甲氧基-苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯进一步精制，得到N-[(2S，4R)-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，3.76(s，3H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.43(d，1H)，6.71(d，2H)，6.93(d，1H)，7.14-7.29(m，5H)，7.41(d，2H).
MS m/z：483(M+1)
[00944][(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]乙酸(G-24)
[00945]依据用{[5-(氯羰基)异噁唑-3-基]氧}乙酸乙酯取代1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}乙酰胺的方法，制备[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]乙酸乙酯。用3-羟基5-异噁唑羧酸甲酯四步制备出{[5-(氯羰基)异噁唑-3-基]氧}乙酸乙酯。室温下，在3.00mL二甲基甲酰胺中的碳酸钾(1.05g，7.64mmol)和催化碘化钾存在下，使用溴代乙酸乙酯使3-羟基5-异噁唑羧酸甲酯烷基化反应过夜。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩生成预期的3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯(60％)(参考：WO03/063800 PCT/US03/03224)。进一步用含有5％氢氧化钠水溶液的甲醇处理3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯得到3-(羧甲氧基)异噁唑-5-羧酸(86％)。室温下，在含有100mg催化一水合对甲苯磺酸的乙醇存在的情况下，二元酸(0.700g，3.76mmol)被选择性酯化。向反应中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩得到预期的3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异噁唑-5-羧酸(90％)。用二氯甲烷中的乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异噁唑-5-羧酸得到预期的{[5-(氯羰基)异噁唑-3-基]氧}乙酸乙酯。室温下，用含有一水合氢氧化锂溶液的甲醇处理[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]乙酸乙酯过夜得到产量为60％的[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.17(t，1H)，2.02(s，3H)，2.42-2.68(m，1H)，4.69(s，1H)4.72-4.78(m，1H)，5.44-5.58(br，1H)，6.80(d，1H)，7.00-7.40(m，8H).
MS m/z：484(M+1).
[00946]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺(G-25)
[00947]依据下面的一般流程G，用4-氰基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。依据一般流程G中说明，实施该流程的其他部分生成N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.20(m，1H)，1.16(d，3H)，2.03(s，3H)，2.20-2.36(m，1H)，4.70-4.84(m，1H)，5.48-5.70(m，1H)，6.40(d，1H)，6.91(t，1H)，7.16-7.32(m，6H)，7.38(d，2H)，7.47(d，2H).
MS m/z：444(M+1)
[00948]4-[(5-{2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]-2，2-二甲基丁酸乙酯(G-26)
[00949]依据用4-[(5-(氯苯基)异噁唑-3-基)氧]-2，2-二甲基丁酸乙酯取代1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}乙酰胺的方法，制备4-[(5-{2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]-2，2-二甲基丁酸乙酯。用3-羟基5-异噁唑羧酸甲酯三步制备出4-{[5-(氯羰基)异噁唑-3-基]氧}乙酸乙酯。室温下，在5.00mL二甲基甲酰胺中的碳酸钾(1.05g，7.64mmol)和催化碘化钾存在下，使用溴代乙酸乙酯使3-羟基5-异噁唑羧酸甲酯烷基化反应过夜。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩并通过硅凝胶色谱使用正己烷/乙酸乙酯(10-50％梯度)提纯得到产量为35％的3-(4-乙氧基-3，3-二甲基-4-氧代丁氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯。随后用含有氢氧化钠水溶液(1.50当量.)的甲醇室温下选择性水解甲酯得到3-(4-乙氧基-3，3-二甲基-4-氧代丁氧基)异噁唑-5-羧酸。用二氯甲烷中的乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理3-(4-乙氧基-3，3-二甲基-4-氧代丁氧基)异噁唑-5-羧酸得到预期的4-[(5-(氯苯基)异噁唑-3-基)氧]-2，2-二甲基丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，3H)，1.18(t，1H)，1.19(s，6H)，1.20(t，3H)，1.99-2.02(s，3H；m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，4.15(q，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.64-4.74(m，1H)，5.60-5.68(br，1H)，6.80(d，1H)，7.00-7.40(m，8H).
MSm/z：568(M+1).
[00950]4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸(G-27)
[00951]依据下面的一般流程G，用4-(氯羰基)苯甲酸甲酯取代4-氟苯甲酰氯制得4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]--甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸甲酯。依据一般流程A中说明，实施该流程的其他部分生成4-((2S，4R)-4-(N-(4-氯苯基)乙酰氨基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苯甲酸甲酯，其与比例2∶1∶2的甲醇/四氢呋喃/水溶液中过量氢化氧化锂进行皂化反应。用IN HCl酸化料浆并用二氯甲烷萃取粗产物。浓缩有机部分，并且生成的料浆受到准备好的HPLC作用得到白色固体的全部化合物。
1H-NMR(CDCl3δ：1.15-1.22(m，1H)，1.16(d，3H)，2.06(s，3H)，2.20-2.36(m，1H)，3.50-4.05(bs，1H)，4.72-4.88(m，1H)，5.50-5.75(m，1H)，6.45(d，1H)，6.85(t，1H)，7.08-7.30(m，6H)，7.40(d，2H)，7.87(d，2H).
MS m/z：463(M+1)
[00952]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺(G-28)
[00953]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺。依据流程G，在最后步骤中进一步用环丙烷甲酰氯取代乙酰氯生成N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(m，2H)，1.00-1.20(m，5H)，1.45(m，1H)，2.30(m，1H)，3.75(s，3H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(d，2H)，6.90(t，1H)，7.10-7.45(m，8H).
MS m/z：475(M+1).
[00954]N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙酰胺(G-29)
[00955]类似于一般流程制备N-(4-氨基-苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺：室温下，向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯溶液(1.00当量.)的二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(1.50当量.)随即加入甲氧基苯甲酰氯(1.15当量)。在室温下搅拌混合物过夜，将混合物注入水中并用乙酸乙酯进行萃取。用1MNaOH水溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁对其进行干燥，过滤干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(75％正己烷至25％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙酰胺。
[00956]将(2S，4R)-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-氨基甲酸苄酯(1.00当量.)溶解在30mL乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并填充进氩气。加入催化剂量的钯碳(以重量计10％，0.10当量.)。再一次将容器抽真空并同时填充近氢气并在40psi氢气下在Parr瓶中震荡。4小时后反应完成。将混合物仔细过滤并浓缩至原来体积的10％。经Celite将浓缩液过滤并浓缩得到粗胺，(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲酮。
[00957]向含有(2S，4R)-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮((1.00当量.))溶液的二甲基甲酰胺中加入4-硝基苯基硼酸(2.00当量.)、吡啶(2.50当量.)和醋酸铜(II)(2.00当量.)。多相绿色混合物在敞口条件下搅拌一个小时，然后加热至60℃并在此温度下搅拌过夜(14个小时)。然后将混合物冷却至室温，迅速注入搅拌的150mL乙酸乙酯中；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物几次然后用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干躁萃取物，过滤，并在减压条件下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到黄色油状的(4-甲氧基-苯基)-[(2S，4R)-2-甲基-4-(4-硝基-苯胺)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮。
[00958]向含有(2S，4R)-[4-(4-硝基-苯胺)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(1.00当量.)溶液(1.00当量.)的二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(1.50当量.)随即加入乙酰氯(1.00当量)。在室温下搅拌混合物48个小时，减压下浓缩混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠水溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁对其进行干燥，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到N-(4-硝基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺，使用过量NH4CO2H、催化剂Pt(被磺化的)，在乙醇中回流30分钟，其被还原为N-(4-氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺，随即过滤并浓缩。由于固有的化学不稳定性，胺在没有进一步提纯的情况下被使用。
[00959]将N-(4-氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺(22mg，0.05mmol)溶解在甲醇：四氢呋喃(每种体积分别为1mL)的溶液中并冷却至10℃。将2，5-二甲氧基-四氢呋喃(1.25当量.)溶解在四氢呋喃和催化硫酸中，并点滴加入苯胺混合物中。将该混合物注入饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，过滤并浓缩，采用准备好的HPLC提纯得到米色固体的全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.22(m，1H)，1.12(s，3H)，2.04(s，3H)，2.22-2.42(m，1H)，3.72(s，3H)，4.64-4.84(m，1H)，5.50-5.80(m，1H)，6.38(s，2H)，6.53(d，1H)，6.67(d，2H)，6.94(t，1H)，7.05-7.48(m，10H).
MS m/z：480(M+1)
[00960]4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(G-30)
[00961]依据下面的一般流程G，在第一步中用4-硝基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯，并且为避免复杂化通过保护胺溶液，[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸苄酯，在二氯甲烷中与乙酸中溴化氢处理切除CBZ保护基，随后通过加入正己烷产物从反应混合物中沉淀出而制得4-[(4-{[(2S，4JR)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸甲酯。依据描述的一般流程A的其他部分生成N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[00962]该原料通过在70℃下与磺化的铂(10wt％)和乙醇中甲酸铵(4.0当量)接触发生还原反应直到所有起始原料消耗完得到N-[(2S，4R)-I-(4-氨基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。
[00963]该原料首先与2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯发生还原烷基化作用，然后与蚁醛发生还原烷基化作用。(4，4-二甲氧基丁酸甲酯三步制备出2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯。-78℃时，在四氢呋喃中，4，4-二甲氧基丁酸甲酯与二异丙基氨基化锂作用形成烯醇化锂，随即用碘甲烷(2.0当量)终止反应并水合反应；重复相同的步骤，在通过标准色谱法(5％乙酸乙酯/正己烷)后，生成4，4-二甲氧基-2，2-二甲氧基丁酸甲酯。随后在丙酮中，用6当量浓度的盐酸溶液处理经该原料水合反应后生成2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯)。四氢呋喃中的2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)和苯胺溶液与乙酸(1.0当量)一起搅拌直至所有起始原料反应完。然后将反应应甲醇稀释，用3滴浓盐水酸化并加入过量的甲醛(水中含有重量比37％)和硼氢化氰钠(5当量)。室温下搅拌反映混合物直至所有起始原料反应完，然后进行水合反应随后经过色谱法(5％乙酸乙酯/正己烷)得到4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.14(m，1H)，1.13(d，3H)，1.20(d，6H)，1.71-1.79(m，2H)，1.98(s，3H)，2.24-2.28(m，1H)，3.02(s，3H)，3.30(t，2H)，3.57(s，3H)，4.69-4.76(m，1H)，5.51(brs，1H)，6.39(d，1H)，6.84(t，1H)，7.16(d，2H)，7.24-7.29(m，4H)，7.34(d，2H)，7.54(d，2H).
MS m/z：576(M+1).
[00964]N-[3-(乙酰氨基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(G-31)
[00965]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氯苯甲酰氯，并用3-乙酰氨基苯基硼酸取代4-氯苯基硼酸制得N-[3-(乙酰氨基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。依据描述的一般流程G的其他部分生成N-[3-(乙酰氨基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.2(m，4H)，2.0(s，3H)，2.3(m，4H)，3.7(s，3H)，4.8(m，1H)，5.6(br，1H)，6.5(d，1H)，6.7(m，2H，)，6.9(m，1H，)，7.1-7.4(m，7H，)，7.5(m，1H)
MS m/z：472(M+1).
[00966]N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺(G-32)
[00967]将N-(4-氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(32mg，0.075mmol)溶解在1mL二氯甲烷和三乙胺(10当量.)中，然后冷却至-30℃。加入甲基磺酰氯(5当量.)；30分钟后，TLC显示了起始苯胺全部消耗完。将混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，过滤并浓缩得到相应的双甲基磺酰基加合物。
[00968]将粗的残留物溶解在甲醇中并加入～20当量.的Cs2CO3。搅拌5分钟后，将混合物注入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯溶液中。干燥有机层，过滤并浓缩。生成的粗原料经快速柱色谱(乙酸乙酯)提纯得到白色固体的全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.22(m，1H)，1.11(s，3H)，1.20-1.28(m，1H)，2.01(s，3H)，2.20-2.40(m，1H)，3.01(s，3H)3.72(s，3H)，4.64-4.82(m，1H)，5.45-5.75(m，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，2H)，6.91(t，1H)，7.10-7.35(m，7H)，7.38-7.44(m，1H).
MS m/z：508(M+1)
[00969]N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-4-乙酰胺(G-33)
[00970]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-4-乙酰胺。胺-芳基耦合不同于流程G中描述的。因此，将(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(从氢化步骤中制得，356mg，1.2mmol，1当量)溶解在Schlenk试管中的4mL乙二醇二甲醚中。按顺序向该溶液中加入盐酸4-溴吡啶(280mg，1.44mmol，1.2当量)、碳酸铯(940mg，2.88mmol，2.4当量)、醋酸钯(32mg，0.048mmol，0.04当量)和2-(双环己基膦)-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1-联苯(48mg，0.096mmol，0.08当量)。用氮气洗涤反应物并将Schlenk试管中混合物加热至100℃并恒温48个小时。将反应混合物浓缩剩下残留物，该残留物置于水和乙酸乙酯之间并对其进行萃取。分离水层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到棕色油。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：99/1至90/10梯度)提纯粗的产物得到(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-N-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(125mg，28％)。
[00971]向含有(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-N-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(90mg，0.24mmol，1当量)溶液的0.8mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(84uL，0.48mmol，2当量)，随即加入乙酰氯(340uL，4.80mmol，20当量)。室温下搅拌混合物2个小时。将混合物减压下浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：97/3)提纯残留物得到纯净的N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-4-乙酰胺(60mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(d，3H)，2.20(s，3H)，2.30(m，1H)，3.75(s，3H)，4.80(m，1H)，5.65(m，1H)，6.60(d，1H)，6.70(d，2H)，7.05(t，1H)，7.10-7.20(m，4H)，7.25-7.40(m，2H)，8.70(d，2H).
MS m/z：416(M+1).
[00972]N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺(G-34)
[00973]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。胺-芳基耦合不同于流程G中描述的。因此，将(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(从氢化步骤中制得，500mg，1.5mmol，1当量)溶解在Schlenk试管中的5mL乙二醇二甲醚中。按顺序向该溶液中加入2-溴-5-氯甲苯(400mg，1.95mmol，1.3当量)，碳酸铯(684mg，2.10mmol，1.4当量)，醋酸钯(40mg，0.06mmol，0.04当量)和2-(双环己基膦)-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1-联苯(60mg，0.12mmol，0.08当量)。用氮气洗涤反应物并将Schlenk试管中混合物加热至90℃并恒温48个小时。将反应混合物浓缩剩下残留物，该残留物置于水和乙酸乙酯之间并对其进行萃取。分离水层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黑色油。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：99/1)提纯粗的产物得到N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺(200mg，32％)。
[00974]向含有(2S，4R)-N-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺(140mg，0.33mmol，1当量)溶液的1.0mL乙酰氯中加入二异丙基乙胺(58uL，0.33mmol，1当量)，随即加入乙酰氯(340uL，4.80mmol，20当量)。室温下搅拌混合物5个小时。将混合物减压下浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：99/1)提纯残留物得到纯净的N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(140mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.95(s，3H)，2.15(m，1H)，2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.50(d，1H)，6.65(d，2H)，6.95(t，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.40(s，1H).
MS m/z：463(M+1).
表7：示范化合物
Figure A20058001859003401
Figure A20058001859003411
Figure A20058001859003421
Figure A20058001859003431
Figure A20058001859003441
Figure A20058001859003451
Figure A20058001859003461
表8：表7中举例化合物的名称
G-1 Ethyl 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌嗪-1-羧酸乙酯
G-2 N-{3-[(乙醇酰氨基)甲基]苯基}-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基1)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
G-3 N-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
G-4 4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酰胺
G-5 (2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2-氟-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯
G-6 (2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
G-7 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
G-8 (2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
G-9 (2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
G-I0 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)戊酰胺
G-I1 (2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺
G-12 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
G-13 N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺
G-14 (2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2-氟-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸
G-15 (2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺
G-16 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺
G-17 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1，3-二甲基-1H-噻嗯并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
G-18 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
G-19 N-1H-吲哚-4-基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
G-20 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸
G-21 N-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[(2S，4 R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
G-22 (2S，4R)-6-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯
G-23 N-[(2S，4R)-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺
G-24 [(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]乙酸
G-25 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺
G-26 4-[(5-{2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}异噁唑-3-基)氧]-2，2-二甲基丁酸乙酯
G-27 4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸
G-28 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺
G-29 N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙酰胺
G-30 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)羰基}苯基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基丁酸甲酯
G-31 N-[3-(乙酰氨基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
G-32 N-[3-(乙酰氨基)苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
G-33 N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-4-乙酰胺
G-34 N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺
Figure A20058001859003501
[00975]一般流程H：
[00976]N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(H-83)
[00977]向含有上面制得的哌啶胺(676mg，1.59mmol)的25mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(616mg，849uL，4.77mmol)，随即加入乙酰氯(162mg，156uL，2.06mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物注入饱和重碳酸钠水溶液中并用过量的二氯甲烷进行萃取。将萃取物混合在一起，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到哌啶乙酰胺(844mg，＞100％)。室温下，向含有(2S，4R)-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(20.0g，0.067mol)溶液的150mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(40.2mL，0.288mol)，在0℃下随即加入3，5-双(三氟甲基)氯甲苯(24.2g，15.8mL，0.087mol)。加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶并且反应溶液变成黑棕色，室温下搅拌过夜。混合物置于饱和重碳酸钠与二氯甲烷之间。分离出有机层并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成棕色固体。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：97/3)提纯残留物得到纯净的N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-吡啶-4-乙酰胺(60mg，61％)。粗原料溶于150mL甲醇中并与15g醋酸铯一起搅拌20分钟并被分离出。用二氯甲烷再萃取水层2次。将有机物收集在一起并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到重量为36g浅橙色固体。
[00978]将(2S，4R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基氨基甲酸苄酯(36g，0.067mol)溶解在135mL乙醇中。将装有生成溶液的容器抽真空并装入氩气。加入催化剂量的钯碳(10％)。再次将容器抽真空并同时装入氢气，在40psi氢气下，在Parr瓶中振荡。振荡反应直到起始原料反应完(1天时间)。仔细过滤混合物并浓缩至原来体积的10％。经Celite衬垫过滤并浓缩液得到粗胺(26.6g，99％)。
[00979]将含有(2S，4R)-6-(4-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸乙酯(470mg，1.18mmol)溶液的二氯甲烷中加入4-氯苯基硼酸(368mg，2.36mmol)、三乙胺(1.31mL，9.42mmol)和醋酸铜(II)(429mg，2.36mmol)。多相绿色混合物在敞口条件下搅拌一个小时，然后加热至60℃并在此温度下搅拌过夜(14个小时)。然后将混合物冷却至室温，迅速注入搅拌的150mL乙酸乙酯中；经Celite过滤除去固体。用水洗涤萃取物几次然后用盐水洗涤一次。用无水硫酸钠干躁萃取物，过滤，并在减压条件下浓缩。采用硅凝胶色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到产物苯胺的黄色油(120mg，22％)。(3，5-双(三氟甲基)苯基)((2S，4R)-4-氨基-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(26.6g，0.066mol)溶解在1.0L干二氯甲烷中。向该溶液中加入4-氯苯基硼酸(20.7g，0.132mol，2当量)，三乙胺(71.2mL，0.496mol，7.5equ)和醋酸铜(II)(24g，0.132mol，2当量)。最后加入20gm分子筛。多相绿色混合物在敞口条件下搅拌一个小时，另外加入2当量4-氯苯基硼酸(20.7gm，0.132mol)。室温下搅拌混合物过夜并经Celite过滤。用乙酸乙酯稀释滤液来沉淀出铜盐，混合物经Celite过第二次得到被浓缩的棕色溶液。通过快速柱色谱(95％二氯甲烷/5％乙酸乙酯)提纯残留物得到产量为57％的19.54g白色固体产物。
[00980]将含有(3，5-双(三氟甲基)苯基)((2S，4R)-4-(4-氯苯氨基)-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(19.44g，0.037mol)溶液的5mL乙酰氯冷却至0℃并30分钟内逐滴加入三乙胺(6.59mL，0.037mol)，这个期间沉淀形成。另外加入250mL二氯甲烷完全溶解所有的沉淀。室温下，搅拌反应过夜。减压下浓缩混合物，冷却至0℃时该混合物置于乙酸乙酯和IN氢氧化钠之间。用乙酸乙酯萃取水层3次并用饱和重碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(25/75正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯残留物得到纯净的N-((2S，4R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-31)(18.2g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(d，3H)，1.10-1.20(m，1H)，2.03(s，3H)，2.24-2.40(m，1H)，4.72-4.86(m，1H)，5.40-5.70(m，1H)，6.41(d，1H)，6.94(t，1H)，7.18-7.28(m，4H)，7.37(t，2H)，7.59(s，2H)，7.76(s，1H).
MS m/z：555(M+1).
[00981]向含有N-((2S，4R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(5.5g，9.9mmol)溶液的60mL乙醇和10mL水中加入氢氧化钾(3.00g，53.5mmol)。将混合物加热至70℃。1个小时后，再加入一部分氢氧化钾(3.00g，53.5mmol)并将反应再搅拌30分钟。该混合物置于乙酸乙酯和饱和重碳酸钠溶液之间。分离出有机层，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速柱色谱提纯(2/1正己烷/乙酸乙酯梯度)，生成纯净的白色固体N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酸胺(2.85g，91％).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.30(m，1H)，1.80(m，1H)，1.90(s，3H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，6.30(s broad，1H)，6.45(d，1H)，6.70(t，1H)，6.90(d，2H)，7.00(t，1H)，7.15-7.25(m，3H).MSm/z：315(M+1).
[00982]室温下，向含有N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(104mg，0.33mmol，1当量)的2.0mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(86uL，0.49mmol，1.50当量)，随后加入2-三氟甲基烟酰氯(104mg，0.49mmol，1.50当量)。反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，注入水中并用乙酸乙酯中萃取。用1M的NaOH水溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷比例为1∶1)提纯粗的残留物得到N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-1，2，3，4-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酸胺(140mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.18(m，1H)，1.17(d，3H)，1.99(s，3H)，2.20-2.28(m，1H)，4.77(sextet，1H)，5.50(bs，1H)，6.44(d，1H)，6.93(t，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.45-7.30(m，5H)，8.65(s，1H).
MS m/z＝465(M+1).
Figure A20058001859003541
[00983]一般流程I：
[00984](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺(13)
[00985]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-氟苯甲酰氯制得(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺。将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺溶解在二氯甲烷中加入10mL三溴化硼溶液(二氯甲烷中含有1.0M三溴化硼)；室温下搅拌反应直到无起始原料剩余。用饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤反应物。有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过Biotage快速柱色谱采用100％乙酸乙酯提纯残留物而得到(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺。
[00986](2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸乙酯(14)
[00987]室温下，将0.147g(2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾。加入0.065g4-溴乙酸乙酯并将反应加热至80℃恒温过夜。将反应混合物真空浓缩。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(80/20正己烷/乙酸乙酯--50/50正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯粗的残留物得到73％的130mg产物。
[00988](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氨基)-丙酰胺(H-I)
[00989](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氨基)-丙酰胺由(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氨基)-丙酸制得。室温下，将该酸(0.060g，0.118mmol)溶解在1.5mL二甲基甲酰胺中并加入1-羟基苯并三唑(0.024g，0.177mmol)、HATU(0.068g，0.177mol)、和二异丙基乙胺(0.082mL，0.472mmol)随即加入氯化铵(0.014g，0.236mmol)并在室温下搅拌18个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用IN NaOH，INHCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.23(m，1H)，1.64(br，1H)，2.01(s，3H)，2.27(m，1H)，2.44(t，2H)，3.37(t，2H)，4.69(m，1H)，5.40(br，1H)，5.61(brs，1H)，5.80(br，1H)，6.31(d，2H)，6.59(d，1H)，6.94(t，1H)，7.02(d，2H)，7.10-7.23(m，4H)，7.36(d，2H).
MS m/z：505.3(M+1).
[00990]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-2)
[00991]将含有4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(176mg，0.30mmol)溶液的甲醇/四氢呋喃(1∶1mL)，加入过量的氢氧化锂(1.0N水溶液)。室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过加入用盐酸6N HCl调节pH值到2终止反应。减压下浓缩该混合物来除去甲醇和四氢呋喃。加入30mL二氯甲烷。用30mL盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到浅黄色的固体产物(120mg，70％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.11-1.13(d，3H)，1.25(s，6H)，2.02-2.08(m，5H)，2.22-2.40(m，2H)，3.99-4.04(t，2H)，4.71-4.76(q，1H)，5.46(b，1H)，6.51-6.75(m，3H)，6.92-7.06(m，2H)，7.16-7.38(m，5H).
MS m/z：567(M+1).
[00992](2S，4R)-(4-{4-[乙酰基(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-氟-乙酸乙酯(H-3)
[00993]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(202mg，0.46mmol)溶解在2mL二甲基甲酰胺中。加入Cs2CO3(760mg，2.33mmol)随即加入溴氟乙酸乙酯(0.070mL，0.583mmol)并将反应搅拌过夜。该混合物置于二氯甲烷与水之间；用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(正己烷/乙酸乙酯比例为2/1)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，1.3(t，3H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，4.3(q，2H)，4.8(m，1H)，5.6(bs，1H)，5.9(d，1H)，6.5(d，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：539(M+1).
[00994](2S，4R)-2-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(H-4)
[00995](2S，4R)-2-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺由(2S，4R)-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸制得。室温下，将该酸(0.120g，0.21mmol)溶解在2mL二甲基甲酰胺中并加入1-羟基苯并三唑(0.043g，0.32mmol)、HATU(0.122g，0.32mol)、和二异丙基乙胺(0.15mL，0.64mmol)随即加入氯化铵(0.023g，0.42mmol)并在室温下搅拌18个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用IN NaOH，IN HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.20(m，1H)，2.00(s，3H)，2.24(m，1H)，3.04(t，4H)，3.50(m，6H)，4.70(m，1H)，5.40(br，1H)，5.56(brs，1H)，5.80(br，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，2H)，6.89(t，1H)，7.07-7.25(m，6H)，7.35(d，2H).
MS m/z：560(M+1)
[00996]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-5)
[00997]将4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯溶解在甲醇/四氢呋喃/水(2/1/1)中然后加入氢氧化钠(3当量)并且在40℃下将反应混合物搅拌过夜。浓缩混合物，用IN HCl溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.21(m，10H)，1.25(s，6H)，2.03(t，2H)，2.21-2.29(m，1H)，2.61(sp，1H)，3.95(t，2H)，4.69-4.76(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，2H)，6.91(t，1H)，7.11-7.43(m，8H).
MS m/z：577(M+1).
[00998]{[3-(4-{[(2S，4R)-4[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)苯基]氨基}乙酸(H-6)
[00999]{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]氨基}乙酸由(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-苯氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺制得。将(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-苯氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(0.032g，0.065mmol)溶解在二甲基甲酰胺、溴代异丁酸乙酯(0.05mL，0.26mmol)中并加入碳酸钾(0.018g，0.13mmol)。将反应加热至50℃并恒温17个小时。浓缩该反应物并采用50％乙酸乙酯/50％正己烷至100％乙酸乙酯提纯得到0.007g，产率为12％的{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]氨基}乙酸乙酯。
[001000]
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.17(t，3H)，1.23(m，1H)，1.55(s，6H)，2.02(s，3H)，2.06-2.12(m，1H)，2.28(m，1H)，3.63(q，2H)，3.70-3.77(m，2H)，3.91-3.95(m，1H)，4.13(q，2H)，4.74(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.49-6.68(m，3H)，6.92(t，1H)，7.05-7.28(m，6H)，7.37(d，1H).MS m/z＝606.1(M+1).
[001001]{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]氨基}乙酸乙酯通过溶解在四氢呋喃和乙醇中水解成酸并加入IN氢氧化钠。室温下，搅拌混合物过夜。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为75％的0.005g{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]氨基}乙酸。MS m/z：578.3(M+1).
[001002]N-[(2S，4R)-1-(4-叔丁苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-7)
[001003]依据下面的一般流程H，用4-叔丁苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯合成N-[(2S，4R)-1-(4-叔丁苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。依据描述的一般流程H的其他部分生成N-[(2S，4R)-1-(4-叔丁苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.22(m，1H)，1.14(d，3H)，1.22(s，9H)，2.03(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，4.72-4.80(m，1H)，5.61(brs，1H)，6.52(d，1H)，6.89(t，1H)，7.10-7.29(m，8H)，7.37(d，2H).
MS m/z：475(M+1).
[001004](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-3-甲基-叔丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-8)
[001005]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-3-甲基-叔丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾随即加入4-溴-2-甲基-2-丁醇。90℃下搅拌反应过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC提出的残留物得到产物。
[001006]4-溴-2-甲基-2-丁醇由3-溴-丙酸乙酯制得。将3-溴-丙酸乙酯(1.0g，5.5mmol)溶解在10mL乙醚中并在0℃下加入3.7mL甲基溴化镁(乙醚中含有3.0M甲基溴化镁)。在0℃下搅拌反应直到起始原料反应完。用饱和氯化铵溶液终止反应并用乙醚萃取三次。将有机物收集在一起并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-溴-2-甲基-2-丁醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.24(s+m，7H)，1.90(t，2H)，2.01(s，3H)，2.22(m，2H)，4.07(t，2H)，4.72(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.50(d，1H)，6.65(d，2H)，6.90(t，1H)，7.10-7.20(m，5H)，7.25(t，1H)，7.35(d，2H).
MS m/z：521(M+1).
[001007]N-(4-氯-苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-碘代苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺(H-9)
[001008]5-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢--2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-2，2-二甲基-戊酸合成的最后步骤中提纯粗的原料也可分离合成副产物的45mg N-(4-氯-苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-碘代苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(MeOD)δ：1.15(d，3H)，2.05(s，3H)，2.45(m，1H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.95(t，1H)，7.25(m，5H)，7.30-7.55(m，5H).
MS m/z：545(M+1).
[001009](2S，4R)-N-{1-[4-(3-乙酰氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(H-10)
[001010]将(2S，4R)-N-{1-[4-(3-乙酰氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(99mg，0.202mmol)溶解在2mL二氯甲烷和三乙胺(0.056mL，0.404mmol)中并冷却至-40℃。用移液管加入15滴乙酰氯并将混合物加热至0℃30分钟。该混合物置于二氯甲烷与水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/1正己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(s，3H)，1.2(m，1H)，1.9(s，3H)，2.0(m，2H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.4(q，2H)，4.0(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，5.7(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：534(M+1).
[001011](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-I1)
[001012]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾随即加入甲苯-4-磺酸4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟苯基-丁酯。90℃下搅拌反应过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC提出的残留物得到产物。
[001013]甲苯-4-磺酸4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟苯基-丁酯由4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基-丁酸制得。0℃下，将4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基-丁酸(1.74g，7.0mmol)溶解在2mL四氢呋喃中并逐滴加入BH3 SMe3(2.6mL，26mmol)(参考：Tetrahedron，2002，9839)。将反应加热至室温并搅拌16个小时。用甲醇终止反应并除去溶剂得到粗的4，4，4-三氟-3-三氟甲基-1，3-丁二醇。通过将溶解在在2mL吡啶中的4，4，4-三氟-3-三氟甲基-1，3-丁二醇加入到2mL二氯甲烷中的4-甲苯磺酰氯(1.39mL)中和加入催化剂量的DMAP，该乙醇转变为甲苯磺酸酯。将反应在室温下搅拌2个小时并终止反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(m，4H)，2.01(s，3H)，2.24(m，1H)，2.25(t，2H)，3.94(t，2H)，4.70(m，1H)，5.53 (brs，2H)，6.48(d，1H)，6.61(d，2H)，6.93(t，1H)，7.09-7.27(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：629(M+1).
[001014](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己基羧酸酰胺(H-12)
[001015]室温下，将(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己基羧酸(0.070g，0.125mmol)溶解在1mL四氢呋喃中转变为酰胺。1-羟基苯并三唑(0.025g)，碳二亚胺(0.035g)和氯化铵(0.014g，0.25mmol)一次加入2滴二甲基甲酰胺并在室温下搅拌11个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用IN NaOH，IN HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗的残留物。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％甲醇)提纯粗残留物得到产率为71％的白色粉末状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，4H)，1.19-1.60(m，7H)，2.01(s，4H)，2.20-2.39(m，2H)，4.72(sextet，1H)，5.60(bs，1H)，6.54(d，1H)，6.63(d，2H)，6.91(t，1H)7.11-7.38(m，8H).
MS m/z：560(M+1).
[001016](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺(H-13)
[001017]腈通过将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-氰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺溶解在甲苯中而制得，加入叠氮化钠和盐酸三乙胺并将混合物加热至80℃过夜。将反应冷却至室温并加入水，随即加入1N盐酸直至溶液呈酸性。用二氯甲烷萃取水溶液三次。用硫酸镁干燥混合的萃取物，过滤，干燥并浓缩。将乙酸乙酯/正己烷与粗的残留物一起研磨生成产率为63％白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(d，3H)，1.19(m，1H)，1.89(s，3H)，1.96(m，2H)，2.11(m，1H)，2.79(m，2H)，3.63(m，2H)，4.59(sextet，1H)，5.42(bs，1H)，6.35(m，3H)，6.77(t，1H)，6.91-7.08(m，7H)，7.22(d，1H).
MS m/z：545(M+1).
[001018]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-14)
[001019]向含有N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺溶液(200mg，0.42mmol，1当量)的0.3mL二氯甲烷中加入具有1M三溴化硼溶液的二氯甲烷(1.2mL，1.26mmol，3当量)。室温下搅拌反应4个小时，然后用甲醇终止反应并进行浓缩。残留物置于水与乙酸乙酯之间并进行萃取。分离出水层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到浅褐色粉末状N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺(190mg，98％)。
[001020]依据下面的一般流程I，用4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯取代4-溴乙酸乙酯，4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯由N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]环丙烷甲酰胺制得，生成4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯取代4-溴乙酸乙酯，4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(m，2H)，1.10(m，2H)，1.20(d，3H)，1.25(s，6H)，1.45(m，1H)，2.05(t，2H)，2.30(m，1H)，3.65(s，3H)，3.95(t，2H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(d，2H)，6.90(t，1H)，7.10-7.45(m，8H).
MS m/z：589(M+1).
[001021]5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(H-15)
[001022]依据下面的一般流程B，用5-[4-(氯羰基)-2-氟苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯取代6-三氟甲基烟酰氯制得5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯。(在5步中用4-溴-3-氟苯甲酸制备5-[4-(氯羰基)-2-氟苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯。向含有3-溴-3-氟苯甲酸的甲苯/甲醇中逐滴加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液直至浅黄色持续表明反应已经完成。将反应混合物浓缩得到3-溴-氟苯甲酸甲酯。向含有3-溴-氟苯甲酸甲酯的二甲基甲酰胺中按次序加入醋酸钯、三苯基膦、四丁基氯化铵、锉酸钾和2，2-二甲基-4-戊烯酸甲酯。微波辐射下将反应混合物将热至130℃恒温10分钟得到3-氟-4[(1E)-5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊-1-烯-1-基-]苯甲酸甲酯。二元酸酯的氢化作用给出3-氟-4-(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)苯甲酸甲酯，使用氢氧化锂选择性氢化苯甲酸酯得到3-氟-4-(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)苯甲酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的5-[4-(氯羰基)-2-氟苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.45(m，4H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.55(m，2H)，3.65(s，3H)，4.80(m，1H)，5.60(m，1H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，6.90-7.05(m，3H)，7.15-7.25(m，3H)，7.30-7.40(m，3H).
MS m/z：579(M+1).
[001023](2S，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)氨基]-2-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸(H-16)
[001024](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(0.32g，0.74mmol)溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.51g，3.7mmol)。加入3-氯-2，2-二甲基-丙酸乙酯(0.25g，1.52mmol)。将反应加热至90℃下恒温6天。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(60％乙酸乙酯/40％正己烷)提纯粗残留物得到产率为71％的白色粉末状产物。(2S，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯(0.13g，32％)。
[001025]该酯通过溶解在8ml比例为1/1的四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入氢氧化钾(2.5ml水中含有0.052g氢氧化钾)。将混合物加热至40℃3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为79％的0.098g{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]氨基}乙酸
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.31(s，6H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，3.88(q，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.69(d，2H)，6.83(t，2H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：535(M+1)
[001026](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙烷-1-磺酸(H-17)
[001027]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(207mg，0.481mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入NaH(58mg，2.40mmol)随即加入3-氯-丙烷-1-磺酸(钠盐，135mg，0.60mmol)。搅拌反应过夜。混合物置于二氯乙烷和1.0N HCl水溶液之间，然后用二氯乙烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC提出的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.1(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2(m，3H)，3.2(t，2H)，3.9(t，2H)，4.8(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H)，10.6(bs，1H).
MS m/z：557(M+1).
[001028]4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-18)
[001029]室温下，将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(476mg，1.05mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中，加入Cs2CO3(854mg，2.63mmol)。加入4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯(702mg，1.58mmol)并室温下，搅拌反应过夜。减压下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(60％乙酸乙酯/40％正己烷)提纯粗残留物得到4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(286mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.11-1.14(d，3H)，1.18-1.19(d，6H)，2.00(s，3H)，2.22-2.27(m，1H)，3.64(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，4.69-4.77(m，1H)，5.57(b，1H)，6.48-6.50(d，1H)，6.72-6.84(m，3H)，6.91-6.96(m，1H)，7.12-7.37(m，6H).
MS m/z：581(M+1).
[001030]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢呋喃喹啉-4-基]乙酰胺(H-19)
[001031]N-[(2S，4R)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢呋喃喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺(543mg，0.95mmol)溶解在二氯甲烷中并加入5.0mLTBAF溶液(四氢呋喃中含有1.0MTBAF)；室温下搅拌反应直到起始原料反应完。用饱和NaHCO3溶液和水仔细洗涤该反应物。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过快速柱色谱，采用正己烷-乙酸乙酯体系提纯残留物并得到N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢呋喃喹啉-4-基]乙酰胺(477mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.25(m，2H)，2.07(s，3H)，2.30(b，1H)，4.75(m，1H)，6.55(d，1H)，6.68(d，1H)，6.62-6.70(m，3H)7.15-7.25(m，4H)，7.35-7.42(m，2H).
MS m/z：453(M+1)
[001032](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N，N-二乙基-丁酰胺(H-20)
[001033](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N，N-二乙基-丁酰胺由(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯制得。(25，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯通过溶解在四氢呋喃和乙醇中水解成酸并加入IN氢氧化钠。室温下，搅拌混合物过夜。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为74％的(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-1-亚乙基-pentG-2，4-二烯氧基)-丁酸。室温下，将该酸(0.050g，0.09mmol)溶解在2mL四氢呋喃中。向0.019g 1-羟基苯并三唑、0.022g碳二亚胺、和0.010mL二乙胺依次加入2滴二甲基甲酰胺并室温下搅拌11个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用1N NaOH，1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷至100％乙酸乙酯)提纯粗残留物得到产率为54％的0.023mg产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(d，3H)，0.96(t，6H)，1.06(m，1H)，1.58(m，2H)，1.86(s，3H)，2.11(m，1H)，2.29(m，2H)，3.11-3.17(m，4H)，3.78(m，2H)，4.56(sextet，1H)，5.43(bs，1H)，6.34(d，1H)，6.48(d，2H)，6.76(t，1H)，6.59-7.19(m，8H).
MS m/z：576(M+1).
[001034]N-{(2S，4R)-6-氯-2-甲基-1-[(3-甲基异噁唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-21)
[001035]依据描述的制备N-{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺的方法，用3-甲基异噁唑5-甲酰氯取代3，5-双三氟甲基苯甲酰氯制得N-{(2S，4R)-6-氯-2-甲基-1-[(3-甲基异噁唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.10(1H，m)，2.02(s，3H)，2.20(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，4.68-4.74(m，1H)，5.45-5.50(m，1H)，5.80(s，1H)，6.80(d，1H)，7.10-7.40(m，7H).
MS m/z：458(M+1).
[001036](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己烷羧酸(H-22)
[001037](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己烷羧酸乙酯(0.060，0.10mmol)通过溶解在四氢呋喃和乙醇中水解成酸并加入IN氢氧化钠。室温下，将混合物搅拌10个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为62％的白色粉末状(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己烷羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，4H)，1.24-1.60(m，5H)，2.01(s，6H)，2.20-2.39(m，2H)，4.72(sextet，1H)，5.60(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.64(d，2H)，6.91(t，1H)7.11-7.38(m，8H).
MS m/z：561(M+1).
[001038]5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙酰氧基)乙酰基](4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(H-23)
[001039]依据下面的一般流程B，在第3步中用乙酰氧基乙酰氯取代乙酰氯得到2-[{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯，制备5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙酰氧基)乙酰基](4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯
[001040]室温下，将含有2-[{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯(500mg，0.82mmol，1当量)溶液的6mL乙醇和1mL水中加入氢氧化钾(229mg，4.1mmol，5当量)。向反应混合物中加入冰块并搅拌1个小时。将混合物加热至70℃4个小时。用1N盐酸溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和的重碳酸钠溶液和盐水洗涤有机层两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗的N-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[(2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺用于下个步骤中。
[001041]N-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[(2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(300mg，0.91mmol，1当量)溶解在3mL二氯甲烷中。向该溶液中加入EDC(464mg，2.7mmol，3当量)和乙酸(164mg，2.7mmol，3当量)并在室温下，搅拌该混合物20个小时。浓缩该反应混合物并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(二氯甲烷/甲醇：99/1至98/2梯度)提纯该粗的残留物得到2-{(4-氯苯基)[(2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯(240mg，84％)。
[001042]室温下，向含有2-{(4-氯苯基)[(2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯(170mg，0.45mmol，1当量)的2.0mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(127uL，0.73mmol，1.60当量)，随后加入5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯(196mg，0.73mmol，1.60当量)。反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，注入水中并用乙酸乙酯中萃取。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷比例为25/75至1∶1梯度)提纯粗的残留物得到5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙酰氧基)乙酰基](4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(110mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(s，6H)，1.15(d，3H)，1.45(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，2.50(m，2H)，3.65(s，3H)，4.40-4.55(q，2H)，4.80(m，1H)，5.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，3H)，7.30-7.55(m，5H).
MS m/z：619(M+1).
[001043]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸(H-24)
[001044]室温下，将4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(0.27g，1.85mmol)溶解在5ml甲醇中并加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(正己烷中含有2M溶液)直至溶液呈黄色。将混合物浓缩得到粗的4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯，依据制备(1R，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环戊烷羧酸相同的方法，将4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯转变为4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸
[001045](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酰胺(H-25)
[001046](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酰胺由2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸制得，通过2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸室温下与二甲基甲酰胺中的氯化铵，HATU，DBEA，1-羟基苯并三唑耦合生成(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酰胺。反应物被浓缩并置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为63％的纯净(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.25(s，6H)，1.98(t，2H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，3.96(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.52(br，2H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：548(M+1)
[001047](2S，4R)N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-26)
[001048]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾随即加入3-(3-溴-丙基)-吡啶。90℃下搅拌反应过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC提出的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(m，4H)，1.83(m，2H)，2.01(s，3H)，2.24(m，1H)，2.76(t，2H)，3.89(t，2H)，4.73(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.52(d，1H)，6.64(d，2H)，6.93(t，1H)，7.12-7.29(m，7H)，7.37(d，2H)，7.48(d，1H)，8.45(m，2H).
MS m/z：554.36(M+1).
[001049](2S，4R)-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸酰胺(H-27)
[001050]通过将(2S，4R)-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(0.065g，0.12mmol)溶解在1mL四氢呋喃中将其转变为酰胺。向1-羟基苯并三唑(0.024g)，碳二亚胺(0.033g)和氯化铵(0.013g，0.232mmol)依次加入2滴二甲基甲酰胺并在室温下搅拌11个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用1N NaOH，1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯粗残留物得到产率为61％的白色固状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.20(m，4H)，2.01(s，3H)，2.23-2.29 (m，1H)，4.72-4.74(m，1H)，4.99(s，2H)，5.59(bs，1H)6.47-6.51(m，2H)，6.71(d，2H)，6.91(t，1H)，7.09-7.38(m，9H).
MS m/z：558(M+1).
[001051](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-28)
[001052](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺由(2S，4R)-4-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.40g，0.92mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾。加入4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.242g，0.921mmol)并将反应加热至80℃恒温过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过通过硅凝胶色谱提纯粗的残留物得到产率为50％的无色油产物。将246mg(2S，4R)-4-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]--2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]--哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解在2mL含有4M HCl的二噁烷中。室温下，混合物搅拌2个小时。浓缩后，用乙酸乙酯洗涤白色固体得到产率为100％的全部化合物。
1H-NMR(DMSO，2HCl salt)δ：1.00-1.02(m，4H)，1.88-1.94(m，3H)，2.10-2.15(m，1H)，3.15-3.80(m，12H)，4.02(t，2H)，4.56-4.59(m，1H)，5.49(bs，1H)，6.50(d，1H)，6.76(d，2H)，6.96(t，1H)，7.04(d，2H)，7.16(t，1H)，7.39-7.53(m，5H).
MS m/z：561(M+1).
[001053]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]--2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-29)
[001054]依据下面的一般流程H，用3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。依据描述的一般流程H的其他部分生成较高产率的N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基]乙酰胺
[001055]将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基]乙酰胺(200mg，0.41mmol)溶解在二氯甲烷中并加入10mL三溴化硼溶液(二氯甲烷中含有1.0M三溴化硼)；室温下搅拌反应直到无起始原料剩余。用饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤反应物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过Biotage快速柱色谱采用正己烷-乙酸乙酯体系提纯残留物而得到产率为78％的152mg N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[001056]室温下，将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]乙酰胺(150mg，0.32mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入Cs2CO3(259mg，0.80mmol)。加入4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯(157mg，0.48mmol)并将反应室温下搅拌过夜。减压下浓缩该反应混合物。该混合物置于二氯甲烷与水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到产率为61％的118mg产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.12-1.14(d，3H)，1.21-1.24(m，6H)，1.48-1.55(m，2H)，2.02(s，3H)，2.20-2.32(m，1H)，3.64(s，3H)，4.11-4.16(m，1H)，4.65-4.75(m，1H)，5.45-5.55(m，1H)，6.51-6.54(d，1H)，6.70-6.73(m，1H)，6.76-6.90(m，1H)，7.18-7.39(m，7H).
MS m/z：599(M+1).
[001057](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基}-苯基)-哌啶4-羧酸酰胺(H-30)
[001058](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基}-苯基)-哌啶4-羧酸酰胺(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基}-苯基)-哌啶4-羧酸。室温下，将该酸(0.120g，0.22mmol)溶解在2.5mL二甲基甲酰胺中并加入1-羟基苯并三唑(0.044g，0.33mmol)，HATU(0.125g，0.33mol)和二异丙基乙胺(0.024g，0.44mmol)，随即加入氯化铵(0.024g，0.44mmol)并在室温下搅拌16个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用1N NaOH，1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.23(m，1H)，1.79(m，4H)，2.01(m，3H)，2.27(m，1H)，2.48(m，1H)，2.96(m，1H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52(m，1H)，4.70(m，1H)，5.50(br，2H)，6.24(br，1H)，6.56(d，1H)，6.67(d，2H)，6.92(t，1H)，7.08-7.28(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：545.4(M+1).
[001059]2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酰基]氨基}-2-甲基丙酸(H-32)
[001060]将3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酸甲酯(90mg，0.15mmol，1当量)溶解在比例为2/1的1ml甲醇/四氢呋喃中。加入0.5ml氢氧化钠水溶液(12mg，0.30mmol，2当量)并将反应混合物室温下搅拌20个小时。浓缩混合物并用IN HCl水溶液进行酸化，用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到产率为87％的76mg 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酰基]氨基}-2-甲基丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.45(d，6H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.40(t，2H)，2.85(t，2H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.30(s，1H)，6.55(d，1H)，6.90(t，1H)，6.90-7.15(m，8H)，7.40(d，2H).
MS m/z：576(M+1)
[001061]4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-33)和4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-143)
[001062]通过甲氧基去保护和精制，用(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]-乙酰胺制备4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧]-2，2-二甲基丁酸甲酯。将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]-乙酰胺(0.062g，0.13mmol)溶解在二氯甲烷中并加入TMSI(0.020mL，0.13mmol)并室温下搅拌14个小时。将反应混合物浓缩并加入甲醇，继续搅拌10个小时，浓缩并直接使用。将N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1--[(6-羟基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基}乙酰胺(0.060g，0.13mmol)溶解在2mL二甲基甲酰胺中，随即加入0.046g 4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯(0.20mmol)和0.057g碳酸银(0.20mmol)。将烧瓶覆上铝箔片并关掉周围的灯。将反应加热至80℃恒温24个小时。再加入4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯(0.046g，0.20mmol)并在80℃下继续搅拌24个小时。将反应物浓缩并且其置于乙酸乙酯和水之间。将有机物收集在一起并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用2％甲醇/98％二氯甲烷至5％甲醇/95％二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷提纯残留物。得到的产物为O-和N-烷基化产物，4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(0.025g，32％)和4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(0.025g，32％)。
O-烷基化1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(m，1H)，1.14(d，3H)，1.22(s，6H)，1.99(t，2H)，2.01(s，3H)，2.29(m，1H)，3.62(s，3H)，4.27(t，2H)，4.74(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.37(d，1H)，6.56(d，1H)，7.00(t，1H)，7.28-7.16(m，5H)，7.37(d，2H)，8.14(bs，1H).
MS m/z＝564(M+1).
N-烷基化1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(m，1H)，1.12(d，3H)，1.22(s，6H)，1.72-1.90(m，2H)，2.01(s，3H)，2.25(m，1H)，3.67(s，3H)，3.71-3.88(m，2H)，4.64(，sextet，1H)，5.51(bs，1H)，6.15(d，1H)，6.74(d，2H)，7.09(t，1H)，7.15-7.33(m，4H)，7.37(d，2H)，7.57(s，1H).
MS m/z：564(M+1).
[001063]N-{(2S，4R)4-[4-(氨基甲基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-34)
[001064]依据下面的一般流程H，用4-氰基苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-{(2S，4R)4-[4-(氨基甲基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺。依据描述的一般流程H的其他部分生成相应的N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基＝苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基＝苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢-喹啉-4-基]乙酰胺(225mg，0.51mmol)溶解于7mL乙醇中并加入二氯化钴(0.079g，0.61mmol)和NaBH4(0.059g，1.57mmol)并将混合物室温下搅拌2个小时。过滤浆料，浓缩，并接受快速柱色谱(1％NH4OH，15％甲醇，乙酸乙酯)提纯得到产率为83％的188mg白色固体化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.20(m，1H)，1.14(s，3H)，1.48(bs，2H)，2.02(s，3H)，2.20-2.36(m，1H)，3.79(s，2H)，4.73-4.83(m，1H)，5.35-5.70(m，1H)，6.49 (d.1H).6.89(t，1H)，7.11-7.29(m，8H)，7.37(d，2H).
MS m/z：448(M+1)
[001065](2S，4R)-N-[3-(4-{4[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-2，2-二甲基-丙酰胺(H-35)
[001066]将(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(60mg，0.122mmol)溶解在2mL二氯甲烷和三乙胺(0.034mL，0.243mmol)中并冷却至-40℃。用移液管加入10滴乙酰氯并将混合物加热至0℃30分钟。该混合物置于二氯甲烷与水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/1正己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(s，3H)，1.1(s，9H)，1.2(m，1H)，2.0(m，2H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.4(q，2H)，4.0(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.0(s，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：576(M+1).
[001067]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-36)
[001068]依据下面的一般流程H，用3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。依据描述的一般流程H的其他部制成N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺。
[001069]将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺溶解在二氯甲烷中并加入10mL三溴化硼溶液(二氯甲烷中含有1.0M三溴化硼)；室温下搅拌反应直到无起始原料剩余。用饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤反应物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速柱色谱采用正己烷-乙酸乙酯体系提纯残留物而得到产率较高的N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[001070]室温下，将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-氟-4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]乙酰胺(317mg，0.70mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入Cs2CO3(567mg，1.75mmol)。加入4-溴-2，2-二甲基丁酸甲酯(465mg，1.05mmol)并将反应室温下搅拌过夜。减压下浓缩该反应混合物。该混合物置于二氯甲烷与水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到产率为43％的176mg产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.11-1.13(d，3H)，1.22-1.29(m，6H)，1.51-1.64(m，2H)，2.07-2.09(m，5H)，2.25-2.29(m，2H)，3.65(s，3H)，3.95-3.99(m，2H)，4.70-4.75(q，1H)，5.27(b，1H)，6.51-6.75(m，3H)，6.92-7.03(m，2H)，7.14-7.38(m，6H).
MS m/z：581(M+1).
[001071](2S，4R)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-氧-咪唑烷基-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-37)
[001072]N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(156mg，0.373mmol)溶解在3mL二氯甲烷中并加入三乙胺(0.078mL，0.559mmol)和1-氯-2-异氰酸基-乙烷(0.038mL，0.448mmol)。将反应室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液终止反应。该残留物置于二氯甲烷与水之间，然后用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，4.0(t，2H)，4.4(t，2H)，4.8(m，1H)，5.6(m，1H)，6.5(d，1H)，6.9(t，1H)，7.2(m，9H)，7.4(d，2H).
MS m/z：503(M+1).
[001073](2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酸(H-38)
[001074](2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酸由(2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯，将(2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯溶解在四氢呋喃和乙醇中并加入IN氢氧化锂并加热至50℃恒温2个小时进行水解反应生成该酸。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。滤去固体经HPLC提纯后得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.18(m，1H)，1.81(t，2H)，2.02(s，3H)，2.28(m，3H)，2.86(s，3H)，3.28(t，2H)，4.70(m，1H)，5.58(brs，1H)，6.39(d，2H)，6.61(d，1H)，6.94(t，1H)，7.06-7.27(m，6H)，7.36(d，2H)，8.90(br，1H).
MS m/z：534(M+1).
[001075](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(4-羟基-4-甲基-戊氧基)-苯甲酰基]-22-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-39)
[001076]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.1g，0.23mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(0.317g，2.3mmol)。加入5-溴-2-甲基-2-戊醇(0.092g，0.51mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(70％乙酸乙酯/30％正己烷)提纯粗残留物得到产率为79％的0.097g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.26(s，6H)，1.52-1.90(m，5H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，3.91(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.48(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：535(M+1)
[001077](2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸酰胺(H-40)(2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸酰胺由(2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯制成。(2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯通过溶解在四氢呋喃和乙醇中并加入1N氢氧化钠水解成酸。室温下，将混合物搅拌4个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为65％的(2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸。室温下，将该酸(0.066g，0.09mmol)溶解在2mL二甲基甲酰胺中转变成酰胺。加入HATU(0.061g，O.16mmol)，1-羟基苯并三唑(0.021g，0.15mmol)，和二异丙基乙胺(0.074mL，0.43mmol)并搅拌5分钟，随即加入氯化铵(0.011g，0.20mmol)。室温下搅拌12个小时，浓缩反应物并用乙酸乙酯稀释该反应物，用IN HCl进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(5％甲醇/95％二氯甲烷/NH4OH至10％甲醇/90％二氯甲烷/NH4OH至15％甲醇/85％二氯甲烷/NH4OH)提纯粗残留物得到产率为81％的0.050mg产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(d，3H)，1.37(m，1H)，2.00(s，3H)，2.22(m，3H)，3.82(t，2H)，4.57(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.56(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.60(d，2H)，6.90(t，1H)，6.89(t，1H)，6.93(d，2H)，7.11(d，2H)，7.15-7.27(m，5H)，7.34(d，1H).
MS m/z：586(M+1).
[001078](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-氧-噁唑烷基-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-41)
[001079]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]]]]]]]]]]]]-乙酰胺(0.5g，1.14mmol)溶解在二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(1.26g，9.13mmol)。加入2-溴甲基-环氧乙烷(0.42g，4.57mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产率为77％的0.55g(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-氧-噁唑烷基-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺，其进一步依据下面的参考文献(Tetrahedron Lett 2002，43(46)，8327)而精制为产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，3.57(m，1H)，3.68(m，1H)，4.05(m，2H)，4.73(m，1H)，4.86(m，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：535(M+1)
[001080]5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸(H-42)
[001081]将5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(500mg，0.89mmol，1当量)溶解在比例为2/1的4ml甲醇/四氢呋喃中。加入氢氧化钠溶液(71mg，1.8mmol，2当量)并且将反应加热至60℃恒温20个小时。浓缩混合物，用IN HCl溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗的酸。经过硅凝胶色谱提纯得到产率为60％的292mg纯净5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸。
1H-NMR(MeOD)δ：1.10(d，3H)，1.13(s，6H)，1.50(m，4H)，2.05(s，3H)，2.45(m，1H)，2.55(t，2H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05-7.20(dd，4H)，7.25(t，1H)，7.40-7.55(m，5H).
MS m/z：547(M+1).
[001082]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-43)
[001083]依据下面的一般流程B，用4-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基丁酸甲酯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。(在5步中用4-(4-碘代苯基)丁酸制备4-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基丁酸甲酯。向含有3-溴-3-氟苯甲酸的甲苯/甲醇中逐滴加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液直至浅黄色持续表明反应已经完成。将反应混合物浓缩得到3-溴-氟苯甲酸甲酯。向含有3-溴-氟苯甲酸甲酯的二甲基甲酰胺中按次序加入醋酸钯、三苯基膦、四丁基氯化铵、锉酸钾和2，2-二甲基-4-戊烯酸甲酯。微波辐射下将反应混合物将热至130℃恒温10分钟得到3-氟-4[(1E)-5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊烯基]苯甲酸甲酯。二元酸酯的氢化作用给出3-氟-4-(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)苯甲酸甲酯，使用氢氧化锂选择性氢化苯甲酸酯得到3-氟-4-(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)苯甲酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的5-[4-(氯羰基)-2-氟苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯。室温下，用含有三甲基硅烷基重氮甲烷(1.5当量)的比例为4/1的苯/甲醇处理，4-(4-碘代苯基)丁酸转变为4-(4-碘代苯基)丁酸甲酯。在-78℃下，用二异丙基氨基锂(1.1当量)形成烯醇化锂随即用碘甲烷(2.0当量)终止反应并且进行水合反应，然后重复相同的方法的经标准色谱法(10％乙酸乙酯/正己烷)提纯后得到4-(4-碘代苯基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。随后，80℃下，一氧化碳气氛中，在水(5.0当量)和含有三乙胺(2.0当量)的二甲基甲酰胺存在下，用催化醋酸钯(II)(0.05当量)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.05当量)处理该原料，经水合反应后得到4-(4-甲氧基-3，3-二甲基-4-氧代丁基)苯甲酸。室温下，用含有过量二氯亚砜的二氯甲烷处理，该原料直接转变为4-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基丁酸甲酯。依据一般流程B中说明的流程的其他部分，得到4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.21(m，1H)，1.13(d，3H)，1.18(s，6H)，1.73(ddd，2H)，2.01(s，3H)，2.23-2.30(m，1H)，2.43(ddd，2H)，3.64(s，3H)，4.71-4.79(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.49(d，1H)，6.89(t，1H)，6.95(d，2H)，7.08-7.29(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：547(M+1).
[001084]3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸(H-44)
[001085](25，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸(0.030g，0.057mmol)加入1mL二甲基甲酰胺和TCCA(0.0044g，0.018mmol，0.33当量)并室温下搅拌40分钟合成3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸。用水稀释反应混合物并用1N HCl酸化形成白色沉淀物。用冷冻干燥器干燥该固体并用5％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷提纯生成0.400g，87％的4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.13(m，1H)，1.29(s，6H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，3.92-3.85(m，2H)，4.72(sextet，1H)，5.51(bs，1H)，6.43(d，1H)，6.67(d，2H)，6.90(d，1H)，7.11(s，1H)，7.13(d，2H)，7.19(d，2H)，7.38(d，2H).
MS m/z：569(M+1).
[001086]N-(4-氨基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-45)
[001087]将(4-{乙酰基[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酸苄酯溶解在甲醇中并加入催化剂量的钯碳(10％)。用1个大气压的氢气冲洗该体系2个小时。用空气终止该反应并过滤得到白色固体的全部化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.60(m，1H)，1.10(d，3H)，2.01(s，3H)，2.22-2.38(m，1H)，3.70-3.95(bs，2H)，3.72(s，3H)，4.64-4.80(m，1H)，5.45-5.72(m，1H)，6.49(d，1H)，6.54-6.70(m，2H)，6.64(d，2H)，6.89(t，1H)，6.99(d，2H)，7.08-7.20(m，3H)，7.30(d，1H).
MS m/z：430(M+1)
[001088](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(4-甲磺酰氨基-3，3-甲基-4-氧代-丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-46)
[001089](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸(200mg，0.37mmol)溶解在5mL二氯甲烷和2mL乙二酰氯中。加入1滴二甲基甲酰胺，室温下搅拌反应直到放气停止。除去所有挥发气体。将料浆溶解在10mL二氯甲烷和2mL三乙胺中。加入甲磺酰胺(200mg，2.10mmol)并将反应搅拌3个小时。该混合物置于二氯甲烷和水之间；用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。采用准备好的HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，1.2(s，3H)，1.3(s，3H)，2.0(s，3H)，2.1(t，1H)，2.3(m，1H)，3.4(m，4H)，3.9(m，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，5.9(d，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：626(M+1).
[001090](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸(H-47)
[001091]将(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯溶解在四氢呋喃和乙醇中，并加入IN氢氧化锂并加热至50℃2个小时发生水解反应制得(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸。将混合物冷却至室温下，酸化形成白色沉淀。滤出固体经HPLC提纯得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(d，3H)，1.23(m，1H)，1.77(m，2H)，1.94(m，2H)，2.02(s，3H)，2.27(m，1H)，2.43(m，1H)，2.78(t，2H)，3.60(m，2H)，4.71(m，1H)，5.58(brs，1H)，6.57(d，1H)，6.63(d，2H)，6.93(t，1H)，7.07-7.28(m，6H)，7.37(d，2H)，9.30(br，1H).
MS m/z：546.3(M+1).
[001092]N-{(2S，4R)-6-氯-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-48)
[001093]依据描述的合成N-{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺，用6-乙基烟酰氯取代3，5-双三氟甲基苯甲酰氯制备N-{(2S，4R)-6-氯-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺。依据合成N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺)的方法，在两步中由6-氯烟酸甲酯制备6-乙基烟酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(d，3H)；1.28(t，3H)，1.28-1.31(m，1H)，2.02(s，3H)，2.22-2.36(m，1H)，2.81(q，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.42-5.56(br，1H)，6.50(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.20-7.40(m，7H)，8.50(brs，1H).
MS m/z：482(M+1).
[001094]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙基羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-49)
[001095]将4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙基羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(100mg，0.17mmol，1当量)溶解在比例为2/1的1ml甲醇/四氢呋喃中。加入0.5ml氢氧化钠溶液(21mg，0.51mmol，3当量)并且将反应加热至40℃恒温2个小时。浓缩混合物，用INHCl溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗的酸。经过硅凝胶色谱(二氯甲烷/甲醇198/2)提纯得到产率为87％的85mg纯净4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙基羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(m，2H)，1.10(m，2H)，1.20(d，3H)，1.25(s，6H)，1.45(m，1H)，2.05(t，2H)，2.30(m，1H)，3.95(t，2H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(d，2H)，6.90(t，1H)，7.10-7.45(m，8H).
MS m/z：575(M+1).
[001096]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-乙基-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-50)
[001097]依据下面的一般流程B，用4-氟-3-乙基苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯制得N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-乙基-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
[001098]5步中由4-氟-3-乙基苯甲酰氯取代3-溴-4-氟苯甲酸，室温下，用比例为4/1的苯/甲醇中含有的三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，3-溴-4氟苯甲酸转变为3-溴-4氟苯甲酸甲酯。随后，在氩气气氛下，80℃下，在催化二氯二钯(三苯基膦)存在下，与三甲基甲酰胺中的三丁基(乙烯基)锡(1.2当量)反应，随即进行水合反应和标准色谱法(10％乙酸乙酯/正己烷)，生成4-氟-3乙烯基苯甲酸甲酯。在氢气气氛下，通过该原料与甲醇中的钯碳处理(10％钯碳，以质量百分计10％)，乙烯基氢化得到3-乙基-4-氟苯甲酸甲酯。将该原料溶解在比例为2/1/1的甲醇/四氢呋喃/水，然后加入氢氧化锂(5.0当量)并将反应物室温下搅拌2个小时。浓缩该反应物，用IN HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥，过滤并浓缩得到4-氟-3-乙基苯甲算。室温下，用二甲基甲酰胺中的亚硫酰氯(2.2当量)处理并真空中除去挥发物，该原料直接转变为4-氟-3-乙基苯甲酰氯。依据一般流程B中说明的该流程的其他部分，得到了N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-乙基-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(t，3H)，1.15(d，3H)，1.22-1.26(m，1H)，2.03(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，4.70-4.82(m，1H)，5.61(brs，1H)，6.48(d，1H)，6.78(t，1H)，6.92(t，1H)，6.97-7.02(m，1H)，7.07(d，1H)，7.13-7.30(m，4H)，7.38(d，2H).
MS m/z：465(M+1).
[001099](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-咪唑-1-基-3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-51)
[001100]室温下，将3-咪唑-1-基-3-甲基-1-丁醇与加入了(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(0.133g，0.30mmol)的PPh3(0.088g，0.33mmol)一起溶解在苯中并搅拌5分钟。加入DEAD(0.058g，0.33mmol)并且室温下，将反应搅拌18个小时。浓缩该反应物并采用硅凝胶色谱(4％甲醇/96％二氯甲烷至5％甲醇/95％二氯甲烷至6％甲醇/94％二氯甲烷)提纯得到产率为46％的产物
[001101]制备3-咪唑-1-基-3-甲基-1-丁醇
[001102]用2，2-二甲基丙烯酸乙酯制备3-咪唑-1-基-3-甲基-1-丁醇。将2，2-二甲基丙烯酸乙酯(2.04mL，14.7mmol)和咪唑(0.50Og，7.34mmol)混合在一起并加热至90℃48个小时并冷却至室温。用二氯甲烷和水稀释该反应混合物。用二氯甲烷萃取水层三次并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯粗的残留物得到产率为35％的3-咪唑-1-基-3-甲基-丁酸乙酯。将该酯还原成醇(美国专利申请WO03047586)。将3-咪唑-1-基-3-甲基-丁酸乙酯(0.500g，2.5mmol)溶解在40mL四氢呋喃中并冷却至0℃，在15分钟内，逐滴加入2.55mL LiAlH4(乙醚中含有1.0M)。在1个小时内将反应加热至室温并逐滴加入饱和硫酸钠溶液终止反应。将得到的浆料用固体硫酸钠干燥并用乙酸乙酯稀释。经Celite柱过滤并浓缩。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，3H)，1.11(m，1H)，1.56(s，6H)，1.97(s，3H)，2.08(m，1H)，2.16(t，2H)，3.67(m，2H)，4.67(sextet，1H)，5.51(bs，1H)，6.49(m，3H)，6.87(t，1H)，6.96-7.61(m，10H)，7.64(m，1H).
MS m/z：568(M+1).
[001103](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(1-乙基-哌啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-52)
[001104]氢气气氛下，在17ml乙醇中，用0.075g Pd/C氢化，0.25g(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-哌啶--1-羧酸苄酯转变为哌啶。经ceilite过滤反应混合物并浓缩得到(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(1-乙基-哌啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(0.17g，85％)。
[001105]室温下，该哌啶与乙醛、二氯甲烷中的Na(OAc)3BH反应过夜。然后用1N NaOH洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯得到产率为55％的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.18(m，7H)，1.37(m，2H)，1.72-1.93(m，5H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，2.37(q，2H)，2.95(m，2H)，3.73(d，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：560(M+1)
[001106](2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酰胺(H-53)
[001107](2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酰胺由(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸。室温下，将该酸(0.050g，0.096mmol)溶解在1mL二甲基甲酰胺中并加入1-羟基苯并三唑(0.020g，0.144mmol)、HATU(0.055g，0.144mol)、和二异丙基乙胺(0.067mL，0.384mmol)随即加入氯化铵(0.011g，0.192mmol)并在室温下搅拌16个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用1N NaOH，1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.18(m，1H)，1.80(t，2H)，2.00(s，3H)，2.13(t，2H)，2.27(m，1H)，2.85(s，3H)，3.27(t，2H)，4.70(m，1H)，5.65(br，2H)，5.85(brs，1H)，6.39(d，2H)，6.59(d，1H)，6.93(t，1H)，7.03-7.34(m，6H)，7.36(d，2H).
MS m/z：533(M+1).
[001108](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-3-(S)-羟基-丁酸(H-54)
[001109]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(200mg，0.46mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入Cs2CO3(374mg，1.15mmol)，随即加入4-溴-3-(S)-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸甲酯(214mg，0.69mmol)并将反应室温下搅拌18个小时。减压下浓缩该反应混合物并溶解在15mL乙酸乙酯中。用15mL饱和NaHCO3、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(5/95乙酸乙酯/正己烷--50/50乙酸乙酯/正己烷梯度)提纯粗残留物得到产率为37％的74mg浅黄色固体产物。
[001110]室温下，将(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-3-(S)-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁酸甲酯(99mg，0.148mmol)溶解在4mL四氢呋喃中。加入1mL四丁基氯化铵(四氢呋喃中含有1.0M四丁基氯化铵)。将反应室温下搅拌3个小时。减压下浓缩该反应混合物并溶解在15mL二氯甲烷中。用15mL饱和NaHCO3溶液、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(2/98甲醇/二氯甲烷--10/90甲醇/二氯甲烷梯度)提纯粗残留物得到产率为51％的41mg白色固体产物。
[001111](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-3-(S)-羟基-丁酸甲酯(41.2mg，0.075mmol)溶解在3mL比例为2∶1的甲醇/四氢呋喃。向该溶液中加入2mL 2N LiOH。室温下，将反应搅拌18个小时。真空下浓缩反应混合物除去甲醇和四氢呋喃。然后加入6N HCl水溶液酸化反应混合物使pH值为2-3。用5mL二氯甲烷萃取反应混合物三次。用15mL盐水洗涤萃取物并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用准备好的HPLC提纯粗的残留物得到产率为87％的35mg产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.05-1.14(m，4H)，2.0(s，3H)，2.25-2.27(m，1H)，2.60-2.62(m，2H)，3.87-3.88(m，2H)，4.28-4.34(m，1H)，4.70-4.77(m，1H)，5.58-5.62(broad，1H)，6.49-6.93(m，4H)，7.12-7.39(m，8H).
MS m/z：538(M+1).
[001112](2S，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酰胺(H-55)
[001113](2S，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酰胺由(2S，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸制得，通过(2S，4R)-N-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸室温下与二甲基甲酰胺中的氯化铵，HATU，DBEA，1-羟基苯并三唑耦合生成(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-丁酰胺。反应物被浓缩并置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为88％的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.31(s，6H)，1.71(bs，1H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，3.83(q，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.17(br，1H)，6.52(d，1H)，6.69(d，2H)，6.83(t，2H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：534(M+1)
[001114](2S，4R)-N-(1-{4-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(H-56)
[001115]室温下，将(2S，4R)-N-(1-{4-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(0.085g，0.15mmol)溶解在二氯甲烷中并加入DIEA(0.1g；，0.56mmol)。加入乙酰氯(0.2mL，2.8mmol)并室温下搅拌反应4个小时。真空下浓缩反应混合物。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为75％的0.068g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.15(t，1H)，1.21(m，2H)，1.58-1.77(m，5H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，2.51(t，1H)，2.98(t，1H)，3.72(m，1H)，3.93(t，2H)，4.51(m，1H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.69(d，2H)，6.83(t，2H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：588(M+1)
[001116]4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-57)
[001117]将含有4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸溶液的甲醇/四氢呋喃(1∶1mL)，加入过量的1.0N氢氧化锂水溶液。室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过加入用盐酸6N HCl调节pH值到2终止反应。减压下浓缩该混合物来除去甲醇和四氢呋喃。加入二氯甲烷。用盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压下浓缩。通过准备的HPLC提纯粗残留物得到纯净产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.90-0.94(m，2H)，1.12-1.14(d，3H)，1.21-1.24(m，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.95-2.03(m，1H)，2.09(s，3H)，2.20-2.27(m，1H)，3.45-3.59(m，1H)，3.60-3.75(m，1H)，4.65-4.75(m，1 H)，5.72-5.80(m，1H)，6.31-6.34(m，1H)，6.45-6.47(m，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.24-7.36(m，6H).
MS m/z：567(M+1).
[001118]N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)乙酰胺(H-S8)
[001119]0℃下，向含有N-[(2S，4R)-1-(4-甲基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺(208mg，0.48mmol)的4.0mL二氯甲烷中加入甲烷磺酸胺(175mg，1.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.460mL，2.63mmol)。将反应加热至室温并搅拌4天。(经LCMS分析表明起始苯胺、单-磺酰胺、和双-磺酰胺的混合物)。再加入甲烷磺酸酐(170mg，0.98mmol)并室温下，再搅拌反应物2天。用25mL二氯甲烷稀释生成的反应物并注入到1∶1比例的25mL水和盐水的混合物中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩得到粗的黄色泡沫状的273mg N-((2S，4R)-1-{4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺。在随后的反应中直接使用该粗原料。
[001120]室温下，向含有N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)乙酰胺(259mg，0.44mmol)的(5.0mL)溶液的四氢呋喃中加入1.0M氢氧化钠(0.880mL，0.88mmol)。室温下搅拌反应2天。将生成的反应混合物注入25mL比例为1∶1的水和重碳酸钠的混合物中并用25mL乙酸乙酯萃取1次。通过加入1N HCl中和有机层调节pH～8并用25mL乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤混合的有机层一次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩得到产率为76％的190mg浅黄色泡沫状固体N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，2.04(s，3H)，2.05-2.12(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.95(s，3H)，4.65-4.80(m，1H)，5.44-5.66(m，1H)，6.50(d，1H)，6.88-7.01(m，3H)，7.07-7.32(m，6H)，7.35-7.46(m，3H).
MS m/z：512(M+1).
[001121](2S，4R)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-酰胺(H-59)
[001122]将(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(100mg，0.204mmol)溶解在2mL二氯甲烷和2mL吡啶中。加入N-甲基脯氨酸(33mg，0.255mmol)和EDC(63mg，0.255mmol)并将反应搅拌1个小时。混合物置于二氯甲烷与水之间。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(s，3H)，1.2(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.0(s，3H)，2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.6(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(q，2H)，4.0(t，2H)，4.1(m，1H)，4.8(m 1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：603(M+1).
[001123]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-60)
[001124]依据下面制备4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸的方法，用N-(4-氯苯基)-N-[(2R，4S)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺取代N-(4-氯苯基)-N-[(2R，4S)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺，制备4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.15(t，1H)，1.25(s，6H)，2.02(t，2H)，2.05(m，2H)，2.27(m，1H)，3.96(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.52(br，2H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：549 (M+1).
[001125](2S，4R)-N-(1-{4-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-丙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(H-61)
[001126]将(2S，4R)-N-(1-{4-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-丙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(30mg，0.056mmol)溶解在1mL二甲基甲酰胺中。加入氢化钠(20mg，0.833mmol)并经移液管加入10滴碘乙烷，室温下搅拌反应过夜。该混合物置于二氯甲烷和水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。采用准备好的HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(m，7H)，2.0(m，8H)，2.3(m，1H)，3.3(q，1H)，3.4(q，1H)，3.4(t，2H)，3.9(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.7(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：562(M+1).
[001127]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-羟基-4-甲基戊基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}乙酰胺(H-62)
[001128]依据下面的一般流程H，用4-(4-氧代戊基)苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-羟基-4-甲基戊基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)：1.14(d，4H)，1.87(q，2H)，2.01(s，3H)，2.04(m，1H)，2.06(s，3H)，2.32(t，2H)，2.52(t，2H)，4.74(q，1H)，5.60(br，1H)，6.47(d，1H)，6.96(m，3H)，7.20(m，8H).MS m/z：503(M+1).
(4-(4-氧代戊基)苯甲酰氯六步中由戊-4-烯-2-醇制备。.(如下：戊-4-烯-2-醇(4.0g，46.44mmol)溶解在30mL二氯甲烷。0℃下，加入叔丁基二甲基氯硅烷(13.93g，92.88mmol)和咪唑(6.31g，92.88mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。采用柱色谱法(正己烷)得到产率为55％的5.14g无色油预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(s，6H)，0.89(s，9H)，1.11(d，3H)，2.14(q，2H)，3.80(q，1H)，5.03(m，2H)，5.80(m，1H).MS m/z：200(M+1)
[001129]氩气气氛下，向含有4-碘代苯甲酸乙酯(4.15g，15.03mmol)的20mL二甲基甲酰胺中加入叔丁基(二甲基)[(1-甲基3-丁烯基)氧]甲硅烷(3.0g，15.03mmol)和Pd(OAc)2(342mg，1.50mmol)，三乙胺(2mL，30.06mmol)和DPPP(1.05g，2.55mmol)。80℃下，搅拌反应过夜。浓缩之后，将残留物溶解在20mL乙酸乙酯重。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。采用柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得到产率为60％的3.15g黄色油预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(s，6H)，0.86(s，9H)，1.16(d，3H)，1.36(t，3H)，2.34(q，2H)，3.89(q，1H)，4.34(q，2H)，6.38(m，2H)，7.36(d，2H)，7.95(d，2H).MS m/z：348(M+1).
[001130]室温下，向含有乙基4-(E-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}戊烯基)苯甲酸乙酯(3.15g，9.07mmol)的10mL四氢呋喃中，加入TBAF(18.15mL，18.15mmol，四氢呋喃中含有1M该溶液)。室温下，搅拌反应混合物2个小时。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。采用柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到产率为58％的1.25g黄色油预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(d，3H)，1.25(t，3H)，2.34(m，2H)，3.91(m，1H)，4.34(q，2H)，6.38(m，2H)，7.36(d，2H)，7.93(d.2H).MS m/z：237(M+1).
[001131]含有4-[(E)-4-羟基戊-1-烯-1-基]苯甲酸乙酯(1.25g，5.29mmol)和Pd/C(重量百分比10％，0.125g)的20mL乙醇脱气并用H2吹扫。室温下，搅拌混合物过夜，经celite过滤后，浓缩有机溶液得到无色油，该无色油在没有提纯的情况下用在下一步中(1.1g，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.35(t，3H)，2.70(m，2H)，2.66(t，2H)，3.80(quan.，1H)，4.33(q，2H)，7.23(d，2H)，7.94(d，2H).MS m/z：239(M+1).
[001132]向含有4-(4-羟基戊基)苯甲酸乙酯溶液(1.1g，4.62mmol)和三乙胺(1.9mL，13.86mmol)的20mL二氯甲烷中，在0℃下，加入含有三氧化硫吡啶复合物(2.2g，13.86mmol)的2mL DMSO。在0℃下，搅拌混合物2个小时。用1N HCl溶液洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥并浓缩。采用柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯残留物得到产率为50％的0.5g无色油预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(t，3H)，1.86(q，2H)，2.09(s，3H)，2.40(t，2H)，2.67(t，2H)，4.32(q，2H)，7.23(d，2H)，7.95(d，2H).MS m/z：237(M+1).
[001133]向4-(4-氧戊基)苯甲酸乙酯(500mg，2.11mmol)的5mL比例为10∶1∶1的四氢呋喃/乙醇/水中加入氢氧化钠(254mg，6.33mmol)。将混合物回流过夜。经酸化后，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥混合的有机相并浓缩。采用柱色谱法(乙酸乙酯)提纯残留物得到产率为70％的0.31g白色固体预期产物。
1H-NMR(CDCl3)1.87(q，2H)，2.10(s，3H)，2.50(t，2H)，2.70(t，2H)，7.24(d，2H)，8.01(d，2H).
MS m/z：207(M-1，ES-).
[001134]0℃下，向含有N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-(4-(4-氧戊基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(40mg，0.079mmol)溶液的2mL四氢呋喃中加入MeMgBr(68uL，0.095mmol，四氢呋喃中含有1.4M溶液)。在0℃下，搅拌混合物2个小时。用饱和氯化铵溶液终止反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥混合的有机相并浓缩。采用柱色谱法(乙酸乙酯)提纯残留物得到产率为40％的16g白色固体预期产物。
1H-NMR(CDCl3)：1.14(m，10H)，1.37(m，2H)，1.61(m，2H)，2.01(s，3H)，2.22(m，1H)，2.49(t，2H)，4.74(q，1H)，5.60(br，1H)，6.49(d，1H)，6.97(m，3H)，7.20(m，8H).
MS m/z：519(M+1).
[001135]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-63)
[001136]将N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(200mg，0.41mmol)溶解在二氯甲烷中并加入3.0mL三溴化硼溶液(二氯甲烷中含有1.0M三溴化硼)；室温下搅拌反应混合物直到起始原料反应完。用饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速柱色谱采用正己烷-乙酸乙酯体系提纯残留物得到产率为78％的152mg N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.24(m，2H)，2.07(s，3H)，2.25(b，1H)，4.70(m，1H)，6.52(d，1H)，6.78(d，2H)，7.18(t，1H)，7.20-7.40(m，6H).
MS m/z：471(M+1)
[001137](2S，4R)-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(H-64)
[001138](2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(150mg，0.30mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向该溶液中加入TEA(36.4mg，0.36mmol)，随即加入氯甲酸甲酯(34mg，0.36mmol)。室温下搅拌反应混合物18个小时。减压下浓缩反应物并溶解在15mL二氯甲烷中。用15mL饱和碳酸氢钠水溶液、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(5/95乙酸乙酯/正己烷--50/50乙酸乙酯/正己烷梯度)提纯粗残留物得到产率为52％的71mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.68-0.88(m，2H)，1.00-1.05(m，4H)，1.23(s，3H)，1.61-1.64(broad，1H)2.02(s，3H)，2.22-2.33(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.62(s，3H)，3.93-3.97(m，1H)，4.73-4.75(m，1H)5.28-5.31(broad，1H)，6.50-6.93(m，4H)，7.12-7.39(m，8H).
MS m/z：551(M+1).
[001139]5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯(H-65)
[001140]依据下面的一般流程H，用5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯，(在一步中，用噻吩-2，5-二羧酸单甲酯。用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的5-(氯羰基)-2羧酸甲酯)。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，2.05(s，3H)，2.20(m，1H)，3.80(s，3H)，4.65(m，1H)，5.50(m，1H)，6.45(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，2H)，7.20-7.40(m，5H).
MS m/z：483(M+1).
[001141](2S，4R)-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(H-66)
[001142]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.28g，0.64mmol)溶解在二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(0.125g，0.89mmol)。加入5-溴甲基-呋喃-2-羧酸甲酯(0.130g，0.64mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(70％乙酸乙酯/30％正己烷)提纯粗残留物得到产率为79％的0.097g无色油产物。
[001143](2S，4R)-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯(0.145g，0.25mmol)通过溶解在四氢呋喃和乙醇中水解成酸并加入1N氢氧化钠。室温下，将混合物搅拌4个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到白色固体(2S，4R)-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.19(m，4H)，2.03(s，3H)，2.23-2.29(m，1H)，4.73-4.75(m，1H)，4.95(s，2H)，5.59(bs，1H)6.48-6.51(m，2H)，6.69(d，2H)，6.91(t，1H)，7.12-7.37(m，9H).
MS m/z：559(M+1).
[001144](2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-戊酸酰胺(H-67)
[001145]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.146g，0.34mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(0.186g，1.35mmol)。加入5-溴甲基-戊酸乙酯(0.14g，0.67mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产率为78％的0.148g(2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-戊酸乙酯。
[001146]该酯通过溶解在10ml比例为1/1的四氢呋喃和甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钾。40℃下，将混合物搅拌3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到白色固体(2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-戊酸。
[001147]通过(2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-戊酸室温下与二甲基甲酰胺中的氯化铵，HATU，DBEA，1-羟基苯并三唑耦合生成(2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}苯氧基)-戊酸酰胺。反应物被浓缩并置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为69％的纯净产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.68(m，4H)，1.95(s，3H)，2.16-2.37(m，3H)，3.86(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，5.79(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：534(M+1)
[001148]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(H-68)
[001149]依据下面的一般流程H，用2-甲基嘧啶-5-甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(在4步中制备出2-甲基嘧啶-5-甲酰氯。0℃下，向含有3，3-二甲氧基丙酸酯的乙二醇二甲醚中加入氢化钠溶液，然后加入甲酸甲酯。将反应混合物将热至50℃恒温30分钟，然后在室温下搅拌20个小时。加入无水二乙酯并过滤沉淀得到2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙烯醇钠。向含有盐酸乙酰胺的二甲基甲酰胺中加入预制的2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙烯醇钠。将反应混合物加热至100℃1个小时得到2-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯。该酯与氢氧化钠的水解反应给出2-甲基嘧啶-5-羧酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的2-甲基嘧啶-5-甲酰氯)。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.70(s，3H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.50(d，1H)，7.00(t，1H)，7.20-7.45(m，6H)，8.40(s，2H).
MS m/z：435(M+1).
[001150]N-(4-氯苯基)-N-{(2 S，4R)-1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(H-69)
[001151]0℃下，向含有N-[(2S，4R)-1-(4-氨基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺(321mg，0.74mmol)溶液的7.0mL二氯甲烷中加入三乙胺(0.654mL，4.70mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.610mL，4.90mmol)。将反应加热至室温并搅拌2天。向生成的反应中加入碳酸钾(496mg，3.59mmol)和2.0mL N，N-二甲基甲酰胺。室温下，将反应搅拌过夜(14个小时)。其次，加入1.5mL 1N氢氧化钠并将反应再额外室温下搅拌3天。用15mL二氯甲烷稀释生成的反应物并注入25mL水中。用15mL二氯甲烷萃取水层2次并用盐水洗涤混合的有机层1次。然后用无水硫酸镁干燥有机物，过滤，并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷梯度)提纯粗的残留物得到产率为85％的220mg纯净产物。经HPLC进一步提纯100mg该原料的一部分得到纯净产率为18％的73mg N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.14(m，1H)，1.14(d，3H)，2.02(s，3H)，2.22-2.34(m，1H)，2.45-2.56(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.66-3.76(m，2H)，4.67-4.82(m，1H)，5.54-5.64(m，1H)，6.52(d，1H)，6.93(t，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.12-7.31(m，5H)，7.34-7.42(m，3H).
MS m/z：538(M+1).
[001152]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氯-4-乙基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(H-70)
[001153]依据下面的一般流程H，用4-乙基-3，5-二氯苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氯-4-乙基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。2步中，用3，5-二氯苯甲酸制备4-乙基-3，5-二氯苯甲酰氯。-78℃下，向含有3，5-二氯苯甲酸溶液的四氢呋喃中加入二异丙基酰胺锂。-78℃下，将反应混合物搅拌1个小时。加入碘乙烷并室温下，搅拌反应混合物2个小时得到4-乙基-3，5-二氯苯甲酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的4-乙基-3，5-二氯苯甲酰氯)。依据一般流程B中说明的流程的其他部分，得到N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氯-4-乙基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(t，3H)，1.10(d，3H)，2.05(s，3H)，2.20(m，1H)，2.80(q，2H)，4.65(m，1H)，5.50(m，1H)，6.50(d，1H)，6.95(d，1H)，7.00(s，2H)，7.2(m，3H)，7.25-7.40(m，3H).
MS m/z：517(M+1).
[001154](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯(H-71)
[001155]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾。加入4-溴丁酸乙酯并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.11(m，1H)，1.20(t，3H)，2.43(t，2H)，1.99(s，3H)，2.24(m，1H)，3.90(t，2H)，4.09(q，2H)，4.72(sextet，1H)，5.55(bs，1H)，6.49(d，1H)＜6.62(d，2H)，6.90(t，1H)，7.11(d，2H)，7.16(m，1H)，7.18(d，2H)，7.26(d，1H)，7.34(d，2H).
MS m/z：549(M+1).
[001156](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(H-72)
[001157]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(150mg，0.35mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸铯(283mg，0.87mmol)，随即加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(119mg，0.52mmol)并将反应室温下搅拌18个小时。减压下浓缩该反应混合物并溶解在15mL乙酸乙酯中。用15mL饱和碳酸氢钠、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(5/95乙酸乙酯/正己烷--50/50乙酸乙酯/正己烷梯度)提纯粗残留物得到产率为54％的111mg浅黄色固体产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.02-1.08(d，3H)，1.55(s，1H)，2.02(s，3H)，2.24-2.32(m，1H，)，3.88-3.91(s，3H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.05(s，2H)，5.58-5.61(b，1H)，6.51-6.53(m，3H)，6.89-7.29(m，8H)，7.36-7.46(m，2H)，7.56-7.58(m，1H)，7.97-8.04(m，2H).
MS m/z：584(M+1).
[001158](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(H-73)
[001159]在110℃下，通过在甲苯中加入哌啶-4-羧酸乙酯(4当量)，Cs2CO3(3当量)，10％Pd2(dba)3，BENAP(0.20equ)和10％18-冠-6(0.10当量)与(2S，4R)-三氟-甲烷磺酸4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯酯反应过夜，制备(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯。真空下浓缩该反应物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.24(m，4H)，1.54-1.74(mm，4H)，2.00(s，3H)，2.27(m，1H)，2.57(m，1H)，2，80(m，1H)，3.01(m，1H)，3.48(m，1H)，3.71(m，1H)，4.10(q，2H)，4.70(m，1H)，5.56(brs，1H)，6.56(d，1H)，6.64(d，2H)，6.92(t，1H)，7.07-7.28(m，6H)，7.35(d，2H).
MS m/z：574.31(M+1).
[001160]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基--1 ，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-74)
[001161]依据下面的一般流程H，用6-乙基烟酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺。(2步中，用6-氯烟酸甲酯制备6-乙基烟酰氯。向含有6-氯烟酸甲酯溶液(2.50g，14.6mmol)的80mL四氢呋喃和3mL N-甲基吡咯烷酮中加入乙酰基醋酸铁(III)，随即逐滴加入含有乙基氯化镁的乙醚(9.80mL，17.5mmol)。室温下，搅拌反应过夜(JACS2002，124，13856-13863)。采用(饱和的)氯化铵水溶液终止反应生成的反应。用乙酸乙酯萃取反应物，并分离有机物，用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。通过硅凝胶色谱采用正己烷/乙酸乙酯(10-30％)提纯粗的产物得到产率为66％的6-乙基烟酸甲酯。然后在氢氧化锂溶液存在下，室温下，在甲醇中水解甲酯过夜得到6-乙基烟酸。用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理6-乙基烟酸得到预期的6-乙基烟酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.24(t，3H)，1.24-1.26(m，1H)，2.02(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.70-2.85(q，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.44-5.64(m，1H)，6.50(d，1H)，6.92-6.98(t，2H)，7.20-7.40(m，8H)，8.50(brs，1H).
MS m/z：448(M+1).
[001162](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-三氟甲烷磺酰氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺(H-75)
[001163]将(2S，4R}-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(34mg，0.069mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷和三乙胺(0.019mL，0.138mmol)中并冷却至-40℃。加入三氟甲烷磺酸酐(0.015mL，0.086mmol)并将混合物加热至0℃恒温30分钟。混合物置于乙酸乙酯和水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/1乙酸乙酯/正己烷-乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(s，3H)，1.2(m，1H)，1.9(m，2H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.6(m，2H)，4.0(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(t，1H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.2(m，7H)，7.4(d，2H).
MS m/z：624(M+1).
[001164](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-乙酰胺(H-76)
[001165]将(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(50mg，0.102mmol)溶解在3mL二氯甲烷和三乙胺(0.150mL，1.08mmol)中并冷却至-40℃。加入2-溴乙基氯甲酸酯(0.016mL，0.153mmol)并将混合物加热至室温。室温下反应1个小时后，加入2mL二甲基甲酰胺和碳酸铯(100mg，0.307mmol)并将混合物搅拌过夜。混合物置于乙酸乙酯和水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/1乙酸乙酯/正己烷-乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(s，3H)，1.2(m，1H)，1.9(m，2H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.4(t，2H)，3.5(t，2H)，3.9(t，2H)，4.3(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：562(M+1).
[001166](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基氨基)-丙酸(H-77)
[001167]依照制备(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯的方法，制备(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基氨基)-丙酸，用3-氨基-丙酸甲酯取代哌啶-4-羧酸乙酯生成(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基氨基)-丙酸甲酯。该酯通过溶解在四氢呋喃和甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钾并加热至50℃恒温2个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体经HPLC提纯得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.23(m，1H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，2.51(s，2H)，3.30(t，2H)，4.71(m，1H)，5.61(brs，1H)，6.27(d，2H)，6.59(d，1H)，6.93(t，1H)，7.01(d，2H)，7.02-7.27(m，4H)，7.37(d，2H)，8.90(br，1H).
MS m/z：506.3(M+1).
[001168]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-78)
[001169]依据下面的一般流程H，用3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。(在一步中，用3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸制备3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯。用乙二酰氯和催化剂量的二甲基甲酰胺处理3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸得到较高产量的3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯)。依据一般流程H中说明的流程进行其它的制备程序，得到N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.24(m，2H)，2.02(s，3H)，2.28(b，1H)，3.94(s，3H)，4.70(m，1H)，6.52(d，1H)，6.72(d，2H)，6.90(t，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.28-7.38(m，3H).
MS m/z：484(M+1).
[001170](2S，4R)-4-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-2，2-二甲基-丁酸(H-79)
[001171]将(2S，4R)-4-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-甲氧基}-2，2-二甲基-丁酸(300mg，0.545mmol)溶解在乙醇中，加入Pd/C(10％钯)，随即通入氢气(一个大气压—氢气瓶)。三个小时后，将反应混合物过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，1.2(s，3H)，1.3(s，3H)，2.0(s，3H)，2.1(t，1H)，2.3(m，1H)，3.9(m，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，5.9(d，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，7H)，7.4(d，2H)，10.8(bs，1H).
MS m/z：515(M+1).
[001172](2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-氟-乙酸(H-80)
[001173]将(2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-氟-乙酸溶解在5mL比例为1∶1的甲醇/四氢呋喃中，加入氢氧化钾(1.0N，1mL)。一个小时后，将反应酸化并用二氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，4.8(m，1H)，5.6(bs，1H)，5.9(d，1H)，6.5(d，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H)，11.1(bs，1H).
MS m/z：511(M+1)
[001174](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己烷羧酸乙酯(H-81)
[001175]0℃下，向含有120mg偶氮二甲酸二乙酯的5ml四氢呋喃中加入181mg PPh3(181mg)。将混合物0℃下搅拌10分钟。然后加入200mg(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺。将混合物0℃下搅拌20分钟。加入80mg 4-羟基-环己烷羧酸乙酯。室温下，搅拌最终反应混合物过夜。减压下浓缩混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠溶液和盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤，并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(30/70乙酸乙酯/乙酸乙酯梯度)提粗残留物得到产率为37％的100mg纯净(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-环己烷羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，4H)，1.22(t，3H)，1.26-1.60(m，5H)，2.00-2.18(m，5H)，2.20-2.39(m，3H)，4.11(q，2H)，4.72(sextet，1H)，5.60(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.64(d，2H)，6.91(t，1H)7.11-7.38(m，8H).
MS m/z：589(M+1).
[001176](1R，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环戊烷羧酸(H-82)
[001177]室温下，将反式-2-羟基甲基-环戊烷羧酸甲酯(0.127g，0.81mmol)与PPh3(0.088g，0.33mmol)一起溶解在10ml甲苯中并搅拌5分钟。加入DEAD(0.058g，0.33mmol)并且室温下，将反应搅拌18个小时。浓缩该反应物并采用硅凝胶色谱(45％二氯甲烷/55％乙酸乙酯)提纯得到产率为90％的0.12g(1R，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环戊烷羧酸甲酯。
[001178]2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环戊烷羧酸酯通过溶解在5ml甲醇中水解成酸并加入碳酸钾溶液(4ml水中含有0.100g碳酸钾)。室温下，将混合物搅拌2天。将混合物冷却至室温并真空下除去甲醇。将混合物酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为10％的0.012g(1R，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环戊烷羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(m，1H)，1.18(d，3H)，1.51(m，1H)，1.74(m，2H)，1.96(m，3H)，2.02(s，3H)，2.28(m，1H)，2.65(m，2H)，3.89(m，2H)，4.77(m，1H)，5.60(m，1H)，6.48(d，1H)，6.61(m，2H)，6.88(t，1H)，7.19(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：562(M+1)
[001179](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-脲基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-84)
[001180]向含有(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(50mg，0.10mmol)溶液的1mL二氯甲烷加入三甲基甲硅烷(基)异氰酸酯(23mg，0.20mmol)。室温下搅拌反应18个小时。加入0.2mL水终止反应并减压下浓缩。经准备好的HPLC提纯粗残留物得到产率为17％的9mg产物。
MS m/z：536(M+1).
[001181](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺(H-85)
[001182]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.065g，0.15mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.12g，0.87mmol)。加入1-(2-溴-乙基)-1H-咪唑(0.08g，0.45mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯粗残留物得到产率为76％的0.06g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.98(s，3H)，2.27(m，1H)，4.13(t，2H)，4.28(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.48(d，1H)，6.64(d，2H)，6.91(t，1H)，6.98(s，1H)，7.03(s，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H)，7.55(s，1H).
MS m/z：529(M+1)
[001183](2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(H-86)
[001184]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾。加入1-(3-溴-丙基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(在四氢呋喃中，由二溴化物和相应的咪唑与氢化钠制备而成)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(5％甲醇/95％二氯甲烷/NH4OH至10％甲醇/90％二氯甲烷/NH4OH)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.11(m，1H)，1.38(t，3H)，2.01(s，3H)，2.22(m，2H)，3.83(m，2H)，4.35(q，2H)，4.55(m，2H)，4.71(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.63(d，2H)，6.90(t，1H)，7.08-7.28(m，9H)，7.36(d，1H).
[001185](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸(H-87)
[001186]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.126g，0.242mmol)溶解在3ml二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.267g，1.94mmol)。加入4-溴-2，2-二甲基-丁酸甲酯(0.202g，0.969mmol，依据Tetrahedron 1994，50(32)，9825-30的方法制成)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产率为77％的0.105g(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯。
[001187]该酯通过溶解在6ml比例为1/1的四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入氢氧化钾溶液(2ml水中含有0.042g氢氧化钾)。将混合物加热至40℃恒温3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为83％的0.085g白色固体(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.15(t，1H)，1.25(s，6H)，2.02(t，2H)，2.05(m，2H)，2.27(m，1H)，3.96(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.52(br，2H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：549(M+1).
[001188]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-88)
[001189]依据下面的一般流程H，用4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。(三步中，用1-(4-碘代苯基)乙酮制备4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰氯。在氩气气氛下，85℃下，在乙醇存在情况下(0.1当量)，用纯净的[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫处理1-(4-碘代苯基)乙酮，然后用饱和重碳酸钠终止反应，随即进行标准含水合反应和经柱色谱(正己烷)提纯得到1-(1，1-二氟乙基)-4-碘代苯。在氩气气氛下，-78℃下，卤化锂与正丁基有机锂系列交换并通过鼓泡二氧化碳通过反应物终止反应生成的有机锂系列得到4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸，通过室温下，在二氯甲烷中用亚硫酰氯处理2个小时，4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸转变为4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰氯，随即真空中除去挥发物)。依据一般流程B中说明的该流程的其他部分，得到了N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.22-1.26(m，1H)，1.82(t，3H)，2.03(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，4.72-4.83(m，1H)，5.63(brs，1H)，6.47(d，1H)，6.90(t，1H)，7.16-7.46(m，10H).
MS m/z：483(M+1).
[001190]N-[(2S，4R)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-89)
[001191]依据下面的一般流程H，用3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-[(2S，4R)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。(在一步中，用3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酸制备3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰氯。用乙二酰氯和催化剂量的二甲基甲酰胺处理3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酸得到较高产量的3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯)。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到N-[(2S，4R)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.1(s，9H)，0.9(s，6H)，1.15(d，3H)，2.07(s，4H)，2.30(b，1H)，4.75(m，1H)，6.55(d，1H)，6.68(d，1H)，6.62-6.70(m，3H)7.15-7.25(m，4H)，7.35-7.42(m，2H).
MS m/z：568(M+1)
[001192](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸酰胺(H-90)
[001193](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸酰胺由(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸制备。室温下，将该酸(0.2g，0.366mmol)溶解在1mL二甲基甲酰胺中并加入1-羟基苯并三唑(0.74g，0.55mmol)、HATU(0.209g，0.55mol)、和0.25mL二异丙基乙胺随即加入氯化铵(0.040g，0.74mmol)并在室温下搅拌16个小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用1N NaOH，1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用HPLC提纯粗的残留物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.20(m，1H)，1.73(m，2H)，1.84(m，2H)，2.01(s，3H)，2.24(m，2H)，2.65(m，2H)，3.66(m，2H)，4.70(m，1H)，5.62(br，2H)，6.93(br，1H)，6.56(d，1H)，6.60(d，2H)，6.92(t，1H)，7.05-7.27(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：545.3(M+1).
[001194](2S，4R)-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(H-91)
[001195]室温下，将(2S，4R)-N-(1-{4-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(0.075g，0.14mmol)溶解在二氯甲烷中并加入DIEA(0.1g；，0.56mmol)。加入乙酰氯(0.2mL，2.8mmol)并室温下搅拌反应过夜。真空下浓缩反应混合物。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为49％的0.049g产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.24(m，2H)，1.81(m，2H)，1.93(m，1H)，2.04(s，3H)，2.09(s，3H)，2.27(m，1H)，2.55(t，1H)，3.09(t，1H)，3.73(m，2H)，3.85(m，1H)，4.63(m，1H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：574(M+1)
[001196](2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-戊酸(H-92)
[001197]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.12g，0.28mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.155g，1.12mmol)。加入5-溴-2，2-二甲基-戊酸甲酯(0.123g，0.56mmol，依据Tetrahedron 1994，50(32)，9825-30的方法制成)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产率为48％的0.076g(2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-戊酸甲酯。
[001198]该酯通过溶解在8ml比例为1/1的四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入氢氧化钾溶液(2ml水中含有0.03g氢氧化钾)。将混合物加热至40℃恒温3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为79％的0.057g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.27(s，6H)，1.70(m，4H)，1.1.98(s，3H)，2.28(m，1H)，3.89(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：535(M+1)
[001199](2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯(H-93)
[001200](2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯由(2S，4R--(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基甲酸乙酯制备。将(2S，4 R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-甲基-氨基甲酸乙酯溶解在2mL乙脲中。加入碘代三甲基硅烷并在室温下搅拌反应过夜。再加入1mL甲醇终止过量的反应物并减压下浓缩混合物。粗残留物置于乙酸乙酯和饱和重碳酸钠水溶液之间。用1M氢氧化钠、饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，采用硅凝胶色谱提纯得到N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[001201]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(0.015g，0.033mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷。加入硼氢化钠(0.007g，1.5当量)，随即加入4-氧代-丁酸甲酯(0.020g，4当量)并将反应搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(33％正己烷/EA梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.24(m，4H)，1.84(m，2H)，2.00(s，3H)，2.27(m，3H)，2.86(s，3H)，3.29(t，2H)，3.62(s，3H)，4.70(m，1H)，5.58(brs，1H)，6.39(d，2H)，6.59(d，1H)，6.96(t，1H)，7.05-7.21(m，5H)，7.25(d，1H)，7.36(d，2H).
MS m/z：548(M+1).
[001202](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二氟-丁酸(H-94)
[001203]室温下，2，2-二氟-4-羟基-丁酸甲酯(0.27g，3.21mmol，根据美国专利4421690方法制得)与PPh3(0.42 Ig，3.21mmol)一起溶解在甲苯中，然后加入(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(0.208，0.46mmol)并搅拌5分钟。加入DEAD(0.028g，3.21mmol)并且室温下，将反应搅拌18个小时。浓缩该反应物并采用硅凝胶色谱(45％二氯甲烷/55％乙酸乙酯)提纯得到产率为87％的0.23g
(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二氟-丁酸甲酯。
[001204]该酯通过溶解在8ml比例为1/1的四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入氢氧化钾溶液(4ml水中含有0.1g氢氧化钾)。将混合物加热至40℃恒温3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为97％的0.038g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，2.04(s，3H)，2.18-2.44(bs，4H)，3.95(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：557(M+1).
[001205]{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)丙基]氨基}乙酸(H-95)
[001206]{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)丙基]氨基}乙酸由(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺制得。将(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(0.036g，0.07mmol)溶解在二甲基甲酰胺、溴乙酸乙酯(0.008mL，0.07mmol)中并加入碳酸钾(0.021g，0.14mmol)。将反应加热至50℃恒温17个小时。浓缩反应物并采用50％乙酸乙酯/50％正己烷提纯得到100％乙酸乙酯。
[001207]
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(t，1H)，1.12(d，3H)，1.24(t，3H)，2.02(s，3H)，2.04(m，2H)，2.28(m，1H)，3.47-3.53(m，2H)，3.94-4.02(m，3H)，4.06(m，1H)，4.10-4.22(q，2H)，4.54(d，2H)，4.72(sextet，1H)，5.61(bs，1H)，6.51(d，1H)，6.64(d，2H)，6.92(t，1H)，7.12(d，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.27(d，1H)，7.36(d，2H).MS m/z＝577(M+1).
[001208]{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)丙基]氨基}乙酸乙酯通过溶解在四氢呋喃/乙醇中水解成酸并加入1N氢氧化钾溶液。将混合物加热至40℃恒温3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为60％的0.003g{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)丙基]氨基}乙酸。
MS m/z：564(M+1).
[001209](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-乙基-丁酰胺(H-96)
[001210](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-1-亚乙基-pentG-2，4-二烯氧基)-丁酸(0.064g，0.123mmol)室温下溶解在2mL四氢呋喃(THF)中转变为相应的酰胺。向0.025g 1-羟基苯并三唑、0.028g碳二亚胺、和0.36mmol乙胺顺次加入2滴二甲基甲酰胺并在室温下搅拌11个小时。用乙酸乙酯稀释反应，用1N NaOH、1N HCl和盐水进行洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷至100％乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产率为54％的0.050g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(t，3H)，1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.81(s，1H)，2.04(s，3H)，2.06(m，2H)，2.27(m，1H)，2.32(t，2H)，3.28(q，2H)，3.91(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.66(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.88(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：548(M+1)
[001211](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-吡唑-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(H-97)
[001212]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(75mg，0.17mmol)溶解在1ml二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(47mg，0.34mmol)。加入1-(3-溴丙基)-吡唑(64mg，0.34mmol)，(在四氢呋喃中，由1，3-二溴丙烷和吡唑与氢化钠的反应制得)并在70℃下，将反应搅拌3个小时。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/99甲醇/二氯甲烷--3/97甲醇/二氯甲烷梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，2.3(m，2H)，3.8(t，2H)，4.3(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(m，1H)，6.2(t，1H)，6.5(d，1H)，6.65(d，2H)，6.9(t，1H)，7.1-7.4(m，9H)，7.5(s，1H).
MS m/z：443/445(M+1).
[001213]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(2-乙基嘧啶-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-98)
[001214]依据下面的一般流程H，用2-甲基嘧啶-5-甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(2-乙基嘧啶-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(在4步中制备出2-甲基嘧啶-5-甲酰氯。0℃下，向含有3，3-二甲氧基丙酸酯的加入氢化钠溶液，然后加入甲酸甲酯。将反应混合物将热至50℃恒温30分钟，然后在室温下搅拌20个小时。加入无水二乙酯并过滤沉淀得到2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙烯醇钠。向含有盐酸丙酰胺的二甲基甲酰胺中加入预制的2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙烯醇钠。将反应混合物加热至100℃恒温1个小时得到2-乙基嘧啶-5-羧酸甲酯。该酯与氢氧化钠的水解反应给出2-甲基嘧啶-5-羧酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的2-乙基嘧啶-5-甲酰氯)。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(2-乙基嘧啶-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.25(t，3H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.90(q，2H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.50(d，1H)，7.00(t，1H)，7.20-7.45(m，6H)，8.40(s，2H).
MS m/z：449(M+1).
[001215](2S，4R)-3-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-5-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(H-99)
[001216]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾。加入3-(3-溴丙基)-5-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯(在四氢呋喃中，由二溴化物和咪唑与NaH的反应制得)并将反应加热至80℃下过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(2％甲醇/95％二氯甲烷-10％甲醇/90％二氯甲烷梯度)提纯粗残留物得到(2S，4R)-3-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-5-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯。该酯(0.080g，0.12mmol)通过溶解在四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钠溶液。将混合物室温下搅拌16个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为61％的(2S，4R)-3-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-5-甲基-3H-咪唑-4-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.29(m，1H)，2.05(s，3H)，2.34(m，2H)，2.45(m，1H)，2.61(s，3H)，4.08(m，2H)，4.43(m，2H)，4.73(sextet，1H)，5.53(bs，1H)，6.55(d，1H)，6.73(d，2H)，6.96(t，1H)，7.18(m，3H)，7.41(m，5H)，9.08(s，1H).
MS m/z：601(M+1).
[001217]5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸(H-I00)
[001218]5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯(80mg，0.17mmol，1当量)溶解在6ml甲醇中。加入2ml碳酸钾(200mg，1.4mmol，8当量)水溶液并在室温下搅拌反应混合物20个小时。将混合物浓缩并用1N HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩给出产率为99％的76mg 5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，2.05(s，3H)，2.25(m，1H)，4.70(m，1H)，5.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.85(d，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.45(m，7H).
MS m/z：469(M+1).
[001219](2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-环丁烷羧酸酰胺(H-101)
[001220]通过(2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-环丁烷羧酸室温下与二甲基甲酰胺中的氯化铵，HATU，DBEA，1-羟基苯并三唑耦合生成(2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-环丁烷羧酸酰胺。反应物被浓缩并置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为63％的纯净产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.15(t，1H)，1.77-1.96(m，4H)，2.04(s，3H)，2.16-2.48(m，5H)，3.96(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：560(M+1)
[001221](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-102)
[001222]将N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(61mg，0.142mmol)溶解在2mL二氯甲烷和三乙胺(0.019mL，0.138mmol)中并加入三乙胺(0.100mL，0.700mmol)。加入2-溴乙基氯甲酸酯并将反应加热至室温。室温下反应一个小时后，加入2mL二甲基甲酰胺和碳酸铯(100mg，0.307mmol)并将混合物搅拌过夜。混合物置于二氯甲烷和水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/1正己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.8(t，2H)，4.4(t，2H)，4.8(m，1H)，5.6(m，1H)，6.5(d，1H)，6.9(t，1H)，7.2(m，8H)，7.4(d，2H).
MS m/z：504(M+1).
[001223]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸(H-103)
[001224]室温下，将2-叔丁氧基甲酰胺基-4-羟基-丁酸(0.79g，3.6mmol)溶解在15ml甲醇并加入2M(三甲基甲硅烷基)的正己烷溶液直至溶液呈黄色。浓缩混合物得到粗的2-叔丁氧基甲酰胺基-4-羟基-丁酸甲酯。
[001225]室温下，将该酯与PPh3(0.94g，3.6mmol)一起溶解在甲苯中，然后加入N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(0.31g，0.71mmol)并搅拌5分钟。加入DEAD(0.626g，3.6mmol)并且室温下，将反应搅拌18个小时。浓缩该反应物并采用硅凝胶色谱(45％二氯甲烷/55％乙酸乙酯)提纯得到产率为0.47g粗4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸甲酯。
[001226]将4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸甲酯溶解在20ml二氯甲烷和加入4ml含有HCl的二噁烷(4M)。搅拌混合物2个小时并浓缩。用乙醚洗涤残留物，然后隔在1M NaOH和二氯甲烷之间。除去二氯甲烷层并用硫酸镁干燥。加入三乙酰氧硼氢化钠(0.61g，2.9mmol)和乙醛(0.33ml，5.8mmol)。将混合物搅拌2天并用1M NaOH进行洗涤。然后浓缩混合物并采用硅凝胶色谱(40％二氯甲烷/60％乙酸乙酯)提纯得到产率为17％的0.075g 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸甲酯。
[001227]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸甲酯通过溶解在6ml比例为1/1的四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入氢氧化钾溶液(2ml水中含有0.04g氢氧化钾)。将混合物加热至50℃恒温18个小时。将混合物冷却至室温并浓缩。然后，用1MHCl中和并用二氯甲烷萃取。干燥二氯甲烷溶液并浓缩。采用硅凝胶色谱(87％二氯甲烷/13％甲醇)提纯残留物得到产率为55％的0.04g 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(m，1H)，1.19(d，3H)，1.38(m，7H)，2.01(m，1H)，2.03(s，3H)，2.31(m，2H)，2.92(m，2H)，3.26(m，2H)，3.75(m，1H)，4.23(m，2H)，4.70(m，1H)，5.58(br，2H)，6.48(d，1H)，6.61(d，2H)，6.88(t，1H)，7.19(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：593(M+1)
[001228]3-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苄氨基)-丙酸叔丁酯(H-104)
[001229]将3-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苄氨基)-丙酸叔丁酯(145mg，0.32mmol)溶解在2.5mL二氯甲烷和丙烯酸叔丁酯(0.052mL，0.36mmol)并室温下搅拌过夜。浓缩该混合物并受到快速柱色谱(50％正己烷/50％乙酸乙酯)提纯得到白色固体化合物(159mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(s，3H)，1.15-1.20(m，1H)，1.41(s，9H)，1.73-2.05(m，1H)，2.02(s，3H)，2.20-2.37(m，1H)，2.40(t，2H)，2.77(t，2H)，3.72(s，2H)，4.69-4.82(m，1H)，5.42-5.76(m，1H)，6.48(d，1H)，6.87(t，1H)，7.08-7.31(m，8H)，7.37(d，2H).
MS m/z：576(M+1)
[001230]N-{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺(H-105)
[001231]依据下面的一般流程H，用[(2S，4R)-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸苄酯取代[(2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸苄酯，制备N-{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺符合中间体4。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t)，1.20(1H，m)，2.02(s，3H)，2.25-2.37(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，5.42-5.56(m，1H)，6.40(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.60(s，2H)，7.80(s，1H).
MS m/z：589(M+1).
[001232]N-(4-氯-苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-吡咯烷-2-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺(H-106)
[001233]2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(237mg，0.381mmol)溶解在5mL HBr/乙酸中并搅拌2个小时。红色浆料置于乙醚和1N HCl之间。用乙醚洗涤HCl/水层三次除去溴化苄。用1N NaOH洗涤水层，并用二氯甲烷洗涤三次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到白色固体化合物(170mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.20(m，1H)，1.13(s，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.76-1.90(m，2H)，2.02(s，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.38(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，4.05(t，1H)，4.72-4.82(m，1H)，5.45-5.75(m，1H)，6.49(d，1H)，6.88(t，1H)，7.11-7.29(m，8H)，7.37(d，2H).
MS m/z：488(M+1)
[001234](2S，4R)-N-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-N-甲基-琥珀酰胺酸甲酯(H-107)
[001235](2S，4R)-N-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-N-甲基-琥珀酰胺酸甲酯由(2S，4R)-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺制得。像含有(2S，4R)-N-[1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(115mg，0.265mmoles)的5.0mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(50uL，0.265mmoles)，随即加入甲基琥珀酰氯(44mg，0.291mmoles)并在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和重碳酸钠溶液、盐水萃取，用硫酸镁干燥并减压下浓缩。产物经硅凝胶色谱采用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)，乙酸乙酯(100％)和乙酸乙酯/甲醇(10％)提纯得到(2S，4R)-N-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-琥珀酰胺酸甲酯(55mg，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，s；overlapping 1H，t)，2.00(3H，s)，2.30(1H，m)，2.60-2.80(2x2H，m)，3.70(3H，s)，4.70(1H，m)，5.55(1H，m)，6.55(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10-7.40(9H，complex)，7.80(1H，br，s).ESI-MS m/z：548(M+1).
[001236]向含有(2S，4R)-N-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-N-甲基-琥珀酰胺酸甲酯(55mg，0.100mmoles)的二甲基甲酰中加入氢化钠(油中分布60％)。30分钟后，向反应混合物中加入碘甲烷(16uL，0.11mmoles)并在室温下搅拌过夜。用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。用饱和的重碳酸钠水溶液洗涤混合的有机物，用硫酸镁干燥并减压下浓缩。产物经硅凝胶色谱采用100％乙酸乙酯和90％乙酸乙酯/10％甲醇提纯得到(2S，4R)-N-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-N-甲基-琥珀酰胺酸甲酯(16mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，s；overlapping 1H，t)，2.00(3H，8)，2.30(1H，m，2H，m)，2.60(2H，m)，3.18(3H，s)，3.65(3H，s)，4.80(1H，m)，5.60(1H，m)，6.55(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.00-7.40(10H，complex).
ESI-MS m/z：562(M+1)
[001237](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺(H-108)
[001238]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(75mg，0.17mmol)溶解在1ml二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(47mg，0.34mmol)。加入1-(3-溴丙基)-吡唑(64mg，0.34mmol)，(在四氢呋喃中，由1，3-二溴丙烷和吡唑与氢氧化钠的反应制得)并在70℃下，将反应搅拌3个小时。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(1/1乙酸乙酯/正己烷)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，2.0(s，3H)，2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，3.8(t，2H)，4.1(t，2H)，4.8(m，1H)，5.6(m，1H)，6.1(d，2H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.65(d，2H)，6.9(t，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：442/444(M+1).
[001239](2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(H-109)
[001240](2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺由(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.050g，0.096mmol)制得，通过加入异丙胺(0.680mL，8mmol)和含有痕量氰化钠的1 mL乙醇经HPLC提纯后得到产率为43％的(2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺。
1H-MR(CDCl3)δ：1.12-1.19(m，10H)，2.02(s，3H)，2.28(m，1H)，4.1 1(m，1H)，4.37(s，2H)，4.73(m，1H)，5.59(brs，1H)，6.24(br，1H)，6.48(d，1H)，6.70(d，2H)，6.90(t，1H)，7.12-7.30(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：534(M+1).
[001241](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(H-110)
[001242]依据制备(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-4-羧酸乙酯的方法，用哌嗪-1-羧酸叔丁酯取代哌嗪-4-羧酸乙酯，制备(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯而得到产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.24(m，1H)，1.45(s，9H)，2.00(s，3H)，2.27(m，1H)，3.12(t，4H)，3.52(t，4H)，4.71(m，1H)，5.56(brs，1H)，6.54(d，1H)，6.62(d，2H)，6.92(t，1H)，7.09-7.28(m，6H)，7.36(d，2H).
MS m/z：603.4(M+1).
[001243](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(1-{4-[2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺(H-II1)
[001244]室温下，将4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.136g，0.52mmol)与PPh3(0.94g，3.6mmol)一起溶解在甲苯中，然后加入(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(0.150g，0.35mmol)并搅拌5分钟。加入DEAD(0.090g，0.52mmol)并且室温下，将反应搅拌18个小时。浓缩该反应物并采用硅凝胶色谱(45％二氯甲烷/55％乙酸乙酯)提纯得到产率为90％的0.2g(2S，4R)-4-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[001245]室温下，在二氯甲烷中，该酯与二噁烷中的4M HC1反应3个小时转变为(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。室温下，将哌啶溶解在二氯甲烷中并将反应室温下搅拌4个小时。真空下浓缩反应混合物。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯粗的残留物得到产率为76％的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.22-138(m，2H)，1.68-1.87(m，5H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，2.67(t，2H)，2.76(s，3H)，3.77(m，2H)，3.94(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.69(d，2H)，6.83(t，2H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：624(M+1)
[001246]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(丙酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-112)
[001247]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(丙酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯溶解在比例为2∶1∶1的甲醇/四氢呋喃/水中，然后加入氢氧化钠(3当量)并在40℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合，用6N HCl水溶液酸化残留物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(丙酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.16(m，6H)，1.22-1.32(m，1H)，1.25(s，6H)，2.02(t，2H)，2.13-2.31(m，3H)，3.95(t，2H)，4.70-4.77(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.52(d，1H)，6.62(d，2H)，6.91(t，1H)，7.11-7.24(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：563(M+1).
[001248](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-苯甲酸(H-113)
[001249](2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(93mg，0.16mmol)溶解在3mL比例为2∶1的甲醇/四氢呋喃。向该溶液中加入2mL氢氧化锂水溶液(水中含有2M的氢氧化锂)。室温下，将反应搅拌18个小时。真空下浓缩反应混合物除去甲醇和四氢呋喃。然后加入6N HCl水溶液酸化反应混合物使pH值为2-3。用5mL二氯甲烷萃取反应混合物三次。用15mL水和15mL盐水洗涤萃取物并用硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。采用准备好的HPLC提纯粗的残留物得到产率为100％的90mg产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.08-1.09(d，3H)，1.21-1.26(s，1H)，2.03(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.05(s，2H)，5.58-5.61(b，1H)，6.51-6.53(m，3H)，6.89-7.29(m，8H)，7.36-7.46(m，2H)，7.56-7.58(m，1H)，7.97-8.04(m，2H).
MS m/z：570(M+1).
[001250]3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲基)氨基丙酸(H-114)
[001251]室温下，将3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲基)氨基丙酸叔丁酯(10mg，0.017mmol，1当量)在0.8mL比例为1/1二氯甲烷/三氟乙酸的混合物中搅拌2个小时。浓缩反应混合物得到三氟乙酸盐的3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲基)氨基丙酸(12mg，当量)。
1H-NMR(MeOD)δ：1.05(d，3H)，2.00(s，3H)，2.35(m，1H)，2.65(t，2H)，3.15(t，2H)，4.10(s，2H)，4.70(m，1H)，5.50(m，1H)，6.45(d，1H)，6.80(t，1H)，7.10(t，1H)，7.20-7.45(m，9H).
MS m/z：575(M+1).
[001252](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-甲烷磺酰胺基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-115)
[001253]将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-甲烷磺酰胺基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(29mg，0.059mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷和三乙胺(经移液管滴10滴)中并冷却至-40℃。用移液管加入5滴甲烷磺酰氯并将混合物加热至0℃30分钟。该混合物置于二氯甲烷与水之间；用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％正己烷/50％-100％乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(m，1H)，1.9(m，2H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，2.9(s，3H)，3.3(q，2H)，3.9(t，2H)，4.6(t，1H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.7(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：570(M+1).
[001254]4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸(H-116)
[001255]4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸由4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸甲酯制得。4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(0.010g，0.017mmol)通过溶解在四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钾溶液。将混合物室温下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用1N HCl酸化到pH＝5形成白色沉淀(0.006g，63％)。过滤固体得到4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸。
MS m/z：550(M+1).
[001256](2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-环丁烷羧酸(H-117)
[001257]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.17g，0.39mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.323g，2.34mmol)。加入依据Tetrahedron 1994，50(32)，9825-30的方法制备的1-(2-溴-乙基)-环丁烷羧酸乙酯(0.184g，0.78mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产率为67％的0.08g 1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-环丁烷羧酸乙酯。
[001258]该酯通过溶解在8ml比例为1/1的四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入氢氧化钾溶液(3ml水中含有0.08g氢氧化钾)。将混合物加热至40℃恒温3个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为98％的0.145g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.96(m，4H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，2.29(t，2H)，2.49(m，2H)，3.96(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：561(M+1)
[001259](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(2-氧代-咪唑烷基-1-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺(H-118)
[001260]室温下，(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(120mg，0.24mmol)溶解在3mL二氯甲烷中。向该溶液中加入TEA(48mg，0.48mmol)，随即加入2-氯乙基异氰酸酯(51mg，0.48mmol)并在室温下搅拌反应混合物18个小时。减压下浓缩反应物并溶解在15mL乙酸乙酯中。用15mL饱和NaHCO3水溶液、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(5/95乙酸乙酯/正己烷-50/50乙酸乙酯/正己烷梯度)提纯粗残留物得到产率为100％的163mg浅黄色固体产物。
[001261]室温下，将(2S，4R)-N-[1-(4-{3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-丙氧基}-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(151mg，0.25mmol)溶解在3mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸铯(98mg，0.30mmol)。将反应室温下搅拌18个小时。减压下浓缩该混合物并溶解在15mL乙酸乙酯中。用15mL饱和碳酸氢钠、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过预备的HPLC提纯粗残留物得到产率为6.4％的0.009g产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.11-1.14(d，3H)，1.88-1.93(m，1H)，1.98-2.01(m，5H)，2.26-2.27(m，1H)，3.27-3.29(m，1H)，3.43-3.47(1，2H)，3.77-3.83(m，1H)3.93-3.96(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.72-4.74(m，1H)，4.97-4.10(broad，1H)，5.52-5.65(b，1H)，6.50-6.93(m，4H)，7.12-7.39(m，8H).
MS m/z：562(M+1).
[001262](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-119)
[001263](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺由(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.050g，0.096mmol)制得，通过加入吗啉(0.400mL，4.0mmol)和含有痕量氰化钠的1mL乙醇经HPLC提纯后得到产率为63％的(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(m，4H)，2.01(s，3H)，2.27(m，1H)，3.52-3.63(m，8H)，4.67(s，2H)，4.76(m，1H)，5.57(brs，1H)，6.49(d，1H)，6.70(d，2H)，6.90(t，1H)，7.13-7.28(m，6H)，7.36(d，2H).
MS m/z：562(M+1).
[001264]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-乙烯基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-120)
[001265]依据下面的一般流程H，用4-氟-3-乙烯基苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-乙烯基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(在4步中制备出4-氟-3-乙烯基苯甲酰氯。室温下，经比例为4/1苯/甲醇中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.5当量)处理，3-溴-4-氟苯甲酸转变为3-溴-4-氟苯甲酸甲酯。随后，在氩气气氛下，80℃下，在催化二氯二钯(三苯基膦)(0.1当量)存在下，与二甲基甲酰胺中的三丁基(乙烯基)锡(1.2当量)反应，随即进行水合反应和标准柱色谱提纯(10％乙酸乙酯/正己烷)，生成4-氟-3乙烯基苯甲酸甲酯。将该原料溶解在比例为2/1/1的甲醇/四氢呋喃/水中，然后加入氢氧化锂(5.0当量)并将反应物室温下搅拌过夜。浓缩该反应物，用1N HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥，过滤并浓缩得到4-氟-3-乙基苯甲算。室温下，用二甲基甲酰胺中的亚硫酰氯(2.5当量)处理并真空中除去挥发物，该原料直接转变为4-氟-3-乙基苯甲酰氯。依据一般流程H中说明的该流程的其他部分，得到了N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-乙烯基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.22-1.26(m，1H)，2.03(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，4.72-4.82(m，1H)，5.31(d，1H)5.61(brs，1H)，5.65(d，1H)，6.51(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.91-7.01(m，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.37-7.45(m，3H).
MSm/z：463(M+1).
[001266]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-121)
[001267]依据下面的一般流程I，用溴-乙烷取代4-溴乙酸乙酯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.17(m，1H)，1.33(t，3H)，2.02(s，3H)，2.25(m，1H)，3.93(q，2H)，4.69(m，1H)，5.58(br，1H)，6.52(d，1H)，6.64(d，2H)，6.93(t，1H)，7.18(m，6H)，7.36(d，2H).
MS m/z：463(M+1)
[001268](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-哌啶-羧酸(H-122)
[001269](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-哌啶-羧酸由(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-哌啶-羧酸乙酯制得，(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-哌啶-羧酸乙酯通过溶解在四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钾溶液，并加热至50℃恒温2个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体经HPLC提纯得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.23(m，1H)，1.64(m，2H)，2.00(m，5H)，2.34(m，1H)，2.59(m，1H)，2.84(m，1H)，3.08(m，1H)，3.40(m，1H)，3.67(m，1H)，4.71(m，1H)，5.58(brs，1H)，6.57(d，1H)，6.66(d，2H)，6.93(t，1H)，7.07-7.28(m，6H)，7.37(d，2H)，9.30(br，1H).
MS m/z：546.3(M+1).
[001270](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-123)
[001271]将(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙烷-1-磺酸(175mg，0.315mmol)溶解在3mL二氯甲烷中并冷却至0℃。加入PCl5(78mg，0.378mmol)并在室温下搅拌反应过夜。混合物置于二氯甲烷和水之间，用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将粗的磺酰氯溶解在5mL丙酮中；加入3.5mL浓缩氨水。15分钟后，混合物置于二氯甲烷和水之间；用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。粗的残留物经准备的HPLC提纯得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.1(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2(m，3H)，3.2(t，2H)，3.9(t，2H)，4.8(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，8H)，7.4(d，2H).
MS m/z：556(M+1).
[001272]3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸(H-124)
[001273]依据下面的一般流程H，用3-(氯羰基)苯甲酸甲酯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸。(在一步中，用3-(氯羰基)苯甲酸制备3-(氯羰基)苯甲酸甲酯。用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的3-(氯羰基)苯甲酸甲酯)。3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸甲酯与氢氧化锂、水、甲醇和四氢呋喃水解反应生成3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，3H)，1.18-1.26(m，1H)，2.05(s，3H)，2.27-2.39(m，1H)，4.74-4.86(m，1H)，5.53-5.70(m，1H)，6.48(d，1H)，6.88(t，1H)，7.13-7.24(m，5H)，7.32(d，1H)，7.40(d，2H)，7.97-8.02(m，1H)，8.12(bs，1H).
MS m/z：463(M+1).
[001274](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-氰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2^，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-125)
[001275]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾。加入溴丁腈并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(m，1H)，1.90(m，1H)，2.02(s，3H)，2.09(m，1H)，2.30(m，1H)，2.54(t，2H)，3.99(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.6(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.65(d，2H)，6.93(t，1H)，7.15(m，5H)，7.27(t，1H)，7.37(d，2H).
MS m/z：502(M+1).
[001276](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-126)
[001277](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺由(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸甲酯制备。氮气气氛下，乙酰胺肟(0.043g，0.58mmol)悬浮在四氢呋喃中并加入氢化钠(油中分散60％)(0.025g，1.0mmol)，随即加入4A°分子筛并加热至60℃恒温1个小时。加入(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸甲酯并加热回流4.5个小时。过滤反应物，浓缩并置于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷萃取水层三次并用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经硅凝胶色谱(100％乙酸乙酯)提纯得到产率为44％的(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.13(m，1H)，2.00(s，3H)，2.23(m，2H)，2.38(s，3H)，3.00(m，2H)，3.96(m，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.49(d，1H)，6.62(d，2H)，6.91(t，1H)，7.31-7.25(m，7H)，7.34(d，1H).
MS m/z：559(M+1).
[001278]N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-127)
[001279]依据下面的一般流程I，用氯二氟乙酸甲酯取代4-溴乙酸乙酯，制备N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.17(m，1H)，2.02(s，3H)，2.29(m，1H)，4.75(m，1H)，5.58(br，1H)，6.52(d，1H)，6.93(m，3H)，7.19(m，6H)，7.38(m，3H).
MS m/z：485(M+1)
[001280](2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸酰胺(H-128)
[001281]通过(2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸室温下与二甲基甲酰胺中的氯化铵，HATU，DBEA，1-羟基苯并三唑耦合生成(2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸酰胺。反应物被浓缩并置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为67％的纯净产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.17(t，1H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，4.26(bs，2H)，4.72(sextet，1H)，4.78(bs，2H)，5.58(bs，1H)，6.48(d，1H)，6.64(d，2H)，6.91(t，1H)，6.98(s，1H)，7.03(s，1H)，7.08-7.40(m，10H).
MS m/z：572(M+1).
[001282](2S，4R)-N-(1-{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(H-129)
[001283]168mg(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺溶解在2mL二氯甲烷。加入47mg乙酰氯和52uL DBEA。室温下搅拌混合物过夜。分别用5mL饱和碳酸氢钠洗涤残留物两次并用硫酸钠干燥并浓缩。采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯)提纯残留物得到纯净(2S，4R)-N-(1-{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(100mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，4H)，1.88-1.94(m，2H)，2.02(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20-2.48(m，7H)，3.43(bs，2H)，3.59(bs，2H)，3.94(t，2H)，4.74(sextet，1H)，5.60(bs，1H)，6.53(d，1H)，6.66(d，2H)，6.91(t，1H)7.11-7.38(m，8H).
MS m/z：603(M+1).
[001284](2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯(H-130)
[001285]依据合成(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯的方法，用哌啶-3-羧酸乙酯取代哌啶-4-羧酸乙酯，制备(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.23(t，3H)，1.23(m，1H)，1.77(m，2H)，1.94(m，2H)，2.01(s，3H)，2.28(m，1H)，2.40(m，1H)，2.77(t，2H)，3.62(m，2H)，4.11(q，2H)，4.70(m，1H)，5.58(brs，1H)，6.56(d，1H)，6.64(d，2H)，6.92(t，1H)，7.07-7.28(m，6H)，7.35(d，2H).
MS m/z：574.4(M+1).
[001286]5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸(H-131)
[001287]5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(70mg，0.12mmol，1当量)溶解在3mL比例为2∶1的甲醇/四氢呋喃。向该溶液中加入1mL氢氧化钠水溶液(水中含有2M的氢氧化钠)并将混合物加热至40℃恒温8个小时。浓缩混合物并用6N HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗酸。经硅凝胶色谱(二氯甲烷/甲醇：99/1至98/2梯度)提得到产率为84％的56mg纯净5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2 H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.50(m，4H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.55(m，2H)，4.80(m，1H)，5.60(m，1H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，6.90(m，3H)，7.20-7.40(m，6H).
MS m/z：565(M+1).
[001288](2S，4R)-N-(4-氯-苯基1)-N-(2-甲基-1-{4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺(H-132)
[001289]室温下，将N-(3-羟基丙基)-2-吡咯烷酮与PPh3(0.044g，0.16mmol)一起溶解在苯中，然后加入(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(0.100g，0.22mmol)并搅拌5分钟。加入DEAD(0.029g，0.16mmol)并且室温下，将反应搅拌18个小时。浓缩该反应物并采用硅凝胶色谱(4％甲醇/96％二氯甲烷--5％甲醇/95％二氯甲烷-6％甲醇/94％二氯甲烷)提纯得到产率为45％的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.14(m，1H)，1.96(m，4H)，2.02(s，3H)，2.34(t，3H)，3.39(q，4H)，3.90(m，2H)，4.72(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.63(d，2H)，7.18(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：560(M+1).
[001290](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-乙基-2-氧代-噁唑烷-5-甲氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(H-133)
[001291]依据参考文献(Tetrahedron Lett 2002，43(46)，8327)，(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-乙基-2-氧代-噁唑烷-5-甲氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-氧代-噁唑烷-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(m，7H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，3.28(q，2H)，3.47(m，1H)，3.63(t，1H)，4.05(d，2H)，4.73(m，2H)，5.58(bs，1H)，6.47(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：563(M+1)
[001292]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-134)
[001293]依据描述的制备4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸的方法，N-[(2S，4R)-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺精制成4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.13(t，1H)，1.24(s，6H)，2.01(s，3H)，2.03(t，2H)，2.27(m，1H)，3.96(t，2H)，4.71(sextet，1H)，5.54(bs，1H)，6.43(d，1H)，6.65(d，2H)，6.89(d，1H)，7.10-7.20(m，5H)，7.38(d，2H).
MS m/z：583(M+1).
[001294](2S，4R)-4-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯(H-135)
[001295](2S，4R)-4-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯由(2S，4R)-4-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯除去氨基甲酸酯制备而成。将(2S，4R)-4-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯溶解在2mL乙脲中。加入碘代三甲基硅烷并在室温下搅拌反应过夜。再加入1mL甲醇终止过量的反应物并减压下浓缩混合物。粗残留物置于乙酸乙酯和饱和重碳酸钠水溶液之间。用1M氢氧化钠、饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，采用硅凝胶色谱提纯得到N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺。
[001296]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺溶解在二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾，随即加入4-溴-2，2-二甲基-丁酸甲酯并将反应在90℃下搅拌过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，3H)，1.18(s+m，7H)，1.75(m，2H)，2.01(s，3H)，2.32(m，3H)，2.52(m，4H)，3.16(m，4H)，3.64(s，3H)，4.71(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.56(d，1H)，6.62(d，2H)，6.93(t，1H)，7.08-7.29(m，6H)，7.36(d，2H).
MS m/z：631(M+1).
[001297](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-甲基-丁酸甲酯(H-136)
[001298]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(230mg，0.531mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸铯(433mg，1.33mmol)，随即加入4-氯-2-甲基-丁酸甲酯(120mg，0.796mmol)，并将反应室温下搅拌过夜。混合物置于二氯甲烷和水之间；用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(1/1正己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯梯度)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，1.2(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，3.7(s，3H)，3.9(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H).
MS m/z：549(M+1).
[001299](2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸(H-137)
[001300]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.165g，0.38mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.315g，2.28mmol)。加入1-(2-溴-乙基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(0.304g，1.14mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(50％乙酸乙酯/50％正己烷)提纯粗残留物得到产率为83％的0.176g(2S，4R)-N-1-[2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸甲酯。
[001301]该酯通过溶解在四氢呋喃/乙醇中水解成酸并加入IN氢氧化钠溶液。室温下搅拌混合物4个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为74％的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.98(s，3H)，2.27(m，1H)，4.29(bs，2H)，4.72(sextet，1H)，5.09(bs，2H)，5.58(bs，1H)，6.48(d，1H)，6.64(d，2H)，6.91(t，1H)，6.98(s，1H)，7.03(s，1H)，7.08-7.40(m，10H)，8.65(bs，1H).
MS m/z：573(M+1)
[001302]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基1}苯基)-2，2-二甲基丁酸(H-138)
[001303]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基1}苯基)-2，2-二甲基丁酸甲酯溶解在比例为2∶1∶1的甲醇/四氢呋喃/水中，然后加入氢氧化钠(3当量)并在40℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合，用1N HCl水溶液酸化残留物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基1}苯基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，3H)，1.22(s，6H)，1.22-1.26(m，1H)，1.75(ddd，2H)，2.03(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，2.49(add，2H)，4.72-4.80(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.49(d，1H)，6.89(t，1H)，6.97(d，2H)，7.08-7.29(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：533(M+1).
[001304]5-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(乙醇酰)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基1}苯基)-2，2-二甲基戊酸(H-139)
[001305]5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙酰氧基)乙酰基](4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(100mg，0.16mmol，1当量)溶解在2mL比例为2∶1的甲醇/四氢呋喃中。向该溶液中加入1mL氢氧化钠水溶液(32mg，0.81mmol，5当量)并将混合物加热至45℃恒温8个小时并且在室温下反应20个小时。浓缩混合物并用1N HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗酸。经硅凝胶色谱提纯得到产率为70％的63mg纯净5-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(乙醇酰)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基1}苯基)-2，2-二甲基戊酸。
1H-NMR(MeOD)δ：1.10(d，3H)，1.15(s，6H)，1.45(m，4H)，2.45(m，1H)，2.50(t，2H)，3.90-4.10(dd，2H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.55(d，1H)，6.95(t，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.30-7.55(m，5H).
MS m/z：563(M+1).
[001306](2S，4R)-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸(H-140)
[001307]依据制备(2S，4R)-1-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯的方法，用哌嗪-1-基-乙酸乙酯取代哌啶-4-羧酸乙酯，制备(2S，4R)-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸从而得到(2S，4R)-[4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯。该酯通过溶解在四氢呋喃/乙醇中水解成酸并加入IN氢氧化锂溶液，并加热至50℃恒温2个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体经HPLC提纯得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.20(m，1H)，2.00(s，3H)，2.24(m，1H)，3.04(t，4H)，3.30(m，6H)，4.70(m，1H)，5.56 (brs，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，2H)，6.89(t，1H)，7.07-7.25(m，6H)，7.35(d，2H).
MS m/z：561(M+1).
[001308](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸苄酯(H-141)
[001309]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.31g，0.71mtnol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.392g，2.84mmol)。加入4-溴甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(0.668g，2.14mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(60％乙酸乙酯/40％正己烷)提纯粗残留物得到产物(0.25g，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.24(m，2H)，1.76(m，2H)，1.88(m，1H)，2.04(s，3H)，2.27(m，1H)，2.75(m，2H)，3.68(d，2H)，4.17(bs，2H)，4.72(sextet，1H)，5.12(s，2H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.38(m，13H).
MS m/z：666(M+1)
[001310](2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺(H-142)
[001311](2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺由(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.050g，0.096mmol)制得，室温下，通过加入2-氨基-乙醇(0.145mL，2.4mmol)和含有痕量氰化钠的1mL乙醇经HPLC提纯后得到产率为50％的(2S，4R)-2-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(m，4H)，2.02(s，3H)，2.26(m，1H)，2.70(br，1H)，3.46(t，2H)，3.68(t，2H)，4.41(t，2H)，4.72(m，1H)，5.58(brs，1H)，6.50(d，1H)，6.67(d，2H)，6.90(t，1H)，7.02(br，1H)，7.13-7.28(m，6H)，7.36(d，2H).
MS m/z：536.2(M+1).
[001312]2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-甲基丙酸(H-144)
[001313]依据下面的一般流程I，用2-溴-2-甲基丙酸乙酯取代4-溴乙酸乙酯，制备2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-甲基丙酸从而得到2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。
[001314]该原料溶解在比例为2∶1∶1的甲醇/四氢呋喃/水中，然后加入氢氧化钠(3当量)并将反应混合物加热至40℃下恒温2个小时。浓缩混合物，用1N HCl水溶液酸化残留物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2-甲基丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.14(m，1H)，1.13(d，3H)，1.53(d，6H)，2.24(s，3H)，2.27-2.31(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.49(d，1H)，6.68(d，2H)，6.87(t，1H)，7.11(t，2H)，7.08-7.18(m，4H)，7.37(d，2H).
MS m/z：521(M+1).
[001315](2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-甲基-丁酸(H-145)
[001316]100mg(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-甲基-丁酸甲酯溶解在甲醇/四氢呋喃中，加入2mL 1.0N氢氧化锂水溶液。1个小时后，酸化反应并用二氯甲烷进行萃取。干燥有机层，过滤并浓缩。经硅凝胶色谱(乙酸乙酯-5％甲醇/乙酸乙酯梯度)提纯粗残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，1.2(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，3.9(t，2H)，4.7(m，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H)，10.6(bs，1H).
MS m/z：535(M+1).
[001317]3-[1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯基)-1H-吡咯-3-基]丙酸(H-146)
[001318]依据下面的一般流程I，用4-硝基甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯制备N-[(2S，4R)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺，随即使用过量NH4CO2H、催化Pt(磺化的)还原，在乙醇中回流30分钟，过滤并浓缩。
[001319]将N-[(2S，4R)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(181mg，0.433mmol)溶解在6mL冰醋酸种并加热至90℃。将2，5-二乙氧基-四氢呋喃-3-甲醛溶解在2mL冰醋酸中并逐滴加入到苯胺混合物中。90℃下反应15分钟后，用水终止反应，并用二氯甲烷萃取2次。将有机物混合在一起并浓缩，用快速柱色谱(乙酸乙酯)提纯黄色残留物得到相应的乙醛(150mg，70％)。
[001320]0℃下，向圆底烧瓶中加入乙醛(87mg，0.175mmol)，膦酰基乙酸三乙基(40mL，0.201mmol)，二氯甲烷(1.5mL)，NaOH/H2O(50％体积比，1.5mL)，和催化碘化铵。一个小时后，浆料至于二氯甲烷和水之间。收集有机层并浓缩，采用快速柱色谱(乙酸乙酯)提纯残留物得到白色固体(E)-3-[1-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-1H-吡咯-3-基-丙烯酸乙酯(97mg，96％)。
[001321]将该产物(80mg，0.16mmol)溶解在3mL乙酸乙酯中并加入1滴乙酸。在1个大气压力的氢气气氛下，反应混合物与ZnBr2(7mg，0.032mmol)作用4个小时。过滤反应混合物，浓缩并进一步提纯。将粗残留物溶解在2mL乙醇和2mL 1NNaOH中并搅拌过夜。经TLC检测混合物，用1N HCl中和，并置于乙酸乙酯和水之间。浓缩有机层并经准备好的HPLC提纯残留物得到全部的白色固体化合物。
MS m/z：556(M+1)
[001322](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-二苄基磺酰胺-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-147)
[001323]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺(300mg，0.693mmol)溶解在10mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸铯(1.12g，3.46mmol)，随即加入3-氯-丙烷-1-磺酸二苄基酰胺(350mg，1.03mmol)，并将反应室温下搅拌过夜。混合物置于二氯甲烷和水之间；用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(2/1正己烷/乙酸乙酯)提纯粗的残留物得到产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(d，3H)，1.1(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2(m，3H)，3.0(t，2H)，3.9(t，2H)，4.3(s，4H)，4.7(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，2H)，6.9(t，1H)，7.2(m，18H).
MS m/z：736(M+1).
[001324]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(H-148)
[001325]依据下面的一般流程C，用N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺代替N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺并用4-溴-2，2-二甲基丁酸酯取代4-溴乙酸乙酯，合成4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。依据一般流程I中说明的该流程的其他部分，得到了4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.26(m，16H)，2.00(t，2H)，2.20-2.27(m，1H)，2.61(sp，1H)，3.64(s，3H)，3.91(t，2H)，4.68-4.78(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.51(d，1H)，6.61(d，2H)，6.92(t，1H)，7.07-7.31(m，6H)，7.39(d，2H).
MS m/z：592(M+1).
[001326](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-149)
[001327]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.1g，0.23mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.317g，2.3mmol)。加入1-(3-溴-丙基)-吡咯烷(0.177g，0.92mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯粗残留物得到产物(0.01g，8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.58-1.76(m，2H)，2.04(s，3H)，2.05-2.18(m，2H)，2.27(m，1H)，2.38(m，2H)，3.28(t，2H)，3.33(m，4H)，3.96(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.54(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.88(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：546(M+1)
[001328](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(H-150)
[001329]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.11g，0.25mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.207g，1.5mmol)。加入1-(2-溴-乙基)-1H-吡咯(0.088g，0.5mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(70％乙酸乙酯/30％正己烷)提纯粗残留物得到产物(0.114g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.98(s，3H)，2.27(m，1H)，4.11(t，2H)，4.17(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.12(t，2H)，6.48(d，1H)，6.57(d，2H)，6.68(t，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：528(M+1)
[001330]4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-151)
[001331]依据下面的一般流程C，用N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]丙酰胺代替N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺并用4-溴-2，2-二甲基丁酸酯取代4-溴乙酸乙酯，合成4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。依据一般流程A，用丙酰氯取代乙酰氯制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]丙酰胺；并依据该流程的其他部分，得到了4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.16(m，7H)，1.22(s，6H)，2.00(t，2H)，2.13-2.31(m，3H)，3.63(s，3H)，3.91(t，2H)，4.69-4.77(m，1H)，5.60(brs，1H)，6.51(d，1H)，6.61(d，2H)，6.92(t，1H)，7.11-7.24(m，6H)，7.37(d，2H).
MS m/z：577(M+1).
[001332]3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酰胺(H-152)
[001333]室温下，向含有3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸(90.2mg，0.195mmol)的5mL二甲基甲酰胺中加入二异丙基乙胺(136uL，0.780mmol)，随即加入氧-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(110.9mg，0.292mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(39.4mg，0.292mmol)。室温下搅拌反应过夜。混合物置于20ml饱和重碳酸钠和20ml乙酸乙酯之间。用20ml乙酸乙酯再萃取水层2次。将有机物收集在一起并用15ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩得到白色固体(40mg，quant.)3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)，1.22(m 1H)，1.89(bs，2H)，2.03(s，3H)，2.23-2.36(m，1H)，4.78-4.93(m，1H)，5.56-5.67(m，1H)，6.52(d，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.93(m，1H)，7.15-7.27(m，4H)，7.36-7.41(m，3H)，7.63(d，1H)，7.97(d，1H).
MS m/z：462(M+1).
[001334]5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基-3-戊烯酸(H-153)
[001335]在5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基-戊酸合成的最后步骤中提纯粗原料也分离出合成中副产物的5mg 5-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基-3-戊烯酸
1H-NMR(MeOD)δ：1.10(d，3H)，1.20(s，6H)，2.05(s，3H)，2.45(m，1H)，3.20(d，2H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，5.55-5.60(m，2H)，6.55(d，1H)，6.95(t，1H)，6.90-7.05(dd，2H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.45(m，4H).
MSm/z：545(M+1).
[001336]2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(H-154)
[001337]依据下面的一般流程B，用3-[4-(氯羰基)苯基]丙酸甲酯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酸甲酯，(在三步中，用4-碘代苯甲酸制备3-[4-(氯羰基)苯基]丙酸甲酯。向含有4-碘代苯甲酸溶液的二甲基甲酰胺中加入氢丙烯酸甲酯、醋酸钯和三乙胺。将反应混合物将热至100℃恒温5个小时。为得到4-(3-甲氧基-3-氧基丙烯基)苯甲酸。中间体的氢化反应得到4-(3-甲氧基-3-氧基丙烯基)苯甲酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的2-乙基嘧啶-5-甲酰氯)。依据一般流程H中说明的流程的其他部分，得到3-[4-(氯羰基)苯基]丙酸甲酯)。
[001338]3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酸甲酯(200mg，0.4mmol，1当量)溶解在1.5ml比例为2∶1的甲醇/四氢呋喃中。向该溶液中加入0.5mL氢氧化钠水溶液(32mg，0.8mmol，2当量)并室温下将混合物搅拌20个小时。浓缩混合物并用1N HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗酸。经硅凝胶色谱提纯得到产率为97％的190mg 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2 H)-基]羰基}苯基)丙酸。
[001339]向含有3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酸(50mg，0.10mmol，1当量)的悬浮液的0.5mL二氯甲烷中加入含有2M乙二酰氯溶液的二氯甲烷(82uL，0.16mmol，1.6当量)。室温下，将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩得到3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2 H)-基]羰基}苯基)丙酰氯。像含有预制酸溶液的0.5mL二氯甲烷中加入盐酸alfG-氨基-异丁酸甲酯(31mg，0.20mmol，2当量)和二异丙基乙胺(52uL，0.30mmol，3当量)。室温下，搅拌反应混合物20个小时并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色法(乙酸乙酯/正己烷＝4/1到10/0梯度)提纯粗残留物得到3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(105mg，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.45(d，6H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.40(t，2H)，2.90(t，2H)，3.70(s，3H)，4.80(m，1H)，5.60(m，1H)，5.90(s，1H)，6.55(d，1H)，6.90(t，1H)，6.90-7.15(m，8H)，7.40(d，2H).
MS m/z：590(M+1).
[001340](2S，4R)-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-乙基-氨基甲酸甲酯(H-155)
[001341](2S，4R)-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(41mg，0.074mmol)溶解3m比例为10∶1的四氢呋喃/二甲基甲酰胺中。像该溶液中加入氢化钠(2mg，0.089mmol)，随即加入碘乙烷(14mg，0.089mmol)。室温下搅拌反应7个小时并加入1mL水终止反应。减压下浓缩反应物并溶解在15mL二氯甲烷中。用15mL饱和碳酸氢钠水溶液、15mL水和15mL盐水洗涤该反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压下浓缩。通过硅凝胶色谱(5/95乙酸乙酯/正己烷--50/50乙酸乙酯/正己烷梯度)提纯粗残留物得到产率为100％的163mg浅黄色固体产物(15mg，35％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.68-0.83(m，2H)，1.00-1.14(m，2H)，1.18-1.26(m，3H)，1.23(t，3H)，1.59-1.67(broad，1H)，1.61-1.64(broad，1H)，1.96-2.02(m，5H)2.26-2.31(m，1H)，3.25-3.37(m，4H)，3.62-3.64(m，3H)，3.89-3.91(m，2H)，4.73-4.77(m，1H)5.5-5.65(broad，1H)，6.50-6.93(m，4H)，7.12-7.39(m，8H).
MS m/z：579(M+1).
[001342](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-二乙胺-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酸胺(H-156)
[001343]依据参考文献(Tetrahedron Lett 2002，43(46)，8327)，(2S，4R)-N-{1-[4-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺由(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-环氧乙基甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺进一步精制得到。室温下，该酰胺与乙醛、Na(OAc)3BH在二氯甲烷中反应过夜。然后用1N NaOH进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经HPLC提纯粗残留物得到产率为38％的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.23(m，10H)，2.03(s，3H)，2.27(m，1H)，2.69-2.95(m，6H)，3.85(m，1H)，3.98(m，1H)，4.18(m，1H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.58(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：564(M+1)
[001344](2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-酸酸(H-157)
[001345](2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-酸酸由(2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-酸酸乙酯制备而成。该酯(0.100g，0.16mmol)通过溶解在四氢呋喃/乙醇中水解成酸并加入1N氢氧化锂溶液。室温下，搅拌混合物4个小时。将混合物冷却至室温，酸化形成白色沉淀。过滤固体得到产率为65％的(2S，4R)-1-[3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-酸酸。
MS m/z：587(M+1).
[001346][4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-1-基]乙酸(H-158)
[001347]依据下面的一般流程H，用4-(4-(氯羰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-1-基]乙酸，(用4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸与乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺反应，随即除去挥发物，制备出4-(4-(氯羰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)。并依据一般流程B的其他部分，得到了相应的叔丁氧羰酰基-保护胺。
[001348]搅拌4N HCl/二噁烷中的化合物3个小时除去羧酸叔丁酯，随即进行浓缩。加热3mL乙脲、溴乙酸乙酯(88uL，0.79mmol)和碳酸钾(110mg，0.79mmol)中生成的盐酸盐至65℃恒温2个小时。采用快速柱色谱(5％甲醇，乙酸乙酯)提纯粗浆料得到相应的乙酯。在甲醇/四氢呋喃中，用NaOH皂化该酯，然后经预制HPLC提纯得到全部的白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.22(m，1H)，1.13(s，3H)，1.92(d，2H)，2.02(s，3H)，2.10-2.38(m，3H)，2.57-2.70(m，1H)，2.79(t，2H)，3.49(s，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4.55(bs，1H)，4.70-4.82(m，1H)，5.40-5.75(m，1H)，6.48(d，1H)，6.88(t，1H)，7.00-7.30(m，8H)，7.37(d，2H)
MSm/z：560(M+1)
[001349](2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酰胺(H-159)
[001350]通过(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-1-亚乙基-pentG-2，4-二烯氧基)-丁酸室温下与二甲基甲酰胺中的氯化铵，HATU，DIEA，1-羟基苯并三唑耦合生成(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酰胺。反应物被浓缩并置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(10％甲醇/90％二氯甲烷)提纯残留物得到产率为46％的纯净(2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(d，3H)，1.15(t，1H)，1.68(bs，2H)，2.04(s，3H)，2.08(m，2H)，2.27(m，1H)，2.38(t，2H)，3.97(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.48(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.86(t，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H).
MS m/z：520(M+1)
[001351]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(H-160)
[001352]依据下面的一般流程C，制备4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯，用4-溴-2，2-二甲基丁酸酯取代4-溴乙酸乙酯，生成4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.25(s，6H)，1.95(s，3H)，2.05(t，2H)，2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，3.70(s，3H)，3.95(t，2H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(d，2H)，6.95(t，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.40(s，1H).
MS m/z：577(M+1).
[001353]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸(H-161)
[001354]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯(60mg，0.10mmol，1当量)溶解在0.8ml比例为2∶1的甲醇/四氢呋喃中。向该溶液中加入0.3mL氢氧化钠水溶液(12mg，0.30mmol，3当量)并将反应混合物加热至40℃恒温2个小时。浓缩混合物并用1N HCl水溶液酸化残留物并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗酸。经硅凝胶色谱提纯得到产率为89％的50mg 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.25(s，6H)，1.90(s，3H)，2.05(m，3H)，2.30(s，3H)，3.95(t，2H)，4.75(m，1H)，5.60(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(d，2H)，6.90(t，1H)，7.10-7.35(m，6H)，7.40(s，1H).
MSm/z：563(M+1).
[001355]2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(H-162)
[001356]依据下面的一般流程H，用2-(4-(氯羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯，(用4-(1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸与乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺反应，随即除去挥发物，制备出2-(4-(氯羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯)。并依据一般流程B的其他部分，得到了2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.20(m，1H)，1.12(s，3H)，1.68-1.90(m，3H)，2.02(s，3H)，2.15-2.40(m，2H)，3.48-3.70(m，2H)，4.70-5.20(m，4H)，5.42-5.75(m，1H)，6.40-6.75(m，2H)，6.90-7.42(m，15H).
MS m/z：622(M+1)
[001357]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-163)
[001358]依据下面的一般流程B，用4-乙基-3-氟苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺。(5步中由商业可得的4-溴-3-氟苯甲酸制备4-乙基-3-氟苯甲酰氯。将4-溴-3-氟苯甲酸(0.828g，3.8mmol)溶解在20mL比例为5∶1的苯/甲醇混合物中。向上述混合物中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷直至反应呈浅黄色。搅拌30分钟并浓缩得到4-溴-3-氟苯甲酸甲酯。将4-溴-3-氟苯甲酸甲酯溶解在2mL二甲基甲酰胺和乙烯基三丁基锡(0.431mL，1.5mmol)，并用氮气脱气5分钟。向上述混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.086g，0.12mmol)，并加热至80℃回流冷凝16个小时。冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，用10％KF水溶液洗涤。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤并用乙酸乙酯萃取该水溶液三次。用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩残留物并用100％正己烷-10％乙酸乙酯/90％正己烷提纯得到产率为63％的0.140g3-氟-4-乙烯基苯甲酸甲酯。在乙醇中，在钯碳(10％)存在的情况下，还原3-氟-4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.750g，4.1mmol)得到4-乙基-3-氟苯甲酸甲酯(0.450g，59％)。4-乙基-3-氟苯甲酸甲酯通过溶解在四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钠溶液。将混合物室温下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用1N HCl酸化到pH＝5形成白色沉淀(0.270g，65％)。过滤固体得到4-乙基-3-氟苯甲酸。依据一般流程B描述的，将该酸转化为酰基氯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(m，1H)，1.13(d，3H)，1.18(t，3H)，2.02(s，3H)，2.27(m，1H)，3.58(q，2H)，4.75(sextet，1H)，5.59(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.72(d，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.14-7.21(m，3H)，7.28(d，1H)，7.36(d，2H).
MS m/z：465(M+1).
[001359]N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3，5-二氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺(H-164)
[001360]依据下面的一般流程B，用4-乙基-3，5-二氟苯甲酰氯取代6-三氟甲基烟酰氯，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3，5-二氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。(2步中，用3，5-二氟苯甲酸制备4-乙基-3，5-二氟苯甲酰氯。-78℃下，向含有3，5-二氟苯甲酸溶液的四氢呋喃中加入二异丙基酰胺锂。-78℃下，将反应混合物搅拌1个小时。加入碘乙烷并室温下，搅拌反应混合物2个小时得到4-乙基-3，5-二氟苯甲酸。随后用乙二酰氯和催化二甲基甲酰胺处理该羧酸得到较高产量的4-乙基-3，5-二氟苯甲酰氯)。依据一般流程B中说明的流程的其他部分，得到N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3，5-二氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(t，3H)，1.15(d，3H)，2.05(s，3H)，2.30(m，1H)，2.60(q，2H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.50(d，1H)，6.85(d，2H)，7.00(t，1H)，7.2(m，3H)，7.25-7.45(m，3H).MS m/z：483(M+1).
[001361]4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸(H-165)
[001362]4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸由4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸甲酯制备而成。4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸甲酯(0.005g，0.0086mmol)通过溶解在四氢呋喃/甲醇中水解成酸并加入1N氢氧化钠溶液。将混合物室温下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用1N HCl酸化到pH＝5形成白色沉淀(0.002g，42％)。过滤固体得到4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(m，1H)，1.14(d，3H)，1.25(s，6H)，2.01(s，3H)，2.04(t，2H)，2.29(s，1H)，4.32(t，2H)，4.74(sextet，1H)，5.53(bs，1H)，6.40(d，1H)，6.56(d，1H)，6.98(t，1H)，7.16-7.31(m，5H)，7.37(d，2H)，8.12(s，1H).
MS m/z：552(M+1).
[001363]5-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-2，2-二甲基-戊酸甲酯(H-166)
[001364]依据下面的一般流程B，用5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯取代6-三氟甲基烟酰氯制得5-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-2，2-二甲基-戊酸甲酯。(在四步中用2，2-二甲基-4-戊酸制备5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯。将2，2-二甲基戊酸(2g，15.6mmol，1.0当量)溶解在40ml无水甲醇中。将溶液冷却至0℃；缓慢加入含有2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液的正己烷(11ml，21.8mmol，1.4当量)直至浅黄色持续表明反应已经完成。将反应混合物浓缩得到无色油的2，2-二甲基-4-戊酸甲酯(2g，91％)。将2，2-二甲基-4-戊酸甲酯(1.0g，7.0mmol，1当量)溶解在无水二甲基甲酰胺中。用氮气冲洗该溶液，并按次序加入4-碘代苯甲酸(1.7g，7.0mmol，1当量)，三乙胺(1.1ml，7.7mmol，1.1当量)和醋酸钯(79mg，0.35mmol，0.05当量)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃并恒温18个小时。真空下浓缩反应混合物剩下黑色油，该黑色油置于水和乙酸乙酯之间并对其进行萃取。分离水层并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黑棕色固体。通过硅凝胶色谱(二氯乙烷/甲醇：98/2-96/4梯度)提纯粗的产物得到浅棕色固体4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊烯基)-苯甲酸(915mg，50％)。将4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊烯基)-苯甲酸(900mg，3.4mmol，1当量)溶解在13ml乙醇中，然后加入三乙胺(568ul，4.1mmol，1.2当量)和钯碳(90mg，10％Pd/C)。氢气气氛下，搅拌混合物20个小时。经celite过滤混合物并用乙醇洗涤。蒸发滤液得到黄色油。将这种油溶解在乙酸乙酯中并用1 N盐酸溶液洗涤。除去水层并用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊基)-苯甲酸(763mg，85％)。4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊基)-苯甲酸(763mg，2.9mmol，1当量)溶解在9ml二氯甲烷中并将溶液冷却至0℃。加入含有2M乙二酰氯溶液的二氯甲烷(2.9ml，5.8mmol，2.0当量)，随即加入催化剂量的二甲基甲酰胺。室温下，将混合物搅拌1个小时，然后浓缩得到油状5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯)。
[001365]向预制的5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯(2.9mmol，1.0当量)中加入含有N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺溶液(754mg，2.4mmol，0.83当量)的8ml二氯甲烷，随即加入二异丙基乙胺(505ul，2.9mmol，1.0当量)，室温下将反应混合物搅拌20个小时。浓缩混合物并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷：1/3至1/2梯度)提纯粗残留物得到5-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-2，2-二甲基-戊酸甲酯(675mg，50％).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(s，6H)，1.15(d，3H)，1.45(m，4H)，2.05(s，3H)，2.45(m，1H)，2.55(t，2H)，3.58(s，3H)，4.75(m，1H)，5.55(m，1H)，6.45(d，1H)，6.85(t，1H)，6.95(d，2H)，7.05-7.35(m，8H).
MS m/z：561(M+1).
[001366](2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-苯甲酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(H-167)
[001367]室温下，将(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺(0.1g，0.23mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中并加入碳酸钾(0.317g，2.3mmol)。加入1-(3-溴-丙基)-1H-咪唑(0.174g，0.92mmol)并将反应加热至80℃过夜。真空下浓缩该反应混合物。残留物置于乙酸乙酯和水之间，然后用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅凝胶色谱(60％乙酸乙酯/40％正己烷)提纯粗残留物得到产物(0.020g，16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，3H)，1.15(t，1H)，2.02(s，3H)，2.18(m，2H)，2.28(m，1H)，3.85(t，2H)，4.17(t，2H)，4.72(sextet，1H)，5.58(bs，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，2H)，6.84(s，1H)，6.88(t，1H)，7.03(s，1H)，7.08-7.35(m，6H)，7.38(d，2H)，7.43(s，1H).
MS m/z：543(M+1)
表9：实施例化合物：
Figure A20058001859004691
Figure A20058001859004711
Figure A20058001859004721
Figure A20058001859004731
Figure A20058001859004741
Figure A20058001859004751
Figure A20058001859004761
Figure A20058001859004771
Figure A20058001859004781
Figure A20058001859004791
Figure A20058001859004801
Figure A20058001859004811
Figure A20058001859004821
Figure A20058001859004831
Figure A20058001859004841
Figure A20058001859004851
Figure A20058001859004871
Figure A20058001859004881
Figure A20058001859004891
Figure A20058001859004901
Figure A20058001859004911
Figure A20058001859004921
Figure A20058001859004931
Figure A20058001859004941
Figure A20058001859004951
表10：标9中表示的化合物的化学名称
H-1 3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氨基)-丙酰胺
H-2 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-3(4-{[(25，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-氟-乙酸乙酯
H-4 N-((2S，4R)-1-{4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-5 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异定酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-6 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)苯基]氨基}2-二甲基丙酸
H-7 N-[(2S，4R)-1-(4-叔丁苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-8 N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-3-甲基叔丁氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺
H-9 N-(4-氯-苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-碘代苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]乙酰胺
H-10 N-((2S，4R)-{1-[4-(3-乙酰氨基)丙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)-乙酰胺
H-11 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-{4-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-12 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]-羰基}苯氧基)环己基羧酸酰胺
H-13 N-(4-氯-苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(1H-四唑-5-基)丙氧基]苯基酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-乙酰胺
H-14 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-15 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯
H-16 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸
H-17 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]-羰基}苯氧基)丙烷-1-磺酸
H-18 4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-19 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢呋喃喹啉-4-基]乙酰胺
H-20 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N，N-二乙基-丁酰胺
H-21 N-{(2S，4R)-6-氯-2-甲基-1-[(3-甲基异噁唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-22 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-环己烷羧酸
H-23 5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙酰氧基)乙酰基](4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯
H-24 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸
H-25 N-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-丁酰胺
H-26 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吡啶-3-基-丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺
H-27 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)甲基]-2-呋喃酰胺
H-28 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺
H-29 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]--2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-30 1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基}羰基}苯基)-哌啶4-羧酸酰胺
H-31 N-{(2S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-32 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酰基]氨基}-2-甲基丙酸
H-33 4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-34 N-{(2S，4R)4-[4-(氨基甲基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-35 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]-2，2-二甲基丙酰胺
H-36 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-37 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-氧咪唑烷基-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-38 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]丁酸
H-39 N-(4-氯-苯基)-N-((2S，4R)-{1-[4-(4-羟基-4-甲基戊基)氧基]苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4--四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-401-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸酰胺
H-41 N-(4-氯-苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(2-氧-1，3-噁唑烷基-5-基)甲氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-42 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸
H-43 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-44 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸
H-45 N-(4-氨基苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-46 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基-N-(甲基磺酰基)丁酰胺
H-47 1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-3-羧酸
H-48 N-{(2S，4R)-6-氯-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-49 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(环丙基羰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-50 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-乙基-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-51 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-52 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-53 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]丁酰胺
H-54(3S)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-3-羟基丁酸
H-55 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酰胺
H-56 N-((2S，4R)-1-{4-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-57 4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-58 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-59(2S)-N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
H-60 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-61 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]-N-乙基乙酰胺
H-62 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-羟基-4-甲基戊基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-63 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-64[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]c氨基甲酸甲酯
H-65 5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯
H-66 5-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]-2-糠酸
H-67 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)戊酰胺
H-68 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-69 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺N
H-70 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氯-4-乙基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-71 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酸乙酯
H-72 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
H-73 1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
H-74 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺
H-75 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-76 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-乙酰胺
H-77 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)氨基]丙酸
H-78 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-79 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-80(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)(氟)乙酸
H-81 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)环己烷羧酸乙酯
H-82(1R，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环戊烷羧酸
H-83 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{[6-(三氟甲基)哌啶-3-基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-84 N-[(2S，4R)-1-(4-{3-[(氨基羰基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-85 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-86 1-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
H-87 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-88 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(1，1-二氟乙基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺
H-89 N-[(2S，4R)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-90 1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-3-甲酰胺
H-91 N-((2S，4R)-1-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-92 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基戊酸
H-93 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]丁酸甲酯
H-94 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸
H-95{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯氧基)丙基]氨基}乙酸
H-96 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-乙基丁酰胺
H-97 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)丁酰胺
H-98 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(2-乙基嘧啶-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺
H-99 1-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
H-I00 5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}噻吩-2-羧酸
H-I01 1-[2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)乙基]环丁烷甲酰胺
H-102 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺
H-103 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2-(二乙胺基)丁酸
H-104 3-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苄氨基)-丙酸叔丁酯
H-105 N-{(2 S，4R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-106 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-吡咯烷-2-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-乙酰胺
H-107 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
H-108 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-109 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-110 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
H-111 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-112 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(丙酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-113 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]苯甲酸
H-114 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲基)氨基]丙酸
H-115 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-116 4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，2-二甲基丁酸
H-117 1-[2-(4-[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)乙基]环丁烷羧酸
H-118 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(2-氧代咪唑烷基-1-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-119 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-120 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-氟-3-乙烯基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-121 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-122 1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-4-羧酸
H-123 N-((2S，4R)-1-{4-[3-(氨磺酰基)丙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-124 3-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酸
H-125 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(3-氰基丙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-126 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-127 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺
H-128 1-[2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)乙基]-1H-咪唑-2-羧酸酰胺
H-129 N-((2S，4R)-1-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
H-130 1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-3-羧酸乙酯
H-131 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2，2-二甲基戊酸
H-132 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-乙酰胺
H-133 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[(3-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
H-134 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
H-135 4-[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
H-136 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯
H-137 1-[2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)乙基]-1H-咪唑-2-羧酸
H-138 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基丁酸
H-139 5-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(乙醇酰)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸
H-140[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸
H-141 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯
H-142 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-{2-[(2-羟基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-143 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基]吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-144 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2-甲基丙酸
H-145 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2-甲基丁酸
H-146 3-[1-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-基]丙酸
H-147 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-{3-[(二苄氨基)磺酰基]丙氧基}苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}乙酰胺
H-148 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(异丁酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-149 N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺
H-150(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吡咯-1-基)乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-乙酰胺
H-151 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基)(丙酰基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-152 3-{[(2 S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯甲酰胺
H-153 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基-3-戊烯酸
H-154 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)丙酰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯Methyl
H-155[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]乙基氨基甲酸甲酯
H-156 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[3-(二乙胺)-2-羟基丙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-乙酸胺
H-157 1-[3-(4-{[(2 S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙基]-1H-咪唑-2-酸酸
H-158[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌啶-1-基]乙酸
H-159 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酰胺
H-160 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯
H-161 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸4-(4-
H-162 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
H-163 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-164 N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-乙基-3，5-二氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
H-165 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基)氧基]2，2-二甲基丁酸
H-166 5-(4-{(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-苯基)-2，2-二甲基-戊酸甲酯
H-167 N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
[001368]一般流程J：
[001369]N-环戊基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺
[001370]依据下面的一般流程G，用4-甲氧基苯甲酰取代4-氟苯甲酰氯，得到(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酰胺。依据一般流程G中说明的该流程的其他部分，得到了产量较高的(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酰胺。
[001371]向含有(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酰胺(200mg，0.67mmol)的甲醇中加入环戊酮(0.073mL，0.74mmol)，随即加入Na(OAc)3BH(284mg，1.34mmol)和催化剂量的醋酸。室温下，搅拌反应混合物过夜。加入水终止反应。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到产量较高的(2S，4R)-N-环戊基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酰胺。
[001372]向含有上面制得的(2S，4R)-N-环戊基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酰胺(100mg，02.7mmol)溶液的5mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(120uL，0.70mmol)，随即加入乙酰氯(90uL，1.27mmol)。在室温下搅拌混合物4个小时。减压下浓缩反应混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到纯净的N-环戊基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(100mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.24-1.34(m，3H)，1.48-1.56(m，2H)，1.90-2.07(m，2H)，2.26-2.30(s，3H)，2.30-2.42(m，1H)，2.70-2.77(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.75(s，3H)，4.05-4.09(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，4.82-4.88(m，1H)，6.50-6.58(m，1H)，6.65-6.68(m，2H)，6.86-6.89(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.24-7.28(m，2H).
MS m/z：407(M+1).
[001373]N-环丙基-N-[2-甲基-1-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
[001374]在-5℃下，向含有2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(1g，3.39mmol)溶液的二氯甲烷中加入TEA(3.76mL，27.09mmol)，随即加入环丙基酰胺(0.24mL，3.39mmol)。然后，加入四氯化钛(2.4mL，3.39mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物。沉淀出副产物。过滤之后，浓缩滤液。不用提纯直接在下一步中使用。
[001375]将上一步中得到的粗产物(895.1mg，3.48mmol)溶解在10mL乙酸中。加入NaBH(OAc)3(2.27g，10.7mmol)。将反应室温下搅拌过夜。用盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到纯净的4-(环丙氨基)-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯。
[001376]在0℃下，向含有4-(环丙氨基)-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯溶液(492.1mg，1.32mmol)的5mL二氯甲烷中加入乙酰氯(0.11mL，1.57mmol)。  并30分钟内逐滴加入三乙胺(0.27mL，1.57mmol)，这个期间沉淀形成。另外加入二氯甲烷完全溶解所有的沉淀。室温下，搅拌反应过夜。减压下浓缩混合物，冷却至0℃时该混合物置于乙酸乙酯和IN氢氧化钠之间。用乙酸乙酯萃取水层3次并用饱和重碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压下浓缩。粗产物直接用在下面步骤中。
[001377]4-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯溶解在甲醇中并加入催化剂量的钯碳(10％)。将装有生成溶液的圆底烧瓶抽真空并装入氢气。氢气气氛下，将反应搅拌过夜。经Celite柱仔细过滤混合物并浓缩得到粗产物。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到N-环丙基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺。
[001378]向含有N-环丙基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺溶液(82mg，0.34mmol)的5mL二氯甲烷中加入盐酸烟酰氯(71mg，0.40mmol)，随即加入N，N-二异丙基乙胺(104mg，0.80mmol)。室温下，将反应混合物搅拌过夜。减压下浓缩混合物并溶解在15mL乙酸乙酯中。用饱和重碳酸钠溶液和盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到浅黄色固体产物(81mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.70-0.81(m，4H)，1.24-1.26(m，3H)，1.31-1.37(m，1H)，1.75-2.05(m，1H)，2.34(s，3H)，2.67-2.89(m，1H)，4.84-4.86(m，1H)，5.50(b，1H)，6.42-6.46(d，1H)，6.82(b，1H)，6.84-6.87(t，1H)，7.00-7.06(t，1H)，7.24-7.27(m，1H)，8.47-8.49(m，1H)，8.65(b，1H).
MS m/z：350(M+1).
[001379]N-环丙基-N--[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
[001380]在-5℃下，向含有2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(1g，3.39mmol)溶液的二氯甲烷中加入TEA(3.76mL，27.09mmol)，随即加入环丙基酰胺(0.24mL，3.39mmol)。然后，加入四氯化钛(2.4mL，3.39mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物。沉淀出副产物。过滤之后，浓缩滤液。不用提纯直接在下一步中使用。
[001381]将上一步中得到的粗产物(895.1mg，3.48mmol)溶解在10mL乙酸中。加入NaBH(OAc)3(2.27g，10.7mmol)。将反应室温下搅拌过夜。用盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到纯净的4-(环丙氨基)-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯。
[001382]在0℃下，向含有4-(环丙氨基)-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯溶液(492.1mg，1.32mtnol)的5mL二氯甲烷中加入乙酰氯(0.11mL，1.57mmol)。并30分钟内逐滴加入三乙胺(0.27mL，1.57mmol)，这个期间沉淀形成。另外加入二氯甲烷完全溶解所有的沉淀。室温下，搅拌反应过夜。减压下浓缩混合物，冷却至0℃时该混合物置于乙酸乙酯和IN氢氧化钠之间。用乙酸乙酯萃取水层3次并用饱和重碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压下浓缩。粗产物直接用在下面步骤中。
[001383]4-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯溶解在甲醇中并加入催化剂量的钯碳(10％)。将装有生成溶液的圆底烧瓶抽真空并装入氢气。氢气气氛下，将反应搅拌过夜。经Celite柱仔细过滤混合物并浓缩得到粗产物。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到N-环丙基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺。
[001384]向含有N-环丙基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺溶液(82mg，0.34mmol)的5mL二氯甲烷中加入4-甲氧基苯甲酰氯(68mg，0.40mmol)，随即加入N，N-二异丙基乙胺(104mg，0.80mmol)。室温下，将反应混合物搅拌过夜。减压下浓缩混合物并溶解在乙酸乙酯中。用饱和重碳酸钠溶液和盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压下浓缩。采用硅凝胶色谱(正己烷-乙酸乙酯体系)提纯粗残留物得到浅黄色固体产物(81mg，68％)的顺势异构体。通过手性HPLC采用OD柱提纯两种对映异构体的混合物并得到两种对映异构体。
[001385]N-环丙基-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1 ，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.75-0.86(m，2H)，1.24-1.36(m，2H)，1.56(s，3H)，2.03-2.07(m，1H)，2.39(s，1H)，2.68-2.69(m，1H)，3.72(s，3H)，4.78-4.86(m，1H)，5.50(b，1H)，6.47-6.50(d，1H)，6.63-6.73(d，2H)，6.82-6.89(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.24-7.27(m，1H).
MS m/z：379(M+1).
[001386]N-环丙基-N-[(2R，4S)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.75-0.86(m，2H)，1.24-1.36(m，2H)，1.56(s，3H)，2.03-2.07(m，1H)，2.39(s，1H)，2.68-2.69(m，1H)，3.72(s，3H)，4.78-4.86(m，1H)，5.50(b，1H)，6.47-6.50(d，1H)，6.63-6.73(d，2H)，6.82-6.89(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.24-7.27(m，1H).
MS m/z：379(M+1).
[001387]4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸
[001388]依据下面的一般流程I，用N-环丙基-N-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺代替N-(4-环丙基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺并用4-溴-2，2-二甲基丁酸酯取代4-溴乙酸乙酯，合成4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。依据一般流程I，制备N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]丙酰胺；并依据该流程的其他部分，得到了4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸甲酯。
[001389]该原料溶解在比例为2∶1∶1的甲醇/四氢呋喃/水中，然后加入氢氧化钠(3当量)并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩混合物，用1N HCl水溶液酸化残留物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸。
1H-NMR(DMSO)δ：0.44-0.96(brm，4H)，1.01(s，6H)，1.14-1.22(m，1H)，1.26(d，3H)，1.76(t，2H)，2.02-2.05(m，1H)，2.29(br s，3H)，2.69-2.84(m，1H)，3.93(t，2H)，4.58-4.70(m，1H)，5.25-5.37(m，1H)，6.46(d，1H)，6.72(d，2H)，6.77-6.92(m，3H)，6.98(d，2H).
MS m/z：479(M+1).
表11：依据上述描述的一般方法制备的附加实施例化合物：
Figure A20058001859005191
[001390]被公开的抑制PGD2与CRTH2结合的化合物
[001391]放射性配体结合试验采用闪烁邻近测定法评价化合物抑制[3H]前列腺素D2(PGD2)结合克隆人CRTH2受体的能力，该克隆人CRTH2受体在HEK-293细胞(表达人CRTh2受体和α亚基或异源三聚体G蛋白16，其由Biosignal Company制备)中稳定被稳定表达。
[001392]结合缓冲液包含50mM Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐)(pH7.5)，5mM MgCl2并且在实施试验前立刻制备ImM EDTA。在两次最终浓缩试验的玻璃珠/膜溶液包括克隆表达被结合CRTH2受体的HEK-293细胞膜(该膜购于Biosignal)并且在两次最终浓缩试验制备[3H]PGD2并且在加入槽内之前用冰块储存。在第二十次最终浓缩试验中制备冷冻的PGD2并用在加入在此试验中使用的确定无特异性结合corning培养板#3653的槽中前用冰块储存。
[001393]在100％DMSO中制备10mM浆料浓度的化合物。为每个化合物构建10点浓度反应曲线，从10μM开始(最终浓缩测试)。在40次的最终浓缩测试下用9组连续三倍稀释液制备化合物。
[001394]向384培养板的适宜的槽中加入0.1μl每个浓度的化合物并且向确定无特异性结合的槽中加入2μl冷冻的PGD2。然后，向每个槽中加入20μl[3H]PGD2和20μl2x的玻璃珠/膜溶液。
[001395]室温下，将每个培养板孵育约2个小时，然后使用SPA氚方案以每孔1分钟用Packard Topcount计数。
[001396]确定了抑制PGD2(对PGD2用在KD值或更低值时)HEK-293细胞膜结合的百分比。试验总是n＝1、n＝2重复进行。
[001397]化合物G-I到G-34，H-1-H-22，H-24-35，H-37-H-63，H-65-H-89，H-91-H-106，H-105-H-167具有Ki；＜1uM.
[001398]有关本专利中的较佳实施方案被详细揭示或描述时，一个熟悉该领域技术的人能够理解，在不背离本专利附加权利要求中所界定的范围前提下，其中的形式和细节都会存在多种变化。

Claims (70)

1.一种结构通式I-A代表的化合物：
Figure A2005800185900002C1
或其药物用盐，其中：
环A为任选取代的单环芳香环；
R为-X1-R1；
Rx为-X2-R4；
X1和X2分别为-S(O)2-、-C(O)-或-C(O)NH-；
R1为：
A)具有5-6个环原子的芳基或杂环基，其与单环的非芳香性杂环或单环的芳环或杂芳环稠合，其中非芳香性杂环、芳环、或杂芳环被任选取代；或
B)具有5-6个环碳原子的芳基或杂芳基，并被下述取代：
i)T1-V-T-RY；
ii) T1-V-T-M-RY；或
iii)V-R9，其中R9为任选取代的非芳香性碳环或杂环基团；
其中具有5-6个环碳原子的芳基或杂芳基任选地分别进一步被1-2个由Rz表示的基团所取代；
每个Rz分别选自卤素、卤代烷基、Ro、-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR′C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R′)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR5SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2；
每个R’分别为氢、烷基、-C(O)ORo，S(O)2Ro，或-C(O)Ro；
每个Ro分别为氢或烷基、非芳香性杂环基团或芳基，且由Ro表示的烷基、非芳香性杂环基团和芳基任选地被一个或多个独立选自由R#表示的基团取代；
R#为R+，-OR+，-O(卤代烷基)，-SR+，-NO2，-CN，-N(R+)2，-NHCO2R+，-NHC(O)R+，-NHNHC(O)R+，-NHC(O)N(R+)2，-NHNHC(O)N(R+)2，-NHNHCO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-CO2R+，-C(O)R+，-C(O)N(R+)2，-OC(O)R+，-OC(O)N(R+)2，-S(O)2R+，-SO2N(R+)2，-S(O)R+，-NHSO2N(R+)2，-NHSO2R+，-C(＝S)N(R+)2，或-C(＝NH)-N(R+)2；
R+为-H、C1-C3烷基、单环杂芳基、非芳香性杂环基团或苯基，任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤基、-CN，-NO2、氨基、烷氨基或二烷氨基所取代；或-N(R+)2为非芳香性杂环基团，但由R+和-N(R+)2表示的包括次级环胺的非芳香性杂环基团任选地被酰化或烷基化；
V为共价键，-O-，-C(O)-，-N(R′)-，-S-，-S(O)-，-C(O)NR5-，-NR5C(O)-，-S(O)2NR5-，-NR5S(O)2-，或-S(O)2-；
T为C1-10，直链烯烃基；
T1为共价键，或C1-10直链烯烃基，其中T和T1一共含有不超过10个碳原子，且其中T和T1任选地和分别地在任何一个或更多个可取代碳原子上被卤代物、烷基、偕二烷基、偕二卤、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基、含O螺形非芳香性杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、或羟基取代；
M为选自单环芳基、杂芳基、单环非芳香性碳环、或杂环基团的任选取代基团；
RY为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-S(O)R5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2，-OR5，任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；
但是，当V为共价键时，T为C2-10，当V为-O-，-S-，或-N(R′)-，并且R y为-CN，-OH，-SH，-N(R5)2时，T为C2-10；
每个R5分别为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为含氮非芳香性杂环基；
R2为C1-3烷基；
R3为选自芳基、杂芳基、非芳香碳环、非芳香杂环的任选取代的单环或双环基；并且
R4为任选取代的C1-6烷基、C1-4羟烷基、或任选取代的C3-6环烷基，
但是，通式I-A表示的化合物不是下述化合物：
(±)-顺式-N-[1-(1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并呋喃-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸乙酯；(±)-顺式-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯氧基}-乙酸；(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(+)-顺式-N-[1-(4-氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(+)-顺式-N-{1--[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(4-二甲基氨基甲酰甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-乙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺基}-乙酸；(±)-顺式-N-[1-(1-异丙基-1H-苯并三唑基-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-4-{4-[2-甲基-4-(苯基-丙酰基-氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-碳基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-哌啶-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-{1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-{2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰胺)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酸甲酯；(±)-顺式-2-{4-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基]-苯胺}-丙酰胺；(+)-顺式-N-[I--(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-N-[1-(苯并[c]异噁唑-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-N-苯基-丙酰胺；(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰基-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯；(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-丙酰基-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸；(±)-顺式-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-丙酰胺；(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-{1-[4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(±)-顺式-3-(4-{4-[乙酰化-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯；(±)-顺式-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(4-环戊氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(±)-顺式-N-{1-[4-(4-乙酰化-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基-丁酸；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(2S，4R)-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(1H-四唑基-5-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(2S，4R)-N-{1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-[4-(吡啶-4-甲氧基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基}-乙酰胺；(2S，4R)-4-(3-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸；(2S，4R)-4-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2 S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[1-(I-异丙基-1H-苯并三唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙酸；(2S，4R)-3-(4-{4-[乙酰基-(4-氯-苯基)-氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯基)-丙烯酸；N-{(2S，4R)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-{(2R，4S)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-吗啉-4-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基丙酰胺；N-[(2R，4S)-2-甲基-1-(4-吗啉-4-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基丙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-{(2R，4S)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基丙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酸；N-{(2S，4R)-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；乙基4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯；N-[(2S，4R)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-苯基乙酰胺；N-{(2S，4R)-2-甲基-1--[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-苯基乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-乙基丁酰胺；N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(3-乙基-4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(4-氧代-4-吡咯烷-1-丁氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-(甲基磺酰基)丁酰胺；乙基4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁酸的多晶型物；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N-羟基丁酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(3-氰基丙氧基)丙甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(3-氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-)乙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吗啉-4-丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(4-氧代戊基)氧]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[(4-羟基-4-甲基戊基)氧代]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{4-[3-(1H-咪唑-1基)丙氧基]苯甲酰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-[2-甲基-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰基；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-{(2S，4R)-1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[4-(4-乙醇酰哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2 S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-吗啉-4-丙炔-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-3-丁炔酸；N-[(2S，4R)-1-(1H-苯并咪唑1-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-[(2S，4R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-苯丙三唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-1-[(1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸；N-((2S，4R)-1--{4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺；3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丙酸；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丁酸；{1-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)甲基]环丙基}乙酸；(2E)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)丁-2-烯酸；3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸；(2E)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2-甲基-2-丁烯酸；N-(4-氯苯基)-N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4-(3-{[(三氟甲基)璜酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酰胺；N-(4-氯苯基)-N-((2S，4R)-1-{[1-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙酰胺；5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸；3-(5-{[(2S，4R)-4-[乙酰基(4-氯苯基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙酸；(2S，4R)-N-(4-率-苯基)-N-[1-(1-异丙基-1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-乙酰胺；或(2S，4R)-N-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-1--{4-[3-(1 H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰基}--1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
环A为任选取代的单环芳基；
R为-X1-R1；
Rx为-X2-R4；
X1和X2各自为-S(O)2-，-C(O)-，或-C(O)NH-；
R1为：A)具有5-6个环原子的芳基或杂芳基，被下述基团取代：
i)T1-V-T-RY；
ii)T1-V-T-M-RY；或
iii)V-R9，其中R9为任选取代的非芳香性碳环或杂环基团；
其中由R1表示的芳基或杂芳基任选地进一步分别被1-2个选自由Rz表示的基团所取代；
B)具有5-6个环碳原子的芳基或杂芳基，其与单环的非芳香性杂环或单环的芳环稠合，其中非芳香性杂环或芳环被任选取代；
每个Rz分别选自卤素，卤代烷基，Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR′C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R′)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR5SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2；
每个R’分别为氢、烷基、-C(O)ORo、S(O)2Ro、或-C(O)Ro；
每个Ro分别为氢或烷基、非芳香性杂环基团或芳基，且由Ro表示的烷基、非芳香性杂环基团和芳基任选地被一个或多个独立选自由R#表示的基团所取代；；
R#为R+，-OR+，-O(卤代烷基)，-SR+，-NO2，-CN，-N(R+)2，-NHCO2R+，-NHC(O)R+，-NHNHC(O)R+，-NHC(O)N(R+)2，-NHNHC(O)N(R+)2，-NHNHCO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-CO2R+，-C(O)R+，-C(O)N(R+)2，-OC(O)R+，-OC(O)N(R+)2，-S(O)2R+，-SO2N(R+)2，-S(O)R+，-NHSO2N(R+)2，-NHSO2R+，-C(＝S)N(R+)2，或-C(＝NH)-N(R+)2；
R+为-H、C1-C3烷基、单环杂芳基、非芳香性杂环基团或苯基，任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤基、-CN，-NO2、氨基、烷氨基或二烷氨基所取代；或-N(R+)2为非芳香性杂环基团，但由R+和-N(R+)2表示的包括次级环胺的非芳香性杂环基团任选地被酰化或烷基化；
RY为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-S(O)R5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2，-OR5，任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；
V为共价键，-O-，-C(O)-，-N(R′)-，-S-，-S(O)-，-C(O)NR5-，-NR5C(O)-，-S(O)2NR5-，-NR5S(O)2-，或-S(O)2-；
T为C1-10，直链烯烃基；但是，当V为共价键时，T为C2-10，当V为-O-，-S-，或-N(R′)-并且RY为-CN，-OH，-SH，-N(R5)2时，T为C2-10；
T1为共价键，或C1-10直链烯烃基，其中T和T1一共包含不超过10个碳原子，并且其中T和T1任选地和分别在任何一个或多个可取代碳原子上被卤代物、烷基、偕二烷基、偕二卤、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺形环烷基、任选地N-取代含氮螺形非芳香性杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、或羟基所取代；
每个R5分别为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，  S(O)2CH3，  -C(O)OH，  -C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为含氮非芳香性杂环基；
M为任选取代的单环芳基、杂芳基、任选取代的单环非芳香性碳环或杂环基团；
R2为C1-3烷基；
R3为具有5-6个环原子的任选取代的芳基；并且
R4为C1-3烷基或C1-3羟烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
苯环A为任选取代的苯基；
R2为甲基或乙基；
R3为任选取代的苯基；
R4为甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、环丙基、环丁基、或异丙基；且X1和X2为-C(O)-。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中：
苯环A为任选取代的苯基；
R2为甲基或乙基；
R3为任选取代的苯基；
R4为甲基、乙基、羟甲基、或羟乙基；并且
X1和X2为-C(O)-。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R1为V-T-RY取代的苯环，并且任选地分别进一步被1-2个选自由Rz表示的基团所取代；
V为共价键，-O-或-N(R′)-；并且
T为C1-6直链烯烃基，任选地在任何一个或更多个可取代碳原子上被卤代物、烷基、偕二烷基、偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香杂环基、含O螺形非芳香性杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、或羟基所取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中：
R1为V-T-RY取代的苯环，并且任选地进一步被1-2独立选自由Rz表示的基团所取代；
V为共价键，-O-或-N(R′)-；并且
T为C1-6直链烯烃基，任选地在任何一个或更多个可取代碳原子上被卤代物、烷基、偕二烷基、卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、或羟基所取代。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中：
Ry为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-OR5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-N(R5)2，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基团、或由R8表示的任选取代的杂芳基；
R7为任选取代的哌啶酮基，噁唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑烷基，四氢噻吩，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁唑，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基；并且
R8为任选取代的呋喃基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻吩基，或咪唑基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R3为独立选自由R11表示的一个或多个基团任选取代的苯基；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro、-ORo、-O(卤代烷基)、-SRo、3，4-亚甲基-二氧、3，4-乙烯基-二氧、-NO2、-CN、-N(R′)2、-NR5CO2Ro、-NR’C(O)Ro、-NR′NR′C(O)Ro、-N(R′)C(O)N(R′)2、-NR′NR′C(O)N(R)2、-NR′NR′CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(R′)2、-S(O)Ro、-NR′SO2N(R′)2、-NR SO2Ro、-C(＝S)N(R′)2、-(CH2)1-4CO2Ro、-O(CH2)1-4CO2Ro、-(CH2)1-4CON(Ro)2、-O(CH2)1-4CON(Ro)2、-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro、-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro、-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2、-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2、和-C(＝NH)-N(R′)2。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R3为独立选自由R11表示的一个或多个基团任选取代的苯基；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro、-ORo、-O(卤代烷基)、-SRo、3，4-亚甲基-二氧、3，4-乙烯基-二氧、-NO2、-CN、-N(R′)2、-NR5CO2Ro、-NR’C(O)Ro、-NR′NR′C(O)Ro、-(R′)C(O)N(R′)2、-NR′NR′C(O)N(R)2、-NR′NR′CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(R′)2、-S(O)Ro、-NR′SO2N(R′)2、-NR SO2Ro、-C(＝S)N(R′)2、和-C(＝NH)-N(R′)2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
RY为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，  -NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5C(O)N(R5)2，-OH，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基团，或由R8表示的任选取代的杂芳基；
每个R5分别为H或烷基，或N(R5)2为含氮非芳香性杂环基团；
R7为任选取代的基团，选自哌啶酮基，吗啉基，咪唑啉酮基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基；
R8为任选取代的基团，选自四唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或咪唑基；
V为共价键，或-O-；并且
T为C1-5直链烯烃基，其任选地在临接RY的碳原子上被卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基团、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基进行取代。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中V为-O-。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中V为共价键并且T为任选地在临接RY的碳原子上用烷基、偕二烷基，卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基团进行取代的C1-5直链烯烃基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、卤代烷基、Ro、-ORo、-O(卤代烷基)、-SRo、-NO2、-CN、-N(R′)2、-NR CO2Ro、-NR’C(O)Ro、-NR′NR′C(O)Ro、-N(R′)C(O)N(R′)2、-NR′NR′C(O)N(R)2、-NR′NR′CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(R′)2、-S(O)Ro、-NR′SO2N(R′)2、-NR SO2Ro、-C(＝S)N(R′)2、和-C(＝NH)-N(R′)2、(CH2)nCO2Ro、-O(CH2)nCO2Ro、-(CH2)nOH、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)N(Ro)2、或-O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
N为1-4的整数；
R1为在间位或对位被V-T-Ry任选取代的苯环，并且任选地进一步被1-2个独立选自由Rz表示的基团所取代；
每个Rz分别选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-CO2Ro，-NR’SO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，和-OC(O)N(Ro)2；
每个R11独立地选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，3，4-亚甲基-二氧，3，4-乙烯基-二氧，-CO2Ro，-C(O)Ro，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，--C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，和-OC(O)N(Ro)2；
每个R′独立地为H或烷基；
每个Ro独立地为氢、卤代烷基或烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中：
RY为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，N-取代2-咪唑烷基，N′-取代N-咪唑烷基，N-取代4-咪唑烷基，N-取代5-咪唑烷基，N-咪唑啉酮基，4-咪唑啉酮基，5-咪唑啉酮基，N-取代4-咪唑啉酮基，N-取代5-咪唑啉酮基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-吡咯烷-2-酮基，，3-吡咯烷-2-酮基，4-吡咯烷-2-酮基，5-吡咯烷-2-酮基，N-取代3-吡咯烷-2-酮基，N-取代4-吡咯烷-2-酮基，N-取代5-吡咯烷-2-酮基，N-吡咯烷-3-酮基，2-吡咯烷-3-酮基，4-吡咯烷-3-酮基，5-吡咯烷-3-酮基，N-取代2-吡咯烷-3-酮基N-取代4-吡咯烷-3-酮基，N-取代5-吡咯烷-3-酮基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，N-哌啶-2-酮基，3-哌啶-2-酮基，4-哌啶-2-酮基，5-哌啶-2-酮基，6-哌啶-2-酮基，N-取代3-哌啶-2-酮基，N-取代4-哌啶-2-酮基，N-取代5-哌啶-2-酮基，N-取代6-哌啶-2-酮基，N-哌啶-3-酮基，2-哌啶-3-酮基，4-哌啶-3-酮基，5-哌啶-3-酮基，6-哌啶-3-酮基，N-取代2-哌啶-3-酮基，N-取代4-哌啶-3-酮基，N-取代5-哌啶-3-酮基，N-取代6-哌啶-3-酮基，N-哌啶-4-酮基，2-哌啶-4-酮基，3-哌啶-4-酮基，5-哌啶-4-酮基，6-哌啶-4-酮基，N-取代2-哌啶-4-酮基，N-取代3-哌啶-4-酮基，N-取代5-哌啶-4-酮基，N-取代6-哌啶-4-酮基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，呋喃基，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，4-(1，2，3)噁二唑基，5-(1，2，3)噁二唑基，3-(1，2，4)噁二唑基，5-(1，2，4)噁二唑基，3-(1，2，5)噁二唑基，4-(1，2，5)噁二唑基，2-(1，3，4)噁二唑基，5-(1，3，4)噁二唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，N-取代2-吡咯基，N-取代3-吡咯基，N-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，N-取代3-吡唑基，N-取代4-吡唑基，N-取代5-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基；
V为-O-，并且
T为被氟、甲基、偕二甲基，偕二氟基、氟代甲基、螺形环丙基、螺形环丁基、任选N-取代螺形氮杂环丁基、任选N-取代螺形氮丙啶基、任选N-取代螺形吡咯烷基、任选N-取代螺形哌啶基、胺、甲基胺、二甲基胺、或羟基在临接Ry碳原子上取代的C1-3直链烯烃基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中：
每个Rz独立选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)；
R3为被独立地选自由R11表示的一个或多个基团在间位或对位任选取代的苯环；并且
每个R11各自独立是选自卤素、卤代烷基、-Ro、-ORo、-N(R′)2、-NR’SO2Ro、和-O(卤代烷基)的取代物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
Ry为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；，N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基；并且
R5为H、甲基或乙基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中：环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；每个R14独立为卤素，卤，Ro，-ORo，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，-NHSO2Ro，-NHCORo，-CN，-NHC(O)N(Ro)2，-(CH2)nOH，-O(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Ro)2，或-O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
R1为在对位被V-T-Ry任选取代的苯环，并且任选地进一步被Rz在间位取代；
Rz为氯，氟，溴，-ORo，-Ro；
R3为任选地由R11对位取代的苯环；
R11氯，氟，溴，-ORo，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，-Ro；
R′独立为H或C1-3烷基；
Ro独立为氢、卤代烷基或C1-3烷基。
18.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R1为V-R9取代的苯基，其中R9为任选取代的非芳香性碳环或杂环基，并且任选地进一步被1-2个独立选自由Rz表示的基团所取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中：
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro、-ORo、-O(卤代烷基)、-SRo、3，4-亚甲基-二氧基、3，4-乙烯基-二氧基、-NO2、-CN、-N(R′)2、-NR5CO2Ro、-NR’C(O)Ro、-NR′NR′C(O)Ro、-N(R′)C(O)N(R′)2、-NR′NR′C(O)N(R)2、-NR′NR′CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(R′)2、-S(O)Ro、-NR′SO2N(R′)2、-NR SO2Ro、-C(＝S)N(R′)2、-(CH2)1-4CO2Ro、-O(CH2)1-4CO2Ro、-(CH2)1-4CON(Ro)2、-O(CH2)1-4CON(Ro)2、-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro、-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro、-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2、-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2、和-C(＝NH)-N(R′)2。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中：
R3为被独立选自由R11表示的一个或多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，3，4-亚甲基-二氧基，3，4-乙烯基-二氧基，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR’SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中：
R9为任选取代的环己基，唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁烷基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，异噻唑烷基S，S，二氧化物，1，2，5-四氢噻二唑S，S-二氧化物或哌啶基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中：
R9为任选取代的环己基，唑烷基，噁唑烷酮基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁烷基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，异噻唑烷基S，S，二氧化物，或哌啶基。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、卤代烷基、Ro、-ORo、-O(卤代烷基)、-SRo、-NO2、-CN、-N(R′)2、-NR CO2Ro、-NR’C(O)Ro、-NR′NR′C(O)Ro、-N(R′)C(O)N(R′)2、-NR′NR′C(O)N(R)2、-NR′NR′CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(R′)2、-S(O)Ro、-NR′SO2N(R′)2、-NR’SO2Ro、-C(＝S)N(R′)2、和-C(＝NH)-N(R′)2、-(CH2)nCO2Ro、-O(CH2)nCO2Ro、-(CH2)nOH、-O(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)N(Ro)2、或-O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
N为1-4的整数；
R1为被V-R9表示的非芳香性碳环或杂环基在间位或对位任选取代的苯环，并且任选地进一步被1-2个独立选自由Rz表示的基团所取代；
每个Rz分别选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-CO2Ro，-C(O)Ro，-NR’SO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，和-OC(O)N(Ro)2；
V为共价键，或-O-；并且
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11分别选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，3，4-亚甲基-二氧，3，4-乙烯基-二氧，-CO2Ro，--N(R′)2，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-NR’SO2Ro，--OC(O)Ro，和-OC(O)N(Ro)2；
每个R′分别为H或烷基；
每个Ro分别为氢、卤代烷基或烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中：
R9为唑烷基、噻唑基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，每个任选地被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-R12C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、-S(O)2R12、-S(O)2COR12、-S(O)2N(R12)、-S(O)2OR12、-S(O)OR12、-OR12、-SR12、-CN、-NR12C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nC(O)NRo、-(CH2)nC(CH3)2CO2H、-(CH2)nC(CH3)2C(O)NRo或-N(R12)2所取代；
n为从1到4的整数，并且
每个R12分别为-H，烷基，卤代烷基，或羟烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中：
每个Rz独立选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)；
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团在间位或对位任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、-Ro、-ORo、-N(R′)2、-NR’SO2Ro、和-O(卤代烷基)。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中：
R9为N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，每个基团被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12、-C(O)R12、-OC(O)R12、或-C(O)N(R12)2在可取代碳原子上任选取代，其中N-取代物为烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12、-C(O)R12、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nC(O)NRo、-(CH2)nC(CH3)2CO2H、-(CH2)nC(CH3)2C(O)NRo或-C(O)N(R12)2；并且
n为从1到4的整数。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素，Ro，-ORo，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，-NHSO2Ro，-NHCORo，-CN，-NHC(O)N(Ro)2，-(CH2)nOH，O(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Ro)2，或O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
n为从1到4的整数；
R1为被V-R9表示的非芳香性碳环或杂环基对位任选取代的苯环，并且任选地进一步被Rz间位取代；
Rz为氯，氟，溴，-ORo，或-Ro；
R3为被R11对位任选取代的苯环；
R11氯，氟，溴，-ORo，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，或-Ro；
R′独立为H或C1-3烷基；和
Ro独立为氢、卤代烷基或C1-3烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中：
R9为N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，每个基团被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，或-C(O)N(R12)2在可取代碳原子上任选取代，其中N-取代物为烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nC(O)NRo，-(CH2)nC(CH3)2CO2H，-(CH2)nC(CH3)2C(O)NRo或-C(O)N(R12)2；
n为从1到4的整数；并且
每个R12独立为氢、甲基或乙基。
29.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R1是苯基，与任选取代的R10所代表的单环非芳香杂环或R13所代表的单环芳香环稠和。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2，-(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，-(CH2)nOH，-O(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Ro)2，或-O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
n为1-4的整数；
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，3，4-亚甲基-二氧基，3，4-乙烯基-二氧基，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR5CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，-(CH2)1-4CO2Ro，-O(CH2)1-4CO2Ro，  -(CH2)1-4CON(Ro)2，  -O(CH2)1-4CON(Ro)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2，和-C(＝NH)-N(R′)2。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2，-(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，-(CH2)nOH，-O(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Ro)2，或-O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
N为1-4的整数；
R3为独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，3，4-亚甲基-二氧基，3，4-乙烯基-二氧基，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR’CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中：
R10为噁唑烷基，噁唑烷酮基，二氧戊环基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁烷基，二硫戊环基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，哌啶基，四氢噻吩基S，S二氧化物，硫代吗啉基，S，S二氧化物，或四氢硫代吡喃基，S，S二氧化物，每一个被任选取代；并且
R13为吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、环戊二烯基、和硫代噻吩基，S，S二氧化物，每个被任选取代。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中：
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，3，4-亚甲基-二氧基和3，4-乙烯基-二氧基，-CO2Ro，-C(O)Ro，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，和-OC(O)N(Ro)2；
每个R′分别为H或烷基；
每个Ro分别为氢、卤代烷基或烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中：
R10为四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每一个在任何可取代的碳环原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，并且它们每个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2任选取代；
R13为三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，每个在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选取代，并且每一个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-S(O)2R12，S(O)2N(R12)2，-C(O)N(R12)2任选取代；并且
每个R12分别为H、烷基、卤代烷基、或羟烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中：
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团在间位或对位任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、-Ro，-ORo，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，和-O(卤代烷基)。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中：
R10为哌啶基、哌嗪基、二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基，每一个在任何可取代的碳环原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，或-C(O)N(R12)2任选取代，并且每个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2任选取代；
R13为三唑基、咪唑基、或吡咯基，每个在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)N(R12)2任选取代，并且每一个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-S(O)2R12，S(O)2N(R12)2，-C(O)N(R12)2任选取代。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素，Ro，-ORo，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，NHSO2Ro，-NHCORo，-CN，NHC(O)N(Ro)2，(CH2)nOH，O(CH2)nOH，(CH2)nC(O)N(Ro)2，或O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
n为从1到4的整数；
R3为被R11对位任选取代的苯环；
R11氯，氟，溴，-ORo，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，或-Ro；
R′独立为H或C1-3烷基；和
Ro独立为氢、卤代烷基或C1-3烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中：
R10为哌啶基、哌嗪基、吗啉基，并且任选地被甲基、乙基、异丙基、-C(O)OR12，C(O)NH2或-C(O)R12进行N-取代；R13为三唑基，任选地被甲基、乙基、异丙基、-C(O)OR12，C(O)NH2或-C(O)R12进行N-取代；并且每个R12分别为H、甲基、或乙基。
39.根据权利要求29所述的化合物，其中：
R10为四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每一个在任何可取代的碳环原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选取代，并且每个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2任选取代；
每个R12分别为H、烷基、卤代烷基、或羟烷基；
R13为三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，每个在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选取代；
T2为C1-6，为在一个或更多个可取代环碳原子上被卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基、含氧的螺形非芳香性杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基任选取代；
RY1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-OR5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-N(R5)2，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基，或由R8表示的任选取代的杂芳基；
R7为任选取代的哌啶酮基，噁唑烷基，噁唑烷酮基团(噁唑烷酮基)，噻唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑烷基，四氢噻吩，吗啉基，硫代吗啉基，咪唑烷基，咪唑啉酮基，二噁唑基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基；
R8为任选取代的呋喃基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，噻吩基，或咪唑基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，和-C(＝NH)-N(R′)2，-(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，-(CH2)nOH，-O(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Ro)2，或-O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
n为1-4的整数；
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，-SRo，3，4-亚甲基-二氧基，3，4-乙烯基-二氧基，-NO2，-CN，-N(R′)2，-NR5CO2Ro，-NR’C(O)Ro，-NR′NR′C(O)Ro，-N(R′)C(O)N(R′)2，-NR′NR′C(O)N(R)2，-NR′NR′CO2Ro，-C(O)C(O)Ro，-C(O)CH2C(O)Ro，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-OC(O)N(Ro)2，-S(O)2Ro，-SO2N(R′)2，-S(O)Ro，-NR′SO2N(R′)2，-NR SO2Ro，-C(＝S)N(R′)2，-(CH2)1-4CO2Ro，-O(CH2)1-4CO2Ro，-(CH2)1-4CON(Ro)2，-O(CH2)1-4CON(Ro)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2，和-C(＝NH)-N(R′)2。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中：
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素，卤代烷基，-Ro，-ORo，-O(卤代烷基)，3，4-亚甲基-二氧基，3，4-乙烯基-二氧基，-CO2Ro，-C(O)Ro，-N(R′)2，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，-NR’SO2Ro，和-OC(O)N(Ro)2；
每个R′独立地为H或烷基；并且
每个Ro独立地为氢、卤代烷基或烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中：
RY1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2R5，-NR5C(O)N(R5)2，-OH，由R7表示的任选取代的非芳香性杂环基，或由R8表示的任选取代的杂芳基；
每个R5独立地为H或烷基，或N(R5)2为含氮非芳香性杂环基团；
R7为哌啶酮基，吗啉基，咪唑啉酮基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌嗪基，或哌啶基；
R8为四唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或咪唑基；
T2为C1-5直链烯烃基，其任选地在临接RY的碳原子上被用卤素、烷基、偕二烷基，偕二卤、卤代烷基、螺形环烷基、任选N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基团、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基进行取代；
R10表示的基团为吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每个为被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-R12C(O)OR12-，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，或-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，任选取代；
R13表示的基团为三唑基、咪唑基、或吡咯基，每个被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-S(O)2R12，-S(O)2COR12，-S(O)2N(R12)2，-S(O)2OR12，-S(O)OR12，-OR12，-SR12，-CN，-NR12C(O)N(R12)2，-OC(O)N(R12)2，-N(R12)2，-(CH2)1-4CO2R12，-O(CH2)1-4CO2R12，-(CH2)1-4CON(R12)2，-O(CH2)1-4CON(R12)2，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12，-(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2，-O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2任选取代。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中：
R3为被独立选自由R11表示的一个或更多个基团在间位或对位任选取代的苯环；并且
每个R11独立选自卤素、卤代烷基、-Ro，-ORo，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，和-O(卤代烷基)。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中：
RY1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，N-取代2-吗啉基，N-取代3-吗啉基，N-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，N-取代2-咪唑烷基，N′-取代N-咪唑烷基，N-取代4-咪唑烷基，N-取代5-咪唑烷基，N-咪唑啉酮基，4-咪唑啉酮基，5-咪唑啉酮基，N-取代4-咪唑啉酮基，N-取代5-咪唑啉酮基，N-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，N-取代2-吡咯烷基，N-取代3-吡咯烷基，N-吡咯烷-2-酮基，，3-吡咯烷-2-酮基，4-吡咯烷-2-酮基，5-吡咯烷-2-酮基，N-取代3-吡咯烷-2-酮基，N-取代4-吡咯烷-2-酮基，N-取代5-吡咯烷-2-酮基，N-吡咯烷-3-酮基，2-吡咯烷-3-酮基，4-吡咯烷-3-酮基，5-吡咯烷-3-酮基，N-取代2-吡咯烷-3-酮基N-取代4-吡咯烷-3-酮基，N-取代5-吡咯烷-3-酮基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，N-取代2-哌啶基，N-取代3-哌啶基，N-取代4-哌啶基，N-哌啶-2-酮基，3-哌啶-2-酮基，4-哌啶-2-酮基，5-哌啶-2-酮基，6-哌啶-2-酮基，N-取代3-哌啶-2-酮基，N-取代4-哌啶-2-酮基，N-取代5-哌啶-2-酮基，N-取代6-哌啶-2-酮基，N-哌啶-3-酮基，2-哌啶-3-酮基，4-哌啶-3-酮基，5-哌啶-3-酮基，6-哌啶-3-酮基，N-取代2-哌啶-3-酮基，N-取代4-哌啶-3-酮基，N-取代5-哌啶-3-酮基，N-取代6-哌啶-3-酮基，N-哌啶-4-酮基，2-哌啶-4-酮基，3-哌啶-4-酮基，5-哌啶-4-酮基，6-哌啶-4-酮基，N-取代2-哌啶-4-酮基，N-取代3-哌啶-4-酮基，N-取代5-哌啶-4-酮基，N-取代6-哌啶-4-酮基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，N′-取代N-哌嗪基，N-取代2-哌嗪基，呋喃基，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，4-(1，2，3)噁二唑基，5-(1，2，3)噁二唑基，3-(1，2，4)噁二唑基，5-(1，2，4)噁二唑基，3-(1，2，5)噁二唑基，4-(1，2，5)噁二唑基，2-(1，3，4)噁二唑基，5-(1，3，4)噁二唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，N-取代2-吡咯基，N-取代3-吡咯基，N-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，N-取代3-吡唑基，N-取代4-吡唑基，N-取代5-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基；
T2为被氟、甲基、偕二甲基，偕二氟基、氟甲基、螺形环丙基、螺形环丁基、任选N-取代螺形氮杂环丁基、任选N-取代螺形氮丙啶基、任选N-取代螺形吡咯烷基、任选N-取代螺形哌啶基、胺、甲基胺、二甲基胺、或羟基取代的C1-4直链烯烃基；
R10为吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基，每个为被T2-RY1N取代，并在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12-C(O)R12、-OC(O)R12进一步任选取代；并且
R13为咪唑基、或吡咯基，每个为被T2-RY1N取代，并且每个在任何可取代的环碳原子上被烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)N(R12)2进一步任选取代，并且每一个在任何可取代的环氮原子上被烷基、卤代烷基、羟烷基、-C(O)OR12，-C(O)R12，-R12C(O)OR12-，-S(O)2R12，S(O)2N(R12)2，-C(O)N(R12)2任选取代。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中：
环A为在第6个和第7个位点被R14任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素，Ro，-ORo，-CO2Ro，-C(O)Ro，-C(O)N(Ro)2，-OC(O)Ro，(CH2)nCO2Ro，-O(CH2)nCO2Ro，NHSO2Ro，-NHCORo，-CN，NHC(O)N(Ro)2，(CH2)nOH，O(CH2)nOH，(CH2)nC(O)N(Ro)2，或O(CH2)nC(O)N(Ro)2；
n为从1到4的整数；
R3为被R11对位任选取代的苯环；
R11氯，氟，溴，-ORo，-N(R′)2，-NR’SO2Ro，或-Ro；
R′独立为H或C1-3烷基；和
Ro独立为氢、卤代烷基或C1-3烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中：
Ry1为-C(O)OR5，-C(O)N(R5)2，-OH，N-四唑基，5-四唑基，N-取代5-四唑基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基；N-取代2-咪唑基，N-取代4-咪唑基，或N-取代5-咪唑基；
R10代表的基团为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、T2-RY1N-取代，并在任何氮原子的α碳原子上被甲基或偕二甲基任选取代；并且
R13代表的基团为三唑基、被T2-RY1N取代，并在任何氮原子的α碳原子上被甲基任选取代。
47.一种由下面结构通式代表的化合物：
Figure A2005800185900038C1
或其药物用盐，其中：
V为共价键或-O-；
T为未取代的直链C1-10烯烃基；
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2、-OR5、任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；
每个R5独立地为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)Ome，-C(O)Oet，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为任选取代的含氮非芳香性杂环基团。
48.一种由下面结构通式代表的化合物：
Figure A2005800185900039C1
或其药物用盐，其中：
V为共价键或-O-；
T为被烷基、偕二烷基、卤代烷基、螺形环烷基、或任选N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基团取代的直链C1-10烯烃基；
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2、-OR5、任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；并且
每个R5独立地为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为任选取代的含氮非芳香性杂环基团。
49.一种由下面结构通式代表的化合物：
Figure A2005800185900040C1
或其药物用盐，其中：
V为-O-；
T为被卤素、烷基、偕二烷基、偕二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺形环烷基、任选地N-取代的含氮螺形非芳香性杂环基团、胺、烷基胺、二烷基胺、或羟基在任何一个或更多个可取代碳原子上任选取代的直链C1-10烯烃基；
Ry为-C(O)OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5，-S(O)2R5，-S(O)2COR5，-S(O)2N(R5)2，-NR5S(O)2，-NR5S(O)2R5，S(O)2OR5，-S(O)OR5，-SR5，-C(O)NR5S(O)2R5，-CN，-NR5C(O)N(R5)2，-OC(O)N(R5)2，-N(R5)2、-OR5、任选取代的非芳香性杂环基或任选取代的杂芳基；并且
每个R5独立地为-H，烷基，卤代烷基，羟烷基，羧烷基，-C(O)OCH2C6H5，S(O)2CH3，-C(O)OH，-C(O)OMe，-C(O)OEt，C(O)NH2，苯甲基，吡咯烷基，吗啉基，或-N(R5)2为任选取代的含氮非芳香性杂环基团。
50.一种药物组合物，其包括药物用载体或稀释剂和权利要求1、2、47、48、或49所述的化合物。
51.一种治疗需要治疗的主体的炎性疾病、紊乱或病症的方法，其包括对主体进行有效剂量的权利2、47、48、或49所述化合物所代表化合物的给药。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述的炎性疾病、紊乱或病症为过敏性鼻炎、风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、特应性皮炎或过敏性哮喘。
53.根据权利要求5 1所述的方法，其中所述的炎性疾病、紊乱或病症为过敏性鼻炎或过敏性哮喘。
54.一种制备下面结构通式代表的化合物的方法：
该方法包括Ar-NH2与
Figure A2005800185900041C2
反应的步骤；
其中Ar为任选取代的单环芳基并且R2为C1-3烷基。
55.根据权利要求54所述的方法，其中Ar为任选取代的苯基并且R2为甲基或乙基。
56.根据权利要求55所述的方法，其中Ar为被R14间位或对位任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、氰基、Ro，-OR30、-CO2R31、-C(O)Ro、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Ro、(CH2)nCO2R31、-O(CH2)nCO2R31、NHSO2Ro、NHC(O)NRx 2、(CH2)nOR30、O(CH2)nOR30、(CH2)nC(O)NRo 2、或O(CH2)nC(O)N(Rx)2；
n为从1到4的整数；
Ro独立地为氢，C1-C3卤代烷基，C1-3烷基；
一个Rx为-H或C1-C3烷基；另一个Rx为胺保护基团；
R30为乙醇保护基团；并且
R31为羧酸保护基团。
57.根据权利要求56所述的方法，其中Ar为苯基。
58.一种制备下面结构通式代表的化合物的方法，：
Figure A2005800185900042C1
起始化合物由下面结构通式代表，
Figure A2005800185900042C2
上述方法包括还原起始化合物的羰酰胺来形成中间体，
然后环化中间体形成产物化合物，其中-C(O)ORz为酰胺保护基。
59.根据权利要求58所述的方法，其中Rz为取代的或非取代的烷基、烯丙基或芳基。
60.根据权利要求59所述的方法，其中通过硼氢化钠和Lewis酸与起始化合物反应还原起始化合物的羰酰胺，并且在酸存在下将中间体环化。
61.根据权利要求60所述的方法，其中Ar为任选取代的苯基并且R2为甲基或乙基。
62.根据权利要求60所述的方法，其中Rz为苯甲基、甲基、乙基、烯丙基、2，2，2，-三氯甲基、2，2，2-三氯-叔丁基、叔丁基或芴基甲基。
63.根据权利要求58所述的方法，其中起始化合物由氨基酸和H2NC(O)ORz酰胺化制备而成，其中上述氨基酸由下面结构通式表示：
Figure A2005800185900043C1
64.根据权利要求63所述的方法，其中上述的酰胺化反应通过氨基酸与羧酸活化剂反应形成中间体，然后使活化的中间体与H2NC(O)ORz反应来实现。
65.根据权利要求63所述的方法，其中羧酸活化剂为羰基二咪唑。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述的酰胺化反应通过氨基酸与羧酸活化剂反应形成中间体，然后使活化的中间体与NH3或其功能化等价物反应形成由下面结构通式代表的甲酰胺中间体来实现：
Figure A2005800185900044C1
使甲酰胺中间体与X-C(O)ORz反应，其中X为离去基团。
67.根据权利要求63所述的方法，其中氨基酸由Ar-NH2与
Figure A2005800185900044C2
反应制备而成。
68.根据权利要求67所述的方法，其中Ar为任选取代的苯基并且R2为甲基或乙基。
69.根据权利要求68所述的方法，其中Ar为由R14在六位和七位任选取代的苯基；
每个R14独立为卤素、氰基、Ro，-OR30，-CO2R31，-C(O)Ro，-C(O)N(Rx)2，-OC(O)Ro，(CH2)nCO2R31，-O(CH2)nCO2R31，NHSO2Ro，NHC(O)N(Rx)2，(CH2)nOR30，O(CH2)nOR30，(CH2)nC(O)N(Rx)2，或O(CH2)nC(O)N(Rx)2；
n为从1到4的整数；
Ro独立地为氢，C1-3卤代烷基，C1-3烷基；
一个RX为-H或C1-C3烷基；另一个Rx为胺保护基团；
R30乙醇保护基团；并且
R31羧酸保护基团。
70.根据权利要求69所述的方法，其中Ar为苯基。
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