JP2007532555A - 炎症性疾患の処置のためのpgd2レセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
CRTH2はTh2細胞(非特許文献1)、好酸球および好塩基球(非特許文献2)に発現されるGタンパク質共役型化学誘引物質受容体である。プロスタグランジンD2(PGD2)はCRTH2に対する天然リガンドであって、肥満細胞から生産される主要炎症メディエーターである。PGD2によるCRTH2の活性化は、好酸球および好塩基球のようなエフェクター細胞の移動、活性化、プライミングおよび延長された生存を直接的にまたは間接的に誘導することによってアレルギー性炎症応答の共働に関与する(非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5)Th2細胞の移動および活性化を誘導することが示されている(非特許文献2;非特許文献6)。アレルギー性炎症の開始および維持におけるPGD2の役割もまた、PGD2シンターゼによるイン・ビボでのPGD2の過剰産生が気道炎症を悪化することを示すことによって、喘息のマウスモデルにおいて示されている(非特許文献7)。
Nagataら、J.Immunol.、1999年、第162巻、p.1278−1286 Hiraiら、J.Exp.Med.、2001年、第193巻、p.255−261 Sanzら、J.Immunol.、1998年、第160巻、p.5637−5645 Popeら、J.Allergy Clin.Immunol.、2001年、第108巻、p.594−601 Teran L.M.、Clin.Exp.Allergy、1999年、第29巻、p.287−290 Gervaisら、J.Allergy Clin.Immunol.、2001年、第108巻、p.982−988 Fujitaniら、J.Immunol.、2002年、第168巻、p.443−449
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物はCRTH2およびその天然リガンドPGD2の間の相互作用の阻害剤として有効である。かくして、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、炎症性成分で炎症障害および/または複数の障害を治療するのに有用である。
環Aは所望により置換されていてもよい単環芳香族環であり:
Rは、−X1−R1−であり、ここに:
X1は結合、S(O)、S(O)2、C(O)またはC(O)NHであり、但し、X1が結合、SOまたはSO2である場合、R1はHではなく;
R1はH、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;
Xは、−C(O)−または−C(R2)2−であり、ここに:
各R2は、独立して、−H、−X4−R8、または所望により置換されていてもよい、脂肪族基、シクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;
Rxは−X2−R4であり、ここに:
X2は結合、S(O)、S(O)2、C(O)またはC(O)NHであり;および
R4は−H、−X6−R10、または所望により置換されていてもよい、脂肪族基、シクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;
但し、X2が結合、SOまたはSO2である場合、R4はHではなく;
R3は所望により置換されてしてもよい、シクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;あるいは−NRxR3は、一緒になって、所望により置換されていてもよい非芳香族窒素含有複素環であり;
X4およびX6は、各々、独立して、ハロ、−OH、=O、C1−C3アルコキシ、ニトロおよびシアノより群から選択される1以上の基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基であり;
R5およびR6は、各々、独立して、HまたはC1−C3アルキルであり;
R8およびR10は、各々、独立して、H、−C1(O)OR”、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;
R”はHまたはR13であり;および
R13はC1−C6アルキルまたはC3−C8シクロアルキルである。
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
環Aは所望により置換されていてもよい単環芳香族環であり;
RはX1−R1であり;
Rxは−X2−R4であり、R3は所望により置換されていてもよい芳香族環であり、あるいは、−NRxR3は、一緒になって、所望により置換されていてもよい非芳香族窒素含有複素環であり;
Xは−C(O)または−C(R2)2−であり;
X1およびX2は、各々、独立して、結合、S(O)、S(O)2、C(O)またはC(O)NHであり;
R1はH、あるいは、所望により置換されていてもよい、シクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;
但し、X1が結合、SOまたはSO2である場合、R1はHではなく;
各R2は、独立して、H、−X4−R8、または所望により置換されていてもよい、脂肪族基、シクロ脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であり;
R4はH、−X6−R10、または所望により置換されていてもよい、脂肪族基、シクロ脂肪族基、芳香族基、または非芳香族複素環基であり;
但し、X2が結合、SOまたはSO2である場合、R4はHではなく;
X4およびX6は、各々、独立して、ハロ、−OH、=O、C1−C3アルコキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される1以上の基で所望により置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基であり;
R5およびR6は、各々、独立して、HまたはC1−C3アルキルであり、および;
R8およびR10は、各々、独立して、H、−C(O)OR”、あるいは所望により置換されていてもよい、シクロ脂肪族基、芳香族基、または非芳香族複素環基であり;
R”は、HまたはR13であり、および;
R13はC1−C6アルキルまたはC3−C8シクロアルキルである。
N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−1−(4−ニトロベンゾイル)−4−キノリニル]−アセトアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(2−ヨードベンゾイル)−2−メチル−4−キノリニル]−アセトアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−1−(2−メチル−1−オキソプロピル)−4−キノリニル]−アセトアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−キノリニル]−アセトアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−1−[(4−ニトロフェニル)メチル]−4−キノリニル]−アセトアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(3−メトキシベンゾイル)−2−メチル−4−キノリニル]−アセトアミド;N−(1−アセチル1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−ブタンアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−1−(1−オキソブチル)−4−キノリニル]−アセトアミド;N−(1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−ヘキサンアミド;N−(1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−ペンタンアミド;N−(1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−プロパンアミド;1−ベンゾイル1,2,3,4−テトラヒドロ−4−(N−フェニルアセトアミド)キナルジン;N−(1−アセチル−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−アセトアミド;N−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−6−ニトロ−4−キノリル)−アセトアニリド;N−1−アセチル−6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル]−アセタニリド;N−(1−アセチル1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−アセトアミド;N−(1−ベンゾイル−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−アセトアミド;N−(1−ベンゾイル−6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−アセトアミド;N−(1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチル−4−キノリニル)−N−フェニル−ブタンアミド;N−フェニル−N−[1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(3−フルオロベンゾイル)−2−メチル−4−キノリニル]−ヘキサンアミド;N−[1−(3−クロロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド;N−[1−(4−フルオロ−ペンゾイル)−2−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド;ペンタン酸(1−ベンゾイル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミド;N−(1−ベンゾイル−6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミド;N−[6−(クロロ−1−(フロオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミド;N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−4−フェニル−アセトアミド;N−(1−ベンゾイル−6−ニトロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミド;N−(1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−ブチラミド;またはN−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−2,2−ジメチル−N−フェニル−プロピオンアミド以外の化合物を含む。
本発明のもう1つの実施形態は構造式I−A:
環Aは所望により置換されていてもよい単環芳香族であり;
Rは−X1−R1であり;
RXは−X2−R4であり;
X1およびX2は、各々、独立して、−S(O)2−、−C(O)−または−C(O)NH−であり;
R1は:
A)単環非芳香族複素環または単環芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合した、5ないし6の環原子を有する芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、ここに、該非芳香族複素環、該芳香族環、またはヘテロ芳香族環は所望により置換されていてもよく、あるいは
B)
i)T1−V−T−RY;
ii)T1−V−T−M−RY;または
iii)V−R9、ここに、R9は所望により置換されていてもよい非芳香族炭素環または複素環基であり;
ここに、5ないし6の環原子を有する芳香族基またはヘテロ芳香族基は所望によりRZによって表される1ないし2の独立して選択される基によってさらに置換され;
各RZは、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2,−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2R0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(Ro)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2および−C(=NH)−N(R’)2から選択され;
各R’は、独立して、水素、アルキル、−C(O)OR0、S(O)2R0、または−C(O)R0であり;
各R0は、独立して、水素、またはアルキル基非芳香族複素環基、または芳香族基であり、およびR0によって表されるアリール非芳香族複素環基および芳香族基は、所望により、R#によって表される1以上の独立して選択される基で置換されていてもよく;
R#はR+、−OR+、−O(ハロアルキル)、−SR+、−NO2、−CN、−N(R+)2、−NHCO2R+、−NHC(O)R+、−NHNHC(O)R+、−NHC(O)N(R+)2、−NHNHC(O)N(R+)2、−NHNHCO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−CO2R+、−C(O)R+、−C(O)N(R+)2、−OC(O)R+、−OC(O)N(R+)2、−S(O)2R+、−SO2N(R+)2、−S(O)R+、−NHSO2N(R+)2、−NHSO2R+、−C(=S)N(R+)2、または−C(=NH)−N(R+)2であり;
R+は−H、C1−C3アルキル基、単環ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、あるいは所望によりアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−CN、−NO2、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であり;あるいは−N(R+)2は非芳香族複素環基であり、但し、R+、および−N(R+)2によって表される、第二級環アミンを含む非芳香族複素環基は所望によりアシル化またはアルキル化されており;
Vは共有結合、−O−、−C(O)−、−N(R’)−、−S−、−S(O)−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、または−S(O)2−であり;
TはC1−C10直鎖アルキレンであり;
T1は共有結合、またはC1−10直鎖アルキレンであり、ここに、TおよびT1は一緒になって10以下の炭素原子を含み、ここに、TおよびT1は所望により、独立して、いずれかの1以上の置換可能な炭素原子において、ハライド、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、所望によりN−置換されていてもよい窒素含有スピロ非芳香族複複素環、O−含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよく;
Mは単環芳香族、ヘテロ芳香族、単環非芳香族炭素環、または複素環基から選択される所望により置換されていてもよい基であり;
RYは−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、−S(O)OR5、−S(O)R5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、所望により置換されていてもよい非芳香族複素環基、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり;
但し、Vが共有結合である場合、TはC2−10であり、Vが−O−、−S−または−N(R’)−であって、RYが−CN、−OH、−SH、−N(R5)2である場合、TはC2−10であり、
各R5は、独立して−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであり、あるいは−N(R5)2は窒素−含有非芳香族複素環基であり;
R2はC1−3アルキルであり;
R3は芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環から選択される所望により置換されていてもよい単環または二環式であり;
および
R4は所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、または所望により置換されていてもよいC3−6シクロアルキルである。
環Aは所望により置換されていてもよい単環芳香族であり;
Rは−X1−R1であり;
RXは−X2−R4であり;
X1およびX2は、各々、独立して、−S(O)2−、−C(O)−、または−C(O)NH−であり;
R1は:A)
i)T1−V−T−RY;
ii)T1−V−T−M−RY;または
iii)V−R9、ここに、R9が所望により置換されていてもよい非芳香族炭素環または複素環基である、V−R9;
によって置換された5ないし6の環原子を有する芳香族基またはヘテロ芳香族基であり;
ここに、R1によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基は、所望により、RZによって表される1ないし2の独立して選択される基によってさらに置換されていてもよく;または
B)単環非芳香族複素環または単環芳香族環に縮合した、5ないし6の環原子を有する芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、ここに、該非芳香族複素環または芳香族環は所望により置換されていてもよく;
各RZは、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2R0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2および−C(=NH)−N(R’)2から選択され;
各R’は、独立して、水素、アルキル、−C(O)OR0、S(O)2R0、または−C(O)R0であり;
各R0は、独立して、水素またはアルキル基、非芳香族複素環基または芳香族基であり、R0によって表される該アルキル、非芳香族複素環基および芳香族基は、所望により、R#によって表される1以上の独立して選択される基で置換されていてもよく;
R#はR+、−OR+、−O(ハロアルキル)、−SR+、−NO2、−CN、−N(R+)2、−NHCO2R+、−NHC(O)R+、−NHNHC(O)R+、−NHC(O)N(R+)2、−NHNHC(O)N(R+)2、−NHNHCO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−CO2R+、−C(O)R+、−C(O)N(R+)2、−OC(O)R+、−OC(O)N(R+)2、−S(O)2R+、−SO2N(R+)2、−S(O)R+、−NHSO2N(R+)2、−NHSO2R+、−C(=S)N(R+)2、または−C(=NH)−N(R+)2であり;
R+は−H、C1−C3アルキル基、単環ヘテロアリール基、非芳香族複素環基またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−CN、−NO2、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで所望により置換されていてもよいフェニル基であり、あるいはN(R+)2は非芳香族複素環であり、但し、R+、および−N(R+)2によって表される、第二級環アミンを含む非芳香族複素環基は所望によりアシル化またはアルキル化されており;
RYは−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)NR5 2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、−S(O)OR5、−S(O)R5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、所望により置換されていてもよい非芳香族複素環基または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり;
Vは共有結合、−O−、−C(O)−、−N(R’)―、−S−、−S(O)−、−C(O)NR5、−NR5C(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、または−S(O)2−であり;
TはC1−10直鎖アルキレンであり;但し、Vが共有結合である場合、TはC2−10であって、Vは−O−、−S−または−N(R’)−であって、RYは−CN、−OH、−SH、−N(R5)2である場合、TはC2−10であり;
T1は共有結合、またはC1−10直鎖アルキレンであり、ここに、TおよびT1は一緒になって10以下の炭素原子を含み、ここに、TおよびT1は、所望により、独立して、いずれかの1以上の置換可能な炭素原子において、ハライド、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、所望によりN−置換されていてもよい窒素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルで置換されていてもよく;
各R5は、独立して、−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであり、あるいは−N(R5)2は窒素−含有非芳香族複素環基であり;
Mは所望により置換されていてもよい単環芳香族、ヘテロ芳香族または所望により置換されていてもよい単環非芳香族炭素環または複素環基であり;
R2はC1−3アルキルであり;
R3は5ないし6の環原子を有する所望により置換されていてもよい芳香族基であり、および
R4はC1−3アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルである。
R1がV−T−RYでパラ置換されたフェニルであり、R2がメチルであり、R3がパラクロロフェニルであり、RXがC(O)CH3であり、X1が−C(O)であって、Vが−O−である場合、T−RYが−CH2−CH2−C(CH3)2−CONH2、−CH2−CH2−C(CH3)2−OH、−CH2−CH2−CH2−C(CH3)2−OH、−CH2−CH2−C(CH3)2−COOH、−CH2−C(スピロシクロプロピル)−CH2−COOH、または−CH2−C(CH3)2−COOHである。
イル}−N−フェニルプロパンアミド;N−{(2R,4S)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルプロパンアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタン酸;N−{(2S,4R)−1−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル;N−[(2S,4R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]N−フェニルアセトアミド;N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(3−メチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルアセタトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−エチルブタンアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3−エチル−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタンアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタンアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタン酸エチル;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−ヒドロキシブタンアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(3−シアノプロポキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパンアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(3−アミノプロポキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[(4−オキソペンチル)オキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル
}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(4−グリコロイルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−モルホリン−4−イルプロパ−1−イン−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ブト−3−イン酸;N−[(2S,4R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−[(2S,4R)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;[4−(4−{[(2S,4(R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−イル]酢酸;N−((2S,4R)−1−{4−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン酸;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸;{1−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル]シクロプロピル}酢酸;(2E)−4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブト−2−エン酸;3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸;(2E)−4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−メチルブト−2−エン酸;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)―イル}]カルボニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]酢酸;3−(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロパン酸;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;および(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチル−1−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−アセトアミド以外の化合物である。
Vは共有結合または−O−であり;
Tはアルキル、gemジアルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキルで置換される直鎖のC1−10アルキレン、または所望によりN−置換されていてもよい窒素含有スピロ非芳香族複素環基であり;
RYは−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、−S(O)OR5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、所望により置換されていてもよい非芳香族複素環基または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり;および
各R5は、独立して,−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであり、あるいは−N(R5)2は所望により置換されていてもよい窒素−含有非芳香族複素環基である。
Vは−O−であり;
Tは、いずれかの1以上の置換可能な炭素原子において、ハライド、アルキル、gemジアルキル,gemジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキルで必要に応じて置換されている直鎖のC1−10アルキレン、必要に応じてN−置換されていてもよい窒素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルであり;
RYは−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、−S(O)OR5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、所望により置換されていてもよい非芳香族複素環基または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり;および
各R5は、独立して、−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであり、あるいは−N(R5)2は所望により置換されていてもよい窒素−含有非芳香族複素環基である。
前記にて議論したように、本発明はCRTH2の阻害剤として有用な化合物を提供し、かくして、本発明の化合物は炎症性成分を持つ障害およびアレルギー疾患を(治療的にまたは予防的に)処置するのに有用である。それらは、Th2細胞、好酸球および好塩基球によって媒介される炎症性障害およびアレルギー疾患を阻害するように用いることもできる。
再灌流によって特徴付けられる疾患は、少なくとも部分的には、CRTH2によって媒介されると考えられる。その例は脳卒中、心臓虚血症等を含む。開示された化合物および組成物もまたこれらの障害を治療するのに用いることができる。
本発明のもう1つの実施形態は構造式(XI−A):
窒素雰囲気下、30mLのフラスコに、(±)−cis−(2エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミン(0.520g、2.2mmol、1.0当量)、無水酢酸(0.209mL、2.2mmol、1.0当量)および乾燥トルエン(31mL)で満たした。この溶液を50℃にて15時間加熱した。反応混合液を真空中にて蒸発させた。残渣をBiotageフラッシュシステム(70%ヘキサン/30%酢酸エチル)によって精製して、2−アセチルcisアイソマー 67%収率を得た。
窒素雰囲気下丸底フラスコに、cis−(±)−1−(2−メチル−4−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エタノン(0.163g、0.58mmol、1.0当量)および塩化2−フロイル(0.285mL)、2.9mmol、5.0当量)、ピリジン(1.0当量)および乾燥トルエン(3mL)で満たした。この溶液を90℃まで15時間熱した。反応混合液を真空中にて蒸発させた。残渣を、Biotageフラッシュシステム(50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、cisアイソマー 40%収率を得た。
窒素下、30mLフラスコに、ピリジン(5ml)中の(±)−trans−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミン(0.260g、1.1mmol、1.0当量)および塩化アセチル(0.075mL、1.0mmol、0.95当量)で満たした。この溶液を、室温にて6時間攪拌した。反応混合液を真空中にて蒸発させた。残渣を、Biotageフラッシュシステム(70%ヘキサン/30%酢酸エチル〜60%ヘキサン/40%酢酸エチル〜50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、2−アセチルtransアイソマー 35%収率を得た。
窒素雰囲気下、丸底フラスコを、(±)−trans−1−(2−メチル−4−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エタノン(0.110g、0.39mmol、1.0当量)および塩化2−フロイル(0.193mL、1.9mmol、5.0当量)、ピリジン(1.0当量)および乾燥トルエン(5mL)で満たした。この溶液を、50℃まで5時間熱した。反応混合液を真空中にて蒸発させた。残渣を、Biotageフラッシュシステム(30%ヘキサン/70%酢酸エチル〜50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、transアイソマー 34%収率を得た。
窒素雰囲気下30mLフラスコを、(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミド(0.520g、2.2mmol、1.0当量)および無水酢酸(0.209mL、2.2mmol、1.0当量)および乾燥トルエン(31mL)で満たした。この溶液を、50℃まで15時間熱した。反応混合液を真空中にて蒸発させた。残渣を、Biotageフラッシュシステム(70%ヘキサン/30%酢酸エチル)によって精製して、2−アセチルcisアイソマー67%収率を得た。
窒素雰囲気下30mLフラスコを、ピリジン(5mL)中の(±)−trans−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミド(0.260g、1.1mmol、1.0当量)および塩化アセチル(0.075mL、1.0mmol、0.95当量)で満たした。この溶液を、室温にて6時間攪拌した。反応混合液を真空中にて蒸発させた。残渣を、Biotageフラッシュシステム(70%ヘキサン/30%酢酸エチル〜60%ヘキサン/40%酢酸エチル〜50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、2−アセチルtransアイソマー35%収率を得た。
室温にて、ジクロロメタン(18mL)中の、(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミノ(430mg、1.83mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(318μL、1.83mmol)、続いて塩化2−フルオロを加えた。これを12時間、室温にて攪拌した。混合液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(80%ヘキサン/20%酢酸エチル)によって精製して、アミド(500mg、83%)を得た。
(±)−cis−2−メトキシ−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、および塩化メトキシアセチルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般式Aにしたがって作製した。
(±)−cis−4−クロロ−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−ベンズアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、および塩化4−クロロベンゾイルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般式Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−イソブチルアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、および塩化イソブチリルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般式Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化2−チオフェンカルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−tert−ブチルベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(5−メチル−チオフェン−2−カルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化5−メチル−2−チオフェニルカルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−メチル−2−(2−ピラジニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(3−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メチル−2−チオフェンカルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化5−フェニル−2−チオフェンカルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−フェニル−2−チオフェン−チアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(5−イソプロピル−チオフェン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化5−イソプロピルチオフェンカルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3,4,5−トリフルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−3−メチル−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロ−3−メチルベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−クロロ−4−フルオロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化2,4,6−トリフルオロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−クロロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−クロロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−イソキサゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−フェニル−5−イソキサゾールカルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{2−メチル−1−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)−ベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−(4−クロロフェニル)−5−イソキサゾールカルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−2−ヒドロキシ−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化アセトキシアセチルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(1H−インドール−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化インドール−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−(1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(ベンゾフラン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化2−ベンゾフランカルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−クロロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−クロロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルを、(±)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドより作製した。(±)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(0.147g)を、室温にてDMF(5mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(油中60%、0.021g)を加え、混合液を30分間攪拌した。エチル4−ブロモアセテート(0.065g)を加え、反応液を一晩攪拌させた。エタノールを加え、反応液を真空中にて濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル−50/50 ヘキサン酢酸エチル勾配)によって精製して、産物(130mg、73%)を得た。
(±)−cis−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−クロロベンゾイルを置換して、(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドより作製した。(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(0.548g、0.001mol)を、ジクロロメタン中に溶解し、BBr3の溶液(ジクロロメタン中1.0M、10mL)を加え、反応液を、4時間または開始物質がなくなるまで、室温にて攪拌した。反応液を注意深く飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フェノールを濃縮し、残渣を、100%EtOAcを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体、68%収率を得た。
(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、室温にてDMF(5mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(油中60%、0.061g)を加え、この混合液を30分間攪拌した。塩酸4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.143g)を加え、反応液を一晩攪拌した。エタノールを加え、反応液を真空中にて濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配し、ついで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(2/98 メタノール/ジクロロメタン−5/95 メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、産物(200mg)を得た。
(±)−cis−N−[1−(4−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(0.120g)を、室温にてDMF(5mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(油中60%、0.70g)を加え、この混合液を30分間攪拌した。2−ブロモアセトアミド(0.320g)を加え、反応液を一晩攪拌した。エタノールを加え、反応液を真空中にて濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配し、ついで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(2/98 メタノール/ジクロロメタン−10/90 メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、産物(20mg、15%)を得た。
(±)−cis−N−{1−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルより作製した。(±)−cis−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル(0.170g)を、THF中に溶解し、0℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0Msol、0.5mL)を加え、反応液を0℃にて30分間攪拌した。反応液を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。精製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(50/50 ヘキサン/酢酸エチル−75/25ヘキサン酢酸エチル勾配)によって精製して、産物(132mg、80%)を得た。
(±)−cis−N−[1−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸より作製した。(±)−cis−{−4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸(0.146g)を、室温にてTHF(2mL)中に溶解した。HOBt(0.063g)、EDCI(0.071g)およびジメチルアミン(THF中2.0M溶液、0.162mL)を、DMF2滴とともに加え、室温にて11時間攪拌した。この反応液を、酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製して、産物(84mg、54%)を得た。
(±)−cis−N−[1−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−ジメチルアミノベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−ジメチルアミノベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−[2−エチル−1−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−ピリジニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−メトキシ−N−フェニル−ブチルアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、4−メトキシ−ブチリルを酢酸アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−2−(アセチル−メチル−アミノ)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化(アセチル−メチル−アミノ)−アセチルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−シクロヘキサンカルボン酸[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−フェニルアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化シクロヘキサンカルボニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−イソキサゾール−カルボン酸[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−フェニル−アミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化イソキサゾール−5−カルボニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(フラン−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−フロイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3,4−ジフルオロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3,5−ジメチル−チオフェン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3,5−ジメチル−チオフェン−2−カルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−イソブチルアミドを、塩化3−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化イソプロピルを塩化アセチルの代わりに使用することによって、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−イソブチルアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化イソプロピルを塩化アセチルの代わりに使用することによって、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボニルを、塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(フラン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−ブチルアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに、塩化ブチリルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−2−フェノキシ−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、1−クロロ−3−フェノキシ−プロパン−2−オンを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−3,N−ジフェニル−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化3−フェニルプロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−シアノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−シアノベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−フルオロ−4−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−メチル−4−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−エトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−エトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−トリフルオロメチルベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−ベンジル−モルホリン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−ベンジル−モルホリン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−エチル−モルホリン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−エチル−モルホリン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−フェノキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−フェノキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロ−3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{2−メチル−1−[4−(3−メチル−ウレイド)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−アセトアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドは、塩化4−ニトロベンゾイルを、塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。得られたニトロ類似体を、Parrシェーカー中、35psiにて、エタノール中のPd/C(10%)で還元した。(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド(150mg、0.376mmol)を、10mlトルエン中に溶解し、64mgメチルイソシアネート(1.13mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温にて2時間攪拌し、ついで、50℃まで一晩加熱した。この混合液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン(1:19)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(87mg、51%)を得た。
(±)−cis−N−[1−(4−ジエチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドより作製した。(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化メチレン中に溶解し、ヨウ化エチル(1.5当量)、続いてK2CO3を加えた。この反応液を、室温にて12時間攪拌した。反応混合液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン(1:19)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
(±)−cis−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−酢酸を、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、ジメチルホルムアミド中に溶解し、ブロモ酢酸エチルエステル、続いてK2CO3を加えた。反応液を、12時間、90℃まで加熱した。反応混合液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン(2:18)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エステルを得た。このエステルを、メタノール中のNaOH(水性)および水を用いて加水分解し、表題化合物を得た。
(±)−cis−{N−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド(50mg、0.12mmol)を、5ml DMF中に溶解し、無水メタンスルホン酸(21mg、0.12mmol)を加えた。得られた反応混合液を、45℃まで熱し、1時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン(1:9)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg、25%)を得た。
(±)−cis−N−[6−フルオロ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、(±)−cis−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミンを、(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミンの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。(±)−cis−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミンは、4−フルオロアニリンをアニリンの代わりに使用して、スキーム1で詳述した反応にしたがって合成した。
(±)−cis−N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、(±)−cis−(6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−(4−ブロモ−フェニル)−アミンを、(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミンの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。(±)−cis−(6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−(4−ブロモ−フェニル)−アミンは、4−フルオロアニリンをアニリンの代わりに使用して、スキーム1で詳述した反応にしたがって合成した。
(±)−cis−N−[1−(3−エトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−エトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−イソプロポキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−イソプロポキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−エトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−エトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−4−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、塩化4−(4−クロロカルボニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピペリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−4−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルより調製した。(±)−cis−4−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(96mg、0.17mmol)を、アセトニトリル(2mL)中に溶解した。ヨードトリメチルシラン(74μL、0.51mmol)を加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。過剰な試薬を、メタノール(1mL)の添加によってクエンチし、混合液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム間で分配した。抽出物を1M 水酸化ナトリウム、飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1塩化メチレン/メタノール)によって精製した(77mg、94%)。
(±)−cis−N−[1−(4−ブロモ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−ブロモベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
室温にて、ジクロロメタン(10mL)中の(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミン(636mg、2.70mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.04g、1.44mL、2.98mmol)、続いて、新たに調製した4−(4−クロロカルボニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.98mmol)を加えた。この混合液を室温にて一晩攪拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。抽出物を1M(aq) NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜70/30 ヘキサン酢酸エチル勾配)によって精製して、純粋なアミド(827mg、58%)を得た。
(±)−cis−N−{1−[4−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピペリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピペリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、ジクロロメタン(3mL)中に溶解した。アセトアルデヒド(18μL、0.33mmol)を、一度に加えた。混合液を、室温にて30分間攪拌し、ついでジクロロメタン(1mL)中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(35mg、0.165mmol)をゆっくりと加え、続いて、一滴の酢酸を加えた。混合液を、室温にて一晩攪拌し、水性重炭酸ナトリウムによってクエンチした。二相混合液を、塩化メチレン(20mL)で3回抽出し、抽出物をあわせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、HPLCによって精製して、産物(35mg、62%)を得た。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−ニトロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[2−メチルメチル−1−(4−ニトロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。(±)−cis−N−[2−メチルメチル−1−(4−ニトロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(200mg、0.45mmol)を、エタノール(20mL)中に溶解した。炭素上のパラジウム(10%)を、注意深く加え、得られた懸濁液を、一晩水素ガス(40psi)下で振とうした。懸濁液をセライト(登録商標)を介して濾過し、固体を除去し、濾過ケーキを、エタノールにて3回洗浄した。溶液の濃縮によって、純粋な産物(160mg、86%)を得た。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピロール−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−ピロール−1−イル−ベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−アセチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドより調製した。2.5mlテトラヒドロフラン中の(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(100mg、0.24mmol)の溶液に、塩化アセチル(44μL、0.63mmol)、続いて、トリエチルアミン(88μL、0.63mmol)を加えた。反応液を、一晩室温にて攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(51mg、46%)を得た。
(±)−cis−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニル}−カルバミン酸エチルエステルを、エチルクロロホルメートを塩化アセチルの代わりに使用して、(±)−cis−N−[1−(4−アセチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドの合成において、以上で記述した方法にしたがって、(±)−cis−N−[1−(4−アセチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドより作製した。
(±)−cis−N−{2−メチル−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−ブロモ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−ブロモ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(100mg、0.22mmol)を、炭酸セシウム(355mg、1.09mmol)、ラセミBINAP(25mg、0.04mmol)、Pd2dba3(36mmol、0.04mmol)および1−メチルピペラジンとあわせ、トルエン(10mL)中に溶解した。この反応混合液をアルゴン下、一晩、100℃にて熱した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、固体をエーテルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製産物をHPLCによって精製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピリミジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−ピリミジン−2−イル−ベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、モルホリンを1−メチルピペラジンの代わりに使用して、(±)−cis−N−{2−メチル−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを作製するために使用した手順にしたがって、(±)−cis−N−[1−(4−ブロモ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。
(±)−cis−N−{1−[4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから調製した。乾燥ベンゼン(20ml)中の(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(150mg、0.36mmol)およびプロピオン酸(0.5ml)の溶液を、光を除去して攪拌しながら、Dean−Starkトラップを備えるフラスコ内で、アルゴン下、還流にて熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。再生した油を、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(140mg、80%)を得た。
(±)−cis−N−{1−[4−(2−エチル−ブチルアミノ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから調製した。ジクロロメタン(3mL)中の(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(75mg、0.145mmol)の溶液に、一度に2−エチルブチルアルデヒド(26μL、0.2mmol)を加えた。この混合液を、室温にて0.5時間攪拌し、1ml DCM中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(74mg、0.348mmol)の溶液を加えた。酢酸を一滴加えて、この混合液を室温にて一晩攪拌した。過剰な試薬を、飽和水性重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチした。得られた混合液を、20mLのジクロロメタンで、3回抽出した。抽出液をあわせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製産物を、HPLCによって精製して、表題化合物(60mg、83%)を得た。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−プロピルアミノ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−{1−[4−(2−エチル−ブチルアミノ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドの合成のために記述した還元アミノ化条件を用いて、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドより調製した。プロピオンアルデヒドを、2−エチルブチルアルデヒドの代わりに使用した。反応液はあまり選択性でなく、およそ等しい量の、モノ−およびジ−アルキル化産物(すなわち、(±)−cis−N−[1−(4−ジプロピルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド、以下を参照)が得られた。
(±)−cis−N−[1−(4−ジプロピルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、以上で記述した、(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−プロピルアミノ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドの合成における、副産物として調製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、ピロリジンを1−メチルピペラジンの代わりに使用して、(±)−cis−N−{2−メチル−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを作製するために使用した手順にしたがって、(±)−cis−N−[1−(4−ブロモ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−ウレイド−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから作製した。乾燥DMF(0.5mL)中の(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(100mg、0.24mmol)とトリメチルシリルイソシアネート(120μL、30.72mmol)の混合液を、室温にて3日間攪拌し、ついで、減圧下30℃にて乾燥するまで濃縮した。残渣シロップを、酢酸エチルと攪拌して、さらに10mLの酢酸エチルを10mLの水と一緒に加えた。pHを、3N HClで3.0に調節して、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液をあわせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中にて濃縮して、産物(10mg、9%収率)を得た。
(±)−cis−2−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステルを、(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドから調製した。乾燥ジメチルホルムアミド(2mL)中の(±)−cis−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(210mg、0.53mmol)、炭酸カリウム(123mg、0.89mmol)およびメチル2−ブロモプロピオン酸(70μL、0.63mmol)を、100℃にて6時間熱し、室温まで冷却し、すべての塩が溶解するまで、20mlの水とともに攪拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、(97:3 塩化メチレン/メタノール)で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(220mg、87%)を得た。
(±)−cis−2−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−プロピオンアミドを、(±)−cis−2−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−trans−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、trans−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミンを、cis−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミンの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[6−クロロ−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、(±)−cis−(6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−(4−クロロ−フェニル)−アミンを(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミンの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。(±)−cis−(6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−(4−クロロ−フェニル)−アミンは、4−クロロアニリンをアニリンの代わりに使用して、スキーム1にて詳述した反応にしたがって合成した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化2−メチル−イソニコチノイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−3−メチル−N−フェニル−ブチルアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化3−メチル−ブチリルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化6−メチル−ニコチノイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−2−モルホリノ−4−イル−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化モルホリノアセチルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(A−135)
(±)−cis−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化(±)−cis−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化6−トリフルオロメチル−ニコチノイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(3−メチル−イソキサゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−メチル−イソキサゾール−5−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(4−オキサゾール−5−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化4−オキサゾール−5−イル−ベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−コハク酸メチルエステルを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、3−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−フラン−2−
カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化5−(4−クロロ−フェニル)−フラン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{1−[5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{2−メチル−1−[5−(4−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化5−(4−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(2−メチル−チオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化2−メチル−チオフェン−3−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−ブト−3−エノン酸[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−フェニル−アミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化ブト−3−エノイルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化3−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミドを、塩化ベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−クロロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−クロロベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(2−メチル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化2−トルオイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(イソキサゾール−4−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化イソキサゾール−5−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(1−シクロヘキサンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミドを、塩化シクロヘキサンカルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化イソニコチノイルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−メチル−1−(ピリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化ピリジン−2−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(イソキサゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドを、塩化イソキサゾール−5−カルボニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メトキシ−ベンゼンスルホニルを塩化2−フロイルの代わりに使用して、一般手順Aにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、ジメチルホルムアミド中に(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)アニリンを溶解し、炭酸カリウム(1.0〜10.0当量)を加えることによって合成し、1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼン(1.1〜3.0当量)、触媒ヨウ化カリウムを、18時間室温にて攪拌した。反応混合液を、無機塩を除去するために濾過し、濃縮した。粗製混合物を、勾配溶出ヘキサン−酢酸エチル(5〜20%)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ついで、相当するアニリンを、一般手順Aで先に記述したようにアシル化して、(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを得た。
(±)−cis−N−(1−ベンジル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミドを、臭化ベンジルを1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンの代わりに使用して、A−164の合成を記述している手順にしたがって作製した。
(±)−cis−N−(1−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−フェニル−アセトアミドを、臭化エチルを1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンの代わりに使用して、A−164の合成を記述している手順にしたがって作製した。
(±)−cis−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−酢酸メチルエステルを、ブロモ−酢酸メチルエステルを1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンの代わりに使用して、A−164の合成を記述している手順にしたがって作製した。
(±)−cis−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−酢酸を、(±)−cis−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−酢酸メチルエステルより作製した。(±)−cis−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−酢酸メチルエステルの溶液に、1.0N水性水酸化ナトリウムを加え、80℃まで1時間熱した。反応混合液を濃縮し、水性混合液を、塩酸(1N)を用いて、pH6.0まで酸性にし、続いて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の産物を得た。
(±)−cis−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミドを、以下の手順を用いて、3−メトキシフェニルイソシアネートを塩化フロイルの代わりに使用して、一般手順Aを用いて合成した。トルエン中の(±)−cis−(3−メトキシ−フェニル)−(2−メチル−4−アニリノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(0.1g、0.42mmol)の溶液に、3−メトキシフェニルイソシアネート(0.056mL、0.4255mmol)を加え、反応液を18時間、90℃まで熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。粗製混合液を、勾配溶出ヘキサン−酢酸エチル(80%/20%)を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、38%の所望の産物を得た。
(±)−cis−1−(2−メチル−4−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−アルカノンまたは(±)−cis−(2−メチル−4−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−アリール−メタノンを、相当する塩化スルホニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aを用いて、化合物1から調製し得る。
(±)−cis−1−[4−(アルキル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−アルカノンまたは(±)−cis−1−[4−(アルキル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−アリール−メタノンを、相当する塩化アルキルを塩化アセチルの代わりに使用して、A−164の合成のアルキル化手順を用いて、一般手順Aを用いて化合物1から調製しうる。化合物35の代表的な例を以下の表中に示している。
(±)−cis−3−エチル−1−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−1−フェニル−ウレアを、以下の手順を用いて、エチルイソシアネートを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Aを用いて合成した。DMF中の(±)−cis−(3−メトキシ−フェニル)−(2−メチル−4−アニリノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンの溶液に、エチルイソシアネートを加え、反応混合液を18時間、90℃まで熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。粗製混合液を、勾配溶出ヘキサン−酢酸エチル(5〜20%)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
アニリン(3.64mL、39.97mmol、1.0当量)を、塩化メチレン(100mL)中に溶解し、Na2SO4(2g)を加え、−25℃まで冷却した。アセトアルデヒド(2.23mL、39.97mmol、1.0当量)をこの溶液に加え、−25℃にて1時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾過してのぞき、N−ビニル−カルバミン酸ベンジルエステル(7.07g、39.97mmol、1.0当量)を−25℃にて濾液に加え、続いてボロントリフロウリドジエチルエテレート(0.50mL、3.9mmol、0.1当量)を加えた。反応液を、−25℃にて1時間攪拌し、ついで、室温まで暖め、10時間攪拌した。反応液を真空中にて蒸発させ、残渣を、Biotageフラッシュシステム(20%酢酸エチル/80%ヘキサン)によって精製して、4.0g、33%の(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを、白色固体として得た。
室温にて、塩化メチレン(20mL)中の(±)−cis−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(500mg、1.68mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(542mg、749μL、4.2mmol)、続いて塩化4−ジメチルアミノベンゾイルを加え、開始物質が存在しなくなるまで、室温にて攪拌した。混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(100% ヘキサン〜70%ヘキサン/30%酢酸エチル勾配)によって精製して、アミド(665mg、89%)を得た。
(±)−cis−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(665mg、1.49mmol)を、エタノール(30mL)中に溶解させた。得られた溶液を蒸発させ、アルゴンで満たした。触媒量の、炭素上パラジウム(10%)を加えた。容器を一度再び蒸発させ、この時点では、バルーンから水素で満たした。次いで反応液を室温にて一晩、水素雰囲気下で攪拌した。反応は18時間後に完了した。混合液を注意深く濾過し、10%容量まで濃縮した。得られた濃縮溶液を、Acrodisc(登録商標)を通して濾過し、濃縮して、粗製アミン(423mg、92%)を得た。
DMF(15mL、乾燥)中の(±)−cis−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−アミノキノリン(423mg、1.36mmol)の溶液に、4−クロロフェニルボロン酸(425mg、2.72mmol)、ピリジン(322mg、330μL、4.08mmol)および酢酸銅(II)(494mg、2.72mmol)を加えた。不均一の緑色混合液を、1時間、空気にさらして攪拌し、ついで60℃まで温め、一晩(14時間)攪拌した。ついで混合液を室温まで冷却し、素早く攪拌した酢酸エチル(150mL)内に注ぎ、固体を濾過によって除去した。抽出物を、水で数回洗浄し、ついでブラインで1回洗浄した。ついで、抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜50/50ヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製して、アニリン産物(120mg、22%)を黄色油として得た。
塩化メチレン(2mL)中の(±)−cis−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−(N−4−クロロフェニル)アミノキノリン(120mg、0.29mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.051mL、0.29mmol)、続いて塩化アセチル(2mL)を加えた。混合液を室温にて4時間攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥試薬を減圧下濾過によって除去し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン−25/75 ヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製して、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(45mg、34%)を得た。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−o−トリル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、2−トリルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化2−チオフェンカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−イソブチルアミドを、塩化5−メチル−2−チオフェンカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化イソブチリルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、4−フルオロフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイル、塩化プロピオニルを塩化アセチル、および4−クロロ−3−トリルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、そして4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドから作製した。(±)−cis−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド(0.548g、0.001mmol)を、ジクロロメタン中に溶解し、BBr3の溶液(ジクロロメタン中1.0M、10mL)を加えた。反応液を室温にて4時間、または開始物質が存在しなくなるまで攪拌した。反応液を、飽和NaHCO3にて注意深く、またブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フェノールを濃縮し、残渣を、100%EtOAcを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体、74%収率を得た。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−p−トリル−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに、そして4−トリルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化5−メチル−2−チオフェンカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化5−メチル−2−チオフェンカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドから調製した。(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−プロピオンアミド(140mg、0.31mmol)を、室温にて、DMF(5mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(油中60%、32mg、0.81mmol)を加え、混合液を30分間攪拌した。エチル4−ブロモブチレート(207mg、1.06mmol)を加え、反応液を一晩攪拌した。エタノールを加え、反応液を真空中にて濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル−50/50 ヘキサン酢酸エチル勾配)によって精製して、産物(171mg、0.304mmol、98%)を得た。
(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸を、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルから得た。炭酸カリウム(300mg)を水(5mL)中に溶解し、メタノール(5mL)中に溶解した(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステル(171mg、0.303mmol)を加えた。この反応液を、室温にて一晩攪拌した。メタノールを真空中にて除去し、塩酸(1N)を酸性になるまで加えた。ジクロロメタンを加え、2回抽出し、有機層をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、カルボン酸(50mg、31%)を得た。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより調製した。(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミド(700mg、1.42mmol)を、室温にてDMF(10mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(油中60%、227mg、5.68mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。ブロモアセトニトリル(850mg、7.11mmol)を加え、反応液を一晩攪拌した。エタノールを加え、反応液を真空中にて濃縮した。粗製産物を、シリカゲルクロマトグラフィー(30/70 酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、産物(320mg、42%)を得た。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−イソブトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、塩化4−イソブチルオキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{1−[4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]プロピオンアミドから調製した。(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミド(210mg、0.484mmol)を、室温にてDMF(10mL)中に溶解した。炭酸カリウム(1g、7.1mmol)を加え、続いて3−ブロモ−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(813mg、4.84mmol)を加え、反応液を95℃まで熱し、一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濾過して真空中で濃縮した。粗製産物をシリカゲルクロマトグラフィー(95/5 ジクロロメタン/酢酸エチル−70/30 ジクロロメタン/酢酸エチル)によって精製して、純粋なエステル(110mg、44%)を得た。
(±)−cis−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより得た。(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミド(400mg、0.92mmol)を、DMF(25mL)中に室温にて加えた。炭酸カリウム(1g、7.1mmol)を加え、続いて3−ブロモ−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(400mg、0.92mmol)を加え、反応液を、95℃まで熱して、一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濾過し、真空中にて濃縮した。粗製産物を、シリカゲルクロマトグラフィー(95/5 ジクロロメタン/酢酸エチル−70/30 ジクロロメタン/酢酸エチル)によって精製して、純粋なエステル(40mg、8%)を得た。
(±)−cis−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−酢酸を、(±)−cis−N−(4−シアノメチル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから作製した。(±)−cis−N−(4−シアノメチル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして4−(フェニルボロン酸)−アセトニトリルを4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。(±)−cis−N−(4−シアノメチル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、エタノール(4mL)中に溶解し、水酸化カリウム(0.3mL水中120mg)を加え、反応液を、一晩80℃にて熱した。エタノールを真空中にて除去し、塩酸(1N)を酸性になるまで加えた。ジクロロメタンを加え、2回抽出し、有機層をあわせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、HPLC精製の後に、カルボン酸(30mg)を得た。
(±)−cis−3−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−安息香酸を、3−シアノフェニルボロン酸を4−(フェニルボロン酸)−アセトニトリルの代わりに使用して、(±)−cis−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−酢酸に対する手順にしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(イソキサゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化5−イソキサゾールカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−シクロペンチルオキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾオイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより調製した。ジメチルホルムアミド中の(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾオイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドの溶液に、臭化シクロペンチル、炭酸カリウム(3.0当量)、ヨウ化カリウム(触媒)を加え、一晩65℃で熱した。反応混合液を、無機塩を除去するために濾過し、濃縮した。粗製混合物を、勾配溶出酢酸エチル−メタノール(2〜20%メタノール)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
(±)−cis−N−{1−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより得た。(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミド(1.07g、2.39mmol)を、ピリジン(5mL)中に溶解し、無水トリフルオロ−メタンスルホン酸(703μL、2.5mmol)を加えた。反応液を室温にて3時間攪拌した。反応液を、エーテルおよび水間で分配し、水層をエーテルにて3回抽出した。抽出物をあわせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製トリフレートを、シリカゲルクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル−40/60 ヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製して、純粋な物質(1.0g、74%)を得た。
(±)−cis−N−(3−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、3−クロロフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−フェノキシ−フェニル)−アセトアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わり、4−フェノキシフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって調製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−ピリジン−2−イル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製し、4−クロロフェニルの代わりにN−ピリジニルの合成を以下の手順を用いて実施した。
(±)−cis−N−シクロヘキシル−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製し、4−クロロフェニルの代わりにN−シクロヘキシルの合成を以下の手順を用いて実施した。
(±)−cis−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに用いて、一般手順Bにしたがって作製し、4−クロロフェニルの代わりにN−4−クロロピリジニルの添加を以下の手順で実施した。
フラスコに、脱気トルエン中のPd3(dba)3(0.05当量モル)およびrac−BINAP(0.1当量)を加え、1時間攪拌した。上記溶液に、2,5−ジクロロピリジンピリジン(1.1当量)およびNaOtBu(1.1当量)を加え、30分間攪拌した。相当するアミン、(±)−cis−(4−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−メタノンを、脱気トルエン中に溶解し、この溶液に加え、60℃まで40時間熱した。反応液をエーテルで希釈し、セライトを介して濾過し、濃縮した。化合物を、20% EtOAc/80% ヘキサンでのBiotageによって精製して、45%の産物を得た。(±)−cis−N−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−(3−メトキシ−フェニル)−メタノンを、先に記述したように、塩化プロピオニルによってアセチル化して、(±)−cis−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2,5−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、3−トルイジンをアニリンの代わりに、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。反応は非選択性であって、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドが、産物との1:1混合物で得られた。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、3−トルイジンをアニリンの代わりに、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。反応は非選択性であって、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2,5−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドが、表題化合物との1:1混合物で得られた。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、4−アニシジンをアニリンの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドの調製に関して、先に記述した手順を用いて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2.7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、3−トルイジンをアニリンの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸メチルエステルを、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルを作製するために使用した、フェノールアルキル化手順にしたがって、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドから作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルを作製するために使用したフェノールアルキル化手順にしたがって、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより調製した。(2−ブロモ−エチル)−ジエチル−アミンを、エチル4−ブロモブチレートの代わりに使用した。
(±)−cis−2−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルを作製するために使用した、フェノールアルキル化手順にしたがって、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドより作製した。2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、エチル−4−ブロモブチレートの代わりに使用した。
(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸を、(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸メチルエステルより調製した。メタノール(3mL)中の(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(83mg、0.155mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(水中1M、310μL、0.310mmol)を加えた。反応液を、室温にて3時間攪拌し、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残った水溶液のpHを、1M塩酸で6に調整した。懸濁液を、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物をあわせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸(76mg、94%)を得た。
(±)−cis−2−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−2−メチル−プロピオン酸を、(±)−cis−2−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸の合成に関する手順にて詳述した鹸化条件を使用した。
(±)−cis−N−[6−カルバモイルメトキシ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドを、(±)−cis−4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸メチルエステルから調製した。固体(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(76mg、0.14mmol)に、メタノール中のアンモニア(2M、10mL)の溶液を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、濃縮した。得られた粗製アミドを、シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン−100%酢酸エチル勾配)によって精製して、純粋な産物(59mg、76%)を得た。
(±)−cis−N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドを、4−ブロモアニリンをアニリンの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、(±)−cis−N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドから調製した。(±)−cis−N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドをトルエン中に溶解し、続いて、Pd2(dba)3、BINAP、t−ブトキシドナトリウム、およびモルホリンを溶解した。反応混合液を、24時間に90℃まで熱した。反応混合液を、室温まで冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濃縮した。粗製の混合物を、ヘキサン−酢酸エチル(10〜50%)の勾配溶液を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
(±)−cis−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−ジエチルアミノ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、ジエチルアミンをモルホリンの代わりに使用することをのぞいて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドと同様の方法にて調製した。反応が非選択性であり、表題化合物に加えて、(±)−cis−N−[6−ジエチルアミノ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピオンアミドが産出された。
(±)−cis−N−[6−ジエチルアミノ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピオンアミドを、ジエチルアミンをモルホリンの代わりに使用することをのぞいて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドと同様の方法にて調製した。反応が非選択性であり、表題化合物に加えて、(±)−cis−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−ジエチルアミノ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドが産出された。
(±)−cis−3−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アクリル酸を、(±)−cis−N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドから調製した。10ml DMF中の(±)−cis−N−[6−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド(250mg、0.47mmol)、TEA(0.2ml、1.4mmol)、酢酸パラジウム(11mg、0.047mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(39mg、0.094mmol)の溶液に、0.13ml アクリル酸メチル(1.41mmol)を加えた。得られた反応混合液を、80℃まで一晩熱した。混合液をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(2:3)で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(±)−cis−3−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(110mg、44%)を得た。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、2−トルイジンをアニリンの代わりに、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−トルイジンをアニリンの代わりに、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−トリフルオロメチルアニリンをアニリンの代わりに、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−メトキシ−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−メトキシアニリンをアニリンの代わりに、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(チオフェン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−トリフルオロメチルアニリンをアニリンの代わりに、塩化2−チオフェンカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−トリフルオロメチルアニリンをアニリンの代わりに、塩化5−メチル−2−チオフェンカルボニルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、3−トリフルオロメチルアニリンをアニリンの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。5および7位アイソマーの混合物を得た。
(±)−cis−N−[7−ブロモ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドを、3−ブロモアニリンをアニリンの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。5および7位アイソマーの混合物を得た。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(B−82)
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、3−イソプロピルアニリンをアニリンの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。5および7位アイソマーの混合物を得た。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、(±)−cis−N−[7−ブロモ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドより調製した。(±)−cis−N−[7−ブロモ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドをトルエン、続いてPd2(dba)3、BINAP、t−ナトリウムブトキシドおよびモルホリン中に溶解した。反応混合液を、90℃まで24時間熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した。粗製化合物を、勾配溶出ヘキサン−酢酸エチル(10〜50%)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
(±)−cis−N−[7−ジメチルアミノ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−アセトアミドを、ジエチルアミンをモルホリンの代わりに使用することをのぞいて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドと同様の方法にて調製した。反応は非選択性であり、表題の化合物に加えて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[7−ジメチルアミノ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドが産出された。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[7−ジメチルアミノ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、ジエチルアミンをモルホリンの代わりに使用することをのぞいて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドと同様の方法にて調製した。反応は非選択性であり、表題の化合物に加えて、(±)−cis−N−[7−ジメチルアミノ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−アセトアミドが産出された。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、3−アニシジンをアニリンの代わりに使用して、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−2,2,−ジメチル−プロピオン酸 4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルエステルを、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−アミノ−フェニルエステルをアニリンの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、(±)−cis−2,2−ジメチル−プロピオン酸 4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルエステルより調製した。(±)−cis−2,2,−ジメチル−プロピオン酸 4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルエステル(100mg、0.178mmol)をテトラヒドロフラン中に溶解し、水酸化ナトリウム(1M、356μL、0.356mmol)を加えた。混合液を室温にて4時間攪拌し、ついで2時間還流にて熱した。この混合液を室温まで冷却し、酸性にし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(20mg、23%)。
(±)−cis−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−酢酸エチルエステルを、エチルブロモアセテートを4−ブロモブチレートの代わりに使用して、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルの合成のために記述したアルキル化条件にしたがって、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。
(±)−cis−2−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−アセトアミドを、(±)−cis−N−[6−カルバモイルメトキシ−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドの合成で使用した同様のアミド化手順を経て、(±)−cis−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−酢酸エチルエステルから調製した。
(±)−cis−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−酢酸を、(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸の合成に関して、以上で記述した鹸化手順にしたがって、(±)−cis−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−酢酸エチルエステルから調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、(±)−cis−N−{1−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドの合成に関して記述した同様のアルキル化手順を用いて、(±)−cis−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−酢酸エチルエステルより調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−エトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、ヨウ化エチルをエチル−4−ブロモブチレートの代わりに使用して、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルの合成に関して記述した同様のアルキル化手順を用いて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。
(±)−cis−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−ブチル酸エチルエステルを、(±)−cis−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸エチルエステルの合成に関して記述した同様のアルキル化手順を用いて、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。
(±)−cis−4−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−ブチル酸を、(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸の合成に関して記述した鹸化条件にしたがって、(±)−cis−4−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルオキシ]−ブチル酸エチルエステルより調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、3−トルイジンをアニリンの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。5および7位アイソマー両方が、本手順にて得られた。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−フェネチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、3−フェニル−プロピオンアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−(2−シアノ−エチル)−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、4−オキソブチリルニトリルをアセトアルデヒドの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[2−エチル−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、プロピオニルアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、およびフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、ベンズアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、そしてフェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−4−(アセチル−フェニル−アミノ)−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸エチルエステルを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、エチルグリオキシレートをアセトアルデヒドの代わりに、およびフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−4−(アセチル−フェニル−アミノ)−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸を、1N水酸化ナトリウム、エタノールおよび水で塩基性に加水分解することによって、(±)−cis−4−(アセチル−フェニル−アミノ)−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸エチルエステルより調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、ブチリルアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−プロピオン酸4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イルメチルエステルを、プロピオン酸2−オキソ−エチルエステルをアセチルアルデヒドの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、(±)−cis−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ]−酢酸の合成において使用した、鹸化条件を用いて、(±)−cis−プロピオン酸4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イルメチルエステルから調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−ジエチルアミノメチル−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、ジエチルアミノ−アセトアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、メトキシアセトアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノ−ベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、ベンズアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、N−(4−クロロ−フェニル)−N−ビニル−プロピオンアミドをN−ビニルカルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、そして11の合成において、トリフルオロアセトアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、そして塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、塩化プロピオニルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−メトキシ−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、(±)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドの合成のための手順にしたがって調製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(フラン−2−カルボニル)−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドを、塩化2−フロイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドの合成に関する手順にしたがって調製した。
(±)−cis−N−[2−ベンジル−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドを、フェニルアセトアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに、そして塩化プロピルを塩化アセチルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
(±)−cis−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(3−メチル−イソキサゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−メチルイソキサゾール−5−カルボニルを、塩化4−ジメチルアミノベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Bにしたがって作製した。
酢酸エチル(300mL)中のS−2−アミノ−プロパン−1−オール(28.23g、0.375mol)の室温溶液に、添加漏斗を介して、30mLの酢酸エチル中に溶解したBOC無水物(86.13g、0.395mol)を加えた(発熱)。溶液が曇り、ついで透明になった。この反応混合液をおよそ30分間攪拌した。テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(59.6mL、0.395mol)を加え、反応混合液をおよそ0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(30.6mL、0.395mol)を、30分間をかけて反応液に加えた。0℃にて2.5時間攪拌し、この間、白色沈殿が発生した。反応混合液を濾過し、濾液を1/2容量まで濃縮し、ヘキサン(800mL)中に注ぎ、すぐに攪拌した。反応液を、氷浴中で2時間冷却し、ついで、濾過して、82g(86%)のメタンスルホン酸2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを得た。
シアン化ナトリウム(48.92g、0.421mol)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(420mL)中に加え、混合液を35℃にて30分間攪拌した。臭化テトラブチルアンモニウム(5.22g、0.016mmol)を加え、反応混合液をさらに2時間、35℃にて攪拌した。メタンスルホン酸2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(82.03g、0.324mol)を加え、反応混合液を35℃にて一晩攪拌した。さらに5.22gの臭化テトラブチルアンモニウム(0.016mol)を加え、35℃にて一晩攪拌した。混合物をついで、1200mL水および1600mLの酢酸エチル間で分配した。得られた有機および水相を分離し、800mLの酢酸エチルで連続して2回抽出した。抽出物をあわせ、500mLの水と、水中の塩化ナトリウムの飽和溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、84%の(S)−(2−シアノ−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル中固体として得た。
(S)−3−アミノ−ブチロニトリル(18)
THF(550mL)中に溶解した(S)−(2−シアノ−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(50.29g、0.273mol)の溶液に、メタンスルホン酸(44mL、0.682mol)を加え、20分間攪拌した。反応混合液を、65℃まで、およそ3時間熱した(この間、反応を換気した)。混合液を周囲温度まで冷却した。得られた固体を濾過によって単離し、表題化合物を得た。固体をジクロロメタン、および300mLの飽和Na2CO3中に懸濁させ、pHを、6M NaOH(約20mL)で13にあわせた。2×500mLジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせて、水中の塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、64%収率で、(S)−3−アミノ−ブチルニトリルを得た。
(S)−3−アミノ−ブチロニトリル(2.51g、0.030mol)を、40mLのDMF中に溶解し、フェニルボロン酸(4.73g、0.0389mol)、Cu(OAc)2(7.06g、0.0389mol)およびピリジン(6.29mL、0.077mol)を加え、反応液を、LCMSによって開始物質がなくなるまで、空気に触れさせて、65℃まで熱した(この反応がアルゴンまたは窒素下では起こらないことが非常に重要であり、反応を触媒するために空気が必要である。また、反応は、空気が反応液と混合するように、非常に激しく攪拌されるべきである)。いったん開始物質がなくなったならば(約18時間)、反応を室温まで冷却させ、酢酸エチル中に注ぎ、濾過した。沈殿物を、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を、H2Oにて2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜30%酢酸エチル/70%ヘキサン勾配)によって、白色固体として、2.13g(41%)にて、N−フェニルニトリルが得られた。
トルエン(150mL)中の(S)−3−フェニルアミノ−ブチロニトリル(6.06g、0.0378mol)の溶液に、H2O中の濃硫酸(20.12mL H2SO4/3mL)の冷却溶液を加えた。(トルエンの酸/H2Oに対する比が非常に重要であり、強く従うべきである。)室温にて0.5時間、二相混合液を攪拌し、35℃まで暖め、22時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水中の13gのNa2CO3でクエンチした(泡が発生しながらゆっくりと加えた)。有機層を分離し、2×EtOAcで抽出した。すべての有機層をあせて、この有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、2.11g(90%)で、所望の化合物を得た。
透明な、乾燥した窒素ガスを充満させたフラスコに、THF(65mL)中の(S)−3−フェニルアミノ−ブチルアミド(3.25g、0.018mmol)を満たし、混合液を−10℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート(3.12mL、0.022mmol)をついで加え、さらに、THF溶液(18mL)中の1.0M リチウムtert−ブトキシドをゆっくりと加えた。リチウムt−ブトキシ度溶液を、内部温度が0℃以下のままである速度で加えた。塩基添加を完了してから15分間後、(TLCによって開始物質がなくなった)反応を、EtOAc(65mL)および1.0M 塩酸(10mL)を加えることによってクエンチした。ついで水相を1N NaOHで塩基性にした。水相を3×EtOAcで抽出した。有機層を一緒にあわせ、飽和水性塩化ナトリウム(130mL)で洗浄した。相を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Biotageシステム(10%EtOAc/90%ヘキサン〜20%EtOAc/80%ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、82%収率で表題化合物を得た。
透明な、乾燥フラスコに、(S)−(3−フェニルアミノ−ブチリル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.821g、2.63mmol)、続いて試薬グレードのエタノール(20mL)を加え、−10℃まで冷却させた。ナトリウムボロヒドリド(0.070g、1.84mmol)を、一度に溶液に加えた。窒素ガス充填を5分間続けた。3.3M水性塩化マグネシウム溶液(0.561g、MgCl2 6H2O、1.5mL水中)の溶液を、内部温度が−5℃を超えないような速度で加えた。いったん添加が完了したならば、反応溶液を0℃まで30分間温めた。反応を、塩化メチレン(10mL)および1M 塩酸/クエン酸溶液(10.52mL、1N HClおよび1.38gクエン酸)でクエンチした。この二層を室温にて6時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(pH=10)で中和した。有機層を一緒に回収し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Iscoシステム(100%ヘキサン〜50%EtOAc/50%ヘキサン勾配)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって表題化合物(0.733g).(91%)を得た。
室温にて、塩化メチレン(50mL)中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.0g、3.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(650μL、3.72mmol)、続いて塩化4−フルオロベンゾイルを加えた。反応液を一晩、室温にて攪拌した。混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(75% ヘキサン/25% 酢酸エチル)によって精製して、純粋なアミド(720mg、51%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−ブロモベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。モルホリンへのさらなる同化を、(±)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−プロピオンアミドに関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸を、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。酸へのさらなる同化を、(±)−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸に関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−ジメチルアミノベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−イソプロポキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−イソプロポキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化2−クロロニコチノイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。カルバミン酸ベンジルを除去する前に、クロロニコチンアミドを、以下のように2−モルホリノニコチンアミドに変換した。(2S,4R)−[1−(6−クロロ−ニコチノイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(525mg、1.20mol)をモルホリン(5mL)中に溶解した。得られた溶液を70℃にて一晩熱した。反応の完了に際して(12時間)、溶液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、水およびブラインで洗浄して、残余モルホリンを除去した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、粗製モルホリノニコチン酸(639mg、>100%)を得た。得られた産物を、一般手順Cにて記述したように、完全に同化した(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドにした。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−エチル−イソキサゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−エチルイソキサゾールカルボニルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−[1−(3−ベンジル−イソキサゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドを、塩化3−ベンジルイソキサゾールカルボニルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−メトキシメチル−イソキサゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−メトキシメチルエーテルイソキサゾールカルボニルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、4−(4−クロロカルボニル−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−アセトアミドを、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドより調製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。アミドへのさらなる同化を、(±)−N−[1−(4−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドに関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。モルホリンへのさらなる同化を、(±)−N−{2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミドに関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酢酸を、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。酸へのさらなる同化を、{(±)−4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸に関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドより調製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。テトラゾールへのさらなる同化を、(±)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−プロピオンアミドに関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−N−{1−[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドを、(2S,4R)−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから調製し、続いて、塩基性加水分解を用いてエトキシカルバメートを除去し、ついでアセチル化によって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、ジクロロメタン中に溶解し、BBr3(ジクロロメタン中1.0M、10mL)の溶液を加え、反応液を、開始物質がなくなるまで、室温にて攪拌した。反応液を、飽和NaHCO3で注意深く、そしてブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、100%EtOAcを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た。
(2S,4R)−4−(3−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸を、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。酸へのさらなる同化を、(±)−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチル酸に関して記述したのと同様の手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。フェノールへのさらなる同化を、(±)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミドに関して記述したのと同様に手順にしたがって実施した。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを、4−(4−クロロカルボニル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−エトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−エトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−カルボン酸エチルエステルを、塩化(4−クロロカルボニル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−オキサゾール−5−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−オキサゾール−5−イル−ベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、3,4−ジクロロフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに、そして塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに、塩化4−メトキシフェニルベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−p−トリル−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに、4−トルエンボロン酸を塩化クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−ピロリジン−1−イル−ベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(2S,4R)−N−[1−(4−アセチル−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドより調製した。(2S,4R)−N−[1−(4−アセチル−ベンゾイル)2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド(112mg、124mmol)を、THF(5mL)中に溶解して、0℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム(エーテル中1.4M、2mL、2.4mmol)を加え、混合液を0℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで暖め、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウム中に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて濃縮した。粗製アルコールを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な産物(20mg、24%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(3−エトキシ−イソキサゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化3−エトキシ−イソキサゾール−5−カルボニルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−プロピオン酸を(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−アクリル酸より調製した。EtOH(2ml)およびCH2Cl2(可溶化のために10滴)中の(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−アクリル酸(50mg、0.102mmol)の溶液を、Pd−C(10%、およそ50mg)および1atm H2ガスに適用した。1時間後、混合液を濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中2% MeOH〜EtOAc中10%MeOH)にかけて、表題化合物(50mg、99%)を得た。
(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−アクリル酸を、3−(4−クロロカルボニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。エステルを以下のように加水分解した。THF/MeOH(2ml、2ml)中の(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(112mg、0.239mmol)の溶液に、LiOH(4ml:H2O中1.0M)を加えた。開始ユニットが消費された時点で(1時間)、混合物を、水性HCl(1.0M)で中和し、EtOAc(10ml)で分配し、分離した。有機層を分離し、濃縮して、これによって得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中2% MeOH〜EtOAc中10% MeOH)にかけて、表題化合物(110mg、99%)を得た。
(2S,4R)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに、4−メトキシベンゾイルフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−イソプロピル−フェニル)−N−[1−(4−エトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに、4−イソプロピルフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−ブロモ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに、4−ブロモフェニルボロン酸を塩化4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−安息香酸を、(2S,4R)−4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルより調製した。(2S,4R)−4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルは、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに、4−フェノキシボロン酸メチルエステルを4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。(2S,4R)−4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルは、以下の手順を用いて酸に変換した。4ml メタノール中の4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(10mg、0.038mmol)の溶液に、100mg K2CO3(0.72mmol、0.5ml水中)を加えた。得られた反応混合液を室温にて一晩攪拌した。メタノールを真空下で除去した。1M HClを、混合液が酸性になるまで加えた。ジクロロメタン(20ml)および5mlの水を加えた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを真空下で除去して、表題化合物(15mg、86%)を得た。
(2S,4R)−N−(3−アミノメチル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、(2S,4R)−N−(3−シアノ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから調製した。(2S,4R)−N−(3−シアノ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドは、3−シアノフェニルボロン酸を塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。2mlエタノール中の(2S,4R)−N−(3−シアノ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(48mg、0.11mmol)の混合液に、塩化コバルト(14mg、0.11mmol)を加えた。ナトリウムボロヒドリド(12mg、0.33mmol)を0℃にて加え、温度を、0℃にて30分間維持した。ついでこの混合液を室温まで暖めて、一晩攪拌した。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを加えることによってクエンチした。分離した水層を、酢酸エチルにて抽出した。抽出物をあわせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製油を、HPLCによって精製して、表題化合物(10mg、10%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−ブチル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、塩化4−メトキシベンゾイルを塩化4−フルオロベンゾイルの代わりに、4−ブチルフェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、一般手順Cにしたがって調製した。
(2S,4R)−((4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを、以下に示したように、(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルより得た。(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(7.6g、25.65mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(14.3mL)、続いてジクロロメタン(15mL)中に溶解した、新鮮に蒸留した塩化アニソイル(8.75mL、51.3mmol)を、この溶液に滴下して加えた。得られた反応混合液を室温まで暖め、一晩攪拌した。混合液を、ジクロロメタンおよび1M水酸化ナトリウム間で分配した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製アミドを、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:塩酸エチル)によって精製して、純粋な産物(10g、91%)を得た。
(2S,4R)−2−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸を、(2S,4R)−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(15mg、0.03mmol)から調製した。メチルエステルをメタノール(1mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(1mL、水中0.1M)を加え、得られた溶液を室温にて18時間攪拌した。反応混合液を、塩酸(1M)で酸性にし、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水およびブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題化合物(13mg、89%)を得た。
(2S,4R)−2−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸を、(2S,4R)−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸の合成において記述したように、2−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルの鹸化を介して調製した。メチルエステルは、2−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸をメチル−2−(4−ブロモフェノキシ)−アセテートの代わりに使用して、一般手順Dにしたがって調製した。
(2S,4R)−4−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−ブチル酸を、(2S,4R)−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェノキシ)−酢酸の合成に関する上記手順にしたがって、相当するメチルエステルより調製した。相当するメチルエステルは、4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−4−オキソ−ブチル酸メチルエステルをメチル2−(4−ブロモフェノキシ)−アセテートの代わりに使用して、一般手順Dにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、メチル−2−(4−ブロモフェノキシ)−アセテートの代わりに使用して、一般手順Dにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アセトアミドを、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンを、メチル−2−(4−ブロモフェノキシ)−アセテートの代わりに使用して、一般手順Dにしたがって調製した。
(2S,4R)−N−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、1−ブロモ−4−メタンスルホニル−ベンゼンを、メチル−2−(4−ブロモフェノキシ)−アセテートの代わりに使用して、一般手順Dにしたがって調製した。
(2S,4R)−3−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸を、(2S,4R)−N−(4−ブロモ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドより調製した。(2S,4R)−N−(4−ブロモ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、(±)−3−[4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アクリル酸の合成において記述したのと同様の手順を用いて、アクリル酸に変換した。還元および鹸化を、(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−プロピオン酸の調製を記述している手順にてのように実施した。
(2S,4R)−3−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−プロピオンアミドを、(2S,4R)−3−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸より調製した。ジメチルホルムアミド(200μl)中の3−(4−{アセチル−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸(21mg、0.042mmol)の溶液に、HATU(24mg、0.063mmol)、HOBt(8.5mg、0.063mmol)、NH4Cl(4.5mg、0.084mmol)およびDIPEA(29μl、0.168mmol)を加えた。開始ユニットの消費において(2.5時間)、混合液をEtOAc(10ml)で希釈して、飽和NaHCO3(4×10ml)で洗浄した。EtOAc層を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題化合物(17.2mg、82%)を得た。
(2S,4R)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−ニトロ−フェニル)−アセトアミドを、4−ブロモニトロベンゼンをメチル−2−(4−ブロモフェノキシ)−アセテートの代わりに使用して、一般手順Dにしたがって調製した。
2−(2−エトキシカルボニル−1−メチル−エチルアミノ)−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(38)
2−アミノ−フラン−3−カルボン酸エチルエステルおよびブチ−2−エノン酸エチルエステルを、エタノール中に溶解し、Al2O3の存在下で、開始物質がなくなるまで、還流まで熱し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、相当するジケトンを得た。
2−[ベンジル−(2−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−アミノ]−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(39)
合成を、臭化ベンジルの代わりに臭化3−メトキシベンジルを使用して、A−164の合成に関して記述したアルキル化を用いて実施した。
7−ベンジル−6−メチル−4−オキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(40)
室温にてエチルエーテル中、ジエステルの溶液に、カリウムtert−ブトキシドを加え、この混合液を1時間攪拌した。混合液を濾過して、水酸化物質を除去した。溶媒を真空中にて除去して、二環状エステルのカリウム塩を得た。
7−ベンジル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−フロ[2,3−b]ピリジン−4−オン(41)
α−ケト−エステルを、ジオキサン中の4M HCl中に溶解し、室温にて2時間攪拌した。ついで4N HClを加え、混合液を100℃油浴中で12時間熱した。ついで混合液を室温まで冷却し、1N NaOHで中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中にて蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、相当するケトンを得た。
(±)−(7−ベンジル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−置換フェニル−アミン(42)
置換フェニルアミンの合成を、アニリンを相当するアニリンの代わりに使用して、F−1に関して記述した手順を用いて実施する。
(±)−N−(7−ベンジル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−N−置換フェニル−置換アミド(45)
相当するフェニルアミドの合成を、相当する酸クロライドにて、一般手順Bにて記述した水素化およびアシル化を用いて実施する。化合物45の代表例を以下の表で示している。
N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド(F−1)
参考文献Hamann,L.G.;Higuchi,R.I.;Zhi,L.;Edwards,J.P.;Wang,X.;Marrschke,K.B.;Kong,J.W.;Farmer,L.J.;Jones,T.D.J.Med.Chem 1998,41,623に従って合成した4−(ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−メタノンからのN−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド。これを、下記の手順に従ってヨウ化物のインサイチュ形成およびアニリンでの置換を使用して、N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドへとさらに合成した。
(2S,4R)−4−クロロ−N−エチル−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−ベンズアミドを、アミンを下記の方法で修飾する下記のカルバミン酸ベンジル除去をのぞいては、一般手順Cに記載されるように合成した。20mlジクロロメタン中の(2S,4R)−(4−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(200mg,0.68mmol)の溶液へ、アセトアルデヒド(0.042mL,0.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.156g,0.75mmol)を添加し、そして得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL,2.3mmol)および4−クロロベンゾイルクロライド(0.4mL,3.1mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン(40ml)を添加した。混合物を30ml水酸化ナトリウム(1N)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジクロロメタン(1:4)で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、80mg(24%)の表題化合物を得た。
N−[1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミドを、参考文献Bellassou−Fargeau,M.C;Graffe,B.;Sacquet,M.C.;Maitte,P.J.of Heter.Chem.1985,22(3),713に従って合成した1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オンから作製した。これを、下記の手順に従うアルコールへのケトンの還元およびヨウ化物のインサイチュ形成およびアニリンでの置換により、(4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−メタノンへとさらに合成した。5mlメタノール中の1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン(310mg,1.1mmol)の溶液へ、410mg水素化ホウ素ナトリウム(4.4mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−メタノン(215mg,69%)を得た。これを、下記の手順を使用して(3−メトキシ−フェニル)−(4−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンへとさらに合成した。ジクロロメタン中の(4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノンの冷却した溶液へ、0℃でヨードトリメチルシランを徐々に添加した。得られた反応混合物を0℃で6時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残渣をTHF中に溶解した。BaCO3およびアニリンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(4−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−メタノンを得た。
この放射性リガンド膜結合アッセイは、シンチレーション近位アッセイを使用して、HEK−293細胞(ヒトCRTh2レセプターおよびαサブユニットまたはヘテロトリメリックGタンパク質16を発現し、Biosignal Companyにより製造された)において安定発現されるクローン化ヒトCRTH2レセプターへ[3H]プロスタグランジンD2(PGD2)が結合することを阻害する化合物の能力を評価する。
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、添加漏斗、およびN2注入口を備えた被覆付き30L三つ口底バルブ円筒状リアクターに、N2でフラッシュした。水(8.7L)続いてアニリン(423L,4.9mol)を加えた。撹拌を開始し、そして内部温度を80℃へ設定した。内部温度が77℃に達した後、(R)−β−ブチロラクトンを、添加漏斗を介して1.5時間にわたって加えた。添加の間、内部温度を80〜81.7℃に維持した。添加が完了したら、反応を1時間にわたって20℃へ冷却した。K2CO3(250g,1.8mol,0.75当量)を固体として加え、そして水性pHを測定し10であった。水層をMTBE(3×2L)で抽出し、そして抽出物を捨てた。6N HCl(225mL)で水層のpHを5に調節した後、それをEtOAc(3×2L)で抽出した。水層をMTBE(3×2L)で抽出し、そして抽出物を捨てた。6N HCl(225mL)で水層のpHを5に調節した後、それをEtOAc(3×2L)で抽出した。各抽出後、pHを確認し、そして必要に応じて6N HClで5に再調節した。合わせたEtOAc抽出物を飽和ブライン(2L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮し、桃色の油が得られた。回収:300g(72%)。鏡像体過剰率をキラルHPCLにより測定し94%であった。
オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、および熱電対を備えた5L被覆付きガラスリアクターに、N2でフラッシュした。800mL THF(アミノ酸に対して8体積)中の(S)−3−フェニルアミノ酪酸(1、100g,558mmol)の溶液を、リアクターへ加えた。反応混合物の内部温度を20℃へ設定した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(99.5g,614mmol)を前記撹拌した溶液へ加え、少しの発熱(5℃)および大量のガス発生を伴って透明な溶液が得られた。1時間後、カルバミン酸ベンジル(84.3g,558mmol)を加え、そして内部温度を−15℃に設定した。−15℃で、THF(837mL,837mmol)中のLiOtert−Buの1M溶液を、30分で添加漏斗を介して反応物へ加え、内部温度を−10から−15℃の間の温度に維持した。溶液は、不透明な薄茶色になり、そしてより粘性が高くなった。内部温度を約−10℃でさらに15分維持し、次いで周囲温度へ加温した。16時間後、反応物を1000mL EtOAc(10体積)続いて280mL 1N HClおよび1000mL H2O(10体積)の添加により急冷した。得られた水層はpH9であった。前記層を分離し、そして水層を別の600mL EtOAc(6体積)で抽出した。有機層を合わせ、そして1000mL 10%ブライン(10体積)で洗浄した。粗生成物の得られた有機溶液を、170〜200トールおよび35〜40℃のポット温度で、500〜700mLの最小体積へ蒸留で減少させた。この粗生成物を2.0L 1N HCl(20体積)と1.0L MTBEとの間に分配した。琥珀色の油層が形成し、これは前記生成物のHCl塩であり、そして前記酸性水層と共に維持した。MTBE層を別の1000mL 1N HCl(10体積)で抽出し、そして合わせたHCl層を別の500mL MTBEで逆洗した。水溶液のpHを495mlのK2CO3飽和水溶液の添加により9〜10へ調節した。塩基性水溶液を800mL EtOAc(8体積)で2回抽出し、そして有機層を合わせ、500mLブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させ、161g(92%)の琥珀色の粗製油を得た。
オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、および熱電対を備えた5L被覆付きガラスリアクターに、N2でフラッシュした。EtOH(960mL,6体積)中の(S)−(フェニルアミノ−ブチリル)−カルバミン酸ベンジルエステル(2)(160g,512mmol)の溶液をリアクターへ加え、そして内部温度を−15℃へ設定した。NaBH4(13.6g,359mmol)を、撹拌した溶液へ3分割で加えた。MgCl2・6H2O(110mL水中109g、538mmol)を1時間にわたって添加漏斗を介してリアクターへ加え、内部温度を−10から−5℃の間に維持した。添加が完了した後、内部温度を0℃へ調節し、そして混合物をさらに30分間撹拌した。リアクターに、960mL CH2Cl2(6体積)、クエン酸(246g,1280mmol)、および960mL IN HCl(6体積)を加えた。内部温度を20℃に設定し、そして混合物を16時間撹拌した。反応混合物を960mL EtOAcで希釈し、水性pHを470mLのK2CO3飽和水溶液の添加により9へ調節した。層を分離し、有機層を640mL水で2回そして次いで640mLブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させ、130gの固体(86%収率)を得た。粗生成物を、9/1,ヘプタン/EtOAc混合物20体積から再結晶した。固体を260mL EtOAc(2体積)および780mLヘプタン(6体積)でスラリー化し、そして75℃へ加熱し、透明溶液を得た。75℃で、さらなる260mLヘプタン(2体積)を徐々に添加し、続いて徐々に冷却した。結晶化は、通常、約58〜68℃で開始する。周囲温度で、さらなる1300mLヘプタン(10体積)を徐々に添加した。周囲温度でさらに2時間撹拌した後、固体を濾過し、そして4体積の9/1 ヘプタン/EtOAcで洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥し、90g(60%回収)を得た。生成物は、キラルHPLCにより測定した場合、99.2%の鏡像体過剰率を有した。
室温で、塩化メチレン(50mL)中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.0g,3.38mmol)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(650μL,3.72mmol)続いて4−フルオロベンゾイルクロライドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(75%ヘキサン/25%酢酸エチル)により精製し、純粋なアミドを得た(720mg,51%)。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−(4−クロロカルボニル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続け、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。
N−{3−[(グリコロイルアミノ)メチル]フェニル}−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライド、そして4−クロロフェニルボロン酸の代わりに(3−シアノフェニル)ボロン酸を使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Aに記載されるように続けて、N−(3−シアノフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。アミン−アリールカップリングを、手順Gに記載されるものとは異なるように行った。したがって、(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(水素化工程から得られる、200mg,0.6mmol,1当量)を、シュレンク管中のエチレングリコールジメチルエーテル(1mL)に溶解した。この溶液へ、続いて、1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(105μL,0.84mmol,1.4当量),炭酸セシウム(274mg,0.84mmol,1.4当量)、酢酸パラジウム(16mg,0.024mmol,0.04当量)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(23mg,0.048mmol,0.08当量)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、そして48時間シュレンク管において95℃へ加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣が得られ、これを水と酢酸エチルとの間に分配し、そして抽出した。水層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黒色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール:100/0から99/1勾配)により精製し、(2S,4R)−N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(60mg,24%)を得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−シアノベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド(143mg,0.33mmol)および水酸化カリウム(55mg,1.00mmol)を水(150mL)、エタノール(3mL)に溶解し、そして70℃で4時間加熱した。スラリーを1N HCl(酸性まで)と塩化メチレンとの間に分けた。有機層を回収し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜20%MeOH、EtOAc)に供し、白色固体として表題化合物を得た。
室温で、塩化メチレン中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン続いて3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルクロライドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(75%ヘキサン/25%酢酸エチル)により精製し、純粋なアミドを得た。
6−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸エチルエステルを、塩化メチレン(3mL)およびヨードトリメチルシラン(1mL)に溶解した。4日後、反応物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。残渣を塩化メチレンと水との間に分配し、次いで塩化メチレンで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、前記生成物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Aに従って作製した。(4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゾイルクロライドを、4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]安息香酸から1工程で作製した。4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]安息香酸を、触媒のDMFおよびDCM中の塩化オキサリルで処理し、適正な収率で4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゾイルクロライドを得た。残りの手順を一般手順Aに記載されるように続け、N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミドを得た。
室温で、塩化メチレン(4mL)中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(400mg,1.36mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(0.320mL,2.3mmol)続いて4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボニルクロライド(1.5mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(75%ヘキサン/25%酢酸エチル)により精製し、純粋なアミドを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボニルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続けて、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。
ベンジル[(2S,4R)−1−(4−ヨードベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]カルバメートを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−ヨード−ベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続けて、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりにニコチノイルクロライドヒドロクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続けて、適正な収率でN−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続けて、適正な収率で(2S,4R)−Ν−(4−クロロ−フェニル)−Ν−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドが得られた。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−2−フルオロ−フェノキシ)−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル(100mg)を、メタノール/THF(1:1,5mL)に溶解し、そして水酸化リチウム(1.0N,1mL)を添加した。1時間後、反応物を酸性化し(HCl)そして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー 酢酸エチル−5%MeOH/酢酸エチル 勾配)により精製し、前記生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニルクロライドを、1H−インダゾール−5−カルボン酸エチルエステルから3工程で作製した。1H−インダゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、室温でDMF中水素化ナトリウムの存在下で2−ブロモプロパンを使用してアルキル化し、所望の1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチルエステルを得た。80℃でエタノール中の1N水酸化ナトリウムを使用してエステル加水分解することにより、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボン酸が得られ、そして引き続いてこのカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒DMFで処理することにより、適正な収率で1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニルクロライドが得られた。)残りの手順を一般手順Gに記載されるように続け、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。(第1の例外は、炭素担持パラジウム(10%)の代わりに使用されるAcOH中の30%HBrでの処理によるベンジルオキシカルボニル基の脱保護にあり、そして他のものは、酢酸銅の存在下での、4−クロロフェニルボロン酸での(2S,4R)−(4−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンのN−アリール化の工程にあり、トリエチルアミンをピリジンの代わりに使用し、そして反応を室温でジクロロメタン中において行い、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た)。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−2−メチルプロパンアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドを4−メトキシベンゾイルクロライドで置き換えてそして塩化アセチルを2−メチルプロパノイルクロライドで置き換えることにより、一般手順Gに従って合成した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続け、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−2−メチルプロパンアミドを得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドの代わりに1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボニルクロライドを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドについての手順に従って作製した。(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボニルクロライドを、ジクロロメタン中での触媒DMFおよび塩化オキサリルでの処理によって、市販の1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸から作製した。)
N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドを、クロロメタン中での触媒DMFおよび塩化オキサリルでの処理によって、市販の1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸から作製した。)一般手順Aへの他の変更は、炭素担持パラジウム(10%)の代わりに酢酸中の30%HBrでの処理によるベンジルオキシカルボニル基の脱保護、ならびにN−アリール化シークエンスの間室温で溶媒としてジクロロメタンを使用してのピリジンの代わりのトリエチルアミンの使用を含んだ。
N−1H−インドール−4−イル−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。
メチル4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルブタノエートを、メタノール/テトラヒドロフラン/水(2/1/1)に溶解し、次いで水酸化ナトリウム(3当量)を添加し、そして反応混合物を40℃へ2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。さらに最終工程において塩化アセチルの代わりにアセトキシ塩化アセチルを使用して、手順Aを続け、2−{(4−クロロフェニル)[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アミノ}−2−オキソエチルアセテートを得た。
室温で、塩化メチレン中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(990mg,3.49mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(1.21mL,8.71mmol)続いて6−クロロカルボニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.49mmol)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(75%ヘキサン/25%酢酸エチル)により精製し、純粋なアミドを得た。
N−[(2S,4R)−6−クロロ−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを、アニリンの代わりに4−クロロアニリンを使用して、(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルについて記載したように合成した。4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシ−ベンゾイルクロライドを使用しての、一般手順Aに従うさらなる合成により、N−[(2S,4R)−6−クロロ−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドが得られた。
エチル[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}イソオキサゾール−3−イル)オキシ]アセテートを、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドの代わりにエチル{[5−(クロロカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}アセテートを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドについての手順に従って作製した。(エチル{[5−(クロロカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}アセテートを、メチル3−ヒドロキシ5−イソオキサゾールカルボキシレートから4工程で作製した。メチル3−ヒドロキシ5−イソオキサゾールカルボキシレート(1.00g,6.95mmol)を、室温で一晩、DMF(3.00mL)中において触媒ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウム(1.05g,7.64mmol)の存在下でブロモ酢酸エチル(0.850mL,7.64mmol)を使用してアルキル化した。反応混合物へ水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望のメチル3−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)イソオキサゾール−5−カルボキシレート(60%)を得た。(参照:WO03/063800 PCT/US03/03224)。メチル3−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)イソオキサゾール−5−カルボキシレートを、メタノール中において5%水酸化ナトリウム水溶液でさらに処理し、3−(カルボキシメトキシ)イソオキサゾール−5−カルボン酸(86%)を得た。この二酸(0.700g,3.76mmol)を、室温で、エタノール中、触媒p−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)の存在下において選択的にエステル化した。反応物へ水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望の3−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)イソオキサゾール−5−カルボン酸(90%)を得た。3−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)イソオキサゾール−5−カルボン酸を、ジクロロメタン中において触媒DMFおよび塩化オキサリルで処理し、所望のエチル{[5−(クロロカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}アセテート)を得た。)エチル[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}イソオキサゾール−3−イル)オキシ]アセテートを、室温で一晩、メタノール中において水酸化リチウム一水和物(aq)の溶液で処理し、[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}イソオキサゾール−3−イル)オキシ]酢酸を60%の収率で得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−シアノベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−シアノベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続け、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−シアノベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
エチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}イソオキサゾール−3−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエートを、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドの代わりにエチル4−{[5−(クロロカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}−2,2−ジメチルブタノエートを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドについての手順に従って作製した。(エチル4−{[5−(クロロカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}−2,2−ジメチルブタノエートを、メチル3−ヒドロキシ5−イソオキサゾールカルボキシレートから3工程で作製した。メチル3−ヒドロキシ5−イソオキサゾールカルボキシレート(1.00g,6.94mmol)を、室温で一晩、DMF(5.00mL)中において触媒ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウム(1.05g,7.64mmol)の存在下でエチル4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエート(1.59g,7.63mmol)を使用してアルキル化した。反応混合物へ水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル(10−50%勾配)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルにおいて精製し、メチル3−(4−エトキシ−3,3−ジメチル−4−オキソブトキシ)イソオキサゾール−5−カルボキシレートを35%収率で得た。室温でメタノール中において水酸化リチウム(aq)(1.50当量)での引き続いての処理による前記メチルエステルの選択的加水分解によって、3−(4−エトキシ−3,3−ジメチル−4−オキソブトキシ)イソオキサゾール−5−カルボン酸が得られ、次いでこれをジクロロメタン中において触媒DMFおよび塩化オキサリルで処理し、所望のエチル4−{[5−(クロロカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}−2,2−ジメチルブタノエートが得られた。)
メチル 4−((2S,4R)−4−(N−(4−クロロフェニル)アセトアミド)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボニル)ベンゾエートを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりにメチル4−(クロロカルボニル)ベンゾエートを使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Aに記載されるように続け、メチル4−((2S,4R)−4−(N−(4−クロロフェニル)アセトアミド)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボニル)ベンゾエートを得、これをMeOH/THF/H2O(2:1:2)中において過剰の水酸化リチウムで鹸化した。スラリーを1N HClで酸性化し、そして粗生成物を、塩化メチレンを使用して抽出した。有機部分を濃縮し、そして得られたスラリーを分取HPLCに供し、白色固体として表題化合物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。最終工程において塩化アセチルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロライドを使用して、さらに手順Gを続け、N−(4−クロロフェニル)−Ν−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミドを得た。
N−(4−アミノ−フェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、一般手順Gと同様にして作製した。室温で、塩化メチレン中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.00当量)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(1.50当量)続いて4−アニソイルクロライド(1.15当量)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M(aq)NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(75%ヘキサン/25%酢酸エチル)により精製し、2S,4R)−[1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
メチル4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルブタノエートを、第1工程において4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−ニトロベンゾイルクロライドを使用して手順Gに従って作製し、そして複雑化を回避するために、酢酸中の臭化水素(30重量%)でのジクロロメタン中の前記保護されたアミン、ベンジル[(2S,4R)−2−メチル−1−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]カルバメートの溶液の処理によりCBZ保護基を切断し、続いてヘキサンの添加によって反応混合物から生成物を沈殿させた。残りの手順Aを、記載されるように続け、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライド、そして4−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−アセトアミドフェニルボロン酸を使用して、一般手順Gに従って作製した。残りの手順を一般手順Gに記載されるように続け、N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
N−(4−アミノ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(32mg,0.075mmol)を塩化メチレン(1mL)およびトリエチルアミン(10当量)に溶解し、次いで−30℃へ冷却した。塩化メタンスルホニル(5当量)を添加し;30分後、TLCは、出発アニリンの完全消費を示した。混合物を水へ注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、対応するビス−メタンスルホン化付加化合物を得た。
N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−ピリジン−4−イルアセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。アミン−アリールカップリングを、手順Gに記載されるものとは異なるようにして行った。したがって、(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(水素化工程から得られる、356mg,1.2mmol,1当量)を、シュレンク管中のエチレングリコールジメチルエーテル(4mL)に溶解した。この溶液へ、続いて、4−ブロモピリジンヒドロクロライド(280mg,1.44mmol,1.2当量)、炭酸セシウム(940mg,2.88mmol,2.4当量)、酢酸パラジウム(32mg,0.048mmol,0.04当量)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’-ビフェニル(48mg,0.096mmol,0.08当量)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、そして48時間シュレンク管において100℃へ加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣が得られ、これを水と酢酸エチルとの間に分配し、そして抽出した。水層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の油状物が得られた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール:99/1から90/10勾配)により精製し、(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−N−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(125mg,28%)を得た。
N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、一般手順Gに従って作製した。アミン−アリールカップリングを、手順Gに記載されるものとは異なるようにして行った。したがって、(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(水素化工程から得られる、500mg,1.5mmol,1当量)を、シュレンク管中のエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)に溶解した。この溶液へ、続いて、2−ブロモ−5−クロロトルエン(400mg,1.95mmol,1.3当量)、炭酸セシウム(684mg,2.10mmol,1.4当量)、酢酸パラジウム(40mg,0.06mmol,0.04当量)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(60mg,0.12mmol,0.08当量)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、そして48時間シュレンク管において90℃へ加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣が得られ、これを水と酢酸エチルとの間に分配し、そして抽出した。水層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、黒色の油状物が得られた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール:99/1)により精製し、(2S,4R)−N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(200mg,32%)を得た。
G−1 エチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
G−2 N−{3−[(グリコロイルアミノ)メチル]フェニル}−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−3 N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−4 4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ベンズアミド
G−5 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
G−6 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−7 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
G−8 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
G−9 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
G−10 5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ペンタンアミド
G−11 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−12 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−13 N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルアセトアミド
G−14 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
G−15 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
G−16 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−2−メチルプロパンアミド
G−17 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
G−18 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
G−19 N−1H−インドール−4−イル−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−20 4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルブタン酸
G−21 N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−22 エチル6−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−カルボキシレート
G−23 N−[(2S,4R)−6−クロロ−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
G−24 [(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}イソオキサゾール−3−イル)オキシ]酢酸
G−25 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−シアノベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−26 エチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}イソオキサゾール−3−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエート
G−27 4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}安息香酸
G−28 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド
G−29 N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]アセトアミド
G−30 メチル 4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルブタノエート
G−31 N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
G−32 N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
G−33 N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−ピリジン−4−イルアセトアミド
G−34 N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド(H−83)
塩化メチレン(150mL)中の(2S,4R)−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(20.0g,0.067モル)の溶液に室温でジイイソプロピルエチルアミン(40.2ml,0.288モル)を0℃で添加し、続いて3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルクロライド(24.2g,15.8mL,0.087モル)を添加した。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを添加し、そしてこの反応物を暗褐色に変色させ、そして室温で一晩撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム(飽和)と塩化メチレンの間に分配した。この有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し,濾過し、そして褐色固体まで濃縮した。この粗製材料を150mLのメタノールに溶かし、そして15gの炭酸セシウムと共に20分間撹拌した。160mLの塩化メチレンと150mLの水をこの溶液に添加し、そして分離させた。この水層を塩化メチレンにより更に2回抽出した。この有機部分を一緒に集め、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡橙色固体(36g,定量的)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(13)
一般手順Gに従い、4−フルオロベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[l−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを作製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドをジクロロメタンに溶解し、そしてBBr3(1.0M、ジクロロメタン中,10mL)の溶液を添加した;出発材料がなくなるまでこの反応物を室温で撹拌した。この反応物を飽和NaHCO3とブラインにより注意深く洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。100%EtOAcを用いるBiotageフラッシュクロマトグラフィによりこの残渣を精製して、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.147g)を室温でDMFに溶解し、そしてK2CO3を添加した。エチル4−ブロモアセテート(0.065g)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(80/20ヘキサン/酢酸エチル−50/50ヘキサン/酢酸エチルの勾配)により精製して、130mgの生成物を73%の収率で得た。
(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニルアミノ)−プロピオンアミドを(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニルアミノ)−プロピオン酸から作製した。この酸(0.060g,0.118mmol)を室温でDMF(1.5mL)に溶解し、そしてHOBt(0.024g,0.177mmol)、HATU(0.068g,0.177モル)およびジイイソプロピルエチルアミン(0.082mL,0.472mmol)と、続いて塩化アンモニウム(0.014g,0.236mmol)を添加し、そして室温で18時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し、1NNaOH、1NHClおよびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLC精製により精製した。
MeOH/THF(1mL/1mL)中のメチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート(176mg,0.30mmol)の溶液に過剰のLiOH(1N水溶液)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。6N HClをpH2まで添加することにより、この反応物をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して、MeOHとTHFを除去した。DCM(30mL)を添加した。反応混合物をブライン(30mL)により洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して、若干黄色の固体生成物(120mg,70%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(202mg,0.46mmol)を室温でDMF(2mL)に溶解した。Cs2CO3(760mg,2.33mmol)と、続いてブロモ−フルオロ−酢酸エチルエステル(0.070mL,0.583mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレンと水の間に分配した;この有機層をNa2SO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(2/1ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−2−[4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−l−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセトアミドを(2S,4R)−[4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸から作製した。この酸(0.120g,0.21mmol)を室温でDMF(2mL)に溶解し、そしてHOBt(0.043g,0.32mmol),HATU(0.122g,0.32モル)およびジイイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.64mmol)と、続いて塩化アンモニウム(0.023g,0.42mmol)を添加し、そして室温で18時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し,1N NaOH,1N HClおよびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLC精製により精製した。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(イソブチリル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートをメタノール/テトラヒドロフラン/水(2/1/1)に溶解し、次に水酸化ナトリウム(3等量)を添加し、そしてこの反応混合物を40℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、この残渣を1N HCl水溶液により酸性とし、そして酢酸エチルにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、そして濃縮して、4−(4−{{(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(イソブチリル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
{[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]アミノ}酢酸を(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドから作製した。(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(0.032g,0.065mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し,エチルブロモイソブチレート(0.05mL,0.26mmol)と炭酸カリウム(0.018g,0.13mmol)を添加した。この反応物を50℃まで17時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして50%酢酸エチル/50%ヘキサン〜100%酢酸エチルを用いて精製して、0.007g,12%収率の{[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]アミノ}酢酸エチルエステルを得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりに4−tert−ブチルベンゾイルクロライドを使用して、N−[(2S,4R)−1−(4−tert−ブチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを合成した。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、N−[(2S,4R)−1−(4−tert−ブチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを室温でDMF(5mL)に溶解した。K2CO3と続いて4−ブロモ−2−メチル−ブタン−2−オールを添加し、そしてこの反応物を90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLCにより精製して、この生成物を得た。
5−(4−{(2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸の合成の最終段階で粗製材料を精製することによっても、この合成でN−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−ヨードベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを副生成物(45mg)として単離することが可能となる。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(99mg,0.202mmol)を塩化メチレン(2mL)とトリエチルアミン(0.056mL,0.404mmol)に溶解し、そして−40℃まで冷却した。塩化アセチル(ピペットにより15滴)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで30分間温めた。この混合物を塩化メチレンと水の間に分配した;この塩化メチレン層をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1/1ヘキサン/酢酸エチル−酢酸エチル勾配)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを室温でDMF(5mL)に溶解したK2CO3と続いてトルエン−4−スルホン酸4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチルエステルを添加し、そしてこの反応物を90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLCにより精製して、この生成物を得た。
室温でTHF(1mL)に溶解することにより、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(0.070g,0.125mmol)をこのアミドに変換した。HOBt(0.025g),EDCI(0.035g)および塩化アンモニウム(0.014g,0.25mmol)を2滴のDMFと共に添加し、そして室温で11時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し,1N NaOH,1N HC1およびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/50%メタノール)により精製して、この生成物を白色粉末として71%収率で得た。
トルエンに溶解することにより、ニトリルを(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{1−[4−(3−シアノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドから作製し、アジ化ナトリウムと塩酸トリエチルアンモニウムを添加し、そしてこの混合物を80℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、そして酸性まで水と塩酸(1N)を添加した。この水溶液をジクロロメタンにより3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、乾燥し、そして濃縮した。この粗製生成物をエチルエーテル/ヘキサンにより摩砕して、白色固体を63%収率で得た。
塩化メチレン(0.3mL)中のN−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(200mg,0.42mmol,1等量)の溶液に塩化メチレン中の三臭化ホウ素(1.2mL,1.26mmol,3等量)の1M溶液を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次にこの反応物をメタノールによりクエンチし、そして濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、そして抽出した。この水層を分離し、そしてこの有機層をブラインにより洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、そして濃縮して、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミドをベージュ色の粉末(190mg,98%)として得た。
一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりにメチル5−[4−(クロロカルボニル)−2−フルオロフェニル]−2,2−ジメチルペンタノエートを使用して、メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタノエートを作製した。(メチル5−[4−(クロロカルボニル)−2−フルオロフェニル]−2,2−ジメチルペンタノエートを4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から5段階で作製した。僅かな黄色の着色が継続し、反応が完結したことを示すまで、トルエン/メタノール中の3−ブロモ−3−フルオロ安息香酸の溶液にトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液を滴加した。反応混合物を濃縮して、メチル−3−ブロモ−3−フルオロベンゾエートを得た。ジメチルホルムアミド中のメチル−3−ブロモ−3−フルオロベンゾエートの溶液に、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、テトラブチル塩化アンモニウム、酢酸カリウムおよびメチル2,2−ジメチルペント−4−エノートを順次添加した。反応混合物をマイクロウエーブ照射下130℃で10分間加熱して、メチル3−フルオロ−4−[(1E)−5−メトキシ−4,4−ジメチル−5−オキソペント(oxopent)−1−エン−1−イル]ベンゾエートを得た。このジエステルの水素化によって、メチル3−フルオロ−4−(5−メトキシ−4,4−ジメチル−5−オキソペンチル)ベンゾエートを得た。水酸化リチウムを用いてこの安息香酸エステルを選択的に加水分解して、3−フルオロ−4−(5−メトキシ−4,4−ジメチル−5−オキソペンチル)安息香酸を得た。塩化オキサリルおよび触媒DMFによるこのカルボン酸の以降の処理によって、メチル5−[4−(クロロカルボニル)−2−フルオロフェニル]−2,2−ジメチルペンタノエートを適切な収率で得た。)この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、メチル5−(4−[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタノエートを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.32g,0.74mmol)を室温で10mlDMFに溶解し、そしてK2CO3(0.51g,3.7mmol)を添加した。3−クロロ−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル(0.25g,1.52mmol)を添加し、そしてこの反応物を90℃で6日間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(60%EtOAc/40%ヘキサン)により精製して、(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル(0.13g,32%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(207mg,0.481mmol)をDMF(5mL)に室温で溶解した。NaH(58mg,2.40mmol)と続いて3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸(ナトリウム塩,135mg,0.60mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレンとHCl(1.0N/水)の間に分配し、次に塩化メチレンにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣を分取HPLCにより精製して、この生成物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド(476mg,1.05mmol)をDMFに室温で溶解し、そしてCs2CO3(854mg,2.63mmol)を添加した。メチル4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエート(702mg,1.58mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して、メチル4−(5−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート(286mg,52%)を得た。
N−[(2S,4R)−1−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド(543mg,0.95mmol)をジクロロメタンに溶解し、そしてTBAF(1.0M、THF中,5.0mL)の溶液を添加した;出発材料がなくなるまでこの反応混合物を室温で撹拌した。この反応物を飽和NaHCO3とブラインにより注意深く洗浄した。この有機層をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この残渣をヘキサン−EtOAc系を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド(477mg,100%)を得た。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−N,N−ジエチル−ブチルアミドを(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸エチルエステルから作製した。テトラヒドロフランに溶解し、そしてエタノールと水酸化ナトリウム(1N)を添加することにより、(2S,4R)−4−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(0.511g,0.93mmol)を酸に加水分解した。この混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酸性にして白色沈殿物を形成させた。この固体を濾過して、(2S,4R)−4−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−1−エチリデン−pentG−2,4−ジエニルオキシ)−酪酸を74%の収率で得た。室温でTHF(2mL)に溶解することにより、この酸(0.050g,0.09mmol)をアミドに転換した。HOBt(0.019g),EDCI(0.022g)およびジエチルアミン(0.010mL)を2滴のDMFと共に添加し、そして室温で11時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し,1N NaOH,1N HClおよびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/50%ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製して、この生成物(0.023mg,54%)を得た。
N−{(2S,4R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドについて述べた手順に従い、3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライドの代わりに3−メチルイソキサゾール−5−カルボニルクロライドを使用して、N−{(2S,4R)−6−クロロ−2−メチル−1−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを作製した。
テトラヒドロフランに溶解し、そしてエタノールと水酸化ナトリウム(1N)を添加することにより、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.060,0.10mmol)を酸に加水分解した。この混合物を室温で10時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酸性にして白色沈殿物を形成させた。この固体を濾過して、(2S,4R)−4−(4−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボン酸を白色粉末として62%の収率で得た。
一般手順Bに従い、2−[{(2S,4R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}(4−クロロフェニル)アミノ]−2−オキソエチルアセテートを提供する段階3において、塩化アセチルの代わりにアセトキシ塩化アセチルを使用して、メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[[(アセチルオキシ)アセチル](4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタノエートを作製した。
4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸(0.27g,1.85mmol)を5mlのメタノールに室温で溶解し、そして溶液が黄色となるまで、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2M溶液,ヘキサン中)を添加した。この混合物を濃縮して、粗製4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルを得,これを(1R,2R)−2−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル}シクロペンタンカルボン酸の作製についての同一の手順に従って、4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−1−メチルピロリジン−2−カルボン酸に変換した。
NH4Cl、HATU、DIEA、HOBtをDMF中室温でカップリングして、(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチルアミドを生成させることにより、(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−ブチルアミドを(2S,4R)−N−4−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−酪酸から作製した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10%メタノール/90%ジクロロメタン)により精製して、純粋な(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチルアミド(63%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドをDMF(5mL)に室温で溶解した。K2CO3と続いて3−(3−ブロモ−プロピル)−ピリジンを添加し、そしてこの反応物を90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLCにより精製して、この生成物を得た。
THF(1mL)中に室温で溶解することにより、(2S,4R)−5−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシメチル)−フラン−2−カルボン酸(0.065g,0.12mmol)をアミドに変換した。HOBt(0.024g)、EDCI(0.033g)および塩化アンモニウム(0.013g,0.232mmol)を2滴のDMFと共に添加し、そして室温で11時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し、1N NaOH、1N HClおよびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10酢酸エチル:1メタノール)により精製して、この生成物を白色固体として61%の収率で得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを(2S,4R)−4−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを作製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.40g,0.92mmol)をDMFに室温で溶解し、そしてK2CO3(0.127g,0.921mmol)を添加した。4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.242g,0.921mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、この生成物を無色の油状物として50%の収率で得た。
(2S,4R)−4−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(246mg)をジオキサン(2mL)中の4MHClに溶解した。この混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後,この白色固体をEtOAcにより洗浄して、表題化合物を100%の収率で得た。
一般手順Hに従い,6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりに3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを作製した。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを適切な収率で得た。
(2S,4R)−1−(4−{4−{アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミドを(2S,4R)−1−(4−{4−{アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸から作製した。この酸(0.120g,0.22mmol)をDMF(2.5mL)に室温で溶解し、そしてHOBt(0.044g,0.33mmol)、HATU(0.125g,0.33モル)およびジイイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.88mmol)と続いて塩化アンモニウム(0.024g,0.44mmol)を添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し,1N NaOH、1N HClおよびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLC精製により精製した。
メチル3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)プロパノエート(90mg,0.15mmol,1等量)をメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(1ml)に溶解した。水(0.5ml)中の水酸化ナトリウム(12mg,0.30mmol,2等量)の溶液を添加し、そして反応混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を1N HCl水溶液により酸性とし、そして酢酸エチルにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、そして濃縮して、2−{[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)プロパノイル]アミノ]−2−メチルプロパン酸(76mg,87%)を得た。
メチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエートを、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドから、メトキシを脱保護し、そして合成することにより作製した。(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.062g,0.13mmol)を塩化メチレンに溶解し、そしてTMSI(0.020mL,0.13mmol)を添加し、そして室温で14時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてメタノールを添加し、そして撹拌を10時間継続し、濃縮し、そして直接使用した。N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド(0.060g,0.13mmol)と、続いて0.046gのメチル4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエート(0.20mmol)および0.057gの炭酸銀(0.20mmol)を2mLのジメチルホルムアミドに溶解した。このフラスコをアルミニウム箔により覆い、そして覆いをした上で電灯を消した。この反応物を80℃で24時間加熱した。追加のメチル4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエート(0.046g,0.20mmol)を添加し、そして80℃で24時間、攪拌を継続した。この反応物を濃縮し、そして酢酸エチルと水の間で分配した。この有機部分を一緒に集め、そしてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を2%メタノール/98%塩化メチレン〜5%メタノール/95%塩化メチレン〜10%メタノール/90%塩化メチレンにより精製した。O−およびN−アルキル化生成物として、メチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエート(0.025g,32%)およびメチル4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}カルボニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタノエート(0.025g,32%)の2つの生成物を得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりに4−シアノベンゾイルクロライドを使用して、N−{(2S,4R)−1−[4−(アミノメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを作製した。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、対応するニトリルのN−(4−クロロ−フェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。N−(4−クロロ−フェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(225mg,0.51mmol)をエタノール(7mL)に溶解し、そして二塩化コバルト(0.079g,0.61mmol)とNaBH4(0.059g,1.57mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で2時間撹拌した。このスラリーを濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ(1%NH4OH,15%MeOH,EtOAc)に供して、表題化合物(188mg,83%)を白色固体として得た。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(60mg,0.122mmol)を塩化メチレン(2mL)とトリエチルアミン(0.034mL,0.243mmol)に溶解し、−40℃まで冷却した。ピバロイルクロライド(ピペットにより10滴)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで30分間温めた。この混合物を塩化メチレンと水の間に分配した;この塩化メチレン層をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1/1ヘキサン/酢酸エチル−酢酸エチルの勾配)により精製して、この生成物を得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりに3−フルオロ−4−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを作製した。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(156mg,0.373mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.078mL,0.559mmol)と1−クロロ−2−イソシアナト−エタン(0.038mL,0.448mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し,そしてこの反応物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチした。この残渣を塩化メチレンと水の間に分配し、次に塩化メチレンにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−4−[(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−メチル−アミノ]−酪酸メチルエステルを、テトラヒドロフランに溶解し、そしてエタノールと水酸化リチウム(1N)を添加し、そして50℃で2時間加熱することにより、酸へ加水分解することで、(2S,4R)−4−[(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−メチル−アミノ]−酪酸を作製した。この混合物を室温まで冷却し,酸性にして、白色沈殿物を形成させた。この固体を濾過して、HPLC精製後この生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.1g,0.23mmol)を室温でDMF(5mL)に溶解した。K2CO3(0.317g,2.3mmol)を添加した。5−ブロモ−2−メチル−ペンタン−2−オール(0.092g,0.51mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(70%EtOAc/30%ヘキサン)により精製して、この生成物(0.097g,79%)を得た。
(2S,4R)−1−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミドを(2S,4R)−1−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステルから作製した。テトラヒドロフラン中に溶解することにより、このエステル(0.100g,0.16mmol)を酸に加水分解し、そしてエタノールと水酸化ナトリウム(1N)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酸性にして、白色沈殿物を形成させた。この固体を濾過して、(2S,4R)−1−[3−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を65%の収率で得た。この酸(0.066g,0.09mmol)を室温でDMF(2mL)に溶解することにより、アミドに変換した。HATU(0.061g,0.16mmol)、HOBt(0.021g,0.15mmol)およびジイイソプロピルエチルアミン(0.074mL,0.43mmol)を添加し、そして5分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム(0.011g,0.20mmol)を添加した。この反応物を室温で12時間撹拌し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチルにより希釈し、そして1N HClにより洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5%MeOH/95%CH2Cl2/NH4OH〜10%MeOH/90%CH2Cl2/NH4OH〜15%MeOH/85%CH2Cl2/NH4OH)により精製して、この生成物(0.050mg,81%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.5g,1.14mmol)を室温でDMFに溶解し、そしてK2CO3(1.26g,9.13mmol)を添加した。2−クロロメチル−オキシラン(0.42g,4.57mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(50%EtOAc/50%ヘキサン)により精製して、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−オキシラニルメトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.55g,77%)を得,これを参考文献(Tetrahedron Lett 2002,43(46),8327)に従ってこの生成物まで精製した。
5−(4−{(2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル(500mg,0.89mmol,1等量)をメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(4ml)に溶解した。水(1ml)中の水酸化ナトリウム(71mg,1.8mmol,2等量)の溶液を添加し、そして反応混合物を60℃で20時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を1N HCl水溶液により酸性とし、そして酢酸エチルにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、この粗製酸を得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、純粋な5−(4−{(2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸(292mg,60%)を得た。
一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりにメチル4−[4−(クロロカルボニル)フェニル]−2,2−ジメチルブタノエートを使用して、メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)−2,2−ジメチルブタノエートを作製した。(メチル4−[4−(クロロカルボニル)フェニル]−2,2−ジメチルブタノエートを4−(4−ヨードフェニル)ブタン酸から5段階で作製した。ベンゼン/メタノール(4/1)中室温でトリメチルシリルジアゾメタン(1.5等量)により処理することによって、4−(4−ヨードフェニル)ブタン酸をメチル4−(4−ヨードフェニル)ブタノエートに変換した。THF中−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(1.1等量)によりリチウムエノレートを形成し、引き続いてヨウ化メチル(2.0等量)によりクエンチし、そして水性後処理し、続いて同一のプロトコルを繰り返すことによって、標準のクロマトグラフィ(10%酢酸エチル/ヘキサン)後、メチル4−(4−ヨードフェニル)−2,2−ジメチルブタノエートを得た。DMF中80℃一酸化炭素雰囲気下で水(5.0等量)およびトリエチルアミン(2.0等量)の存在下で触媒の酢酸パラジウム(II)(0.05等量)と1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.05等量)により、この材料を引き続いて処理することによって、水性後処理の後、4−(4−メトキシ−3,3−ジメチル−4−オキソブチル)安息香酸を得た。ジクロロメタン中過剰のチオニルクロライドにより室温で2時間処理し、次に揮発分を真空中で除去することにより、この材料をメチル4−[4−(クロロカルボニル)フェニル]−2,2−ジメチルブタノエートに直接に変換した。)この手順の残りを一般手順Bに示したように続けて、メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルブタノエートを得た。
1mLのジメチルホルムアミドおよびTCCA(0.0044g,0.018mmol,0.33等量)を添加し、そして室温で40分間撹拌することにより、3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸を(2S,4R)−N−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(0.030g,0.057mmol)から合成した。この反応混合物を水により希釈し、そして1N HClにより酸性として、白色沈殿物を形成させた。この固体を凍結乾燥機上で乾燥し、そして5%メタノール/ジクロロメタン〜10%メタノール/90%ジクロロメタンにより精製して、0.400g、87%の4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
ベンジル(4−{アセチル[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アミノ}フェニル)カーバメートをMeOHに溶解し、そして触媒量の炭素担持パラジウム(10%)を添加した。この系を水素ガスによりパージし、1気圧のH2に2時間曝した。この反応物を空気によりクエンチし、そして濾過して、表題化合物を白色固体として得た。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−酪酸(200mg,0.37mmol)を塩化メチレン(5mL)と塩化オキサリル(2mL)に溶解した。一滴のDMFを添加し,そしてガス発生が止むまで、この混合物を室温で撹拌した。すべての揮発分を除去した。このスラリーを塩化メチレン(10mL)とトリエチルアミン(2mL)に溶解した。メタンスルホンアミド(200mg,2.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンと水の間に分配した;この有機層をNa2SO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣を分取HPLCにより精製した。
(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.300g,0.522モル)を、テトラヒドロフランに溶解し、そしてエタノールと水酸化リチウム(1N)を添加し、そして50℃で2時間加熱することにより、酸に加水分解することで、(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸を作製した。この混合物を室温まで冷却し,酸性にして、白色沈殿物を形成させた。この固体を濾過して、HPLC精製後この生成物を得た。
N−{(2S,4R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドについて述べた手順に従い、3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライドの代わりに6−エチルニコチニルクロライドを使用して、N−{(2S,4R)−6−クロロ−1−[(6−エチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを作製した。(N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(6−エチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドについての手順において述べたように、6−エチルニコチニルクロライドをメチル6−クロロニコチネートから2段階で作製した)。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート(100mg,0.17mmol,1等量)をメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(1ml)に溶解した。水(0.5ml)中の水酸化ナトリウム(21mg,0.51mmol,3等量)の溶液を添加し、そして反応混合物を40℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を1N HCl水溶液により酸性とし、そして酢酸エチルにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、この粗製酸を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(塩化メチレン/メタノール98/2)による精製によって、純粋な4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸(85mg,87%)を得た。
一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりに4−フルオロ−3−エチルベンゾイルクロライドを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3−エチル−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを作製した。
3−イミダゾール−1−イル−3−メチル−ブタン−1−オールを室温でベンゼンに溶解し、PPh3(0.088g,0.33mmol)と共に(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.133g,0.30mmol)を添加し、そして5分間撹拌した。DEAD(0.058g,0.33mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(4%MeOH/96%CH2Cl2〜5%MeOH/95%CH2Cl2〜6%MeOH/94%CH2Cl2)により精製して、この生成物を46%の収率で得た。
3−イミダゾール−1−イル−3−メチル−ブタン−1−オールをエチル−2,2−ジメチルアクリレートから作製した。エチル−2,2−ジメチルアクリレート(2.04mL,14.7mmol)とイミダゾール(0.500g,7.34mmol)を混合し、そして90℃で48時間加熱し、そして室温まで冷却した。この反応混合物をCH2Cl2と水とにより希釈した。この水層を3×CH2Cl2により抽出し、そしてMgSO4上で乾燥し,濾過し,そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10%MeOH/90%CH2Cl2)により精製して、35%収率の3−イミダゾール−1−イル−3−メチル−酪酸エチルエステルを得た。このエステルをアルコールに還元した(米国特許出願WO03047586)。3−イミダゾール−1−イル−3−メチル−酪酸エチルエステル(0.500g,2.5mmol)をTHF(40mL)に溶解し、そして0℃まで冷却し、そして2.55mLのLiAlH4(1.0M,エーテル中)を15分間にわたって滴加した。この反応物を1時間かけて室温まで温め、そして飽和Na2SO4溶液を滴加することによりクエンチした。生成するスラリーを固体Na2SO4上で乾燥し、そして酢酸エチルにより希釈し,セライトの詰め物により濾過し、そして濃縮した。
Pd/C(0.075g)により水素下でエタノール(17ml)中で水素化することにより、(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.25g)をピペリジンに変換した。この反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮して、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド(0.17g,85%)を得た。
(2S,4R)−4−[(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−メチル−アミノ]−ブチルアミドを(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸から作製した。この酸(0.050g、0.096mmol)を室温でDMF(1mL)に溶解し、そしてHOBt(0.020g,0.144mmol)、HATU(0.055g,0.144モル)およびジイイソプロピルエチルアミン(0.067mL,0.384mmol)と、続いて塩化アンモニウム(0.011g,0.192mmol)を添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し、1N NaOH、1N HClおよびブラインにより洗浄した。この有機部分をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLC精製により精製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(200mg,0.46mmol)を室温でDMF(5mL)に溶解した。Cs2CO3(374mg,1.15mmol)と、続いて4−ブロモ−3−(S)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−酪酸メチルエステル(214mg,0.69mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル(15mL)に溶解した。この反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)水溶液,水(15mL)およびブライン(15mL)により洗浄した。この有機層をMgSO4上で乾燥し,濾過し,そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5/95酢酸エチル/ヘキサン−50/50酢酸エチル/ヘキサンの勾配)により精製して、僅かに黄色の固体生成物(74mg,37%)を得た。
NH4Cl、HATU、DIEA、HOBtをDMF中で室温でカップリングして、(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチルアミドを得ることにより、(2S,4R)−N−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸から、(2S,4R)−N−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを作製した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水の間に分配し、次に酢酸エチルにより3回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10%メタノール/90%ジクロロメタン)により精製して、この生成物を88%の収率で得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(2−ピペリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド(0.085g,0.15mmol)を室温でジクロロメタンに溶解し、そしてDIEA(0.1g;0.56mmol)を添加した。塩化アセチル(0.2mL,2.8mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10%メタノール/90%ジクロロメタン)により精製して、この生成物(0.068g,75%)を得た。
MeOH/THF(1mL/1mL)中のメチル4−(5−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートの溶液に過剰のLiOH(1N水溶液)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。6N HClをpH2まで添加することにより、この反応物をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して、MeOHとTHFを除去した。DCMを添加した。この反応混合物をブラインにより洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣を分取HPLCにより精製して、純粋な生成物を得た。
塩化メチレン(4.0mL)中のN−[(2S,4R)−1−(4−アミノベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド(208mg,0.48mmol)の溶液に0℃でメタンスルホン酸無水物(175mg,1.01mmol)とN,N−ジイイソプロピルエチルアミン(0.460mL,2.63mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして4日間撹拌した(LCMSによる分析は出発のアニリン、モノ−スルホンアミドおよびビス−スルホンアミド混合物を示した)。追加のメタンスルホン酸無水物(170mg,0.98mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で更に2日間撹拌した。生成する反応物をジクロロメタン(25mL)により希釈し、そして水とブラインの1:1混合物(25mL)の中に注いだ。この有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製N−((2S,4R)−1−{4−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド(273mg)を黄色の発泡物として得た。この粗製材料を以降の反応で直接使用した。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(100mg,0.204mmol)を塩化メチレン(2mL)とピリジン(2mL)に溶解した。N−メチルプロリン(33mg,0.255mmol)とEDC(63mg,0.255mmol)を添加し、そしてこの反応物を1時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンと水の間に分配した;この塩化メチレン層をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル)により精製して、この生成物を得た。
4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸の作製手順に従い、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドの代わりにN−(4−クロロフェニル)−N−[(2R,4S)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを使用して、4−(4−{[(2R,4S)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸を作製した。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(30mg,0.056mmol)をDMF(1mL)に溶解した。水素化ナトリウム(20mg,0.833mmol)とヨードエタン(ピペットにより10滴)を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレンと水の間に分配した;この塩化メチレン層をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣を分取HPLCにより精製した。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロライドの代わりに4−(4−オキソペンチル)ベンゾイルクロライドを使用して、N−(4−クロロフェニル)−N−(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(4−オキソペンチル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを得、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(4−オキソペンチル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを作製した。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド(200mg,0.41mmol)をジクロロメタンに溶解し、そしてBBr3(1.0M,ジクロロメタン中,3.0mL)の溶液を添加した;出発材料がなくなるまで、この反応物混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3とブラインにより注意深く洗浄した。この有機層をMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。ヘキサン−EtOAc系を用いるフラッシュクロマトグラフィによりこの残渣を精製して、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド(152mg,78%)を得た。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(150mg,0.30mmol)をDCM(1mL)に溶解した。この溶液にTEA(36.4mg,0.36mmol)と、続いてメチルクロロホルメート(34mg,0.36mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてDCM(15ML)に溶解した。この反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)水溶液,水(15mL)およびブライン(15mL)により洗浄した。この有機層をMgSO4上で乾燥し,濾過し,そして減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5/95エチルアセテート/ヘキサン−50/50エチルアセテート/ヘキサンの勾配)により精製して、白色固体生成物(71mg,52%)を得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドに対してメチル5−(クロロカルボニル)チオフェン−2−カルボキシレートを置き換えて、メチル5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}チオフェン−2−カルボキシレートを作製した。(メチル5−(クロロカルボニル)チオフェン−2−カルボキシレートをチオフェン−2,5−ジカルボン酸モノメチルエステルから1段階で作製した。このカルボン酸をオキサリルクロリドと触媒のDMFにより処理することによって、メチル5−(クロロカルボニル)チオフェン−2−カルボキシレートを適切な収率で得た)。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、メチル5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}チオフェン−2−カルボキシレートを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.28g,0.64mmol)を室温DMFに溶解し、そしてK2CO3(0.125g,0.89mmol)を添加した。5−クロロメチル−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(0.130g,0.64mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一夜加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、この生成物を無色油として53%の収率で得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.146g,0.34mmol)を室温で5mlのDMFに溶解し、そしてK2CO3(0.186g,1.35mmol)を添加した。5−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル(0.14g,0.67mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一夜加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(50%EtOAc/50%ヘキサン)により精製して、(2S,4R)−N−5−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ペンタン酸エチルエステル(0.148g,78%)を得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドに対して2−メチルピリミジン−5−カルボニルクロリドを置き換えて、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−l−[(2−メチルピリミジン−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを作製した。(2−メチルピリミジン−5−カルボニルクロリドを4段階で作製した。エチレングリコールジメチルエーテル中の3,3−ジメトキシプロピオネートの溶液に水素化ナトリウムを0℃で,次にメチルホルメートを添加した。この反応混合物を50℃で30分間温め、次に室温で20時間撹拌した。無水ジエチルエーテルを添加し、そしてこの沈殿物を濾過して、ナトリウム2−(ジメトキシメチル)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−オレートを得た。ジメチルホルムアミド中のアセトアミドヒドロクロリドの溶液に予め形成されたナトリウム2−(ジメトキシメチル)−3−メトキシ−3−オキソ−l−プロペン−l−オレートを添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱して、メチル2−メチルピリミジン−5−カルボキシレートを得た。このエステルを水酸化ナトリウムにより加水分解することによって、2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を得た。このカルボン酸をオキサリルクロリドと触媒のDMFによって引き続き処理することによって、2−メチルピリミジン−5−カルボニルクロリドを適切な収率で得た)。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−l−[(2−メチルピリミジン−5−イル)カルボニル]−l,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを得た。
メチレンクロリド(7.0mL)中のN−[(2S,4R)−1−(4−アミノベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド(321mg,0.74mmol)の溶液に0℃でトリエチルアミン(0.654mL,4.70mmol)と3−クロロプロパン−l−スルホニルクロリド(0.610mL,4.90mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして2日間撹拌した。生成する反応物に炭酸カリウム(496mg,3.59mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を添加した。この反応物を室温で一夜(14時間)撹拌した。次に,1N水酸化ナトリウム(1.5mL)を添加し、そしてこの反応物を室温で更に3日間撹拌した。生成する反応物をメチレンクロリド(15mL)により希釈し、そして水(25mL)の中に注いだ。この水層をメチレンクロリド(2×25mL)により抽出し、そして合わせた有機層をブラインにより1回洗浄した。次に、この有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し,そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−5%メタノール/メチレンクロリドの勾配)により精製して、85%純粋な生成物(220mg)を得た。この材料(100mg)の一部をHPLCにより更に精製して、純粋なN−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド(73mg,18%)を得た。
一般手順Hに従い,6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドに対して4−エチル−3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを置き換えて、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジクロロ−4−エチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを作製した。(4−エチル−3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを3,5−ジクロロ安息香酸から2段階で作製した。テトラヒドロフラン中の3,5−ジクロロ安息香酸の溶液にリチウムジイソプロピルアミドを−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、ヨウ化エチルを添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌して、4−エチル−3,5−ジクロロ安息香酸を得た。このカルボン酸をオキサリルクロリドと触媒のDMFにより引き続いて処理することによって、4−エチル−3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを適切な収率で得た)。この手順の残りを一般手順Bに示したように続けて、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジクロロ−4−エチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを室温でDMFに溶解し、そしてK2CO3を添加した。エチル−4−ブロモブチレートを添加し、そしてこの反応物を80℃で一夜撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(50%EtOAc/50%ヘキサン)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(150mg,0.35mmol)を室温でDMF(5mL)に溶解した。Cs2CO3(283mg,0.87mmol)と、続いてメチル3−(ブロモメチル)ベンゾエート(119mg,0.52mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてエチルアセテート(15mL)に溶解した。この反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)水溶液、水(15mL)およびブライン(15mL)により洗浄した。この有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5/95エチルアセテート/ヘキサン−50/50エチルアセテート/ヘキサンの勾配)により精製して、僅かに黄色の固体生成物(111mg,54%)を得た。
ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(4等量)、Cs2CO3(3等量)、10%Pd2(dba)3、BINAP(0.20等量)および10%の18−クラウン−6(0.10等量)をトルエン中110℃で一夜添加することにより、(2S,4R)−1−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを(2S,4R)−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−l−カルボニル}−フェニルエステルから作製した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLCにより精製して、この生成物を得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドに対して6−エチルニコチニルクロリドを置き換えて、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(6−エチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを作製した。(6−エチルニコチニルクロリドをメチル6−クロロニコチネートから2段階で作製した。テトラヒドロフラン(80ml)とN−メチルピロリドン(3mL)中のメチル6−クロロニコチネート(2.50g,14.6mmol)の溶液に鉄(III)アセチルアセトネート(500mg)を添加し、続いてエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの溶液(9.80mL,17.5mmol)を滴加した。この反応物を室温で2時間撹拌した(JACS 2002,124,13856−13863)。(飽和)塩化アンモニウム水溶液を用いて、生成する反応物をクエンチした。この混合物をエチルアセテートにより抽出し,そしてこの有機部分を分離し、そしてブラインにより洗浄し,次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し,濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲル上でヘキサン/エチルアセテート(10−30%)を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、メチル6−エチルニコチネートを66%の収率で得た。次に、メチルエステルを水酸化リチウム水溶液の存在下でメタノール中で室温で一夜加水分解して、6−エチルニコチン酸を得た。6−エチルニコチン酸をジクロロメタン中でオキサリルクロリドと触媒のDMFにより更に処理することによって、所望の6−エチルニコチニルクロリドを得た)。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(34mg,0.069mmol)をメチレンクロリド(0.5mL)とトリエチルアミン(0.019mL,0.138mmol)に溶解し、そして−40℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.015mL,0.086mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃で30分間温めた。この混合物をメチレンクロリドと水の間に分配した;この有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1/1ヘキサン−エチルアセテート−エチルアセテートの勾配)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(50mg,0.102mmol)をメチレンクロリド(3mL)とトリエチルアミン(0.150mL,1.08mmol)に溶解し、そして−40℃まで冷却した。2−ブロモエチルクロロホルメート(0.016mL,0.153mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。室温で1時間後,DMF(2mL)とCs2CO3(100mg,0.307mmol)を添加し、そしてこの混合物を一夜撹拌した。この混合物をメチレンクロリドと水の間に分配した;このメチレンクロリドをMgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1/1ヘキサン/エチルアセテート−エチルアセテートの勾配)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルに対する手順に従い、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルに対して3−アミノ−プロピオン酸メチルエステルを置き換えて、(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステルを得、(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニルアミノ)−プロピオン酸を作製した。テトラヒドロフランに溶解し、そしてエタノールと水酸化リチウム(1N)を添加し、そして50℃で2時間加熱することにより、このエステルを酸に加水分解した。この混合物を室温まで冷却し、酸性として、白色沈殿物を形成した。この固体を濾過して、HPLC精製後この生成物を得た。
一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドに対して3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドを置き換えて、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを作製した。(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドを3,5−ジフルオロ−4−メトキシ安息香酸から1段階で作製した。3,5−ジフルオロ−4−メトキシ安息香酸をオキサリルクロリドと触媒量のDMFにより処理して、3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドを適切な収率で得た)。この手順の残りを一般手順Hに示したように続けて、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを適切な収率で得た。
4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−酪酸(300mg,0.545mmol)をエタノールに溶解した。Pd/C(10%パラジウム)を添加し,続いてH2ガス(1気圧−バルーン)を流した。3時間後,この反応混合物を濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(100%エチルアセテートないし5%メタノール/エチルアセテートの勾配)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−l−カルボニル}−フェノキシ)−フルオロ−酢酸エチルエステル(100mg)をメタノール/THF(1:1,5mL)に溶解し,そして水酸化カリウム(l.0N,1mL)を添加した。1時間後,この反応物を酸性とし、そしてメチレンクロリドにより抽出した。この有機層を乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(100%エチルアセテートないし5%メタノール/エチルアセテートの勾配)により精製して、この生成物を得た。
5mlのTHF中のジエチルアゾジカルボキシレート(120mg)の溶液に0℃でPPh3(181mg)を添加した。この混合物を0℃で10分間撹拌した。次に、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(200mg)を添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌した。4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(80mg)を添加した。この最終反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し,エチルアセテートに溶解し,飽和重炭酸ナトリウム水溶液,ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し,濾過し,そして減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(30/70ヘキサン/エチルアセテートの勾配)により精製して、純粋な(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(100mg,37%)を得た。
トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(0.127g,0.81mmol)を室温で10mlのトルエンにPPh3(0.211g,0.81mmol)と共に溶解し、次に、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド(0.1g,0.23mmol)を添加し、そして5分間撹拌した。DEAD(0.141g,0.81mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(45%ジクロロメタン/55%エチルアセテート)により精製して、メチル2−[(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル)シクロペンタンカルボキシレート(0.12g,90%)を得た。
DCM(1mL)中(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(50mg,0.10mmol)の溶液にトリメチルシリルイソシアナート(23mg,0.20mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。0.2mLの水を添加し、そして減圧下で濃縮することにより、この反応物をクエンチした。この粗製残渣を分取HPLCにより精製して、生成物(9mg,17%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.065g,0.15mmol)を室温でDMFに溶解し、そしてK2CO3(0.12g,0.87mmol)を添加した。1−(2−ブロモ−エチル)−1H−イミダゾール(0.08g,0.45mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一夜を加熱した。この反応物混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10%メタノール/90%ジクロロメタン)により精製して、この生成物(0.06g,76%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを室温でDMFに溶解し、そしてK2CO3を添加した。1−(3−ブロモ−プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル(THF中このジブロミドと対応するイミダゾールからNaHと共に作製される)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一夜加熱した。この反応物混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5%MeOH/95%CH2Cl2/NH4OHないし10%MeOH/90%CH2Cl2/NH4OH)により精製して、この生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.126g,0.242mmol)を室温で3mlのDMFに溶解し、そしてK2CO3(0.267g,1.94mmol)を添加した。4−ブロモ−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル(0.202g,0.969mmol,Tetrahedron 1994,50(32),9825−30からの手順に従って作製)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一夜加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をエチルアセテートと水の間に分配し、次にエチルアセテートにより3回抽出し、MgSO4上で乾燥し,濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(50%EtOAc/50%ヘキサン)により精製して、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−l−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル(0.105g,77%)を得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを、一般手順Hに従い、4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイルクロリドの代わりに6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドを用いて調製した。(4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを、1−(4−ヨードフェニル)エタノンから、3工程で調製した。1−(4−ヨードフェニル)エタノンを、アルゴン下で85℃にてエタノール(0.1当量)の存在下で、純粋な[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(1.7当量)で処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて標準水性ワークアップおよびクロマトグラフィー(ヘキサン)を行って、1−(1,1−ジフルオロエチル)−4−ヨードベンゼンを得た。続いてTHF中のn−ブチルリチウム(1.2当量)を用いてアルゴン下で−78℃にてリチウム−ハロゲン交換を行い、得られた有機リチウム種を、反応混合物を通じて二酸化炭素を吹き込むことによりクエンチして、4−(1,1−ジフルオロエチル)安息香酸を得、これを、ジクロロメタン中の塩化チオニル(2.2当量)で室温にて2時間処理し、続いて真空中で揮発物を除去することによって、4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイルクロリドに変換した。その他の手順は一般手順Hの記載に従って、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを得た。
N−[(2S,4R)−1−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロベンゾイルクロリドを用いて調製した。(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロベンゾイルクロリドを、3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロ安息香酸から、1工程で調製した。3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロ安息香酸を、塩化オキサリルおよび触媒量のDMFで処理して、3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドを適正な収率で得た。その他の手順は一般手順Hの記載に従って、N−[(2S,4R)−1−(3−{[tert−ブチル](ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを得た。
(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸アミドを、(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸から調製した。この酸(0.2g,0.366mmol)をDMF(3mL)中に室温で溶解し、HOBt(0.74g,0.55mmol)、HATU(0.209g,0.55mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.25mL)を添加した後に塩化アンモニウム(0.040g,0.74mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をHPLC精製で精製した。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−アセトアミド(0.075g,0.14mmol)をジクロロメタン中に室温で溶解した。DIEA(0.1mL,0.56mmol)および塩化アセチル(0.2mL,2.8mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/90%ジクロロメタン)で精製して生成物(0.049g,49%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.12g,0.28mmol)を5mlのDMF中に室温で溶解し、そしてK2CO3(0.155g,1.12mmol)を添加した。5−ブロモ−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル(0.123g,0.56mmol、Tetrahedron 1994,50(32),9825−30の手順に従って調製した)を添加し、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、(2S,4R)−N−5−(4−(4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル(0.076g,48%)を得た。
(2S,4R)−4−[(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−メチル−アミノ]−酪酸メチルエステルを、(2S,4R)−(4−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−メチル−カルバミン酸エチルエステルから調製した。(2S,4R)−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−メチル−カルバミン酸エチルエステルをアセトニトリル(2mL)に溶解した。ヨードトリメチルシランを添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。メタノール(1mL)を添加して過剰の試薬をクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。抽出物を1M水酸化ナトリウム、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(4−メチルアミノ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。
2,2−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(0.27g,3.21mmol、米国特許第4421690号の手順に従って調製した)をPPh3(0.421g,3.21mmol)とともに室温でトルエンに溶解し、次いで、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.20g,0.46mmol)を添加し、そして5分間攪拌した。DEAD(0.028g,3.21mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(45%CH2Cl2/55%EtOAc)で精製して、(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−2,2−ジフルオロ−酪酸メチルエステル(0.23g,87%)を得た。
{[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]アミノ}酢酸を、(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミドから調製した。(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド(0.036g,0.07mmol)をジメチルホルムアミド中に溶解し、ブロモ酢酸エチル(0.008mL,0.07mmol)および炭酸カリウム(0.021g,0.14mmol)を添加した。反応物を50℃に17時間加熱した。この反応物を濃縮し、50%酢酸エチル/50%ヘキサン〜100%酢酸エチルを用いて精製した。
MS m/z:564(M+1)。
(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−1−エチリデン−pentG−2,4−ジエニルオキシ)−酪酸(0.064g,0.123mmol)を、室温でTHF(2mL)中に溶解することによってアミドに変換した。HOBt(0.025g)、EDCI(0.028g)およびエチルアミン(0.36mmol)を、2滴のDMFとともに添加し、室温で11時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/50%ヘキサン〜100%酢酸エチル)で精製して、生成物(0.050g,74%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(75mg,0.17mmol)を、DMF(1mL)中に室温で溶解した。K2CO3(47mg,0.34mmol)を添加し、続いて1−(3−ブロモプロピル)−ピラゾール(64mg,0.34mmol)(1,3−ジブロモプロパンおよびピラゾールをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムと反応させることによって調製した)を添加した。反応物を70℃で3時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/99のメタノール/ジクロロメタン〜3/97のメタノール/ジクロロメタン勾配)で精製して、生成物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−[(2−エチルピリミジン−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに2−エチルピリミジン−5−塩化カルボニルを用いて調製した。(2−エチルピリミジン−5−塩化カルボニルを、4工程で調製した。エチレングリコールジメチルエーテル中の3,3−ジメトキシプロピオネートの溶液に、0℃で水素化ナトリウムを添加し、次いで、蟻酸メチルを添加した。反応混合物を30分間50℃まで加温し、次いで、室温で20時間攪拌した。無水ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過して2−(ジメトキシメチル)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−オレイン酸ナトリウムを得た。ジメチルホルムアミド中のプロピオンアミドハイドロクロライドの溶液に、予め生成した2−(ジメトキシメチル)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−オレイン酸ナトリウムを添加した。反応混合物を100℃に1時間加熱して、2−エチルピリミジン−5−カルボン酸メチルを得た。このエステルを水酸化ナトリウムで加水分解して、2−エチルピリミジン−5−カルボン酸を得た。続いて、このカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒のDMFで処理して、2−エチルピリミジン−5−塩化カルボニルを適正な収率で得た。その他の手順は一般手順Hに従って、N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(2−エチルピリミジン−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを室温でDMF中に溶解し、K2CO3を添加した。3−(3−ブロモ−プロピル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(二臭化物および対応するイミダゾールからTHF中でNaHを用いて調製した)を添加し、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2%MeOH/95%CH2Cl2〜10%MeOH/90%CH2Cl2)で精製して、(2S,4R)−3−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。このエステル(0.080g,0.12mmol)をテトラヒドロフランおよびエタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム(1N)を添加することによって、酸に加水分解した。混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、酸性化して白色沈殿を得た。固体を濾過して、(2S,4R)−3−[3−(4−[4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−プロピル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸を61%の収率で得た。
5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル(80mg,0.17mmol,1当量)をメタノール(6mL)中に溶解した。炭酸カリウム(200mg,1.4mmol,8当量)の水溶液(2mL)を添加し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}チオフェン−2−カルボン酸(76mg,99%)を得た。
(2S,4R)−N−1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−エチル]−シクロブタンカルボン酸アミドを、(2S,4R)−N−1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−エチル]−シクロブタンカルボン酸から、室温でDMF中のNH4Cl、HATU、DIEA、HOBtをカップリングすることにより調製して、(2S,4R)−N−1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−エチル]−シクロブタンカルボン酸アミドを得た。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/90%ジクロロメタン)で精製して、純粋な生成物(63%)を得た。
N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド(61mg,0.142mmol)を塩化メチレン(2mL)中に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.100mL,0.700mmol)を添加した。2−クロロ蟻酸ブロモエチル(0.023mL,0.213mmol)を添加し、反応物を室温まで加温した。室温で1時間後、DMF(2mL)およびCs2CO3(100mg,0.307mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレンと水との間に分配し;塩化メチレン層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1のヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル勾配)で精製して、生成物を得た。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸(0.79g,3.6mmol)を室温で15mlメタノール中に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液)を溶液が黄色になるまで添加した。この混合物を濃縮して、粗製2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルを得た。
N−{(2S,4R)−1−[4−(アミノメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド(145mg,0.32mmol)を塩化メチレン(2.5mL)およびtert−ブチルアクリレート(0.052mL,0.36mmol)中に溶解し、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(50%ヘキサン/50%酢酸エチル)にかけて、表題化合物(159mg,85%)を白色固体として得た。
N−{(2S,4R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを、一般手順Hに従い、ベンジル[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]カルバメートの代わりにベンジル[(2S,4R)−6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]カルバメートを用いて、中間体4まで調製した。
ベンジル2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(237mg,0.381mmol)を、HBr/酢酸(5mL)中に溶解し、2時間攪拌した。赤みを帯びたスラリーを、Et2Oと1N HClとの間に分配した。HCl/水層をEt2Oで3回洗浄して、臭化ベンジルを取り除いた。水層を1N NaOHで中和し、塩化メチレンで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(170mg,91%)を白色固体として得た。
(2S,4R)−N−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−N−メチル−スクシンアミド酸メチルエステルを、(2S,4R)−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミドから調製した。ジクロロメタン中の(2S,4R)−N−[1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド(115mg,0.265mmol)の溶液(5.0mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(50μL,0.265mmol)を添加し、続いてメチルスクシニルクロリド(44mg,0.291mmol)を添加して、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)、酢酸エチル(100%)および酢酸エチル/メタノール(10%)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、(2S,4R)−N−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−スクシンアミド酸メチルエステル(55mg,35%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−アセトアミド(75mg,0.17mmol)を室温でDMF(1mL)中に溶解した。K2CO3(47mg,0.34mmol)を添加し、続いて1−(3−ブロモプロピル)−ピロールを添加し、この反応物を70℃で3時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、生成物を得た。
(2S,4R)−2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−N−イソプロピル−アセトアミドを、(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(0.050g,0.096mmol)から、エタノール(1mL)中の微量シアン化ナトリウムを含むイソプロピルアミン(0.680mL,8mmol)を添加することによって作製し、HPLC精製の後、43%収率の(2S,4R)−2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−N−イソプロピル−アセトアミドを得た。
(2S,4R)−4−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルのための手順に従い、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルの代わりにピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物を得た。
4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.119g,0.52mmol)を、PPh3(0.136g,0.52mmol)とともに室温でトルエン中に溶解し、次いで、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.150g,0.35mmol)を添加して、5分間攪拌した。DEAD(0.090g,0.52mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(45%CH2Cl2/55%EtOAc)で精製して、(2S,4R)−4−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g,90%)を得た。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(プロピオニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを、メタノール/テトラヒドロフラン/水(2/1/1)中に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム(3当量)を添加して、反応混合物を40℃で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−(4−([(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(プロピオニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル(93mg,0.16mmol)を、MeOH/THF(2:1,3mL)中に溶解した。この溶液に、LiOH(H2O中に2M、2mL)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、MeOHおよびTHFを除去した。次いで、6N HCl水溶液を添加して、反応混合物をpH2−3に酸性化した。この反応混合物を、DCM(5mL×3回)で抽出した。抽出物を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、分取HPLCで精製して、生成物(90mg,100%)を得た。
3−(4−((2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンジルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(10mg,0.017mmol,1当量)を、塩化メチレン/トリフルオロ酢酸の1/1混合物(0.8mL)中で室温にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、3−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ベンジル)アミノ]プロパン酸をトリフルオロ酢酸塩(12mg,含量)として得た。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド(29mg,0.059mmol)を、塩化メチレン(0.5mL)およびトリエチルアミン(ピペットで10滴)中に溶解し、−40℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(ピペットで5滴)を添加し、混合物を0℃まで30分間加温した。この混合物を、塩化メチレンと水との間に分配し;塩化メチレン層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%ヘキサン/50%酢酸エチル〜100%酢酸エチル勾配)で精製して、生成物を得た。
4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタン酸を、メチル4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタノエートから調製した。メチル4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタノエート(0.010g,0.017mmol)を、テトラヒドロフランおよびメタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム(1N)を添加することによって、酸に加水分解した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClでpH=5に酸性化して白色沈殿(0.006g,63%)を形成した。この固体を濾過して、4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
MS m/z:550(M+1)。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.17g,0.39mmol)を、5mlのDMF中に室温で溶解し、K2CO3(0.323g,2.34mmol)を添加した。Tetrahedron 1994,50(32),9825−30の手順に従って調製した1−(2−ブロモ−エチル)−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(0.184g,0.78mmol)を添加し、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−エチル]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(0.155g,67%)を得た。
(2S,4R)−N−{1−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド(120mg,0.24mmol)をDCM(3mL)中に室温で溶解した。TEA(48mg,0.48mmol)を添加し、続いて2−クロロエチルイソシアネート(51mg,0.48mmol)を添加して、反応物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(15mL)中に溶解した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5/95の酢酸エチル/ヘキサン〜50/50の酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、淡黄色の固体生成物(163mg,100%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(4−(4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(0.050g,0.096mmol)から、エタノール(1mL)中の微量シアン化ナトリウムを含むモルホリン(0.400mL,4.0mmol)を添加することによって作製し、HPLC精製の後、63%収率の(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロ−3−ビニルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わり4−フルオロ−3−ビニルベンゾイルクロリドを用いて調製した。(4−フルオロ−3−ビニルベンゾイルクロリドを3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸から4工程で調製した。3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸を、室温にてベンゼン/メタノール(4/1)中のトリメチルシリルジアゾメタン(1.5当量)で処理することによって、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチルに変換した。続いて、アルゴン雰囲気下で80℃にて、触媒のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.1当量)の存在下でDMF中のトリブチル(ビニル)錫(1.2当量)と反応させ、続いて水性ワークアップおよび標準的なクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、4−フルオロ−3−ビニル安息香酸メチルを得た。この物質をメタノール/テトラヒドロフラン/水(2/1/1)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム(5.0当量)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−フルオロ−3−ビニル安息香酸を得た。この物質を、ジクロロメタン中の塩化チオニル(2.5当量)で室温にて2時間処理し、続いて真空中で揮発物を除去することによって、4−フルオロ−3−ビニルベンゾイルクロリドに直接変換した。)その他の手順は一般手順Hの記載に従って、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロ−3−ビニルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、一般手順Iに従い、4−ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモエタンを用いて作製した。
(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸は、(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルをテトラヒドロフランおよびエタノール中に溶解し、水酸化リチウム(1N)を添加し、50℃で2時間加熱することによって、酸に加水分解して作製した。混合物を室温に冷却し、酸性化して白色沈殿を形成した。固体を濾過し、HPLC精製の後、生成物を得た。
(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−プロパン−1−スルホン酸(175mg,0.315mmol)を塩化メチレン(3mL)中に溶解し、0℃に冷却した。PCl5(78mg,0.378mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレンと水との間に分配し;有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製塩化スルホニルをアセトン(5mL)中に溶解し;濃水酸化アンモニウム(3.5mL)を添加した。15分後、この混合物を塩化メチレンと水との間に分配し;有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣を分取HPLCで精製して、生成物を得た。
3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}安息香酸を、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに3−(クロロカルボニル)安息香酸メチルを用いて調製した。(3−(クロロカルボニル)安息香酸メチルを、3−(メトキシカルボニル)安息香酸から1工程で調製した。このカルボン酸を、塩化オキサリルおよび触媒のDMFで処理して、3−(クロロカルボニル)安息香酸メチルを適正な収率で得た。)3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}安息香酸メチルを、水酸化リチウム、水、メタノールおよびテトラヒドロフランで加水分解して、3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)安息香酸を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを室温でDMF中に溶解し、K2CO3を添加した。4−ブロモブチルニトリルを添加し、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−(2−メチル−1−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−アセトアミドを、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸メチルエステルから調製した。アセトアミドオキシム(0.043g,0.58mmol)をN2下でTHF中に懸濁し、NaH(油中の60%分散物)(0.025g,1.0mmol)を添加し、続いて4A°分子篩にかけ、60℃に1時間加熱した。(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸メチルエステルを添加し、4.5時間加熱還流した。反応物を濾過し、濃縮し、そしてCH2Cl2と水との間に分配した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAc)で精製して、(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−(2−メチル−1−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−アセトアミドを44%の収率で得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミドを、一般手順Iに従い、4−ブロモ酢酸エチルの代わりにクロロジフルオロ酢酸メチルを用いて作製した。
(2S,4R)−N−1−[2−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミドを、(2S,4R)−N−1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸から、室温でDMF中のNH4Cl、HATU、DIEA、HOBtをカップリングすることにより調製して、(2S,4R)−N−1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミドを得た。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/90%ジクロロメタン)で精製して、純粋な生成物を67%の収率で得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド(168mg)を、CH2Cl2(2mL)中に溶解した。塩化酢酸(47mg)およびDIEA(52μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機相を飽和NaHCO3(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、純粋な(2S,4R)−N−(1−{4−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(100mg,57%)を得た。
(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルを、(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルのための手順に従い、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルの代わりにピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルを用いて調製して、生成物を得た。
メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}カルボニル}−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタノエート(70mg,0.12mmol,1当量)を、メタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(3mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(8mg,0.20mmol,1.7当量)の水溶液(1mL)を添加し、反応混合物を40℃に8時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗酸を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール:99/1〜98/2勾配)で精製することにより、純粋な5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸(56mg,84%)を得た。
N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−ピロリドンを、室温でPPh3(0.044g,0.16mmol)とともにベンゼン中に溶解し、(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.100g,0.22mmol)を添加して、5分間攪拌した。DEAD(0.029g,0.16mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4%MeOH/96%CH2Cl2〜5%MeOH/95%CH2Cl2〜6%MeOH/94%CH2Cl2)で精製して、生成物を45%の収率で得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−(1−[4−(3−エチル−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドを、(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチル−1−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミドから、参考文献(Tetrahedron Lett 2002,43(46),8327)に従って調製した。
N−[(2S,4R)−6−クロロ−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミドを、4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸のために記載された手順に従って、4−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸に合成した。
(2S,4R)−4−[4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステルを、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルから、カルバメートの除去によって調製した。(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを、アセトニトリル(2mL)中に溶解した。ヨードトリメチルシランを添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。メタノール(1mL)を添加して過剰の試薬をクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。この抽出物を、1M水酸化ナトリウム、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(230mg,0.531mmol)をDMF(5mL)中に室温で溶解した。Cs2CO3(433mg,1.33mmol)を添加し、続いて4−クロロ−2−メチル−酪酸メチルエステル(120mg,0.796mmol)を添加して、反応物を一晩攪拌させた。混合物を塩化メチレンと水との間に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1のヘキサン/酢酸エチル〜酢酸エチル勾配)で精製して、生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.165g,0.38mmol)をDMF中に室温で溶解し、K2CO3(0.315g,2.28mmol)を添加した。1−(2−ブロモ−エチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(0.304g,1.14mmol)を添加して、反応物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、(2S,4R)−N−1−[2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(0.176g,83%)を得た。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルブタノエートをメタノール/テトラヒドロフラン/水(2/1/1)中に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム(3当量)を添加し、反応混合物を40℃で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[[(アセチルオキシ)アセチル](4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタノエート(100mg,0.16mmol,1当量)をメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(2mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(32mg,0.81mmol,5当量)の水溶液(1mL)を添加し、反応混合物を45℃で8時間加熱し、そして室温に20時間置いた。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗酸を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、純粋な5−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(グリコロイル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸(63mg,70%)を得た。
(2S,4R)−[4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸を、(2S,4R)−1−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルのための手順に従い、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルの代わりにピペラジン−1−イル−酢酸エチルエステルを用いて調製して、(2S,4R)−[4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステルを得た。このエステルを、テトラヒドロフランおよびエタノール中に溶解し、水酸化リチウム(1N)を添加して、50℃で2時間加熱することによって、酸に加水分解した。混合物を室温に冷却し、酸性化して白色沈殿を形成させた。固体を濾過して、HPLC精製の後に生成物を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.31g,0.71mmol)をDMF中に室温で溶解し、K2CO3(0.392g,2.84mmol)を添加した。4−ブロモメチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.668g,2.14mmol)を添加し、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで、酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/40%ヘキサン)で精製して、生成物(0.25g,53%)を得た。
(2S,4R)−2−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−アセトアミドを、(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(0.050g,0.096mmol)から、エタノール(1mL)中の微量シアン化ナトリウムを含む2−アミノ−エタノール(0.145mL,2.4mmol)を室温で添加することによって作製し、HPLC精製の後、50%収率の(2S,4R)−2−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−アセトアミドを得た。
2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸を、一般手順Iに従い、4−ブロモ酢酸エチルの代わりに2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルを用いて調製し、2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチルを得た。
(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2−メチル−酪酸メチルエステル(100mg)をメタノール/THF中に溶解し、水酸化リチウム(1.0N,2mL)を添加した。1時間後、反応物を酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル〜5%MeOH/酢酸エチル勾配)で精製して、生成物を得た。
N−[(2S,4R)−1−(4−アミノ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミドを、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに4−ニトロカルボニルクロリドを用いて作製し、続いてエタノール中の過剰のNH4CO2H、触媒のPt(硫化物)を用いて還流で30分間還元し、濾過し、そして濃縮した。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(300mg,0.693mmol)をDMF(10mL)中に室温で溶解した。Cs2CO3(1.12g,3.46mmol)を添加し、続いて3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸ジベンジルアミド(350mg,1.03mmol)を添加して、反応物を一晩攪拌させた。混合物を塩化メチレンと水との間に分配し;有機層Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2/1のヘキサン/酢酸エチル)で精製して、生成物を得た。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(イソブチリル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを、一般手順Cに従い、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドをN−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−2−メチルプロパンアミドに置き換え、かつ、4−ブロモ酢酸エチルの代わりに4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエートを用いて合成した。一般手順Iのその他は記載に従って、メチル4−(4−([(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(イソブチル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.1g,0.23mmol)を、DMF(5mL)中に室温で溶解した。K2CO3(0.317g,2.3mmol)を添加した。1−(3−ブロモ−プロピル)−ピロリジン(0.177g,0.92mmol)を添加し、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/90%ジクロロメタン)で精製し、生成物(0.01g,8%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.11g,0.25mmol)をDMF中に室温で溶解し、K2CO3(0.207g,1.5mmol)を添加した。1−(2−ブロモ−エチル)−1H−ピロール(0.088g,0.5mmol)を添加して、反応物を80℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/30%ヘキサン)で精製して、生成物(0.114g,85%)を得た。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(プロピオニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを、一般手順Cに従い、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドをN−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]プロパンアミドに置き換え、かつ、4−ブロモ酢酸エチルの代わりに4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエートを用いて合成した。(N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]プロパンアミドを、一般手順Aに従い、4−フルオロベンゾイルクロリドを4−メトキシベンゾイルクロリドに置き換え、かつ、塩化アセチルをプロパノイルクロリドに置き換えて調製した;その他の手順は記載に従って、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]プロパンアミド)を得た。一般手順Cのその他は記載に従って、メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(プロピオニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを得た。
ジメチルホルムアミド中の3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}安息香酸(90.2mg,0.195mmol)の溶液(5mL)に、室温でジイソプロピルエチルアミン(136μL,0.780mmol)を添加し、続いてヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)(110.9mg,0.292mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(39.4mg,0.292mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌させた。混合物を炭酸水素ナトリウム(飽和)(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(20mL)でさらに2回抽出した。有機物を一緒に回収して、ブライン溶液(15mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}安息香酸の淡白色の固体(40mg,含量)を得た。
5−(4−{(2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸の合成の最終工程における粗製物質の精製によっても、合成の副産物として5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタ−3−エン酸を単離させ得る(5mg)。
3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)プロパン酸メチルを、一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに3−[4−(クロロカルボニル)フェニル]プロパン酸メチルを用いて調製した。(3−[4−(クロロカルボニル)フェニル]プロパン酸メチルを、4−ヨード安息香酸から3工程で調製した。ジメチルホルムアミド中の4−ヨード安息香酸の溶液に、アクリル酸メチル、酢酸パラジウムおよびトリエチルアミンを添加した。反応混合物を100℃に5時間加熱して、4−(3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)安息香酸を得た。この中間体の水素化により、4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸を得た。次にこのカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒のDMFで処理することにより、3−[4−(クロロカルボニル)フェニル]プロパン酸メチルを適正な収率で得た。)
3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)プロパン酸メチル(200mg,0.4mmol,1当量)をメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(1.5mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(32mg,0.8mmol,2当量)の水溶液(0.5mL)を添加し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)プロパン酸(190mg,97%)を得た。
(2S,4R)−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(41mg,0.074mmol)をTHF/DMF(10:1,3mL)中に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム(2mg,0.089mmol)を添加し、続いてヨウ化エチル(14mg,0.089mmol)を添加した。反応物を室温で7時間攪拌し、1mlの水を添加することによってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、DCM(15mL)中に溶解した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5/95の酢酸エチル/ヘキサン〜50/50の酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、淡黄色の固体生成物(15mg,35%)を得た。
(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(4−オキシラニルメトキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミドを、参考文献(Tetrahedron Lett 2002,43(46),8327)に従い、(2S,4R)−N−{1−(4−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミドに、さらに合成した。このアミンを、アセトアルデヒド、ジクロロメタン中のNa(OAc)3BHと、室温で一晩反応させた。次いで、1N NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をHPLCで精製して、生成物を38%の収率で得た。
(2S,4R)−1−[3−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を、(2S,4R)−1−[3−(4−[4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。このエステル(0.100g,0.16mmol)を、テトラヒドロフランおよびエタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム(1N)を添加することによって、酸に加水分解した。混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、酸性化して白色沈殿を形成させた。この固体を濾過して、(2S,4R)−1−[3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を65%の収率で得た。
MS m/z:587(M+1)。
[4−(4−[[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−1−イル]酢酸を、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりにtert−ブチル4−(4−(クロロカルボニル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いて調製した(tert−ブチル4−(4−(クロロカルボニル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートは、4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸を塩化オキサリルおよび触媒のDMFで処理し、続いて揮発物を除去することによって調製した)。その他の手順は一般手順Bの記載に従って、対応するBOC−保護されたアミンを得た。
(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−ブチルアミドを、(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−1−エチリデン−pentG−2,4−ジエニルオキシ)−酪酸から、室温でDMF中のNH4Cl、HATU、DIEA、HOBtをカップリングすることにより調製して、(2S,4R)−N−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−フェノキシ)−ブチルアミドを得た。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/90%ジクロロメタン)で精製して、純粋な(2S,4R)−N−4−(4−(4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ブチルアミドを46%の収率で得た。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを、N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドから、一般手順Cに従い、4−ブロモ酢酸エチルの代わりに4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエートを用いて作製し、メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを得た。
メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート(60mg,0.10mmol,1当量)をメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)(0.8mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(12mg,0.30mmol,3当量)の水溶液(0.3mL)を添加し、反応混合物を40℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸(50mg,89%)を得た。
ベンジル2−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを、一般手順Hに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりにベンジル2−(4−(クロロカルボニル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いて調製した。(ベンジル2−(4−(クロロカルボニル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートは、4−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)安息香酸を塩化オキサリルおよび触媒のDMFで処理し、続いて揮発物を除去することによって調製した)。その他の手順は一般手順Bの記載に従って、ベンジル2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エチル−3−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに4−エチル−3−フルオロベンゾイルクロリドを用いて調製した。(4−エチル−3−フルオロベンゾイルクロリドを、市販の4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から5工程で調製した。4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(0.828g,3.8mmol)を、20mLのベンゼン/メタノール(5:1)混合物中に溶解した。上記混合物にトリメチルシリルジアゾメタンを、反応物が淡黄色に見えるまで添加した。30分間攪拌し、濃縮して、4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸メチルを得た。4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸メチルを2mlのDMFおよびビニルトリブチル錫(0.431mL,1.5mmol)中に溶解し、窒素ガスで5分間脱気した。上記混合物にPd(PPh3)2Cl2(0.086g,0.12mmol)を添加し、コンデンサーを用いて80℃で16時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして10%のKFの水溶液で洗浄した。混合物を室温で30分間攪拌させ、次いで濾過し、そして酢酸エチルで水相を抽出した(3×)。MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を濃縮し、100%ヘキサン〜10%酢酸エチル/90%ヘキサンで精製して、0.140g、63%の3−フルオロ−4−ビニル安息香酸メチルを得た。3−フルオロ−4−ビニル安息香酸メチル(0.750g,4.1mmol)を、エタノール中の炭素上Pd(10%)の存在下で還元して、4−エチル−3−フルオロ安息香酸メチル(0.450g,59%)を得た。4−エチル−3−フルオロ安息香酸メチルを、テトラヒドロフランおよびメタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム(1N)を添加することによって、酸に加水分解した。混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、1N HClでpH=5に酸性化して、白色沈殿(0.270g,65%)を形成させた。固体を濾過して、4−エチル−3−フルオロ安息香酸を得た。この酸を、一般手順Bに記載されるように酸塩化物に変換した)。
N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エチル−3,5−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを、一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりに4−エチル−3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて調製した。(4−エチル−3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを、3,5−ジフルオロ安息香酸から2工程で調製した。テトラヒドロフラン中の3,5−ジフルオロ安息香酸の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドを−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した後、ヨウ化エチルを添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌して、4−エチル−3,5−ジフルオロ安息香酸を得た。続いて、このカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒のDMFで処理して、4−エチル−3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを適正な収率で得た)。その他の手順は一般手順Bに従って、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エチル−3,5−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドを得た。
4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタン酸を、メチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエートから調製した。メチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエート(0.005g,0.0086mmol)を、テトラヒドロフランおよびメタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム(1N)を添加することによって、酸に加水分解した。混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、1N HClでpH=5に酸性化して、白色沈殿(0.002g,42%)を形成させた。固体を濾過して、4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタン酸を得た。
5−(4−((2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステルを、一般手順Bに従い、6−トリフルオロメチルニコチニルクロリドの代わりにメチル5−[4−(クロロカルボニル)フェニル]−2,2−ジメチルペンタノエートを用いて調製した。(メチル5−[4−(クロロカルボニル)フェニル]−2,2−ジメチルペンタノエートを、2,2−ジメチル−4−ペンタン酸から4工程で調製した。2,2−ジメチル−4−ペンタン酸(2g,15.6mmol,1.0当量)を無水メタノール(40ml)中に溶解した。この溶液を0℃に冷却した;反応混合物が淡黄色に変わって反応が完了したことを示すまで、ヘキサン中の2Mトリメチルシリルジアゾメタン溶液(11ml,21.8mmol,1.4当量)をゆっくりと添加した。この反応混合物を濃縮して、メチル−2,2−ジメチル−4−ペンタノエートを無色の油(2g,91%)として得た。メチル−2,2−ジメチル−4−ペンタノエート(1.0g,7.0mmol,1当量)を、無水ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液を窒素でパージし、4−ヨード安息香酸(1.7g,7.0mmol,1当量)、トリエチルアミン(1.1ml,7.7mmol,1.1当量)および酢酸パラジウム(79mg,0.35mmol,0.05当量)を、順次添加した。次いで、反応物を窒素下で80℃にて18時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して黒色油を残し、これを水と酢酸エチルとの間に分配し、そして抽出した。水層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール:98/2〜96/4勾配)で精製して、4−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンタ−1−エニル)−安息香酸を淡褐色固体(915mg,50%)として得た。4−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンタ−1−エニル)−安息香酸(900mg,3.4mmol,1当量)をエタノール(13ml)中に溶解し、次いで、トリエチルアミン(568μl,4.1mmol,1.2当量)および炭素担持パラジウム(90mg,10%Pd/C)を添加した。混合物を水素雰囲気下で20時間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、黄色油を得た。この油を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸水溶液で洗浄した。水層を除去し、そして有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンチル)−安息香酸(763mg,85%)を得た。4−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンチル)−安息香酸(763mg,2.9mmol,1当量)を塩化メチレン(9ml)中に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。塩化メチレン中の2M塩化オキサリル溶液(2.9ml,5.8mmol,2.0当量)を添加し、続いて触媒量のジメチルホルムアミドを添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮して、メチル5−[4−(クロロカルボニル)フェニル]−2,2−ジメチルペンタノエートを油として得た)。
(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド(0.1g,0.23mmol)をDMF(5mL)中に室温で溶解した。K2CO3(0.317g,2.3mmol)を添加した。1−(3−ブロモ−プロピル)−1H−イミダゾール(0.174g,0.92mmol)を添加し、この反応物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、次いで酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/40%ヘキサン)で精製して、生成物(0.020g,16%)を得た。
H−1 3−[(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]プロパンアミド
H−2 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−3 エチル(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)(フルオロ)アセテート
H−4 N−((2S,4R)−1−{4−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−5 4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(イソブチリル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−6 2−([3−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]アミノ}−2−メチルプロパン酸
H−7 N−[(2S,4R)−1−(4−tert−ブチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−8 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−9 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−ヨードベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−10 N−((2S,4R)−1−(4−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−11 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−(4−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−12 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
H−13 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−14 メチル4−(4−([(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−15 メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタノエート
H−16 3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸
H−17 3−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン−1−スルホン酸
H−18 メチル4−(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−19 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−20 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N,N−ジエチルブタンアミド
H−21 N−{(2S,4R)−6−クロロ−2−メチル−1−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−22 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
H−23 メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[[(アセチルオキシ)アセチル](4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタノエート
H−24 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−1−メチルピロリジン−2−カルボン酸
H−25 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4,クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタンアミド
H−26 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−27 5−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル]−2−フルアミド
H−28 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−29 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)−2,6−ジフルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−30 1−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
H−31 N−{(2S,4R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−32 2−{[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)プロパノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸
H−33 メチル4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタノエート
H−34 N−{(2S,4R)−1−[4−(アミノメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−35 N−[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
H−36 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−37 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−38 4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]ブタン酸
H−39 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−40 1−[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
H−41 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−42 5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸
H−43 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)−2,2−ジメチルブタノエート
H−44 3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸
H−45 N−(4−アミノフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−46 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチル−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド
H−47 1−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)ピペリジン−3−カルボン酸
H−48 N−{(2S,4R)−6−クロロ−1−[(6−エチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−49 4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−50 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3−エチル−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−51 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチルブトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−52 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−53 4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]ブタンアミド
H−54 (3S)−4−(4−{[(2S,4R)−4−アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−3−ヒドロキシブタン酸
H−55 3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパンアミド
H−56 N−((2S,4R)−1−{4−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−57 4−(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−58 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−59 (2S)−N−[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
H−60 4−(4−{[(2R,4S)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−61 N−[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−N−エチルアセトアミド
H−62 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−63 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−64 メチル[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]カルバメート
H−65 メチル5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}チオフェン−2−カルボキシレート
H−66 5−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル]−2−フロ酸
H−67 5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ペンタンアミド
H−68 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(2−メチルピリミジン−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−69 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−70 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジクロロ−4−エチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−71 エチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタノエート
H−72 メチル3−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル]ベンゾアート
H−73 エチル1−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート
H−74 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(6−エチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−75 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−76 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−77 3−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェニル)アミノ]プロパン酸
H−78 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−79 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(フェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−80 (4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)(フルオロ)酢酸
H−81 エチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
H−82 (1R,2R)−2−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸
H−83 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−84 N−[(2S,4R)−1−(4−{3−[(アミノカルボニル)アミノ]プロポキシ}ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−85 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−86 エチル1−[3−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
H−87 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−88 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−89 N−[(2S,4R)−1−(3−{[tert−ブチル](ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−90 1−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
H−91 N−((2S,4R)−1−{4−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−92 5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸
H−93 メチル4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]ブタノエート
H−94 4−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジフルオロブタン酸
H−95 {[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]アミノ)酢酸
H−96 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−エチルブタンアミド
H−97 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−98 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(2−エチルピリミジン−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−99 1−[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
H−100 5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}チオフェン−2−カルボン酸
H−101 1−[2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)エチル]シクロブタンカルボキサミド
H−102 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−103 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−(ジエチルアミノ)ブタン酸
H−104 tert−ブチル3−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ベンジル)アミノ]プロパノエート
H−105 N−{(2S,4R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−106 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(4−ピロリジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−107 メチル4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)(メチル)アミノ]−4−オキソブタノエート
H−108 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(IH−ピロール−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−109 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−110 tert−ブチル4−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
H−111 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(4−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−112 4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(プロピオニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−113 3−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)メチル]安息香酸
H−114 3−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)ベンジル)アミノ]プロパン酸
H−115 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(4−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−116 4−[5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,2−ジメチルブタン酸
H−117 1−[2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)エチル]シクロブタンカルボン酸
H−118 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−119 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−120 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロ−3−ビニルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−121 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−122 1−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸
H−123 N−((2S,4R)−1−{4−[3−(アミノスルホニル)プロポキシ]ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−124 3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}安息香酸
H−125 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(3−シアノプロポキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−126 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−127 N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−128 1−[2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
H−129 N−((2S,4R)−1−{4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
H−130 エチル1−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキシレート
H−131 5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸
H−132 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−133 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(3−エチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−134 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−135 メチル4−[4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチルブタノエート
H−136 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−メチルブタノエート
H−137 1−[2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
H−138 4−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルブタン酸
H−139 5−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(グリコロイル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸
H−140 [4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−イル]酢酸
H−141 ベンジル4−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
H−142 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−143 メチル4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタノエート
H−144 2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸
H−145 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル)フェノキシ)−2−メチルブタン酸
H−146 3−[I−(4−([(2S,4R)−4−アセチル](4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−1H−ピロール−3−イル]プロパン酸
H−147 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−(3−[(ジベンジルアミノ)スルホニル]プロポキシ}ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−148 メチル4−(4−([(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(イソブチリル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−149 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド
H−150 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−151 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[(4−クロロフェニル)(プロピオニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−152 3−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ベンズアミド
H−153 (3E)−5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタ−3−エン酸
H−154 メチル2−([3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)プロパノイル]アミノ)−2−メチルプロパノエート
H−155 メチル[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]エチルカルバメート
H−156 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[3−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
H−157 1−[3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
H−158 [4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン−1−イル]酢酸
H−159 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタンアミド
H−160 メチル4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート
H−161 4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸
H−162 ベンジル2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
H−163 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エチル−3−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−164 N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−エチル−3,5−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
H−165 4−[(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルブタン酸
H−166 メチル5−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル−(4−クロロフェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)−2,2−ジメチルペンタノエート
H−167 N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
一般手順J:
N−シクロペンチル−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミンを、手順Gに従い、4−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロリドを用いて得た。その他の手順は一般手順Gの記載に従って、(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミンを適正な収率で得た。
−5℃で、DCM中のベンジル2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(1g,3.39mmol)の溶液にTEA(3.76mL,27.09mmol)を添加し、続いてシクロプロピルアミン(0.24mL,3.39mmol)を添加した。次いで、TiCl4(2.4mL,3.39mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温して、一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。副産物が沈殿した。濾過の後、濾液を濃縮した。これを、精製せずに次の工程に直接用いた。
−5℃で、DCM中のベンジル2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(1g,3.39mmol)の溶液に、TEA(3.76mL,27.09mmol)を添加し、続いてシクロプロピルアミン(0.24mL,3.39mmol)を添加した。次いで、TiCl4(2.4mL,3.39mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。副産物が沈殿した。濾過の後、濾液を濃縮した。これを、精製せずに次の工程に直接用いた。
N−シクロプロピル−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド
4−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸を、一般手順Iに従い、N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドをN−シクロプロピル−N−[1−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミドに置き換え、かつ、4−ブロモ酢酸エチルの代わりに4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエートを用いて合成した。一般手順Iのその他は記載に従って、メチル4−(4−([(2S,4R)−4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエートを得た。
Claims (70)
- 以下の化学式I−Aの化合物、
環Aは、任意に置換された単環式芳香族であり、
Rは−X1−R1であり、
RXは−X2−R4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立して−S(O)2−、−C(O)−、または−C(O)NH−であり、
R1は、
A)非芳香族複素環、芳香族環、または芳香族複素環が任意に置換された単環式非芳香族複素環または単環式芳香族環または単環式芳香族複素環に縮合した、5〜6個の環原子を有する芳香族基または複素環式芳香族基、または
B)下記のRzで表される、独立して選択された1〜2個の基によって任意には更に置換されている、5〜6個の環原子を有する芳香族基または複素環式芳香族基であって、
i)T1−V−T−RY、
ii)T1−V−T−M−RY、または
iii)R9が、任意に置換された非芳香族炭素環基または非芳香族複素環基であるV−R9によって置換された、5〜6個の環原子を有する芳香族基または複素環式芳香族基であり、
各Rzは、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択され、
各R’は、独立して、水素、アルキル、−C(O)OR0、−S(O)2R0、または−C(O)R0であり、
各R0は、独立して、水素基もしくはアルキル基非芳香族複素環基、または芳香族基であるが、そのR0で表されるアルキル基、非芳香族複素環基、および芳香族基が、以下のR#で表される基から独立して選択された1個以上の基で任意に置換されており、
各R#は、R+、−OR+、−O(ハロアルキル)、−SR+、−NO2、−CN、−N(R+)2、−NHCO2R+、−NHC(O)R+、−NHNHC(O)R+、−NHC(O)N(R+)2、−NHNHC(O)N(R+)2、−NHNHCO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−CO2R+、−C(O)R+、−C(O)N(R+)2、−OC(O)R+、−OC(O)N(R+)2、−S(O)2R+、−SO2N(R+)2、−S(O)R+、−NHSO2N(R+)2、−NHSO2R+、−C(=S)N(R+)2、または−C(=NH)−N(R+)2であり、
R+は、−H、C1〜C3アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、または、任意にはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−CN、−NO2、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されたフェニル基であるか;または、第二級環アミンを含む、R+および−N(R+)2で表される非芳香族複素環基が、任意にはアシル化またはアルキル化されているならば、−N(R+)2は非芳香族複素環基であり、
Vは、共有結合、−O−、−C(O)−、−N(R’)−、−S−、−S(O)−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、または−S(O)2−であり、
Tは、C1−10の直鎖アルキレンであり、
T1は、共有結合、またはC1−10の直鎖アルキレンであって、TおよびT1で合わせて10炭素原子以下を含み、かつ、TおよびT1が、任意の1個以上の置換可能な炭素原子を、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基、O−含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意かつ独立して置換されており、
Mは、単環式芳香族基、複素環式芳香族基、単環式非芳香族炭素環基、または複素環基から選択される任意に置換された基であり、
RYは、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、−S(O)OR5、−S(O)R5、−SR5、−C(O)−NR5S(O)2R5、−CN−、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、任意に置換された非芳香族複素環基、または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
Vが共有結合であるときにTがC2−10であり、Vが、−O−、−S−、または−N(R’)−であり、RYが、−CN、−OH−、−SH−、−N(R5)2であるときにTがC2−10であれば、
各R5は、独立して−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、−S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニル、または、−N(R5)2が窒素含有非芳香族複素環基であり、
R2は、C1−3アルキルであり、
R3は、芳香族、複素芳香族、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環から選択される、任意に置換された単環式基または二環式基であり、
R4は、任意に置換されたC1−6アルキル、C1−4アルキル、または任意に置換されたC3−6シクロアルキルであるが、
ただし、化学式I−Aの化合物は以下:
(±)−シス−N−[1−(1H−インドール−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[1−(ベンゾフラン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;(±)−シス−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸;(±)−シス−N−{2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[1−(4−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−{1−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[1−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−アセトアミド;(±)−シス−N−[1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−酢酸;(±)−シス−N−[1−(1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−4−{4−[2−メチル−4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;(±)−シス−N−[2−メチル−1−(4−ピペリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−{1−[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−{1−[4−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−{2−メチル−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[2−メチル−l−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[2−メチル−l−(4−モルホリン4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[2−メチル−l−(4−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−2−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル;(±)−シス−2−{4−[4−(アセチル−フェニル−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル]−フェニルアミノ}−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−N−[1−(ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−N−フェニル−プロピオンアミド;(±)−シス−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピノイル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸エチルエステル;(±)−シス−4−(4−{4−[(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸;(±)−シス−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベイゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−プロピオンアミド;(±)−シス−N−(4−クロロ−
フェニル)−N−{1−[4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド;(±)−シス−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル;(±)−シス−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(4−シクロペンチルオキシ−ベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;(±)−シス−N−{1−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イル−ベイゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;(2S,4R)−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酢酸;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド;(2S,4R)−N−1−{4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾイル]−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−N−{4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−メチル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル}−アセトアミド;(2S,4R)−4−(3−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェノキシ)−酪酸;(2S,4R)−4−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−ピペリジン−l−カルボン酸エチルエステル;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)プロピオン酸;(2S,4R)−3−(4−{4−[アセチル−(4−クロロ−フェニル)−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)アクリル酸;N−{(2S,4R)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルプロパンアミド;N−{(2R,4S)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルプロパンアミド;N−[(2S,4R)−2−メチル−l−(4−モルホリン−4−イルベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−フェニルプロパンアミド;N−[(2S,4R)−2−メチル−l−(4−モルホリン−4−イルベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−フェニルプロパンアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルプロパンアミド;N−{(2R,4S)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルプロパンアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ}ブタン酸;N−{(2S,4R)−1−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル;N−[(2S,4R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルアセトアミド;N−{(2S,4R)−2−メチル−l−[(3−メチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}
−N−フェニルアセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−エチルブタンアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R}−1−(3−エチル−4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルブタンアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R}−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタンアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル}アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−(メチルスルホニル) ブタンアミド;4−(4−{[(2S,4R}−4−[アセチル(4−クロロフェニル}アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)ブタン酸エチル;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N−ヒドロキシブタンアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(3−シアノプロポキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−l−{4−[3−{1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロポキシ]ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;3−(4−{[{2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパンアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(3−アミノプロポキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−l−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;2−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−l−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−2−メチル−1−{4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンゾイル]}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(2−ピロリジン−l−イルエトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−2−メチル−1−{4−[(4−オキソペンチル)オキシ]ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−[(2S,4R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド;(2S,4R)−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−メチル−1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−{(2S,4R)−1−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[4−{4−グリコロイルピペラジン−l−イル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−{4−クロロフェニル}−N−{(2S,4R)−2−メチル−l−[4−(3−モルホリン−4−イルプロプ−1−イン−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニルl}フェニル)−3−ブチン酸;N−[(2S,4R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−[(2S,4R)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−l−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−{4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−1−[(1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;[4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン−l−イル]酢酸;N−((2S,4R)−1−{4−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−l−イル]ベンゾイル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン酸;4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ}−2,2−ジメチルブタン酸;{1−[(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ}メチル]シクロプロピル}酢酸;(2E)−4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−ブテン酸;3−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸;(2E)−4−(4−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}フェノキシ)−2−メチル2−ブテン酸;N−{4−クロロフェニル)−N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロポキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;N−(4−クロロフェニル)−N−((2S,4R)−1−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール5−イル]カルボニル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}アセトアミド;5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸;3−(5−{[(2S,4R)−4−[アセチル(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]カルボニル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロパン酸;(2S,4R)−N−(4−クロロフェニル)−N−[1−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−アセトアミド;または(2S,4R)−(N−(4−クロロフェニル)−N−(2−メチル−1−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−アセトアミド以外の化合物である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
環Aは、任意に置換された単環式芳香族であり、
Rは、−X1−R1であり、
RXは、−X2−R4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立して−S(O)2−、−C(O)−、または−C(O)NH−であり、
R1は、
A)R1で表される芳香族基または複素環式芳香族基が、下記のRzで表される、独立して選択された1〜2個の基によって任意には更に置換されている、5〜6個の環原子を有する芳香族基または複素環式芳香族基であって、
i)T1−V−T−RY、
ii)T1−V−T−M−RY、または
iii)R9が、任意に置換された非芳香族炭素環基または非芳香族複素環基であるV−R9によって置換された5〜6個の環原子を有する芳香族基または複素環式芳香族基であるか、または
B)非芳香族複素環または芳香族環が任意に置換された単環式非芳香族複素環または単環式芳香族複素環に縮合した、5〜6個の環原子を有する芳香族基または複素環式芳香族基であり、
各Rzは、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択され、
各R’は、独立して、水素、アルキル、−C(O)OR0、−S(O)2R0、または−C(O)R0であり、
各R0は、独立して、水素基もしくはアルキル基非芳香族複素環基、または芳香族基であるが、そのR0で表されるアルキル基、非芳香族複素環基、および芳香族基が、以下のR#で表される基から独立して選択された1個以上の基で任意に置換されており、
R#は、R+、−OR+、−O(ハロアルキル)、−SR+、−NO2、−CN、−N(R+)2、−NHCO2R+、−NHC(O)R+、−NHNHC(O)R+、−NHC(O)N(R+)2、−NHNHC(O)N(R+)2、−NHNHCO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−CO2R+、−C(O)R+、−C(O)N(R+)2、−OC(O)R+、−OC(O)N(R+)2、−S(O)2R+、−SO2N(R+)2、−S(O)R+、−NHSO2N(R+)2、−NHSO2R+、−C(=S)N(R+)2、または−C(=NH)−N(R+)2であり、
R+は、−H、C1〜C3アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、または、任意にはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−CN、−NO2、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されたフェニル基であるか;または、第二級環アミンを含む、R+および−N(R+)2で表される非芳香族複素環基が、任意にはアシル化またはアルキル化されているならば、−N(R+)2は非芳香族複素環基であり、
RYは、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、−S(O)OR5、−S(O)R5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、任意に置換された非芳香族複素環基、または任意に置換されたヘテロアリール基であり、
Vは、共有結合、−O−、−C(O)−、−N(R’)−、−S−、−S(O)−、−C(O)NR5−、−NR5C(O)−、−S(O)2NR5−、−NR5S(O)2−、または−S(O)2−であり、
Tは、C1−10の直鎖アルキレンであるが、ただし、Vが共有結合の場合にTはC2−10であり、Vが−O−、−S−、または−N(R’)−であって、RYが−CN−、−OH、−SH、−N(R5)2である場合にTがC2−10であり、
T1は、共有結合、またはC1−10の直鎖アルキレンであって、TおよびT1で合わせて10炭素原子以下を含み、かつ、TおよびT1が、任意の1個以上の置換可能な炭素原子を、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルで任意かつ独立して置換されており、
各R5は、独立して−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、−S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニル、または、−N(R5)2が窒素含有非芳香族複素環基であり、
Mは、任意に置換された単環式芳香族基、複素環式芳香族基、または任意に置換された単環式非芳香族炭素環基、または複素環基であり、
R2は、C1−3アルキルであり、
R3は、5〜6個の環原子を有する、任意に置換された芳香族基であり、
R4は、C1−3アルキル、またはC1−3ヒドロキシアルキルである化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
環Aが、任意に置換されたフェニル基であり、
R2が、メチルまたはエチルであり、
R3が、任意に置換されたフェニル基であり、
R4が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはイソプロピルであり、かつ、
X1およびX2が、−C(O)−である化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
環Aが、任意に置換されたフェニル基であり、
R2が、メチルまたはエチルであり、
R3が、任意に置換されたフェニル基であり、
R4が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり、かつ、
X1およびX2が、−C(O)−である化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1が、V−T−RYで置換されたフェニル環、であり、そして任意には、Rzで表される、独立して選択された1〜2個の基によって更に置換されており、
Vが共有結合、−O−、または−N(R’)−であり、
Tが、任意の1個以上の置換可能な炭素原子において、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基、O−含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換された、C1−6の直鎖アルキレンである化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1が、V−T−RYで置換されたフェニル環、であり、そして任意にはRzで表される、独立して選択された1〜2個の基によって任意には更に置換されており、
Vは共有結合、−O−、または−N(R’)−であり、かつ
Tが、任意の1個以上の置換可能な炭素原子において、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルで任意に置換された、C1−6の直鎖アルキレンである化合物。 - 請求項5または6に記載の化合物であって、
RYが、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−OR5、−CN−、−NR5C(O)N(R5)2、−N(R5)2、R7で表される、任意に置換された非芳香族複素環基、またはR8で表される、任意に置換されたヘテロアリール基であって、
R7が、ピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、またはピペリジニルから選択される任意に置換された基であり、
R8が、フラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、またはイミダゾリルから選択される任意に置換された基である化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、−(CH2)1−4CO2R0、−O(CH2)1−4CO2R0、−(CH2)1−4CON(R0)2、−O(CH2)1−4CON(R0)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって、
RYが、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−NR5C(O)N(R5)2、−OH、R7で表される、任意に置換された非芳香族複素環基、またはR8で表される、任意に置換されたヘテロアリール基であって、
各R5が、独立してHまたはアルキルまたはN(R5)2は窒素を含む非芳香族複素環基であり、
R7が、ピペリジノニル、モルホリニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、またはピペリジニルから選択される任意に置換された基であり、
R8が、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、またはイミダゾリルから選択される任意に置換された基であり、
Vが、共有結合または−O−であり、かつ、
Tが、RYに隣接する炭素原子において、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基、アミン、ジアルキルアミン、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換された、C1−5の直鎖アルキレンである化合物。 - Vが−O−である、請求項9に記載の化合物。
- Vが共有結合であり、Tが、RYに隣接する炭素原子で、アルキル、gemジアルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、または任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基で置換されたC1−5の直鎖アルキレンである、請求項9に記載の化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2、−(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−(CH2)nOH、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R1が、メタ位またはパラ位でV−T−RYによって置換されたフェニル環であって、Rzで表される、独立して選択された1〜2個の基によって任意には更に置換されており、
各Rzが、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−CO2R0、−NR’SO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、および−OC(O)N(R0)2から独立して選択され、
各R11が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、CO2R0、−C(O)R0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、または−OC(O)(R0)2から選択された置換基であり、
各R’が、独立してHまたはアルキルであり、かつ、
各R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはアルキル基である化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、
RYが、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−OH、N−モルホリニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、N−置換された2−モルホリニル、N−置換された3−モルホリニル、N−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、N−置換された2−イミダゾリジニル、N’−置換されたN−イミダゾリジニル、N−置換された4−イミダゾリジニル、N−置換された5−イミダゾリジニル、N−イミダゾリジノイル、4−イミダゾリジノイル、5−イミダゾリジノイル、N−置換された4−イミダゾリジノイル、N−置換された5−イミダゾリジノイル、N−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、N−置換された2−ピロリジニル、N−置換された3−ピロリジニル、N−ピロリジン−2−オニル(only)、3−ピロリジン−2−オニル、4−ピロリジン−2−オニル、5−ピロリジン−2−オニル、N−置換された3−ピロリジン−2−オニル、N−置換された4−ピロリジン−2−オニル、N−置換された5−ピロリジン−2−オニル、N−ピロリジン−3−オニル、2−ピロリジン−3−オニル、4−ピロリジン−3−オニル、5−ピロリジン−3−オニル、N−置換された2−ピロリジン−3−オニル、N−置換された4−ピロリジン−3−オニル、N−置換された5−ピロリジン−3−オニル、N−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、N−置換された2−ピペリジニル、N−置換された3−ピペリジニル、N−置換された4−ピペリジニル、N−ピペリジン−2−オニル、3−ピペリジン−2−オニル、4−ピペリジン−2−オニル、5−ピペリジン−2−オニル、6−ピペリジン−2−オニル、N−置換された3−ピペリジン−2−オニル、N−置換された4−ピペリジン−2−オニル、N−置換された5−ピペリジン−2−オニル、N−置換された6−ピペリジン−2−オニル、N−ピペリジン−3−オニル、2−ピペリジン−3−オニル、4−ピペリジン−3−オニル、5−ピペリジン−3−オニル、6−ピペリジン−3−オニル、N−置換された2−ピペリジン−3−オニル、N−置換された4−ピペリジン−3−オニル、N−置換された5−ピペリジン−3−オニル、N−置換された6−ピペリジン−3−オニル、N−ピペリジン−4−オニル、2−ピペリジン−4−オニル、3−ピペリジン−4−オニル、5−ピペリジン−4−オニル、6−ピペリジン−4−オニル、N−置換された2−ピペリジン−4−オニル、N−置換された3−ピペリジン−4−オニル、N−置換された5−ピペリジン−4−オニル、N−置換された6−ピペリジン−4−オニル、N−ピペラジニル、2−ピペラジニル、N’−置換されたN−ピペラジニル、N−置換された2−ピペラジニル、フラニル、N−テトラゾリル、5−テトラゾリル、N−置換された5−テトラゾリル、4−(1,2,3)オキサジアゾリル、5−(1,2,3)オキサジアゾリル、3−(1,2,4)オキサジアゾリル、5−(1,2,4)オキサジアゾリル、3−(1,2,5)オキサジアゾリル、4−(1,2,5)オキサジアゾリル、2−(1,3,4)オキサジアゾリル、5−(1,3,4)オキサジアゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、N−置換された2−ピロリル、N−置換された3−ピロリル、N−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、N−置換された3−ピラゾリル、N−置換された4−ピラゾリル、N−置換された5−ピラゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル;N−置換された2−イミダゾリル、N−置換された4−イミダゾリル、またはN−置換された5−イミダゾリルであり、
Vが−O−であり、かつ
Tが、RYに隣接する炭素原子において、フルオロ、メチル、gemジメチル、gemジフルオロ、フルオロメチル、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、任意でN−置換されたスピロアゼチジニル、任意でN−置換されたスピロアジリジニル、任意でN−置換されたスピロピロリジニル、任意でN−置換されたスピロピペリジニル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、またはヒドロキシルによって置換されたC1−3直鎖アルキレンである化合物。 - 請求項14に記載の化合物であって、
各Rzが、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)から独立して選択され、
R3が、メタ位またはパラ位で、R11で表される、独立して選択された1個以上の基によって任意で置換されているフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、および−O(ハロアルキル)から独立して選択される置換基である化合物。 - 請求項15に記載の化合物であって、
RYが、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−OH、N−テトラゾリル、5−テトラゾリル、N−置換された5−テトラゾリル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル;N−置換された2−イミダゾリル、N−置換された4−イミダゾリル、またはN−置換された5−イミダゾリルであり、かつ、
R5が、−H、メチル、またはエチルである化合物。 - 請求項16に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、R0、−OR0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−NHSO2R0、−NHCOR0、−CN、−NHC(O)N(R0)2、−(CH2)nOH、−O(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
R1が、パラ位でV−T−RYによって置換され、任意には更にメタ位でRzによって置換されているフェニル環であり、
Rzが、クロリド、フルオリド、ブロミド、−OR0、または−R0であり、
R3が、パラ位でR11によって任意に置換されたフェニル基であり、
R11が、クロリド、フルオリド、ブロミド、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、または−R0であり、
R’が、独立してハロゲンまたはC1−3アルキル基であり、かつ、
R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはC1−3アルキル基である化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1が、R9が、任意に置換された非芳香族炭素環基または非芳香族複素環基であって、任意には、Rzで表される1〜2個の独立して選択された基によって更に置換されているV−R9によって置換されている化合物。 - 請求項18に記載の化合物であって、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、−(CH2)1−4CO2R0、−O(CH2)1−4CO2R0、−(CH2)1−4CON(R0)2、−O(CH2)1−4CON(R0)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項18に記載の化合物であって、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項19に記載の化合物であって、
R9が、任意に置換されたシクロヘキサニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニルS,S,ジオキシド、1,2,5−チアジアゾリジンS,S−ジオキシド、またはピペリジニルである化合物。 - 請求項20に記載の化合物であって、
R9が、任意に置換されたシクロヘキサニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニルS,S,ジオキシド、またはピペリジニルである化合物。 - 請求項18に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2R0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2、−(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−(CH2)nOH、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R1が、メタ位またはパラ位でV−R9で表される非芳香族炭素環基または非芳香族複素環基よって置換されたフェニル環であって、Rzで表される、独立して選択された1〜2個の基によって任意には更に置換されており、
各Rzが、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−CO2R0、−NR’SO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、および−OC(O)N(R0)2から独立して選択され、
Vが、共有結合または−O−であり、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−C(O)2R0、−N(R’)2、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−NR’SO2R0、−OC(O)R0、および−OC(O)N(R0)2から独立して選択され、
各R’が、独立してHまたはアルキルであり、かつ、
各R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはアルキル基である化合物。 - 請求項23に記載の化合物であって、
R9が、任意には、それぞれがアルキル、ハライド、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−R12C(O)OR12、−C(O)NR12 2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nC(O)NR0、−(CH2)nC(CH3)2CO2H、−(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0、またはN(R12)2によって置換されたオキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであり、
nが1〜4の整数であり、
各R12が、独立して−H、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである化合物。 - 請求項24に記載の化合物であって、
各Rzが、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)から独立して選択され、
R3が、メタ位またはパラ位で、R11で表される、独立して選択された1個以上の基によって任意で置換されているフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、および−O(ハロアルキル)から選択される置換基である化合物。 - 請求項25に記載の化合物であって、
R9が、それぞれが任意に、置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、または−C(O)N(R12)2によって置換されたN−モルホリニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、N−置換された2−モルホリニル、N−置換された3−モルホリニル、N−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、N−置換された2−ピロリジニル、N−置換された3−ピロリジニル、N−ピペラジニル、2−ピペラジニル、N’−置換されたN−ピペラジニル、N−置換された2−ピペラジニル、N−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、N−置換された2−ピペリジニル、N−置換された3−ピペリジニル、N−置換された4−ピペリジニルであって、N−置換基が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nC(O)NR0、−(CH2)nC(CH3)2CO2H、−(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0、または−C(O)N(R12)2であり、かつ、
nが1〜4の整数である化合物。 - 請求項26記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、R0、−OR0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−NHSO2R0、−NHCOR0、−CN、−NHC(O)N(R0)2、−(CH2)nOH、−O(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R1が、パラ位で、V−R9で表される非芳香族の炭素環基または非芳香族の複素環基よって置換され、任意には更にメタ位でRzによって置換されているフェニル環であり、
Rzが、クロリド、フルオリド、ブロミド、−OR0、または−R0であり、
R3が、任意でパラ位でR11によって置換されたフェニル基であり、
R11が、クロリド、フルオリド、ブロミド、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、または−R0であり、
R’が、独立してハロゲンまたはC1−3アルキル基であり、かつ、
R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはC1−3アルキル基である化合物。 - 請求項27に記載の化合物であって、
R9が、N−ピペラジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、N−置換された2−ピペリジニル、N−置換された3−ピペリジニル、N−置換された4−ピペリジニル、N−ピペラジニル、2−ピペラジニル、N’−置換されたN−ピペラジニル、またはN−置換された2−ピペラジニルであって、置換可能な炭素原子で、任意にクロリド、フルオリド、ブロミド、メチル、エチル、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−C(O)R12、またはC(O)NH2によって置換されており、また、N−置換基が、メチル、エチル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nC(O)NR0、−(CH2)nC(CH3)2CO2H、−(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0、または−C(O)NH2であり、
nが1〜4の整数であり、
各R12が、独立して−H、メチル、またはエチルである化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1が、R10で表される、任意で置換された単環式非芳香族複素環、またはR13で表される単環式芳香族環に縮合したフェニル基である化合物。 - 請求項29に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2R0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2、(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−(CH2)nOH、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、−(CH2)1−4CO2R0、−O(CH2)1−4CO2R0、−(CH2)1−4CON(R0)2、−O(CH2)1−4CON(R0)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、−O(CH2)0−3(C(CH3)2CON(R0)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項29に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2、(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−(CH2)nOH、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項31に記載の化合物であって、
R10が、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルS,Sジオキシド、チオモルホリニルS,Sジオキシド、またはテトラヒドロチオピラニルS,Sジオキシドであって、それぞれが任意に置換されており、
R13が、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、シクロペンダジエニル、またはチエニルS,Sジオキシドであって、それぞれが任意に置換されている化合物。 - 請求項32に記載の化合物であって、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−CO2R0、−C(O)R0、−N(R’)2、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−NR’SO2R0、および−OC(O)N(R0)2から選択される置換基であり、
各R’が、独立してHまたはアルキルであり、かつ、
各R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはアルキル基である化合物。 - 請求項33に記載の化合物であって、
R10が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであって、それぞれが、任意の置換可能な炭素環原子で、アルキル、ハライド、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−R12C(O)OR12、−C(O)NR12 2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−N(R12)2、−(CH2)1−4CO2R12、−O(CH2)1−4CO2R12、−(CH2)1−4CON(R12)2、−O(CH2)1−4CON(R12)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2、または−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2によって任意に置換されており、かつ、それぞれが、任意の置換可能な環の窒素原子でアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−R12C(O)OR12、−C(O)N(R12)2によって任意に置換されており、
R13が、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピロリル、チエニルであって、それぞれが、任意の置換可能な炭素環原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−N(R12)2、−(CH2)1−4CO2R12、−O(CH2)1−4CO2R12、−(CH2)1−4CON(R12)2、−O(CH2)1−4CON(R12)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2、または−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2によって任意に置換されており、かつ、それぞれが、任意の置換可能な環の窒素原子でアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−R12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)2、−C(O)N(R12)2によって任意に置換されており、また、
各R12が、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである化合物。 - 請求項34に記載の化合物であって、
R3が、メタ位またはパラ位で、R11で表される、独立して選択された1個以上の基によって任意に置換されているフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、および−O(ハロアルキル)から独立して選択される置換基である化合物。 - 請求項35に記載の化合物であって、
R10が、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、またはモルホリニルであって、それぞれが、任意の置換可能な環の炭素原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、または−C(O)N(R12)2によって任意で置換されており、それぞれが、任意の置換可能な環の窒素原子でアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、または−C(O)N(R12)2によって任意に置換されており、かつ
R13が、トリアゾリル、イミダゾリル、またはピロリルであって、それぞれが、任意の置換可能な環の炭素原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、または−C(O)N(R12)2によって任意に置換されており、かつ、それぞれが、任意の置換可能な窒素原子でアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−R12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)2、−C(O)N(R12)2によって任意に置換されている化合物。 - 請求項36に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、R0、−OR0、−CO2R0、−C(O)R0、−CN−、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−NHSO2R0、−NHCOR0、−NHC(O)N(R0)2、−(CH2)nOH、−O(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R3が、パラ位でR11によって任意に置換されたフェニル基であり、
R11が、クロリド、フルオリド、ブロミド、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、または−R0であり、
R’が、独立してハロゲンまたはC1−3アルキル基であり、かつ、
R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはC1−3アルキル基である化合物。 - 請求項37に記載の化合物であって、
R10が、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであって、かつ、任意には、メチル、エチル、イソプロピル、−C(O)OR12、−C(O)NH2、または−C(O)R12によってN−置換されており、
R13が、トリアゾリルであって、メチル、エチル、−C(O)OR12、−C(O)NH2、または−C(O)R12によってN−置換されており、また、
各R12が、独立してH、メチル、またはエチルである化合物。 - 請求項29に記載の化合物であって、
R10が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであって、それぞれが、任意の置換可能な炭素環原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−R12C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−N(R12)2、−(CH2)1−4CO2R12、−O(CH2)1−4CO2R12、−(CH2)1−4CON(R12)2、−O(CH2)1−4CON(R12)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2、または−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2によって任意に置換されており、かつ、それぞれが、任意の置換可能な環の窒素原子でアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−R12C(O)OR12、−C(O)N(R12)2によって任意に置換されており、
各R12が、独立してH、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R13が、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリルであって、それぞれが、T2−RY1によってN−置換されており、任意では、さらに、1個以上の任意の置換可能な炭素環原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−N(R12)2、−(CH2)1−4CO2R12、−O(CH2)1−4CO2R12、−(CH2)1−4CON(R12)2、−O(CH2)1−4CON(R12)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2、または−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2によって更に置換されており、
T2が、任意の1個以上の置換可能な炭素原子で、ハライド、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素を含むスピロ非芳香族複素環基、O−含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルで任意に置換されているC1−6の直鎖アルキレンであって、
RY1が、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−OR5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−N(R5)2、R7で表される任意で置換された非芳香族複素環基、またはR8で表される任意で置換されたヘテロアリール基であり、
R7が、任意で置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであり、かつ、
R8が、任意で置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニル、またはイミダゾリルである化合物。 - 請求項39に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、−NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、および−C(=NH)−N(R’)2、(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−(CH2)nOH、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、−SR0、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−NO2、−CN、−N(R’)2、−NR’CO2R0、−NR’C(O)R0、−NR’NR’C(O)R0、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NR’NR’C(O)N(R’)2、−NR’NR’CO2NR0、−C(O)C(O)R0、−C(O)CH2C(O)R0、−CO2R0、−C(O)R0、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−OC(O)N(R0)2、−S(O)2R0、−SO2N(R’)2、−S(O)R0、−NR’SO2N(R’)2、NR’SO2R0、−C(=S)N(R’)2、−(CH2)1−4CO2R0、−O(CH2)1−4CO2R0、−(CH2)1−4CON(R0)2、−O(CH2)1−4CON(R0)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R0、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R0)2、または−C(=NH)−N(R’)2から独立して選択される化合物。 - 請求項40に記載の化合物であって、
R3が、R11で表される、1個以上の独立して選択された基で置換されたフェニル基であり、
各R11が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−O(ハロアルキル)、3,4−メチレン−ジオキシ、3,4−エチレン−ジオキシ、−CO2R0、−C(O)R0、−N(R’)2、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−NR’SO2R0、および−OC(O)N(R0)2から選択される置換基であり、
各R’が、独立してHまたはアルキルであり、かつ、
各R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはアルキル基である化合物。 - 請求項41に記載の化合物であって、
RY1が、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2R5、−NR5C(O)N(R5)2、−OH、R7で表される任意で置換された非芳香族複素環基、またはR8で表される任意で置換されたヘテロアリール基であり、
各R5が、独立して、Hまたはアルキルであり、またはN(R5)2が窒素含有非芳香族複素環基であり、
R7が、ピペリジノニル、モルホリニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであり、
R8が、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、
T2が、RYに隣接する炭素原子で、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルによって任意で置換された、C1−5の直鎖アルキレンであり、
R10で表される基が、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであって、それぞれが、T2−RY1によってN−置換されており、さらに、任意には、任意の置換可能な炭素環原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−N(R12)2、−(CH2)1−4CO2R12、−O(CH2)1−4CO2R12、−(CH2)1−4CON(R12)2、−O(CH2)1−4CON(R12)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2、または−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2によって更に置換されており、かつ、
R13で表される基が、トリアゾリル、イミダゾリル、またはピロリルであって、それぞれが、T2−RY1によってN−置換されており、さらに、任意では、任意の置換可能な環炭素原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12C(O)OR12、−S(O)2R12、−S(O)2COR12、−S(O)2N(R12)2、−S(O)2OR12、−S(O)OR12、−OR12、−SR12、−CN、−NR12C(O)N(R12)2、−OC(O)N(R12)2、−N(R12)2、−(CH2)1−4CO2R12、−O(CH2)1−4CO2R12、−(CH2)1−4CON(R12)2、−O(CH2)1−4CON(R12)2、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CO2R12、−(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2、または−O(CH2)0−3(C(CH3)2)CON(R12)2によって更に置換されている化合物。 - 請求項42に記載の化合物であって、
R3が、メタ位またはパラ位で、R11で表される、独立して選択された1個以上の基によって任意に置換されているフェニル基であり、
各R11が、ハロゲン、ハロアルキル、−R0、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、および−O(ハロアルキル)から独立して選択される置換基である化合物。 - 請求項43に記載の化合物であって、
RY1が、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−OH、N−モルホリニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、N−置換された2−モルホリニル、N−置換された3−モルホリニル、N−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、N−置換された2−イミダゾリジニル、N’−置換されたN−イミダゾリジニル、N−置換された4−イミダゾリジニル、N−置換された5−イミダゾリジニル、N−イミダゾリジノニル、4−イミダゾリジノニル、5−イミダゾリジノニル、N−置換された4−イミダゾリジノニル、N−置換された5−イミダゾリジノニル、N−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、N−置換された2−ピロリジニル、N−置換された3−ピロリジニル、N−ピロリジン−2−オニル(only)、3−ピロリジン−2−オニル、4−ピロリジン−2−オニル、5−ピロリジン−2−オニル、N−置換された3−ピロリジン−2−オニル、N−置換された4−ピロリジン−2−オニル、N−置換された5−ピロリジン−2−オニル、N−ピロリジン−3−オニル、2−ピロリジン−3−オニル、4−ピロリジン−3−オニル、5−ピロリジン−3−オニル、N−置換された2−ピロリジン−3−オニルN−置換された4−ピロリジン−3−オニル、N−置換された5−ピロリジン−3−オニル、N−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、N−置換された2−ピペリジニル、N−置換された3−ピペリジニル、N−置換された4−ピペリジニル、N−ピペリジン−2−オニル、3−ピペリジン−2−オニル、4−ピペリジン−2−オニル、5−ピペリジン−2−オニル、6−ピペリジン−2−オニル、N−置換された3−ピペリジン−2−オニル、N−置換された4−ピペリジン−2−オニル、N−置換された5−ピペリジン−2−オニル、N−置換された6−ピペリジン−2−オニル、N−ピペリジン−3−オニル、2−ピペリジン−3−オニル、4−ピペリジン−3−オニル、5−ピペリジン−3−オニル、6−ピペリジン−3−オニル、N−置換された2−ピペリジン−3−オニル、N−置換された4−ピペリジン−3−オニル、N−置換された5−ピペリジン−3−オニル、N−置換された6−ピペリジン−3−オニル、N−ピペリジン−4−オニル、2−ピペリジン−4−オニル、3−ピペリジン−4−オニル、5−ピペリジン−4−オニル、6−ピペリジン−4−オニル、N−置換された2−ピペリジン−4−オニル、N−置換された3−ピペリジン−4−オニル、N−置換された5−ピペリジン−4−オニル、N−置換された6−ピペリジン−4−オニル、N−ピペラジニル、2−ピペラジニル、N’−置換されたN−ピペラジニル、N−置換された2−ピペラジニル、フラニル、N−テトラゾリル、5−テトラゾリル、N−置換された5−テトラゾリル、4−(1,2,3)オキサジアゾリル、5−(1,2,3)オキサジアゾリル、3−(1,2,4)オキサジアゾリル、5−(1,2,4)オキサジアゾリル、3−(1,2,5)オキサジアゾリル、4−(1,2,5)オキサジアゾリル、2−(1,3,4)オキサジアゾリル、5−(1,3,4)オキサジアゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、N−置換された2−ピロリル、N−置換された3−ピロリル、N−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、N−置換された3−ピラゾリル、N−置換された4−ピラゾリル、N−置換された5−ピラゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル;N−置換された2−イミダゾリル、N−置換された4−イミダゾリル、またはN−置換された5−イミダゾリルであり、
T2が、フルオロ、メチル、gemジメチル、gemジフルオロ、フルオロメチル、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、任意でN−置換されたスピロアゼチジニル、任意でN−置換されたスピロアジリジニル、任意でN−置換されたスピロピロリジニル、任意でN−置換されたスピロピペリジニル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、またはヒドロキシルによって置換されたC1−4直鎖アルキレンであり、
R10で表される基が、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであって、それぞれが、T2−RY1によってN−置換されており、さらに、任意には、任意の置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12によって更に置換されており、かつ、
R13で表される基が、イミダゾリル、またはピロリルであって、それぞれが、T2−RY1によってN−置換されており、さらに、任意では、任意の置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2によって更に置換されており、また、任意の置換可能な窒素原子で、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR12、−C(O)R12、−R12C(O)R12、−S(O2)OR12、S(O2)N(R12)2、−C(O)N(R12)2によって任意で置換されている化合物。 - 請求項44に記載の化合物であって、
環Aが、6つおよび7つの位置でR14によって任意に置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロゲン、R0、−OR0、−CO2R0、−C(O)R0、−CN−、−C(O)N(R0)2、−OC(O)R0、−(CH2)nCO2R0、−O(CH2)nCO2R0、−NHSO2R0、−NHCOR0、−NHC(O)N(R0)2、−(CH2)nOH、−O(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)N(R0)2、または−O(CH2)nC(O)N(R0)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R3が、パラ位でR11によって任意に置換されたフェニル基であり、
R11が、クロリド、フルオリド、ブロミド、−OR0、−N(R’)2、−NR’SO2R0、または−R0であり、
R’が、独立してハロゲンまたはC1−3アルキル基であり、かつ、
R0が、独立してハロゲン基、ハロアルキル基、またはC1−3アルキル基である化合物。 - 請求項45に記載の化合物であって、
RY1が、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−OH、N−テトラゾリル、5−テトラゾリル、N−置換された5−テトラゾリル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル;N−置換された2−イミダゾリル、N−置換された4−イミダゾリル、またはN−置換された5−イミダゾリルであり、
R10で表される基が、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであって、T2−RY1によってN−置換されており、さらに任意には、α炭素で窒素原子がメチルまたはgemジメチルによって置換されており、
R13で表される基が、T2−RY1によってN−置換されたトリアゾリルであって、さらに任意には、α炭素で窒素原子がメチルによって置換されている化合物。 - 以下の構造式で表される化合物、
Vは、共有結合または−O−であり、
Tは、非置換の直鎖C1−10アルキレンであり、
RYは、RYは、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)OR5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、任意で置換された非芳香族複素環基、または任意で置換されたヘテロアリール基であり、かつ
各R5が、独立して、−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、−C(O)OCH2C6H5、S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであるか、または、−N(R5)2が窒素含有非芳香族複素環基である化合物。 - 以下の構造式で表される化合物、
Vは、共有結合または−O−であり、
Tは、アルキル、gemジアルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、または任意でN−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基で置換された直鎖状C1−10アルキレンであり、
RYは、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)OR5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、任意で置換された非芳香族複素環基、または任意で置換されたヘテロアリール基であり、かつ、
各R5が、独立して、−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、C(O)OCH2C6H5、−S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであり、または、−N(R5)2が、任意で、窒素含有非芳香族複素環基である化合物。 - 以下の構造式で表される化合物、
Vは、−O−であり、
Tは、任意の1個以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン、アルキル、gemジアルキル、gemジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意でN−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルによって置換されている直鎖状C1−10アルキレンであり、
RYは、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5C(O)OR5、−S(O)2R5、−S(O)2COR5、−S(O)2N(R5)2、−NR5S(O)2、−NR5S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)OR5、−SR5、−C(O)NR5S(O)2R5、−CN、−NR5C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−N(R5)2、−OR5、任意で置換された非芳香族複素環基、または任意で置換されたヘテロアリール基であり、かつ、
各R5が、独立して、−H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、C(O)OCH2C6H5、−S(O)2CH3、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)NH2、ベンジル、ピロリジニル、モルホリニルであり、または、−N(R5)2が、任意で、窒素含有非芳香族複素環基である化合物。 - 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、および請求項1、2、47、48、または49に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする被験体における炎症性の疾患、状態、または症状を治療する方法であって、請求項1、2、47、48、または49に記載の化合物で表される、有効量の化合物を該被験体に対して投与するステップを含む方法。
- 前記炎症性の疾患、状態、または症状が、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性ぜんそくである、請求項51に記載の方法。
- 前記炎症性の疾患、状態、または症状が、アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性ぜんそくで ある、請求項51に記載の方法。
- Arが、任意で置換されたフェニル基であり、R2がメチルまたはエチルである、請求項54に記載の方法。
- Arが、メタ位またはパラ位を任意にR14で置換されたフェニル基であり、
各R14が、独立して、ハロ、シアノ、R0、−OR30、−CO2R31、−C(O)R0、−C(O)N(Rx)2、−OC(O)R0、−(CH2)nCO2R31、O(CH2)nCO2R31、NHSO2R0、NHC(O)NRx 2、(CH2)nOR30、O(CH2)nOR30、(CH2)nC(O)NR0 2、O(CH2)nC(O)N(Rx)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R0が、独立して、水素、C1〜C3ハロアルキル、またはC1〜C3アルキル基であり、
1つのRxが−HまたはC1〜C3アルキルであり、その他がアミン保護基であり、
R30が、アルコール保護基であり、かつ、
R31が、カルボン酸保護基である、請求項55に記載の方法。 - Arがフェニル基である、請求項56に記載の方法。
- Rzが、置換されているか、非置換のアルキル基、アリル基、または芳香族基である、請求項58に記載の方法。
- 前記出発化合物のアミドカルボニルが、該出発化合物を、水素化ホウ素ナトリウムおよびルイス酸と反応させて還元し、該中間体を酸存在下で環化する、請求項59に記載の方法。
- Arが、任意で置換されたフェニル基であり、R2がメチルまたはエチルである、請求項60に記載の方法。
- Rzが、ベンジル、メチル、エチル、アリル、2,2,2,−トリクロロメチル、2,2,2,−トリクロロメチル−tert−ブチル、tert−ブチル、またはフルオレニルメチルである、請求項60に記載の方法。
- 前記アミド化が、前記アミノ酸をカルボン酸活性化試薬と反応させて活性化型中間体を形成させ、次いで、該活性化型中間体をH2NC(O)ORzと反応させることによって行われる、請求項63に記載の方法。
- 前記カルボン酸活性化試薬がカルボニルジイミダゾールである、請求項64に記載の方法。
- Arが、任意で置換されたフェニル基であり、R2がメチルまたはエチルである、請求項67に記載の方法。
- Arが、任意で6および7個の位置をR14によって置換されており、
各R14が、独立して、ハロ、シアノ、R0、−OR30、−CO2R31、−C(O)R0、−C(O)N(Rx)2、−OC(O)R0、−(CH2)nCO2R31、O(CH2)nCO2R31、NHSO2R0、NHC(O)N(Rx)2、(CH2)nOR30、O(CH2)nOR30、(CH2)nC(O)N(Rx)2、O(CH2)nC(O)N(Rx)2であり、
nが1〜4の整数であり、
R0が、独立して、水素、C1〜C3ハロアルキル、またはC1〜C3アルキル基であり、
1つのRxが−HまたはC1〜C3アルキルであり、その他がアミン保護基であり、
R30が、アルコール保護基であり、かつ、
R31が、カルボン酸保護基である、請求項68記載の方法。 - Arがフィニル基である、請求項69に記載の方法。
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