JPWO2008029924A1 - 環状アミノアルキルカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗アレルギー剤および／または抗炎症剤として有用な下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩等に関する。〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよいアリール基等を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を表し、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基等を表し、Ｘは単結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−を表し、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等を表すか、またはＲ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基等を形成してもよく、基：環Ａはアゼチジン−１−イル基等を表し、ｍは０、１または２を表し、ｎは０、１または２を表す。〕

Description

本発明は、優れた抗アレルギー作用を有する新規な環状アミノアルキルカルボキサミド誘導体、その生理的に許容される塩およびその医薬組成物に関するものである。
近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷暖房など）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎のようなアレルギー疾患が増加してきている。現在、これらのアレルギー疾患の治療には主にステロイド剤が用いられているが、ステロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずる。また、近年、免疫抑制作用を有する数種の薬剤もアレルギー疾患の予防および治療に有効であるとされているが、これも重篤な副作用が懸念されるため、その使用が制限されている。一方、既存の抗ヒスタミン剤や抗炎症剤も対症療法としてアレルギー疾患の治療に用いられるが、特にアトピー性皮膚炎においてこれらの薬剤は十分な治療効果を示さない。したがって、アレルギー疾患の予防および／または治療に経口投与で有効な新しい非ステロイド系の抗アレルギー剤が切望されている。
特許文献１は、下記一般式で表されるプロテイン阻害剤を開示している。該化合物は、骨粗鬆症、歯周病、骨関節炎等の治療に用いられることが記載されている。該化合物はＹ部分にＮＲ１Ｒ２基を有しているが、本発明の化合物のようにＲ１およびＲ２が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に窒素原子含有ヘテロ環を形成する化合物は開示されていない。したがって明らかに本発明の化合物とは化学構造が異なる。
Figure 2008029924
〔式中、ＹはＡｒまたはＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１はＲ″、Ｒ″Ｃ（Ｏ）、Ｒ″Ｃ（Ｓ）、Ｒ″ＳＯ２、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）、Ｒ″Ｒ′ＮＣ（Ｏ）、またはＲ″Ｒ′ＮＣ（Ｓ）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒ等であり；
Ｒ４はＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル等であり；
Ｒ５はＡｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−等であり；
各Ｒ′は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
各Ｒ″は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ'''はＨ、Ｃ１−６アルキル等であり；
ｎは１，２または３である。〕
特許文献２には、下記一般式で表されるＰＧＤ２レセプタアンタゴニストを開示している。該化合物は炎症性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患または皮膚障害）の治療に用いられることが記載されている。該化合物は、ピペリジン環を有しているがこのピペリジン環は必ず他の単環式芳香環と縮合している縮合二環式複素環であり、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
Figure 2008029924
〔式中、環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｒ３は、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基等である；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ２）２−等である；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ別個に、結合、Ｃ（Ｏ）等である；
Ｒ１はＨまたは必要に応じて環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ２は別個にＨ、−Ｘ４−Ｒ８等である；
Ｒ４はＨ、−Ｘ６−Ｒ１０等である；
Ｘ４およびＸ６はそれぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒロドカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ等からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；そして、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、環状脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基等である；等。〕
また、特許文献３には、下記一般式で表されるＰＧＤ２レセプタアンタゴニストを開示している。該化合物は炎症性疾患（アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性喘息）の治療に用いられることが記載されている。該化合物は、ピペリジン環を有しているがこのピペリジン環は必ず他の単環式芳香環と縮合している縮合二環式複素環であり、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
Figure 2008029924
〔式中、環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ別個に、Ｃ（Ｏ）等である；
Ｒ１は、置換した５〜６員環である芳香環基または複素芳香環基である；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基である；
Ｒ３は、芳香環、複素芳香環、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環から選ばれる必要に応じて置換した単環式または二環式基である；
Ｒ４は、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル基等である；等。〕
特許文献４には、下記一般式で表されるセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤を開示している。該化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリンの両方の阻害に関わっている疾患（尿失禁）やセロトニンまたはノルアドレナリンのどちらか一方の再取り込みを阻害する疾患（疼痛、うつ病等）の治療に使用されることが記載されている。これらの用途は本願の用途とは全く異なる。更には、該化合物が有している置換基Ｒ１やＲ３には様々な置換基が記載されているが、該引例の実施例には、Ｒ１が水素原子の化合物しか開示されておらず、かつ本発明の化合物のようなＲ３がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキル基を有する化合物も開示されていないため、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ａ）Ｙ、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール等であり、これらのシクロアルキル、アリールまたはｈｅｔは、Ｂから選択される少なくとも任意の１つの独立した置換基で置換しており、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｙは、−アリール、−ｈｅｔ等であり、
Ｂは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−等であり、
Ｒ２は、アリール１またはｈｅｔ１であり、それぞれＤから選択される少なくとも１つの独立した置換基で任意に置換しており、
アリール１は、独立してフェニル、ナフチル等から選択され、
ｈｅｔ１は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む５から１０員環の芳香族であり、任意にアリール基を含み、
Ｄは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル等であり、
Ｒ３は、−ｈｅｔ３、ｈｅｔ３−Ｃ１−４アルキル−等であり、ｈｅｔ３等は、Ｇから選択される少なくとも１つの独立した置換基で任意に置換しており、
ｈｅｔ３は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む４−、５−または６−員の非芳香族へテロ環であって、任意に５−もしくは６−員の炭素環または少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むもう一つの４−、５−もしくは６−員のへテロ環と縮合しており、
Ｇは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ３等であって、ここのアルキル基は、置換基を有していてもよく、
Ｘは、単結合、−Ｃ１−８アルキル等であり、
ｎは１のとき、ｍは０または１等である。〕
非特許文献１には、下記一般式で示される化合物が開示されており、これらの化合物は鎮痛剤および局所麻酔薬として有用であることが記載されている。該化合物は、ＸがＮ（ＣＨ３）の場合は、ピペリジン環に置換基を有していることになり、また、該窒素原子の置換基としてはメチル基のみしかないことから、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはメチル基であり、
ＮＲ４Ｒ５はＮ（ＣＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ（ＣＨ３）である。〕
特表２００１−５２５８０９号公報 特表２００６−５０８０７７号公報 国際公開ＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット 国際公開ＷＯ２００６／０６４３５１号パンフレット ケミカルアブストラクト ９５：２４７５３〔Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（１９８１）、１５（３）、４３−４９〕
既存の抗アレルギー剤や抗ヒスタミン剤はヒトのアトピー性皮膚炎における炎症に対してほとんど抑制効果を示さないため、副作用の強いステロイド剤や免疫抑制剤以外の新規なアトピー性皮膚炎の治療剤が求められている。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、非ステロイド系の化学構造を有し、かつ優れた抗アレルギー作用を発揮する新規化合物を見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」ということもある）ならびに本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
（１） 下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩：
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基または置換されていてもよい部分水素化されたアリール基を表し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換カルバモイル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいヘテロ環基または置換されていてもよいヘテロカルボニル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を形成していてもよく、
Ｘは単結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−を表し、
ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくは置換されていてもよいアリール基を表すか、またはＲ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカン環、置換ピペリジン環もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成してもよく、
基：環Ａはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル基、アジリジン−１−イル基、ペルヒドロイソキノリン−２−イル基、ペルヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロインドール−１−イル基、ペルヒドロインドール−１−イル基、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基、ペルヒドロイソインドール−２−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、テトラヒドロイミダゾール−１−イル基、ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル基、オキサゾリジン−３−イル基、チアゾリジン−３−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、テトラゾリル基、２−ピロリン−１−イル基または３−ピロリン−１−イル基を表し、
ｍは０、１または２を表し、
ｎは０、１または２を表す。〕
（２） 基：環Ａがアゼチジン−１−イル基 、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基またはペルヒドロアゼピン−１−イル基である上記（１）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（３） Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基またはＣ１−６アルキルオキサジアゾリル基である上記（１）または（２）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（４） ｍが１である上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（５） Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、ｎが０または１である上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（６） Ｒ３が水素原子であり、ｎが０または１である上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（７） Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、カルボキシル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基からなる群から選ばれる１個または同一もしくは異なる２個 の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環 基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい部分水素化されたアリール基である上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（８） Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロへキシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいピリジル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいベンゾフラニル基である上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（９） Ｘが単結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７が同一の置換基であって、Ｃ１−６アルキル基であるか、またはＲ６とＲ７が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン環；Ｃ１−６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい ）、ベンジル基（該ベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい ）またはＣ１−３アルキルカルボニル基で置換しているピペリジン環；またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環である上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（１０） Ｘが単結合である上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（１１） Ｎ−〔１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例８の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例９の化合物）、
Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１２の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３の化合物）、
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例２９の化合物）、
Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例３２の化合物）、
Ｎ−〔１−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例３４の化合物）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例５５の化合物）、
Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−シクロヘキシル−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド（実施例６５の化合物）、
Ｎ−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例８６の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１０３の化合物）、
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１０４の化合物）、
３−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド（実施例１５４の化合物）、
Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロピオナミド（実施例１５８の化合物）、
Ｎ−〔１−〔２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１９０の化合物）、
Ｎ−〔１−〔１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１９８の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−〔１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１９９の化合物）、
Ｎ−〔１−〔１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例２０２の化合物）、
２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３１の化合物）、
Ｎ−〔１−（２，４−ジトリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例５０の化合物）、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ピロリジン−１ −イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例７７の化合物）、
２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３５の化合物）、
２−〔４−（５−メチルオキソジアゾ−ル−３−イル）〕ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３８の化合物）、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド（実施例１５９の化合物）、
３−（４−ジメチルアミノピぺリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロミオナミド（実施例１６１の化合物）、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−〔（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド（実施例１７４の化合物）、
Ｎ−（３−カルボキシルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例２２７の化合物）、および
Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルプロピオナミド（実施例１７６の化合物）からなる群から選択される上記（１）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
（１２） 上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
（１３） アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４） アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である上記（１３）に記載の医薬組成物。
（１５） アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための医薬組成物を製造するための、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
（１６） アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である上記（１５）に記載の使用。
（１７） 哺乳動物に、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の予防および／または治療方法。
（１８） アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である上記（１７）に記載の方法。
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、生理的に許容される酸付加塩を意味する。具体的には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、結晶であってもまた非結晶であってもよく、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物も本発明の範囲内にある。
また、式（Ｉ）で表される化合物の中には不斉炭素原子を有するものや幾何異性を生ずるものがあるが、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体もまた本発明に包含される。同位元素で置換された式（Ｉ）の化合物も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎モデル動物の皮膚炎症反応に対してステロイド剤と同等またはそれ以上の抑制作用を示すので、新規な非ステロイド系のアトピー性皮膚炎の治療剤として有用である。
本明細書における用語を以下に説明する。
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、「Ｃ１−３」は炭素原子の数が１〜３であることを意味する。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。置換されたＣ１−６アルキル基の好ましい具体例としては、例えば、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、１−クロロ−２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、メトキシエチル基、メトキシブチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を意味する。置換されたＣ１−６アルコキシ基の好ましい具体例としては、例えば、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基を意味する。置換されたアミノ基の具体例としては、例えば、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ビス（メトキシエチル）アミノ基等が挙げられる。
「置換カルバモイル基」とは、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３〜８個有するシクロアルカンの１価基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；およびアリール基〔該アリール基は、ハロゲン原子、 Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。置換されたＣ３−８シクロアルキル基の好ましい具体例としては、例えば、４−メチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルカン環」とは、炭素原子を３〜８個有するシクロアルカン環を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカン環」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；およびアリール基〔該アリール基は、ハロゲン原子、 Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカン環を意味する。置換されたＣ３−８シクロアルカン環の好ましい具体例としては、例えば、４−メチルシクロヘキサン環、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン環、４，４−ジメチルシクロヘキサン環、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン環、４−フルオロシクロヘキサン環、４−ヒドロキシシクロヘキサン環、４−トリフルオロメチルシクロヘキサン環、４−メトキシシクロヘキサン環、４−フェニルシクロヘキサン環、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン環等が挙げられる。
「アリール基」とは、フェニル基および炭素数６〜１４を有するベンゼン環からなる縮合多環式の芳香族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、フルオレニル基、アントラセニル基、フェナンスレニル基等が挙げられる。これらのうち好ましいのは、フェニル基およびナフチル基である。
「置換されていてもよいアリール基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基 （該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい 〕；Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい ）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルカルボニル基；トリフルオロメチルカルボニル基；Ｃ１−３アルキルチオ基；Ｃ１−３アルキルスルホニル基；ヒドロキシ基；およびアミノ基〔該アミノ基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または置換基で置換されていてもよい）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基からなる群から選ばれる１個または同一もしくは異なる２個の基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味する。置換されたアリール基の好ましい具体例としては、例えば、３−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチルフェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（４−クロロフェニル）フェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、３−カルボキシルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−アセチルフェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）フェニル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メトキシ−４−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−（１−クロロ−２，２，２−トリクロロエチル）フェニル基、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいフェニル基」とは、それぞれ置換可能な位置で、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基 （該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい 〕；Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい ）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルカルボニル基；トリフルオロメチルカルボニル基；Ｃ１−３アルキルチオ基；Ｃ１−３アルキルスルホニル基；ヒドロキシ基；およびアミノ基〔該アミノ基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または置換基で置換されていてもよい）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基からなる群から選ばれる１個または同一もしくは異なる２個の基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。置換されたフェニル基の好ましい具体例としては、例えば、３−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチルフェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（４−クロロフェニル）フェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、３−カルボキシルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−アセチルフェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）フェニル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メトキシ−４−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−（１−クロロ−２，２，２−トリクロロエチル）フェニル基、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基等が挙げられる。
「部分水素化されたアリール基」とは、アリール基が有する非集積二重結合の一部が水素化されたアリール基を意味する。具体例としては、例えば、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、２，３−ジヒドロインデニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい部分水素化されたアリール基」とは、それぞれ置換可能な位置で、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい部分水素化されたアリール基を意味する。置換された部分水素化されたアリール基の具体例としては、５−フルオロ−テトラヒドロナフチル基、７−クロロ−テトラヒドロナフチル基、４−メチル−テトラヒドロナフチル基、６−ヒロドキシ−テトラヒドロナフチル基、５−メトキシ−ジヒドロインデニル基等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１４員の単環、二環または三環式の芳香族または非芳香族のヘテロ環基を意味する。具体例としては、例えば、チエニル基、フリル基、キサンテニル基、インドリル基、イソインドリニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリニル基、ピリジニル基、〔１，３〕ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、〔１，２，４〕オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、〔１，２，４〕トリアジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ペルヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼチジニル基、ペルヒドロアゼピニル基、ヘキサヒドロジアゼピニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロフラニルイミダゾイル基、ベンゾイミダゾイル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基等が挙げられる。これらのうち好ましいものの具体例としては、例えば、チエニル基、フリル基、キサンテニル基、インドリル基、イソインドリニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリニル基、ピリジニル基、〔１，３〕ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ペルヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、〔１，２，４〕オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、〔１，２，４〕トリアジニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロ環基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、オキソ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味する。置換されたヘテロ環基の好ましい具体例としては、例えば、２−メチルフリル基、３−メチルフリル基、３−フェニルフリル基、２−トリフルオロメチルピリジル基、２−クロロピリジル基、２−ヒドロキシピリジル基、２−メトキシピリジル基、Ｎ−メチルピペリジニル基、２−フェニルピペリジニル基、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）ピリジル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジル基、４−メトキシ−２−キノリル基、５−クロロインドリル基、５−ニトロベンゾフラニル基、２−メチルベンゾイミダゾリル基、５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾリル基、３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾリル基、１−メチルピロリル基、１，５−ジメチルピラゾリル基、２−メチルチオピリジル基、フタルイミジル基、２，６−ジクロロピリジル基、２，３−ジクロロピリジル基、２−（シクロヘプチルアミノ）ピリジル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいベンジル基」とは、ベンゼン環部分がそれぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいベンジル基を意味する。置換されたベンジル基の具体例としては、例えば、３−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメトキシベンジル基、４−シアノベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基、２−アセチルベンジル基、４−メチルチオベンジル基、４−メチルスルホニルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−カルボキシベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいベンゾイル基」とは、ベンゼン環部分がそれぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基を意味する。置換されたベンゾイル基の具体例としては、例えば、３−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、４−トリフルオロメチルベンゾイル基、４−トリフルオロメトキシベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、２−アセチルベンゾイル基、４−メチルチオベンゾイル基、４−メチルスルホニルベンゾイル基、２−ヒドロキシベンゾイル基、２−カルボキシベンゾイル基、４−ジメチルアミノベンゾイル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロカルボニル基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１１員の単環または二環の芳香族または非芳香族のヘテロ環基を持つカルボニル基を意味し、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロカルボニル基を意味する。置換されたヘテロカルボニル基の具体例としては、例えば、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、４−メチルピペラジニルカルボニル基、インドリニルカルボニル基、２−メトキシピリジルカルボニル基、４−フルオロピリジルカルボニル基、２−トリフルオロメチルピリジルカルボニル基、ジメチルアミノピペリジルカルボニル基、２−フリルカルボニル基等が挙げられる。
「置換ピペリジン環」とは、Ｃ１−６アルキル基；フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい 〕；ベンジル基〔該ベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕；およびＣ１−３アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる基で置換されたピペリジン環を意味する。該置換基は好ましくはピペリジン環中の窒素原子に置換する。好ましい具体例としては、例えば、Ｎ−メチルピペリジン環、Ｎ−エチルピペリジン環、Ｎ−イソプロピルピペリジン 環、Ｎ−フェニルピペリジン環、Ｎ−ベンジルピペリジン環、Ｎ−アセチルピペリジン環等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本発明の化合物としては、具体的には、後述の実施例中に列挙された化合物（実施例１〜２３０）を例示することができる。
好ましい本発明の化合物として、以下の化合物又はその生理的に許容される塩を挙げることができる：
Ｎ−〔１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例８の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例９の化合物）、
Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１２の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３の化合物）、
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例２９の化合物）、
Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例３２の化合物）、
Ｎ−〔１−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例３４の化合物）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例５５の化合物）、
Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−シクロヘキシル−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド（実施例６５の化合物）、
Ｎ−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例８６の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１０３の化合物）、
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１０４の化合物）、
３−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド（実施例１５４の化合物）、
Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロピオナミド（実施例１５８の化合物）、
Ｎ−〔１−〔２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１９０の化合物）、
Ｎ−〔１−〔１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１９８の化合物）、
Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−〔１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１９９の化合物）、
Ｎ−〔１−〔１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例２０２の化合物）、
２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３１の化合物）、
Ｎ−〔１−（２，４−ジトリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例５０の化合物）、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例７７の化合物）、
２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３５の化合物）、
２−〔４−（５−メチルオキソジアゾ−ル−３−イル）〕ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３８の化合物）、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド（実施例１５９の化合物）、
３−（４−ジメチルアミノピぺリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロミオナミド（実施例１６１の化合物）、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−〔（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド（実施例１７４の化合物）、
Ｎ−（３−カルボキシルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例２２７の化合物）、および
Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルプロピオナミド（実施例１７６の化合物）。
次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製法Ａまたは製法Ｂにより製造することができる。
〔製法Ａ〕：下記式（ＩＩ）
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ１およびＸは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式（ＩＩＩ）
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよび基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物を反応させることからなる、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば式（ＩＩ）の化合物から誘導される活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としては、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸フェニルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカンとの混合酸無水物等が挙げられる。酸ハライドとしては、酸クロライドが好ましい。低級アルキルエステルとしては、メチルエステルが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロライド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下で行われる。縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を併用してもよい。
式（ＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の式（ＩＩＩ）の化合物を反応に加えると、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−４０℃〜２００℃であるが、好ましくは−２０℃〜７０℃である。
〔製法Ｂ〕：下記式（ＩＶ）
Figure 2008029924
〔式中、ＨａｌはＢｒまたはＣｌを意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびＸは、上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式（Ｖ）
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ４、Ｒ５および基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物を反応させることからなる、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の式（Ｖ）の化合物を反応に加えると、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
次に、式（ＩＩ）〜式（Ｖ）で表される化合物の製造法について、以下に説明する。
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、市販化合物を購入するか、または公知の方法、文献Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３，１９２−１９３，２００１．に記載の方法もしくは下記スキーム１で示される方法で製造することで入手できる。
Figure 2008029924
〔式中、Ｒ６１およびＲ７１は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表すか、あるいはＲ６１とＲ７１はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン環、置換ピペリジン環もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成し、 Ｒ１は上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
化合物（１−２）は、化合物（１−１）と例えばヘキサメチルジシラザンカリウムのような有機塩基を反応させた後に、対応するブロム体またはクロル体と適当な溶媒中で反応させることで得られる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
化合物（ＩＩａ）は、化合物（１−２）を例えば水酸化カリウムや水酸化ナトリウムのような無機塩基を用いて、適当な溶媒中で反応させることで得られる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、エタノール、メタノール等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常−２０℃〜２００℃であるが、好ましくは０℃〜１５０℃である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記スキーム２で示される方法で製造することができる。
Figure 2008029924
〔式中、ＰＧは保護基を意味し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよび基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
化合物（２−３）は、適当な溶媒中での化合物（２−１）と入手可能な対応する第１モノアミンを用いる還元的アルキル化で製造される。この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボラン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ピコリン−ボラン等の還元剤を用いて行うか、または水素雰囲気下でパラジウム等の金属触媒を用いて接触還元することで行う。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。また、本反応は、反応触媒として、酢酸、塩酸等の酸を添加して行うと、より好適に進行する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１００℃である。
化合物（２−３）は、対応するブロム置換アリールまたはクロル置換へテロアリールと化合物（２−２）をパラジウム触媒〔例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム〕、フォスフィンリガンド（例えば、２’，６’−ジメトキシ−２−ジシクロヘキシルフォスフィノビフェニル）並びに有機塩基（例えば、ｔ−ブトキシナトリウム）存在下で反応させることによっても製造することができる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常０℃〜１５０℃であるが、好ましくは２５℃〜１２０℃である。
化合物（２−４）は、化合物（２−３）と対応する酸ハライド、例えば、クロロ酢酸クロライド、ブロモ酢酸ブロマイドまたはクロロプロピオン酸クロライド等を適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
化合物（２−５）は、化合物（２−４）と対応する飽和窒素原子含有へテロ環化合物を、無溶媒下または適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の対応する飽和窒素原子含有へテロ環化合物を反応溶液に加えることで、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（２−５）が有している保護基を、常法に従って脱保護することで得られる。保護基の具体例としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート類を形成する基や、ベンジル基、トリチル基等のベンジルアミン類を形成する基が挙げられる。
式（ＩＶ）の化合物は、下記スキーム３で示される方法で製造することができる。
Figure 2008029924
〔式中、ＨａｌはＢｒまたはＣｌを意味し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびＸは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
化合物（３−２）は、化合物（３−１）と対応するカルボン酸またはその反応性誘導体を、前記製法Ａで示される式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応と同様の操作を行うことにより製造することができる。
化合物（３−３）は、化合物（３−２）と対応する第１モノアミンを用いる還元的アルキル化で製造される。この反応は、還元的アルキル化による化合物（２−３）の製造方法と同様にして行うことができる。
式（ＩＶ）は、化合物（３−３）と対応する酸ハライド、例えば、クロロ酢酸クロライド、ブロモ酢酸ブロマイドまたはクロロプロピオン酸クロライド等を適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
式（Ｖ）の化合物は、市販化合物を購入するか、または公知の方法で製造することで入手できる。
上記に示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することができる。
式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。また、光学活性な式（Ｉ）の化合物は、光学活性な式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応からも製造される。例えば光学活性酸を用いたエナンチオマーへの分離は、常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ基の保護と脱保護を常法に従って行うことで合成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
本発明の化合物は、後述のように、非ステロイド系薬剤として優れた抗アレルギー作用を有することから、ヒトおよび哺乳動物に対して副作用の少ない安全な抗アレルギー剤として使用することが期待できる。本発明の化合物は、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患の予防および／または治療薬として有用である。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤（例：蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等）、等張化剤（例：ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例：ヒト血清アルブミン等）、防腐剤（例：ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール等）、緩衝剤（例：リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例：塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）を適宜配合することができる。 更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定は元素分析、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＳ−ＭＳ、融点、旋光度等を用いて行った。なお、参考例および実施例における塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、富士シリシア化学社製のクロマトレックスＮＨを用いた。
また、明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例および表中において次に示すような略号を用いることもある。
置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、ｃＨｅｘはシクロヘキシル基を意味する。
ＮＭＲに用いられる略号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線およびＪは結合定数を意味する。
参考例１（１）：４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
〔工程１〕
４−クロロフェニルアセトニトリル（３．０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で、０．７ｍｏｌ／Ｌヘキサメチルジシラザンカリウムのトルエン溶液（８５ｍｌ、３．０ｅｑ）を滴下して３０分間撹拌した。この反応混合物にジ（２−ブロモエチル）エ−テル（５．５ｇ、１．２ｅｑ）を加えた後、１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、その結晶を濾取することで、４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２．６ｇ、収率５９％）を得た。
〔工程２〕
上記工程１で得られた４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２．６ｇ）の水（５０ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム（３．３ｇ、５．０ｅｑ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルム（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル／ヘキサンを用いて結晶化し、その結晶を濾取することで、目的物（２．０ｇ、収率８５％）を得た。
対応する原料化合物を用いて、参考例１（１）と同様に反応・処理することにより、以下の参考例１（２）〜（４）の化合物を得た。
参考例１（２）：４−（４−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
参考例１（３）：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
参考例１（４）：１−（３−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
参考例１（５）：４−フルオロメチル安息香酸
４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）、フッ化カリウム（１．０ｇ）および１８−クラウンエーテル−６（２３０．７ｍｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液を、還流下４８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮することで、４−フルオロメチル安息香酸メチルエステルを得た。この４−フルオロメチル安息香酸メチルエステル（３００．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍｌ）を加えて、還流下５時間撹拌した。反応混合物を放冷後、塩酸で中和し、減圧でテトラヒドロフランを留去した。水溶液中に析出する結晶を濾取することにより、目的物（１０９．０ｍｇ）を得た。
参考例１（６）：４−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）安息香酸
４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸（４．０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加えて、約４気圧の水素雰囲気下、室温で４２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することで、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸（４．０ｇ）を得た。この４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸（１．０ｇ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（１．８ｇ）を加えて、還流下５時間撹拌した。反応混合物を放冷後、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、目的物（３４３ｍｇ）を得た。
参考例２（１）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
〔工程１〕
１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（５０．０ｇ）およびアニリン（１９．５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に、酢酸（２４．２ｍｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。氷冷下で、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．９ｇ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて、クロロホルム（１００ｍｌ×３回）で抽出を行った。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、その結晶を濾取することで、４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（４８．７ｇ、収率８４％）を得た。
〔工程２〕
上記工程１で得られた４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ）およびトリエチルアミン（１８．９ｍｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素置換・氷冷下で、クロロアセチルクロライド（９．２ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、この反応混合物を室温に昇温し１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、４−〔Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（粗製の油状物）を得た。
〔工程３〕
上記工程２で得られた４−〔Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび炭酸カリウム（２６．３ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）混合物に、ピペリジン（１６．１ｍｌ）を加えて、還流下１２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１６．９ｇ、工程２および工程３の２工程で収率７７％）を得た。
〔工程４〕
上記工程３で得られた４−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１６．９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．６ｍｌ）を加えて室温で１２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて中和した後、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、目的物（１５．７ｇ、収率１００％）を得た。
対応する酸クロライドおよび対応する環状アミンを用いて参考例２（１）の工程２を行い、以下同様に反応・処理することにより、以下の参考例２（２）〜（２５）の化合物を得た。
参考例２（２）：２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（３）：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（４）：３−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例２（５）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロピオナミド
参考例２（６）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピオナミド
参考例２（７）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
参考例２（８）：２−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（９）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド
参考例２（１０）：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
参考例２（１１）：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
参考例２（１２）：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
参考例２（１３）：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
参考例２（１４）：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（１５）：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（１６）：Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（１７）：２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
参考例２（１８）：Ｎ−シクロヘキシル−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例２（１９）：２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド
参考例２（２０） ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
参考例２（２１）：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例２（２２）：３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例２（２３）：３−〔４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例２（２４）：３−（４−ジメチルアミノピぺリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例２（２５）：２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ブチルアミド
参考例２（２６）：２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チオフェン−３−イル）アセトアミド
〔工程１〕
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ）、３−ブロモチオフェン（１．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１２．３ｍｇ）、２’，６’−ジメトキシ−２−ジシクロヘキシルフォスフィノビフェニル（２０１．３ｍｇ）およびｔ−ブトキシナトリウム（８２４．７ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を、窒素置換・１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、水（１０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（チオフェン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（２６９ｍｇ、収率１６％）を得た。
〔工程２〕
上記工程１で得られた４−（チオフェン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（２６９ｍｇ）を参考例２（１）の工程３および４と同様に反応・処理することにより、目的物（１６１ｍｇ、収率５５％）を得た。
参考例３（１）：２−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
〔工程１〕
ピペリジン−４−オン塩酸塩１水和物（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（１３．６ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５．８ｍｌ）を滴下して加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を１０％塩酸水（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−オン（１０ｇ）を黄色の油状物として得た。
〔工程２〕
上記工程１で得られた、１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−オン（１０ｇ）およびアニリン（３．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、酢酸（３．９ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。氷冷下で、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．６ｇ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（２０ｍｌ×３回）で抽出を行った。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残留物を酢酸／水（１：１０）（５５ｍｌ）を用いて結晶化し、その結晶を濾取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、（４−フェニルアミノピペリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（１０．４ｇ、工程１および工程２の２工程で収率９２％）を得た。
〔工程３〕
上記工程２で得られた（４−フェニルアミノピペリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（１７．４ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素置換・氷冷下で、クロロアセチルクロライド（４．８ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、この反応混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて、クロロホルム（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層は、１０％塩酸水（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン／ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（４：１：１）（１２０ｍｌ）を用いて結晶化し、その結晶を濾取した後、ヘキサン（６０ｍｌ）で洗浄することで、目的物（１６．７ｇ、収率７９％）を得た。
対応するアニリンまたは置換１級アミンを用いて参考例３（１）の工程２を行い、以下同様に反応・処理することにより、以下の参考例３（２）〜（１７）の化合物を得た。
参考例３（２）：２−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（３）：Ｎ−（ベンゾチアゾ−ル−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（４）：２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（５）：２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（６）：２−クロロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（７）：２−クロロ−２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（８）：２−クロロ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（９）：２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（１０）：２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（１１）：３−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド
参考例３（１２）：３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド
参考例３（１３）：３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド
参考例３（１４）：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド
参考例３（１５）：４−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルナミド
参考例３（１６）：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例３（１７）：２−クロロ−Ｎ−（３−エトキシカルボニルベンゼン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
参考例４：５−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）オキサジアゾール
Figure 2008029924
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジン（１．５ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム (３．５ｇ)と塩酸ヒドロキシルアミン（７４３．６ｍｇ）を加えて、加熱還流下１９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、酢酸（２０ｍｌ）と無水酢酸(２．２ｍｌ)を加えて、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−メチルオキサジアゾール（６６１ｍｇ、収率３５％）を得た。
得られた３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−メチルオキサジアゾール（６６１ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・酢酸エチル（１．９ｍｌ）を加えて室温で７時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮して、目的物（４１３ｍｇ、収率１００％）を得た。
実施例１： Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
Figure 2008029924
参考例２（１）で合成したＮ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、４−クロロベンゾイルクロリド（１５１ｍｇ）を加えて、３時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、目的物（２５３ｍｇ、収率８７％）を得た。
実施例２： Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
Figure 2008029924
４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１６６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（１９１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ＨＯＢｔ）（１３４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、参考例２（１）で合成したＮ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を加えて、１２時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、目的物（２３０ｍｇ、収率７６％）を油状物として得た。これとフマル酸（５８．５ｍｇ）をイソプロパノールに溶解させて減圧濃縮し、アモルファス（２２９ｍｇ）を得た。
実施例３： Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−〔（４−エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル〕アセトアミド
Figure 2008029924
参考例３（１）で合成した２−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（２００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、イソニペコチン酸エチルエステル（２２２ｍｇ）を加えて、７０℃下で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、この残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、目的物（２７３ｍｇ、収率１００％）を得た。
実施例４： ３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミド
Figure 2008029924
〔工程１〕
参考例３（１）の工程２で得られた（４−フェニルアミノピペリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（０．７０ｇ）、Ｎ−フタロイル−ＤＬ−バリン（０．５９ｇ）、ジフェニルリン酸クロリド（０．９５ｇ）およびピリジン（０．３２ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かし、終夜加熱還流させた。室温に冷却後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層は、１０重量％ クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、３−メチル−Ｎ−フェニル−２−（フタルイミド−２−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミド（１．１５ｇ）を無色油状物として得た。
〔工程２〕
工程１で得られた油状物質３−メチル−Ｎ−フェニル−２−（フタルイミド−２−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミド（１．１５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし加熱還流させた後、ヒドラジン１水和物（０．２０ｇ）を滴下し３０分撹拌した。室温に冷却し飽和炭酸カリウム水溶液を加えて白色固形物を溶解させた後、クロロホルム（３０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミドを油状物として得た。
〔工程３〕
工程２で得られた油状物質２−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミドをアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かし、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（０．７０ｇ）、トリエチルアミン（０．６１ｇ）を加え終夜加熱還流させた。室温に冷却後減圧濃縮し、得られた油状物質を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、無色油状物質（０．６２ｇ）を得た。この油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし２ｍｏｌ／Ｌ塩酸エタノール溶液（１ｍｌ）を加え減圧濃縮した。得られえた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて濾取することで、目的物（０．５５ｇ、工程１から工程３の３工程で収率６０％）を白色固体として得た。
特に記載したものを除き、対応する原料化合物を用いて、実施例１、実施例２または実施例３のいずれかの方法と同様に反応・処理して実施例５〜２２４の化合物を得た。これらを表１〜１１に示す。
なお、表中に記載されている実施例５〜２２４の化合物において、実施例１と同様の方法で製造したものを「製法Ｉ」、実施例２と同様の方法で製造したものを「製法ＩＩ」および実施例３と同様の方法で製造したものを「製法ＩＩＩ」として以下の表中に記載した。
また、特に融点を記載していない化合物は、アモルファスであったことを意味する。更に、例えば「３，４−Ｃｌ２−Ｐｈ」とは、３，４−ジクロロ−フェニル基を意味し、「２，６，４−Ｃｌ３−Ｐｈ」とは、２，６，４−トリクロロ−フェニル基を意味する。
Figure 2008029924
Figure 2008029924
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Figure 2008029924
Figure 2008029924
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Figure 2008029924
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Figure 2008029924
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Figure 2008029924
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Figure 2008029924
Figure 2008029924
Figure 2008029924
Figure 2008029924
実施例２２５： Ｎ−フェニル−２−〔４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
Figure 2008029924
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１２７の化合物）（１００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン(５９μＬ)と１−ピロリジンカルボニルクロリド（３６．６ｍｇ）を加えて、４０℃下３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、目的物（１１７．９ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
実施例２２６： ２−（４−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
Figure 2008029924
対応する原料を用いて実施例２２５と同様の方法で処理して、目的物（１０５ｍｇ、収率８５％）を得た。
実施例２２７： Ｎ−（３−カルボキシルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
Figure 2008029924
Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例８２の化合物）（１５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン （１０ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４４ｍｌ）を加えて、２時間半室温で撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液加えて酸性とした後、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し無色結晶（４５ｍｇ）として得た。これに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、目的物を無色結晶（３０ｍｇ、収率１９％）として得た。
実施例２２８： ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
Figure 2008029924
２−（４−フタルイミドピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１４７の化合物）（２００ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を７０℃に加熱した後、ヒドラジン１水和物（４７μＬ）を滴下し４時間撹拌した。室温に冷却し水酸化ナトリウム水溶液を加えて白色固形物を溶解させた後、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、目的物（１７１．７ｍｇ、収率１００％）を油状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・酢酸エチル溶液を加えて減圧濃縮し、目的物のアモルファス（１７１．７ｍｇ）を得た。
実施例２２９： Ｎ−フェニル−２−〔５−（ピペリジン−４−イル）テトラゾール−１−イル〕−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
Figure 2008029924
２−〔５−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）テトラゾール−１−イル〕−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド（実施例１３７の化合物）（１１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・１，４−ジオキサン（０．１３ｍｌ）を加えて、１２時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物（８５．６ｍｇ、収率９２％）を油状物として得た。これとフマル酸（１８．３ｍｇ）をイソプロパノールに溶解させて減圧濃縮し、目的物のアモルファス（８０．０ｍｇ）を得た。
実施例２３０ ：３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミド
Figure 2008029924
実施例４の工程２で得られた２−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミドと対応するジブロモ体を反応させることで得られた３−メチル−２−〔１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕ブチルアミド（４０２ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。この残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・酢酸エチル溶液を加えて減圧濃縮することで、目的物（５７．４ｍｇ、収率２１％）を得た。
以下に示す表１２に、上記実施例化合物のＮＭＲデータを記載する。
Figure 2008029924
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Figure 2008029924
Figure 2008029924
Figure 2008029924
Figure 2008029924
Figure 2008029924
本発明の代表化合物についての薬理試験およびその結果について以下に説明する。
試験例１：ＢＮラットＤＮＣＢ反復塗布皮膚炎モデルに対する抑制作用
８週齢の雄性ラットの右耳にアセトン：オリーブ油＝４：１溶液に溶解したジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）の１．５重量％溶液を３０μＬずつ初日および３日後に２回塗布して感作した。その一週間後より隔日に同溶液を合計６回右耳に連続して塗布することにより、経日的に皮膚の厚みが増加する慢性的な皮膚炎を誘発した。皮膚炎の程度は、ダイヤルゲージシックネスにて溶液塗布前に厚みを測定し、誘発初日の誘発直前の右耳の厚み測定値との差で表した。薬物は、０．５重量％トラガントに懸濁し、誘発日は誘発直前に、翌日は２４時間値測定後に、それぞれ一日一回経口投与した。経日的な耳の腫脹の変化をモニターし、最終誘発の４８時間後の値までをグラフに示した曲線下面積を算出し、溶媒対照群の面積に対する抑制率を求めた。また、比較対照化合物として、ステロイド剤であるプレドニゾロンを用いた。
Figure 2008029924
試験例２：ＴＭＡ（無水トリメリット酸 ；Ｔｒｉｍｅｌｌｉｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）反復塗布皮膚炎モデルに対する抑制作用
雄性のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊマウスを用いた。前日にシックインジェクター（一枚刃；シック・ジャパン社）を用いて悌毛したマウスの腹部に、１０重量％ＴＭＡ（アセトン：オリーブ油＝４：１）溶液１００μＬを塗布して感作した。５日後に再び１０重量％ＴＭＡ溶液を腹部に１００μＬを塗布し追加感作し、さらにその５日後より３日間連続して１０重量％ＴＭＡ溶液を２５μＬ右耳に塗布した。最終塗布操作日より８または９日後に１０重量％ＴＭＡ溶液を２５μＬずつ両耳に塗布して誘発した。誘発後８時間目の耳の厚みを、ダイヤルゲージシックネスを用いて測定した。耳反応の程度は８時間における耳厚みの測定値と誘発前値との差として表し、溶媒対照群のそれと比較して抑制率を算出した。なお被験薬は、前日に終濃度２．５重量％になるようにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加え溶解させたのち、０．５重量％メチルセルロース（ＭＣ）溶液にて調製し、比較対照化合物として用いたステロイド剤であるプレドニゾロンは１ｍｇ／ｍＬに調製した。それぞれ、誘発３０分前および４時間後の２回０．５ｍＬ／匹ずつ経口投与した。
Figure 2008029924
Figure 2008029924
表１３及び１４から明らかなように、上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎モデル動物の皮膚炎症反応に対してステロイド剤と同等またはそれ以上の抑制作用が認められた。このことから、本発明の化合物は優れた抗アレルギー作用を有し、更には、抗炎症作用も有することが示唆される。
本発明の化合物は、上記の試験例からも明らかなように、優れた抗アレルギー作用を有することから、抗アレルギー剤として、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患、更には、その他の炎症性疾患の予防および／または治療に望ましくは単独で、必要に応じて既存の薬剤との併用にて使用することができる。
本出願は日本で出願された特願２００６−２４４３０２（出願日：２００６年９月８日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (18)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩：
    Figure 2008029924
    〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基または置換されていてもよい部分水素化されたアリール基を表し、
    Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいベンジル基を表し、
    Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換カルバモイル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいヘテロ環基または置換されていてもよいヘテロカルボニル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を形成していてもよく、
    Ｘは単結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−を表し、
    ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくは置換されていてもよいアリール基を表すか、またはＲ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカン環、置換ピペリジン環もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成してもよく、
    基：環Ａはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル基、アジリジン−１−イル基、ペルヒドロイソキノリン−２−イル基、ペルヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロインドール−１−イル基、ペルヒドロインドール−１−イル基、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基、ペルヒドロイソインドール−２−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、テトラヒドロイミダゾール−１−イル基、ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル基、オキサゾリジン−３−イル基、チアゾリジン−３−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、テトラゾリル基、２−ピロリン−１−イル基または３−ピロリン−１−イル基を表し、
    ｍは０、１または２を表し、
    ｎは０、１または２を表す。〕
  2. 基：環Ａがアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基またはペルヒドロアゼピン−１−イル基である請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  3. Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基またはＣ１−６アルキルオキサジアゾリル基である請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  4. ｍが１である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  5. Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、ｎが０または１である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  6. Ｒ３が水素原子であり、ｎが０または１である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  7. Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、カルボキシル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基からなる群から選ばれる１個または同一もしくは異なる２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環 基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい部分水素化されたアリール 基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  8. Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロへキシル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいピリジル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいベンゾフラニル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  9. Ｘが単結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７が同一の置換基であって、Ｃ１−６アルキル基であるか、またはＲ６とＲ７が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン環；Ｃ１−６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい ）、ベンジル基（該ベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい ）またはＣ１−３アルキルカルボニル基で置換しているピペリジン環；またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  10. Ｘが単結合である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  11. Ｎ−〔１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
    Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
    Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    ２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    Ｎ−〔１−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−シクロヘキシル−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    Ｎ−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
    ３−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド、
    Ｎ−〔１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロピオナミド、
    Ｎ−〔１−〔２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
    Ｎ−〔１−〔１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
    Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−〔１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔１−〔１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
    ２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔１−（２，４−ジトリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
    Ｎ−シクロヘキシル−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    ２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    ２−〔４−（５−メチルオキソジアゾ−ル−３−イル）〕ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド、
    ３−（４−ジメチルアミノピぺリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕プロミオナミド、
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−〔１−〔（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン−４−イル〕プロピオナミド、
    Ｎ−（３−カルボキシルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド、
    および
    Ｎ−〔１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル〕−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルプロピオナミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  13. アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
  16. アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である請求項１５に記載の使用。
  17. 哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の予防および／または治療方法。
  18. アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である請求項１７に記載の方法。
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