PT1907374E

PT1907374E - Derivados de benzilpiperazina úteis para o tratamento de doenças gastrointestinais

Info

Publication number: PT1907374E
Application number: PT06776430T
Authority: PT
Inventors: Mervyn Thompson; Geoffrey Stemp; David Timothy Macpherson; Steven James Stanway; Christopher Norbert Johnson; Susan Marie Westaway
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-07-26
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2012-11-05
Also published as: NZ565062A; HRP20120833T1; CR9722A; SI1907374T1; US20130317041A1; CA2616513C; NO20081014L; EA200800421A1; JO2747B1; MA29723B1; US20090054456A1; AR054508A1; EA014061B1; TW200745081A; TWI376375B; HK1116477A1; EG26235A; CY1113257T1; MX2008001211A; AU2006274212B2

Description

ΡΕ1907374 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZILPIPERAZINA ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS GASTROINTESTINAIS" A presente invenção refere-se a novos derivados de benzilpiperazina tendo actividade farmacológica, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no tratamento de vários doenças. O GPR38 é um receptor acoplado à proteína G, 7-transmembranar, com uma elevada afinidade para o péptido motilina [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184], sugerindo que a motilina endógena exerce toda ou quase toda a sua actividade através deste receptor. A motilina é um péptido de 22 aminoácidos encontrado em grandes quantidades no interior de células do tipo endócrino do tracto gastrointestinal e especialmente nas áreas duodeno-jejuno. Durante o jejum, o péptido é conhecido por estar associado ao inicio da actividade do complexo motor migratório da Fase III no estômago [Boivin et al.r Dig. Dis. Sei. 1992, 37, 1562], sugerindo um papel nos mecanismos de actividade pró-cinética. A motilina também é libertada no intestino durante a alimentação, a alimentação falsa, a distensão gástrica ou por aplicação 2 ΡΕ1907374 oral ou intravenosa de nutrientes [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], sugerindo papéis adicionais para este péptido na modulação dos padrões de motilidade durante a alimentação. Há muito que se sabe que, nos animais ou no homem, a motilina aumenta a motilidade gastrointestinal e promove o esvaziamento gástrico e propulsão intestinal na direcção anal, tanto nas condições de jejum como de alimentação.

Crê-se que esta actividade é principalmente devida a uma facilitação de pelo menos a função excitatória colinérgica do intestino [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], talvez envolvendo também a activação do nervo vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]. Além disso, concentrações mais elevadas de motilina provocam directamente uma pequena contracção do músculo [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267] .

Demonstrou-se que o antibiótico eritromicina imita a actividade gastrointestinal da motilina, além das suas propriedades antibióticas descritas anteriormente [ver Pee-ters, em Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaes-thesia Ed., Herbert Μ. K. et al., Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg 1999, páginas 39-51]. Mais recentemente, demons-trou-se que a eritromicina activa o receptor GPR38, confir- 3 ΡΕ1907374 mando a sua aptidão para imitar a função da motilina [Car-reras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]. Além disso, a disponibilidade deste agonista do receptor de motilina não peptidico permitiu pelo menos alguns estudos clínicos a serem realizadas para avaliar o potencial clínico dos agonistas do receptor de motilina. Estes estudos demonstraram consistentemente uma aptidão para aumentar o esvaziamento gástrico em várias patologias associadas a gastropa-resia, como dispepsia funcional e gastroparesia diabética.

Além disso, demonstrou-se que a eritromicina aumenta a pressão do esfíncter esofágico inferior no homem, que conjuntamente com o aumento do esvaziamento gástrico, sugere um papel no tratamento de doenças do refluxo gastroesofágico (GERD). Finalmente, a eritromicina tem sido utilizada para promover a actividade propulsora intestinal, encontrando utilidade clínica no tratamento de pseudo-obstrução em patologias com motilidade colónica prejudicada [Peeters, em Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert Μ. K. et al. Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg 1999, páginas 39-51].

Consequentemente, espera-se que agonistas no receptor GPR38 vão imitar a actividade de motilina e encontrar utilidade clínica no tratamento de doenças gastrointestinais associadas a hipomotilidade, especialmente as doenças intestinais funcionais como GERD, dispepsia funcional (FD) e síndrome do intestino irritável (IBS). Os compostos também vão ser úteis para o tratamento 4 ΡΕ1907374 de outras doenças do GI outros em que a causa é conhecida e em que a motilidade do GI é reduzida. Essas patologias incluem a obstipação, causada por várias doenças como as associadas a neuropatia e/ou pela administração de outros fármacos, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico após cirurgia ou alguma outra manipulação, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças como diabetes e/ou pela administração de outros fármacos. É interessante notar que a aptidão da motilina ou eritromicina para activar o nervo vago, a associação deste nervo com mudanças no comportamento alimentar [e.g. Fumess et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] e a localização cromossómica de GPR38 [com base em Ensembl: 13q21.1 (58,46-59,46 Mb)] dentro dos marcadores (D13S257-13ql4.11 a D13S258 em 13q21.33) de um locus associado à obesidade [Feitosa et al., Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72] também sugere que os agonistas activos no receptor GPR38 vão, para além de promover a motilidade gastrointestinal, facilitar comportamentos alimentares pelo menos nos doentes em que está presente um certo grau de supressão do apetite ou caquexia. Essa actividade indica que os agonistas neste receptor vão encontrar utilidade clínica no tratamento de sintomas associados, por exemplo, ao tratamento do cancro ou à presença do cancro propriamente dito.

Para além da aptidão dos agonistas do receptor de motilina para promover a motilidade gastrointestinal, a associação do polimorfismo do gene da motilina à doença de Crohn [Annese et al., Dlg. Dis. Scl. 1998, 43, 715-710], e 5 ΡΕ1907374 as alterações na densidade dos receptores de motilina durante a colite [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55] sugere uma utilidade para os agonistas do receptor de motilina para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino em geral.

Finalmente, a GPR38 também é encontrada em regiões fora do tracto gastrointestinal. Estas áreas incluem a pituitária, o tecido adiposo, a bexiga urinária e certas áreas do cérebro. A primeira sugere utilidade clinica na promoção da função da pituitária, como a libertação de secretagogos da hormona do crescimento, a presença no seio do tecido adiposo sugere também um papel no controlo do peso corporal e a presença no interior da bexiga urinária sugere um papel para os agonistas deste receptor no tratamento da incontinência. A presença de GPR38 no cérebro suporta as utilidades gastrointestinal e alimentar já mencionadas, mas além disso sugere um papel do receptor num maior espectro de funções vago-hipotalâmicas. 0 WO9410185, EP838469, W09823629, DE19805822 e US6165985 reivindicam derivados de eritromicina direccio-nados para GPR38 para utilização em doenças relacionadas com a motilidade gastrointestinal. O W09921846, WO0185694, W00168620, WO0168621 e WO0168622 descrevem uma série antagonistas do receptor GPR38 de moléculas pequenas. A JP07138284 e EP807639 descrevem agonistas peptídicos. A JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 e Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47 (7), pl704-1708) descrevem série de agonistas de moléculas pequenas. 6 ΡΕ1907374

Foi agora encontrada uma classe de compostos estruturalmente novos que proporciona agonistas parciais ou totais do receptor GPR38. A presente invenção proporciona portanto compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos:

em que: A é fenilo ou um anel heteroarilo com 6 membros, opcionalmente substituído com halogéneo, C (1-4) alquilo ou C(i-4)alcoxi; R1 e R2 sao independentemente, H ou C(i_4)alquilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de flúor, ciano, trifluo-rometilo e metoxi; X é (CR4R5) n; n é 1 ou 2; 7 ΡΕ1907374 Y é ΝΗ, Ο ou CH2; R4 e R5 são seleccionados independentemente de hidrogénio e C (i_4) alquilo . 0 termo "alquilo" como um grupo ou parte de um grupo e.g. alcoxi ou hidroxialquilo refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado em todas as formas isoméricas. 0 termo "C(i_4) alquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido acima, contendo pelo menos 1 e no máximo 4 átomos de carbono. Exemplos desses grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo ou terc-butilo. Exemplos desses grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.

Tal como aqui utilizado, o termo "halogéneo" refere-se a átomos de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I) e o termo "halogeno" refere-se ao halogéneo: flúor (—F) , cloro (-C1), bromo (-Br) e iodo (-1). 0 termo "heteroarilo" representa um anel insa-turado com 5 ou 6 membros que compreende um ou mais hetero-átomos. Quando o termo heteroarilo representa um grupo com 5 membros contém um heteroátomo seleccionado de entre O, N ou S e pode opcionalmente conter mais 1 a 3 átomos de azoto. Quando heteroarilo representa um grupo com 6 membros contém de 1 a 3 átomos de azoto. Exemplos desses anéis ΡΕ1907374 heteroarilo com 5 ou 6 membros incluem pirrolilo, triazo-lilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazo-lilo, furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidi-nilo, pirazinilo, piridazinilo e triazinilo.

Numa forma de realização da invenção, A é fenilo ou piridilo; R1 é hidrogénio ou metilo; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído; Y é NH ou 0; X é (CR4R5)n; n é 1 ou 2; e R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou metilo.

Noutra forma de realização da invenção, A é fenilo; R1 é hidrogénio ou metilo; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído; Y é NH ou 0; e X é (CR4R5)n; n é 1 ou 2; R4 e R5 são ambos hidrogénio. substi-flúor,

Quando R3 é fenilo substituído, pode ser tuído por um ou dois substituintes seleccionados de ciano, trifluorometilo e metoxi. 9 ΡΕ1907374

Numa outra forma de realização da invenção, o substituinte metileno(piperazinilo) e X estão para um em relação ao outro no anel A.

Em alguns dos compostos de fórmula (I), dependendo da natureza do substituinte, existem átomos de carbono quirais, como o átomo de carbono marcado com um e portanto os compostos de fórmula (I) podem existir como estereoisómeros. A invenção abrange todos os isómeros ópticos como as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) incluindo enantiómeros, diastereoisómeros e as suas misturas, como racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra ou resolvidas por métodos convencionais ou qualquer isómero específico pode ser obtido por síntese estereosselectiva ou assimétrica convencional. Os compostos preferidos de fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos metilo são aqueles em que os carbonos C* da piperazina têm a configuração eis.

Alguns dos compostos desta invenção podem existir em várias formas tautoméricas e entender-se-á que a invenção abrange todas essas formas tautoméricas.

Compostos adequados da invenção são: 1- [ (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metiljfenil)-acetil]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina (EI) 10 ΡΕ1907374 Ν (3 fluorofenil)-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E2) N (4 fluorofenil)-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina (E3) 3— ({1—[(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]- 4- piperidinil}amino)benzonitrilo (E4) 4-({l-[(4-{ [(3 S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (E5) N- (3,4-difluorofenil)-1-[(4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina (E6) N- [4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]-1-[(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil ]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E7) (3S)—1—{[4—(2—{4—[(4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (E8) (3S)—1—{ [4—(2—{4— [ (3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-3-imetilpiperazina (E9) 1- [ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3 (trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina (E10) 1—[(4—{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-IV-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina (Eli) 11 ΡΕ1907374 N-(3-fluorofenil)-l-{[4-(1-piperazinilmetil)fenil]acetil}-4-piperidinamina (E12) N-(3-fluorofenil)-l-[ ( 4 - { [ (3 R) -3-met il-l-piperazinil ] -metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E13) iV-(3,4-difluorofenil)-l-[ (4-{ [ (3 R) -3-met il-l-piperazinil ] -metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E14) (3R)-l-{ [4—(2—{4— [ (4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (EI5) (3R)-1-{ [4—(2—{4— [ (3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil]-3-metilpiperazina (EI6) 4 —({1—[(4—{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil] 4-piperidinil}oxi)benzonitrilo (EI 7) 4—({1—[(4—{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil] 4-piperidinil}amino)benzonitrilo (E18) 3— ({1—[ (4—{ [ (3í?) -3-met il-l-piperazinil ] metil} fenil) acetil ] 4- piperidinil}amino)benzonitrilo (EI9) (4—{ [ (3.R) -3-met il-l-piperazinil ] metil} fenil) acetil ] -N-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina (E20) 12 ΡΕ1907374 N-(3-fluorofenil)-1-[(3-(metiloxi)-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E21) 2-fluoro-5-({l-[(4-{ [(3 S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (E22) 1— [3—(4—{ [(3R) 5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-propanoil]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina (E23) 1— [3— (4—{ [ (3.R, 5S) -3,5-dimet il-l-piperazinil ] metil} fenil) -propanoil]-N- (3-fluorofenil)-4-piperidinamina (E24) iV-(4-fluorofenil)-l-[3-(4-{ [ (3S) -3-metil-l-piperazinil ] -metil}fenil)propanoil]-4-piperidinamina (E25) N-(3-fluorofenil)-l-[3-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-me tiljfenil)propanoil]-4-piperidinamina (E2 6) 1— [2— (4—{ [ (3.R, 5S) -3,5-dimet il-l-piperazinil ] metil} fenil) -propanoil]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina 1— [2— (4—{ [ (3.R, 5S) -3,5-dimet il-l-piperazinil ] metil} fenil) -propanoil]-N- (3-fluorofenil)-4-piperidinamina (E2 8) 1—[2—(4—{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazini1]metil}fenil)-2 metilpropanoí1]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina (E2 9) 1— [2— (4—{ [ (3.R, 5S) -3,5-dimet il-l-piperazinil ] metil} fenil) -2 metilpropanoí1]-N- (3-fluorofenil)-4-piperidinamina (E3 0) 13 ΡΕ1907374 (3R,5 S) —1—{ [4—(2—{4— [(4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-1,1-dimetil-2-oxoetil)fenil]metil}-3,5-dimetilpiperazina (E31) N- (3 — fluorofenil)—1—[3—(5—{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-2-piridinil)propanoil]-4-piperidinamina (E32) 1—[(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-acetil]-N- (3 — fluorofenil)-4-piperidinamina (E33) N- (2-fluorofenil)-1-[(4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina N- (3-fluorofenil)-1-[(5—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-2-piridinil)acetil]-4-piperidinamina 2 —({1—[(4-{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo cloridrato de 2-fluoro-4-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-pipera-zinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)-benzonitrilo

Os compostos de fórmula (I) podem formar os seus sais de adição de ácido. Entender-se-á que para utilização em medicina os sais dos compostos de fórmula (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem os descritos em J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19, 14 ΡΕ1907374 como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos e.g. ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos e.g. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico ou naftalenossul-fónico. Alguns dos compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu âmbito todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados em forma cristalina ou não cristalina e, se for cristalina, podem opcionalmente estar hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui no seu âmbito hidratos ou solvatos estequi-ométricos, bem como compostos contendo quantidades variáveis de água e/ou solvente.

Num outro aspecto, esta invenção proporciona processos para a preparação de um composto de fórmula (I)

em que A é fenilo e X é CH2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) 15 ΡΕ1907374

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), com um composto de fórmula (III)

em que Y e R3 são como definidos na fórmula (I), utilizando condições reaccionais adequadas para uma alquilação redu-tiva, por exemplo na presença de um agente redutor como tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio num solvente adequado como diclorometano ou 1,2-dicloroetano. E em seguida efectuar opcionalmente uma ou mais das seguintes reacções: 1

Converter um composto de fórmula (I) noutro 2 composto de fórmula (I); ΡΕ1907374 16 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (IV)

em que R3 e Y são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (V)

na presença de um reagente de acoplamento adequado, como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDO) ou N,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetilformamida ou misturas suas. Alternativamente, um composto de fórmula (III) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (IV) com um derivado activado de um composto de fórmula (V) , como um cloreto de ácido, utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418. 17 ΡΕ1907374

Os compostos de fórmula (IV) em que Y = NH podem ser preparados por uma reacção de alquilação redutiva que envolve a reacção de um derivado de anilina adequado com uma piperidin-4-ona adequadamente protegida, como l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona, na presença de um agente redutor como tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio, num solvente como diclorometano, seguido por remoção do grupo protector de azoto por técnicas convencionais como descrito adiante.

Os compostos de fórmula (IV) em que Y = NH podem também ser preparados por uma reacção de arilação de que envolve a reacção de um halogeneto de arilo adequado com uma 4-aminopiperidina adequadamente protegida, como (1-terc-butoxicarbonil)-4-aminopiperidina, na presença de um sistema catalisador adequado como acetato de paládio (II)/ BINAP, num solvente como 1,4-dioxano, seguido por remoção do grupo protector de azoto por técnicas convencionais, como descrito adiante.

Os compostos de fórmula (IV) em que Y = O podem ser preparados por uma reacção de alquilação que envolve a reacção de um derivado de fenol adequado com uma 4-hidroxipiperidina adequadamente protegida, como l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina, na presença de trife-nilfosfina e dicarboxilato de diisopropilo, num solvente como tetra-hidrofurano, seguida pela remoção do grupo protector de azoto por técnicas convencionais como descrito adiante. 18 ΡΕ1907374

Os compostos de fórmula (V) são conhecidos ou podem ser preparados utilizando métodos convencionais. Por exemplo, para ácido 4-formilfenilacético, tratamento do ácido 4-bromometilfenilacético com hexametilenotetraamina utilizando métodos semelhantes aos descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, página 1194. A presente invenção proporciona outro processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CH2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (VI)

(VI) em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente de acoplamento adequado, como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N, Ν' -diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetil-formamida ou misturas suas. 19 ΡΕ1907374 E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Alternativamente, um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CH2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, pode ser preparado por um processo que compreende a reacção de um derivado activado de um composto de fórmula (VI), como um cloreto de ácido, com um composto de fórmula (IV) utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 20 ΡΕ1907374 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (VI) pode ser preparados por hidrólise convencional e descarboxilação de um composto de fórmula (VII) 9

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ) e P é um grupo alquilo adequado como metilo ou etilo, utilizando hidróxido de sódio aquoso num solvente adequado como 1,4-dioxano seguida por acidificação e descarboxilação por aquecimento num solvente adequado como tolueno.

Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (VIII)

21 ΡΕ1907374 em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), L é um grupo de saída adequado como um halogéneo, por exemplo bromo, e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxi-carbonilo (CBZ), com um malonato de dialquilo adequado como malonato de dietilo sob catálise com paládio num solvente adequado como 1,4-dioxano a refluxo, utilizando um método semelhante ao descrito em S. L. Buchwald et al.r J. Am. Chem. Soc., 2000, vol. 122, páginas 1360-1370.

Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (IX)

K

L m em que L é halogéneo, com um composto de fórmula (II), utilizando condições reaccionais adequadas para uma aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente redutor como tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio num solvente adequado como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.

Os compostos de fórmula (VI) também podem ser preparados por hidrólise convencional de um composto de fórmula (X) 22 ΡΕ1907374

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), e P é um grupo alquilo adequado como metilo, utilizando uma base adequada como hidróxido de sódio aquoso num solvente adequado como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano.

Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (XI),

em que P é um grupo alquilo adequado como metilo e L é um grupo de saída adequado como um halogéneo, por exemplo bromo, na presença de uma base adequada como diisopropil-etilamina num solvente adequado como dimetilformamida.

Os compostos de fórmula (XI) em que P é metilo podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XII), 23 ΡΕ1907374

QH (XI!) em que L é um halogéneo como bromo, com metanol na presença de cloreto de trimetilsililo. Os compostos de fórmula (XII) estão disponíveis comercialmente. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que A é fe-nilo substituído e X é CH2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (XIII),

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Z é C(i_ 4)alcoxi e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxi-carbonilo (CBZ), com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente de acoplamento adequado, como l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetilformamida ou as suas misturas. - 24 - ΡΕ1907374 E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Alternativamente, um composto de fórmula (I) em que A é fenilo substituído e X é CH2 ou um seu sal far-maceuticamente aceitável ou solvato, pode ser preparado por um processo que compreende a reacção de um derivado acti-vado de um composto de fórmula (XIII), como um cloreto de ácido, com um composto de fórmula (IV) utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 25 ΡΕ1907374 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados por hidrólise e descarboxilação convencional de um composto de fórmula (XIV)

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), Z é C(i-4)alcoxi e P é um grupo alquilo adequado como metilo ou etilo, utilizando hidróxido de sódio aquoso, seguido por acidificação e descarboxilação por aquecimento num solvente adequado como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano.

Os compostos de fórmula (XIV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XV),

(XV) 26 ΡΕ1907374 em que Z é C(i-4>alcoxi e P é um grupo alquilo adequado como metilo ou etilo, com um composto de fórmula (II) utilizando condições reaccionais adequadas para uma aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente redutor como tri(ace-toxi)boro-hidreto de sódio num solvente adequado como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.

Os compostos de fórmula (XV) podem ser preparados por hidrólise convencional de um composto de fórmula (XVI),

x* cr op

em que Z é C(i_4)alcoxi e P representa um grupo alquilo como etilo, utilizando um ácido aquoso adequado como ácido clorídrico diluído, num solvente adequado como tetra-hidro-furano.

Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XVII)

1»

27 ΡΕ1907374 em que L é halogéneo como bromo e Z é C(i_4)alcoxi, com um malonato de dialquilo adequado como malonato de dietilo com catálise por paládio num solvente adequado como 1,4-dioxano a refluxo utilizando um método semelhante ao descrito em S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Chem. Soc.r 2000, vol. 122, páginas 1360-1370.

Os compostos de fórmula (XVII) podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito em A. Tromelin et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 21(5), páginas 397-402. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CMe2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (XVIII)

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente 28 ΡΕ1907374 de acoplamento adequado, como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N, Ν’ -diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetil-formamida ou misturas suas. E em sequida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Alternativamente, um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CMe2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, pode ser preparado por um processo que compreende a reacção de um derivado activado de um composto de fórmula (XVIII), como um cloreto de ácido, com um composto de fórmula (IV) utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); ΡΕ1907374 29 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (XVIII) pode ser prepa- rado por hidrólise convencional de um composto de fórmula (XIX) ?

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), e P é um grupo alquilo adequado como metilo, utilizando uma base adequada como hidróxido de litio aquoso num solvente adequado como 1,4-dioxano.

Os compostos de fórmula (XIX) podem ser prepara dos por reacçao de um composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula (XX) 30 ΡΕ1907374 em que P é um grupo alquilo adequado como metilo, utilizando um processo semelhante ao descrito em J. F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, vol. 124, páginas 12557-12565. A reacção pode ser realizada na presença de uma base apropriada como di(ciclo-hexil)amida de litio, um sistema de catalisador adequado como bis(dibenzilideno) paládio ( 0 ) /tri (terc-butil ) fosfina e num solvente adequado como tolueno. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CHMe ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (XXI)

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ) com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente de acoplamento adequado como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N, Ν' -diciclo-hexilcarbodiimida 31 ΡΕ1907374 (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetil-formamida ou misturas suas. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Alternativamente, um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CHMe ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, pode ser preparado por um processo que compreende a reacção de um derivado activado de um composto de fórmula (XXI), como um cloreto de ácido, com um composto de fórmula (IV) utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 32 ΡΕ1907374 2. Remover qualquer qrupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (XXI) podem ser preparados por hidrólise convencional e descarboxilação de um composto de fórmula (XXII)

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é hidroqénio ou um qrupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ) e P é um grupo alquilo adequado como metilo ou etilo, utilizando hidróxido de sódio aquoso, seguido por acidificação e descarboxilação por aquecimento num solvente adequado como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano.

Os compostos de fórmula (XXII) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VII) 33 ΡΕ1907374 f

OP O OP

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ) e P é um grupo alquilo adequado, como metilo ou etilo, utilizando condições de alquilação correntes. Por exemplo reac-ção com uma base adequada como hidreto de sódio conjuntamente com um agente metilante adequado como iodometano, num solvente adequado, por exemplo dimetilformamida. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que A é fenilo e X é CH2CH2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (XXIII)

em que Y e R3 sao como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (II) utilizando condições reaccionais 34 ΡΕ1907374 adequadas para uma aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente redutor como tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio, num solvente adequado como diclorometano ou 1,2-dicloroetano. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (XXIII) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XXIV) om

o

com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente de acoplamento adequado como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N, Ν' -diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetil-formamida ou misturas suas. 35 ΡΕ1907374

Alternativamente, um composto de fórmula (XXIII) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (IV) com um derivado activado de um composto de fórmula (XXIV), como um cloreto de ácido, utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que A é 2,5-piridilo e X é CH2CH2 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou solvato, processo esse que compreende a hidrogenação de um composto de fórmula (XXV),

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q é um grupo protector adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), na presença de um catalisador adequado como negro de paládio e num solvente adequado como metanol. E em seguida opcionalmente efectuar uma ou mais das seguintes reacções: 36 ΡΕ1907374 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.

Os compostos de fórmula (XXV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XXVI)

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q é um grupo protector adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente de acoplamento adequado como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N,N'~diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), num solvente adequado como diclorometano, dimetilformamida ou misturas suas.

Alternativamente, um composto de fórmula (XXV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula 37 ΡΕ1907374 (IV) com um derivado activado de um composto de fórmula (XXVI) , como um cloreto de ácido, utilizando métodos gerais descritos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, páginas 417-418.

Os compostos de fórmula (XXVI) podem ser preparados por hidrólise convencional de um composto de fórmula (XXVII)

em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), Q é um grupo protector adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ) e P é um grupo alquilo adequado como metilo, utilizando uma base adequada como hidróxido de litio aquoso, num solvente adequado como 1,4-dioxano.

Os compostos de fórmula (XXVII) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XXVIII)

OHC- 38 ΡΕ1907374 em que P é um grupo alquilo adequado, como metilo, com um composto de fórmula (II) utilizando condições reaccionais adequadas para uma aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente redutor como tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio num solvente adequado como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.

Os compostos de fórmula (XXVIII) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XXIX)

com um acrilato de alquilo adequado como acrilato de metilo a uma temperatura elevada, por exemplo em condições de micro-ondas, na presença de um sistema catalisador adequado como dimero de cloreto de alil paládio(II)/tri(o-tolil)-fosfina e uma base adequada como acetato de sódio. Um solvente adequado é dimetilformamida.

Será entendido pelos peritos na arte que pode ser necessário proteger determinados substituintes reactivos durante alguns dos procedimentos acima referidos. Podem ser utilizadas técnicas de protecção e desprotecção correntes como as descritos em T. W. Greene Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Por exemplo, aminas primárias podem ser protegidas como derivadis fta-limida, trifluoroacetilo, benzilo, terc-butiloxicarbonilo, 39 ΡΕ1907374 benziloxicarbonilo ou tritilo. Grupos ácido carboxílico podem ser protegidos como ésteres. Grupos aldeído ou cetona podem ser protegidos como acetais, cetais, tioacetais ou tiocetais. A desprotecção desses grupos é feita utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na arte. Por exemplo, grupos protectores como terc-butiloxicarbonilo podem ser removidos utilizando um ácido, como ácido clorídrico ou trifluroroacético num solvente adequado como diclorometano, éter dietílico, 1,4-dioxano, isopropanol ou as suas misturas.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente por reacção com o ácido ou derivado de ácido apropriado. A especificação também proporciona compostos de fórmula (III), (VI), (VII), (X), (XIII), (XIV), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVI) e (XXVII) como ilustrado acima em que Y, R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I), Q é hidrogénio ou um grupo protector adequado como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ), e P é um grupo alquilo apropriado como etilo. Estes compostos são úteis como intermediários na preparação de compostos da presente invenção.

As potências e eficácias dos compostos da presente invenção para GPR38 pode ser determinada pelo ensaio de FLIPR realizado no receptor clonado humano como aqui descrito. Os compostos de fórmula (I) demonstraram activi- 40 ΡΕ1907374 dade agonista parcial ou completa no receptor GPR38, utilizando o ensaio funcional FLIPR™ ("FLuorometric Imaging Plate Reader", leitor de placas de imagiologia fluoromé-trica) aqui descrito.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis são portanto úteis no tratamento de doenças ou patologias que são mediados através do receptor GPR38. Em particular os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de utilidade no tratamento de certas doenças gastro-intestinais, como doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, sindroma do intestino irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico após cirurgia ou outra manipulação, emese, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças como diabetes e/ou pela administração de outros fármacos, doença de Crohn, colite, caquexia associada a doenças avançadas como cancro e/ou o seu tratamento, caquexia relacionada com apetite/metabolismo e outras doenças como incontinência (de aqui em diante referidas como "doenças da invenção").

Entender-se-á que "tratamento" tal como aqui utilizado inclui a profilaxia bem como o alivio de sintomas estabelecidos.

Assim, a invenção também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica, em 41 ΡΕ1907374 particular no tratamento de doenças ou patologias mediadas via receptor GPR38. Em particular, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica no tratamento de doenças gastrointestinais como doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndroma do intestino irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, íleo paralítico após cirurgia ou outras manipulações, emese, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças como diabetes e/ou pela administração de outros fármacos, doença de Crohn, colite, caquexia associada a doenças avançadas como o cancro e/ou o seu tratamento, caquexia relacionada com apetite/metabolismo e outras doenças como incontinência. É ainda descrito um método de tratamento de doenças ou patologias em mamíferos, incluindo seres humanos, que pode ser mediado através do receptor GPR38, que compreende a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável .

Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças ou patologias mediadas via receptor GPR38. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente 42 ΡΕ1907374 aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças ou patologias mediadas via receptor GPR38, em que a doença ou patologia são doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndroma do intestino irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, íleo paralítico após cirurgia ou outras manipulações, emese, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças como diabetes e/ou pela administração de outros fármacos, doença de Crohn, colite, caquexia associada a doenças avançadas como o cancro e/ou o seu tratamento, caquexia relacionada com apetite/metabolismo e outras doenças como incontinência.

De modo a utilizar os compostos de fórmula (I) em terapêutica, vão ser normalmente formulados numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica corrente. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, compreendendo o processo a mistura de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, com vantagem à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, está normalmente adaptada 43 ΡΕ1907374 para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconsti-tuíveis, soluções ou suspensões injectáveis ou para perfusão ou supositórios. As composições administráveis oralmente são geralmente preferidas.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, como agentes aglutinantes (e.g. amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); enchimentos (e.g. lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes de produção de comprimidos (e.g. estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e.g. fécula de batata ou amido glicolato de sódio) e agentes molhantes aceitáveis (e.g. lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.

As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão (e.g. xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsionantes (e.g. lecitina ou acácia), veículos 44 ΡΕ1907374 não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis e.g. de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados), conservantes (e.g. p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico) e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes edulcorantes consoante apropriado. As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para proporcionar libertação controlada do composto activo.

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluida são preparadas utilizando um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo estéril. As formulações para injecção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária e.g. em ampolas ou em multi-dose, utilizando um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo estéril, opcionalmente com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, agentes estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, e.g. água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes de enchimento num frasco ou ampola adequados e selagem. Com vantagem, adjuvantes como um anestésico local, conservantes 45 ΡΕ1907374 e agentes tamponantes são dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida em vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão num veiculo estéril. Com vantagem, um tensoactivo ou agente molhante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral conterão também um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solu-bilizantes ou agentes de suspensão. Também podem conter um conservante.

Os compostos da invenção podem também ser formulados em composições rectais como supositórios ou enemas de retenção, e.g. contendo bases de supositório convencionais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Os compostos da invenção também podem ser formulados como preparações em depósito. Essas formulações de acção prolongada podem ser administradas por implantação 46 ΡΕ1907374 (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo como um sal fracamente solúvel.

Para administração intranasal, os compostos da invenção podem ser formulados como soluções para administração através de um dispositivo de dose calibrada ou unitária adequado ou alternativamente como uma mistura em pó com um veiculo adequado para administração utilizando um dispositivo de administração adequado. Assim os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal) , em depósito ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca ou do nariz).

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, geles, loções, pessários, aerossoles ou gotas (e.g. colírios, gotas auriculares ou pingos para o nariz). As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As pomadas para administração no olho podem ser fabricadas de um modo estéril utilizando componentes esterilizados. -ΑΙ ΡΕ1907374 Α composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência de 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizada no tratamento das doenças acima referidas vai variar do modo habitual com a gravidade das doenças, o peso do doente e outros factores semelhantes. No entanto, como orientação geral as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, de 1,0 a 500 mg ou de 1,0 a 200 mg e as doses unitárias podem ser administrados mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia. Essa terapêutica pode prolongar-se por várias semanas ou meses.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em preparações em associação. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em associação com um ou mais compostos com actividade na redução de ácido gástrico; um ou mais compostos com actividade na redução do refluxo gastroesofágico; um ou mais compostos com actividade na redução da irritação ou inflamação gastroesofágica, especialmente quando utilizados para aliviar a esofagite erosiva ou não erosiva; um ou mais compostos com actividade analgésica; e/ou um ou mais compostos com actividade mista sobre a motilidade e a dor.

Exemplos de compostos com actividade na redução de ácido gástrico incluem antagonistas do receptor H2, antagonistas da bomba de ácido e inibidores da bomba de protões. Exemplos de compostos com actividade na redução do refluxo gastroesofágico incluem agonistas em GABA-B. 48 ΡΕ1907374

Exemplos de compostos com actividade analgésica incluem compostos activos nos receptores de neuroquinina (NK1, 2, 3), TRPV1 e canais de sódio. Exemplos de compostos com actividade mista na motilidade e na dor incluem antagonistas de CRF2, antagonistas de 5-HT3 ou octreotido ou outras moléculas activas em receptores sst2.

As seguintes Descrições e Exemplos ilustram a preparação de compostos da invenção.

Condições, hardware e software para sistemas analiticos de LCMS

Harware

Bomba de gradiente Agilent 1100 Amostrador automático Agilent 1100 Detector DAD Agilent 1100 Desgaseificador Agilent 1100 Forno Agilent 1100 Controlador Agilent 1100 Espectrómetro de Massa Waters ZQ

Sedere Sedex 55, Sedex 85 ou Polymer Labs PL-ELS- 2100

Software

Software Waters MassLynx versão 4.0 SP2 49 ΡΕ1907374

Coluna A coluna utilizada é uma Atlantis da Waters, cujas dimensões são 4,6 mm x 50 mm. 0 tamanho de partícula da fase estacionária é de 3 pm.

Solventes A: Solvente aquoso = água + ácido fórmico a 0,05% B: Solvente orgânico = acetonitrilo + ácido fórmico a 0,05% Método O método genérico utilizado tem um tempo de execução de 5 minutos. %B 3 3 97 97 3 3

Tempo/min 0 0,1 4 4,8 4, 9 5, 0

Caudal O método referido acima tem um caudal de 3 mL/min. 50 ΡΕ1907374

Informação de patentes para o sistema de preparação automática direccionada à massa de acesso aberto (MD AP)

Hardware

Os instrumentos do sistema de preparação automática direccionada à massa de acesso consistem no seguinte: 1 bomba de gradiente Waters 600 1 injector/colector Waters 2767 1 gestor de reagentes Waters 1 espectrómetro de massa MicroMass ZQ 1 colector de resíduos Gilson Aspec 1 detector de UV pós-fracção Gilson 115 1 sistema de computador.

Software

Software MicroMass MassLynx v4.0 Coluna A coluna utilizada é tipicamente uma coluna LCABZ++ da Supelco cujas dimensões são 20 mm de diâmetro interno por 100 mm de comprimento. O tamanho de partícula da fase estacionária é de 5 pm. 51 ΡΕ1907374

Solventes A: Solvente aquoso = água + ácido fórmico a 0,1% B: Solvente orgânico = MeCN:água 95:5 + ácido fórmico a 0,05%

Solvente de alimentação = MeOHrágua 80:20 + acetato de amónio 50 mol

Solvente para lavagem da agulha: MeOH:água;:DMSO 80:10:10 Métodos

Pode ser utilizado um de cinco métodos dependendo do tempo de retenção analítica do composto de interesse.

Todos têm um tempo de execução de 15 minutos, que compreende um gradiente de 10 minutos seguido por um passo de lavagem da coluna de 5 minutos e reequilibração.

= 0-30% de B = 5-30% de B = 15-55% de B = 30-80% de B = 50-90% de B MDP 1,5-2,2 MDP 2,0-2,8 MDP 2,5-3,0 MDP 2,8-4,0 MDP 3,8-5,5

Caudal

Todos os métodos acima referidos têm um caudal de 20 mL/min. ΡΕ1907374 52

Condições utilizadas para NMR Hardware

Ultrashield Bruker de 400 MHz

Amostrador automático Bruker B-ACS60

Consola Bruker Advance 400

Bruker DPX250

Bruker AVANCE 500

Bruker DRX600

Software

Interface do utilizador - NMR Kiosk Software de controlo -XWin NMR versão 3.0

Cromatoqxafia

Salvo indicação em contrário, toda cromatografia foi realizada utilizando colunas de silica.

Abreviaturas HC1 -ácido clorídrico, cloreto de hidrogénio NaHC03 - hidrogeno carbonato de sódio Na2SO -sulfato de sódio 1,2-DCE -1 ,2-dicloroetano NaOH -hidróxido de sódio 53 ΡΕ1907374 DCM - diclorometano DMF -N,N-dimetilformamida THF - tetra-hidrofurano

MeOH - metanol

EtOAc -acetato de etilo

MgS04 -sulfato de magnésio NH3 -amoníaco TFA -ácido trifluoroacético

Et20 -éter dietílico CDCI3 -clorofórmio deuterado DCC - N,N'~diciclo-hexilcarbodiimida BINAP -(±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno Descrição 1 4-[(4-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dl)

Uma solução de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1 g, 5 mmol), 4-fluoroanilina (0,56 g, 5 mmol) e ácido acético (0,26 mL, 5 mmol) em 1,2-DCE (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se então tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio (1,48 g, 7 mmol) e a agitação continuou durante 24 h. A mistura reaccional foi lavada com água, seca (MgS04) e depois concentrada em vácuo para dar 0 composto em epígrafe como um sólido em bruto (1,6 g). δΗ (CDCI3, 250 MHz) 6,88 (2H, t) , 6,54 (2H, dd) , 4,04 (2H, m) , 3,35 (1H, m), 2,91 (2H, m) , 2,02 (2H, m), 1,46 (9H, s ) , 1,30 (2H, m) 54 ΡΕ1907374

Descrição 2 N- (4-Fluorofenil)-4-piperidinamina (D2)

Uma solução de Dl (1,6 g) em HC1 2 M (5 mL) e 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecida a 60°C durante 24 h. Por arrefecimento, a solução foi diluída com água, basificada com solução de NaOH 2 M e extraída com EtOAc (x3). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como um . óleo amarelo (0,71 g) . δΗ (CDC13, 250 MHz) 6,88 (2H, t) 6, 54 (2H, dd), 3,30 (1H, m) , 3,20 (2H, m) , 2, 70 (2H, m) 2, 05 (2H, m), 1, 62 (2H, Br ) , 1,29 (2H, m).

Descrição 3 Ácido (4-formilfenil) acético (D3) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido [4-(bromometil)fenil]acético e hexametilenotetraamina utilizando um método semelhante ao descrito em J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J. Wiley & Sons, 1992, página 1194.

Descrição 4 4-(2-{4-[(4-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-2-oxoetil)-benzaldeído (D4) 55 ΡΕ1907374

Uma mistura de D3 (87 mg, 0,53 mmol), D2 (102 mg, 0,53 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (123 mg, 0,64 mmol) e 1-hidroxibenzo-triazole (98 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 DMF foi removido em vácuo e depois adicionou-se EtOAc e água. 0 produto foi extraido com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHC03 (x2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois seca (Na2S04). 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo com um gradiente de EtOAc/éter de petróleo para dar o composto em epígrafe (149 mg). MS (ES): MH+ 341.

Descrição 5a 4-[(3-Fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D5a)

Uma solução de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de 1.1- dimetiletilo (1,91 g, 9,53 mmol), 3-fluoroanilina (1,06, 9,53 mmol) e ácido acético (0,55 mL, 9,53 mmol) em 1.2- DCE (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio (2,82 g, 13,3 mmol), agitou-se durante 8 h e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHC03, seca sobre MgS04 e depois concentrada para dar o 56 ΡΕ1907374 produto que foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-40% de EtOAc/pentano deu o composto em epígrafe como um sólido branco (2,3 g). δΗ (CDCI3, 250 MHz) Ή \—1 q), 6, 35 (3H, m), 4,04 (1 H, br s), 3,65 (1 H, br 3,38 \—1 m) , 2,92 (2H, m) , 2,02 (2H, m), 1—1 (9H, s), (2H, m) .

Descrição 5b N- (3-Fluorofenil)-4-piperidinamina (D5b)

Uma solução de D5a (2,91 g) em HC1 2 M (5 mL) e 1,4-dioxano (40 mL) foi aquecida a 70°C com agitação de um dia para o outro. Por arrefecimento, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo diluído com solução de NaOH 2 M e extraído com EtOAc/tBuOH (x2) . Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (l,33g). δΗ (CDC13, 250 MHz) 7,07 (1H, q) , 6,33 (3H, m) , 3,83 (1H, br s), 3,33 (1H, br s), 3,12 (2H, m), 2,71 (2H, m) , 2,04 (2H, m) , 1,30 (2H, m) .

Descrição 6 (2S)-4-[(4-Bromofenil)metil]-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo (D6)

Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (1,19 g, 6,42 mmol), (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo 57 ΡΕ1907374 (1,505 g, 6,42 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,04 g, 9,63 mmol) em 1,2-DCE (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCCt e a mistura foi agitada durante 30 min. O produto foi extraído e os extractos secos (Na2S04) . A cromatografia (0-30% de EtOAc em pentano) deu o composto em epígrafe (2,18g). MS (ES): MH+ 403/405.

Descrição 7 {4-[((3S)-3-Metil-4-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-l-piperazinil)metil]feniljpropanodioato de dietilo (D7)

Uma mistura de D6 (1,62 g, 4 mmol), malonato de dietilo (0,73 mL, 4,8 mmol), acetato de paládio(II) (27 mg, 0,12 mmol), fosfato de potássio (1,95 g, 2,3 mmol) e bis(1,1-dimetiletil)(2'-metil-2-bifenilil)fosfano (83 mg, 0,264 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecida a refluxo sob árgon durante ~20 h. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada. A cromatografia (0-40% de EtOAc/hexano) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,165 g). MS (ES): MH+483.

Descrição 8 Ácido {4—[((3S)-3-metil-4-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-l-pi-perazinil)metil]fenil}acético (D8)

Uma mistura de D7 (761 mg, 1,58 mmol), solução de 58 ΡΕ1907374

NaOH 2 Μ (6 mL) e 1,4-dioxano (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os solventes foram removidos e o residuo dissolvido em água e o pH ajustado para 4 com HC1 2 M. 0 produto foi extraído com EtOAc e os extractos combinados foram secos e concentrados. O produto foi aquecido a refluxo em tolueno (—20 mL) durante 2 h e o solvente foi evaporado para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela (505 mg). MS (ES) : MH+ 383, (M-H)”381.

Descrição 9a 4-[(3,4-Difluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D9a) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo e 3,4-difluoroanilina utilizando um método semelhante ao descrito para Dl embora o produto em bruto fosse purificado por cromatografia.

Descrição 9b N— (3,4-Difluorofenil)-4-piperidinamina (D9b) O composto em epígrafe foi preparado a partir de D9a utilizando um método semelhante ao descrito para D2 embora a reacção fosse aquecida a 80°C. 59 ΡΕ1907374

Descrição 10a 4-[(3-Cianofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1- dimetiletilo (DlOa)

Uma mistura de BINAP (560 mg, 0,9 mmol) , acetato de paládio (135 mg, 0,9 mmol) e carbonato de césio (2,932 g, 9 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi sonicada durante 50 minutos. Adicionou-se 4-amino-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,2 g, 6 mmol) e 3-bromobenzonitrilo (1,638 g, 9 mmol) e a mistura foi aquecida a 105°C de um dia para o outro em atmosfera de árgon. Após arrefecimento, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo partilhado entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca e concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia. A eluição com um gradiente de 0-50% de Et20/éter de petróleo deu o composto em epígrafe como um sólido branco (1,49 g) . δΗ (CDC13, 250 MHz) 7, 22 (2H, t) , 6,95 (1H, dd) , 6,77 (2H, m) , 4,07 (2H, m) , 3, 77 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , . 3,20 (1H, m) , 2,93 (2H, m) , 2, 03 (2H, m) , 1, 47 (9H, s), 1,34 (2H, m). MS (ES): MH+ 302. Descrição 10b 3-(4-Piperidinilamino)benzonitrilo (DlOb)

Uma solução de DlOa (750 mg, 2,43 mmol) em DCM (30 mL) foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se TFA 60 ΡΕ1907374 (6 mL) . A mistura reaccional foi depois agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo aplicado num cartucho Isolute SCX. A eluição com MeOH (100 mL) seguido por NH3 2 M em MeOH (100 mL) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (613 mg) . δΗ (CDC13 , 250 MHz) 7,21 (2H, t), 6,93 (1H, m) , (2H, m) , r 3, 78 (1H, m) , 3,35 (1H, m) , 3,14 (2H, m) , (2H, m) , 2,06 (2H, m), 1,34 (2H, m) . MS (ES): MH+ 202 .

Descrição 11a [(4-Cianofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dlla) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-amino-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo e 4-bromobenzonitrilo utilizando um método semelhante ao descrito para DIOa.

Descrição 11b 4-(4-Piperidinilamino)benzonitrilo (Dll b) O composto em epígrafe foi preparado a partir de Dlla utilizando um método semelhante ao descrito for DIOb embora também fosse realizada purificação por croma-tografia. 61 ΡΕ1907374

Descrição 12a 4-{[4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D12a) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo e 4-fluoro-3-metoxianilina utilizando um método semelhante ao descrito para Dl.

Descrição 12b N-[4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]-4-piperidinamina (Dl2b) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D12a utilizando um método semelhante ao descrito para D2 embora a reacção fosse aquecida a 80°C.

Descrição 13 4-[(3-Fluorofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D13) A uma solução de 4-hidroxi-l-piperidinocar-boxilato de 1,1-dimetiletilo (24 g, 112 mmol), 3-fluoro-fenol (5,6 g, 59 mmol) e trifenilfosfina (31,4 g, 118 mmol) em THF (100 mL) adicionou-se azodicarboxilato de diisopro-pilo (23,3 mL, 118 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e depois o solvente foi 62 ΡΕ1907374 removido em vácuo. 0 resíduo foi diluído com DCM, adicionou-se hexano e o precipitado branco resultante foi separado por filtração. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia. A eluição com DCM deu o com- posto em epígrafe (16,4 g, 87% puro) . δΗ (CDCI3, 250 MHz) 1, 47 (9H, s), 1,76 (2H, m) , 1,92 (2H, m), 3,35 (2H, ddd) , 3,69 (2H, ddd), 4,44 (1H, m) , 6,65 (3H, m), 7,20 (1H, m) .

Descrição 14 4-[(3-Fluorofenil)oxi]piperidina (D14)

Uma solução de D13 (16,4 g, 55 mmol) em DCM (200 mL) a 0°C foi tratada gota a gota com TFA (17 mL) . A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 2,5 h e deixada de um dia para o outro. O solvente foi depois removido em vácuo e o resíduo partilhado entre DCM e solução de NaOH 2 Μ. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (x2) e os extractos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCM e extraído com HC1 2 M (x2) que foi depois basificado e re-extraído com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe (12 g) . δΗ (CDCls, 250 MHz) 1,66 (2H, m) , 2,01 (2H, m) , 2, 73 (2H, m) , 3,14 (2 H, m), 4,34 (1H, m) , 6,68 (3H, m) , 7, 19 (1H, m), MS (ES): MH+ 196. Este todo foi diluído com MeOH e tratado com HC1 1 M em Et20 para dar o sal cloridrato do composto em epígrafe (8,0 g). 63 ΡΕ1907374

Descrição 15 4-[(4-Fluorofenil)oxi]piperidina (D15) 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando um método semelhante ao descrito em L. C. Blumberg, M. F. Brown, Μ. M. Hayward e C. S. Poss, pedido internacional PCT, WO 2004009550.

Descrição 16 [4-(Bromometil)fenil]acetato de metilo (D16) A uma solução de ácido 4-(bromometil)fenilacético (20 g, 87,3 mmol) em MeOH (200 mL) adicionou-se cloreto de trimetilsililo (2 mL) e a reacção foi agitada durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo redissolvido duas vezes em MeOH (200 mL) e reconcentrado para dar o composto em epígrafe (21,08 g) . δΗ (CDCI3, 250 MHz) 7,36 (2H, d), 7,26 (2H, d), 4,49 (2H, s) , 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s) .

Descrição 17 (2S)-2-Metil-4-({4-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]fenilJmetil)-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D17) A uma solução de D16 (20,8 g, 85,6 mmol) e diisopropiletilamina (16,4 mL, 94,1 mmol) em DMF seca (100 64 ΡΕ1907374 mL) adicionou-se uma solução de (2S) -2-metil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (18,8 g, 94,1 mmol) em DMF seca (75 mL) com arrefecimento num banho de gelo. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo partilhado entre EtOAc e solução de NaOH 2 M (400 mL, 1:1). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e as lavagens aquosas combinadas foram reextraídas com EtOAc (200 mL) . Os extractos de EtOAc foram combinados, secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia . A eluição com 20-25 % de EtOAc/hexano deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (29,3 g) . δΗ (CDC13, 250 MHz) 7,29 (2H, d) , 7, 22 (2H, d), 4, 18 (1H, m) , 3,74 (1H, m) , 3,69 (3H, s) , 3,62 (2H, s), 3,51 (1H, d), 3,39 (1H, d), 3,10 (1H, td) , 2, 75 (1H, m) , 2,59 (1H, m) , 2,12 (1H, dd), 1,99 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1,24 (3H, d).

Descrição 18 Ácido {4—[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]feniljacético (D18) A uma solução de D17 (29,3 g, 80,9 mmol) em THF (200 mL) adicionou-se solução de NaOH 2 M (100 mL) e a mistura reaccional bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o THF e a solução aquosa foi extraída com 65 ΡΕ1907374

EtOAc (2x100 mL) . A fase aquosa foi acidificada até pH 6 com HC1 concentrado e extraída com DCM (3 x 300 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (x2), secos e concen- trados em vácuo para dar o composto em epígrafe como uma espuma incolor (27, 8 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,27 (2H, d) , 7, 23 (2H, d) , 4, 20 (1H, m) , 3, 81 (1H, m) , 3,62 (2H, s) , 3,59 (1H, d) , 3, 49 (1H, d) , 3, 15 (1H, m) , 2,88 (1H, m) , 2,69 (1H, m) , 2,20 (1H, dd) , 2, 05 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,25 (3H, d).

Descrição 19 (2S) -4-{[4-(2—{4—[(3-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-2-oxo-etil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D19)

Uma mistura de D18 (27,8 g, 79,8 mmol), clori- drato de N- [3-(dimetilamino)propil]-Ν'-etilcarbodiimida (22,9 g, 119,7 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (16,2 g, 119,7 mmol), trietilamina (45 mL, 319,1 mmol) e sal cloridrato D56b (18,4 g, 79,8 mmol) em DMF seca (400 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo redissolvido em DCM (300 mL), lavado com NaOH 2 M (2 x 200 mL) , água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL). Todas as lavagens aquosas foram combinadas e reextraídas com DCM (2 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar um sólido 66 ΡΕ1907374 que foi purificado por cromatografia (sílica pré-lavada com 50% de EtOAc/hexano). A eluição com 70% de EtOAc/hexano deu o composto em epígrafe como um sólido branco (34,95 g). δΗ (CDC1 3, 400 MH: z) 7, 28 (2H, d) , 7,1 9 (2H , d), 7,07 (1H, t) , 6,23- 6, 40 (3H, m) , 4, 52 (1H, m) , 4,17 (1H, m) , 3, 78- 3, 88 (2H, m) , 3, 74 (2H, s) , 3,60 (1H, d) , 3,40 (1H, d) , 3,43 (1H, m) , 3,38 (1H, d) , 3, 06 -3, 17 (2H, m) , 2, 89 (1H, m) , 2, 74 (1H, m) , 2,57 (1H, m) , 1, 94- -2,13 (4H, m) , 1, 45 (9H, S) , 1 ,32 (1H, m) , 1,21 (3H, d), 1 ,09 ( 1H, m ) . MS (ES) MH+ 525.

Descrição 20 4-{[3-(Trifluorometil)fenil]amino}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D20)

Uma solução de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,5 g, 2,5 mmol), 3-(trifluorometil)anilina (0,402 g, 2,5 mmol) e tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio (0,80 g, 3,75 mmol) em 1,2-DCE (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente, sob árgon de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCCd (15 mL) e a agitação continuou durante lah. A mistura reaccional foi extraída com DCM e a fase orgânica concentrada em vácuo. A recristalização do resíduo sólido deu o composto em epígra- fe como um sólido branco (0,86 g) . δΗ (CDC13, 250 MHz) 7, 25 (1H, t) , 6,92 (1H, d), 6, 75 (2H, m) , 4,06 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 2,94 (2H, m) , 2,04 (2H, m) , 1,46 (9H, s), 1,36 (2H, m). 67 ΡΕ1907374

Descrição 21 N- [3-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina (D21)

Uma solução de duas preparações combinadas de D20 (0,86 g, 2,5 mmol) em DCM (40 mL) foi tratada com TFA (10 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente, sob árgon durante 2 h. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo partilhado entre DCM e água. A fase aquosa foi basificada até pH 14 com solução de NaOH 2 M e depois extraída com EtOAc (x5). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente (0,64 g). δΗ (CDC13, 250 MHz) 7,24 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,74 (2H, m) , 3,75 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,34 (2H, m).

Descrição 22 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D18) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo e 4-trifluorometilanilina utilizando um método semelhante ao descrito para D20. 68 ΡΕ1907374

Descrição 23 N-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina (D23) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D22 utilizando um método semelhante ao descrito para D21.

Descrição 24 4-[(4-Bromofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato de fenil-metilo (D24) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-piperazinocarboxilato de fenilmetilo e 4-bromobenzaldeído utilizando um método semelhante ao descrito para D6.

Descrição 25 {4-[(4-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-l-piperazinil)metil]-feniljpropanodioato de dietilo (D25) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D24 utilizando um método semelhante ao descrito para D7.

Descrição 26 Ácido {4—[(4-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-l-piperazinil)-metil]fenil} acético (D26) 69 ΡΕ1907374

Uma solução de D25 (304 mg, 0,65 mmol) em solução de NaOH 2 M (10 mL) e THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante lhe depois a 40°C durante 1 h. Adicionou-se HC1 2 M para ajustar a solução para pH6 seguido por aquecimento a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo partilhado entre água e EtOAc. O extracto orgânico foi seco e concentrado para dar o composto em epígrafe (145 mg). MS (ES): MH+ 369, (Μ-ΗΓ367.

Descrição 27 (2R)-2-Metil-4-({4-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]feniljmetil)-1-piperazinocarboxilato de fenilmetilo (D27)

Uma mistura de D16 (243 mg, 1 mmol) , diisopro- piletilamina (174 pL, 1 mmol), (2R)-2-metil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (234 mg, 1 mmol) em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h depois deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo, depois o resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 20 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (383 mg) . (CDC13, 250 MHz) 7, 21-7 ,40 (9H, m) , 5, 13 (2H, AB) 4,29 :, m) , 3,91 (1H, m) , 3, 70 (3H, s), 3,62 (2H, s) , 3,43 :, m) , 3,20 (1H, m) , 2, 78 (1H, m) , 2,62 (1H, m) , 2, 05- 8 (2H, m) , 1,29 (3H , d) 70 ΡΕ1907374

Descrição 28 Ácido {4-[((3R)-3-metil-4-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-l-piperazinil)metil]fenil}acético (D28)

Uma solução de D27 (380 mg, 0,96 mmol) em THF (4 mL) e solução de NaOH 2 Μ (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água (10 mL) e a solução foi lavada com EtOAc (20 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH 6 e extraida com EtOAc (2x20 mL) . Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epigrafe como uma goma incolor (255 mg) . δΗ (CDC13, 250 MHz) 7,20- 1 > o (9H, m) , 5,12 (2H, AB) 4,29 (1H, m), 3,91 (1H, d), 3,61 (2H, s) , 3,51 (2H, AB) , 3,20 (1H, m) , 2,85 (1H, d), 2,69 (1H, d) , 2,20 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,29 (3H, m).

Descrição 29 (2R) -4-{[4-(2-{4-[(3-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo (D29)

Uma mistura de D28 (100 mg, 0,261 mmol), cloridrato de N- [3-(dimetilamino)propil-N'-etilcarbodiimida (75 mg, 0,392 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (53 mg, 0,392 mmol), trietilamina (110 pL, 0,784 mmol) e sal cloridrato de D5b (60 mg, 0,261 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à 71 ΡΕ1907374 temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromato-grafia. A eluição com 0-10% de MeOH/DCM deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (136 mg). δΗ (CDCla, 400 MHz) 7, 31- -7,38 (5H, m) , 7, 28 (2H, d) , 7 Oh 1—1 (2H, d) , 7, 07 (1H, t) , 1 6,23-6 ,39 (3H, m) , 5 ,13 (2H, AB) , 4, 52 (1H, m) , 4,27 \—1 br s) , 3 ( .88 (2H, m) , 3, 74 (2H , s) , 3, 62 (1H, br s) , 3, 44 (3H, m) , 3,16 (2H, m) , 2,88 (1H, m) , 2, 76 (1H, d) , 2, 59 (1H, d) , 1,94- -2, 15 (4H, m) , 1 , 32 (1H, m) , 1,26 (3H, m) , 1,08 (1H, m) . MS (ES): MH+ 559.

Descrição 30 4-[(4-Cianofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D30) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-hidroxibenzonitrilo e 4-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo utilizando um método semelhante ao descrito para D13.

Descrição 31 4-(4-Piperidiniloxi)benzonitrilo (D31) O composto em epígrafe foi preparado a partir de D30 utilizando um método semelhante ao descrito para D14. 72 ΡΕ1907374

Descrição 32 2-[4-Bromo-2-(metiloxi)fenil]-1,3-dioxolano (D32) 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito em A. Tromelin, P. Demerseman, R. Royer, P. Gayral e J. Fourniat, European Journal of Medicinal Chemistry 1986, 21(5), 397-402.

Descrição 33 [4-(1,3-Dioxolan-2-il)-3-(metiloxi)fenil]propanodioato de dietilo (D33)

Uma mistura de D32 (200 mg, 0,81 mmol), malonato de dietilo (155 mg, 0,97 mmol), acetato de paládio(II) (5,4 mg, 0,024 mmol), fosfato de potássio (395 mg, 2 mmol) e bis(1,1-dimetiletil)(2'-metil-2-bifenilil)fosfano (16,6 mg, 0,053 mmol) em 1,4-dioxano seco (10 mL) foi aquecida a 120°C sob árgon durante 7 h. O processamento aquoso (água/EtOAc) seguido por purificação por cromatografia (50% de Et20/éter de petróleo) deu o composto em epígrafe (191 mg) . δΗ (CDC13 , 400 MHz) 7,51 (1H, d), 6,99 (2H, m) , 6,14 (1H, s) , 4, 60 (1H, s), 4,23 (4H, m) , 4, 12 (2H, m) , 4, 04 (4H, m) , 3, 88 (3H, s), 1, 24 (6H, t). MS (ES) : MH+ 339 .

Descrição 34 [4-Formil-3-(metiloxi)fenil]propanodioato de dietilo (D34) 73 ΡΕ1907374

Uma solução de D33 (191 mg, 0,56 mmol) em THF (5 mL) e HC1 2 M (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido em vácuo e o processamento aquoso (água/EtOAc) deu o composto em epígrafe (149 mg) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 10, 45 (1H, s) , 7,81 (1H, d) , 7,11 (1H, s) , 7,04 (1H, d) , 4,64 (1H, s) , 4,23 (4H, m) , 3,95 (3H, s) , 1,27 (6H, t ) . MS (ES) : MH+ 295 .

Descrição 35 [4-[((3S)-4-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]-3-(metiloxi)fenil]propanodioato de di-etilo (D35) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D34 e (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetil-etilo utilizando um método semelhante ao descrito para D6.

Descrição 36 Ácido [4—[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1-piperazinil)metil]-3-(metiloxi)fenil] acético (D36) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D35 utilizando um método semelhante ao descrito para D26. 74 ΡΕ1907374

Descrição 37 (2 S) —4—{[4-(2-{4-[(3-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-2-oxoetil)-2-(metiloxi)fenil]metil}-2-metil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D37)

Uma mistura de D36 (90 mg, 0,24 mmol), DCC suportada num polímero (225 mg, 1,6 inmol/g, 0,36 mmol), D5b (46 mg, 0,24 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (49 mg, 0,36 mmol) em DMF (9 mL) e DCM (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se resinas sequestrantes (PS-trisamina, PS-isocianato e MP-carbonato) e a mistura foi agitada durante 2 h e depois filtrada. A purificação por cromatografia deu o composto em epígrafe (42 mg). MS (ES): MH+ 555.

Descrição 38 4- [(3-Ciano-4-fluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D38) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5- bromo-2-fluorobenzonitrilo e 4-amino-l-piperidino-car-boxilato de 1,1-dimetiletilo utilizando um método semelhante ao descrito para DIOa.

Descrição 39 2-Fluoro-5-(4-piperidinilamino)benzonitrilo (D39) 75 ΡΕ1907374 O composto em epígrafe foi preparado a partir de D38 utilizando um método semelhante ao descrito para DlOb.

Descrição 40 (2S)-4-{[4-(2—{4 —[(3-ciano-4-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D40) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D8 e D39 utilizando um método semelhante ao descrito para D29 embora o tempo de reacção fosse de um dia para o outro e foi realizado um processamento aquoso (DCM/água) antes da cromatografia.

Descrição 41 4-(3-{4-[(4-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-3-oxopropil)-benzaldeido (D41)

Passo 1: Ácido (2E)-3-(4-formilfenil)-2-prope-nóico (2,55 g) foi dissolvido em EtOH (250 mL) e hidrogenado à pressão atmosférica com Pd/C a 10% (0,8 g) como catalisador. Após 5 h a mistura reaccional foi filtrada e concentrada para dar uma mistura 1:1 de ácido 3-[4-(hidroximetil)fenil]propanóico e ácido 3-(4-metilfenil)-propanóico (2,43 g). 76 ΡΕ1907374

Passo 2: A mistura de ácidos do Passo 1 (500 mg), cloridrato de N- [3-(dimetilamino)propil]-Ν'-etilcarbo-diimida (723 mg,3,78 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (578 mg, 3,78 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com D2 (561 mg, 2,9 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A DMF foi removida em vácuo e adicionou-se EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secos (Na2S04) e concentrados para dar uma mistura de [ 4-(3-{4-[ (4-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}- 3- oxopropil)fenil]metanol e N-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-metilfenil)propanoí1]-4-piperidinamina (1,1 g).

Passo 3: Este total foi dissolvido em DCM (20 mL) e tratado com dióxido de manganês (2 g) . Após agitação de um dia para o outro, adicionou-se mais dióxido de manganês (5 g) e a agitação continuou durante 30 min. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia (10— 90% de EtOAc/pentano) para dar o composto em epígrafe como uma goma amarela (282 mg). MS (ES): MH+ 355.

Descrição 42 4- (3—{4—[(3-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-3-oxopropil)-benzaldeido (D42) O composto em epígrafe foi preparado a partir de D5b utilizando um método semelhante ao descrito para D41. 77 ΡΕ1907374

Descrição 43 (2R,6S)-4-[(4-Bromofenil)metil]-2,6-dimetil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D43)

Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (1,85 g, 10 mmol), (2R, 6S)-2,6-dimetil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,15 g, 10 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,18 g) em 1,2-DCE (35 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHC03 e a mistura foi agitada durante 30 min. 0 produto foi extraído com EtOAc e os extractos secos (Na2SC>4) e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com resina PS-hidrazina com agitação durante 2 h. A resina foi removida por filtração e o solvente removido em vácuo. A cromatografia (0-40% de EtOAc/hexano) deu o composto em epígrafe (3,52 g). MS(ES): MH+ 383/385.

Descrição 44 {4—[((3S)-4-{[(l,l-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]feniljpropanodioato de dietilo (D44) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D43 utilizando um método semelhante ao descrito para D7.

Descrição 45 {4-[((3S)-4-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil—1-pi-perazinil)metil]fenil}(metil)propanodioato de dietilo (D45) 78 ΡΕ1907374

Uma solução de D44 (538 mg, 1,16 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada gota a gota a hidreto de sódio (61 mg, a 60% p/p em óleo, 1,51 mmol) em DMF (2 mL) a 0°C sob árgon. Após agitação durante 10 min, adicionou-se iodeto de metilo (0,144 mL, 2,32 mmol) e a mistura reaccional deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. Adicionou-se solução de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extractos foram lavados com solução aquosa saturada de NaHC03 e água, depois secos (Na2S04) e concentrados em vácuo. A cromatografia eluindo com 0-10% de EtOAc/hexano deu o composto em epígrafe como uma goma transparente (356 mg). MS(ES): MH+ 477.

Descrição 46 Ácido 2-{4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3- metil-l-piperazinil)metil]fenil}propanóico (D46)

Uma solução de D45 (356 mg, 1,34 mmol) em solução de NaOH 2 M (3 mL) e 1,4-dioxano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h depois a 80°C durante 3 h. Os solventes foram removidos em vácuo, adicionou-se água e a mistura foi ajustada para pH 4 com HC1 2 Μ. O produto foi extraído com EtOAc e os extractos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois secos (Na2S04) e concentrados para dar o composto em epígrafe (256 mg) • δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,32 (2H, d), 7,27 (2H, d) , 4, 10 (2H, m) , 3,74 (1H, q), 3,49 (2H, br s), 2,64 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 79 ΡΕ1907374 1,52 (3Η, d), 1,46 (9H, s), 1,30 (6H, d). MS (ES): MH+ 377, (M-H+) 375.

Descrição 47 (2R,6S)-4-({4-[1,l-dimetil-2-(metiloxi)-2-oxoetil]fenil}-metil)-2,6-dimetil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetil-etilo (D47)

Uma solução de 2-metilpropanoato de metilo (188 pL, 1,64 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada a diciclo-hexilamida de litio (362 mg, 1,93 mmol) em condições de saco de luvas. A suspensão foi agitada durante 10 min e depois adicionada a uma mistura de D43 (570m g, 1,49 inmol) e bis(dibenzilidenoacetona) paládio(O) (43 mg, 0,074 mmol). Adicionou-se tri(terc-butil)fosfina (18 pL, 0,074 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo e cromatografia eluindo com 0-90% de EtOAc/éter de petróleo deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (395m g) . δΗ (CDC13, 250 MHz) 7,29 (4H, m) , 4,07 (2H, m) , 3,66 (3H, s) , . 3,46 (2H, s), 2,61 (2H, m) , 2,12 (2H, dd) , 1,58 (6H, s) , , 1,46 (9H, s), 1,29 (6H, d). MS (ES) : MH+ 405.

Descrição 48 Ácido 2-{4-[((3R, 5S) -4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}- 3,5-dimetil-l-piperazinil)metil]fenil}-2-metilpropanóico (D48) 80 ΡΕ1907374

Uma mistura de D47 (395 mg, 0,978 mmol) e mono- hidrato de hidróxido de litio (82 mg, 1,95 mmol) em água (5 mL) e 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo dissolvido em água. A solução foi lavada com éter, acidificada até pH 4 com HC1 1 M e depois extraída com DCM (x2). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela (316 mg) . δπ (CDC13, 250 MHz) 7,35 (4H, m) , 4,11 (2H, br) , 3,71 (2H, br), 2,67 (2H, br), 2,17 (2H, br), 1,61 (6H, s) , 1,46 (9H, s), 1,33 (6H, br d). MS(ES): MH+ 391, (M-H+) 389.

Descrição 49 (2E)-3-(5-Formil-2-piridinil)-2-propenoato de etilo (D49)

Uma mistura de 2-bromo-5-formilpiridina (500 mg, 2,6 mmol), acrilato de metilo (0,6 mL, 6,5 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (80 mg, 0,26 mmol), dímero de cloreto de alil paládio(II) (47 mg, 0,13 mmol) e acetato de sódio (1,08 g, 8 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 170°C num reactor de microondas durante 0,75 h. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite® e depois diluída com DCM e água. A fase orgânica foi seca, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (50 mg). δΗ (CDC13, 250 MHz) 10,14 (1H, s), 9,09 (1H, d), 8,19 (1H, dd) , 7,72 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,08 (1H, d), 3,85 (3H, s). MS(ES): MH+ 192. 81 ΡΕ1907374

Descrição 50 (2S)-4-({6-[(1E)-3-(etiloxi)-3-oxo-l-propen-l-il]-3-piridiniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo (D50) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D49 e (2S)-2-metil-l-piperazinecarboxilato de fenilmetilo utilizando um método semelhante ao descrito para D6.

Descrição 51 Ácido (2E)-3-{5-[((3S)-3-metil-4-{[(fenilmetil)oxi]-carbo-nil}-l-piperazinil)metil]-2-piridinil}-2-propenóico (D51) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D50 utilizando um método semelhante ao descrito para D48 embora o tempo de reacção fosse 3 h.

Descrição 52 (2S)—4—{[6-((1£)-3-{4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperi-dinil}-3-oxo-l-propen-l-il)-3-piridinil]metil}-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo (D52) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D51 e D5b utilizando um método semelhante ao descrito para D3 7. 82 ΡΕ1907374

Descrição 53 (2S)-4-({2-Cloro-4-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D53) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de (3-cloro-4-formilfenil)acetato de metilo (Epple, R. et al., pedido de patente internacional W02005116000) e cloridrato de (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo utilizando um método semelhante ao descrito para D6 com a adição de trietilamina (1,1 eq) à mistura reaccional e um tempo de reacção de ~3 dias.

Descrição 54 Ácido {3-cloro-4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]feniljacético (D54) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de D53 utilizando um método semelhante ao descrito para D48 com um tempo de reacção de 4 h.

Descrição 55 (2S)-4-{[2-Cloro-4-(2-{4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-2-metil-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D55) 83 ΡΕ1907374 O composto em epígrafe foi preparado a partir de D54 e D5b utilizando um procedimento semelhante ao descrito para D37 com a reacção realizada em atmosfera de árgon.

Descrição 56

Cloridrato de N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (D56)

Adicionou-se 3-fluoroanilina (28,38 mL, 0,296 mol) a uma solução de carboxilato de 4-oxo-l-piperidina (60 g, 0,302 mol) em 1,2-DCE (600 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. Adicionou-se tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio (83 g, 0,392 mol) gradualmente ao longo de 5 min e a mistura foi agitada durante 5,5 h e depois vertida numa mistura de HC1 2 M (100 mL), água (200 mL) e gelo (1 L). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas para dar um sólido amarelo pálido que foi dissolvido em MeOH (400 mL) e tratado com HC1 2 M (100 mL) . A solução resultante foi agitada a 60°C de um dia para o outro. Adicionou-se HC1 5 M (100 mL) e o aquecimento continuou durante mais 7 h. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo para dar um sólido oleoso amarelo. Este foi recristalizado de MeOH/EtOAc para dar dois lotes do composto em epígrafe (42,6g & 17,0 g). Estes lotes foram depois recristalizados de IMS/EtOAc e os lotes resultantes foram secos em vácuo a 50°C para dar o composto em epígrafe (49, o g no total). . δΗ (MeOD, 250 MHz) 7,54 \—1 q), 7,24 (2H, m) , 7, 15 (1H, , t) , 3,89 (1H, m), 3,54 (2H, d) , 3, 11 (2H, t) , 2,24 (2H, d) , 2, 01 (2H, m) . 84 ΡΕ1907374

Descrição 57 4-[(3-Ffluorofenil)amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D57)

Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(OAc) 3, 74 g, 0,35 mol) a uma solução com agitação de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato 1,1-dimetiletilo (50 g, 0,25 mol) e 3-f luoroanilina (24 mL, 0,25 mol) em acetato de isopropilo (i-PrOAc, 500 mL) e a suspensão foi agitada de um dia para o outro.

Descrição 58 N- (3-Fluorofenil)-4-piperidinamina (D58)

Adicionou-se água (250 mL) à suspensão formada em D57, a mistura foi agitada e aquecida a 30-35°C e as camadas foram separadas.

Adicionou-se ácido sulfúrico aquoso 5 M (75 mL) e a mistura foi agitada a 50-55°C durante 5 h. Adicionou-se água (250 mL) , a mistura foi arrefecida a 30-35°C e as camadas foram separadas.

A solução aquosa foi diluída com éter terc-butil metílico (TBME, 250 mL) , a mistura foi agitada durante 1 min e basificada até pH 12-14 por adição cuidadosa de NaOH 85 ΡΕ1907374 aquoso a 32% p/p (140 g, 100 mL) , mantendo a temperatura entre 30 e 35°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME fresco (250 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados a 25 a 35°C com NaCl aquoso a 20% p/v (200 mL), a camada aquosa foi separada e a solução orgânica foi destilada à pressão atmosférica até um volume final de cerca de 200 mL e arrefecida a 50°C. Adicionou-se lentamente iso-octano (250 mL) a 45-50°C e o banho de aquecimento foi removido e a mistura reaccional foi arrefecida a 20-25°C. A solução foi agitada a 20-25°C de um dia para o outro. Adicionou-se iso-octano (250 mL), a suspensão foi aquecida a 40°C e destilada em vácuo até um volume final de 250 mL mantendo a temperatura entre 30 e 40°C. A suspensão final foi arrefecida a 0-5°C (em água gelada), agitada durante 40 min, filtrada, os sólidos lavados com iso-octano (2 x 100 mL) e secos em vácuo a 44°C durante 3 h para dar o produto em epígrafe (33,5 g) . δΗ (DMSO -d6, 400 MHz) 7, 04 (1H, q), 6, 40 (1H, m), 6,31 (1H, m) , 6 ,23 (1H, m) , 5 , 77 (1H, d) , 3, 50-2, 60 (1H, br s), 3,23 oT i—1 m) , 2, 93 (2H, m) , 2,55 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,20 (2H, m).

Descrição 59 Ácido {4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]fenil} acético (D59) Ácido [4-(bromometil)fenil] acético (75 g, 0,33 mol) foi adicionado a 4-metil-2-pentanona (MIBK, 750 mL) , 86 ΡΕ1907374 arrefecido a 7°C e a piperazina quiral ((2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 72 g, 0,36 mol) adicionada numa só porção. A suspensão foi arrefecida a 5°C e adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA, 112 mL, 0,64 mol) gota a gota durante 21 min mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Após esta adição, a suspensão foi agitada a 3°C de um dia para o outro. Adicionou-se hidróxido de sódio (1 M, 750 mL) , a mistura reaccional foi ajustada para 21°C e as camadas deixadas separar. O reactor foi lavado com água (250 mL) e a camada aguosa foi devolvida ao reactor. Adicionou-se MIBK fresca (375 mL) e a mistura foi agitada e a mistura foi acidificada até cerca de pH 5 por adição de ácido clorídrico concentrado. O conteúdo do reactor foi agitado vigorosamente durante 5 min, as fases foram separadas e a fase aguosa foi extraída com mais MIBK (2 x 375 mL) ajustando o pH da camada aguosa para 5,1-5,3 de cada vez. As fases orgânicas foram combinadas (aproximadamente 1,5 litros) e 500 mL de solvente removidos. A mistura reaccional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro e mais 500 mL de solvente foram removidos para dar um volume final de 600 mL (8 vol) dando uma solução seca do produto em epígrafe.

Descrição 60 (2S) -4-{[4-(2-{4-[(3-Fluorofenil)amino]-l-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Adicionou-se carbonildiimidazole (CDI, 53 g, 0,33 87 ΡΕ1907374 mol) à solução seca e D59 (arrefecida até à temperatura ambiente) em duas porções com 15 min depois de cada adição. A mistura resultante foi aquecida a 62°C e agitada durante 15 min. Adicionou-se D58 (63,5 g, 0,33 mol) numa só porção causando uma reacção exotérmica minoritária que aqueceu o conteúdo a 68°C. A mistura foi arrefecida a 62°C e agitada durante 2 h, depois arrefecida a 0°C ao longo de 2 h e mantida a 0°C de um dia para o outro. A suspensão final foi filtrada, os sólidos lavados com MIBK gelada (3 x 75 mL), secos em vácuo a 50 °C de um dia para o outro para dar o produto em ep: igrafe (142 g) . §H (CDC13, 500 MHz) 1 O co (1H, m) , 1 , 23 (3H, d) , 1, 35 (1H, m) f 1, 40 > (9H, , s) , 1,95 (1H, m) , 2, 05 (2H, m) , 2 , 10 (1H, m) , 2 ,57 (1H, d) , 2, 73 (1H, d) , 2, 89 (1H, m) , 3 ,10 (2 H, m) , 3 ,37 (1H, d) , 3, 40 (1H, m) , 3, 50 (1H, d) , 3, 60 (1H, br s) f 3, 73 (2H, s) , 3,77 (1H, m) , 3, 85 (1H, m) , 4 ,15 (1H, m) , 4 ,51 (1H, m) , 6,24 (1H, m) , 6, 31 (1H, m) , 6 ,38 (1H, m) , 7 , 06 (1H, m) , 7, 19 (2H, m) , 7,27 (2H, m) .

Exemplo 1 1-[(4-{[(3R,5S)-3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-acetil]-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina (El)

ΡΕ1907374

Uma mistura de D4 (149 mg, 0,438 mmol) e (2R,6S)~ 2,6-dimetil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (94 mg, 0,438 mmol) em 1,2-DCE (3 mL) foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Adicionou-se tri(acetoxi)boro- hidreto de sodio (139 mg, agitada durante 3 h, depois saturada de NaHCCg. A mistura depois extraída com EtOAc. C secos (Na2SC>4) e concentrados em bruto que foi purificado com 20-90% de EtOAc/pentano fluorofenil)amino]-1-piperidii 2,6-dimetil-l-piperazinocarbo; 0,66 mmol) e a mistura foi adicionou-se solução aquosa foi agitada durante 15 min e s extractos combinados foram em vácuo para dar o produto por cromatografia. A eluição deu (277, 6S) -4 - {[4—(2—{4—[(4— li1} 2 oxoetil)feniljmetil}-:ilato de 1,1-dimetiletilo (143 mg) . §H (CDCI3, 400 MHz) 1,30 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 2, 12 (2H, dd) , 2,59 (2H, d) , 3,29 (1H, m) , 3,38 (1H, m) , 3,86 (1H, m) , 4,07 (2H, m) , 6,87 (2H, t) , 7,20 (2H, m), 7 1,06 (1H, m) , 1,27 (6H, d) 1,93 (1H, m) , 2, 05 (1H, m) 2,88 (1H, m) , 3, 13 (1H, m) 3,45 (2H, s) , 3, 74 (2H, s) 4,50 (1H, m) , 6,50 (2H, m) 31 (2H, d). MS(ES): MH+ 539 A totalidade deste material foi dissolvida em DCM/TFA 2:1 e agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada e o composto em epígrafe base livre foi isolado utilizando um cartucho Isolute SCX. δΗ (CDCI3, 400 MHz) i, 01 (6H, d) , 1, 06 (1H, m) , 1 ,29 (1H, m) , 1,62 (2H, t) , 1, 93 (1H, m) , 2, 04 (1H, m) , 2, , 74 (2H, d) , 2,83-2 ,94 (3H, m) , 3 ,12 (1H, m) , 3 ,36 (2H, m) , 3, 46 (2H , s) , 3,73 (2H, s) , 3, 86 (1H, m) , 4, 51 (1H, m) , 6 , 55 (2H, m) , 6,86 (2H, t) , 7, 20 (2H, m) , 7,2 6 (2H, d) . MS (ES ) : MH+ 439 89 ΡΕ1907374 A totalidade deste material foi convertida no sal dicloridrato do composto em epígrafe (104 mg).

Exemplo 2 N- (3-Fluorofenil)-1-[(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metiljfenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)

Uma mistura de D8 (115 mg, 0,3 mmol), DCC suportada em polímero (270 mg, 1,7 mmol/g, 0,45 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (55 mg, 0,36 mmol) em DMF/DCM 2:1 (3 mL) foi tratada com D5b (58 mg, 0,3 mmol) e agitada de um dia para o outro. Adicionou-se resinas sequestrantes (PS-trisamina, PS-isocianato e Si-carbonato) conjuntamente com DCM (~3 mL) . A mistura foi agitada durante ~2 h e depois filtrada e concentrada. A cromatografia (0-60% de EtOAc/pentano) deu (2S)-4-{[4-(2-{4-[(3-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazino-carboxilato de fenilmetilo (81,6 mg). MS(ES): MH+ 559. A totalidade deste material foi hidrogenada em MeOH (~5 mL) com catalisador de Pd a 10% sobre C (~20 mg) 90 ΡΕ1907374 durante 2 h. A cromatografia (0-20% de MeOH/DCM) deu o composto em epígrafe ( 29,6 mg) . δΗ (CDC13, 400 MHz ) 7,26 (2H, d) , 7,20 (2H, m) , 7, 06 (1H, q) 1, 6,36 (1H, m) , 6,31 (1H, m) , 6,25 (1H, m) , 4,52 (1H, m) 1, 3,86 (1H, m) , 3, 73 (2H, s) , 3,66 (1H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,41 (1H, m) , 2,84- 3,16 (6H, m) , 2, 76 (2H , d), 2,03- -2, 13 (2H, m) , 1,94 (1H, m) , 1, 78 (1H, t) , 1 ,34 (1H, m) , 1 , 05 (4H, m; ) . MS (ES) : MH+ 425. A totalidade deste material foi tratada com 1,1 eq de HC1 1 M em Et2<3 para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe (25 mg). MS (ES): MH+ 425.

Exemplo 2: Método alternativo (A) N-(3-fluorofenil)-1-[(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)

Uma solução de D19 (83,01 g, 0,158 mol) em DCM (900 mL) foi dividida em duas porções e cada uma foi arrefecida a 0°C e tratada com TFA (100 mL). Após agitação durante 0,5 h a 0°C as reacções foram aquecidas até à temperatura ambiente e agitadas durante 3,25 h. O solvente foi removido em vácuo e os resíduos combinados e partilhados entre DCM e solução de NaOH 2 Μ. A fase aquosa foi re-extraída com DCM (x2) as fases orgânicas combinadas foram depois lavadas com NaOH 2 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Os extractos orgânicos foram secos e concentrados em vácuo para um sólido esbranquiçado. A fase 91 ΡΕ1907374 de NaOH foi re-extraída com DCM, que foi seco e concentrado para dar mais um lote de espuma branca. Os dois lotes foram combinados para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (66,94 g). MS (ES): MH+ 425.

Este material (66,22 g, 0,156 mmol) foi dissolvido em EtOAc (1,71) a 45-50°C para dar uma solução amarela pálida homogénea que foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e purgada com árgon. Adicionou-se HC1 1 M em Et20 (156 mL, 0,156 M) com agitação vigorosa e após mais 15 min, o precipitado branco cremoso resultante foi recolhido por filtração sob uma camada de árgon. Este foi lavado com mais EtOAc (0,81) e parcialmente seco no filtro sob uma camada de árgon durante 15 min. 0 sólido foi adicionalmente seco a 80°C em vácuo para dar o sal cloridrato do composto em epígrafe (58,95 g). MS (ES): MH+ 425.

Exemplo 2: Método alternativo (B) N- (3-fluorofenil)-1-[(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metiljfenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)

Uma mistura de D60 (20 g, 0, 038 mol) e ácido sulfúrico 1 M (80 mL, 4 vol) foi aquecida a 55°C ± 3°C e a suspensão foi agitada durante 90 min. A solução foi arrefecida a 25°C e extraída com i-PrOAc (100 mL, 5 vol). A solução de ácido sulfúrico foi diluída com i-PrOAc fresco (100 mL, 5 vol) e a mistura basificada até pH 12-14 por adição lenta de hidróxido de sódio a 32% p/p (23 g, 1,15 em 92 ΡΕ1907374 peso), mantendo a temperatura entre 20°C e 30°C. A camada aquosa foi separada, extraída mais duas vezes com i-PrOAc (2 x 100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso a 20% p/v (60 mL, 3 vol). A solução orgânica foi destilada à pressão atmosférica até um volume final de 200 mL e diluída com i-PrOAc fresco (100 mL, 5 vol) . A solução foi aquecida a refluxo, filtrada a quente através de um papel de filtro e destilada à pressão atmosférica até um volume final de 200 mL. A solução foi depois lentamente arrefecida a 30°C ao longo de 1 h e a suspensão resultante foi arrefecida a 5°C e agitada durante 45 min. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com i-PrOAc gelado (2x2 vol) e seco em vácuo de um dia para o outro para dar o produto em epígrafe (12, 63 g) . δΗ (CDC1; 3, 400 MHz) 7,27 (2H, d), 7, 20 (2H, m) , 7, 06 (1H, q), 6,37 (1H, m) , 6,32 (1H, m) , 6,25 (1H, m) , 4, 52 (1H, m) , 3, 86 (1H, m) , 3, 74 (2H, s), 3,61 (1H, m) , 3, 46 (2H, s) , 3, 41 (1H, m) , 3,12 (1H, m), 2,81- 2,94 (4H, m) I 2, 73 (2H, m) , 1,92- 2, 06 (3H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,30 (1H, m), 1,07 (1H, m), 0,99 (3H, d).

Os exemplos seguintes, E3-E11, foram preparados a partir de D8 e das aminas indicadas na tabela utilizando métodos semelhantes aos descritos para o Exemplo 2, embora se utilizasse MP-carbonato em vez de Si-carbonato no passo de formação da amida e se utilizasse negro de paládio em vez de Pd a 10% sobre C no passo de desprotecção. ΡΕ1907374 93

Os compostos têm a estrutura geral:

em que YR3 está exemplificado na tabela seguinte.

Exemplo Precursor amina Composto YR3 MH4, 3 D2 N- (4-Fluorofenil)-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-acetil]-4-piperidinamina (E3) 4^0* 425 4 DIOb 3—({1—[(4—{[(3S)-3-Metil-l-piperazinil]metil}-f enil)acetil] -4-piperidinil}amino)-benzonitrilo (E4) //X, 432 5 Dllb 4—({1—[(4—{[(3S)-3-Metil-l-piperazinil] -metil}-fenil)acetil]-4-piperidinilJamino)-benzonitrilo (E5) À í^ftH K 432 6 N- (3,4-D-ifluorofenil)-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina (E6) *JX 443 7 N- [4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina (E7) N 455 8 D15 (3S)-l-{[4-(2-{4-[(4-Fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil ] metil}-3-metilpiperazina (E8) rV 426 9 D14 (3S)-l-{[4-(2-{4-[(3-Fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (E9) 426 94 ΡΕ1907374 (continuação)

Exemplo Precursor amina Composto YR3 MH+ 10 D21 1-[(4-([(3S) -3-Metil-l-piperazinil]-metil}-fenil)aoetil]-N-[(3-^trifluo-rcmetil)fenil]-4^piperidinamina (E10) H * 475 11 D23 1-[(4-([(3S) -3-Metil-l-piperazinil]-metil}-fenil)acetil] -N-[(4-trifluoro-metil)fenil]-4-piperidinamina (Eli) H 475 O exemplo seguinte, E12, foi preparado a partir de D26 e da amina indicada na tabela utilizando um método semelhante ao descrito para o Exemplo 2, embora se utilizasse MP-carbonato em vez de Si-carbonato no passo de formação da amida e se utilizasse negro de paládio em vez de Pd a 10% sobre C no passo de desprotecção.

Os compostos têm a estrutura geral:

em que YR3 está exemplificado na tabela seguinte.

Exemplo Precursor amina Composto YR3 MH4, N- (3-Fluorofenil)-1-([4-(1- 12 D5b piperazinilmetil)fenil]acetil) 411 -4-piperidinamina (E12) H 95 ΡΕ1907374

Exemplo 13 N-(3-Fluorofenil)-1-[(4-{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]-metiljfenil)acetil]-4-piperidinamina (E13)

Uma solução de D29 (136 mg, 0,24 mmol) foi hidrogenada em MeOH (5 mL) com catalisador negro de paládio (68 mg) durante 0,75 h. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo para dar um óleo em bruto amarelo pálido que foi purificado por cromatografia. A eluição com 0-10% de (NH3 2 M em MeOH) /DCM deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (38 mg). δΗ (CDCI3, 400 MHz) 7,27 (2H, d), 7 , 20 (2H, d), 7 ,07 (1H, q), 6,37 (1H , m) , 6,31 (1H, m) , 6,25 (1H , cl) , 4,52 (1H, m) , 3,86 (1H, m) , 3, 74 (2H, s) , 3,62 (1H , m) , 3,47 (2H, s) , 3,42 (1H, m) , 3, 13 (1H, m) , 2,90 (4H , m) , 2,75 (2H, m) , 2,00 (4H, m) , 1,69 (1H, t) , 1,30 (1H, m) , 1, 06 (1H, m), 1,02 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 425. A totalidade deste material foi tratada com 1,1 eq . de HC1 1 M em Et20 para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe (41 mg). MS (ES): MH+ 425.

Os exemplos seguintes, E14-E20, foram preparados a partir de D28 e das aminas indicadas na tabela utilizando 96 ΡΕ1907374 métodos semelhantes aos descritos para o Exemplo 2, embora se utilizasse MP-carbonato em vez de Si-carbonato no passo de formação da amida e se utilizasse negro de paládio em vez de Pd a 10% sobre C no passo de desprotecção.

Os compostos têm a estrutura geral:

em que YR3 está exemplificado na tabela seguinte.

Exemplo Precursor amina Composto YR3 MH1, 14 D9b N- (3,4-Difluorofenil)-1-[(4—{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]inetil}fenil)-acetil]-4-piperidinamina (E14) jjCC íf T 443 15 D15 (3J?)-l-{ [4— (2—{4— [ (4-Fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)f enil]metil}-3-metilpiperazina (E15) ijy' 426 16 D14 (3J?)-l-{ [4-(2—{4— [ (3-Fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil ] metil}-3-metilpiperazina (Ξ16) OX 426 17 D31 4—({1—[(4—{[(3R)-3-Metil-l-piperazinil]metil)-fenil)acetil]-4-piperidinil)oxi)-benzonitrilo (E17) 433 18 Dllb 4—({1—[(4—{[(3R)-3-Metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidiniljamino)-benzonitrilo (E18) H 432 97 ΡΕ1907374 (continuação)

Exemplo Precursor amina Composto YR3 MH+ 3- ({1- [ (4-{ [ (3R) -3-Metil-l- 19 DIOb piperazinil ] metil}-fenil)acetil]-4- ^jAAcn 432 piperidinil}amino)-benzonitrilo (E19) l-[ (4—{[ (3R) -3-Metil-l-piperazinil] - 20 D21 metil}fenil)-acetil] -N-[3-(trifluoro- 475 metil)fenil]-4-piperidinamina (E20) H *

Exemplo 21 N- (3-Fluorofenil)-1-[(3-(metiloxi)-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil} fenil)acetil]-4-piperidinamina (E21)

Uma solução de D37 (42 mg, 0,075 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com TFA (1,3 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob árgon. O solvente foi removido em vácuo e o residuo partilhado entre DCM e água. A fase aquosa foi basificada até pH 14 com solução de NaOH 2 M e depois extraída com EtOAc (x3). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (20 mg) . δπ (CDCI3, 250 MHz) 7,27 (1H, d), 7,07 (1H, q) , 6,79 (2H, m) , 6,22- 98 ΡΕ1907374 6,41 (3H, m) , 4,52 (1H, m) , 3, 87 (1H, m) , 3,81 (3H , s) , 3, 74 (2H, s) , 3,65 (1H, m) , 3, 54 (2H, s), 3,40 (1H , m) , 3, 14 (1H, m) , 2,79-2,97 (6 H, nf ) , 1,92-2,22 (4H, m) , 1, 77 (1H, m) , 1 ,27 (1H, m) , 1, 07 (1H, m) , 1,02 (3H , d) . MS (ES) : MH+ 455. A totalidade deste material foi tratada com HC1 1 M em Et20 (40 pL) para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe como um sólido creme (14 mg). MS (ES): MH+ 455.

Exemplo 22 2-Fluoro-5-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (E22)

A uma solução de D40 (133 mg, 0,24 mmol) em DCM (4 mL) arrefecida num banho de gelo adicionou-se TFA (1 mL) . A mistura foi agitada durante lhe depois aquecida até á temperatura ambiente e agitada durante 2 h. 0 solvente foi removido em vácuo e a purificação por cromato-grafia eluindo com 0-10% de (NH3 2 M em MeOH) /DCM seguida por MDAP deu o composto em epígrafe como um sólido transparente (58,5 mg). δΗ (CDCI3, 400 MHz) 7,31 (2H, d), 99 ΡΕ1907374 7, 21 (2H, d) , 7,07 (2H, m) , 7, 00 (1H, m) , 5,38 (1H, d) 3, 94 (1H, m) , 3,55 (2H, s) , 3, 49 (4H, m) , 2,81-2,98 (5H m) , 2 , 75 (2H, m) , 2, 02 (3H, m) , 1, 69 (1H , t) , 1,46 (2H, m) 1,00 (3Η, d). MS (ES): MH+ 450. A totalidade deste material foi dissolvida em DCM e tratada com HC1 1 M em Et20 (143 pL) para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe (75 mg) . MS (ES) : MH+ 450.

Exemplo 23 1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-propanoíl]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina (E23)

A uma mistura de D41 (100 mg, 0,282 mmol) e (2R, 6S)-2,6-dimetil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dime-tiletilo (61 mg, 0,283 mmol) em 1,2-DCE (5 mL) adicionou-se tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio (90 mg, 0,423 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCCb, a mistura foi agitada durante 15 min e depois extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia eluindo com 0-100% de EtOAc/pen-tano para dar (2R,6S)-4-{[4-(3-{4-[(4-fluorofenil)amino]-1- 100 ΡΕ1907374 piperidinyl}-3-oxopropil)fenil]metil}-2,6-dimetil-l-pipera-zinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo. MS (ES): MH+ 553. A totalidade deste material foi dissolvida em DCM/TFA 2:1 (3 mL) e agitado durante 1,5 h. A mistura foi concentrada e o composto em epígrafe (100 mg) foi isolado utilizando um cartucho Isolute SCX. δΗ (CDCI3, 400 MHz) 7,23 (2H, d) , 7,17 (2H, d), 6,88 (2H, t) , 6,53 (2H, m) , 4,52 (1H, m) , 3, 79 (1H, m) , 3,42 (4H, m) , 3,09 (1H, m) , 2,94 (4H, m) , 2,83 (1H, m) , 2,75 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 2,03 (2H, m) , 1,59 (2H, t), 1,29 (1H, m) , 1,17 (1H, m) , 1,02 (6H, d) . MS (ES) : MH+ 453. A totalidade deste material foi dissolvida em DCM e tratada com HC1 1 M em Et20 (243 pL) para dar sal clori-drato do composto em epígrafe (98 mg). MS (ES): MH+ 453. 0 exemplo seguinte, E24, foi preparado a partir de D42 utilizando um método semelhante ao descrito para o Exemplo 23.

Os compostos têm a estrutura geral:

em que YR3 está exemplificado na tabela seguinte. 101 ΡΕ1907374

Exemplo Composto YR3 MH* 1-[3-(4—{[(3 R, 5 S) -3,5-Dimetil-l- - fs 24 piperazinil]metil}fenil)-prcpanoil] -N- N 453 (3-fluorof enil)-4-piperidinamina (E24)

Exemplo 25 N—(4—Fluorofenil)—1—[3—(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)propanoíl]-4-piperidinamina (E25)

A uma mistura de D41 (100 mg, 0,282 mmol) e (25)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo (66 mg, 0,281 mmol) em 1,2-DCE (5 mL) adicionou-se tri(acetoxi)- boro-hidreto de sódio (90 mg, 0,423 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCCb, a mistura foi agitada durante 15 min e depois foi extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia eluindo com 0-100% de EtOAc/pentano para dar (25)-4-{[4—(3—{4—[(4-fluorofenil)amino]-1-piperidinil}-3-oxopropil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinocarboxilato de fenilmetilo. MS (ES): MH+ 572. 102 ΡΕ1907374 A totalidade deste material foi hidrogenada em MeOH (5 mL) com catalisador de Pd a 10% sobre C (20 mg) durante 2,5 h. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por MD AP para dar o composto em epígrafe (69 mg) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 7, 24 (2H, d) , 7, 17 (2H, s) , 6,88 (2H, t) , 6,53 (2H, m) , 4, 51 (1H, m) , 3, 79 (1H, m) , 3,43 (4H, m) , 3,09 (1H, m) , 2, 73- -2,98 (8H, m) , 2,63 (2H, t) , 1, 96- -2, 06 (5H, m) , 1,27 (1H, m) , 1, 15 (1H, m) , 1, 00 (3H, d). MS (ES): MH+ 439. A totalidade deste material foi tratada com HC1 1 M em Et20 (174 pL) para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe (69 mg). MS (ES): MH+ 439. O exemplo seguinte, E26, foi preparado a partir de D42 utilizando um método semelhante ao descrito para o Exemplo 25.

Os compostos têm a estrutura geral:

em que YR3 está exemplificado na tabela a seguir. 103 ΡΕ1907374

Exemplo Composto YR3 MH*1 N-(3-Fluorofenil)-1-[3-(4-{[(3S) -3- fS 26 metil-l-piperazinil] -metil}fenil)- 439 propanoíl]-4^piperidinamina (E26) N

Exemplo 27 1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-propanoíl]-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina (E27)

Uma mistura de D46 (100 mg, 0,27 mmol), DCC suportada em polímero (310 mg, 1,3 mmol/g, 0,40 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (50 mg, 0,324 mmol) em DMF/DCM 2:1 (3 mL) foi tratada com D2 (51 mg, 0,26 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se resinas sequestrantes (PS-trisamina, PS-isocianato e Si-carbonato) conjuntamente com DCM (~3 mL). A mistura foi agitada durante ~3 h e depois filtrada e concentrada para dar (2P,6S)-4-{ [4—(2—{4—[(4-fluorofenil)amino]-1-piperidinil} -1-metil-2-oxoetil)fenil]metil}-2,6-dimetil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. MS (ES): MH+ 553. A totalidade deste material foi dissolvida em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) e depois agitada durante 1,5 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo reevaporado de tolueno 104 ΡΕ1907374 e éter. A purificação utilizando um cartucho Isolute SCX eluindo com MeOH seguido por NH3 2 M em MeOH deu o composto em epígrafe. MS (ES): MH+ 453. A totalidade deste material foi dissolvida em DCM e tratada com 1,1 eq de HC1 1 M em éter para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe (122 mg). MS (ES): MH+ 453. O exemplo seguinte, E28, foi preparado a partir de D46 e D5b utilizando um método semelhante ao descrito para o Exemplo 27.

Os compostos têm a estrutura geral:

em que YR3 está exemplificado na tabela seguinte.

Exemplo Composto YR3 MEf 28 1- [2- (4- ([ (3R, 5 S) -3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil)fenil)^prppanoil]-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (E28) H 453

Exemplo 2 9 l-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-metilpropanoíl]-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina (E29) 105 ΡΕ1907374

Uma mistura de D48 (100 mg, 0,256 mmol), DCC suportada em polímero (296 mg, 1,3 inmol/g, 0,385 inmol) e 1-hidroxibenzotriazole (18 mg, 0,128 mmol) em DMF/DCM 1:4 (5 mL) foi tratada com D2 (50 mg, 0,256 mmol) e a mistura agitada de um dia para o outro. Adicionou-se resinas sequestrantes (PS-trisamina, PS-isocianato e Si-carbonato), a mistura foi agitada durante 2 h e depois filtrada e concentrada para dar (2R, 6S)-4-{[4-(2-{4-[(4-fluorofenil)-amino]-1-piperidinil}-1,1-dimetil-2-oxoetil)-feniljmetil}-2,6-dimetil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo, MS (ES): MH+ 567. A totalidade deste material foi tratada com HC1 4 M em 1,4-dioxano (2 mL) durante 1 h. Os solventes foram removidos em vácuo para dar o sal dicloridrato do composto em epígrafe (115 mg). MS (ES): MH+ 467.

Os exemplos seguintes, E30-E31, foram preparados a partir de D48 e da amina precursora indicada na tabela utilizando métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 29.

Os compostos têm a estrutura geral: 106 ΡΕ1907374

em que YR3 está exemplificado na tabela seguinte.

Exemplo Precursor amina Composto YR3 MH* 30 D5b 1-[2-(4—{[(3R,5S)-3,5-Dimetil-l^pipe-razinil] -metil}fenil) -2-metilpropanoil] -N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (E30) H 467 31 D15 (3R, 5S) -l-{4-(2—{4—[(4-Fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-1,l-dimetil-2-oxoetil)fe-nil]metil}-3,5-ddmetilpiperazina (E31) vO" 468

Exemplo 32 N-(3-Fluorofenil)-1-[3-(5-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-2-piridinil)propanoíl]-4-piperidinamina (E32)

Uma solução de D52 (47 mg, 0,082 mmol) foi hidro-genada em MeOH (4 mL) com catalisador negro de paládio (23 mg) durante 1,5 h. A mistura reaccional foi processada e 107 ΡΕ1907374 purificada por cromatografia para dar o composto em epí-

grafe (4 mg) . δΗ (CDCls, 400 MHz) 8, 42 (1H, d) , 7,57 (1H, dd) , 7,20 (1H, • d), 00 o (1H, q), 6, 26- -6,41 (3H, m) , 4,50 (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 3,67 (1H, nf ) , 3,46 (2H, m) , 3,15 (3H, m) , 2,81- -2,98 (6H, m) , 2, 73 (2H, d) , 2,05 (3H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,39 (2H, m) , 1 , 06 (1H, , m ), 1, 02 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 440. A totalidade deste material foi convertida num sal cloridrato do composto em epígrafe (4 mg).

Exemplo 33 l-[(3-Cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-acetil]-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (E33)

A uma solução de D55 (156 mg, 0,28 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se TFA (5 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo partilhado entre DCM e água. A camada aquosa foi basificada até pH 14 com solução concentrada de NaOH e depois extraída com DCM (x3). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (118 mg). δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,43 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,09 (2H, m) , 108 ΡΕ1907374 6, 38 (1H, td) , 6, , 33 (1H, dd) , 6,26 (1H, m) , 4, , 52 (1H, m) , 3, 85 (1H, m) , 3, 70 (2H, s) , 3,62 (1H, m) , 3, 57 (2H, s) , 3, 44 (1H, m) , 3, 16 (1H, m) , 2,91 (4H, m) , 2, 77 (2H, m) , 2, 07 (3H, m) , 1, 78 (1H, t) , 1,33 (1H, m) , 1, 15 (1H, m) , 1, 02 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 459 /461. A totalidade deste material foi dissolvida em MeOH e tratada com HCl 1 M em Et2<3 (0,28 mL) para dar um sal cloridrato do composto em epígrafe (106 mg) . MS (ES) : MH+ 459/461.

Protocolo do ensaio FLIPR de agonista funcional de GPR38 24 horas antes do ensaio, células CHO-K1 exprimindo de forma estável o receptor GPR38 foram cultivadas (10000 células/poço) em placas de microtitulação de parede preta com 384 poços revestidos com poli-L-lisina, de fundo transparente (Greiner). No dia do ensaio, o meio foi aspirado das placas com células utilizando um lava células (deixando 10 pL de meio). As células foram imediatamente carregadas com tampão de carga [Tyrodes (água Elga + NaCl 145 mM + KC1 5 mM + HEPES 20 mM + glucose 10 mM + MgCl2 lmM) + CaCl2 1,5 mM + 0,714 mg/mL de Probenicid (pré-dissolvido em NaOH 1 M) + Negro Brilhante 0,25 mM + corante Fluo 4 2 μΜ] e incubadas a 37,5°C durante 1 hora.

As placas foram depois quantificadas num leitor de placas por imagiologia fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices). As placas de composto principal foram preparadas 109 ΡΕ1907374 em DMSO a 100%. Utilizou-se uma concentração acima de 3 mM (dando 12 μΜ de concentração final no ensaio) e esta foi diluída em série 1 em 4. 1 pL da placa principal foi transferido para uma placa filha, à qual se adicionou 50 pL de tampão de diluição do composto (Tyrodes + BSA a 1 mg/mL + CaCl2 1,5 mM) . No FLIPR, adicionou-se 10 pL do composto de teste às células e mediu-se as alterações de fluorescência durante um período de 1 minuto. A alteração máxima de fluorescência em relação à linha de base foi utilizada para determinas a resposta agonista e foram construídas curvas de resposta à concentração, utilizando uma equação logística a 4 parâmetros.

Compostos exemplificativos da invenção têm uma pEC5o > 6,5 no ensaio FLIPR.

Lisboa, 26 de outubro de 2012

Claims

ΡΕ1907374 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(D em que: A é fenilo ou um anel heteroarilo com 6 membros, opcionalmente substituído com halogéneo, C(i_ 4)alquilo ou C(i-4> alcoxi; R1 e R1 são independentemente, H ou C(i_4> alquilo; R2 é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de flúor, ciano, trifluorometilo e metoxi; X é (CR4R5)n; n é 1 ou
2; Y é NH, 0 ou CH2; R4 e R5 são seleccionados independentemente de hidrogénio e C (i-4> alquilo . 1 Composto de fórmula (I) ou um seu sal farma- 2 ceuticamente aceitável em que: 2 ΡΕ1907374 A é fenilo ou piridilo; R1 é hidrogénio ou metilo; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído; Y é NH ou 0; X é (CR4R5) n; n é 1 ou 2; e R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou metilo.
3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 2, em que o substituinte metileno(piperazini-lo) e X estão para um em relação ao outro no anel A.
4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R1 e R2 são diferentes de hidrogénio e os carbonos C* da piperazina têm a configuração 3R,5S.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 1-[(4—{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-acetil]-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina N-(3-fluorofenil)-1-[(4-{[(35)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina N-(4-fluorofenil)—1—[(4—{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina 3 ΡΕ1907374 3 — ({1— [ (4-{ [(35)-3-metil-l-piperazinil]metiljfenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo 4 —({1—[(4 —{[(35)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo N-(3,4-difluorofenil)-l-[(4-{[(35)-3-metil-l-piperazinil]-metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina N-[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]-1-[(4-{[(35)-3-meti1-1-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (35)-1-{[4—(2—{4—[(4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (35)-1-([4-(2-(4-((3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)fenil]metil}-3-imetilpiperazina 1-[(4—{[(35)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3 (trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina 1- [(4-{[(35)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina N- (3-fluorofenil)-1-{[4-(1-piperazinilmetil)fenil]acetil}-4-piperidinamina N- (3—f luorof enil) -1- [ ( 4 - { [ (3.R) -3-met il-l-piperazinil ] -metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina 4 ΡΕ1907374 N-(3,4-difluorofenil)-l-[ ( 4 - { [ (3R) -3-met il-l-piperazinil ] -metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (3.R) -1- { [4— (2—{4— [ (4-fluorofenil)oxi] -1-piperidinil} - 2-oxoetil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (3.R) -1- { [4— (2—{4— [ (3-fluorofenil)oxi] -1-piperidinil} - 2-oxoetil)fenil]metil}-3-metilpiperazina 4-({1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil] 4-piperidinil}oxi)benzonitrilo 4 —({1—[(4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil] 4-piperidinil}amino)benzonitrilo 3 —({1—[(4 —{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil] 4-piperidinil}amino)benzonitrilo 1_[ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina IV- (3 — f luorofenil) -1- [ (3 - (metiloxi) -4-{ [ (35) -3-metil-l-piperazinil] metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina 2-fluoro-5-({l-[ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo 5 ΡΕ1907374 1— [3—(4—{ [(35)55)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metiljfenil)-propanoí1]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina 1— [3—(4—{ [(35,55)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metiljfenil)-propanoil]-N- (3-fluorofenil)-4-piperidinamina IV-(4-fluorofenil)-l-[3-(4-{ [ (35) -3-met il-l-piperazinil ] -metiljfenil)propanoil]-4-piperidinamina IV-(3-fluorofenil)-l-[3-(4-{ [ (35) -3-met il-l-piperazinil ] -metiljfenil)propanoil]-4-piperidinamina 1— [2—(4—{ [(35,55)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metiljfenil)-propanoil]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina 1— [2—(4—{ [(35,55)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metiljfenil)-propanoil]-N- (3-fluorofenil)-4-piperidinamina 1— [2—(4—{ [(35,55)-3,5-dimeti1-1-piperaz inil]metil}fenil)-2 metilpropanoí1]-N- (4-fluorofenil)-4-piperidinamina 1— [2—(4—{ [(35,55)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metiljfenil)-2 metilpropanoil]-N- (3-fluorofenil)-4-piperidinamina (35,55)-1-{[4—(2—{4—[(4-fluorofenil)oxij-1-piperidinil}-1,1-dimetil-2-oxoetil)fenil]metil}-3,5-dimetilpiperazina IV-(3-fluorofenil)-l-[3-(5-{ [ (35) -3-met il-l-piperazinil ] -metil}-2-piridinil)propanoil]-4-piperidinamina 6 ΡΕ1907374 1-[(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-acetil]-N- (3 — fluorofenil)-4-piperidinamina N- (2-fluorofenil)-l-[(4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina IV-(3-fluorofenil)-l-[ (5 - { [ (3 S) -3-met il-l-piperazinil ] -metil}-2-piridinil)acetil]-4-piperidinamina 2 —({1— [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metiljfenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo cloridrato de 2-fluoro-4-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazi-nil] metiljfenil)acetil]-4-piperidinil}amino)-benzonitrilo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é Λ7-(3-fluorofenil)-1-[ (4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metiljfenil]acetil}-4-piperidinamina.
7. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações q a 6 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças ou patologias mediadas por receptores GPR38, em que as doenças ou patologias são doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndroma do intestino irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico após cirurgia ou outra manipulação, emese, esta-se gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças 7 ΡΕ1907374 como diabetes e/ou pela administração de outros fármacos, doença de Crohn, colite, caquexia associada a doenças avançadas como cancro e/ou o seu tratamento, caquexia relacionada com apetite/metabolismo e outras doenças como incontinência .
8. Processo para a preparação de um composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que A é fenilo e X é CH2 que compreende a) a reacção de um composto de fórmula (II)

em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I) e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado, com um composto de fórmula (III)

em que Y e R3 são como definidos para a fórmula (I), em condições reaccionais adequadas para uma alquilação redu-tiva, num solvente ; e ΡΕ1907374 b) em seguida efectuar opcionalmente uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.
9. Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (III), processo esse que compreende a reacçao de um composto de fórmula (IV)

H

em que R3 e Y são como definidos em relação à fórmula (I) na reivindicação 1, com um composto de fórmula (V)

ÍV) na presença de um reagente de acoplamento adequado.
10. Processo para a preparaçao de um composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com 9 ΡΕ1907374 qualquer das reivindicações 1 a 6 em que A é fenilo e X é CH2 que compreende a) fazer reagir um composto de fórmula (VI),

(VI) em que R1 e R2 são como definidos em relação à fórmula (I) e Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado, com um composto de fórmula (IV) na presença de um reagente de acoplamento adequado, num solvente adequado; e b) em seguida efectuar opcionalmente uma ou mais das seguintes reacções: 1. Converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); 2. Remover qualquer grupo protector; 3. Formar um sal farmacêutico aceitável adequado ou solvato do composto assim formado.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula (VI), que compreende hidrólise e descarboxilação de um composto de fórmula (VII) 10 ΡΕ1907374

em que R1 e R2 sao como definidos na reivindicação 12 e P é um grupo alquilo adequado.
12. Composto de fórmula (III), (VI) ou (VII) em que R1, R2, R3 e Y são como definidos em relação à fórmula (I) na reivindicação 1, Q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado e P é um grupo alquilo adequado

(Vi) 11 ΡΕ1907374
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.
14. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13. Lisboa, 26 de outubro de 2012 1 ΡΕ1907374 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na * TO 9440185 A * EF 638483? A * TO· 962362S A » OE13805822 * OS 6185SS5· A » TO· 99215846 A *· V¥G 0185694 A * TO :3166820 A *· TO 0168621 A * 'TO 61 66822 A Descrição * JPS713S284 8 * EP 887838 A * Jp99249620 B « WO 02092592 A * WO 06027697 A « US 2936055156 A * WO 2004SQ95S8 A, L.G :Bte;bgf9> M. F. Brosm, MM, Hapvmú senâ C,S, Poss * WO 2805116000 A, Eppie, R, Literatura que não é de patentes citada na Descrição FEiSKNEft st at «bís*kms, 1889.. vol 284, 2164 SGMi «í si.. Ofo, Os. Sei, 1892., *®f, 37, 1562 CHRSST£>FiD£S«isi Gat, 197g,vd.20s 102 SOfHKMIS si st Semst. J. Sastraeraterat, 1987, íísL 22, 781 \'AH ÁSSCHE si at E«r J. PfsrnnacàL, 1397, vot 337,267 «A7HÍS; MALBERT, Aíb, J, PhysíGL· 1998, vsi, £74, S80 PEETERS et «L of tse GssíroMesfesI Tirsct in A^aesiihssss. Sp?fsesgr-¥erisg, 1939, 30-51 CARRERAS st st ArasS* Sachem., 20D2, v-si. 306, 146 FUStESS St at Au&m, Mernmeá, 2901, wt 92,28 FESTOSA ai st Ah, J. Hum. Gsmt, 2902, *ot 70, 72 AUmBE si aLS®. Dss, Sd, 1§§S, vot 41,715-716 BEPOORTERE et aí, ftfeaesgssiroesiiB^ StetiLt 2001, ml 1:3, SS O st sL JBm&<#hk>dkmsS C&sasfe&y, 2904, vot 47 <7), 1704-1708 J, Pham, Sd.f 1977, voL 86,1-19 <}> MARCH, Atívarassí! Orgsnfc Dfíemis&, J me# 6 Sons, 1992. 417-416 Jt.®SARCR. Aávsnceci agaste Oieíiásíry. J Witey & Sons, 1992, 1194 S.L, BUCHWALB st st 9, Am. Omn. Soc.< 2080, «st, 122,1360-1370 A. 7SS8SELÍW ei st Ern^eJsMn^cfmc^id ChSBáàry, 1986, ml 21 (S>, 397-402 Jt.F. HART¥»G «t st jjim.Ctmm.See., 2002, vst 124,12557-1 £568 SREERE TJW. Profecte* grouj» to orsanie s^ífse- A, TRO&ÍEUK ; P, OEMERSEMAfí ; R. ROVER; P. GAYRAL; 4. FGURRiAT. Eltxssmm Jowm! <* Medicinai dmyúslry, 1986, vot 21 $5), 387-402