KR20080037663A - 벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 약리학적 활성을 갖는 신규 벤질피페라진 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 다양한 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
GPR38은 펩티드 모틸린 (motilin)에 대해 높은 친화도를 갖는 7-막횡단의 G-단백질 커플링된 수용체이며 (문헌 [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184]), 이는 내재적 (endogenous) 모틸린이 상기 수용체를 통해 그의 모든 또는 대부분의 활성을 나타낸다는 것을 시사한다.
모틸린은 위장관, 특히 십이지장-공장 영역에서 내분비-유사 세포 내에 다량 발견되는 22개 아미노산 펩티드이다. 공복 동안에, 상기 펩티드는 위 내의 제3 단계 이동성 복합 활성의 개시와 관련된다고 공지되어 있으며 (문헌 [Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562]), 이는 위장운동촉진 활성 메카니즘에서의 역할을 시사한다. 모틸린은 또한 급식, 헛급식, 위 팽창 동안에, 또는 경구 또는 정맥내 영양소 적용에 의해 장으로부터 방출되며 (문헌 [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102]; 문헌 [Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781]), 이 는 급식 동안 운동 패턴의 조절에 있어서 상기 펩티드에 대한 추가적 역할을 시사한다.
동물 또는 인간에서, 모틸린은 위장관 운동을 증가시키고, 공복 및 급식 조건 동안에 위 배출 및 항문 방향의 장 추진을 증진시킨다고 오랫동안 공지되어 왔다. 이러한 활성은 적어도 장의 콜린성 흥분 기능의 촉진에 1차적으로 기인한다고 여겨지고 (문헌 [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]), 또한 아마도 미주신경의 활성화를 수반한다고 여겨진다 (문헌 [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]). 또한, 보다 높은 농도의 모틸린은 근육의 작은 수축을 바로 유발한다 (문헌 [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]).
항생제 에리트로마이신은 상기 기재된 항생제 특성 이외에도 모틸린의 위장관 활성과 유사하다고 밝혀졌다 (문헌 [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verla g, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51] 참조). 보다 최근에, 에리트로마이신은 모틸린의 기능과 유사한 능력을 입증하며, GPR38 수용체를 활성화시킨다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]). 또한, 이러한 비-펩티드 모틸린 수용체 효능제의 효용성 덕분에, 적어도 몇몇 임상 연구가 모틸린 수용체 효능제의 임상적 잠재성을 심사하기 위해 이루어졌다. 이들 연구는 위마비, 예컨대 기능성 소화불량 및 당뇨병성 위마비와 관련된 다양한 증상에서 위 배출을 증가시키는 능력을 일관되게 입증하였다. 추가로, 에리트로마이신은 인간 의 하부 식도 괄약근 압력을 증가시킨다고 밝혀졌고, 이는 위 배출의 증가와 함께 위식도 역류 장애 (GERD)의 치료에서의 역할을 시사한다. 최종적으로, 에리트로마이신은 장 추진 활성을 증진시키는데 사용되어 왔으며, 이는 가성 장 폐색증 (pseudoobstruction) 및 결장 운동 부전을 수반한 증상의 치료에 있어서의 임상적 유용성을 제공한다 (문헌 [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51]).
따라서, GPR38 수용체에서의 효능제가 모틸린의 활성과 유사할 것이라는 것, 및 운동저하, 특히 기능성 장 장애, 예컨대 GERD, 기능성 소화불량 (FD) 및 과민성 장 증후군 (IBS)과 관련된 위장관 장애의 치료에 있어서의 임상적 유용성을 제공할 것이라는 것이 기대된다. 상기 화합물은 또한 여타 GI 증상 (원인이 공지되었고, GI 운동이 감소되는)의 치료에도 유용할 것이다. 상기 증상으로는, 다양한 질환, 예컨대 신경병증과 관련된 질환 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 변비; 장 가성-폐색증; 수술 또는 소정의 여타 처치 후 마비성 장폐색증; 다양한 질환, 예컨대 당뇨병 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 위 정체 또는 운동저하가 있다. 흥미롭게도, 모틸린 또는 에리트로마이신이 미주신경을 활성화시키는 능력, 상기 신경과 급식 거동의 변화와의 관련 (예를 들어, 문헌 [Fumess et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28]) 및 비만증과 관련된 유전자좌 (locus)의 마커 (D13S257 (13q14.11) 내지 D13S258 (13q21.33)) 내 GPR38의 염색체 위치 (앙상블 (Ensembl) 기준: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)) (문헌 [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72])는 또한 GPR38 수용체에서 활성인 효능제가 위장관 운동을 증진시키는 것 이외에도, 적어도 식욕 저하 또는 악액질이 어느 정도 존재하는 환자에서 섭식 거동을 수월하게 할 것이라는 것을 시사한다. 그러한 활성은 상기 수용체에서의 효능제가, 예를 들어 암의 치료와 관련된 징후, 또는 암 그 자체의 존재에 의한 징후의 치료에 있어서 임상적 유용성을 제공할 것이라는 것을 나타낸다.
위장관 운동을 증진시키는 모틸린 수용체 효능제의 능력 이외에도, 모틸린 유전자 다형성과 크론 질환 (Crohn's disease)과의 관련 (문헌 [Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710]) 및 대장염 도중 모틸린 수용체 밀도의 변화 (문헌 [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55])는 일반적으로 염증성 장 증상의 치료를 위한 모틸린 수용체에서의 효능제에 대한 유용성을 시사한다.
최종적으로, GPR38은 또한 위장관 외부 영역에서도 발견된다. 이들 영역에는 뇌하수체, 지방 조직, 방광, 및 뇌의 특정 영역이 포함된다. 뇌하수체 내의 존재는 뇌하수체 기능 증진에 있어서의 임상적 유용성, 예컨대 성장 호르몬 분비촉진제의 방출을 시사하고, 지방 조직 내의 존재는 다시 체중 조절의 역할을 시사하고, 방광 내의 존재는 실금의 치료에 있어서 상기 수용체에서의 효능제의 역할을 시사한다. 뇌 내의 GPR38의 존재는 이미 언급된 위장관 및 급식 유용성을 지지하고, 또한, 보다 넓은 범위의 미주신경-시상하부 기능에 있어서의 수용체의 관련을 시사한다.
WO9410185, EP838469, WO9823629, DE19805822 및 US6165985에는 위장관 운동 에 관한 장애에 사용하기 위한, GPR38을 표적으로 하는 에리트로마이신 유도체가 청구되어 있다. WO9921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621 및 WO0168622에는 GPR38 수용체의 일련의 소분자 길항제가 개시되어 있다. JP07138284 및 EP807639에는 펩티드 효능제가 개시되어 있다. JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 및 문헌 [Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)]에는 일련의 소분자 효능제가 개시되어 있다.
본원에서, GPR38 수용체의 부분 또는 완전 효능제를 제공하는 구조적으로 신규한 부류의 화합물이 발견되었다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
(식 중,
A는 할로겐, C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시로 임의로 치환된 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C(1-4)알킬이고;
R3은 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
X는 (CR4R5)n이고;
n는 1 또는 2이고;
Y는 NH, O 또는 CH2이고;
R4 및 R5는 수소 및 C(1-4)알킬로부터 독립적으로 선택됨)
R3이 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 이들 각각은 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, C(3-7)시클로알킬, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 페닐, NH2, NHR8, NR8R9, NHCOR8, NHSO2R8, C(O)CF3, C(O)C(1-4)알킬, C(O)C(3-7)시클로알킬, C(O)OC(1-4)알킬, C(O)OC(3-7)시클로알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)C(3-7)시클로알킬, CONH2, CONHR8, CONR8R9, SOR9, SO2R9, OSO2R9, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R9 (여기서, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, C(1-4)알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타냄)로부터 독립적으로 선택된다.
기로서, 또는 예컨대 알콕시 또는 히드록시알킬기의 부분으로서의 용어 "알 킬"은 모든 이성질체 형태의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 용어 "C(1-4)알킬"은 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 있다. 상기 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 나타내고, 용어 "할로"는 할로겐: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I)를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 불포화 고리를 나타낸다. 용어 헤테로아릴이 5원 기를 나타내는 경우, 그것은 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 추가의 1 내지 3개의 질소 원자를 임의로 함유할 수 있다. 헤테로아릴이 6원 기를 나타내는 경우, 그것은 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리의 예로는 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 있다.
본 발명의 한 실시양태에서,
A는 페닐 또는 피리딜이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 임의로 치환된 페닐이고;
Y는 NH 또는 O이고;
X는 (CR4R5)n이고;
n은 1 또는 2이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 실시양태에서,
A는 페닐이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 임의로 치환된 페닐이고;
Y는 NH 또는 O이고;
X는 (CR4R5)n이고;
n은 1 또는 2이고;
R4 및 R5는 모두 수소이다.
R3이 치환된 페닐인 경우, 그것은 플루오로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, (피페라지닐)메틸렌 치환체와 X는 고리 A를 가로질러 서로 파라 위치이다.
어떤 화학식 I의 화합물에서, 치환체의 성질에 따라 키랄 탄소 원자, 예컨대 "*"로 마킹된 탄소 원자가 존재하고, 따라서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그들의 혼합물, 예컨대 라세미체를 비롯한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 입체선택적 또는 비대칭적 합성에 의해 얻어질 수 있다. R1 및 R2가 모두 메틸인 바람직한 화학식 I의 화합물은 피페라진 C* 탄소가 시스 배열을 갖는 것이다.
본원의 어떤 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 그러한 호변이성질체 형태를 포함한다고 이해해야 한다.
본 발명의 적합한 화합물은
1-[(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E1),
N-(3-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E2),
N-(4-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E3),
3-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 (E4),
4-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]~4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 (E5),
N-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E6),
N-[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E7),
(3S)-1-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진 (E8),
(3S)-1-{[4-(2-{4-[(3-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진 (E9),
1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민 (E10),
1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민 (E11),
N-(3-플루오로페닐)-1-{[4-(1-피페라지닐메틸)페닐]아세틸}-4-피페리딘아민 (E12),
N-(3-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E13),
N-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E14),
(3R)-1-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진 (E15),
(3R)-1-{[4-(2-{4-[(3-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진 (E16),
4-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}옥시)벤조니트릴 (E17),
4-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 (E18),
3-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 (E19),
1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민 (E20),
N-(3-플루오로페닐)-1-[(3-(메틸옥시)-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸} 페닐)아세틸]-4-피페리딘아민 (E21),
2-플루오로-5-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 (E22),
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(4- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E23),
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(3- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E24),
N-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-4-피페리딘아민 (E25),
N-(3-플루오로페닐)-1-[3-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-4-피페리딘아민 (E26),
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E28),
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-메틸프로파노일]-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E29),
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-메틸프로파노일]-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E30),
(3R,5S)-1-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3,5-디메틸피페라진 (E31),
N-(3-플루오로페닐)-1-[3-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)프로파노일]-4-피페리딘아민 (E32),
1-[(3-클로로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (E33),
N-(2-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,
N-(3-플루오로페닐)-1-[(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)아세틸]-4-피페리딘아민,
2-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴, 및
2-플루오로-4-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드이다.
화학식 I의 화합물은 그의 산 부가염을 형성할 수 있다. 의약에 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물의 염은 제약상 허용되어야 한다는 것을 알 것이다. 제약상 허용되는 적합한 염은 당업자에게 명백할 것이고, 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들, 예컨대 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 형성된 산 부가염; 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 형성된 산 부가염을 포함한다. 어떤 화학식 I의 화합물은 1 당량 이상의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범주내에 포함한다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질 인 경우, 화학식 I의 화합물은 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 화학량론적 수화물 또는 용매화물 뿐만 아니라 가변량의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물도 그 범주내에 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 환원성 알킬화에 적합한 반응 조건을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에 환원제, 예컨대 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
(식 중, A는 페닐이고, X는 CH2임)
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
(식 중, Y 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
화학식 III의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R3 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
별법으로, 화학식 III의 화합물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Y가 NH인 화학식 IV의 화합물은 용매, 예컨대 디클로로에탄 중에 환원제, 예컨대 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드의 존재하에 적합한 아닐린 유도체를 적합하게 보호된 피페리딘-4-온, 예컨대 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-온과 반응시키는 것을 포함하는 환원성 알킬화 반응 이후, 하기 기재된 바와 같이 통상적인 기술에 의해 질소 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
또한, Y가 NH인 화학식 IV의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 적합한 촉매계, 예컨대 아세트산팔라듐 (II)/BINAP의 존재하에 적합한 아릴 할라이드를 적합하게 보호된 4-아미노피페리딘, 예컨대 (1-tert-부톡시카르보닐)-4-아미노피페리딘과 반응시키는 것을 포함하는 아릴화 반응 이후, 하기 기재된 바와 같이 통상적인 기술에 의해 질소 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
Y가 O인 화학식 IV의 화합물은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 트리페닐포스핀 및 디이소프로필아조디카르복실레이트의 존재하에 적합한 페놀 유도체를 적합하게 보호된 4-히드록시피레리딘, 예컨대 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시 피레리딘과 반응시키는 것을 포함하는 알킬화 반응 이후, 하기 기재된 바와 같이 통상적인 기술에 의해 질소 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 4-포르밀페닐아세트산의 경우, 문헌 [J.March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-브로모메틸페닐아세트산을 헥사메틸렌테트라민으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 VI의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, A가 페닐이고 X가 CH2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 추가의 방법을 제공한다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
별법으로, A가 페닐이고 X가 CH2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화학식 VI의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드를 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 수성 수산화나트륨을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 통상적인 가수분해 및 탈카르복실화시킨 후에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 가열하여 산성화 및 탈카르복실화시킴으 로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸임)
화학식 VII의 화합물은 문헌 [S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 환류하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 팔라듐 촉매하에, 화학식 VIII의 화합물을 적합한 디알킬 말로네이트, 예컨대 디에틸 말로네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, L은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, 브롬)이고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
화학식 VIII의 화합물은 환원성 아민화에 적합한 반응 조건을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에 환원제, 예컨대 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드의 존재하에 화학식 IX의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, L은 할로겐임)
또한, 화학식 VI의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 사용하여 화학식 X의 화합물을 통상적인 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸임)
화학식 X의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에 적합한 염 기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸이고, L은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, 브롬)임)
P가 메틸인 화학식 XI의 화합물은 트리메틸실릴 클로라이드의 존재하에 화학식 XII의 화합물을 메탄올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 시판중이다.
(식 중, L은 할로겐, 예컨대 브롬임)
본 발명은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N-디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 XIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, A가 치환된 페닐이고 X가 CH2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 C(1-4)알콕시이고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
별법으로, A가 치환된 페닐이고 X가 CH2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화학식 XIII의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드를 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 수성 수산화나트륨을 사용하여 화학식 XIV의 화합물을 통상적인 가수분해 및 탈카르복실화시킨 후에, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중에서 가열하여 산성화 및 탈카르복실화시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, Z는 C(1-4)알콕시이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸임)
화학식 XIV의 화합물은 환원성 아민화에 적합한 반응 조건을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에 환원제, 예컨대 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드의 존재하에 화학식 XV의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, Z는 C(1-4)알콕시이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸임)
화학식 XV의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 적합한 수성 산, 예컨대 묽은 염산을 사용하여 화학식 XVI의 화합물을 통상적인 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, Z는 C(1-4)알콕시이고, P는 알킬, 예컨대 에틸임)
화학식 XVI의 화합물은 문헌 [S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 환류하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 팔라듐 촉매하에, 화학식 XVII의 화합물을 적합한 디알킬 말로네이트, 예컨대 디에틸 말로네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, L은 할로겐, 예컨대 브롬이고, Z는 C(1-4)알콕시임)
화학식 XVII의 화합물은 문헌 [A. Tromelin et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol 21(5), p397-402]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, A가 페닐이고 X가 CMe2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질 소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
별법으로, A가 페닐이고 X가 CMe2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화학식 XVIII의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드를 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화리튬을 사용하여 화학식 XIX의 화합물을 통상적인 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질 소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸임)
화학식 XIX의 화합물은 문헌 [J. F. Hartwig et al, J.Am.Chem.Soc., 2002, vol 124, p12557-12565]에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에 적합한 염기, 예컨대 리튬 디(시클로헥실)아미드, 적합한 촉매계, 예컨대 비스(디벤질리덴) 팔라듐 (0)/트리(tert-부틸)포스핀의 존재하에 수행될 수 있다.
(식 중, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸임)
본 발명은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 XXI의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, A가 페닐이고 X가 CHMe인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
별법으로, A가 페닐이고 X가 CHMe인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화학식 XXI의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드를 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물은 수성 수산화나트륨을 사용하여 화학식 XXII의 화합물 을 통상적인 가수분해 및 탈카르복실화시킨 후에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 가열하여 산성화 및 탈카르복실화시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸임)
화학식 XXII의 화합물은 표준 알킬화 조건을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에 적합한 메틸화제, 예컨대 요오도메탄과 함께 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드와 반응시켜 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질 소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸임)
본 발명은 환원성 아민화에 적합한 반응 조건을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에 환원제, 예컨대 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드의 존재하에 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, A가 페닐이고 X가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
(식 중, Y 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
화학식 XXIII의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 XXIII의 화합물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 블랙의 존재하에 화학식 XXV의 화합물을 수소화시키는 단계, 및 그 후,
1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;
2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는
3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상
을 임의로 수행하는 단계를 포함하는, A가 2,5-피리딜이고 X가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
화학식 XXV의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합물 중에 적합한 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)임)
별법으로, 화학식 XXV의 화합물은 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418]에 기재된 일반적인 방 법을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화리튬을 사용하여 화학식 XXVII의 화합물을 통상적인 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸임)
화학식 XXVII의 화합물은 환원성 아민화에 적합한 반응 조건을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에 환원제, 예컨대 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드의 존재하에 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, P는 적합한 알킬기, 예컨대 메틸임)
화학식 XXVIII의 화합물은, 예를 들어 마이크로웨이브 조건하에, 적합한 촉매계, 예컨대 알릴 팔라듐 (II) 클로라이드 이량체/트리(o-톨릴)포스핀, 및 적합한 염기, 예컨대 아세트산나트륨의 존재하에, 승온에서 화학식 XXIX의 화합물을 적합한 알킬 아크릴레이트, 예컨대 메틸 아크릴레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일부 상기 절차 도중에 특정 반응성 치환체를 보호할 필요가 있을 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 표준 보호 및 탈보호 기술, 예컨대 문헌 [Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)]에 기재된 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 1급 아민은 프탈이미드, 트리플루오로아세틸, 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로 보호될 수 있다. 카르복실산 기는 에스테르로 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로 보호될 수 있다. 상기 기들의 탈보호는 당업계에 잘 알려진 통상적인 절차를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 이소프로판올 또는 그들의 혼합물 중에 산, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와 반응시킴으로써 통상적으 로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 Y, R1, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같고, Q가 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)이고, P가 적합한 알킬기, 예컨대 에틸인, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 III, Vl, VII, X, XIII, XIV, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIII, XXV, XXVI 및 XXVII의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
GPR38에 대한 본 발명의 화합물의 효력 및 효능은 본원에 기재된 바와 같이 인간 클로닝된 수용체 상에서 수행되는 FLIPR 분석에 의해 결정될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 FLIPR (형광광도법 영상 플레이트 판독기) 기능 분석을 사용하여 GPR38 수용체에서 부분 또는 완전 효능제 활성을 나타내었다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 유용하다. 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 특정 위장관 장애, 예컨대 위식도 역류 장애, 기능성 소화불량, 과민성 장 증후군, 변비, 장 가성-폐색증, 수술 또는 여타 처치 후 마비성 장폐색증, 구토, 다양한 질환, 예컨대 당뇨병, 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 위 정체 또는 운동저하, 크론 질환, 대장염, 진행성 질환, 예컨대 암, 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질, 식욕/대사 관련 악액질 및 여타 장애, 예컨대 실금 (이하, "본 발명의 장애"라고 지칭됨)의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 "치료"는 확립된 증상의 완화 뿐만 아니라 예방을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
그러므로, 본 발명은 또한 치료제로서, 특히 GPR38 수용체에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료제로서 위장관 장애, 예컨대 위식도 역류 장애, 기능성 소화불량, 과민성 장 증후군, 변비, 장 가성-폐색증, 수술 또는 여타 처치 후 마비성 장폐색증, 구토, 다양한 질환, 예컨대 당뇨병, 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 위 정체 또는 운동저하, 크론 질환, 대장염, 진행성 질환, 예컨대 암, 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질, 식욕/대사 관련 악액질 및 여타 장애, 예컨대 실금의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 추가로 GPR-38 수용체에 의해 매개될 수 있는 증상 또는 장애를 앓고 있는 포유동물에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 GPR-38 수용체에 의해 매개될 수 있는 증상 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 GPR38 수용체에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물을 치료요법에서 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 통상적으로 제제화될 것이다. 또한, 본 발명 은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
주변 온도 및 대기압에서 적절하게 혼합함으로써 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하며, 이와 같이 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 용량 형태일 수 있으며 통상적인 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 타정 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및 허용되는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 제약 관행에 익히 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 여타 적합한 비히클에 의해 재구성되는 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (식용유, 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획 식물성유를 포함할 수 있음), 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요하면 통상적인 향미제 또는 착색제, 완충제 염 및 감미제를 적절하게 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어된 방출을 제공하도록 적절하게 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 액체 단위 투여량 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 무균 비히클을 사용하여 제조된다. 주사용 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 무균 비히클을 임의로 첨가된 방부제와 함께 사용하여 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰플 또는 다용량의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태일 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열원-비함유 물에 의해 재구성되는 분말 형태일 수 있다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액 제조시, 주사를 위해 화합물을 용해시키고 필터로 무균처리한 후, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하고 밀봉할 수 있다. 별법으로, 아쥬반트, 예컨대 국소 마취제, 방부제 및 완충제를 비히클에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해, 바이알에 충전하고 진공하에 물을 제거한 후 조성물을 동결할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 비히클에 용해시키는 대신에 현탁시키고 여과에 의해 무균처리를 수행할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물을 무균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 무균처리할 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함된다.
로션제는 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있으며, 또한 하나 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 이는 또한 방부제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는 조성물로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 데포(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 지속성 제제는 이식 (예를 들어 피하내 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 계량 또는 단위 용량 장치를 통한 투여용 용액으로서, 또는 별법으로 적합한 전달 장치를 사용하여 투여에 적합한 담체와 함께 분말 혼합물로서 제제화될 수 있다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 경구, 협측, 비경구, 국소 (눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여용으로, 또는 흡입 또는 통기법(입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적제 (예를 들어, 눈, 귀 또는 코 점적)의 형태로 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재에 의해 제제화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 무균 성분을 사용하여 무균 방법으로 제조될 수 있다.
상기 조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질 0.1% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%를 함유할 수 있다. 상기 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중 및 여타 유사한 인자에 의해 통상적인 방법으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 1.0 내지 500 mg, 또는 1.0 내지 200 mg일 수 있으며, 이러한 단위 용량은 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 치료요법은 수주 또는 수개월 동안 지속될 수 있다.
본 발명의 화합물은 조합 제제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 위산을 감소시키는 활성을 갖는 하나 이상의 화합물; 위-식도 환류를 감소시키는 활성을 갖는 하나 이상의 화합물; 식도-위 자극 또는 염증을 감소시키는 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 (특히, 미란성 또는 비-미란성 식도염을 완화시키기 위해 사용하는 경우); 진통 활성을 갖는 하나 이상의 화합물; 및/또는 운동성 및 통증에 대한 복합 활성을 갖는 하나 이상의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
위산을 감소시키는 활성을 갖는 화합물의 예로는 H2 수용체 길항제, 산 펌프 길항제 및 양성자 펌프 억제제가 포함된다. 위-식도 환류를 감소시키는 활성을 갖는 화합물의 예로는 GABA-B에 대한 효능제가 포함된다. 진통 활성을 갖는 화합물의 예로는 뉴로키닌 수용체 (NK1, 2, 3), TRPV1 및 나트륨-채널에서 활성을 갖는 화합물이 포함된다. 운동성 및 통증에 대한 복합 활성을 갖는 화합물의 예로는 CRF2 길항제, 5-HT3 길항제 또는 옥트레오티드, 또는 sst2 수용체에 대해 활성을 갖는 여타 분자가 포함된다.
본원에 인용된 특허 및 특허 출원를 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 공보는 각 개별 공보가 구체적이고 개별적으로 전문이 본원에 도입된다고 지시된 것처럼 본원에 참고문헌으로 도입된다.
하기 화합물 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
분석용
LCMS
시스템을 위한 조건, 하드웨어 및 소프트웨어
하드웨어
아길런트(Agilent) 1100 구배 펌프
아길런트 1100 오토샘플러
아길런트 1100 DAD 검출기
아길런트 1100 탈기제
아길런트 1100 오븐
아길런트 1100 제어기
워터즈(Waters) ZQ 질량 분광계
세데레 세덱스(Sedere Sedex) 55, 세데레 세덱스 85 또는 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS-2100
소프트웨어
워터즈 매스링크(MassLynx) 버전 4.0 SP2
컬럼
사용된 컬럼은 워터즈 아틀란티스이고, 그의 치수는 4.6 mm x 50 mm이다.
정지상 입자 크기는 3 ㎛이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.05% 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05% 포름산
방법
사용된 일반적인 방법은 5분 실행 시간을 갖는다.
시간/분 %B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
유량
상기 방법은 3 ml/분의 유량을 갖는다.
개방 접근 질량 지시된 자동 제조 시스템(
Mass
Directed
Auto
Prep
System(MDAP))을 위한 특허 정보
하드웨어
개방 접근 질량 지시된 제조 장치는 다음과 같이 구성된다:
1 워터즈 600 구배 펌프
1 워터즈 2767 주입 / 수집기
1 워터즈 시약 매니저
1 마이크로매스 ZQ 질량 분광계
1 길슨 아스펙(Gilson Aspec) - 폐기물 수집기
1 길슨 115 분획후 UV 검출기
1 컴퓨터 시스템.
소프트웨어
마이크로매스 매스링크 v4.0
컬럼
사용된 컬럼은 전형적으로 수펠코(Supelco) LCABZ++ 컬럼이고, 그의 치수는 내부 직경 20 mm 및 길이 100 mm이다. 정지상 입자 크기는 5 ㎛이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.1 % 포름산
B : 유기 용매 = MeCN:물 95:5 + 0.05% 포름산
메이크업 용매 = MeOH:물 80:20 + 5O mMol 암모늄 아세테이트
니들 세정 용매 = MeOH:물:DMSO 80:10:10
방법
관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 다섯가지 방법 중 하나를 사용할 수 있다.
모든 방법은 15분 실행 시간을 갖으며, 이는 10분 구배에 이어서 5분 컬럼 플러시 및 재평형 단계를 포함한다.
MDP 1.5-2.2 = 0-30% B
MDP 2.0-2.8 = 5-30% B
MDP 2.5-3.0 = 15-55% B
MDP 2.8-4.0 = 30-80% B
MDP 3.8-5.5 = 50-90% B
유량
상기 방법들 모두는 20 ml/분의 유량을 갖는다.
NMR
에 사용된 조건
하드웨어
브루커(Bruker) 400MHz 울트라쉴드
브루커 B-ACS60 오토샘플러
브루커 어드밴스 400 콘솔
브루커 DPX250
브루커 AVANCE 500
브루커 DRX600
소프트웨어
사용자 계면 - NMR 키오스크(Kiosk)
제어 소프트웨어 - XWin NMR 버전 3.0
크로마토그래피
달리 언급하지 않으면, 모든 크로마토그래피는 실리카 컬럼을 사용하여 수행하였다.
약어
HCl - 염산, 염화수소
NaHCO3 - 나트륨 수소 카르보네이트
Na2SO - 나트륨 술페이트
1,2-DCE - 1,2-디클로로에탄
NaOH - 수산화나트륨
DCM -디클로로메탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
THF - 테트라히드로푸란
MeOH - 메탄올
EtOAc - 에틸 아세테이트
MgSO4 - 마그네슘 술페이트
NH3- 암모니아
TFA - 트리플루오로아세트산
Et2O -디에틸 에테르
CDCl3 - 중수소클로로포름
DCC - N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
BINAP - (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
화합물 1
1,1-디메틸에틸 4-[(4-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D1
)
1,2-DCE (30 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (1 g, 5 mmol), 4-플루오로아닐린 (0.56 g, 5 mmol) 및 아세트산 (0.26 ml, 5 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (1.48 g, 7 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 이어서 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 조 고체로서 얻었다 (1.6 g).
화합물 2
N-(4-
플루오로페닐
)-4-
피페리딘아민
(
D2
)
2M HCl (5 ml) 및 1,4-디옥산 (20 ml) 중 D1 (1.6 g)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서, 용액을 물로 희석하고, 2M NaOH 용액으로 염기성화시키고, EtOAc으로 추출하였다 (x3). 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (0.71 g).
화합물 3
(4-
포르밀페닐
)아세트산 (
D3
)
문헌 [J.March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 [4-(브로모메틸)페닐]아세트산 및 헥사메틸렌테트라민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 4
4-(2-{4-[(4-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-2-
옥소에틸
)
벤즈알데히드
(
D4
)
DMF (2 ml) 중 D3 (87 mg, 0.53 mmol), D2 (102 mg, 0.53 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (123 mg, 0.64 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공에서 제거한 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 포화 aq. NaHCO3 용액 (x2) 및 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 구배로 용리시켜 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (149 mg). MS (ES): MH+ 341.
화합물 5a
1,1-디메틸에틸 4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D5a
)
1,2-DCE (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (1.91 g, 9.53 mmol), 3-플루오로아닐린 (1.06, 9.53 mmol) 및 아세트산 (0.55 ml, 9.53 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (2.82 g, 13.3 mmol)를 첨가하고, 8시간 동안 교반한 후, 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피에 정제하였다. 0 내지 40% EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.3 g).
화합물 5b
N-(3-
플루오로페닐
)-4-
피페리딘아민
(
D5b
)
2M HCl (5 ml) 및 1,4-디옥산 (40 ml) 중 D5a (2.91 g)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 냉각시키면서 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 2M NaOH 용액으로 희석하고, 9:1 EtOAc/t-BuOH로 추출하였다 (x2). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.33 g).
화합물 6
페닐메틸
(2S)-4-[(4-
브로모페닐
)
메틸
]-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D6
)
1,2-DCE (15 ml) 중 4-브로모벤즈알데히드 (1.19 g, 6.42 mmol), 페닐메틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (1.505 g, 6.42 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.04 g, 9.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 aq. NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 추출하고, 추출물을 건조시켰다 (Na2SO4). 크로마토그래피 (펜탄 중 0 내지 30% EtOAc)하여 표제 화합물을 얻었다 (2.18 g). MS (ES): MH+ 403/405.
화합물 7
디에틸
{4-[((3S)-3-
메틸
-4-{[(
페닐메틸
)
옥시
]카르보닐}-1-
피페라지닐
) 메틸]
페닐
}
프로판디오에이트
(
D7
)
1,4-디옥산 (20 ml) 중 D6 (1.62 g, 4 mmol), 디에틸 말로네이트 (0.73 ml, 4.8 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (27 mg, 0.12 mmol), 칼륨 포스페이트 (1.95 g, 2.3 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸)(2'-메틸-2-비페닐일)포스판 (83 mg, 0.264 mmol)의 혼합물을 함께 아르곤하에 약 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피 (0 내지 40% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다 (1.165 g). MS (ES): MH+ 483.
화합물 8
{4-[((3S)-3-
메틸
-4-{[(
페닐메틸
)
옥시
]카르보닐}-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}아세트산 (
D8
)
D7 (761 mg, 1.58 mmol), 2M NaOH 용액 (6 ml) 및 1,4-디옥산 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 2M HCl에 의해 pH를 4로 조절하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 톨루엔 (약 20 ml) 중에서 2시간 동안 환류하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 포말체로서 얻었다 (505 mg). MS (ES): MH+ 383, (M-H)- 381.
화합물 9a
1,1-디메틸에틸 4-[(3,4-
디플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D9a
)
조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였긴 하나, 표제 화합물을 D1에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 및 3,4-디플루오로아닐린으로부터 제조하였다.
화합물 9b
N-(3,4-
디플루오로페닐
)-4-
피페리딘아민
(
D9b
)
반응물을 80℃에서 가열하였긴 하나, 표제 화합물을 D2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D9a로부터 제조하였다.
화합물 10a
1,1-디메틸에틸 4-[(3-
시아노페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D10a
)
1,4-디옥산 (10 ml) 중 BINAP (560 mg, 0.9 mmol), 아세트산팔라듐 (135 mg, 0.6 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (2.932 g, 9 mmol)의 혼합물을 50분 동안 초음파처리하였다. 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (1.2 g, 6 mmol) 및 3-브로모벤조니트릴 (1.638 g, 9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 아르곤 분위기하에 105℃로 가열하였다. 냉각시키면서 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (100 ml) 및 EtOAc (100 ml)에 분배하였다. 유기층 분리하고, 건조시키고 농축시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0 내지 50% Et2O/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.49 g).
화합물 10b
3-(4-
피페리디닐아미노
)
벤조니트릴
(
D10b
)
DCM (30 ml) 중 D10a (750 mg, 2.43 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하고, TFA (6 ml)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아이솔루트(Isolute) SCX 카트리지 상에 로딩하였다. MeOH (100 ml)에 이어서 MeOH (100 ml) 중 2M NH3으로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (613 mg).
화합물 11a
1,1-디메틸에틸 [(4-
시아노페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D11a
)
D1Oa에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 이용하여 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 및 4-브로모벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 11b
4-(4-
피페리디닐아미노
)
벤조니트릴
(
D11b
)
크로마토그래피에 의한 정제를 또한 수행하였긴 하나, 표제 화합물을 D10b에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D11a로부터 제조하였다.
화합물 12a
1,1-디메틸에틸 4-{[4-
플루오로
-3-(
메틸옥시
)
페닐
]아미노}-1-
피페리딘카르복 실레이트
(
D12a
)
D1에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 이용하여 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 12b
N-[4-
플루오로
-3-(
메틸옥시
)
페닐
]-4-
피페리딘아민
(
D12b
)
반응물을 80℃에서 가열하였긴 하나, 표제 화합물을 D2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D12a로부터 제조하였다.
화합물 13
1,1-디메틸에틸 4-[(3-
플루오로페닐
)
옥시
]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D13
)
THF (100 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (24 g, 112 mmol), 3-플루오로페놀 (5.6 g, 59 mmol) 및 트리페닐포스핀 (31.4 g, 118 mmol)의 용액에 디-이소프로필아조디카르복실레이트 (23.3 ml, 118 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 헥산을 첨가하고, 얻어진 백색 침전물을 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 크로마토그래피에 정제하였다. DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 얻었다 (16.4 g, 87% 순도).
화합물 14
4-[(3-
플루오로페닐
)
옥시
]피페리딘 (
D14
)
DCM (200 ml) 중 D13 (16.4 g, 55 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA (17 ml)을 적가하여 처리하였다. 반응물을 실온으로 2.5시간 동안 가온하고 밤새 방치하였다. 그 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 2M NaOH 용액에 분배하였다. 수성층을 추가로 DCM (x2)으로 추출하고, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 2M HCl (x2)로 추출하고, 이어서 이를 염기성화시키고 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (12 g).
상기 전체를 MeOH로 희석하고, Et2O 중 1M HCl로 처리하여, 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 얻었다 (8.0 g).
화합물 15
4-[(4-
플루오로페닐
)
옥시
]피페리딘 (
D15
)
문헌 [L.C Blumberg, M.F. Brown, M.M. Hayward and CS. Poss, PCT Int. Appl., WO 2004009550]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 16
메틸
[4-(
브로모메틸
)
페닐
]아세테이트 (
D16
)
MeOH (200 ml) 중 4-(브로모메틸)페닐아세트산 (20 g, 87.3 mmol)의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (2 ml)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 MeOH (200 ml)에 2회 재용해시키고, 재농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (21.08 g).
화합물 17
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-
메틸
-4-({4-[2-(
메틸옥시
)-2-
옥소에틸
]
페닐
}
메틸
)-1-
피페라진카르복실레이트
(
D17
)
건조 DMF (100 ml) 중 D16 (20.8 g, 85.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (16.4 ml, 94.1 mmol)의 용액에 빙조에서 냉각시키면서 건조 DMF (75 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (18.8 g, 94.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 2M NaOH 용액 (400 ml, 1:1)에 분배하였다. 유기상을 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 합한 수성 세척물을 EtOAc (200 ml)으로 역추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 조 생성물을 얻었으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 20 내지 25% EtOAc/헥산으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (29.3 g).
화합물 18
{4-[((3S)-4-f[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}아세트산 (
D18
)
THF (200 ml) 중 D17 (29.3 g, 80.9 mmol)의 용액에 2M NaOH 용액 (100 ml)을 첨가하고, 2상 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 THF를 제거하고, 수용액을 EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 수성상을 진한 HCl에 의해 pH 6으로 산성화시키고, DCM (3x300 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (x2)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 포말체로서 얻었다 (27.8 g).
화합물 19
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(2-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-2-옥소-에틸)
페닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D19
)
건조 DMF (400 ml) 중 D18 (27.8 g, 79.8 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (22.9 g, 119.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (16.2 g, 119.7 mmol), 트리에틸아민 (45 ml, 319.1 mmol) 및 D56b 히드로클로라이드 염 (18.4 g, 79.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (300 ml)에 재용해시키고, 2M NaOH (2x200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 모든 수성 세척물을 합하고, DCM (2x100 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜 고체를 얻었으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (50% EtOAc/헥산으 로 예비세척된 실리카). 70% EtOAc/헥산으로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (34.95 g).
화합물 20
1,1-디메틸에틸 4-{[3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]아미노}-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D20
)
1,2-DCE (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (0.5 g, 2.5 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.402 g, 2.5 mmol) 및 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (0.8O g, 3.75 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 포화 aq. NaHCO3 용액 (15 ml)을 1시간 동안 계속 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.86 g).
화합물 21
N-[3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-4-
피페리딘아민
(
D21
)
DCM (40 ml) 중 D20 (0.86 g, 2.5 mmol)의 두가지 합한 제조물의 용액을 TFA (10 ml)로 처리하고, 반응물을 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 물에 분배하였다. 수성층을 2M NaOH 용액에 의해 pH 14로 염기성화시킨 후, EtOAc (x5)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다 (0.64 g).
화합물 22
1,1-디메틸에틸 4-{[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]아미노}-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D18
)
D20에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 및 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 23
N-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-4-
피페리딘아민
(
D23
)
D21에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D22로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 24
페닐메틸
4-[(4-
브로모페닐
)
메틸
]-1-
피페라진카르복실레이트
(
D24
)
D6에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 페닐메틸 1-피페라진카르복실레이 트 및 4-브로모벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 25
디에틸
{4-[(4-{[(
페닐메틸
)
옥시
]카르보닐}-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}
프로판디오에이트
(
D25
)
D7에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D24로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 26
{4-[(4-{[(
페닐메틸
)
옥시
]카르보닐}-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}아세트산 (
D26
)
2M NaOH 용액 (10 ml) 및 THF (10 ml) 중 D25 (304 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2M HCl을 첨가하여 용액의 pH를 6으로 조절한 후, 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (145 mg). MS (ES): MH+ 369, (M-H)- 367.
화합물 27
페닐메틸
(2R)-2-
메틸
-4-({4-[2-(
메틸옥시
)-2-
옥소에틸
]
페닐
}
메틸
)-1-
피페라진카르복실레이트
(
D27
)
DMF 중 D16 (243 mg, 1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (174 ㎕, 1 mmol) 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (234 mg, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 방치하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 물 (20 ml)로 희석하고, EtOAc (2x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (383 mg).
화합물 28
{4-[((3R)-3-
메틸
-4-{[(
페닐메틸
)
옥시
]카르보닐}-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}아세트산 (
D28
)
THF (4 ml) 중 D27 (380 mg, 0.96 mmol)의 용액 및 2M NaOH 용액 (1 ml)을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 수성상의 pH를 6으로 조절하고, EtOAc (2x20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (255 mg).
화합물 29
페닐메틸
(2R)-4-{[4-(2-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-2-옥소에틸)
페닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D29
)
DMF (2 ml) 중 D28 (100 mg, 0.261 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'- 에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (75 mg, 0.392 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (53 mg, 0.392 mmol), 트리에틸아민 (110 ㎕, 0.784 mmol) 및 D5b 히드로클로라이드 염 (60 mg, 0.261 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (136 mg).
화합물 30
1,1-디메틸에틸 4-[(4-
시아노페닐
)
옥시
]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D30
)
D13에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-히드록시벤조니트릴 및 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 31
4-(4-
피페리디닐옥시
)
벤조니트릴
(
D31
)
D14에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D30으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 32
2-[4-
브로모
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-1,3-
디옥솔란
(
D32
)
문헌 [A. Tromelin, P. Demerseman, R. Royer, P. Gayral and J. Fourniat, European Journal of Medicinal Chemistry 1986, 21(5), 397-402]에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 33
디에틸
[4-(1,3-
디옥솔란
-2-일)-3-(
메틸옥시
)
페닐
]
프로판디오에이트
(
D33
)
건조 1,4-디옥산 (10 ml) 중 D32 (200 mg, 0.81 mmol), 디에틸 말로네이트 (155 mg, 0.97 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (5.4 mg, 0.024 mmol), 칼륨 포스페이트 (395 mg, 2 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸)(2'-메틸-2-비페닐일)포스판 (16.6 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 120℃에서 아르곤하에 7시간 동안 가열하였다. 수성 마무리처리 (물/EtOAc) 후, 크로마토그래피 (50% Et2O/석유 에테르)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (191 mg).
화합물 34
디에틸
[4-
포르밀
-3-(
메틸옥시
)
페닐
]
프로판디오에이트
(
D34
)
THF (5 ml) 및 2M HCl (5 ml) 중 D33 (191 mg, 0.56 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수성 마무리처리하여 (물/EtOAc), 표제 화합물을 얻었다 (149 mg).
화합물 35
디에틸
[4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-
피페라지 닐
)
메틸
]-3-(
메틸옥시
)
페닐
]
프로판디오에이트
(
D35
)
D6에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D34 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 36
[4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3-(
메틸옥시
)
페닐
]아세트산 (
D36
)
D26에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D35로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 37
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(2-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-2-
옥소에틸
)-2-(
메틸옥시
)
페닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D37
)
DMF (9 ml) 및 DCM (3 ml) 중 D36 (90 mg, 0.24 mmol), 중합체-지지된 DCC (225 mg, 1.6 mmol/g, 0.36 mmol), D5b (46 mg, 0.24 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (49 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 스캐빈저(Scavenger) 수지 (PS-트리스아민, PS-이소시아네이트 및 MP-카르보네이트)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (42 mg). MS (ES): MH+ 555.
화합물 38
1,1-디메틸에틸 4-[(3-
시아노
-4-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레 이트
(
D38
)
D10a에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 39
2-
플루오로
-5-(4-
피페리디닐아미노
)
벤조니트릴
(
D39
)
D10b에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D38로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 40
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(2-{4-[(3-
시아노
-4-
플루오로페닐
)아미노]-1-피페리디닐}-2-
옥소에틸
)
페닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D40
)
반응 시간이 밤새였으며 크로마토그래피 전에 수성 마무리처리를 수행하였긴 하나, 표제 화합물을 D29에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D8 및 D39로부터 제조하였다.
화합물 41
4-(3-{4-[(4-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-3-
옥소프로필
)
벤즈알데히드
(
D41
)
단계 1: (2E)-3-(4-포르밀페닐)-2-프로펜산 (2.55 g)을 EtOH (250 ml)에 용해시키고, 대기압에서 촉매로서 10% Pd/C (0.8 g)으로 수소화하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜, 3-[4-(히드록시메틸)페닐]프로판산 및 3-(4-메 틸페닐)프로판산의 1:1 혼합물을 얻었다 (2.43 g).
단계 2: DMF (10 ml) 중 단계 1로부터의 산 혼합물 (500 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (723 mg, 3.78 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (578 mg, 3.78 mmol)을 D2 (561 mg, 2.9 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 포화 aq. NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, [4-(3-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-3-옥소프로필)페닐]메탄올 및 N-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-메틸페닐)프로파노일]-4-피페리딘아민의 혼합물을 얻었다 (1.1 g).
단계 3: 상기 전부를 DCM (20 ml)에 용해시키고, 이산화망간 (2 g)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 추가로 이산화망간을 첨가하고 (5 g), 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 내지 90% EtOAc/펜탄), 표제 화합물을 황색 검으로서 얻었다 (282 mg). MS (ES): MH+ 355.
화합물 42
4-(3-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-3-
옥소프로필
)
벤즈알데히드
(
D42
)
D41에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D5b로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 43
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-[(4-
브로모페닐
)
메틸
]-2,6-디메틸-1-
피페라진카르복실레이트
(
D43
)
1,2-DCE (35 ml) 중 4-브로모벤즈알데히드 (1.85 g, 10 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (2.15 g, 10 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.18 g)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 포화 aq. NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2시간 동안 교반하면서 PS-히드라진 수지로 처리하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피 (0 내지 40% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 얻었다 (3.52 g). MS (ES): MH+ 383/385.
화합물 44
디에틸
{4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}
프로판디오에이트
(
D44
)
D7에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D43으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 45
디에틸
{4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}(
메틸
)
프로판디오에이트
(
D45
)
DMF (10 ml) 중 D44 (538 mg, 1.16 mmol)의 용액을 DMF (2 ml) 중 나트륨 하이드라이드 (61 mg, 오일 중 60% w/w, 1.51 mmol)에 0℃에서 아르곤하에 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.144 ml, 2.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 aq. NaHCO3 용액 및 물로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 0 내지 10% EtOAc/헥산으로 용리시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 투명한 검으로서 얻었다 (356 mg). MS (ES): MH+ 477.
화합물 46
2-{4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-
피페라지닐
)메틸]
페닐
}프로판산 (
D46
)
2M NaOH 용액 (3 ml) 및 1,4-디옥산 (3 ml) 중 D45 (356 mg, 1.34 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물의 pH를 2M HCl에 의해 4로 조절하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (256 mg).
화합물 47
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-({4-[1,1-디메틸-2-(
메틸옥시
)-2-
옥소에틸
]
페닐
}
메틸
)-2,6-디메틸-1-
피페라진카르복실레이트
(
D47
)
톨루엔 (3 ml) 중 메틸 2-메틸프로파노에이트 (188 ㎕, 1.64 mmol)의 용액을 글로브 백 조건하에 리튬 디시클로헥실아미드 (362 mg, 1.93 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 후, D43 (570 mg, 1.49 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (43 mg, 0.074 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 트리(tert-부틸)포스핀 (18 ㎕, 0.074 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 0 내지 90% EtOAc/석유 에테르로 용리시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (395 mg).
화합물 48
2-{4-[((3R,5S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3,5-디메틸-1-
피페라지닐
)
메틸
]
페닐
}-2-
메틸프로판산
(
D48
)
물 (5 ml) 및 1,4-디옥산 (10 ml) 중 D47 (395 mg, 0.978 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (82 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 에테르로 세척하고, 1M HCl에 의해 pH 4로 산성화시킨 후, DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 포말체로서 얻었다 (316 mg).
화합물 49
에틸 (2E)-3-(5-
포르밀
-2-
피리디닐
)-2-
프로페노에이트
(
D49
)
DMF (10 ml) 중 2-브로모-5-포르밀피리딘 (500 mg, 2.6 mmol), 메틸 아크릴레이트 (0.6 ml, 6.5 mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀 (80 mg, 0.26 mmol), 알릴 팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 (47 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.08 g, 8 mmol)의 혼합물을 170℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 0.75시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과한 후, DCM 및 물로 희석하였다. 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (50 mg).
화합물 50
페닐메틸
(2S)-4-({6-[(1E)-3-(
에틸옥시
)-3-옥소-1-
프로펜
-1-일]-3-
피리디닐
}
메틸
)-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D50
)
D6에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 D49 및 페닐메틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물
51
(2E)-3-{5-[((3S)-3-
메틸
-4-{[(
페닐메틸
)
옥시
]카르보닐}-1-피
페라지닐
)
메틸
]-2-
피리디닐
}-2-프로펜산 (
D51
)
반응 시간이 3시간이었긴 하나, 표제 화합물을 D48에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D50으로부터 제조하였다.
화합물
52
페닐메틸
(2S)-4-{[6-((1E)-3-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-3-옥소-1-
프로펜
-1-일)-3-
피리디닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D52
)
표제 화합물을 D37에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D51 및 D5b로부터 제조하였다.
화합물
53
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({2-
클로로
-4-[2-(
메틸옥시
)-2-
옥소에틸
]
페닐
}
메
틸)-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D53
)
표제 화합물을, 트리에틸아민 (1.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 약 3일의 반응 시간 하에, D6에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 메틸 (3-클로로-4-포르밀페닐)아세테이트 (문헌 [Epple, R. et al, PCT Int. Appl.], WO2005116000) 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
화합물
54
{3-
클로로
-4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-피
페
라지닐)
메틸
]
페닐
}아세트산 (
D54
)
표제 화합물을 4시간의 반응 시간 하에 D48에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D53으로부터 제조하였다.
화합물
55
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[2-
클로로
-4-(2-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-피페리디닐}-2-
옥소에틸
)
페닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
(
D55
)
반응을 아르곤 대기하에 수행하여 표제 화합물을 D37에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D54 및 D5b로부터 제조하였다.
화합물
56
N-(3-
플루오로페닐
)-4-피페리딘아민
히드로클로라이드
(
D56
)
3-플루오로아닐린 (28.38 ml, 0.296 mol)을 1,2-DCE (600 ml) 중 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트 (60 g, 0.302 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (83 g, 0.392 mol)를 5분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 5.5시간 동안 교반한 후에, 2 M HCl (100 ml), 물 (200 ml) 및 얼음 (1 l)의 혼합물에 부었다. 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM (200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체를 얻었고, 이를 MeOH (400 ml) 중에 용해시키고, 2 M HCl (100 ml)로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 5 M HCl (100 ml)을 첨가하고, 추가 7시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 오일상의 고체를 얻었다. 이것을 MeOH/EtOAc로부터 재결정화시켜 두 배치의 표제 화합물 을 얻었다 (42.6 g 및 17.0 g). 이후에, 이들 배치를 IMS/EtOAc로부터 재결정화시키고, 생성된 배치를 50℃에서 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (총 49.0 g).
화합물
57
1,1-디메틸에틸 4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리딘카르복실레이트
(
D57
)
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3 74 g, 0.35 mol)를 이소프로필 아세테이트 (i-PrOAc, 500 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (5O g, 0.25 mol) 및 3-플루오로아닐린 (24 ml, 0.25 mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 슬러리를 밤새 교반하였다.
화합물
58
N-(3-
플루오로페닐
)-4-
피페리딘아민
(
D58
)
물 (250 ml)을 D57에서 형성된 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 30 내지 35℃로 가온하고, 층들을 분리시켰다. 5 M 수성 황산 (75 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (250 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 내지 35℃로 냉각시키고, 층들을 분리시켰다. 수용액을 tert-부틸메틸 에테르 (TBME, 250 ml)로 희석시키고, 혼합물을 1분 동안 교반하고, 온도를 30 내지 35℃로 유지하면서, 32%w/w 수성 NaOH (14O g, 100 ml)를 조심스럽게 첨가하여 pH 12 내지 14로 염기성화시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 새로운 TBME (250 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 25 내지 35℃에서 20%w/v 수성 NaCl (200 ml)로 세척하였다. 수성층을 분리시켜 제거하고, 유기 용액을 대기압에서 약 200 ml의 최종 부피로 증류시키고, 50℃로 냉각시켰다. 이소-옥탄 (250 ml)을 45 내지 50℃에서 서서히 첨가하고, 가열조를 제거하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 용액을 20 내지 25℃에서 밤새 교반하였다. 이소-옥탄 (250 ml)을 첨가하고, 슬러리를 40℃로 가열하고, 온도를 30 내지 40℃로 유지하면서 진공에서 250 ml의 최종 부피로 증류시켰다. 최종 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 (얼음물 중에), 40분 동안 교반하고, 여과시키고, 고체를 이소-옥탄 (2×100 ml)으로 세척하고, 3시간 동안 44℃에서 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 얻었다 (33.5 g).
화합물
59
{4-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]카르보닐}-3-
메틸
-1-피
페라지닐
)
메
틸]
페닐
}아세트산 (
D59
)
[4-(브로모메틸)페닐]아세트산 (75 g, 0.33 mol)을 4-메틸-2-펜탄온 (MIBK, 750 ml)에 첨가하고, 7℃로 냉각시키고, 키랄 피페라진 (1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트, 72 g, 0.36 mol)을 한번에 첨가하였다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 112 ml, 0.64 mol)을 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 21분에 걸쳐 적가하였다. 상기 적가 후에, 슬러리를 3℃에서 밤새 교반하였다. 수산화나트륨 (1 M, 750 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 21℃로 조정하고, 층들이 분리되게 하였다. 반응 용기를 물 (250 ml)로 세척하고, 수성층을 반응 용기에 다시 넣었다. 새로운 MIBK (375 ml)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 혼합물을 진한 염산을 첨가하여 약 pH 5로 산성화시켰다. 용기의 내용물을 5분 동안 강력하게 교반하고, 상들을 분리시키고, 수성층을 각 회에 pH를 5.1 내지 5.3으로 조정하면서 추가 MIBK (2×375 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고 (대략 1.5 리터), 500 ml의 용매를 제거하였다. 이후에, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 600 ml (8 부피)의 최종 부피를 남기기 위해 추가 500 ml의 용매를 제거하여 무수 용액의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 60
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(2-{4-[(3-
플루오로페닐
)아미노]-1-
피페리디닐
}-2-
옥소에틸
)
페닐
]
메틸
}-2-
메틸
-1-
피페라진카르복실레이트
카르보닐디이미다졸 (CDI, 53 g, 0.33 mol)을 D59으로부터의 무수 용액 (실온으로 냉각됨)에 두 번에 걸쳐 (각 첨가 후 15분에) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 62℃로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. D58 (63.5 g, 0.33 mol)을 한번에 첨가하여 내용물을 68℃로 가온하는 발열 부반응을 유발하였다. 혼합물을 62℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반한 후에, 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 밤새 방치하였다. 최종 슬러리를 여과시키고, 고체를 얼음-냉각된 MIBK (3×75 ml)로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 얻었다 (142 g).
실시예
1
1-[(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-N-(4-
플루
오로페닐)-4-
피페리딘아민
(
E1
)
1,2-DCE (3 ml) 중 D4 (149 mg, 0.438 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (94 mg, 0.438 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (139 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 크로마토그래피로 정제하였다. 20에서 90%까지의 EtOAc/펜탄으로 용리시켜 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다 (143 mg).
상기 전체를 2:1 DCM/TFA 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 유리 염기인 표제 화합물을 아이솔루트 SCX 카트리지를 사용하여 단리하였다.
상기 전체를 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염 (104 mg)으로 전환시켰다.
실시예
2
N-(3-
플루오로페닐
)-1-[(4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-4-피페리딘아민 (
E2
)
2:1 DMF/DCM (3 ml) 중 D8 (115 mg, 0.3 mmol), 중합체-지지된 DCC (270 mg, 1.7 mmol/g, 0.45 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (55 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 D5b (58 mg, 0.3 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 스캐빈저 수지 (PS-트리스아민, PS-이소시아네이트 및 Si-카르보네이트)를 DCM (약 3 ml)과 함께 첨가하였 다. 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 후에, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (0에서 60%까지의 EtOAc/펜탄)에 의해 페닐메틸 (2S)-4-{[4-(2-{4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다 (81.6 mg). MS (ES): MH+ 559
상기 전체를 MeOH (약 5 ml) 중에서 10% Pd/C 촉매 (약 20 mg)와 함께 2시간 동안 수소화시켰다. 크로마토그래피 (0에서 20%까지의 MeOH/DCM)에 의해 표제 화합물을 얻었다 (29.6 mg).
상기 전체를 1.1 당량의 Et2O 중 1 M HCl로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (25 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 425
실시예
2: 별법 (A)
N-(3-
플루오로페닐
)-1-[(4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-4-
피페리딘아민
(
E2
)
DCM (900 ml) 중 D19 (83.01 g, 0.158 mol)의 용액을 두 부분으로 분할하고, 각각을 0℃로 냉각시키고, TFA (100 ml)로 처리하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 3.25시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 합하고, DCM과 2 M NaOH 용액 사이에 분배시켰다. 수성 상을 DCM (×2)으로 재추출한 후에, 합한 유기물을 2 M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체를 얻었다. NaOH 상을 DCM으로 재추출하고, 이를 건조시키고, 농축시켜 추가 배치의 백색 포말체를 얻었다. 두 배치들을 합하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (66.94 g). MS (ES): MH+ 425.
상기 물질 (66.22 g, 0.156 mmol)을 45 내지 50℃에서 EtOAc (1.7 l) 중에 용해시켜 균질한 연황색 용액을 얻었고, 이후에 이를 실온으로 냉각시키고, 아르곤으로 플러싱하였다. Et2O 중 1 M HCl (156 ml, 0.156 M)을 강력하게 교반하면서 첨가하고, 추가 15분 후에, 생성된 크림색상의 백색 침전물을 아르곤의 블랭킷하에서 여과에 의해 수집하였다. 이를 추가 EtOAc (0.8 l)로 세척하고, 아르곤의 블랭킷하에 필터 상에서 15분 동안 부분적으로 건조시켰다. 고체를 80℃에서 진공에서 추가로 건조시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (58.95 g)을 얻었다. MS (ES): MH+ 425.
실시예
2: 별법 (B)
N-(3-
플루오로페닐
)-1-[(4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-4-피
페리딘아
민 (
E2
)
D60 (20 g, 0.038 mol) 및 1 M 황산 (80 ml, 4 부피)의 혼합물을 55℃±3℃로 가열하고, 슬러리를 90분 동안 교반하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, i-PrOAc (100 ml, 5 부피)로 추출하였다. 황산 용액을 새로운 i-PrOAc (100 ml, 5 부피)로 희석시키고, 온도를 20℃ 내지 30℃로 유지하면서, 혼합물을 32% w/w 수산화나트륨 (23 g, 1.15 중량)을 서서히 첨가하여 pH 12 내지 14로 염기성화시켰다. 수성층을 분리시키고, i-PrOAc (2×100 ml)로 2회 넘게 추출하고, 합한 유기 추출물을 20%w/v 수성 NaCl (60 ml, 3 부피)로 세척하였다. 유기 용액을 대기압에서 200 ml의 최종 부피로 증류시키고, 새로운 i-PrOAc (100 ml, 5 부피)로 희석시켰다. 용액을 가열 환류시키고, 뜨거운 상태로 여과지를 통해 여과시키고, 대기압에서 200 ml의 최종 부피로 증류시켰다. 이후에, 용액을 1시간에 걸쳐 30℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각된 i-PrOAc (2×2 부피)로 세척하고, 진공에서 밤새 건조시켜 표제 생성물을 얻었다 (12.63 g).
MP-카르보네이트를 아미드 형성 단계에서 Si-카르보네이트 대신에 사용하였고, 팔라듐 블랙을 탈보호 단계에서 10%Pd/C 대신에 사용하였으나, 하기 실시예 E3 내지 E11을 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D8 및 표에 나타나 있는 아민으로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
MP-카르보네이트를 아미드 형성 단계에서 Si-카르보네이트 대신에 사용하였 고, 팔라듐 블랙을 탈보호 단계에서 10%Pd/C 대신에 사용하였으나, 하기 실시예 E12를 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D26 및 표에 나타나 있는 아민으로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
실시예
13
N-(3-
플루오로페닐
)-1-[(4-{[(3R)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-4-
피페리딘아민
(
E13
)
D29 (136 mg, 0.24 mmol)의 용액을 MeOH (5 ml) 중에서 팔라듐 블랙 촉매 (68 mg)와 함께 0.75시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 연황색 조질의 오일을 얻었고, 이를 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 10%까지 (MeOH 중 2 M NH3)/DCM을 용리시켜 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (38 mg).
상기 전체를 1.1 당량의 Et2O 중 1 M HCl로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (41 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 425.
MP-카르보네이트를 아미드 형성 단계에서 Si-카르보네이트 대신에 사용하였고, 팔라듐 블랙을 탈보호 단계에서 10%Pd/C 대신에 사용하였으나, 하기 실시예 E14 내지 E20을 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D28 및 표에 나타나 있는 아민으로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
실시예
21
N-(3-
플루오로페닐
)-1-[(3-(
메틸옥시
)-4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메
틸}
페닐
)아세틸]-4-
피페리딘아민
(
E21
)
DCM (5 ml) 중 D37 (42 mg, 0.075 mmol)의 용액을 TFA (1.3 ml)로 처리하고, 반응물을 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 2 M NaOH 용액으로 pH 14로 염기성화시킨 후에, EtOAc (×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg).
상기 전체를 Et2O 중 1 M HCl (40 ㎕)로 처리하여 크림색 고체로서의 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 얻었다 (14 mg). MS (ES): MH+ 455.
실시예
22
2-
플루오로
-5-({1-[(4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)
벤조니트릴
(
E22
)
얼음조 중에서 냉각된, DCM (4 ml) 중 D40 (133 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 0에서 10%까지의 (MeOH 중 2 M NH3)/DCM, 이후에 MDAP로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 투명한 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (58.5 mg).
상기 전체를 DCM 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (143 ㎕)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (75 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 450.
실시예
23
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
프로파노일
]-N-(4- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민 (
E23
)
1,2-DCE (5 ml) 중 D41 (100 mg, 0.282 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (61 mg, 0.283 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (90 mg, 0.423 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 0에서 100%까지의 EtOAc/펜탄으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-{[4-(3-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-3-옥소프로필)페닐]메틸}-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다. MS (ES): MH+ 553.
상기 전체를 2:1 DCM/TFA (3 ml) 중에 용해시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물 (100 mg)을 아이솔루트 SCX 카트리지를 사용하여 단리하였다.
상기 전체를 DCM 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (243 ㎕)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (98 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 453.
하기 실시예 E24를 실시예 23에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D42로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
실시예
25
N-(4-
플루오로페닐
)-1-[3-(4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
프로
파노일]-4-
피페리딘아민
(
E25
)
1,2-DCE (5 ml) 중 D41 (100 mg, 0.282 mmol) 및 페닐메틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (66 mg, 0.281 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (90 mg, 0.423 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 0에서 100%까지의 EtOAc/펜탄으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 페닐메틸 (2S)-4-{[4-(3-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-3-옥소프로필)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다. MS (ES): MH+ 572.
상기 전체를 MeOH (5 ml) 중에서 10% Pd/C 촉매 (20 mg)와 함께 2.5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, MDAP로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (69 mg).
상기 전체를 Et2O 중 1 M HCl (174 ㎕)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (69 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 439.
하기 실시예 E26을 실시예 25에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D42로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
실시예
27
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
프로파노일
]-N-(4-플
루오로페
닐)-4-
피페리딘아민
(
E27
)
2:1 DMF/DCM (3 ml) 중 D46 (100 mg, 0.27 mmol), 중합체-지지된 DCC (310 mg, 1.3 mmol/g, 0.40 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg, 0.324 mmol)의 혼합물을 D2 (51 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 스캐빈저 수지 (PS-트리스아민, PS-이소시아네이트 및 Si-카르보네이트)를 DCM (약 3 ml)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 교반한 후에, 여과시키고, 농축시켜 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-1-메틸-2-옥소에틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다. MS (ES): MH+ 553. 상기 전체를 DCM (2 ml) 및 TFA (1 ml) 중에 용해시킨 후에, 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 및 에테르로부터 재증발시켰다. MeOH, 이후에 MeOH 중 2 M NH3로 용리시키는 아이솔루트 SCX 카트리지를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES): MH+ 453. 상기 전체를 DCM 중에 용해시키고, 1.1 당량의 에테르 중 1 M HCl로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (122 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 453.
하기 실시예 E28을 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D46 및 D5b로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
실시예
29
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)-2-
메틸프로파노
일]- N-(4-
플루오로페닐
)-4-
피페리딘아민
(
E29
)
1:4 DMF/DCM (5 ml) 중 D48 (100 mg, 0.256 mmol), 중합체-지지된 DCC (296 mg, 1.3 mmol/g, 0.385 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (18 mg, 0.128 mmol)의 혼합물을 D2 (50 mg, 0.256 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 스캐빈저 수지 (PS-트리스아민, PS-이소시아네이트 및 Si-카르보네이트)를 첨가하고, 혼 합물을 2시간 동안 진탕시킨 후에, 여과시키고, 농축시켜 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다. MS (ES): MH+ 567. 상기 전체를 1,4-디옥산 중 4 M HCl (2 ml)로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 얻었다 (115 mg). MS (ES): MH+ 467.
하기 실시예 E30 내지 E31을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 D48 및 표에 나타나 있는 아민 전구체로부터 제조하였다.
화합물들은 하기 일반적인 구조를 갖는다.
식 중, YR3은 하기 표에 예시되어 있다.
실시예
32
N-(3-
플루오로페닐
)-1-[3-(5-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}-2-
피리디
닐)
프로파노일
]-4-
피페리딘아민
(
E32
)
D52 (47 mg, 0.082 mmol)의 용액을 MeOH (4 ml) 중에서 팔라듐 블랙 촉매 (23 mg)와 함께 1.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 후처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4 mg).
상기 전체를 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (4 mg)으로 전환시켰다.
실시예
33
1-[(3-
클로로
-4-{[(3S)-3-
메틸
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)아세틸]-N-(3-
플루오로페닐
)-4-
피페리딘아민
(
E33
)
DCM (20 ml) 중 D55 (156 mg, 0.28 mmol)의 용액에 TFA (5 ml)를 첨가하였 다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 진한 NaOH 용액으로 pH 14로 염기성화시킨 후에, DCM (×3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (118 mg).
상기 전체를 MeOH 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.28 ml)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 (106 mg)을 얻었다. MS (ES): MH+ 459/461.
GPR38
FLIPR
기능적
효능제
분석 프로토콜
분석 24시간 전에, GPR38 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 검정벽 투명바닥 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 (Greiner))에 시딩하였다 (10,000 세포/웰). 분석 당일에, 세포 세척기를 사용하여 세포 플레이트로부터 배지를 흡인시켰다 (10 ㎕의 배지가 남음). 세포를 로딩 완충액 [타이로드 (Tyrode) (엘가 (Elga) 물 + 145 mM NaCl + 5 mM KCl + 20 mM HEPES + 10 mM 글루코스 + 1 mM MgCl2) + 1.5 mM CaCl2 + 0.714 mg/ml 프로베니시드 (Probenicid) (1 M NaOH 중에 사전용해됨) + 0.25 mM 브릴리언트 블랙 + 2 μM 플루오 (Fluo) 4 염료]과 함께 즉시 로딩하고, 37.5℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
이후에, 플레이트를 형광광도법 영상 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘러 디바이시스 (Molecular Devices)) 상에서 분석하였다.
마스터 화합물 플레이트를 100% DMSO 중에 제조하였다. 3 mM의 최고 농도를 사용하였고 (분석에서 최종 농도 12 μM가 되게 함), 이를 4배 연속 희석시켰다. 마스터 플레이트로부터 1 ㎕를 소산된 딸 (daughter) 배지로 옮기고, 여기에 50 ㎕의 화합물 희석 완충액 (타이로드 + 1 mg/ml BSA + 1.5 mM CaCl2)을 첨가하였다. FLIPR에서, 10 ㎕의 시험 화합물을 세포에 첨가하고, 형광도 변화를 1분의 시간 프레임에 걸쳐 측정하였다. 기준선 위의 최대 형광도 변화를 사용하여 효능제 반응을 측정하였고, 농도 반응 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 작도하였다.
본 발명의 예시 화합물들은 FLIPR 분석에서 6.5가 넘는 pEC50를 갖는다.
Claims (17)
- A가 페닐 또는 피리딜이고; R1이 수소 또는 메틸이고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 임의로 치환된 페닐이고; Y가 NH 또는 O이고; X가 (CR4R5)n이고; n이 1 또는 2이고; R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (피페라지닐)메틸렌 치환체와 X가 고리 A를 가로질러 서로 파라 위치인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 수소가 아니고, 피페라진 C* 탄소가 3R,5S-배열을 갖는 것인 화합물.
- 1-[(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,N-(3-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,N-(4-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,3-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아 미노)벤조니트릴,4-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴,N-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,N-[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]-1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,(3S)-1-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진,(3S)-1-{[4-(2-{4-[(3-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진,1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민,1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민,N-(3-플루오로페닐)-1-{[4-(1-피페라지닐메틸)페닐]아세틸}-4-피페리딘아민,N-(3-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,N-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,(3R)-1-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진,(3R)-1-{[4-(2-{4-[(3-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3-메틸피페라진,4-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}옥시)벤조니트릴,4-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴,3-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴,1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민,N-(3-플루오로페닐)-1-[(3-(메틸옥시)-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸} 페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,2-플루오로-5-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴,1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(4- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민,1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(3- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민,N-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-4-피페리딘아민,N-(3-플루오로페닐)-1-[3-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-4-피페리딘아민,1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(4- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민,1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)프로파노일]-N-(3- 플루오로페닐)-4-피페리딘아민,1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-메틸프로파노일]-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-메틸프로파노일]-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,(3R,5S)-1-{[4-(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)페닐]메틸}-3,5-디메틸피페라진,N-(3-플루오로페닐)-1-[3-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)프로파노일]-4-피페리딘아민,1-[(3-클로로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,N-(2-플루오로페닐)-1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리딘아민,N-(3-플루오로페닐)-1-[(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)아세틸]-4-피페리딘아민,2-({1-[(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴, 및2-플루오로-4-({1-[(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세틸]-4-피페리디닐}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드로부터 선택된 화합물.
- GPR38 수용체에 의해 매개되는 증상 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제6항에 있어서, 상기 증상 또는 장애가 위식도 역류 장애; 기능성 소화불량; 과민성 장 증후군; 변비; 장 가성-폐색증; 수술 또는 여타 처치 후 마비성 장폐색증; 구토; 다양한 질환, 예컨대 당뇨병, 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 위 정체 또는 운동저하; 크론 질환 (Crohn's disease); 대장염; 진행성 질환, 예컨대 암, 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질; 식욕/대사 관련 악액질 및 여타 장애, 예컨대 실금인 용도.
- GPR38 수용체에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제8항에 있어서, 상기 증상 또는 장애가 위식도 역류 장애; 기능성 소화불량; 과민성 장 증후군; 변비; 장 가성-폐색증; 수술 또는 여타 처치 후 마비성 장폐색증; 구토; 다양한 질환, 예컨대 당뇨병, 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 위 정체 또는 운동저하; 크론 질환; 대장염; 진행성 질환, 예컨대 암, 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질; 식욕/대사 관련 악액질 및 여타 장애, 예컨대 실금인 용도.
- a) 적합한 용매 중에서, 화학식 II의 화합물을 환원성 알킬화에 적합한 반응 조건에서 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및b) 그 후,1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상의 반응을 임의로 수행하는 단계를 포함하는,A가 페닐이고 X가 CH2인 경우, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.<화학식 II>식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합 한 질소 보호기이다.<화학식 III>식 중, Y 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
- a) 적합한 용매 중에서, 화학식 VI의 화합물을 적합한 커플링 시약의 존재하 에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계; 및b) 그 후,1. 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응;2. 임의의 보호기를 제거하는 반응; 또는3. 형성된 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염 또는 용매화물을 형성하는 반응 중 하나 이상의 반응을 임의로 수행하는 단계를 포함하는,A가 페닐이고 X가 CH2인 경우, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.<화학식 VI>식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 적합한 질소 보호기이다.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제15항에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법.
- GPR-38 수용체를 통해 매개될 수 있는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서의 증상 또는 장애를 치료하는 방법.
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