JP4938777B2 - ベンジルピペラジン誘導体およびその医薬使用 - Google Patents
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Description
Aは、ハロゲン、C(1−4)アルキルまたはC(1−4)アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは6員のヘテロアリール環であり;
R1およびR2は、独立して、HまたはC(1−4)アルキルであり;
R3は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり;
Xは(CR4R5)nであり;
nは、1または2であり;
Yは、NH、OまたはCH2であり;
R4およびR5は、独立して、水素およびC(1−4)アルキルから選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、フェニルまたはピリジルであり;
R1は、水素またはメチルであり;
R2は、水素またはメチルであり;
R3は、置換されていてもよいフェニルであり;
Yは、NHまたはOであり;
Xは、(CR4R5)nであり;
nは、1または2であり;
R4およびR5は、独立して、水素またはメチルである。
Aは、フェニルであり;
R1は、水素またはメチルであり;
R2は、水素またはメチル
R3は、置換されていてもよいフェニル:
Yは、NHまたはO:および
Xは、(CR4R5)nであり;
nは、1または2であり;
R4およびR5は両方とも水素である。
本発明のさらなる具体例において、(ピペラジニル)メチレン置換基およびXは、環Aにおいて互いにパラ位にある。
1−[(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E1)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E2)
N−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E3)
3−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル(E4)
4−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル(E5)
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E6)
N−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E7)
(3S)−1−{[4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン(E8)
(3S)−1−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン(E9)
1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン(E10)
1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン(E11)
N−(3−フルオロフェニル)−1−{[4−(1−ピペラジニルメチル)フェニル]アセチル}−4−ピペリジンアミン(E12)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E13)
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E14)
(3R)−1−{[4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン(E15)
(3R)−1−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン(E16)
4−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}オキシ)ベンゾニトリル(E17)
4−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル(E18)
3−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル(E19)
1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン(E20)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(3−(メチルオキシ)−4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E21)
2−フルオロ−5−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル(E22)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E23)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E24)
N−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン(E25)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン(E26)
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E28)
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)−2−メチルプロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E29)
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)−2−メチルプロパノイル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E30)
(3R,5S)−1−{[4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E31)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン(E32)
1−[(3−クロロ−4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E33)
N−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
2−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
2−フルオロ−4−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル塩酸塩。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって:
式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件を用いて、例えば、還元剤、例えばトリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中で反応させること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
で示される化合物を、式(V):
式(VI):
で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
により調製することができる。
で示される化合物を、慣用的な加水分解および脱炭酸すること、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中で処理し、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えばトルエン中で加熱することにより脱炭酸することにより調製することができる。
で示される化合物を、適当なマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチルと、パラジウム触媒の存在下、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、還流温度で、S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
で示される化合物を、式(II)で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件を用いて、例えばトリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物を、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン中で慣用的な加水分解することにより調製することができる。
で示される化合物と、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物を、メタノールと、トリメチルシリルクロライドの存在下で反応させることにより調製することができる。式(XII)で示される化合物は市販されている。
式(XIII):
で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)またはN−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を行うことにより調製することができる。
で示される化合物を、慣用的な加水分解および脱炭酸反応に付すこと、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理し、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン中で加熱することにより脱炭酸することにより調製することができる。
で示される化合物を、式(II)で示される化合物と、還元アミノ化反応に適当な条件、例えばトリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物の、適当な水性酸、例えば希塩酸を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での慣用的な加水分解により調製することができる。
で示される化合物を、適当なマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチルと、パラジウム触媒下、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、還流温度で、S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
式(XVIII)
で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
に付すことにより調製することができる。
で示される化合物の、適当な塩基、例えば適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、水性水酸化リチウムの存在下での慣用的な加水分解により調製することができる。
で示される化合物と、J.F. Hartwig et al, J.Am.Chem.Soc., 2002, vol 124, p12557-12565に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。この反応は、適当な塩基、例えばジ(シクロヘキシル)アミドリチウム、適当な触媒系、例えばビス(ジベンジリデン)パラジウム(0)/トリ(tert−ブチル)ホスフィンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中で行うことができる。
式(XXI):
で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
に付すことにより調製することができる。
で示される化合物の、水酸化ナトリウム水溶液を用い、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で加熱することにより脱炭酸する、慣用的な加水分解および脱炭酸反応により調製することができる。
で示される化合物から、標準的なアルキル化条件を用いて調製することができる。例えば、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムと、適当なメチル化剤、例えばヨウドメタンと一緒に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させる。
式(XXIII):
で示される化合物を、式(II)で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した反応条件、例えば、還元剤、例えばトリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中で反応させること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
式(XXV):
で示される化合物を、適当な触媒、例えばパラジウムブラックの存在下、適当な溶媒、例えばメタノール中で水素化すること;
ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物の、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中での慣用的な加水分解により調製することができる。
で示される化合物を、式(II)で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件下、例えば、還元剤、例えばトリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
ハードウェア
Agilent 1100 Gradient Pump
Agilent 1100 Autosampler
Agilent 1100 DAD Dectector
Agilent 1100 Degasser
Agilent 1100 Oven
Agilent 1100 Controller
Waters ZQ Mass Spectrometer
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85またはPolymer Labs PL-ELS-2100
ソフトウェア
Waters MassLynx version 4.0 SP2
カラム
用いたカラムはWaters Atlantisであり、これの直径は4.6mm×50mmである。固定相の粒子サイズは3μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.05%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.05%ギ酸
方法
用いた一般方法のランタイムは5分である。
時間 / 分%B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
流速
上記方法における流速は3ml/分である。
ハードウェア
オープン・アクセス・マス・ディレクテッド・プレパレーション装置の構成は以下の通りである:
1 Waters 600 Gradient pump
1 Waters 2767 inject / collector
1 Waters Reagent manager
1 MicroMass ZQ Mass Spectrometer
1 Gilson Aspec - waste collector
1 Gilson 115 post-fraction UV detector
1 Computer System.
ソフトウェア
MicroMass MassLynx v4.0
カラム
用いたカラムは、典型的には、SupelcoLCABZ++カラムであり、これの直径は20mm内径であり、長さは100mmである。固定相粒子サイズは5μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.1%ギ酸
B:有機溶媒=MeCN:水95:5+0.05%ギ酸
メイクアップ溶媒=MeOH:水80:20+50mMol酢酸アンモニウム
針洗浄用溶媒=MeOH:水:DMSO80:10:10
方法
5つの方法のうちの1つを、目的の化合物の分析保持時間に応じて用いることができる。
すべてのランタイムは15分であり、10分の勾配、ついで、5分のカラム洗浄および再平衡工程を含む。
MDP 1.5−2.2=0−30%B
MDP 2.0−2.8=5−30%B
MDP 2.5−3.0=15−55%B
MDP 2.8−4.0=30−80%B
MDP 3.8−5.5=50−90%B
流速
上記方法における流速は、20ml/分である。
ハードウェア
Bruker 400MHz Ultrashield
Bruker B-ACS60 Autosampler
Bruker Advance 400 Console
Bruker DPX250
Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600
ソフトウェア
ユーザーインターフェース−NMR Kiosk
制御ソフトウェア−XWin NMR version 3.0
特記しない限り、すべてのクロマトグラフィーは、シリカカラムを用いて行った。
HCl−塩酸、塩化水素
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
Na2SO−硫酸ナトリウム
1,2−DCE−1,2−ジクロロエタン,
NaOH−水酸化ナトリウム
DCM−ジクロロメタン
DMF−N,N−ジメチルホルムアミド
THF−テトラヒドロフラン
MeOH−メタノール
EtOAc−酢酸エチル
MgSO4−硫酸マグネシウム
NH3−アンモニア
TFA−トリフルオロ酢酸
Et2O−ジエチルエーテル
CDCl3−重水素化クロロホルム
DCC−N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
BINAP−(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
1,1−ジメチルエチル 4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D1)
1,2−DCE(30ml)中の1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(1g、5mmol)、4−フルオロアニリン(0.56g、5mmol)および酢酸(0.26ml、5mmol)の溶液を、室温にて24時間撹拌した。ついで、トリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウム(1.48g、7mmol)を加え、撹拌を24時間続けた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物を粗固体として得た(1.6g)。δH(CDCl3,250MHz)6.88(2H,t),6.54(2H,dd),4.04(2H,m),3.35(1H,m),2.91(2H,m),2.02(2H,m),1.46(9H,s),1.30(2H,m)
N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D2)
2MのHCl(5ml)および1,4−ジオキサン(20ml)中のD1(1.6g)の溶液を、60℃で24時間撹拌した。冷却しながら、溶液を水で希釈し、2MのNaOH溶液で塩基性化し、EtOAc(×3)で抽出した。合した有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(0.71g)。δH(CDCl3、250MHz)6.88(2H,t),6.54(2H,dd),3.30(1H,m),3.20(2H,m),2.70(2H,m),2.05(2H,m),1.62(2H,Br),1.29(2H,m)
(4−ホルミルフェニル)酢酸(D3)
J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194に記載の方法と類似の方法を用いて、[4−(ブロモメチル)フェニル]酢酸およびヘキサメチレンテトラミンから標題化合物を得た。
4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)ベンズアルデヒド(D4)
DMF(2ml)中のD3(87mg、0.53mmol)、D2(102mg、0.53mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(123mg、0.64mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(98mg、0.64mmol)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。DMFを減圧下で除去し、ついで、EtOAcおよび水を加えた。生成物をEtOAc中に抽出し、合した有機層を飽和NaHCO3水溶液(×2)およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAc/石油エーテル勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(149mg)。MS(ES):MH+341
1,1−ジメチルエチル 4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D5a)
1,2−DCE(50ml)中の1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(1.91g、9.53mmol)、3−フルオロアニリン(1.06、9.53mmol)および酢酸(0.55ml、9.53mmol)の溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウム(2.82g、13.3mmol)を加え、9時間撹拌し、室温にて静置した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで濃縮して、生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。0−40%EtOAc/ペンタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た(2.3g)。δH(CDCl3,250MHz)7.08(1H,q),6.35(3H,m),4.04(1H,brs),3.65(1H,brs),3.38(1H,m),2.92(2H,m),2.02(2H,m),1.47(9H,s),1.34(2H,m)
N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D5b)
2MのHCl(5ml)および1,4−ジオキサン(40ml)中のD5a(2.91g)の溶液を、撹拌しながら70℃で一晩撹拌した。冷却しながら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を2MのNaOH溶液で希釈し、9:1 EtOAc/tBuOHで抽出した(×2)。有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(1.33g)。δH(CDCl3,250MHz)7.07(1H,q),6.33(3H,m),3.83(1H,brs),3.33(1H,brs),3.12(2H,m),2.71(2H,m),2.04(2H,m),1.30(2H,m)
フェニルメチル (2S)−4−[(4−ブロモフェニル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D6)
1,2−DCE(15ml)中の4−ブロモベンズアルデヒド(1.19g、6.42mmol)、フェニルメチル (2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.505g、6.42mmol)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.04g、9.63mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。生成物を抽出し、抽出物を乾燥した(Na2SO4)。クロマトグラフィー(ペンタン中0−30%EtOAc)を標題化合物(2.18g)として得た。MS(ES):MH+403/405
ジエチル {4−[((3S)−3−メチル−4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}プロパンジオエート(D7)
1,4−ジオキサン(20ml)中のD6(1.62g、4mmol)、マロン酸ジエチル(0.73ml、4.8mmol)、酢酸パラジウム(II)(27mg、0.12mmol)、リン酸カリウム(1.95g、2.3mmol)およびビス(1,1−ジメチルエチル)(2’−メチル−2−ビフェニリル)ホスファン(83mg、0.264mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で約20時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)により濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(0−40%EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を透明油として得た(1.165g)。MS(ES):MH+483
{4−[((3S)−3−メチル−4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}酢酸(D8)
D7(761mg、1.58mmol)、2MのNaOH溶液(6ml)および1,4−ジオキサン(6ml)の混合物を、室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水中に溶解し、pHを2MのHClで4に調整した。生成物をEtOAcで抽出し、合した抽出物を乾燥し、濃縮した。生成物をトルエン(約20ml)中で2時間還流し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色泡沫体として得た(505mg)。MS(ES):MH+383,(M−H)−381
1,1−ジメチルエチル 4−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D9a)
D1に記載の方法と類似の方法を用い、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレートおよび3,4−ジフルオロアニリンから、標題化合物を調製した。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D9b)
D2に記載の方法と類似の方法を用い、反応物を80℃に加熱して、D9aから標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル 4−[(3−シアノフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D10a)
1,4−ジオキサン(10ml)中のBINAP(560mg、0.9mmol)、酢酸パラジウム(135mg、0.6mmol)および炭酸セシウム(2.932g、9mmol)の混合物を、50分間、超音波処理した。1,1−ジメチルエチル 4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレート(1.2g、6mmol)および3−ブロモベンゾニトリル(1.638g、9mmol)を加え、混合物を105℃で一晩アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却しながら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(100ml)およびEtOAc(100ml)間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、粗生成物クロマトグラフィーにより精製した。0−50%Et2O/石油エーテル勾配で溶出して、標題化合物を白色固体として得た(1.49g)。δH(CDCl3,250MHz)7.22(2H,t),6.95(1H,dd),6.77(2H,m),4.07(2H,m),3.77(1H,m),3.41(1H,m),3.20(1H,m),2.93(2H,m),2.03(2H,m),1.47(9H,s),1.34(2H,m);MS(ES):MH+302
3−(4−ピペリジニルアミノ)ベンゾニトリル(D10b)
DCM(30ml)中のD10a(750mg、2.43mmol)の溶液を、氷浴で冷却し、TFA(6ml)を加えた。ついで、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をIsolute SCXカートリッジに充填した。MeOH(100ml)、ついで、MeOH(100ml)中2MのNH3で溶出し、標題化合物を白色固体として得た(613mg)。δH(CDCl3,250MHz)7.21(2H,t),6.93(1H,m),6.77(2H,m),3.78(1H,m),3.35(1H,m),3.14(2H,m),2.73(2H,m),2.06(2H,m),1.34(2H,m);MS(ES):MH+202
1,1−ジメチルエチル [(4−シアノフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D11a)
D10aに記載の方法と類似の方法を用いて、1,1−ジメチルエチル 4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレートおよび4−ブロモベンゾニトリルから標題化合物を調製した。
4−(4−ピペリジニルアミノ)ベンゾニトリル(D11b)
D10bに記載の方法と類似の方法を用い、クロマトグラフィーによる精製を行って、D11aから標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル 4−{[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−1−ピペリジンカルボキシレート(D12a)
D1に記載の方法と類似の方法を用いて、1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレートおよび4−フルオロ−3−メトキシアニリンから標題化合物を調製した。
N−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−4−ピペリジンアミン(D12b)
D2に記載の方法と類似の方法を用い、反応を80℃で加熱して、D12aから標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル 4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D13)
THF(100ml)中の1,1−ジメチルエチル 4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(24g、112mmol)、3−フルオロフェノール(5.6g、59mmol)およびトリフェニルホスフィン(31.4g、118mmol)の溶液に、ジ−イソプロピル アゾジカルボキシレート(23.3ml、118mmol)を加えた。反応を室温にて3日間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMで希釈し、ヘキサンを加え、得られた白色沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。DCMで溶出し、標題化合物を得た(16.4g、87%純度)。δH(CDCl3,250MHz)1.47(9H,s),1.76(2H,m),1.92(2H,m),3.35(2H,ddd),3.69(2H,ddd),4.44(1H,m),6.65(3H,m),7.20(1H,m)
4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]ピペリジン(D14)
DCM(200ml)中のD13(16.4g、55mmol)の溶液を、TFA(17ml)を滴下して0℃で処理した。反応を室温に2.5時間加温し、一晩静置した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMおよび2MのNaOH溶液間で分配した。さらに、水層をDCM(×2)で抽出し、合した有機物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に再び溶解し、2MのHCl(×2)で抽出し、ついで、塩基性化し、DCMで再び抽出した。合した有機物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(12g)。δH(CDCl3,250MHz)1.66(2H,m),2.01(2H,m),2.73(2H,m),3.14(2H,m),4.34(1H,m),6.68(3H,m),7.19(1H,m),MS(ES):MH+196。これをすべて、MeOHで希釈し、Et2O中の1MのHClで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た(8.0g)。
4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]ピペリジン(D15)
L.C Blumberg, M.F. Brown, M.M. Hayward and C.S. Poss, PCT Int. Appl.,WO2004009550に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
[4−(ブロモメチル)フェニル]酢酸メチル(D16)
MeOH(200ml)中の4−(ブロモメチル)フェニル酢酸(20g、87.3mmol)の溶液にトリメチルシリルクロライド(2ml)を加え、反応を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(200ml)中に溶解し、濃縮して、標題化合物を得た(21.08g)。δH(CDCl3,250MHz)7.36(2H,d),7.26(2H,d),4.49(2H,s),3.69(3H,s),3.62(2H,s)
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−メチル−4−({4−[2−(メチルオキシ)−2−オキソエチル]フェニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキシレート(D17)
乾燥DMF(100ml)中のD16(20.8g、85.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(16.4ml、94.1mmol)の溶液に、乾燥DMF(75ml)中の1,1−ジメチルエチル (2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(18.8g、94.1mmol)の溶液を、氷浴で冷却しながら加えた。反応物を室温に加温し、15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび2MのNaOH溶液(400ml、1:1)間で分配した。有機相を水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、合した水性洗浄液を、EtOAc(200ml)で逆抽出した。EtOAc抽出物を合し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、クロマトグラフィーにより精製した。20−25%EtOAc/ヘキサンで溶出して、標題化合物を無色油として得た(29.3g)。δH(CDCl3,250MHz)7.29(2H,d),7.22(2H,d),4.18(1H,m),3.74(1H,m),3.69(3H,s),3.62(2H,s),3.51(1H,d),3.39(1H,d),3.10(1H,td),2.75(1H,m),2.59(1H,m),2.12(1H,dd),1.99(1H,m),1.45(9H,s),1.24(3H,d)
{4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}酢酸(D18)
THF(200ml)中のD17(29.3g、80.9mmol)の溶液に、2MのNaOH溶液(100ml)を加え、二相反応混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFを除去し、水溶液をEtOAc(2×100ml)で抽出した。水相をpH6に濃HClで酸性化し、DCM(3×300ml)で抽出した。合した有機物をブライン(×2)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の泡沫体として得た(27.8g)。δH(CDCl3,400MHz)7.27(2H,d),7.23(2H,d),4.20(1H,m),3.81(1H,m),3.62(2H,s),3.59(1H,d),3.49(1H,d),3.15(1H,m),2.88(1H,m),2.69(1H,m),2.20(1H,dd),2.05(1H,m),1.45(9H,s),1.25(3H,d)
1,1−ジメチルエチル (2S)−4−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソ−エチル)フェニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D19)
乾燥DMF(400ml)中のD18(27.8g、79.8mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(22.9g、119.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(16.2g、119.7mmol)、トリエチルアミン(45ml、319.1mmol)およびD56b塩酸塩(18.4g、79.8mmol)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(300ml)中に再び溶解し、2MのNaOH(2×200ml)、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄した。水性洗浄液を合し、DCM(2×100ml)で逆抽出した。合した有機物を乾燥し、濃縮して、固体を得、クロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで予め洗浄したシリカ)により精製した。70%EtOAc/ヘキサンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た(34.95g)。δH(CDCl3,400MHz)7.28(2H,d),7.19(2H,d),7.07(1H,t),6.23−6.40(3H,m),4.52(1H,m),4.17(1H,m),3.78−3.88(2H,m),3.74(2H,s),3.60(1H,d),3.40(1H,d),3.43(1H,m),3.38(1H,d),3.06−3.17(2H,m),2.89(1H,m),2.74(1H,m),2.57(1H,m),1.94−2.13(4H,m),1.45(9H,s),1.32(1H,m),1.21(3H,d),1.09(1H,m);MS(ES)MH+525
1,1−ジメチルエチル 4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−ピペリジンカルボキシレート(D20)
1,2−DCE(5ml)中の1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(0.5g、2.5mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.402g、2.5mmol)およびトリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウム(0.80g、3.75mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(15ml)を加え、1時間撹拌を続けた。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。固体残渣を再結晶に付して、標題化合物を白色固体として得た(0.86g)。δH(CDCl3,250MHz))7.25(1H,t),6.92(1H,d),6.75(2H,m),4.06(2H,m),3.45(1H,m),2.94(2H,m),2.04(2H,m),1.46(9H,s),1.36(2H,m)
N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン(D21)
DCM(40ml)中のD20の2つの合した調製物(0.86g、2.5mmol)の溶液をTFA(10ml)で処理し、反応物を、アルゴン雰囲気下室温にて、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMおよび水間で分配した。水層を2MのNaOH溶液でpH14に調整し、ついで、EtOAc(×5)で抽出した。合した有機物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を透明な油として得た(0.64g)。δH(CDCl3,250MHz)7.24(1H,t),6.90(1H,d),6.74(2H,m),3.75(1H,m),3.40(1H,m),3.14(2H,m),2.74(2H,m),2.07(2H,m),1.34(2H,m)
1,1−ジメチルエチル 4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−ピペリジンカルボキシレート(D18)
D20に記載の方法と類似の方法を用いて、1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレートおよび4−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を調製した。
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン(D23)
D21に記載の方法と類似の方法を用いて、D22から標題化合物を調製した。
フェニルメチル 4−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−ピペラジンカルボキシレート(D24)
D6に記載の方法と類似の方法を用いて、フェニルメチル 1−ピペラジンカルボキシレートおよび4−ブロモベンズアルデヒドから標題化合物を調製した。
ジエチル {4−[(4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}プロパンジオエート(D25)
D7に記載の方法と類似の方法を用いて、D24から標題化合物を調製した。
{4−[(4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}酢酸(D26)
2MのNaOH溶液(10ml)およびTHF(10ml)中のD25(304mg、0.65mmol)の溶液を、室温にて1時間、ついで、40℃で1時間撹拌した。2MのHClを溶液に加えてpH6にし、ついで、60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびEtOAc間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た(145mg)。MS(ES):MH+369,(M−H)−367。
フェニルメチル (2R)−2−メチル−4−({4−[2−(メチルオキシ)−2−オキソエチル]フェニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキシレート(D27)
DMF中のD16(243mg、1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(174ul、1mmol)1,1−ジメチルエチル (2R)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(234mg、1mmol)の混合物を、室温にて1時間撹拌し、ついで、一晩静置した。溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣を水(20ml)で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(383mg)。δH(CDCl3,250MHz)7.21−7.40(9H,m),5.13(2H,AB)4.29(1H,m),3.91(1H,m),3.70(3H,s),3.62(2H,s),3.43(2H,m),3.20(1H,m),2.78(1H,m),2.62(1H,m),2.05−2.18(2H,m),1.29(3H,d)
{4−[((3R)−3−メチル−4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}酢酸(D28)
THF(4ml)および2MのNaOH溶液(1ml)中のD27(380mg、0.96mmol)の溶液を、室温にて一晩撹拌した。水(10ml)を加え、溶液をEtOAc(20ml)で洗浄した。水相をpH6に調整し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色ガムとして得た(255mg)。δH(CDCl3,250MHz)7.20−7.40(9H,m),5.12(2H,AB)4.29(1H,m),3.91(1H,d),3.61(2H,s),3.51(2H,AB),3.20(1H,m),2.85(1H,d),2.69(1H,d),2.20(1H,m),2.10(1H,m),1.29(3H,m)
フェニルメチル (2R)−4−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D29)
DMF(2ml)中のD28(100mg、0.261mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(75mg、0.392mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg、0.392mmol)、トリエチルアミン(110ul、0.784mmol)およびD5b塩酸塩(60mg、0.261mmol)の混合物を、室温にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。0−10%MeOH/DCMで溶出し、標題化合物を無色油として得た(136mg)。δH(CDCl3、400MHz)7.31−7.38(5H,m),7.28(2H,d),7.19(2H,d),7.07(1H,t),6.23−6.39(3H,m),5.13(2H,AB),4.52(1H,m),4.27(1H,brs),3.88(2H,m),3.74(2H,s),3.62(1H,brs),3.44(3H,m),3.16(2H,m),2.88(1H,m),2.76(1H,d),2.59(1H,d),1.94−2.15(4H,m),1.32(1H,m),1.26(3H,m),1.08(1H,m):MS(ES):MH+559
1,1−ジメチルエチル 4−[(4−シアノフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D30)
D13に記載の方法と類似の方法を用いて、4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび1,1−ジメチルエチル 4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
4−(4−ピペリジニルオキシ)ベンゾニトリル(D31)
D14に記載の方法と類似の方法を用いて、D30から標題化合物を調製した。
2−[4−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1,3−ジオキソラン(D32)
A. Tromelin, P. Demerseman, R. Royer, P. Gayral and J. Fourniat, European Journal of Medicinal Chemistry 1986, 21(5), 397-402に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
ジエチル [4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(メチルオキシ)フェニル]プロパンジオエート(D33)
乾燥1,4−ジオキサン(10ml)中のD32(200mg、0.81mmol)、マロン酸ジエチル(155mg、0.97mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.4mg、0.024mmol)、リン酸カリウム(395mg、2mmol)およびビス(1,1−ジメチルエチル)(2’−メチル−2−ビフェニリル)ホスファン(16.6mg、0.053mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下120℃で7時間撹拌した。水溶液を処理し(水/EtOAc)、ついで、クロマトグラフィー(50%Et2O/石油エーテル)により精製して、標題化合物を得た(191mg)。δH(CDCl3,400MHz)7.51(1H,d),6.99(2H,m),6.14(1H,s),4.60(1H,s),4.23(4H,m),4.12(2H,m),4.04(4H,m),3.88(3H,s),1.24(6H,t);MS(ES):MH+339
ジエチル [4−ホルミル−3−(メチルオキシ)フェニル]プロパンジオエート(D34)
THF(5ml)および2MのHCl(5ml)中のD33(191mg、0.56mmol)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水溶液を処理し(水/EtOAc)、標題化合物を得た(149mg)。δH(CDCl3,400MHz)10.45(1H,s),7.81(1H,d),7.11(1H,s),7.04(1H,d),4.64(1H,s),4.23(4H,m),3.95(3H,s),1.27(6H,t);MS(ES):MH+295
ジエチル [4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(メチルオキシ)フェニル]プロパンジオエート(D35)
D6に記載の方法と類似の方法を用いて、D34および1,1−ジメチルエチル (2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
[4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(メチルオキシ)フェニル]酢酸(D36)
D26に記載の方法と類似の方法を用いて、D35から標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル (2S)−4−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D37)
DMF(9ml)およびDCM(3ml)中のD36(90mg、0.24mmol)、ポリマー−支持DCC(225mg、1.6mmol/g、0.36mmol)、D5b(46mg、0.24mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(49mg、0.36mmol)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂(PS−トリスアミン、PS−イソシアネートおよびMP−カルボネート)を加え、混合物を2時間撹拌し、ついで、濾過した。クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た(42mg)。MS(ES):MH+555
1,1−ジメチルエチル 4−[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D38)
D10aに記載の方法と類似の方法を用いて、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルおよび1,1−ジメチルエチル 4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
2−フルオロ−5−(4−ピペリジニルアミノ)ベンゾニトリル(D39)
D10bに記載の方法と類似の方法を用いて、D38から標題化合物を調製した。.
1,1−ジメチルエチル (2S)−4−{[4−(2−{4−[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D40)
D29に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を一晩にし、クロマトグラフィーの前に水溶液の処理(DCM/水)を行って、D8およびD39から標題化合物を調製した。
4−(3−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−3−オキソプロピル)ベンズアルデヒド(D41)
工程1:(2E)−3−(4−ホルミルフェニル)−2−プロペン酸(2.55g)をEtOH(250ml)中に溶解し、大気圧下、触媒として10%Pd/C(0.8g)を用いて水素化した。5時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して、3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸および3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(2.43g)の1:1混合物を得た。
4−(3−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−3−オキソプロピル)ベンズアルデヒド(D42)
D41に記載の方法と類似の方法を用いて、D5bから標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル (2R,6S)−4−[(4−ブロモフェニル)メチル]−2,6−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D43)
1,2−DCE(35ml)中の4−ブロモベンズアルデヒド(1.85g、10mmol)、1,1−ジメチルエチル (2R,6S)−2,6−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.15g、10mmol)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(3.18g)の混合物を、室温にて3日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。生成物をEtOAc中に抽出し、抽出物乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、PS−ヒドラジン樹脂で2時間撹拌しながら処理した。樹脂を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー(0−40%EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を得た(3.52g)。MS(ES):MH+383/385
ジエチル {4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}プロパンジオエート(D44)
D7に記載の方法と類似の方法を用いて、D43から標題化合物を調製した。
ジエチル {4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}(メチル)プロパンジオエート(D45)
DMF(10ml)中のD44(538mg、1.16mmol)の溶液を、DMF(2ml)中の水素化ナトリウムの溶液(61mg、油中60%w/w、1.51mmol)に、アルゴン雰囲気下0℃で滴下した。10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.144ml、2.32mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間加温した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、ついで、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。0−10%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ガムとして得た(356mg)。MS(ES):MH+477
2−{4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}プロパン酸(D46)
2MのNaOH溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)中のD45(356mg、1.34mmol)の溶液を、室温にて1時間、ついで、80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、混合物をpH4に2MのHClで調節した。生成物をEtOAc中に抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た(256mg)。δH(CDCl3,400MHz)7.32(2H,d),7.27(2H,d),4.10(2H,m),3.74(1H,q),3.49(2H,brs),2.64(2H,m),2.14(2H,m),1.52(3H,d),1.46(9H,s),1.30(6H,d);MS(ES):MH+377,(M−H+)375
1,1−ジメチルエチル (2R,6S)−4−({4−[1,1−ジメチル−2−(メチルオキシ)−2−オキソエチル]フェニル}メチル)−2,6−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D47)
トルエン(3ml)中の2−メチルプロパン酸メチル(188ul、1.64mmol)の溶液を、ジシクロヘキシルアミドリチウム(362mg、1.93mmol)に、グローブバック条件下で加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ついで、D43(570mg、1.49mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(43mg、0.074mmol)の混合物を加えた。トリ(tert−ブチル)ホスフィン(18ul、0.074mmol)を加え、反応混合物室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、0−90%EtOAc/石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た(395mg)。δH(CDCl3,250MHz)7.29(4H,m),4.07(2H,m),3.66(3H,s),3.46(2H,s),2.61(2H,m),2.12(2H,dd),1.58(6H,s),1.46(9H,s),1.29(6H,d);MS(ES):MH+405
2−{4−[((3R,5S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}−2−メチルプロパン酸(D48)
水(5ml)および1,4−ジオキサン(10ml)中のD47(395mg、0.978mmol)および水酸化リチウム一水和物(82mg、1.95mmol)の混合物を、室温にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に溶解した。溶液をエーテルで洗浄し、pH4に1MのHClで酸性化し、ついで、DCM(×2)で抽出した。合した有機物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色泡沫体として得た(316mg)。δH(CDCl3,250MHz)7.35(4H,m),4.11(2H,br),3.71(2H,br),2.67(2H,br),2.17(2H,br),1.61(6H,s),1.46(9H,s),1.33(6H,brd);MS(ES):MH+391,(M−H+)389
(2E)−3−(5−ホルミル−2−ピリジニル)−2−プロペン酸エチル(D49)
DMF(10ml)中の2−ブロモ−5−ホルミルピリジン(500mg、2.6mmol)、アクリル酸メチル(0.6ml、6.5mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(80mg、0.26mmol)、アリルパラジウム(II)クロライドダイマー(47mg、0.13mmol)および酢酸ナトリウム(1.08g、8mmol)の混合物を、170℃、マイクロ波反応器中で、0.75時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)により濾過し、ついで、DCMおよび水で希釈した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(50mg)。δH(CDCl3,250MHz)10.14(1H,s),9.09(1H,d),8.19(1H,dd),7.72(1H,d),7.57(1H,d),7.08(1H,d),3.85(3H,s);MS(ES):MH+192
フェニルメチル (2S)−4−({6−[(1E)−3−(エチルオキシ)−3−オキソ−1−プロパン−1−イル]−3−ピリジニル}メチル)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D50)
D6に記載の方法と類似の方法を用いて、D49およびフェニルメチル(2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
(2E)−3−{5−[((3S)−3−メチル−4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)メチル]−2−ピリジニル}−2−プロペン酸(D51)
D48に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を3時間として、D50から標題化合物を調製した。
フェニルメチル (2S)−4−{[6−((1E)−3−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−3−オキソ−1−プロパン−1−イル)−3−ピリジニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D52)
D37に記載の方法と類似の方法を用いて、D51およびD5bから標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル (2S)−4−({2−クロロ−4−[2−(メチルオキシ)−2−オキソエチル]フェニル}メチル)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D53)
D6に記載の方法と類似の方法を用い、トリエチルアミン(1.1eq)を反応混合物に添加し、反応時間を3日間にして、(3−クロロ−4−ホルミルフェニル)酢酸メチル(Epple, R. et al, PCT Int. Appl. WO2005116000)および1,1−ジメチルエチル(2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩から標題化合物を調製した。
{3−クロロ−4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}酢酸(D54)
D48に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を4時間にして、D53から標題化合物を調製した。
1,1−ジメチルエチル (2S)−4−{[2−クロロ−4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(D55)
D37に記載の方法と類似の方法を用い、反応をアルゴン雰囲気下で行って、D54およびD5bから標題化合物を調製した。
N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン塩酸塩(D56)
3−フルオロアニリン(28.38ml、0.296mol)を、1,2−DCE(600ml)中の4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(60g、0.302mol)の溶液に加え、混合物を15分間撹拌した。トリ(アセトキシ)ボロヒドリドナトリウム(83g、0.392mol)を5分間にわたって徐々に加え、混合物を5.5時間撹拌し、ついで、2MのHCl(100ml)、水(200ml)および氷(1l)の混合物に注いだ。相を分離し、水相をDCM(200ml)で抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得、これをMeOH(400ml)中に溶解し、2MのHCl(100ml)で処理した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌した。5MのHCl(100ml)を加え、加熱をさらに7時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油性固体を得た。これを、MeOH/EtOAcから再結晶して、標題化合物の2つのバッチを得た(42.6g&17.0g)。ついで、これらのバッチをIMS/EtOAcから再結晶し、得られたバッチを減圧下50℃で乾燥して、標題化合物(総量49.0g)を得た。δH(MeOD,250MHz)7.54(1H,q),7.24(2H,m),7.15(1H,t),3.89(1H,m),3.54(2H,d),3.11(2H,t),2.24(2H,d),2.01(2H,m)
1,1−ジメチルエチル 4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(D57)
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(NaBH(OAc)3、74g、0.35mol)を、酢酸イソプロピル(i−PrOAc、500ml)中の1,1−ジメチルエチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(50g、0.25mol)および3−フルオロアニリン(24ml、0.25mol)の撹拌溶液に加え、スラリーを一晩撹拌した。
N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D58)
水(250ml)をD57で形成したスラリーに加え、混合物を撹拌し、30−35℃に加温し、層を分離した。
5Mの硫酸水溶液(75ml)を加え、混合物を50−55℃で5時間撹拌した。水(250ml)を加え、混合物を30−35℃に冷却して、層を分離した。
水溶液をtert−ブチルメチルエーテル(TBME、250ml)で希釈し、混合物を1分間撹拌し、温度を30〜35℃に保ちながら、注意深く32%w/wNaOH溶液(140g、100ml)を滴下して、pH12−14にした。層を分離し、水層を、新たなTBME(250ml)で抽出した。合した有機抽出物を、20%w/vNaCl水溶液(200ml)で、25〜35℃で洗浄した。水層を分離し、有機溶液を大気圧下で蒸留して、最終容量約200mlにし、50℃に冷却した。
イソオクタン(250ml)を、45〜50℃でゆっくりと加え、加熱浴を除去し、反応混合物を20〜25℃に冷却した。溶液を、20〜25℃で一晩撹拌した。イソオクタン(250ml)を加え、ゆっくりと40℃に加熱し、30〜40℃に保持して、減圧下で蒸留して、最終容量約250mlとした。最終スラリーを0〜5℃に冷却し(氷水)、40分間撹拌し、濾過し、固体をイソオクタン(2×100ml)で洗浄し、44℃、減圧下で3時間乾燥して、標題生成物を得た(33.5g)。δH(DMSO−d6,400MHz)7.04(1H,q),6.40(1H,m),6.31(1H,m),6.23(1H,m),5.77(1H,d),3.50−2.60(1Hbrs),3.23(1H,m),2.93(2H,m),2.55(2H,m),1.85(2H,m),1.20(2H,m)
{4−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}酢酸(D59)
[4−(ブロモメチル)フェニル]酢酸(75g、0.33mol)を、4−メチル−2−ペンタノン(MIBK、750ml)に加え、7℃に冷却し、キラルピペラジン(1,1−ジメチルエチル(2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート、72g、0.36mol)を一度に加えた。スラリーを5℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、112ml、0.64mol)を、温度を5℃以下に保ちながら21分にわたって滴下した。この添加の後、スラリーを3℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(1M、750ml)を加え、反応混合物を21℃にし、層を分離した。反応容器を水(250ml)で洗浄し、水層を反応容器に戻した。新たなMIBK(375ml)を加え、混合物を撹拌し、混合物を、濃塩酸を添加することにより約pH5にした。容器の内容物を5分間激しく撹拌し、相を分離し、水相を、毎回水層のpHを5.1−5.3に調節して、MIBK(2×375ml)で抽出した。有機相を合し(約1.5リットル)および500mlの溶媒を除去した。ついで、反応混合物を一晩室温に冷却し、さらに500mlの溶媒を除去し、最終容量を600ml(8vol)にし、標題化合物の乾燥溶液を得た。
1,1−ジメチルエチル (2S)−4−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート
カルボニルイミダゾール(CDI、53g、0.33mol)を、D59からの乾燥溶液(室温に冷却)に添加後15分で2回にわけて添加した。得られた混合物を62℃に加温し、15分間撹拌した。D58(63.5g、0.33mol)を一度に加え、副発熱反応が生じ、内容物が68℃になった。混合物を62℃に冷却し、2時間撹拌し、ついで、0℃に2時間で冷却し、0℃一晩保持した。最終スラリーを濾過し、固体を氷冷MIBK(3×75ml)で洗浄し、減圧下50℃で一晩乾燥して、標題化合物を得た(142g)。δH(CDCl3,500MHz)1.08(1H,m),1.23(3H,d),1.35(1H,m),1.45(9H,s),1.95(1H,m),2.05(2H,m),2.10(1H,m),2.57(1H,d),2.73(1H,d),2.89(1H,m),3.10(2H,m),3.37(1H,d),3.40(1H,m),3.50(1H,d),3.60(1H,brs),3.73(2H,s),3.77(1H,m),3.85(1H,m),4.15(1H,m),4.51(1H,m),6.24(1H,m),6.31(1H,m),6.38(1H,m),7.06(1H,m),7.19(2H,m),7.27(2H,m)
1−[(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E1)
このすべてを2:1DCM/TFA中に溶解し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物の遊離塩基を、Isolute SCXカートリッジを用いて単離した。δH(CDCl3,400MHz)1.01(6H,d),1.06(1H,m),1.29(1H,m),1.62(2H,t),1.93(1H,m),2.04(1H,m),2.74(2H,d),2.83−2.94(3H,m),3.12(1H,m),3.36(2H,m),3.46(2H,s),3.73(2H,s),3.86(1H,m),4.51(1H,m),6.55(2H,m),6.86(2H,t),7.20(2H,m),7.26(2H,d);MS(ES):MH+439
これをすべて標題化合物の二塩酸塩に変換した(104mg)。
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E2)
このすべてを、MeOH(約5ml)中で、10%Pd/C触媒(約20mg)を用いて2時間水素化した。クロマトグラフィー(0−20%MeOH/DCM)に付して、標題化合物を得た(29.6mg)。δH(CDCl3,400MHz)7.26(2H,d),7.20(2H,m),7.06(1H,q),6.36(1H,m),6.31(1H,m),6.25(1H,m),4.52(1H,m),3.86(1H,m),3.73(2H,s),3.66(1H,m),3.48(2H,s),3.41(1H,m),2.84−3.16(6H,m),2.76(2H,d),2.03−2.13(2H,m),1.94(1H,m),1.78(1H,t),1.34(1H,m),1.05(4H,m);MS(ES):MH+425
これをすべて、1.1当量のEt2O中1MのHClで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た(25mg)。MS(ES):MH+425
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E2)
DCM(900ml)中のD19(83.01g、0.158mol)の溶液を、2つに分割し、個々を0℃に冷却し、TFA(100ml)で処理した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応物を室温に加温し、3.25時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を合し、DCMおよび2MのNaOH溶液間で分配した。水相を、DCM(×2)で再抽出し、合した有機物を2MのNaOHおよびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。NaOH相をDCMで再抽出し、これを乾燥し、濃縮して、さらに白色泡沫体のバッチを得た。2つのバッチを合して、標題化合物を灰白色固体として得た(66.94g)。MS(ES):MH+425.
この物質(66.22g、0.156mmol)をEtOAc(1.7l)中に45〜50℃で溶解して、均質な淡黄色溶液を得、これを室温に冷却し、アルゴンでフラッシュした。Et2O中の1MのHCl(156ml、0.156M)を、激しく撹拌しながら加え、さらに15分後、得られたクリーム状の白色沈殿物を、アルゴンのブランケット下で濾過により回収した。これをさらにEtOAc(0.8l)により洗浄し、アルゴン雰囲気下で15分間フィルター上で半乾燥した。固体をさらに減圧下80℃で乾燥して、標題化合物の塩酸塩を得た(58.95g)。MS(ES):MH+425
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E2)
D60(20g、0.038mol)および1M硫酸(80ml、4vol)の混合物を、55℃±3℃に加熱し、スラリーを90分間撹拌した。溶液を25℃に冷却し、i−PrOAc(100ml、5vol)で抽出した。硫酸溶液を新たなi−PrOAc(100ml、5vol)で希釈し、混合物を、20℃〜30℃に保ちながら32%w/w水酸化ナトリウム(23g、1.15wt)を滴下して、pH12−14にした。水層を分離し、i−PrOAcで2回抽出し(2×100ml)、合した有機抽出物を20%w/vのNaCl水溶液(60ml、3vol)で洗浄した。
有機溶液を、大気圧下で蒸留して、最終容量200mlにし、新たなi−PrOAc(100ml、5vol)で希釈した。溶液を加熱還流し、濾紙を通して熱濾過し、大気圧下で蒸留して、最終容量200mlにした。ついで、溶液を1時間にわたってゆっくりと30℃に冷却し、得られたスラリーを5℃に冷却し、45分間撹拌した。固体を濾過により回収し、冷i−PrOAc(2×2vol)で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、標題生成物を得た(12.63g)。δH(CDCl3,400MHz)7.27(2H,d),7.20(2H,m),7.06(1H,q),6.37(1H,m),6.32(1H,m),6.25(1H,m),4.52(1H,m),3.86(1H,m),3.74(2H,s),3.61(1H,m),3.46(2H,s),3.41(1H,m),3.12(1H,m),2.81−2.94(4H,m),2.73(2H,m),1.92−2.06(3H,m),1.65(1H,m),1.30(1H,m),1.07(1H,m),0.99(3H,d)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E13)
このすべてを、1.1当量のEt2O中1MのHClで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た(41mg)。MS(ES):MH+425
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(3−(メチルオキシ)−4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン(E21)
このすべてをEt2O中の1MのHCl(40ul)で処理して、標題化合物の塩酸塩をクリーム色固体として得た(14mg)。MS(ES):MH+455
2−フルオロ−5−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル(E22)
これをすべてDCM中に溶解し、Et2O中の1MのHCl(143ul)で処理して、標題化合物の塩酸塩(75mg)を得た。MS(ES):MH+450
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E23)
このすべてを2:1DCM/TFA(3ml)中に溶解し、1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物(100mg)を、Isolute SCXカートリッジを用いて単離した。δH(CDCl3,400MHz)7.23(2H,d),7.17(2H,d),6.88(2H,t),6.53(2H,m),4.52(1H,m),3.79(1H,m),3.42(4H,m),3.09(1H,m),2.94(4H,m),2.83(1H,m),2.75(2H,m),2.63(2H,m),2.03(2H,m),1.59(2H,t),1.29(1H,m),1.17(1H,m),1.02(6H,d);MS(ES):MH+453
このすべてをDCM中に溶解し、Et2O中の1MのHCl(243ul)を処理して、標題化合物の塩酸塩(98mg)を得た。MS(ES):MH+453
N−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン(E25)
これをすべて、MeOH(5ml)中、10%Pd/C触媒(20mg)で2.5時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、MDAPにより精製して、標題化合物を得た(69mg)。δH(CDCl3,400MHz)7.24(2H,d),7.17(2H,s),6.88(2H,t),6.53(2H,m),4.51(1H,m),3.79(1H,m),3.43(4H,m),3.09(1H,m),2.73−2.98(8H,m),2.63(2H,t),1.96−2.06(5H,m),1.27(1H,m),1.15(1H,m),1.00(3H,d);MS(ES):MH+439
これをすべて、Et2O中の1MのHCl(174ul)で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た(69mg)。MS(ES):MH+439.
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E27)
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)−2−メチルプロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E29)
N−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン(E32)
これをすべて標題化合物の塩酸塩に変換した(4mg)。
1−[(3−クロロ−4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E33)
これをすべてMeOH中に溶解し、Et2O中の1MのHCl(0.28ml)で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た(106mg)。MS(ES):MH+459/461
アッセイの24時間前に、安定にGPR38受容体を発現するCHO−K1細胞をポリ−D−リシンでコートした384−ウェル・ブラックウォール・クリアボトム・マイクロタイタープレート(Greiner)に播種した(10,000細胞/ウェル)。アッセイの日、培地を、細胞ウォッシャーを用いて細胞プレートから吸引した(10ulの培地を残す)。細胞を、すぐに、ローディングバッファー[タイロード液(Elga water+145mMのNaCl+5mMのKCl+20mMのHEPES+10mMのグルコース+1mMのMgCl2)+1.5mMのCaCl2+0.714mg/mlのプロベネシド(1MのNaOH中に予め溶解した)+0.25mMのブリリアント・ブラック+2uMのFluo 4 dye]でローディングし、37.5℃で1時間インキュベートした。
Claims (11)
- 式(I):
Aは、ハロゲン、C(1−4)アルキルまたはC(1−4)アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは6員のヘテロアリール環であり;
R1およびR2は、独立して、HまたはC(1−4)アルキルであり;
R3は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり;ここで、R3が置換されている場合、これは1、2または3個の置換基を有していてもよく、各々独立して、ハロゲン、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルコキシ、C(3−7)シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、NH2、NHR8、NR8R9、NHCOR8、NHSO2R8、C(O)CF3、C(O)C(1−4)アルキル、C(O)C(3−7)シクロアルキル、C(O)OC(1−4)アルキル、C(O)OC(3−7)シクロアルキル、OC(O)C(1−4)アルキル、OC(O)C(3−7)シクロアルキル、CONH2、CONHR8、CONR8R9、SOR9、SO2R9、OSO2R9、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHR8、SO2NR8R9から選択され、ここに、R8およびR9は、同じであっても異なっていてもよく、C(1−4)アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはハロゲンにより置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロアリールであり;
Xは(CR4R5)nであり;
nは、1または2であり;
Yは、NH、OまたはCH2であり;
R4およびR5は、独立して、水素およびC(1−4)アルキルから選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aがフェニルまたはピリジルであり;
R1が水素またはメチルであり;
R2が水素またはメチルであり;
R3が置換されていてもよいフェニルであり;ここで、R3が置換されている場合、これは1、2または3個の置換基を有していてもよく、各々独立して、ハロゲン、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルコキシ、C(3−7)シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、NH2、NHR8、NR8R9、NHCOR8、NHSO2R8、C(O)CF3、C(O)C(1−4)アルキル、C(O)C(3−7)シクロアルキル、C(O)OC(1−4)アルキル、C(O)OC(3−7)シクロアルキル、OC(O)C(1−4)アルキル、OC(O)C(3−7)シクロアルキル、CONH2、CONHR8、CONR8R9、SOR9、SO2R9、OSO2R9、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHR8、SO2NR8R9から選択され、ここに、R8およびR9は、同じであっても異なっていてもよく、C(1−4)アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはハロゲンにより置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロアリールであり;
YがNHまたはOであり;
Xが(CR4R5)nであり;
nが1または2であり;
R4およびR5が、独立して、水素またはメチルである、
請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - (ピペラジニル)メチレン置換基およびXが、環Aにおいて互いにパラ位である、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R1およびR2が水素以外であり、ピペラジンC*炭素が3R、5S−立体配置を有する、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 1−[(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
N−(4−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
3−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
4−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
N−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
(3S)−1−{[4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン
(3S)−1−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン
1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン
1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン
N−(3−フルオロフェニル)−1−{[4−(1−ピペラジニルメチル)フェニル]アセチル}−4−ピペリジンアミン
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
(3R)−1−{[4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン
(3R)−1−{[4−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3−メチルピペラジン
4−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}オキシ)ベンゾニトリル
4−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
3−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(3−(メチルオキシ)−4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
2−フルオロ−5−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
N−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン
N−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)プロパノイル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)−2−メチルプロパノイル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
1−[2−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)−2−メチルプロパノイル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
(3R,5S)−1−{[4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)フェニル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン
N−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)プロパノイル]−4−ピペリジンアミン
1−[(3−クロロ−4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン
N−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
N−(3−フルオロフェニル)−1−[(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)アセチル]−4−ピペリジンアミン
2−({1−[(4−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリルおよび
2−フルオロ−4−({1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−(3−フルオロフェニル)−1−[(4−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)アセチル]−4−ピペリジンアミンである請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Aがフェニルであり、XがCH2である、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と、還元アミノ化反応に適当な反応条件下、適当な溶媒中で反応させること;および
b)ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.請求項1記載の式(I)で示される一の化合物を同式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を行うこと;
を含む方法。 - Aがフェニルであり、XがCH2である、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
a)式(VI):
で示される化合物を請求項8記載の式(IV)で示される化合物と、適当なカップリング剤の存在下、適当な溶媒中で反応させること;および
b)ついで、任意に、1またはそれ以上の下記反応:
1.請求項1記載の式(I)で示される一の化合物を同式(I)で示される別の化合物に変換すること;
2.いずれもの保護基を除去すること;
3.そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を行うこと;
を含む方法。
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