WO2005063720A1

WO2005063720A1 - アミド誘導体及び医薬

Info

Publication number: WO2005063720A1
Application number: PCT/JP2004/019542
Authority: WO
Inventors: Tetsuo Asaki; Yukiteru Sugiyama; Takara Ino
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 2003-12-25
Filing date: 2004-12-27
Publication date: 2005-07-14
Also published as: JPWO2005063720A1

Abstract

　優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有するアミド誘導体又はその塩を提供することにある。　本発明は、次の一般式［１］　　【化８】　（Ｒ１は、次の（１）～（４）の基のいずれかを表し、（１）−ＣＨ２−Ｒ１１（２）−Ｏ−Ｒ１２（３）−ＣＨ＝Ｒ１３（４）Ｎ−アルキル−Ｎ−（ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル　Ｒ２は、ハロゲン又はハロアルキルを表し、Ｚは、炭素又は窒素を表す）で表されるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩で構成される。　本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。

Description

アミド誘導体及び医薬

技術分野

[0001] 本発明は、アミド誘導体又はその塩、及びアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。

BCR— ABLチロシンキナーゼ (例えば、非特許文献 1参照。）は細胞の異常増殖を引き起こす力その活性を阻害する化合物は、 BCR— ABLチロシンキナーゼの活性が原因となっている疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病の予防又は治療に有用である (例えば、非特許文献 2参照。 )₀ 背景技術

[0002] bcrは第 22染色体、 ablは第 9染色体に存在する遺伝子であり、この第 22染色体と第 9染色体の転座によりフィラデルフィア染色体が形成される。該染色体の遺伝子産物である BCR— ABLは、チロシンキナーゼ活性を有するタンパク質であり、恒常的に増殖シグナルを出し、細胞の異常増殖を引き起こすことが知られている（例えば、非特許文献 2参照。）。

従って、 BCR— ABLチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、該キナーゼが要因となって引き起こされる細胞の増殖を抑制することが可能であり、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療に有効である。同作用を有する薬物としてダリベック (登録商標）（例えば、特許文献 1参照。）が既に上市されているが、同じ作用機序を有する上巿薬剤は他になぐより優れた医薬品の開発が望まれている。また、同作用を有する薬物が、特許文献 1及び特許文献 2に記載されている。

さらに近年、慢性骨髄性白血病の急性転ィ匕例や BCR— ABL陽性急性リンパ性白血病において、ダリベックの投与により寛解の得られた患者の多くに再発が認められることが報告されている（例えば、非特許文献 3参照。 )₀再発した患者の白血病細胞を調べたところ、 E255K等の変異体の出現が認められている（例えば、非特許文献 4一 7参照。 )₀さらに BCR— ABL陽性の急性リンパ性白血病患者に対するダリベックの投与例においても、 E255Kを中心とした変異を示す耐性細胞の出現が認められている（例えば、非特許文献 8参照。 )₀今後ダリベックの使用が広まるにつれ、さらなる耐性患者の増加とそれに対する治療法確立が求められることになる。

特許文献 1：特開平 6— 87834号公報

特許文献 2：国際公開第 02Z22597号パンフレット

非特許文献 1： Shtivelman E, et al. ： Nature, 1985, 315, 550-554 非特許文献 2 : Daley G Q, et al. ： Science, 1990, 247, 824-830 非特許文献 3 : Druker B J, et al. ： N. Engl. J. Med. , 2001, 344, 1038—10

42

非特許文献 4 :Weisberg E, et al. ： Drug Resist Updat, 2001, 4, 22—28 非特許文献 5 : Gorre M E, et al. ： Science, 2001, 293, 876-880 非特許文献 6 : Blagosklonny M V : Leukemia, 2002, 16, 570-572 非特許文献 7 : Hochhaus A, et al. ： Leukemia, 2002, 16, 2190-2196 非特許文献 8 : Hofmann W— K, et al. ： blood, 2002, 99, 1860-1862 非特許文献 9 : Deninger W N, et al. ： blood, 2000, 96, 3343-3356 非特許文献 10 Am. Chem. Soc. , 1999, 121, 4369-4378

非特許文献 11 : Tetrahedron Lett. , 1997, 38, 8005-8008

非特許文献 12 : Med. Chem. , 2002, 45, 3406-3417

非特許文献 13 : Med. Chem. , 2000, 43, 3895-3905

非特許文献 14 :Khim. Geterotsikl. Soedim. , 1981, (7) , 958—962 非特許文献 15 : Am. Chem. Soc. , 1972, 94, 6203

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明の目的は、優れた BCR— ABLチロシンキナーゼの阻害活性を有する新規なアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、ある新規なアミド誘導体及びその医薬上許容される塩 (以下、「本発明化合物」という）が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。

本発明として、次の一般式 [1]で表されるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。

[化 1]

[1 ]

R¹は、次の（1)一（4)の基のいずれかを表す。

(D-CH R^{11 11}は含窒素飽和へテロ環基を表す。力かる含窒素飽和へテロ環基

2

は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ァミノ、モノアルキルアミ入ジアルキルアミ入含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕、

(2) -O-R¹²〔R¹²は含窒素飽和へテロ環基を表す。かかる含窒素飽和へテロ環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ァミノ、モノアルキルァミ入ジアルキルアミ入含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕、

(3)— CH=R¹³〔R¹³は含窒素飽和へテロ環基を表す。力かる含窒素飽和へテロ環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ァミノ、モノアルキルアミ入ジアルキルアミ入含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕、

(4) N—アルキル N—(ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル又はジアルキルアミノアルコキシ

R²は、ハロゲン又はハロアルキルを表す。 zは、炭素又は窒素を表す。

上記の一般式 [1]で表される化合物の中で好ましいィ匕合物は、次の（1)一 (23)のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩である。

(1) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (4—メチルピペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(2) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (1—メチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(3) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [ (S)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズァミド、

(4) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (1—メチルビペリジン 4 イリデンメチル)—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(5) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (1—メチルピペリジン 4 ィルメチル）—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(6) 4—メチルー 3— [4— (3—ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (1—メチルビペリジン 4 ィルォキシ）—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(7) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [3—ブロモー 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）フエ-ル]ベンズアミド

(8) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— ( (S)— 3, 4—ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(9) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン— 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズァミド、

(10) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [N— (3 —ジメチルァミノプロピル) N メチルアミノメチル]— 3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド

(11) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (4—ェチルピペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド (12) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [ (S)— 3 —(1 ピロリジ -ル）ピロリジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド

( 13) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [N— (2 ージメチルアミノエチル） N—メチルァミノメチル ]ー3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド

(14) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [ (R)— 3 - (ジメチルアミノメチル）ピロリジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル} ベンズアミド

( 15) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド、

(16) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (1—ピぺラジュルメチル）ー3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

( 17) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— ( (R)—3 、 4ージメチルピペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド、

(18) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— ( (R)— 3 ーメチルピペラジンー1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

( 19) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (4—ジメチルアミノビペリジン— 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(20) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [3— (ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 1ーィルメチル ]ー3 トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド

(21) 4—メチルー 3— [4— (3—ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [ (S)— 3— ( ジメチルァミノ）ピロリジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド、

(22) 4ーメチルー 3— [4— ( 3—ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (4—メチルビペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(23) 4ーメチルー 3— [4— (3—ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [4— (2—ヒド口キシェチル）ピぺラジン 1ーィルメチル ]ー3 トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド、

[0006] また、本発明としては、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、例えば、 BCR— ABLチロシンキナーゼ阻害剤を挙げることができる。より具体的には、例えば、慢性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤としての医薬組成物を挙げることができる。

[0007] 本発明化合物は、 BCR— ABLチロシンキナーゼの阻害活性を有し、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患に対する治療薬又は予防薬として有用である (例えば、非特許文献 9参照。 )₀

以下に本発明を詳述する。

[0008] 「含窒素飽和へテロ環基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも 1個有する 4一 8員の飽和環基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、 1個一 3個含んで、てもよ、。環構成原子として窒素原子又は硫黄原子を有して!/、る場合、かかる窒素原子、硫黄原子はォキシドを形成してもよい。含窒素飽和へテロ環基の具体例としては、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピペラジ -ル、ァゼチジュル、モルホリ -ル、チオモルホリニル、へキサヒドロ— 1H— 1, 4—ジァゼビュルが挙げられる。但し、 R¹³の「含窒素飽和へテロ環基」は、 R¹³と二重結合を介して結合する環構成原子及びその両隣の環構成原子が炭素原子のものに限られ、具体例として、 CH=R¹³が 4ーピペリジリデンメチルを挙げることができる。

「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1一 10個のもの、例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert— ブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 n—へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソヘプチル、 n -才クチル、 n -ノニル、 n -デシルが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数 1一 3のものが好ましい。

「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ァミノアルキル」、「モノアルキルアミノアルキル」、「ジアルキルアミノアルキル」、「モノアルキルァミノ」、「ジアルキルァミノ」、「N アルキル N— (ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルコキシ」のアルキル部分としては、上記のアルキルが挙げられる。

「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「ハロアルキル」には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルを含み、「ハロアルキル」のハロゲン部分としては、上記のハロゲンが挙げられる。「ハロアルキル」としては、例えば、フルォロメチル、 2—フルォロェチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチルが挙げられる。

「飽和環状アミノ基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも 1個有する 4 一 8員の飽和環状アミノ基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、 1個一 3個含んで、てもよ、。環構成原子として窒素原子又は硫黄原子を有して!/、る場合、かかる窒素原子、硫黄原子はォキシドを形成してもよい。飽和環状アミノ基の具体例としては、 1 ピロリジニル、ピペリジ入 1ーピペラジニル、 1ーァゼチジニル、モルホリ入 4ーチオモルホリニル、へキサヒドロ— 1H— 1, 4 ジァゼピン 1 ィルが挙げられる。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明化合物は、公知化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。

[0010] 製法 1

[化 2]

〔式中、 R R²、 zは、前記と同義である。〕本反応は、化合物 [2]と化合物 [3]との縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。化合物 [2]で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物 [3]で表されるアミンを反応させることにより、化合物 [1]を製造することができる。化合物 [2]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド (例えば、酸クロリド、酸プロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。カルボン酸 [2]を用いる場合は、縮合剤（例えば、 1, 1，一ォキサリルジイミダゾール、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミノプ口ピル）カルボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミド、シァノホスホン酸ジェチル、ジフエ-ルホスホリルアジド、ようィ匕 2—クロ口— 1 メチルピリジ-ゥム、 1H—べンゾトリァゾーノレ 1 イノレオキシトリピロリジノホスホ-ゥムへキサフノレオ口ホスフェート、ベンゾトリアゾール—1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート）が使用され、塩基（例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル N—ェチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、ピリジン、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセ— 7 ェンの有機塩基）の存在又は非存在下に、— 20 一 100°Cの範囲で反応を行う。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ァセトニトリル、プロピオ- トリルなどの-トリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲンィ匕炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤（1ーヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド等）をカロえることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、 30分一 24時間の範囲が適当である。化合物 [2]及び縮合剤の使用量は、化合物 [3]に対して 1一 3倍モル量が好ましい。化合物 [2]の反応性誘導体として、例えば酸ノヽライドを用いる場合は、ピリジン、 4 メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、— 20— 100°Cの範囲で反応を行う。また、添カロ物として、例えば 4 (ジメチルァミノ)ピリジンをカ卩えることもできる。反応時間は、使用する酸ノヽライドの種類、反応温度によって異なる力通常、 30分一 24時間の範囲が適当である。

[0011] 製 1で用いる料化 ·「2Ίの法

原料化合物である化合物 [2]は、例えば参考例 2及び 9に記載の方法により製造することがでさる。

[0012] 製法 1で用いる原料化合物「3Ίの製法

原料化合物 [3]が下記化合物 [3a]の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。

[化 3]

[式中、 R²は前記と同義である。 R¹⁵は含窒素飽和へテロ環基又はジアルキルァミノアルキルを表す。 X¹はハロゲンを表す。 ] 工程 1

ハロゲン化ァリール [4]とアルコール [5]とのエーテル結合形成反応によって化合物 [6]を製造することができる。本反応は、化合物 [4]とアルコール類の求核置換反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。使用される好適な塩基としては、通常使用される任意の塩基性物質 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン）、アルカリ金属のアルコキシド (例えば、カリウム tーブトキシド)、金属水素化物 (例えば、水素化ナトリウム）、無機塩基 (例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム)を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、— 78— 200°Cの範囲で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、 30分一 24時間の範囲が適当である。またこの種の置換反応では銅粉、ハロゲン化銅 (I)あるいは銅アルコキシドが触媒となる。別法として A. Amnyosらあるいは、 G. Mannらのパラジウム触媒を用いた方法 (例えば、非特許文献 10、 11参照。）を用い、ハロゲン化ァリール [4]とアルコール [5]から化合物 [6]を製造することができる。

工程 2

本反応は、化合物 [6]の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体公知の方法によって行われる。反応は、酸性条件下で亜鉛や塩化スズ (Π)を用いる方法がある。また接触還元法としては、例えば白金、ラネー- ッケル、白金—炭素 (Pt— C)、ノ《ラジウム—炭素 (Pd— C)、ルテニウム錯体などを触媒として水素化することができる。その他、亜ジチオン酸ナトリウムなどの硫ィ匕物を用いる方法や、金属触媒下、ギ酸アンモ-ゥム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。原料ィヒ合物 [3]が下記化合物 [3b]の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。

[化 4]

〔式中、 R²及び R¹³は前記と同義である。 Qはトリアリールホスホ-ゥムハライド塩又はジアルコキシホスホリルを表す。〕工程 1

本反応は、有機リン化合物 [7]と化合物 [8]との Wittig反応又は Horner~Emmo ns反応であって、それ故、 Wittig反応又は Horner— Emmons反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、 -78 一 150°Cの範囲で行うことができる。使用される塩基は、例えば、 n-ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、 n—へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なる力通常、 30分一 24時間の範囲が適当である。

原料化合物である化合物 [7]はアルキル（トリアリール)ホスホ-ゥムハライド塩、又はアルキル (ジアルコキシ）ホスホリルであり、各々例えば非特許文献 12、 13に記載の方法に準じて、製造することができる。

工程 2

本反応は、化合物 [9a]の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。反応は、例えば酸性条件下で亜鉛や塩化スズ (II)を用いる方法がある。

原料ィヒ合物 [3]が下記化合物 [3d]の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。

[化 5]

〔式中、 IT及び R¹¹は前記と同義である。〕化合物 [3d]は、化合物 [3c]の二重結合を還元することによって、製造することができる。本反応は二重結合の還元反応としてそれ自体公知の方法によって行われる。またィヒ合物 [3d]は、化合物 [9b]のニトロ基と二重結合を 1工程で還元することによつても製造することができる。具体的な方法としては、例えば白金、ラネーニッケル、白金-炭素 (Pt— C)、ノ《ラジウム炭素 (Pd— C)、ルテニウム錯体などを触媒として水素化する接触還元法が挙げられる。また金属触媒下、ギ酸アンモニゥム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。

また、原料ィ匕合物 [3]が化合物 [3e]の場合は、例えば次の方法によっても製造することがでさる。

[化 6]

[101 [12] [3e]

[式中、 R²は前記と同義である。 R¹⁴は飽和環状アミノ基、 N-アルキル- N- (ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを表す。 X²は Cl、 Br、 I、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、メタンスルホ-ルォキシ等の脱離基を表す。〕工程 1

化合物 [10] (例えば、参考例 5 (工程 1一 3)、参考例 6に記載の方法に準じて製造することができる。）と化合物 [11]の縮合反応により、化合物 [12]を製造することができる。本反応は、化合物 [10]とァミン類の求核置換反応であり、公知の方法によつて行うことができる。本反応は、適当な溶媒中、過剰のアミンを用いる力、又は塩基の存在下で行うことができる。使用される好適な塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル N—ェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、 0— 100°Cの範囲で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によつて異なるが、通常、 30分一 24時間の範囲が適当である。

工程 2

本反応は、化合物 [12]の芳香族-トロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。具体的な反応条件は前述の通りである。

[0016] 本発明に力かるアミド誘導体は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 ρ—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。

例えば、本発明にかかるアミド誘導体の塩酸塩は、本発明にかかるアミド誘導体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸ェチル溶液又はエーテル系溶液に溶解することにより得ることができる。

[0017] 本発明化合物は、後記の試験例に示すように、特許文献 1に具体的に開示されているピリミジン誘導体に比して、 BCR— ABLチロシンキナーゼの阻害活性が高い。このことから、本発明化合物は、 BCR— ABLチロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、等の予防又は治療剤として有用である。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 1— 99. 5%、好ましくは 0. 5— 90%を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。

担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など)又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ま U、。

BCR— ABLチロシンキナーゼ阻害剤又は慢性骨髄性白血病治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、 1曰あたり、 0. 1一 lOOOmg/ヒ卜の範囲、好ましく ίま 1一 500mg/ヒ卜の範囲が一般的である。

場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1日 2— 3回に分割して投与することもできる。

実施例

[0018] 以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する力本発明はこれらのみに限定されるものではない。

[0019] 参考例 1

3- (ジメチルァミノ）—1— (5—ピリミジニル)—2 プロペン 1 オン

5-ァセチルピリミジン (例えば、非特許文献 14参照。） 1. 54gに N, N-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 6. Olgを添カ卩し、 15時間加熱還流した。反応液を放冷後、少量のジイソプロピルエーテルをカ卩えて析出晶を濾取し、目的化合物 1. 52g を赤褐色結晶として得た。

融点 133— 135°C 参考例 2

4ーメチルー 3—「4 (5 ピリミジュル)ピリミジン 2 ィルァミノ，安息香酸

工程 1

3—グァニジノー 4 メチル安息呑酸ヱチル

3 アミノー 4 メチル安息香酸ェチル 10. OOgのエタノール 40mL溶液に室温攪拌下、水 10mLと濃塩酸 15. 51gを加え、設定 70°Cの油浴で加温した。シアナミド 9. 3 8gの水 9mL溶液を約 4分の 1ほど 5分間で滴下し、 1時間加熱攪拌した。さらに残りのシアナミド水溶液も同様の操作で 3回に分けて滴下し、加熱攪拌した。濃塩酸 5. 8 lgを添カ卩し、上記と同様の操作でシァナミド 4. 69gの水 5mL溶液を 2回に分けて滴下した後、さらに濃塩酸 1. 86gを添加し、シアナミド 1. 86gの水 2mL水溶液を滴下し、 1時間加熱攪拌した。一晩室温で放置した後、再び、設定 70°Cの油浴で加温し、シアナミド 9. 38gの水 9mL溶液を上記と同様の操作で 4回に分けて滴下し、加熱攪拌した。反応液を氷冷し、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。析出した結晶を濾取し、水、エタノールで順次洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物 11. 81gを無色結晶として得た。

融点 154—157で（分解）

工程 2

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί安息呑酸ェチル

工程 1で得られた 3—グァ-ジノー 4 メチル安息香酸ェチル 11. OOgおよび 3 （ジメチルァミノ)— 1— (5—ピリミジ-ル)— 2 プロペン 1 オン (参考例 1) 8. 81gに 2—メトキシエタノール 40mLをカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を放冷し、イソプロパノール 80mLを加え、結晶を濾取した。イソプロパノール、ジェチルエーテルで順次洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物 9. 26gを乳白色結晶として得た。

融点 158— 160°C

工程 3

工程 2で得られた 4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジ -ル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸ェチル 9. 18gのメタノール 50mL懸濁液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 50mL を加えた。 3時間加熱還流後、反応液を放冷し、水を加え均一溶液とした。酢酸ェチルで洗浄後、水層を 1N塩酸 50mLで中和し、析出した結晶を濾取した。アセトンで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物 7. 99gを淡黄色結晶として得た。

融点 > 300°C 参考例 3

4—し 4ーメチルピぺ ¾ジン 1ーィメチル _)—3— HIフルォロメチルァ -2ン工程 1

4ーメチルー 3—トリフルォロメチル安息香酸ェチル

4ーメチルー 3—トリフルォロメチル安息香酸 85. OOgのエタノール 850mL懸濁液に濃硫酸 24. 4mLを添加して、 22時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物 89. 77gを淡黄色油状物として得た。

工程 2

4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル) 3 トリフルォロメチル安息香酸ェチル工程 1で得られた 4ーメチルー 3 トリフルォロメチル安息香酸ェチル 80. OOgを四塩化炭素 lOOOmLに溶解し、 N—ブロモコハク酸イミド 57. 10g、過酸化ベンゾィル 64 mgを添加して、白熱灯（1500W)照射下、 6時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 4 - (プロモメチル )—3—トリフルォロメチル安息香酸ェチルの粗生成物 104. 97gを淡黄色油状物として得た。アルゴン雰囲気下、得られた油状物 80. OOgを乾燥テトラヒドロフラン 8 OOmLに溶解し、炭酸カリウム 35. 24gを添加して室温攪拌下、 N-メチルビペラジン 18. 73gの乾燥テトラヒドロフラン lOOmL溶液を 30分かけて滴下した。室温で 8時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で精製し、目的化合物 55. 18gを黄褐色油状物として得た。

工程 3

4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチル安息香酸二塩酸塩工程 2で得られた 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチル安息香酸ェチル 55. 16gをメタノール 11 OOmLに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 251mLを添加して、 1時間加熱還流した。溶媒をほとんど減圧留去後、残渣を水 400mLに溶解し、ジェチルエーテルで洗浄した。水層は濃塩酸で酸性 (pH3)とし、結晶が析出するまで水を減圧濃縮した。室温で静置、結晶を濾取後、減圧乾燥し、目的化合物 26. 97gを微褐色結晶として得た。

融点 233— 238°C (分解）工程 4

N— (t ブトキシカルボ-ル) 4— (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 3で得られた 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチル安息香酸二塩酸塩 3. OOgおよびトリエチルァミン 2. 43gに tーブタノール 60mLを加え、室温攪拌下、ジフヱ-ルホスホリルアジド 2. 64gを添加した (例えば、非特許文献 15参照。 ) ₀ 6. 5時間加熱還流後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 1. 57gを無色結晶として得た。

工程 5

4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルァ二リン

工程 4で得られた N— (t ブトキシカルボ-ル) 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ-リン 1. 57gに、塩酸-メタノール (Reagent 10、東京化成) 40mLを加え、 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 1. 10gを微黄色結晶として得た。融点 107— 112°C 参考例 4

4 ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)ー3 トリフルォロメチルァニリン

工程 1

4 ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)ー1一二トロー 3 トリフルォロメチルベンゼンカリウム t ブトキシド 4. 03gを無水テトラヒドロフラン 35mLに懸濁し、氷水冷下で攪拌しながら、 1ーメチルー 4—ヒドロキシピペリジン 4. 13gの無水テトラヒドロフラン溶液 1 5mLを 20分かけて滴下し、さらに 20分攪拌した。一方、アルゴン雰囲気下、 4 フルオロー 1—二トロ— 3—トリフルォロメチルベンゼン 5. OOgを無水テトラヒドロフラン 50mL に溶解し、ドライアイスアセトン浴で冷却攪拌しながら、先に調製した溶液を内温 6 5°C以下で滴下した。 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、室温まで昇温した。減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的化合物 4. 84gを淡黄色結晶として得た。

融点 57—59°C

工程 2

4— (1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 1で得られた 4— ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ) 1— -トロ— 3—トリフルォロメチルベンゼン 4. 53gをメタノール 45mLに懸濁し、 10%パラジウム炭素 0. 45gを添加して、 30°C、 3atmで 3時間水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 3. 87gを無色結晶として得た。

融点 75— 78°C 参考例 5

4一「（S)— 3 (ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί—3 トリフルォロメチルァニリ工程 1

硝酸 4 -トロー 2 トリフルォロメチルベンジル

発煙硝酸 18mLに濃硫酸 14. 4mLを添加し、室温攪拌下、 2 トリフルォロメチルベンジルアルコール 24. 85gを 1時間かけて滴下した。 1. 5時間攪拌後、反応液を氷水中に少量ずつ注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗結晶を n—へキサンで洗浄後、濾取し、減圧乾燥した。目的化合物 15. 74gを黄色結晶として得た。

融点 43. 1°C

工程 2

4一二トロー 2 トリフルォロメチルベンジルアルコール

工程 1で得られた硝酸 4一二トロ— 2—トリフルォロメチルベンジル 14. 42gをメタノール 144mLに溶解し、室温攪拌下、トリェチルァミン 9. lmLを滴下した。 30分攪拌後、反応液を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム 2. 46gを 10回に分けて添加した。氷水冷下 10分攪拌後、メタノールを減圧下留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。目的化合物 11. 55gを淡黄色結晶として得た。

融点 75. 7°C

工程 3

4一二トロー 2 トリフルォロメチルベンジルクロリド

工程 2で得られた 4 -トロー 2 トリフルォロメチルベンジルアルコール 6. 00gのジクロロメタン 60mL溶液にトリェチルァミン 4. 9mLを添カ卩し、氷水冷攪拌下、塩化メタンスルホニル 2. 5mLのジクロロメタン 10mL溶液を滴下した。氷浴を外し、室温で 15 時間攪拌後、ジクロロメタンを減圧下留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 10%クェン酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。目的化合物 6. 66gを橙色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :4. 82 (2Η, s) , 7. 93 (1H, d) , 8. 45 (1H, dd) , 8. 56 (1

3

H, d)

工程 4

1—「（S)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί 4一二トロ— 2—トリフルォロメチノレベンゼン

工程 3で得られた 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルクロリド 10. 00gの無水テトラヒドロフラン lOOmL溶液にようィ匕ナトリウム 6. 42gと炭酸カリウムを添加し、室温攪拌下、（S) (一)— 3 (ジメチルァミノ）ピロリジン 5. 13gの無水テトラヒドロフラン 50m L溶液を滴下した。室温で 20時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液は減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 8. 72gを橙色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 70-2. 15 (2Η, m) , 2. 22 (6H, s) , 2. 45—2. 90 (5H

3

, m) , 3. 87 (2H, s) , 8. 08 (1H, d) , 8. 37 (1H, dd) , 8. 50 (1H, d) 工程 5

4一「（S)— 3 (ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί—3 トリフルォロメチルァニリ工程 4で得られた 1 [ (S)— 3 (ジメチルァミノ）ピロリジンー1ーィルメチル ]ー4 -ト口— 2—トリフルォロメチルベンゼン 5. OOgのメタノール 150mL溶液に 10%パラジウム炭素 1. 50gとギ酸アンモ-ゥム 9. 94gを添加し、室温で 5分攪拌した。触媒を濾別し、濾液は減圧濃縮した。残留物に水と酢酸ェチルを加え分液し、酢酸ェチル層は 0. 2N塩酸 lOOmLで抽出した。水層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロえ、アルカリ性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 3. 89gを淡黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 60-2. 10 (2Η, m) , 2. 20 (6H, s) , 2. 30—2. 80 (5H

3

, m) , 3. 63 (2H, s) , 3. 75 (2H, br) , 6. 79 (1H, dd) , 6. 91 (1H, d) , 7. 47 (1 H, d)

参考例 6

4 -トロー 2 トリフルォロメチルベンジルブロミド

4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルアルコール（参考例 5、工程 2) 3. 10gとトリフエ-ルホスフィン 4. 77gのジクロロメタン 50mL溶液に、氷水冷攪拌下、四臭化炭素 5. 57gを少量ずつ添加した。 1. 5時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 3. 68gを微黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :4. 67 (2Η, s) , 7. 84 (1H, d) , 8. 42 (1H, dd) , 8. 54 (1

3

H, d) 参考例 7

4— (1ーメチルビペリジン 4 イリデンメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 1

(4一二トロー 2 トリフルォロメチルベンジル）ホスホン酸ジェチル

4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルブロミド（参考例 6) 3. 65gと亜りん酸トリエチル 10. 67gの混合物を 120°Cで 1時間加熱攪拌した。トルエンを加え、亜りん酸トリェチルを共沸除去する操作を 3回繰り返した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で精製し、目的化合物 1.69gを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.27 (6Η, t), 3.45 (2H, d), 4.10 (4H, d), 7.92(1

3

H, dd), 8.37(1H, dd), 8.55 (1H, s)

工程 2

4— ( 1ーメチルビペリジン 4 イリデンメチル)—1一二トロ— 3—トリフルォロメチルベンゼ

60%水素ィ匕ナトリウム 48mgの 1, 2—ジメトキシェタン lmL懸濁液に、工程 1で得られた（4一二トロー 2 トリフルォロメチルベンジル）ホスホン酸ジェチル 34 lmgと 1ーメチルー 4ーピペリドン 113mgの 1, 2—ジメトキシェタン 2mL溶液を滴下した。室温で 23時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で精製し、目的化合物 115mgを橙色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2.20-2.60 (8Η, m), 2.30 (3H, s), 6.47(1H, s), 7

3

.45 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.54 (1H, d)

工程 3

4— (1—メチルビペリジン 4 イリデンメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 2で得られた 4 ( 1ーメチルビペリジン 4 イリデンメチル)ー1一二トロー 3 トリフルォロメチルベンゼン 110mgに濃塩酸 lmLを添カ卩し、 55°Cで攪拌しながら塩化スズ (Π)二水和物 413mgの濃塩酸 lmL溶液をカ卩えた。徐々に 100°Cまで昇温し、 10 0°Cで 15分加熱攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸ェチルを加えて、しばらく攪拌し、不溶物を濾別後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 10 6mgを橙色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2.20-2.55 (8Η, m), 2.29 (3H, s), 3.78 (2H, br),

3

6.32(1H, s), 6.75(1H, dd), 6.94(1H, d), 7.00(1H, d) 参考例 8

4—し1ーメチルビペリ _ジン 4ーィルメチル 3—ト jJフルォロメチルァ 1ーメチルー 4— (4 -トロ— 3—トリフルォロメチルベンジリデン）ピぺリジン（参考例 7、工程 2) 260mgのメタノール 5mL溶液に、 10%パラジウム炭素 26mgを添カ卩し、室温、 3atmで 7時間水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 239 mgを微黄色結晶として得た。

融点 99一 103°C 参考例 9

4-メチル -3-「4-(3-ピリジル)ピリミジン- 2-ィルァミノ Ί安息香酸

工程 1

3- (ジメチノレアミノ） 1— (3 ピリジル) 2 プロペンー1 オン

3 ァセチルビリジン 10. 00gに N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 1 0. 82gを添加し、 2時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、ジイソプロピルエーテルを加えて析出晶を濾取し、目的化合物 11. 93gを橙色結晶として得た。

融点 76— 80°C

工程 2

4ーメチルー 3—「4 ( 3 ピリジル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί安息呑酸ェチル

3 -グァ-ジノー 4 メチル安息香酸ェチル (参考例 2、工程 1) 0. 75gおよび工程 1 で得られた 3— (ジメチルァミノ）—1— (3 ピリジル) 2—プロペン— 1 オン 0. 60gに 2— メトキシエタノール 3mLをカ卩え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 580mgを微黄色結晶として得た。

融点 95— 97°C

工程 3

工程 2で得られた 4ーメチルー 3— [4 (3 ピリジル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸ェチル 541mgのメタノール 3mL溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3mLを加えた。 3時間加熱還流後、溶媒を減圧留去し、水を加え均一溶液とした。ジェチルエーテルで洗浄後、水層を 1N塩酸 3mLで中和し、析出した固体を濾取した。アセトンで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物 48 lmgを淡黄色粉末として得た。

融点 280— 281°C 参考例 10

3—ブロモー 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）ァニリン

工程 1

3 -ブロモ- 4 -メチル安息香酸ェチル

3 -ブロモー 4 メチル安息香酸 10. 00gをエタノール lOOmLに懸濁し、濃硫酸 2. 7 mLを添加して 22時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和 (PH8)した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物 10 . 99gを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 39 (3Η, t) , 2. 45 (3H, s) , 4. 37 (2H, q) , 7. 29 (1H

3

, dd) , 7. 87 (1H, dd) , 8. 20 (1H, d)

工程 2

3—ブロモー 4 （ブロモメチル）安息呑酸ェチル

工程 1で得られた 3—ブロモー 4 メチル安息香酸ェチル 10. 00gを四塩ィ匕炭素 125 mLに溶解し、 N—ブロモコハク酸イミド 6. 83g、過酸化ベンゾィル 80mgを添カ卩して、白熱灯（1500W)照射下、 8時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液をジクロロメタン 500mLで希釈した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的の粗生成物 13. 02gを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 40 (3Η, t) , 2. 45 (3H, s) , 4. 37 (2H, q) , 4. 60 (2H

3

, s) , 7. 52 (1H, d) , 7. 96 (1H, dd) , 8. 24 (1H, d)

工程 3

3—ブロモー 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）安息香酸ェチル

工程 2で得られた 3—ブロモー 4 (ブロモメチル）安息香酸ェチル 11. 40gを無水テトラヒドロフラン 114mLに溶解し、炭酸水素カリウム 5. 3gを添加後、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら N—メチルビペラジン 2. 86gのテトラヒドロフラン溶液 10mL を 10分かけて滴下した。室温で 4時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 7. 53gを黄褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 39 (3Η, t) , 2. 30 (3H, s) , 2. 48 (4H, br) , 2. 57 (4

3

H, br) , 3. 63 (2H, s) , 4. 38 (2H, q) , 7. 57 (1H, d) , 7. 94 (1H, dd) , 8. 20 ( 1H, d)

工程 4

3—ブロモー 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）安息香酸

工程 3で得られた 3—ブロモー 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）安息香酸ェチル 5. 57gをメタノール 50mLに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 25mLを添カロして、 2時間加熱還流した。反応液を放冷し、 1N塩酸 25mLで中和後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥し、メタノール 200mLを加え、加熱した。不溶物を濾別し、メタノールを減圧留去後、粉末を濾取した。ジェチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物 4. 54gを無色粉末として得た。

工程 5

3—ブロモー N— (t ブトキシカルボニル) 4 (4ーメチルビペラジンー1 ィルメチル）ァ二リン

参考例 3 (工程 4)と同様の方法で、工程 4で得られた 3—ブロモー 4 (4ーメチルピぺラジン 1 ィルメチル)安息香酸を用いて製造した。

無色結晶融点 130— 132°C

工程 6

参考例 3 (工程 5)と同様の方法で、工程 5で得られた 3—ブロモー N— (t ブトキシカルポ-ル) 4— (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)ァ-リンを用 V、て製造した。無色結晶融点 126— 130°C

参考例 11

4 ( (S) -3. 4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルァ二リン工程 1

(S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルビペラジン

(S)- ( + )—2—メチルビペラジン 2. 12gとトリエチルァミン 3mLをクロ口ホルム 40m Lに溶解し、氷水冷攪拌下、塩ィ匕べンジルォキシカルボニル 3. 02gを添カ卩した。室温で 22時間攪拌後、反応液を 1N塩酸で抽出し、抽出液は 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸ェチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物 2. Olgを無色油状物として得た。

工程 2

(S) 4一べンジルォキシカルボ二ルー 1. 2 ジメチルビペラジン

工程 1で得られた (S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3-メチルビペラジン 1. 71g 、 37%ホルムアルデヒド水溶液 1. 19gおよび酢酸 2. 8mLのメタノール 28mL溶液を氷冷し、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 3. 12gを 3回に分けてカ卩えた。 4時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 1. 31gを橙色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 06 (3Η, d) , 1. 90—2. 30 (2H, m) , 2. 28 (3H, s) , 2

3

. 52-2. 85 (2H, m) , 2. 95—3. 15 (1H, m) , 3. 80—4. 10 (2H, m) , 5. 13 (2 H, s) , 7. 26-7. 38 (5H, m)

工程 3

(S)— 1. 2—ジメチルビペラジン

工程 2で得られた (S) 4—ベンジルォキシカルボ-ルー 1 , 2 ジメチルビペラジン 6 OOmgのメタノール 6mL溶液に、 10%パラジウム炭素 60mgを添カ卩し、室温攪拌下、常圧で 7時間水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 200m gを橙色油状物として得た。

工程 4

(S)—1. 2—ジメチルー 4— (4一二トロ— 2—トリフルォロメチルベンジル）ピぺラジン

4 -トロ— 3—トリフルォロメチルベンジルブロミド（参考例 6) 400mgを無水テトラヒド口フラン 4mLに溶解し、炭酸水素カリウム 292mgを添加後、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら、工程 3で得られた（S)— 1, 2 ジメチルビペラジン 195mgのテトラヒドロフラン溶液 2mLを 10分かけて滴下した。室温で 84時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 363mgを淡橙色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 04 (3Η, d) , 1. 98—2. 46 (4H, m) , 2. 31 (3H, s) , 2

3

. 59-2. 82 (3H, m) , 3. 72 (2H, s) , 8. 11 (1H, d) , 8. 38 (1H, dd) , 8. 51 (1 H, d)

工程 5

4 ( (S) -3. 4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルァ二リン工程 4で得られた (S) -1 , 2 ジメチルー 4 (4—二トロ— 2—トリフルォロメチルベンジル）ピぺラジン 354mgのメタノール 10mL溶液に、 10%パラジウム炭素 80mgとギ酸アンモ-ゥム 690mgを添カ卩し、室温で 30分攪拌した。さらに 10%パラジウム炭素 80 mgを添加し、 20分攪拌後、触媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 193mgを無色結晶として得た。

融点 101— 103°C 参考例 12

4—「4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァ二工程 1

1—「4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1ーィルメチル Ί 4—ニトロ— 2—トリフルォロメチノレベンゼン

1ー（2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 143mgの無水テトラヒドロフラン 2mL溶液に炭酸カリウム 276mgを添加し、室温攪拌下、 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルプロミド (参考例 6) 284mgの無水テトラヒドロフラン 3mL溶液を滴下した。室温で 18 時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的化合物 330mgを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 2. 56-2. 60 (10H, m) , 3. 62 (2H, t) , 3. 76 (2H, s) ,

3

8. 10 (1H, d) , 8. 38 (1H, dd) , 8. 51 (1H, d)

工程 2

4—「4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァ二工程 1で得られた 1 [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィルメチル] 一 4一- トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼン 330mgのメタノール 9mL溶液に 10%パラジウム炭素 60mgおよびギ酸アンモ-ゥム 0. 62gをカ卩え、室温下 10分攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残留物に水をカ卩え、 1N塩酸 5mLをカ卩ぇ酢酸ェチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的化合物 250mgを淡黄色粉末として得た。

融点 115—117で参考例 13

4—「N— (3—ジメチルァミノプロピル) N—メチルァミノメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァニリン

工程 1

1—「N— (3—ジメチルァミノプロピル) N—メチルァミノメチル Ί 4一二トロ— 2—トリフルォロメチノレべンゼン

参考例 12 (工程 1)と同様の方法で、 N, N, N，一トリメチルプロパンジァミンを用いて製造し、目的化合物 190mgを褐色アモルファス得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 68—1. 80 (2Η, m) , 2. 23 (3H, s) , 2. 28 (6H, s) , 2

3

. 38 (2H, t) , 2. 49 (2H, t) , 3. 73 (2H, s) , 8. 11 (1H, d) , 8. 38 (1H, dd) , 8 . 49 (1H, d)

工程 2

4一「_N し 3—ジメチルァミノプロピル _} N—メチルァミノメチル 1 3— フルォロメチルァニリン

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 [N— (3—ジメチルアミノブ口ピル) N メチルアミノメチル] 4一二トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて反応、後処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 57mgを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 61-1. 71 (2Η, m) , 2. 17 (3H, s) , 2. 22 (6H, s) , 2

3

. 29 (2H, t) , 2. 40 (2H, t) , 3. 50 (2H, s) , 3. 76 (2H, s) , 6. 80 (1H, dd) , 6 . 91 (1H, d) , 7. 49 (1H, d) 参考例 14

4 (4ーェチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルァ二リン

工程 1

1一（4ーェチルピペラジン 1 ィルメチル） 4一二トロー 2 トリフルォロメチルベンゼン 1ーェチルビペラジン 126mgの無水テトラヒドロフラン 2mL溶液に炭酸カリウム 276 mgを添カ卩し、室温攪拌下、 4-ニトロ— 2-トリフルォロメチルベンジルブロミド (参考例 6) 284mgの無水テトラヒドロフラン 3mL溶液を滴下した。室温で 5. 5時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水、 1N塩酸 3mLを加え、酢酸ェチルにて洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的化合物 310mg を黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 10 (3Η, t) , 2. 39—2. 54 (10H, m) , 3. 75 (2H, s) ,

3

8. 11 (1H, d) , 8. 40 (1H, dd) , 8. 50 (1H, d)

工程 2

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 (4ーェチルビペラジン 1 ィルメチル) 4一二トロ— 2 トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 240mgを淡褐色粉末として得た。

融点 107— 109°C 参考例 15

4—「（S)— 3— (1 ピロリジル）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァニリ工程 1

1—「（S)— 3— (1 ピロリジル）ピロリジンー1ーィルメチル Ί 4 -トロ— 2—トリフルォロメチノレベンゼン

参考例 14 (工程 1)と同様の方法で、（S)— 3— (1 ピロリジル)ピロリジン塩酸塩を用いて製造し、目的化合物 0.28gを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.79-1.93 (6Η, m), 2.49—2.90 (8H, m), 3.89(2

3

H, t), 8.10 (IH, d), 8.37(1H, dd), 8.50 (IH, d)

工程 2

4—「（S)— 3— (1 ピロリジル）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァ -リ参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 [(S)— 3— (1 ピロリジル）ピロリジン— 1 ィルメチル] 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 220mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.75-1.86 (6Η, m), 1.93—2. 10 (IH, m), 2.41—2

3

.56 (6H, m), 2.71—2.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79(1 H, dd), 6.90 (IH, d), 7.48 (IH, d)

参考例 16

4—「N— (2—ジメチルアミノエチル) N—メチルァミノメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 1

1一「Ν— (2—ジメチルアミノエチル) Ν—メチルァミノメチル Ί 4一二トロー 2 トリフルォロメチノレべンゼン

参考例 14 (工程 1)と同様の方法で、 Ν, Ν, Ν，一トリメチルエチレンジァミンを用いて製造し目的化合物 0.26gを褐色油状物として得た。 H— NMR(CDC1 ) δ :2.24 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.41—2.61 (4H, m), 3

3

.78 (2H, s), 8.16 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.50 (1H, d)

工程 2

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 [N— (2—ジメチルアミノエチル) N メチルアミノメチル] 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 160mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2.21 (9Η, s), 2.39—2.52 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3

3

.76 (2H, s), 6.80 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.52 (1H, d) 参考例 17

4—「（R)— 3— (ジメチルアミノメチル）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァニリン

工程 1

(S) -3- (ジメチルアミノメチル)ピロリジン二酴塩

(R)—l— t ブトキシカルボ-ルー 3— (ジメチルアミノメチル）ピロリジン 0.65gに 4N 塩酸 -酢酸ェチル溶液 6mLを加え、室温下 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物 0.50gを淡黄色アモルファスとして得た。

工程 2

1—「（R)— 3— (ジメチルアミノメチル）ピロリジン 1ーィルメチル Ί 4一二トロ— 2—トリフルォロメチノレべンゼン

参考例 14 (工程 1)と同様の方法で、工程 1で得られた（S)— 3 (ジメチルアミノメチル)ピロリジン二塩酸塩を用いて製造し目的化合物 250mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.49—1.59 (1Η, m), 1.94—2. 11 (1H, m), 2.22(6

3

H, s), 2.25-2.57 (4H, m), 2.60—2.80 (3H, m), 3.86 (2H, s), 8.08(1 H, d), 8.37(1H, dd), 8.49 (1H, d) 工程 3

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 2で得られた 1 [ (R)— 3 (ジメチルァミノメチル）ピロリジン 1 ィルメチル] 4一二トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 210mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.38-1.52 (1Η, m), 1.90—2.07(1H, m), 2.21(6

3

H, s), 2.21-2.80 (7H, m), 3.63 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79(1H, dd), 6.90(1H, d), 7.47(1H, d) 参考例 18

4—「3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン— 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァ二リン工程 1

3— (ジメチルアミ/)ァゼチジン二酴塩

1 t ブトキシカルボ-ルー 3 (ジメチルァミノ）ァゼチジン 300mgに 4N塩酸酢酸ェチル溶液 3mLを加え、室温下 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物 260mgを淡黄色アモルファスとして得た。

工程 2

4ー「3 (ジメチルァミノ）ァゼチジンー1ーィルメチル Ί—3 トリフルォロメチルー 1一二トロベンゼン

参考例 14 (工程 1)と同様の方法で、工程 1で得られた 3 (ジメチルァミノ)ァゼチジン二塩酸塩を用いて製造し目的化合物 170mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2. 14 (6Η, s), 2.94—3.05 (3H, m), 3.57 (2H, t), 3

3

.92 (2H, s), 7.97(1H, d), 8.37(1H, dd), 8.49(1H, d)

工程 3

4—「3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン— 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルァ二リン参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 2で得られた 4 [3 (ジメチルァミノ)ァゼチジン 1 ィルメチル] 3—トリフルォロメチルー 1一二トロベンゼンを用いて製造し、目的化合物 140mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2. 11 (6Η, s), 2.87—2.95 (3H, m), 3.49—3.54 (2H

3

, m), 3.69 (2H, s), 3.76 (2H, s), 6.78 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.36(1 H, d) 参考例 19

4 (4 t ブトキシカルボ二ルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルァ二2 ^]

工程 1

4 -トロー 1ー（1ーピペラジ-ルメチル）ー2 トリフルォロメチルベンゼン

ピぺラジン 431mgの無水テトラヒドロフラン 7mL溶液に 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルブロミド（参考例 6) 284mgの無水テトラヒドロフラン 3mL溶液を滴下した。室温で 45分攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルをカ卩ぇ水にて 3回洗浄した。酢酸ェチル層に 1N塩酸 5mLをカ卩え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 250mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2.47 (4Η, t), 2.93 (4H, t), 3.73 (2H, s), 8. 13 (1H

3

, d), 8.38 (1H, dd), 8.51 (1H, d)

工程 2

1— (4 t ブトキシカルボニルピペラジン 1 ィルメチル） 4一二トロー 2 トリフルォロメチノレベンゼン

工程 1で得られた 4 -トロ— 1— ( 1—ピペラジ-ルメチル )—2—トリフルォロメチルベンゼン 250mgの無水テトラヒドロフラン 5mL溶液に二炭酸ジー t ブチル 210mgの無水テトラヒドロフラン 3mL溶液を滴下し室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 330mgを淡黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.49 (9Η, s), 2.45 (4H, t), 3.47 (4H, t), 3.75 (2H , s), 8. 12(1H, d), 8.39(1H, dd), 8.52(1H, d)

工程 3

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 2で得られた 1 (4 t ブトキシカルボ- ルビペラジン 1 ィルメチル) 4—-トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 270mgを淡黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 2.38 (4H, t), 3.42 (4H, t), 3.53 (2H

3

, s), 3.79 (2H, s), 6.80 (IH, dd), 6.92(1H, d), 7.48 (IH, d) 参考例 20

4— ( (R)—3.4—ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン工程 1

1— ( (R)—3—メチルビペラジン 1 ィルメチル) 4—-トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼン

(R)— 3—メチルビペラジン 501mgの無水テトラヒドロフラン 15mL溶液に 4 -トロ—

2 トリフルォロメチルベンジルブロミド（参考例 6) 568mgの無水テトラヒドロフラン 5m L溶液を氷冷下滴下した。室温で 2時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え水にて 3回洗浄した。酢酸ェチル層に 1N塩酸 10 mLを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 580mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.04 (3Η, d), 1.84 (IH, t), 2.13—2.24 (IH, m), 2

3

.70 (2H, d), 2.87—3.00 (3H, m), 3.72 (2H, s), 8. 12(1H, d), 8.39 (IH , dd), 8.52 (IH, d)

工程 2

1— ( (R)—3.4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル) 4一二トロ— 2—トリフルォロメチノレベンゼン工程 1で得られた 1—( (R)— 3—メチルビペラジン 1 ィルメチル) 4—-トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼン 380mgのメタノール 7. 5mL溶液に酢酸 1. 43mL、 36%ホルムアルデヒド水溶液 1. 05mL、トリァセトキシ水素ィ匕ほう素ナトリウム 0. 80gを加え室温で 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層を水にて洗浄し、 1N塩酸 lOmLを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 380mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 04 (3Η, d) , 2. 03 (1H, t) , 2. 31 (3H, s) , 2. 28—2.

3

46 (2H, m) , 2. 59—2. 81 (3H, m) , 3. 72 (2H, s) , 8. 11 (1H, d) , 8. 38 (1H , dd) , 8. 51 (1H, d)

工程 3

4— ( (R) -3. 4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 2で得られた 1一（(R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル) 4—二トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 280mgを淡褐色粉末として得た。

融点 95— 97°C

参考例 21

4—「（R) - (4 t ブトキシカルボニル)—3—メチルビペラジン 1ーィルメチル Ί—3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 1

1—「（R) - (4 t ブトキシカルボニル)—3—メチルビペラジン 1ーィルメチル Ί 4—二トロー 2—トリフルォロメチルベンゼン

1- ( (R)—3—メチルビペラジン 1 ィルメチル) 4—二トロ— 2—トリフルォロメチルべンゼン 200mgの無水テトラヒドロフラン 5mL溶液に二炭酸ジー t ブチル 160mgの無水テトラヒドロフラン 2mL溶液を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 250mgを淡褐色油状物として得た。 H— NMR(CDC1 ) δ :1.28 (3H, d), 1.47 (9H, s), 2.11—2.35 (2H, m), 2

3

.55 (IH, d), 2.73(1H, d), 3. 15 (IH, dt), 3.71 (2H, s), 3.86 (IH, d), 4 . 18-4.28 (IH, m), 8.12(1H, d), 8.40 (IH, dd), 8.52 (IH, d) 工程 2

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 [ (R)— (4 t ブトキシカルポ-ル）ー3—メチルピペラジン 1 ィルメチル] 4一二トロー 2 トリフルォロメチルべンゼンを用いて製造し、目的化合物 190mgを淡褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.22 (3Η, d), 1.62 (9H, s), 1.94—2.20 (2H, m), 2

3

.56 (IH, d), 2.71 (IH, dd), 3.08 (IH, dt), 3.47 (2H, s), 3.78 (3H, br) , 4.10—4. 18 (IH, m), 6.80 (IH, dd), 6.92(1H, d), 7.48 (IH, d) 参考例 22

4ー(4ージメチルアミノビペリジン 1ーィルメチル )ー3 トリフルォロメチルァ二リン工程 1

1ー(4ージメチルアミノビペリジン 1 ィルメチル) 4一二トロー 2 トリフルォロメチルべンゼン

参考例 14 (工程 1)と同様の方法で、 4 (ジメチルァミノ)ピぺリジンを用いて製造し、目的化合物 270mgを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.59 (2Η, dt), 1.84 (2H, d), 2.05—2.20 (3H, m),

3

2.30 (6H, s), 2.87 (2H, d), 3.72 (2H, s), 8. 13 (IH, d), 8.39 (IH, dd), 8.50(1H, d)

工程 2

4 (4ージメチルアミノビペリジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルァ二リン

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 (4ージメチルアミノビペリジン 1 ィルメチル） 4一二トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 190mgを淡黄色粉末として得た。融点 99一 lo e 参考例 23

4ー「3—(ジメチルアミノメチル）ァゼチジンー1ーィルメチル Ί—3 トリフルォロメチルァ二工程 1

1 t ブトキシカルボ二ルー 3 （ジメチルアミノメチル）ァゼチジン

1 t ブトキシカルボ-ルー 3— (アミノメチル）ァゼチジン 520mgのメタノール 10mL 溶液に酢酸 3. 2mL、 36%ホルムアルデヒド水溶液 2. 33mL、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 1. 77gを加え室温で 16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的化合物 320mgを淡黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 2. 22 (6H, s) , 2. 49 (2H, d) , 2. 59—2.

3

76 (1H, m) , 3. 57 (2H, dd) , 4. 02 (2H, t)

工程 2

1—「3— (ジメチルアミノメチル）ァゼチジン— 1ーィルメチル Ί 4—ニトロ— 2—トリフルォロメチノレベンゼン

工程 1で得られた 1 t ブトキシカルボ-ルー 3—(ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 2 20mgをトリフルォロ酢酸 3mLに溶解し、室温で 0. 5時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン 7mLに溶解し、炭酸カリウム 0. 71gを添加し、室温攪拌下、 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルブロミド（参考例 6) 266mgの無水テトラヒドロフラン 3mL溶液を滴下した。室温で 15時間攪拌後、不溶物を濾別し、酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸 10mLを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物 260mgを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 2. 21 (6Η, s) , 2. 52 (2H, d) , 2. 70—2. 80 (1H, m) , 2

3

. 94 (2H, t) , 3. 55 (2H, t) , 3. 86 (2H, s) , 7. 95 (1H, d) , 8. 37 (1H, d) , 8. 48 (1H, s)

工程 3

4ー「3—(ジメチルアミノメチル）ァゼチジンー1ーィルメチル Ί—3 トリフルォロメチルァ二2 ^]

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 2で得られた 1 [3 (ジメチルァミノメチル )ァゼチジン 1 ィルメチル] 4—-トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 210mgを淡黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ： 2.19 (6Η, s), 2.48 (2H, d), 2.62—2.78 (1H, m),

3

2.85 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79(1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.36 (1H, d) 参考例 24

(S)— 3 (ジメチルァミノ）ピロリジン 126mgの無水テトラヒドロフラン 2mL溶液に炭酸カリウム 276mgを添加し、室温攪拌下、 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンジルプロミド (参考例 6) 284mgの無水テトラヒドロフラン 3mL溶液を滴下した。室温で 14 時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液に酢酸ェチル、 1N塩酸 5mLを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的化合物 290mgを褐色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.70-1.89 (1Η, m), 1.95—2. 12(1H, m), 2.22(6

3

H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.62—2.90 (4H, m), 3.88 (2H, t), 8.08(1 H, d), 8.38 (1H, dd), 8.50 (1H, d)

工程 2 4一「（S)— 3 (ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί—3 トリフルォロメチルァニリ参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 [(S)— 3 (ジメチルァミノ )ピロリジン— 1 ィルメチル] 4 -トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 230mgを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.70-1.79(1H, m), 1.92—2.05 (1H, m), 2.20(6

3

H, s), 2.34-2.45 (1H, m), 2.49—2.82 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.75(2 H, s), 6.79(1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.49 (1H, d) 参考例 25

4 (4ーメチルビペラジン i ィルメチル) トリフルォロメチルァ二リン工程 1

1一（4ーメチルピペラジン一 1一ィルメチル）一 4一二トロー 2 トリフルォロメチルベンゼン参考例 24 (工程 1)と同様の方法で、 1ーメチルビペラジンを用いて製造し、目的化合物 270mgを黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 2.52 (8H, brs), 3.74 (2H, s), 8. 10 (

3

1H, d), 8.37(1H, dd), 8.50 (1H, d)

工程 2

4 (4ーメチルビペラジン i ィルメチル) トリフルォロメチルァ二リン

参考例 12 (工程 2)と同様の方法で、工程 1で得られた 1 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル) 4一二トロ— 2 トリフルォロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物 200mgを無色粉末として得た。

融点 117—119で

参考例 26

4 ί 4ー「2 (tーブチルジメチルシラノキシ）ェチル Ίピぺラジン 1ーィルメチル } 3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 1

1 ί_412-_t ブチルジメチルシノキシ）ェチル 1ピぺラジン 1ーィルメチル 1 4 ニトロ 2—トリフルォロメチルベンゼン

1— [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィルメチル] 4—-トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼン（参考例 12工程 1) 330mgの N, N—ジメチルホルムアミド 10mL溶液〖こイミダゾール 150mg、 tーブチルジメチルクロロシラン 160mgを添カ卩し、室温で 1 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で精製し、目的化合物 330mgを淡黄色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 0. 06 (6Η, s) , 0. 90 (9H, s) , 2. 52—2. 58 (10H, m) ,

3

3. 73 (2H, s) , 3. 76 (2H, t) , 8. 10 (1H, d) , 8. 37 (1H, dd) , 8. 50 (1H, d) 工程 2

4-ί4-Γ2- (tーブチルジメチルシラノキシ）ェチル，ピぺラジン 1ーィルメチル 1—3—トリフルォロメチルァ二リン

工程 1で得られた 1— { 4— [ 2— (t—ブチルジメチルシラノキシ）ェチル]ピぺラジン 1 ーィルメチル } 4—二トロ— 2—トリフルォロメチルベンゼン 330mgのメタノール 7mL溶液に 10%パラジウム炭素 60mgおよびギ酸アンモ-ゥム 460mgをカ卩え、室温下 10 分攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 250 mgを無色油状物として得た。

— NMR(CDC1 ) δ : 0. 05 (6Η, s) , 0. 88 (9H, s) , 2. 49—2. 56 (10H, m) ,

3

3. 52 (2H, s) , 3. 75 (4H, t) , 6. 79 (1H, dd) , 6. 91 (1H, d) , 7. 48 (1H, d) 実施例 1

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N-「4— (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 2 OOmgの N, N—ジメチルホルムアミド 8mL懸濁液に、室温攪拌下、 1H—べンゾトリアゾールー 1ーィルォキシトリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート 410mg を加え、 1時間攪拌した。 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル) 3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 3)200mgを添加し、室温で 60時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 84mgを黄色粉末として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :2.29 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.48 (8H, br), 3.61(2

3

H, s), 7. 19 (IH, d), 7.26 (IH, s), 7.30 (IH, d), 7.54 (IH, dd), 7.74(1 H, d), 7.83 (IH, d), 7.94 (IH, dd), 8.44 (IH, d), 8.55 (IH, d), 8.63 ( IH, d), 9.30 (IH, s), 9.35 (2H, s) 実施例 2

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί -N-「4 ( 4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルフヱニル Ίベンズアミド塩酸塩

4ーメチルー 3— [4— ( 5 ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] -N- [4— (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド（実施例 1) 84 mgをエタノール 4mLに溶解し、 1N塩酸 0.16mLを添カ卩し、減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗净し、濾取後、減圧乾燥した。目的化合物 76mgを黄色粉末として得た。

— NMR(DMSO— d ) δ :2.25—3.60 (8Η, overlapped) , 2.35 (3H, s), 2.

6

77 (3H, s), 3.71 (2H, br), 7.44 (IH, d), 7.56 (IH, d), 7.65—7.85 (2H , m), 8.13(1H, d), 8.22(1H, s), 8.29(1H, s), 8.60(1H, d), 9.28(1H , s), 9.30 (IH, s), 9.43 (2H, s), 10.50 (IH, br) 実施例 3

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4 ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ）ー3—トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 2 33mgおよび 4— (1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 4)173mgの N, N—ジメチルホルムアミド 3mL懸濁液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 22mLを添カロした。室温攪拌下、 1H—ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート 334mgをカロえ、 20時間攪拌した。反応液を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 203mgを無色結晶として得た。

融点 134—137°C 実施例 4

4ーメチルー 3—「4ー（5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4—(lーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)ー3—トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド塩酸塩

実施例 2と同様の方法で、 4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジ -ル)ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (1—メチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルフエ-ル] ベンズアミド (実施例 3)を用いて製造した。

無色結晶融点 230— 232°C (分解）

元素分析値 (C H F N O -HC1)

29 28 3 7 2

計算値（％) C : 58. 05 H :4. 87 N : 16. 34

実測値（％) C : 57. 83 H :4. 80 N : 16. 29 実施例 5

4ーメチルー 3—「4ー（5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί Ν—ί4—「（S)—3—(ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルフエ二ル}ベンズアミド実施例 3と同様の方法で、 4 [ (S)— 3 (ジメチルァミノ)ピロリジン 1 ィルメチル] —3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 5)を用いて製造した。ただし、反応は 59時間行った。

淡黄色結晶融点 181— 185°C (分解）

実施例 6

4—メチル—3—「_4— ( §—ピミジ -ル）ピ JJミジン— 2—ィ_ルァミノ 1— N— ί 4— LiS)—3— (：ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルフエ二ル}ベンズアミド請塩

4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジンー2 ィルァミノ] Ν— {4— [ (S)— 3— ( ジメチルァミノ）ピロリジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド 3.16gをエタノール 63mLに加熱溶解し、 1N塩酸 5.48mLを添加後、減圧濃縮した。結晶をァセトニトリルにて再結晶し、目的化合物 3. 15gを無色結晶として得た。融点 151—155で（分解）

元素分析値 (C H F N O'HCl'l.7H Oとして）

30 31 3 8 2

計算値（％) C:55.98 H:5.54 N:17.41

実測値（％) C:55.74 H:5.20 N:17.44 実施例 7

4ーメチルー 3—「4ー（5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4—(lーメチルビペリジン 4 イリデンメチル)—3—トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

実施例 3と同様の方法で、 4一（1ーメチルビペリジン 4 イリデンメチル) 3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 7)を用いて製造した。

微黄色結晶融点 198— 200°C

元素分析値 (C H F NOとして）

30 28 3 7

計算値（％) C:64.39 H:5.04 N:17.52

実測値（％) C:64.07 H:5.04 N:17.39 実施例 8

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4 ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルメチル）ー3—トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

実施例 3と同様の方法で、 4一（1ーメチルビペリジン 4 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン (参考例 8)を用いて製造した。

微黄色結晶融点 224— 228°C (分解）

元素分析値 (C H F N Ο·0.2H Oとして）計算値（％) C:63.75 H:5.42 N:17.35

実測値（％) C:63.64 H:5.33 N:17.26 実施例 9

4—メチルー 3—「4— ( 3 ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N-「4— ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ）ー3—トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

実施例 3と同様の方法で、 4一（1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルァ二リン（参考例 4)と 4ーメチルー 3— [4— (3 ピリジル）ピリミジン 2—ィルアミノ]安息香酸 (参考例 9)を用いて製造した。

無色結晶融点 159— 161°C 実施例 10

4ーメチルー 3—「4 ( 3 ピリジル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί -N-「4 ( 1ーメチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルフニル Ίベンズアミド塩酸塩

実施例 2と同様の方法で、 4ーメチルー 3— [4 (3 ピリジル)ピリミジン 2 ィルァミノ ]一 N— [4— ( 1—メチルビペリジン 4 ィルォキシ)—3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド (実施例 9)を用いて製造した。

微黄色結晶融点 278— 280°C

元素分析値 (C H F N O -HC1-0.7H Oとして）

30 29 3 6 2 2

計算値（％) C:58.91 H:5.17 N:13.74

実測値（％) C:58.85 H:5.09 N:13.66

実施例 11

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「 3—ブロモー 4— (4 ーメチルピペラジン 1 ィルメチル）フエニル Ίベンズアミド

実施例 3と同様の方法で、 3—ブロモー 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル） Ύ二リン (参考例 10)を用いて製造した。

無色結晶融点 198— 200°C

元素分析値 (C H BrNOとして）計算値（％) C:58.64 H:5.10 N:19.54

実測値（％) C:58.42 H:5.09 N:19.03 実施例 12

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N-「 3—ブロモー 4— (4 ーメチルビペラジン 1 ィルメチル）フニル Ίベンズアミド塩酸塩

実施例 2と同様の方法で、 4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジ -ル)ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [3—ブロモー 4— (4ーメチルビペラジン— 1 ィルメチル）フエ-ル]ベンズアミド (実施例 11)を用いて製造した。

微黄色結晶融点 177— 179°C

元素分析値 (C H BrN O'HCl'l.5H Oとして）

28 29 8 2

計算値（％) C:52.80 H:5.22 N:17.59

実測値（％) C:52.97 H:5.35 N:17.43 実施例 13

4—メチルー 3—「4— (5—ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4— ( (S)— 3.4— ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド実施例 3と同様の方法で、 4 S)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル) 3— トリフルォロメチルァ-リン (参考例 11)を用いて製造した。

無色結晶融点 201— 202°C

元素分析値 (C H F NOとして）

30 31 3 8

計算値（％) C:62.49 H:5.42 N:19.43

実測値（％) C:62.38 H:5.34 N:19.43 実施例 14

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N— ί 4—「4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルフヱ二ル}ベンズアミド 4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 2 40mgおよび 4— [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルァ二リン（参考例 12) 200mgの N, N—ジメチルホルムアミド 4mL懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート 350mgをカ卩え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルアミン 0.23mLを添加し、 18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジェチルエーテルにて粉末ィ匕し目的化合物 29mgを淡黄色粉末として得た。

融点 150—153で

元素分析値 (C H F N O ·Η O)

30 31 3 8 2 2

計算値（％) C:59.01 H:5.45 N:18.35

実測値（％) C:59.02 H:5.08 N:18.43 実施例 15

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジ -ル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί N— ί 4—「Ν— ( 3—ジメチルアミノプロピル） Ν-メチルアミノメチル Ί 3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズ ^Η

実施例 14と同様の方法で、 4 [Ν— (3—ジメチルァミノプロピル) Ν メチルアミノメチル] 3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 13)を用いて製造し、目的化合物 43m gを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 45時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。

融点 145— 148°C

元素分析値 (C H FNO'O.5H O)

30 33 3 8 2

計算値（％) C:61.32 H:5.83 N:19.07

実測値（％) C:61.16 H:5.77 N:18.85

実施例 16

4ーメチルー 3—「_4— ( § ピミジ -ル）ピ JJミジン 2 ィ_ルァミノ「4 (4ーェチルビペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

実施例 14と同様の方法で、 4— (4—ェチルビペラジン— 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン (参考例 14)を用いて製造し、目的化合物 70mgを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 21時間、粉末ィ匕はジイソプロピルアルコールで行った。融点 187—190°C

元素分析値 (C H FNO'O.5H O)

30 31 3 8 2

計算値（％) C:61.53 H:5.51 N:19.13

実測値（％) C:61.65 H:5.28 N:19.17 実施例 17

4—メチルー 3—「4— (5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N— i4—「（S)— 3— (1— ピロリジニル）ピロリジン 1ーィルメチル 1—3—トリフルォロメチルフエ二ル}ベンズアミド実施例 14と同様の方法で、 4 [ (S)— 3— (1 ピロリジ -ル)ピロリジン 1ーィルメチル] 3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 15)を用いて製造し、目的化合物 50mg を淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 20時間、粉末化は酢酸ェチルで行った。融点 185— 189°C

元素分析値 (C H FNO'O.5H O)

32 33 3 8 2

計算値（％) C:62.84 H:5.60 N:18.32

実測値（％) C:63.15 H:5.38 N:18.38 実施例 18

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N- ί 4一「N （ 2—ジメチルアミノエチル） N—メチルァミノメチル Ί—3—トリフルォロメチルフエ二ル}ベンズァ

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 2 OOmgおよび 4— [N— ( 2—ジメチルアミノエチル) N メチルアミノメチル]— 3—トリフルォロメチルァ-リン（参考例 16) 150mgの N, N—ジメチルホルムアミド 5mL懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート 360mgを加え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0.19mLを添加し、 26時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層に 1N塩酸 5mLを加え水にて抽出した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末ィ匕し目的化合物 85mgを淡黄色粉末として得た。

融点 155— 157°C

元素分析値 (C H FNO'O.25H O)

29 31 3 8 2

計算値（％) C:61.20 H:5.58 N:19.69

実測値（％) C:61.10 H:5.50 N:19.62 実施例 19

4—メチルー 3—「4— (5—ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N— i4—「（R)— 3— (ジメチルアミノメチル）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルフヱ-ル}ベンズ ^Η

実施例 18と同様の方法で、 4 [ (R)— 3- (ジメチルアミノメチル)ピロリジン- 1-ィルメチル] 3—トリフルォロメチルァ二リン (参考例 17)を用いて製造し、目的化合物 10 5mgを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 39時間、粉末化はジイソプロピルエーテノレで行った。

融点 173— 175°C

元素分析値 (C H FNO'O.25H O)

31 33 3 8 2

計算値（％) C:62.56 H:5.67 N:18.83

実測値（％) C:62.63 H:5.50 N:18.81 実施例 20

4ーメチルー 3— [4— —ピリミジ -ル) _ピリミジンー2—イノレアミノ 1 N— — [3— (ジメチルァミノ) _ァゼチジン- 1-ィルメチル J—3—ヒリフルォロメチルフエ-ル_]ベンズアミ ]£ 実施例 18と同様の方法で、 4 [3 (ジメチルァミノ）ァゼチジン 1 ィルメチル] 3 —トリフルォロメチルァ-リン (参考例 18)を用いて製造し、目的化合物 70mgを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 40時間、粉末ィ匕はジイソプロピルエーテルで行つた。

融点 197—199°C

元素分析値 (C H FNO'O.25H O)

29 29 3 8 2

計算値（％) C:61.42 H:5.24 N:19.76

実測値（％) C:61.55 H:5.13 N:19.76

実施例 21

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί -N-「4— ( 1ーピペラジニルメチル）ー3—トリフルォロメチルフエ-ル Ίベンズアミド

工程 1

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί N—「4 ( 4 tーブトキシカルボニルピペラジンー1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミ H

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 2 80mgおよび 4 (4 t ブトキシカルボ-ルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ二リン（参考例 19)270mgの N, N—ジメチルホルムアミド 7.5mL懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ -ゥムへキサフルォロホスフアート 500mgをカ卩え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0.26mLを添加し、 64時間攪拌した。反応液に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解し不溶物を濾別した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物 260mgを淡黄色粉末として得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.29 (9Η, s), 2.42—2.44 (7H, m), 3.44 (4H, t), 3

3

.63 (2H, s), 7.14(1H, s), 7.22(1H, d), 7.35(1H, d), 7.54(1H, d), 7 .79(1H, d), 7.84(1H, s), 7.95(1H, d), 8.11(1H, s), 8.59(1H, d), 8 .70(1H, s), 9.32(1H, s), 9.38 (2H, s) 工程 2

4ーメチルー 3—「4 ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N-「4 ( 1ーピペラジニルメチル）ー3—トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

4ーメチルー 3— [4— (5 ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (4— tーブトキシカルボ-ルビペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド 255mgをトリフルォロ酢酸 2. 5mLに溶解し室温下 1時間撹拌した。減圧濃縮後残留物を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸 5mLを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末ィ匕し目的化合物 l lOmgを淡黄色粉末として得た融点 205— 207°C

元素分析値 (C H F N O 'O. 25H O)

28 27 3 8 2

計算値（％) C : 60. 81 H : 5. 01 N : 20. 26

実測値（％) C : 60. 91 H : 5. 09 N : 19. 97 実施例 22

4—メチルー 3—「4— (5—ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4— ( (R)— 3. 4— ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 3 20mgおよび 4 ( (R)—3, 4 ジメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ-リン（参考例 20) 250mgの N, N—ジメチルホルムアミド 9mL懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート 580mgをカ卩え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルアミン 0. 30mLを添加し、 66時間攪拌した。反応液に氷水を加え、生じた固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物 200mgを淡黄色粉末として得た。

融点 196— 197°C 元素分析値 (C H FNO'O.25H O)

30 31 3 8 2

計算値（％) C:62.01 H:5.46 N:19.28

実測値（％) C:62.23 H:5.40 N:19.23 実施例 23

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N-「4— ( (R)—3—メチルピペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

工程 1

4—メチルー 3—「4— (5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N— i4—「（R)— (4 t ブトキシカルボニル） 3—メチルピペラジン 1ーィルメチル Ί 3 トリフルォロメチルフェ-ル }ベンズアミド

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 1 90mgおよび 4 [ (R) - (4 t ブトキシカルボ-ル)—3—メチルビペラジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルァ-リン（参考例 21) 190mgの N, N—ジメチルホルムァミド 5mL懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート 340mgをカ卩え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0.17mLを添カ卩し、 66時間攪拌した。反応液に氷水をカロえ、生じた固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物 120mgを淡黄色アモルファスとして得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1.23 (3Η, d), 1.46 (9H, s), 2.04—2.26 (2H, m), 2

3

.45 (3H, s), 2.58 (IH, d), 2.74(1H, d), 3.12(1H, dt), 3.58 (2H, s), 3 .83 (IH, d), 4.14—4.25 (IH, m), 7.13 (IH, s), 7.23 (IH, d), 7.36 (IH , d) , 7.56 (IH, dd), 7.78 (IH, d), 7.84 (IH, dd), 7.95 (IH, d), 8.07(1 H, s), 8.59(1H, d), 8.72(1H, dd), 9.33(1H, s), 9.39 (2H, s) 工程 2

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N—「4— ( (R)—3—メチルピペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

4ーメチルー 3— [4— (5 ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [ (R)— (4— t —ブトキシカルボ-ル)— 3—メチルビペラジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド 120mgをトリフルォロ酢酸 2mLに溶解し室温下 1時間撹拌した。減圧濃縮後残留物を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸 3mLを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末ィ匕し目的化合物 70mgを淡黄色粉末として得た。

融点 194ー197で

元素分析値 (C H FNO'O.25H O)

29 29 3 8 2

計算値（％) C:61.42 H:5.24 N:19.76

実測値（％) C:61.53 H:5.21 N:19.59 実施例 24

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジ -ル）ピリミジン 2—ィルアミノ Ί N—「4— (4ージメチルアミノビペリジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルフエ-ル Ίベンズアミド

4ーメチルー 3— [4 (5 ピリミジニル)ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸 (参考例 2) 2 OOmgおよび 4 (4ージメチルアミノビペリジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ-リン（参考例 22) 160mgの N, N—ジメチルホルムアミド 5mL懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフアート 350mgをカ卩え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 18mLを添加し、 42時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末ィ匕し目的化合物 90mgを淡黄色粉末として得た。融点 194ー197で

元素分析値 (C H F N Ο·0.5Η Ο·0.5CHC1 )

31 33 3 8 2 3

計算値（％) C:57.38 H:5.27 N:16.99

実測値（％) C:57.56 H:5.52 N:16.86 実施例 25

4—メチルー 3—「4— ( 5 ピリミジニル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί -N-(4-「 3— (ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルフエ二ル}ベンズアミ H

実施例 14と同様の方法で、 4 [3 (ジメチルアミノメチル)ァゼチジン 1ーィルメチル] 3—トリフルォロメチルァ-リン (参考例 23)を用いて製造し、目的化合物 80mg を淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 66時間、粉末ィ匕はジイソプロピルエーテルで行った。

融点 182—184°C

元素分析値 (C H FNO'H O)

30 31 3 8 2

計算値（％) C:60.60 H:5.59 N:18.84

実測値（％) C:60.63 H:5.13 N:18.61

実施例 26

4—メチルー 3—「4— (3 ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ Ί N— i4—「（S)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン 1ーィルメチル Ί— 3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド実施例 14と同様の方法で、 4 [ (S)— 3 (ジメチルァミノ)ピロリジン 1ーィルメチル ]—3—トリフルォロメチルァ-リン（参考例 24)、 4ーメチルー 3— [4— (3 ピリジル）ピリミジン - 2 -ィルァミノ]安息香酸 (参考例 9)を用いて製造し、目的化合物 80mgを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 66時間、粉末ィ匕はジイソプロピルエーテルで行つた。

融点 152—155°C

元素分析値 (C H FNO'O.25H O)

31 32 3 7 2

計算値（％) C:64.18 H:5.65 N:16.90

実測値（％) C:63.99 H:5.89 N:16.64 実施例 27

4 メチル—3— [4— ( 3-t° ジル）ピ JJミジン— 2 イノレアミノー N— Γ4- (4ーメチルピぺジン 1 イノレメチル) _ 3 Jフルォロメチルフエ-ル Iベンズアミ _ 実施例 14と同様の方法で、 4 (4ーメチルビペラジン 1 ィルメチル)—3—トリフルォロメチルァ-リン（参考例 25)、 4ーメチルー 3— [4— (3 ピリジル）ピリミジン 2—ィルァミノ]安息香酸 (参考例 9)を用いて製造し、目的化合物 lOOmgを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は 66時間、粉末ィ匕はジイソプロピルエーテルで行った。

融点 181— 183°C

元素分析値 (C H F N O)

30 30 3 7

計算値（％) C : 64. 16 H : 5. 38 N : 17. 46

実測値（％) C : 63. 96 H : 5. 31 N : 17. 27 実施例 28

4—メチル—3—「4— ( 3—ピリジル）ピリミジン— 2—ィルアミノ Ί N— ί 4—「4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィルメチル，—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド工程 1

4ーメチルー 3—「4 ( 3 ピリジル）ピリミジンー2—ィルアミノ Ί Ν—「4 ί 4 「 2 ( tーブチルジメチルシラノキシ）ェチル Ίピぺラジン 1ーィルメチル 1—3 トリフルォロメチルフエニル Ίベンズアミド

4— { 4— [ 2- (tーブチルジメチルシラノキシ）ェチル]ピぺラジン 1ーィルメチル }—3— トリフルォロメチルァ-リン（参考例 26) 250mg、 4ーメチルー 3— [4— (3 ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ]安息香酸（参考例 9) 220mgの N, N—ジメチルホルムアミド 6m L懸濁液に室温攪拌下、 1H—べンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ )ホスホ -ゥムへキサフルォロホスフアート 320mgをカ卩え、次いで N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 21mLを添加し、 40時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を酢酸ェチルに溶かし、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 230mgを無色粉末として得た。

融点 149一 150°C

工程 2

4ーメチルー 3—丄4— (_3—ピリジル 1ピミジン— 2—ィァミノ 1 Ν—ί4— 4—し 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ二ル}ベンズアミド工程 1で得られた 4ーメチルー 3— [4— ( 3—ピリジル）ピリミジン 2 ィルァミノ] -N- [4 -{4-[2- (tーブチルジメチルシラノキシ）ェチル]ピぺラジン 1 ィルメチル卜 3—トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド 225mgの無水テトラヒドロフラン 6mL溶液に 1 Mテトラー n—ブチルアンモ -ゥムフルオリドーテトラヒドロフラン溶液 6mLを滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルェ一テルにて粉末化し目的化合物 150mgを淡黄色粉末として得た。

融点 119-121°C

元素分析値 (C H F N O ·0.25Η Ο)

31 32 3 7 2 2

計算値（％) C:62.46 H:5.50 N:16.45

実測値（％) C:62.25 H:5.42 N:16.20

上記の実施例 1一 28の構造式については、表 1に示す。

[表 1]

ZtS6l0/ 00Zdt/ LDd 99 OZ£f 90/S00Z OAV JP2004/019542

試験例 1

10% (v/v)牛胎児血清 (FCS) (Sigma社製）を含む RPMI— 1640培地（Sigma 社製） (RPMI-1640/FCS)にて継代を行い、対数増殖期にある K562細胞 (Ame rican Type Culture Collection社製）を RPMI— 1640/FCS培地にて 5, 00 OcellsZwellとなるように、また U937細胞（American Type Culture Collectio n社製）を 4, OOOcellsZwellとなるように 96穴プレート（costar社製）に 100 /z lずつ播種し、 COインキュベーター内で一晩培養した。被験薬物を試験濃度 (0, 0. 000

2

01 1 μ Μ)の 1000倍濃度にジメチルスルホキシド（DMSO) (nacalai tesque社製）にて調製し RPMI— 1640/FCS培地にて 500倍希釈後、 100 μ 1ずつ添加し C Οインキュベーター内で培養した。 72時間後、生細胞数の測定試薬である Cell co

2

unting Kit— 8 (5mmol/l WST— 8 0. 2mmol/l 1— Methoxy PMS 150 mmol/1 NaCl) (Dojindo社製）を 20 μ 1ずつ添加した。 COインキュベーター内で

2

3時間呈色反応後、 WST— 8が細胞内脱水素酵素により還元され生成するホルマザンの 450nmにおける吸光度をマルチラベルカウンタ ARVOsx(Wallac社製）にて測定した。

0. 1%の DMSOを含む RPMI— 1640/FCS培地にて、 72時間 COインキュベーター内で培養後の細胞が播種してある部位の吸光度を細胞増殖抑制作用の 0%とし、細胞を播種していない部位の吸光度を 100%として、 log (阻害率（100—阻害率 ) )に換算して log cone値とプロットして IC 値（μ Μ)を算出した。その結果を表 2に示す。

なお、対照薬物としては、 4ー (4ーメチルビペラジン一 1一ィルメチル)一 Ν— {4一メチル —3— [4一 (3—ピリジル)ピリミジン一 2—ィルァミノ]フエ-ル}ベンズアミド (特許文献 1参照。）を用いた。

[表 2]

上記表 2に示す通り、本発明化合物は、対照薬物に比べ、 390— 13000倍の強い細胞増殖抑制作用を示す。なお、試験例 1で用いた Κ562細胞は、急性転化を起こした末期の慢性骨髄性白血病患者の胸水力採取した BCR— ABL陽性細胞であり、 U937細胞は細網肉腫の患者の胸水力採取した悪性の BCR— ABL陰性細胞である。また、両細胞に対する細胞増殖抑制比率 (U937細胞 ZK562細胞）を見ても、対照薬物に比べ、安全性の高い薬物であることは明白である。

[0033] 更に、本発明化合物は E255K発現細胞に対しても細胞増殖抑制作用が認められたことから、今後見出される変異型キナーゼに対しても、十分な自己リン酸化抑制作用が期待でき、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療剤として非常に有用である。

[0034] 製剤例 1

錠剤（内服錠）処方 1錠 80mg 中

実施例 1の化合物 5. Omg

トウモロコシ澱粉 4o. 6mg

結晶セノレロース 24. Omg

メチノレセノレロース 4. Omg

ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg

この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。製剤例 2

錠剤（内服錠）

処方 1錠 80mg 中

実施例 2の化合物 5. Omg

トウモロコシ澱粉 46. 6mg

結晶セノレロース 24. Omg

メチノレセノレロース 4. Omg

ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg

この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。

産業上の利用可能性

以上に示したように、本発明化合物は、優れた BCR— ABLチロシンキナーゼの阻害活性を有する化合物であることから、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対して、 BCR— ABLチロシンキナーゼ阻害剤、慢性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲次の一般式 [1]で表されるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [化 7] R1は、次の（1)一（4)の基のいずれかを表す。 (D-CH R11 11は含窒素飽和へテロ環基を表す。力かる含窒素飽和へテロ環基 2 は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ァミノ、モノアルキルアミ入ジアルキルアミ入含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕(2) -O-R12〔R12は含窒素飽和へテロ環基を表す。かかる含窒素飽和へテロ環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ァミノ、モノアルキルァミ入ジアルキルアミ入含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕 (3)— CH=R13〔R13は含窒素飽和へテロ環基を表す。力かる含窒素飽和へテロ環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ァミノ、モノアルキルアミ入ジアルキルアミ入含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕(4) N—アルキル N—(ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル又はジアルキルアミノアルコキシ R2は、ハロゲン又はハロアルキルを表す。 Zは、炭素又は窒素を表す。 [2] R1が、 CH— R11 [R11は含窒素飽和へテロ環基を表す。かかる含窒素飽和へテロ2 環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ又は含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕である、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [3] R1が、 O— R12〔R12は含窒素飽和へテロ環基を表す。力かる含窒素飽和へテロ環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ又は含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕である、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [4] R1が、 CH=R13〔R13は含窒素飽和へテロ環基を表す。力かる含窒素飽和へテロ環基は、 1一 3個の同一又は異なるアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ又は含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよい。〕である、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [5] R1が、 N-メチル -N— (ジメチルァミノプロピル）アミノメチル又は N-メチル -N— (ジメチルアミノエチル)アミノメチルである、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [6] R2が、臭素又はトリフルォロメチルである、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [7] Zが窒素である、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 [8] 次の（1)一 (23)の化合物力もなる群力も選択される化合物である、請求項 1記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。

(11) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— [4— (4—ェチルピペラジン 1 ィルメチル）ー3 トリフルォロメチルフエ-ル]ベンズアミド

(12) 4—メチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [ (S)— 3 —(1 ピロリジ -ル）ピロリジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミド

( 15) 4ーメチルー 3— [4— (5—ピリミジ -ル）ピリミジン 2 ィルァミノ] N— {4— [3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン 1 ィルメチル]—3—トリフルォロメチルフエ-ル}ベンズアミ

[9] 請求項 1一 8のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

[10] 請求項 1一 8のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する BCR— ABLチロシンキナーゼ阻害剤。

[11] 請求項 1一 8のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する慢性骨髄性白血病治療剤。

[12] 請求項 1一 8のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する急性リンパ性白血病治療剤。

請求項 1一 8のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する急性骨髄性白血病治療剤。