JP2009541432A - Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体 - Google Patents

Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009541432A
JP2009541432A JP2009517160A JP2009517160A JP2009541432A JP 2009541432 A JP2009541432 A JP 2009541432A JP 2009517160 A JP2009517160 A JP 2009517160A JP 2009517160 A JP2009517160 A JP 2009517160A JP 2009541432 A JP2009541432 A JP 2009541432A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
phenyl
piperazinyl
fluorophenyl
pyridinecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009517160A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5028484B2 (ja
Inventor
ダレン・ジェイソン・ミッチェル
ジョナサン・トーマス・シール
マービン・トンプソン
スーザン・マリー・ウエスタウェイ
サマンサ・ルイーザ・ブラウン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38476358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009541432(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0612844A external-priority patent/GB0612844D0/en
Priority claimed from GB0711525A external-priority patent/GB0711525D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2009541432A publication Critical patent/JP2009541432A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5028484B2 publication Critical patent/JP5028484B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規ベンジルピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および様々な傷害の治療におけるそれらの使用に関する。
ＧＰＲ３８は、ペプチドモチリンに対して高親和性を有する７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体であり［非特許文献１］、内因性モチリンがその活性の全てまたはほとんどをこの受容体を介して発揮することが示唆されている。
モチリンは、胃腸管および特に十二指腸−空腸領域中の内分泌様細胞内に多量に存在する２２アミノ酸ペプチドである。空腹の間、該ペプチドは、胃内での複雑な活性を移動させるフェーズＩＩＩの開始に関連することが知られており［非特許文献２］、運動促進活性のメカニズムにおける役割を示唆する。モチリンはまた、摂食、偽摂食、胃膨満の間に、または経口もしくは静脈内栄養投与により腸から放出され［非特許文献３；非特許文献４］、摂食の間の運動パターンの調節におけるこのペプチドのさらなる役割を示唆する。
動物またはヒトにおいて、モチリンは、空腹状態および摂食状態のどちらの間でも、胃腸運動を増強すること、ならびに胃内容排出および肛門に向けての腸推進力を促進することが以前から知られている。この活性は、主に、少なくとも腸のコリン作動性興奮機能の促進によるものと考えられ［非特許文献５］、恐らく、迷走神経の活性化にも関与しているであろう［非特許文献６］。加えて、高濃度のモチリンは、直接、筋肉の僅かな収縮を誘起する［非特許文献５］。
抗生物質エリスロマイシンは、その従前に記載された抗生物質特性に加えて、モチリンの胃腸活性を摸倣することが示された［非特許文献７を参照］。最近、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが示され、モチリンの機能を摸倣するその能力が確認された［非特許文献８］。加えて、この非ペプチドモチリン受容体アゴニストの利用能のおかげで、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を試験するために、少なくともいくつかの臨床試験を試みることができた。これらの試験は、一貫して、機能性ディスペプシアおよび糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺に伴う様々な状態において胃内容排出を増強する能力を示した。また、エリスロマイシンは、ヒトにおいて下部食道括約筋圧を高めることが示されており、これは胃内容排出の増強と共に胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆している。最後に、エリスロマイシンは、腸推進活性を促進するために使用されており、偽性閉塞、および結腸運動障害を伴う状態の治療における臨床的使用が見出された［非特許文献７］。
結果として、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニストは、モチリンの活性を摸倣するであろうし、運動性低下に伴う胃腸障害、特に、ＧＥＲＤ、機能性ディスペプシア（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような機能性腸障害の治療における臨床的有用性を見出すであろうと考えられる。該化合物は、原因が知られており、かつ、ＧＩ運動が低下する他のＧＩ状態の治療にも有用であろう。かかる状態としては、ニューロパシーを伴うもののような様々な疾患および／または他の薬物の投与により引き起こされる便秘症、偽性腸閉塞、術後もしくはある種の他の操作後の麻痺性イレウス、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によってまたは経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下が挙げられる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経を活性化する能力、この神経と摂食行動の変化との関連性［例えば、非特許文献９］、および肥満に関連する遺伝子座のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４.１１からＤ１３Ｓ２５８−１３ｑ２１.３３まで）の範囲内のＧＰＲ３８の染色体位置［Ensemblに基づく：１３ｑ２１.１（５８.４６ − ５９.４６ Ｍｂ）］［非特許文献１０］はまた、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニスト活性が、胃腸運動の促進に加えて、少なくともある程度の食欲抑制または悪液質が存在するこれらの患者における摂食行動を促進することを示唆している。かかる活性は、この受容体でのアゴニストが、例えば癌の治療に関連するかまたは癌自体の存在による症状の治療における臨床的有用性を見出すであろうということを示している。
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多形性とクローン病との関連性［非特許文献１１］および結腸炎の間のモチリン受容体密度の変化［非特許文献１２］は、一般に炎症性腸状態の治療のためのモチリン受容体でのアゴニストについての有用性を示唆する。
最後に、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管の外側の領域にも見られる。これらの領域としては、下垂体、脂肪組織、膀胱、および脳の特定の野が挙げられる。前者は、成長ホルモン分泌促進因子の放出のような下垂体機能の促進における臨床的有用性を示唆しており、脂肪組織内での存在は、再度、体重管理における役割を示唆しており、膀胱内での存在は、失禁の治療におけるこの受容体でのアゴニストの役割を示唆している。脳内でのＧＰＲ３８の存在は、既に記載された胃腸有用性および摂食有用性を裏付けているが、加えて、広範囲に及ぶ迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆している。
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、胃腸運動に関する障害において使用するためのＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体をクレームに記載している。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０には、ＧＰＲ３８受容体の一連の小分子アンタゴニストが開示されている。特許文献１１および特許文献１２には、ペプチドアゴニストが開示されている。特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６および非特許文献１３には、一連の小分子アゴニストが開示されている。特許文献１７および特許文献１８は、哺乳動物のモチリチンまたはグレリン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである大環状化合物を開示している。特許文献１９は、エリスロマイシン誘導体を開示している。
特許文献２０は、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストとして活性を有する、式（Ａ）：
Figure 2009541432
 で示される化合物を開示している。
特許文献２１は、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストとして活性を有する、式（Ｂ）：
Figure 2009541432
 で示される化合物を開示している。
国際公開第９４／１０１８５号 欧州特許出願公開第８３８４６９号明細書 国際公開第９８／２３６２９号 独国特許出願公開第１９８０５８２２号明細書 米国特許第６１６５９８５号明細書 国際公開第９９／２１８４６号 国際公開第０１／８５６９４号 国際公開第０１／６８６２０号 国際公開第０１／６８６２１号 国際公開第０１／６８６２２号 特開平０７−１３８２８４号公報 欧州特許出願公開第８０７６３９号明細書 特開平０９−２４９６２０号公報 国際公開第０２／０９２５９２号 国際公開第０５／０２７６３７号 米国特許出願公開第２００５／０６５１５６号明細書 国際公開第０５／０１２３３１号 国際公開第０５／０１２３３２号 国際公開第０６／１２７２５２号 国際公開第０７／００７０１８号 国際公開第０７／０１２４７９号
Feighner et al., Science 1999, 284, 2184 Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562 Christofides et al., Gut 1979, 20, 102 Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781 Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267 Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80 Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51 Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146 Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28 Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72 Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710 Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55 Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)
この度、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストを提供する、構造上新規なクラスの化合物が見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009541432
 ［式中、
Ａは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキルおよびＣ(1-4)アルコキシから選択される置換基１個で置換されていてもよい、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール環または複素環であり；
Ｂは、炭素原子を介してアミドの炭素と結合している、置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリール環または６員複素環であり；
Ｙは、結合手、ＮＨ、Ｎ−Ｃ(1-4)アルキル、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ2であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシアルキルである］
で示される化合物およびその塩（以下、「本発明の化合物」と称される）を提供する。
本発明はまた、式（ＩＡ）：
Figure 2009541432
 ［式中、
Ａは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシで置換されていてもよい、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール環または複素環であり；
Ｂは、炭素原子を介してアミドの炭素と結合している、置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリール環または６員複素環であり；
Ｙは、結合手、ＮＨ、Ｎ−Ｃ(1-4)アルキル、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ2であり；
Ｒ4は、水素またはＣ(1-4)アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Ｒ3またはＢが置換されている場合、それは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、Ｃ(3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ2、ＮＨＲ5、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＲ5、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ(3-7)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ(1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ(3-7)シクロアルキル、ＯＣ(Ｏ)Ｃ(1-4)アルキル、ＯＣ(Ｏ)Ｃ(3-7)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から各々独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよく、ここで、Ｒ5およびＲ6は、同一であっても異なってもよく、Ｃ(1-4)アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールを表す。
一の実施態様では、Ｒ3は、フッ素、塩素、シアノ、ＣＯＮＨ2、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシによって置換されている。
一の実施態様では、Ｂは、メチルによって置換されている。
基として、またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての「アルキル」なる用語は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。「Ｃ(1-4)アルキル」なる用語は、最少で１個、最高で４個の炭素原子を含有する上記定義のアルキル基をいう。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルが挙げられる。かかるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
好適なＣ(3-7)シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる用語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
「ヘテロアリール環」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員不飽和芳香環を表す。ヘテロアリールなる用語が５員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、１〜３個の窒素原子を含有する。かかる５員または６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
「複素環」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和または部分飽和５員または６員環を表す。かかるヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
本発明の一の実施態様では、Ａは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明の一の実施態様では、Ｒ1は、水素またはメチルである。
本発明の一の実施態様では、Ｒ2は、水素またはメチルである。
本発明の一の実施態様では、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリルである。さらなる実施態様では、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、モルホリニルまたはピペリジニルである。
本発明の一の実施態様では、Ｂは、置換されていてもよいフェニル、ピペリジニル、ピリミジニルまたはピリジルである。
本発明の一の実施態様では、Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏまたは結合手である。
本発明の一の実施態様では、Ｒ4は、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはイソプロピルである。さらなる実施態様では、Ｒ4は、メチルである。
本発明の一の実施態様では、
Ａは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ1は、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ2は、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；および／または
Ｂは、置換されていてもよいフェニル、ピペリジニル、ピリミジニルまたはピリジルであり；および／または
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏまたは結合手であり；および／または
Ｒ4は、メチルである；およびその塩である。
本発明の別の実施態様では、
Ａは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ1は、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ2は、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリルであり；および／または
Ｂは、置換されていてもよいフェニル、ピペリジニル、ピリミジニルまたはピリジルであり；および／または
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏまたは結合手であり；および／または
Ｒ4は、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはイソプロピルである；およびその塩である。
本発明は、上記にて記載した置換基のあらゆる組合せを網羅すると理解されるべきである。
本発明のさらなる実施態様では、(ピペラジニル)メチレン基と[−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂ−Ｙ−Ｒ3]基とは、環Ａ上でお互いに対してパラ位であり（ここで、Ｂは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す）、[(ピペラジニル)メチレン−Ａ−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(＝Ｏ)−]基と[−Ｙ−Ｒ3]基とは、環Ｂ上でお互いに対してパラ位またはメタ位である。
式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の性質に依存して、「＊」を付けた炭素原子のようなキラル炭素原子が存在するものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体として存在することがある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のようなあらゆる光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は、慣用の方法により１つのものを他のものから分離または分割することができるか、または、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。Ｒ1およびＲ2がともにメチルである式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ピペラジンＣ*炭素が３Ｒ,５Ｓ−立体配置を有するものである。Ｒ1およびＲ2のうち一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ピペラジンＣ*炭素がＳ−立体配置を有するものである。
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、かかる互変異性体の全てを包含するものと解されるべきである。
本発明の好適な化合物は、以下のものである：
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２）、
１−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ３）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−モルホリニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６）、
４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルカルボキシアミド（Ｅ７）、
６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ８）、
１−[(３−フルオロフェニル)カルボニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ９）、
１−[(３−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ１０）、
１−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ１１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１２）、
６−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１３）、
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１４）、
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１５）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１６）、
４−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ１７）、
６−(３−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１８）、
６−(４−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１９）、
４−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ２０）、
Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２１）、
２−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ２２）、
Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２３）、
４−[(２−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ２４）、
３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ２５）、
３−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ２６）、
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２７）、
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−５−ピリミジンカルボキシアミド（Ｅ２８）、
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−５−ピリミジンカルボキシアミド（Ｅ２９）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３０）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３１）、
４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ビフェニルカルボキシアミド（Ｅ３２）、
４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ビフェニルカルボキシアミド（Ｅ３３）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(１−ピペラジニルメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３４）、
６−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３５）、
６−[(２−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３６）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[４−(１−ピペラジニルメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３７）、
６−(２−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３８）、
６−[２−(アミノカルボニル)フェニル]−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３９）、
６−(２−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４０）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４１）、
６−(３−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４２）、
６−[(３−シアノフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４３）、
Ｎ−(２−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４４）、
５−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４５）、
５−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４６）、
Ｎ−(２−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４７）、
５−[(３−シアノフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４８）、
５−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４９）、
１−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ５０）、
１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ５１）、
Ｎ−(３−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５２）、
Ｎ−(３−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５３）、
１−[(３−シアノフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ５４）、
１−[(４−シアノフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ５５）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５６）、
Ｎ−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５７）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５８）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５９）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６０）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６１）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６２）、
６−(４−フルオロ−１−ピペリジニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６３）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６４）、
Ｎ−メチル−４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ６５）、
Ｎ−エチル−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(３−ピリジニルオキシ)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６７）、
６−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６８）、
６−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ６９）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７０）、
５−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７１）、
５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７２）、
Ｎ−メチル−５−[３−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７３）、
Ｎ−メチル−５−[４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７４）、
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７５）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７６）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７７）、
Ｎ,２'−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３,４'−ビピリジン−６−カルボキシアミド（Ｅ７８）、
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７９）、
Ｎ−(３−クロロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ８０）、
Ｎ,２'−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２,４'−ビピリジン−５−カルボキシアミド（Ｅ８１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(２−ピリジニル)ベンズアミド（Ｅ８２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(２−ピリミジニル)ベンズアミド（Ｅ８３）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド（Ｅ８４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ８５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝ベンズアミド（Ｅ８６）、
５−(４−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ８７）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ８８）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(６−メチル−３−ピリジニル)ベンズアミド（Ｅ８９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(２−ピラジニル)ベンズアミド（Ｅ９０）、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ９１）、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ９２）、
２−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド（Ｅ９３）、
およびその塩。
本発明の一の実施態様は、６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミドまたはその塩である。
本発明のさらなる実施態様は、６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩である。
本発明の一の実施態様は、６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミドまたはその塩である。
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医薬用途について、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきである。好適な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであろうし、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸で酸付加塩を形成するものがある。本発明は、全ての起こり得る化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含する。
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造され得、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば式（Ｉ）で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の製造における中間体としての使用について、本発明の範囲内である。
加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書で使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後に最終的にインビボにて式（Ｉ）で示される化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしての投与により、当業者は、以下の１つまたはそれ以上を行うことが可能になる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の副作用または化合物により経験する他の困難を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾が挙げられる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの製造を含むかかる修飾は、当業者に周知である。
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、14Ｃ）は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て、脳画像診断に有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、2Ｈ）のようなより重い同位体の置換は、大きい代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている方法を行い、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
さらなる態様では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）：
Figure 2009541432
 で示される化合物またはその塩の製造方法であって、アミド結合の形成に適した条件を使用して式（ＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＲ4は、上記定義と同じであり、Ｑは、水素または好適な窒素保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）で示される化合物および式Ｒ3−Ｙ−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ1（式中、Ｒ3、ＢおよびＹは、上記定義と同じであり、Ｌ1は、脱離基、例えば、ハロゲン、アルカノイルオキシまたはスルホニルオキシである）で示される化合物を反応させることを含む方法を提供する。例えば、Ｌ1がハロゲンを表す場合、該反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中にてトリエチルアミンのような好適な塩基を使用して行うことができる。
その後、以下の反応のうち１つまたはそれ以上を行ってもよい：
ａ）式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
ｂ）保護基を除去すること；
ｃ）そのようにして形成された化合物の好適な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること。
別法として、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ'−シクロヘキシルカルボジイミド樹脂または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような好適なカップリング試薬の存在下で；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下であってもよく；ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような好適な溶媒中で、上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物を式Ｒ3−Ｙ−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ（式中、Ｒ3、ＢおよびＹは、上記定義と同じである）で示される化合物と反応させることを含む方法によって製造され得る。
その後、以下の反応のうち１つまたはそれ以上を行ってもよい：
ａ）式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
ｂ）保護基を除去すること；
ｃ）そのようにして形成された化合物の好適な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること。
Ａが１,４−フェニレン基を表す式（ＩＩ）で示される化合物は、還元アミノ化に適した条件を使用して；例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の存在下で、メタノールのような好適な溶媒中にて、ナトリウムメトキシドのような好適な塩基の存在下であってもよく、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、上記定義と同じであり、Ｒ7は、Ａについて上記にて定義したフェニレン基における任意の置換を表し、Ｑは、水素または好適な窒素保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である）で示される化合物とＲ4を得るのに適したアルデヒド、ケトンまたはエノールエーテルとの反応によって製造することができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、還元に適した条件を使用して式（ＩＶ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＱは、上記定義と同じである）で示される化合物を反応させること、例えば、ＱがＢｏｃである場合、パラジウム−炭または白金−炭のような好適な触媒の存在下で、メタノールのような好適な溶媒中にて、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下であってもよい水素化により製造することができる。別法として、ＱがＢｏｃまたはＣｂｚである場合、該反応は、塩化アンモニウムのような好適なプロトン源の存在下、水性メタノールのような好適な溶媒中にて鉄粉のような好適な金属還元剤を使用して行うことができる。
式（ＩＶ）で示される化合物は、還元アミノ化に適した反応条件を使用して、例えば、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にてトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、式（Ｖ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、上記定義と同じである）で示される化合物と式（ＶＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは、上記定義と同じである）で示される化合物との反応により製造することができる。
別法として、式（ＩＶ）で示される化合物は、アルキル化反応に適した条件を使用して、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒およびヒューニッヒ塩基のような好適な塩基を使用して、式（ＶＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、上記定義と同じであり、Ｌ2は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシのような脱離基を表す）で示される化合物と上記で定義した式（ＶＩ）で示される化合物との反応によって製造することができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、文献に記載の方法と類似の方法によって製造することができる（例えば、ＷＯ ０３／０５３９７２、ＷＯ ０３/０３７８９８を参照）。
上記にて定義した式Ｒ3−Ｙ−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ1で示される化合物は、脱離基の導入に適した試薬との反応、例えば、Ｌ1が塩素である場合、触媒Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にて塩化チオニルまたは塩化オキサリルでの処理により式Ｒ3−Ｙ−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨで示される化合物から製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下であってもよく、酢酸パラジウム／ＢＩＮＡＰ、塩化銅(Ｉ)／２,２,６,６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオンまたはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のような好適な遷移金属触媒系を使用してもよく、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、ＢおよびＱは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのような脱離基を表す）で示される化合物と式Ｍ1−Ｙ−Ｒ3（式中、Ｒ3およびＹは、上記定義と同じであり、Ｍ1は、水素、金属残基（例えば、アルカリ金属塩、トリアルキルスタンニル）またはボロン酸である）示される化合物との反応を含む。
その後、以下の反応うち１つまたはそれ以上を行ってもよい：
ａ）式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
ｂ）保護基を除去すること；
ｃ）そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、上記した方法と同様および／または類似の方法を使用して、上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物と式Ｌ3−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ1またはＬ3−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ（式中、Ｌ1、Ｌ3およびＢは、上記定義と同じである）で示される化合物との反応によって製造することができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の別の製造方法は、上記した還元アミノ化に適した条件下での上記で定義した式（ＶＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、上記定義と同じであり、Ｑ1は、好適な保護基、例えば、アセチルである）で示される化合物との反応、次いで、Ｑ1を除去するのに適した脱保護工程を含む。
式（ＩＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、カルボン酸のアルデヒドへの変換のための一般的な方法を使用して、対応するカルボン酸から製造することができる。例えば、M. B. Smith & J. March, Advanced Organic Chemisty, 5th Edition, J Wiley & Sons, 2001, Chapter 19, p. 1506-1604を参照。
Ａが置換されていてもよい１,４−フェニレン基、置換されていてもよい２,５−ピリジル基または置換されていてもよい３,６−ピリジル基を表す式（ＩＩ）で示される化合物の別の製造方法は、上記のような還元アミノ化に適した条件下での、上記にて定義した式（ＶＩ）で示される化合物と式（Ｘ）：
Figure 2009541432
 （式中、ＡおよびＲ4は、上記定義と同じである）で示される化合物との反応を含む。
Ａが置換されていてもよい１,４−フェニレン基または置換されていてもよい２,５−ピリジル基を表し、Ｒ4が上記定義と同じである式（Ｘ）で示される化合物は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスのような好適な遷移金属触媒系の存在下、炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下、ジオキサンのような好適な溶媒中での式（ＸＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ａは、置換されていてもよい１,４−フェニレン基または置換されていてもよい２,５−ピリジル基を表し、Ｌ3は、上記定義と同じである）で示される化合物と式Ｒ4ＮＨＱ1（式中、Ｒ4は、上記定義と同じであり、Ｑ1は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような好適な窒素保護基である）で示される化合物との反応；次いで、好適な脱保護工程によって製造することができる。
Ａが置換されていてもよい１,４−フェニレン基または置換されていてもよい２,５−ピリジル基を表す式（ＸＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、またはトルエンのような好適な溶媒中での式（ＸＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ａは、置換されていてもよい１,４−フェニレン基または置換されていてもよい２,５−ピリジル基を表し、Ｌ3は、上記定義と同じである）で示される化合物と水素化ジイソブチルアルミニウムのような好適な還元剤との反応により製造することができる。
Ａが置換されていてもよい３,６−ピリジル基を表す式（Ｘ）で示される化合物は、トルエンのような好適な溶媒中での式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ4は、上記定義と同じであり、Ｒ7は、ピリジン基における任意の置換を表す）で示される化合物と水素化ジイソブチルアルミニウムのような好適な還元剤との反応により製造することができる。
Ｒ4が上記定義と同じであり、Ｒ7がＣ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシでのピリジン基の任意の置換を表す式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、ＴＨＦのような好適な溶媒中、適当な塩基の存在下であってもよい、式（ＸＩＶ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシでのピリジン基の任意の置換を表し、Ｌ3は、上記定義と同じである）で示される化合物と式Ｒ4ＮＨ2で示される化合物との反応によって製造することができる。
Ａが置換されていてもよい３,６−ピリジル基を表す式（ＩＩＩ）で示される化合物の別の製造方法は、上記のような還元アミノ化に適した条件下での上記にて定義した式（ＶＩ）で示される化合物と式（ＸＶ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシでのピリジン基の任意の置換を表す）で示される化合物との反応を含む。
式（ＸＶ）で示される化合物は、ギ酸の存在下、水のような好適な溶媒中での式（ＸＶＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシでのピリジン基の任意の置換を表し、Ｑ1は、トリフルオロアセチルのような好適な保護基である）で示される化合物とニッケル／アルミニウム合金のような好適な還元剤との反応により製造することができる。
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、ＤＭＦのような好適な溶媒中での式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2009541432
 （式中、Ｒ7は、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシでのピリジン基の任意の置換を表す）で示される化合物とシアン化銅(Ｉ)との反応、次いで、アミノ基の好適な保護により製造することができる。Ｑ1がトリフルオロアセチルである場合、該保護は、２,６−ルチジンのような好適な塩基の存在下にてジクロロメタンのような好適な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸を使用して行うことができる。
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、または、類似もしくは同様の方法により製造することができる。
式Ｒ3−Ｙ−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨで示される化合物は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、または類似もしくは同様の方法により製造することができる（例えば、ＷＯ ２００３／０６８７４９、ＷＯ ２００４／０７２０６９、ＷＯ ２００５／０１６９２８、ＷＯ ２００３／０２７０６１、ＷＯ ２００５／０１６９１５、ＷＯ １９９７／０２５３０９、ＷＯ ２００５／０４７２７８、ＷＯ ２００２／０１６３５６、ＷＯ ２００７／０４１６３４およびＷＯ ２００５／０７３２１０を参照）。
式Ｌ3−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ1で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、または類似もしくは同様の方法により製造することができる。
上記方法のいくつかはその方法の間にある種の反応性置換基を保護することが必要でああり得ることは当業者には当然理解されるであろう。Greene T.W. & Wuts P.G.M., Protective groups in organic synthesis, 2nd Edition, New York, Wiley (1991)に記載されているもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、第一および第二アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で周知の慣用方法を使用して行われる。例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して除去され得る。
塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
本発明はまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ＡおよびＢが式（Ｉ）についての定義と同じであり、Ｑが水素またはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）のような好適な保護基であり、Ｌ3がハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのような脱離基である、上記の式（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、本発明の化合物の製造における中間体として有用である。
本発明の化合物のＧＰＲ３８に対する効力および有効性は、本明細書に記載するようにヒトクローン化受容体に対して行われるＦＬＩＰＲアッセイによって測定することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載のＦＬＩＰＲ（ＦＬｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）機能アッセイを用いて、ＧＰＲ３８受容体での部分または完全アゴニスト活性を有することが立証された。
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によってまたは経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、または、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害（以下、「本発明の障害」と記す）の治療において有用である。
本明細書で使用される「治療」とは、予防、および確立した症状の軽減を含んでいると解すべきである。
かくして、本発明はまた、特にＧＰＲ３８受容体により媒介される状態または障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によってまたは経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害の治療において治療剤として使用するための式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ３８受容体により媒介され得る状態または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ３８受容体により媒介される状態または障害の治療において使用するための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療において式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
好適には周囲温度および大気圧での、混合により調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射用もしくは輸液用液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般に好ましい。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従ってコーティングすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前の水または他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油を包含し得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、ならびに、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有することができる。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその医薬上許容される塩を制御放出させるように処方され得る。
非経口投与について、流体単位投与剤形は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。注射用製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用した、保存剤を添加していてもよい、単位投与剤形、例えば、アンプル剤または反復投与剤形で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）により復元するための粉末形態であってよい。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水を減圧除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露させることによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を容易にすることができる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化され得る。
式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
鼻腔内投与については、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、好適な定量型または単位投与型装置を介する投与のための液剤として、または、別法として、好適な送達装置を用いる投与のための好適な担体との粉末混合物として、製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、経口投与、口腔投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与もしくは直腸投与のために、または、吸入もしくはインサフレーションによる投与（口または鼻を介する）に適当な剤形に製剤化することができる。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形での局所投与のために製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。目への投与のための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌方法で製造することができる。
当該組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％〜９９重量％、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。上記障害の治療に使用する化合物の用量は、通常のように、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子に伴って変化するであろう。しかしながら、概括的な手引きとして、好適な単位用量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１.０〜５００ｍｇまたは１.０〜２００ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶことができる。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、配合剤において使用することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、胃酸を減少させる活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；胃食道逆流を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用される場合には、食道胃の刺激または炎症を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；鎮痛活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；および／または運動性および疼痛に対する混合活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物と併用することができる。
胃酸の軽減に活性をもつ化合物の例としては、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。胃食道逆流を軽減する活性をもつ化合物の例としては、ＧＡＢＡ−Ｂでのアゴニストが挙げられる。鎮痛活性をもつ化合物の例としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルにて活性な化合物が挙げられる。運動性および疼痛に対する混合活性をもつ化合物の例としては、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチド、またはｓｓｔ２受容体にて活性な他の分子が挙げられる。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
分析用ＬＣＭＳシステムについての条件、ハードウェアおよびソフトウェア
（Ｉ）
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ５５、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、３μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用した一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
Figure 2009541432
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
（ＩＩ）
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.１
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｃ１８であり、その寸法は、２.１ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、１.７μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
弱洗浄＝メタノール：水（１：１）
強洗浄＝水
方法
使用した一般的な方法は２分間の実行時間を有する。
Figure 2009541432
・上記方法は１ｍｌ／分の流速を有する。
・一般的な方法についての注入容量は０.５μｌである。
・カラム温度は４０度である。
・ＵＶ検出範囲は２２０〜３３０ｎｍである。
Ｏｐｅｎ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＤＡＰ）の条件
ハードウェア
Ｏｐｅｎ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｐｒｅｐ装置は、以下のものからなる：
１ Ｗａｔｅｒｓ ６００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｕｍｐ
１ Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ ｉｎｊｅｃｔ／ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１ Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ
１ ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
１ Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ − ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１ Ｇｉｌｓｏｎ １１５ ｐｏｓｔ−ｆｒａｃｔｉｏｎ ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ
１ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ
ソフトウェア
ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４.０
カラム
使用したカラムは、典型的には、Ｓｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムであり、その寸法は、内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍである。固定相粒径は５μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
調製用溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
ニードル洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して５つの方法のうちの１つを使用することができる。
全て、１５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を有する。
ＭＤＰ １.５−２.２＝Ｂ ０〜３０％
ＭＤＰ ２.０−２.８＝Ｂ ５〜３０％
ＭＤＰ ２.５−３.０＝Ｂ １５〜５５％
ＭＤＰ ２.８−４.０＝Ｂ ３０〜８０％
ＭＤＰ ３.８−５.５＝Ｂ ５０〜９０％
流速
上記の方法は全て、２０ｍＬ／分の流速を有する。
（ＩＩ）
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒径は５μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸
調製用溶媒＝メタノール：水（８０：２０）
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して使用される５つの方法がある。それらは、１３.５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３.５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大規模／小規模 １.０−１.５＝Ｂ ５〜３０％
大規模／小規模 １.５−２.２＝Ｂ １５〜５５％
大規模／小規模 ２.２−２.９＝Ｂ ３０〜８５％
大規模／小規模 ２.９−３.６＝Ｂ ５０〜９９％
大規模／小規模 ３.６−５.０＝Ｂ ８０〜９９％（６分間、次いで、７.５分間のフラッシュおよび再平衡化）
流速
上記ＭＤＡＰ法は全て、２０ｍｌ／分（小規模）または４０ｍｌ／分（大規模）の流速を有する。
シャロー勾配
大規模１.５〜２.３分＝Ｂ １３〜２９％
大規模１.９〜２.３分＝Ｂ ２５〜４１％
大規模２.３〜２.６分＝Ｂ ３７〜５３％
大規模２.６〜３.１分＝Ｂ ４９〜６５％
大規模３.１〜３.６分＝Ｂ ６１〜７７％
ＮＭＲに使用する条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ６００
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース − ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
管理ソフトウェア − ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３.０
クロマトグラフィー
特記しない限り、カラムクロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して行った。
略語
ＢＩＮＡＰ − (±)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフタレン
ＢＯＣ − tert−ブチルオキシカルボニル
tＢｕＯＨ − tert−ブタノール
ＣＣｌ4 − 四塩化炭素
ＣＤＣｌ3 − ジュウテリオクロロホルム
ＣｕＣｌ − 塩化銅(Ｉ)
１,２−ＤＣＥ − １,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ − ジクロロメタン
Ｄｉｂａｌ−Ｈ − 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ − １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ − Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ6 − ジメチルスルホキシド−ｄ６
Ｅｔ2Ｏ − ジエチルエーテル
ＥｔＯＡc − 酢酸エチル
ＥｔＯＨ − エタノール
ＨＣｌ − 塩酸、塩化水素
ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ2ＳＯ4 − 硫酸
ＫＯＨ − 水酸化カリウム
ＭｅＯＨ − メタノール
ＭｇＳＯ4 − 硫酸マグネシウム
ＭｎＯ2 − 二酸化マンガン
ＮaＣｌ − 塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3 − 炭酸水素ナトリウム
ＮａＩＯ4 − 過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4 − 硫酸ナトリウム
ＮＨ3 − アンモニア
Ｐｄ／Ｃ − パラジウム−炭
ＰＳ−トリスアミン
Ｐｔ／Ｃ − 白金−炭
ＳＣＸ − 強陽イオン交換体
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＨＭＤ − ２,２,６,６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ − ４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン
記載例１
(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１）
Figure 2009541432
 ４−ニトロベンズアルデヒド（１５.１ｇ、０.１ｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・塩酸塩（２１.３ｇ、０.０９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０.１０８ｍｏｌ）およびトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（４２.４ｇ、０.２ｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（５００ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２０〜３０分間撹拌した。相を分取し、水性相をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理して０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、薄黄色油状物として標記化合物を得、これを放置して結晶化させた（２５.６１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.１９（２Ｈ，ｄ）、７.５３（２Ｈ，ｄ）、４.２１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８３（１Ｈ，ｄ）、３.６２（１Ｈ，ｄ）、３.５０（１Ｈ，ｄ）、３.１３（１Ｈ，ｔｄ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.５４（１Ｈ，ｍ）、２.２０（１Ｈ，ｄｄ）、２.０８（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）。
記載例１： 別法（Ａ）
(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１）
４−ニトロベンズアルデヒド（３０.２２ｇ、０.２ｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（４０.０６ｇ、０.２ｍｏｌ）およびトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（８５ｇ、０.４ｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（１Ｌ）中混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍＬ）で約２時間にわたって滴下処理した。さらに３０分後、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粘稠性の薄黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して０％、１０％、次いで、２０％ＥｔＯＡc／ヘキサンで溶離して、黄色結晶性固体として標記化合物を得た（６１.１ｇ）。
記載例２
(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）
Figure 2009541432
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１)（４.６２ｇ、１３.７８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７.７９ｇ、１３８.８ｍｍｏｌ）に湿（水５０％ｗ／ｗ）１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４ｇ）を添加し、該混合物を室温および大気圧にて４０分間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、水性層をＤＣＭ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、無色のガム状物として標記化合物を得（４.１４ｇ）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１０（２Ｈ，ｄ）、６.６４（２Ｈ，ｄ）、４.１６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、３.４２（１Ｈ，ｄ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.０６（１Ｈ，ｄｄ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２１（３Ｈ，ｄ）。
記載例２： 別法（Ａ）
(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）
８０℃でＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１）（１５ｇ、４４.８ｍｏｌ）に塩化アンモニウム（１１.９ｇ、０.２２４ｍｏｌ）および鉄粉（７.５ｇ、０.１３４ｍｏｌ）を強く撹拌しながら添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、熱いうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをさらなるＤＣＭで洗浄した。濾液層を分取し、水性層をＤＣＭ（×３）で洗浄した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、白色固体として標記化合物を得た（９.４６ｇ）。
記載例２： 別法（Ｂ）
(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）
(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１）（２１.６２ｇ、０.０６４４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ）および５％Ｐｔ／Ｃ触媒（２１ｇ、水５６％ｗ／ｗ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中混合物を室温および大気圧にて一夜水素化した。触媒を濾過により除去し、さらなるＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水性洗液をＤＣＭ（×２、１００ｍＬ）で再抽出し、全ての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記化合物を得（１９.５３ｇ）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。
記載例３
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）
Figure 2009541432
 アルゴン雰囲気下にて５０℃での乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（４.１４ｇ、１３.５６ｍｍｏｌ）にパラホルムアルデヒド（１.２２ｇ、４０.６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３.６５ｇ、６７.７８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を約２４時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１.５４ｇ、４０.６７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を５０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、アセトン（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理して、無色の結晶性固体として標記化合物を得た（３.７３ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１３（２Ｈ，ｄ）、６.５７（２Ｈ，ｄ）、４.１６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.６７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.４２（１Ｈ，ｄ）、３.３０（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.８３（３Ｈ，ｓ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.５９（１Ｈ，ｍ）、２.０６（１Ｈ，ｄｄ）、１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２１（３Ｈ，ｄ）。
記載例３： 別法（Ａ）
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）
アルゴン雰囲気下での(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（７.４５ｇ、２４.４３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２.２０２ｇ、７３.２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（６.５９７ｇ、１２２.１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を５０℃で週末にかけて加熱した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１.８４８ｇ、４８.８５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。泡立ちが観察されなくなるまでアセトンを添加し、次いで、該混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、水性物をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機物をＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で希釈して溶解を助け、乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（７.７７ｇ）。
記載例３： 別法（Ｂ）
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）
アルゴン雰囲気下にて室温での乾燥ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（１９.５３ｇ、０.０６３９ｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（５.７６ｇ、０.１９１８ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１７.２７ｇ、０.３１９７ｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を５０℃で加熱し、一夜撹拌し、次いで、室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７.２６ｇ、０.１９１８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、該反応混合物を５０℃に再加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、さらに２４時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解した。撹拌しながらＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍＬ）を滴下し、添加完了後、該混合物を室温でさらに０.５時間撹拌した。ＤＣＭ相を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０％、１０％、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得、放置して結晶化させた（１６.７ｇ）。
記載例４
(２Ｒ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）
Figure 2009541432
 記載例１においてＤ１について記載した方法と同様の方法を使用して、４−ニトロベンズアルデヒドおよび(２Ｒ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・塩酸塩から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）： ２８０.２、２３６.３、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例５
(２Ｒ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５）
Figure 2009541432
 記載例２においてＤ２について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、固体ＫＯＨの代わりに２Ｍ ＫＯＨ水溶液を使用し、反応時間は４０分間であった）、(２Ｒ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３０６.２、ＭＮａ+ ３２８.２。
記載例６
(２Ｒ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウムを添加する前に４８時間、反応物を５０℃で加熱した）、(２Ｒ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５）から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１３（２Ｈ，ｄ）、６.５７（２Ｈ，ｄ）、４.１６（１Ｈ，ｍ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.４２（１Ｈ，ｄ）、３.２９（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.８３（３Ｈ，ｓ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.５９（１Ｈ，ｍ）、２.０７（１Ｈ，ｄｄ）、１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２１（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ３４２.３（ＭＮａ+）、２２０.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例７
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）
Ｄ１に記載した方法と同様の方法を使用して、標記化合物を製造することができる。
記載例７： 別法（Ａ）
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）
Figure 2009541432
 (３Ｒ,５Ｓ)−１−[(４−ニトロフェニル)メチル]−３,５−ジメチルピペラジン（Ｄ８２）（４.２７８ｇ、１７.１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（７.４９４ｇ、３４.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した；該混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。ＤＣＭ層を分取し、水性層をＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させて、黄色油状物を生成した（９.６１４ｇ）。ＳＣＸカートリッジに通すことにより該混合物を精製して、標記化合物と未反応Ｄ８２の混合物である黄色油状物を生成した（４.７８７ｇ）。この全体をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２.９３６ｍＬ）を添加し、次いで、Ｂｏｃ無水物（４.６１２ｇ、２１.１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。ＰＳ Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（登録商標）（６ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した；ポリマーを濾去し、溶媒を除去して、黄色油状物を生成した（６.５６２１ｇ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して０〜５０％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、薄黄色固体（５.２４５ｇ）を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（７０ｇ）に通し、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3でフラッシュした。溶媒を除去して、黄色固体（３.８３３ｇ）を得、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。０〜５０％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、白みがかったクリーム色の固体として標記化合物を得た（２.６２４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ２９４.３、２５０.３、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例８
(２Ｒ,６Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）
Figure 2009541432
 ８０℃に加熱した(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）（２.６２ｇ、７.５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に鉄粉（１.２６ｇ、２２.５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２.０１ｇ、３７.５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１.５時間強く撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過により鉄残留物を除去した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（×２）でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、黄色泡沫体として粗生成物を得た（２.０１ｇ）。カラムクロマトグラフィー処理して０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（１.６９４ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１２（２Ｈ，ｄ）、６.６４（２Ｈ，ｄ）、４.０５（２Ｈ，ｍ）、３.６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.３６（２Ｈ，ｓ）、２.５９（２ｈ，ｄ）、２.０６（２Ｈ，ｄｄ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２７（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３２０.３、ＭＮａ+ ３４２.３。
記載例９
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に４８時間、そして、添加後に１時間、反応物を５０℃で加熱した）、(２Ｒ,６Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）から標記化合物を製造した。さらなるパラホルムアルデヒド（１当量）およびナトリウムメトキシド（１当量）を添加した；反応物を５０℃で１２時間加熱した；さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１６（２Ｈ，ｄ）、６.５７（２Ｈ，ｄ）、４.０５（２Ｈ，ｍ）、３.７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.３６（２Ｈ，ｓ）、２.８２（３Ｈ，ｓ）、２.５９（２Ｈ，ｄ）、２.０６（２Ｈ，ｄｄ）、１.４９（９Ｈ，ｓ）、１.２７（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ３５６.３（ＭＮａ+）、２３４.３、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例１０
４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０）
Figure 2009541432
 記載例１ＡにおいてＤ１について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ＳＣＸカラムに通して、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3で溶離した）、４−ニトロベンズアルデヒドおよび１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）： ２６６.１、２２２.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例１１
４−[(４−アミノフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
Figure 2009541432
 記載例８においてＤ８について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、カラムクロマトグラフィーを要しなかった）、Ｄ１０から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ２９２.１、ＭＮａ+ ３１４.２。
記載例１２
４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に一夜、反応物を５０℃で加熱し、カラムクロマトグラフィーを要しなかった）、Ｄ１１から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１１（２Ｈ，ｄ）、６.５７（２Ｈ，ｄ）、３.６９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.４０（６Ｈ，ｍ）、２.８３（３Ｈ，ｓ）、２.３６（４Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）［δ値は、スペクトルにて０.５８ｐｐｍで不正確に参照されたＴＭＳを修正した］。ＭＳ（ＥＳ+）： ２０６.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例１３
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３）
Figure 2009541432
 アルゴン下にて水素化ナトリウム（０.６５３ｇ、鉱油中６０％、１６.３３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、４−フルオロフェノール（０.９１５ｇ、８.１６９ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。該混合物を２０分間撹拌し、次いで、６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（１.５１５ｇ、８.１６９ｍｍｏｌ）を添加し、一緒にさらなるＤＭＦ（４ｍＬ）を添加して溶解を助けた。該混合物を２.５時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。該溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物を生成した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。０〜２５％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル勾配液で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.２８４ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.８１（１Ｈ，ｄｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄｄ）、７.１１（４Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、４.３７（２Ｈ，ｑ）、１.３８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ２６２.２。
記載例１４
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１４）
Figure 2009541432
 ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３）（０.２７５ｇ、１.０５４ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０.０５０ｇ、２.１０９ｍｍｏｌ）を水に溶解した。２つの溶液を合わせ、室温で２時間撹拌した。該混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、乾燥させ、濃縮して、クリーム／白色の固体として標記化合物を得た（０.２３３ｇ）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）１３.２０（１Ｈ，ｂｓ）、８.６５（１Ｈ，ｄｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄｄ）、７.２６（４Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ２３４.２,（Ｍ−Ｈ+）２３２.１。
記載例１４： 別法（Ａ）
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１４）
４−フルオロフェノール（９６.８ｇ）、６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（３０ｇ）および炭酸セシウム（２８５.３ｇ）のＤＭＳＯ（８７５ｍＬ）中混合物を撹拌し、１.７５時間にわたって１３０℃に加熱し、次いで、一夜冷却した。反応混合物を１.５時間にわたって約１５０℃に再加熱し、この温度を約１時間保持し、次いで、約４０℃に冷却し、水（４Ｌ）中に注いだ。該水溶液をエーテル（１.０Ｌ）で抽出し、次いで、２Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ７〜８に調整した。該溶液をさらなるエーテル（２×１.０Ｌ）で抽出し、次いで、２Ｍ ＨＣｌの添加よりｐＨ２に調整し、固体の沈殿が生じた。該沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥させて、ベージュ／ピンク色の固体として標記化合物を得た（３６.７ｇ）。
記載例１５
(２Ｒ,６Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１５）
Figure 2009541432
 工程１： ６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸（０.２ｇ、０.８６６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＦ（１滴）を添加した。該混合物を氷浴中で冷却し、塩化オキサリル（０.２２６ｍＬ、２.５９８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。該混合物を９０分間４０℃に加熱した。該混合物を冷却し、溶媒を真空除去して、黄色固体として６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−３−ピリジンカルボニルクロリド（０.２７０ｇ）を得、工程２で直接使用した。
工程２： 工程１からの酸塩化物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９）（０.２３ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に添加した。トリエチルアミン（０.１９３ｍＬ、１.３８６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭ（×２）で再抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶離して、白色泡沫体として標記化合物を得た（０.３３１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.８９（２Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｍ）、７.１９（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｔ）、６.９９（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、３.５３（３Ｈ，ｓ）、３.３４（２Ｈ，ｓ）、２.５８（３Ｈ，ｓ）、２.４４（２Ｈ，ｄ）、２.０５（２Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.１８（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５４７.３。
記載例１６
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１６）
Figure 2009541432
 工程１： ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１４）（０.２３２ｇ、０.９９４ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０.３６３ｍＬ、４.９７２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を還流させながら３.５時間加熱し、次いで、冷却し、真空濃縮した。残留物にＤＣＭを添加し、次いで、再濃縮して、黄色油状物として６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボニルクロリド（０.２５２ｇ）を得、工程２で直接使用した。
工程２： 工程１からの酸塩化物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.２８８ｇ、０.９０４ｍｍｏｌ）に添加した。トリエチルアミン（０.２５１ｍＬ、１.８０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性物をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.５１８ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０７（１Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ）、７.２４（２Ｈ，ｄ）、７.０３（６Ｈ，ｍ）、６.７０（１Ｈ，ｄ）、４.１８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、３.４６（１Ｈ，ｄ）、３.３４（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.７０（１Ｈ，ｄ）、２.５０（１Ｈ，ｄ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、２.００（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.３。
記載例１６： 別法（Ａ）
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１６）
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１４）（２０.１ｇ、０.０８６２ｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２８.５ｍＬ、４.９７２ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。該混合物をゆっくりと加熱還流し、４.５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、該溶液を再濃縮して（×２）、粗６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボニルクロリドを得、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再溶解した。これを氷／水浴中にて冷却した(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（２５ｇ、０.０７８３ｍｏｌ、方法Ｄ３Ｂに従って３つの異なるバッチで製造し、合わせた）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ、０.１００４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温に加温し、約１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、茶色の泡沫体／ガム状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、無色の泡沫体として標記化合物を得た（３２.３９ｇ）。
適当なアニリン前駆体および適当なカルボン酸を使用し、記載例１５に記載した方法と同様の方法を使用して、表に示した化合物Ｄ１７、Ｄ４０およびＤ４１を製造した。
適当なアニリン前駆体および適当なカルボン酸を使用し、記載例１６に記載した方法と同様の方法を使用して、表に示した化合物Ｄ１８〜Ｄ５３（Ｄ４０およびＤ４１を除く）を製造した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
記載例５４
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）
Figure 2009541432
 アルゴン下にて(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジン−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.４ｇ、１.２５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（０.２４３ｇ、１.３７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３４８ｍＬ、２.５０８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、薄黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、白色泡沫体／ガム状物として標記化合物を得た（０.６０１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.２１（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（２Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｄ）、６.９９（２Ｈ，ｄ）、４.１８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.５０（３Ｈ，ｓ）、３.４７（１Ｈ，ｄ）、３.３４（１Ｈ，ｄ）、３.１０（１Ｈ，ｔｄ）、２.７０（１Ｈ，ｄ）、２.４９（１Ｈ，ｄ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、２.００（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４５９.２。
記載例５５
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(２−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５５）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）（０.１ｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェノール（０.０２５ｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０.０６ｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜８０℃に加熱し、次いで、１３０℃で７時間加熱した。該混合物を室温で一夜放置し、溶媒を真空除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物を生成した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、ギ酸塩を得た。該塩をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.０３８ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０２(１Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ）、７.２３（２Ｈ，ｄ）、７.１５（４Ｈ，ｍ）、６.９８（２Ｈ，ｄ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、４.１８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、３.４６（１Ｈ，ｄ）、３.３３（１Ｈ，ｄ),、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.６９（１Ｈ，ｄ）、２.５１（１Ｈ，ｄ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.３。
記載例５６
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５６）
Figure 2009541432
 記載例５５においてＤ５５について記載した方法と同様の方法で、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）および３−フルオロフェノールから標記化合物を製造して、薄黄色油状物として標記化合物を得た（０.０５７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.３。
記載例５７
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(３−シアノフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５７）
Figure 2009541432
 記載例５５においてＤ５５について記載した方法と同様の方法で（しかし、反応温度／時間は、１３０℃で２４時間であり、精製は、カラムクロマトグラフィーによって行った）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）および３−シアノフェノールから標記化合物を製造した。これにより無色の油状物として標記化合物を得た（０.１８４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５４２.３。
記載例５８
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５８）
Figure 2009541432
 ＢＩＮＡＰ（０.０４１ｇ、０.０６５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.２１３ｇ、０.６５４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０.００９ｇ、０.０４３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中にて合わせ、アルゴン雰囲気下にて１時間超音波処理した。該赤色混合物に４−フルオロアニリン（０.０５３ｇ、０.４７９ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）（０.２ｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、薄黄色油状物として標記化合物を得た（０.１１０ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.１０（１Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（３Ｈ，ｍ）、７.０２（４Ｈ，ｍ）、６.９２（１Ｈ，ｓ）、６.４３（１Ｈ，ｄ）、４.１８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、３.４８（１Ｈ，ｄ）、３.３６（１Ｈ，ｄ）、３.１０（１Ｈ，ｔｄ）、２.７０（１Ｈ，ｄ）、２.５２（１Ｈ，ｄ）、２.１０（１Ｈ，ｍ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３４.３。
記載例５９
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[１−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５９）
Figure 2009541432
 工程１： １−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンカルボン酸（０.１ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中にて撹拌し、塩化チオニル（０.１６５ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて除去し、残留物にＤＣＭを添加し、次いで、再濃縮して、１−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンカルボニルクロリドを得、工程２で直接使用した。
工程２： 工程１からの酸塩化物をＤＣＭ（２.５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２.５ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.１２１ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）に滴下し、次いで、トリエチルアミン（０.０８０ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下にて３時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配させた。水性物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として標記化合物を得た。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.４０（２Ｈ，ｄ）、７.１５（２Ｈ，ｄ）、６.８９（２Ｈ，ｍ）、６.８０（２Ｈ，ｍ）、４.２０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８２（１Ｈ，ｄ）、３.５０（４Ｈ，ｍ）、３.２７（３Ｈ，ｓ）、３.１０（１Ｈ，ｍ）、２.７６（１Ｈ，ｄ）、２.５８（１Ｈ，ｄ）、２.３５（３Ｈ，ｍ）、２.１７（１Ｈ，ｍ）、２.００（３Ｈ，ｍ）、１.７０（２Ｈ，ｄ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２２（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５２５.４。
記載例６０
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(３−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６０）
Figure 2009541432
 工程１： ６−(３−フルオロフェニル)−３−ピリジンカルボン酸（８２ｍｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中にて撹拌し、塩化チオニル（０.１３７ｍＬ、１.８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流させながら４０分間加熱し、次いで、真空濃縮して、白色固体として６−(３−フルオロフェニル)−３−ピリジンカルボニルクロリドを得（０.０８８ｇ）、工程２で直接使用した。
工程２： 工程１からの酸塩化物をＤＣＭに溶解し、(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.１ｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０６５ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下にて室温で約１５時間撹拌し、次いで、水およびＤＣＭで希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.１２７ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.５１（１Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ）、７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.２４（２Ｈ，ｄ）、７.０８（１Ｈ，ｍ）、７.０３（２Ｈ，ｄ）、４.１５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.５３（３Ｈ，ｓ）、３.４５（１Ｈ，ｄ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.０６（１Ｈ，ｔｄ）、２.６９（１Ｈ，ｄ）、２.４９（１Ｈ，ｄ）、２.０９（１Ｈ，ｄｄ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５１９.３。
記載例６１
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６１）
Figure 2009541432
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３.４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ'−シクロヘキシルカルボジイミド樹脂（３５１.６ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ／ｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸（７２.３ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下にて３０分間撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（１００ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（酸に対して２当量）、ＰＳ−イソシアナート樹脂（アミンに対して２当量）およびＭＰ−カーボネート樹脂（ＨＯＢｔに対して５当量）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過して樹脂を除去し、次いで、該樹脂をさらなるＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。エーテル／石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を得た（３５.２ｍｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.００（２Ｈ，ｓ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｍ）、７.１２（４Ｈ，ｍ）、６.９８（２Ｈ，ｓ）、４.１４（１Ｈ，ｂｍ）、３.７５（２Ｈ，ｄ）、３.５２（３Ｈ，ｓ）、３.４０（１Ｈ，ｄ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.０３（１ｈ，ｔ）、２.５８（４Ｈ，ｍ）、２.４１（１Ｈ，ｄ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３３.３。
記載例６２
(２Ｓ)−４−[(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６２）
Figure 2009541432
 ４−(ブロモメチル)−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１９２ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液をＤＭＦ（３ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、無色のガム状物として標記化合物を得た（３２７ｍｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０３（１Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｄｄ）、７.２７（１Ｈ，ｍ）、４.２２（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８４（１Ｈ，ｄ）、３.５８（１Ｈ，ｄ）、３.４７（１Ｈ，ｄ）、３.１３（１Ｈ，ｔｄ）、２.７２（１Ｈ，ｍ）、２.５４（１Ｈ，ｍ）、２.２２（１Ｈ，ｄｄ）、２.０９（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２６（３Ｈ，ｄ）［δ値は、スペクトルにて０.６２ｐｐｍで不正確に参照されたＴＭＳに対して修正された］。
記載例６３
(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−３−フルオロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６３）
Figure 2009541432
 記載例２においてＤ２について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、反応は、Ｈ−ＣｕｂｅTM連続フロー水素化装置にて行われ、固体ＫＯＨの代わりにトリエチルアミンが使用された）、(２Ｓ)−４−[(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６２）から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）６.９９（１Ｈ，ｄｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄｄ）、６.７１（１Ｈ，ｄｄ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.６７（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.４０（１Ｈ，ｄ）、３.２７（１Ｈ，ｄ）、３.０９（１Ｈ，ｔｄ）、２.７３（１Ｈ，ｍ）、２.５６（１Ｈ，ｍ）、２.０８（１Ｈ，ｄｄ）、１.９６（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２２（３Ｈ，ｄ）。
記載例６４
(２Ｓ)−４−｛[３−フルオロ−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６４）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウムの添加の前および後に一夜、反応物を５０℃で加熱した）、(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−３−フルオロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６３）から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）６.９６（２Ｈ，ｍ）、６.６１（１Ｈ，ｍ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.４１（１Ｈ，ｄ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.８７（３Ｈ，ｓ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.５７（１Ｈ，ｍ）、２.０８（１Ｈ，ｄｄ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２２（３Ｈ，ｄ）。
記載例６５
(２Ｓ)−４−[(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６５）
Figure 2009541432
 工程１： ２−フルオロ−４−ニトロトルエン（１.５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０.１２１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（６０ｍＬ）中混合物に５００Ｗのランプを一夜照射した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカカラムを介してＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、粗生成混合物（２.３４ｇ）を得、工程２で使用した。
工程２： 工程１からの粗４−(ブロモメチル)−３−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２.１１ｇ）、ヒューニッヒ塩基（１.９ｍＬ、１０.９１３ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、水（×２）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、黄色ガム状物として標記化合物を得、放置して結晶化させた（２.１１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０３（１Ｈ，ｄｄ）、７.９１（１Ｈ，ｄｄ）、７.７０（１Ｈ，ｍ）、４.２２（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８４（１Ｈ，ｄ）、３.６１（２Ｈ，ｍ）、３.１２（１Ｈ，ｔｄ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.５７（１Ｈ，ｍ）、２.２７（１Ｈ，ｄｄ）、２.１１（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３５４.１。
記載例６６
(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−フルオロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６６）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−[(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６５）（２.０５ｇ、５.８０１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、湿（水５０％ｗ／ｗ）５％白金−炭（２ｇ）およびトリエチルアミン（８ｍＬ、５８.０１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を大気圧および室温で２.５〜３時間水素化した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、ほとんど無色のガム状物として標記化合物を得た（１.１５ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１１（１Ｈ，ｔ）、６.４２（１Ｈ，ｄｄ）、６.３５（１Ｈ，ｄｄ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.７２（２Ｈ，ｓ）、３.４３（２Ｈ，ｍ）、３.０７（１Ｈ，ｔｄ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.５８（１Ｈ，ｄ）、２.１４(１Ｈ，ｄｄ）、１.９９(１Ｈ，ｍ）、１.４５(９Ｈ，ｓ）、１.２０(３Ｈ，ｄ）。
記載例６７
(２Ｓ)−４−｛[２−フルオロ−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６７）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に一夜、添加後に２４時間、反応物を５０℃で加熱した）、(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−フルオロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６６）から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１１（１Ｈ，ｔ）、６.３５（１Ｈ，ｄｄ）、６.２７（１Ｈ，ｄｄ）、４.１７(１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（２Ｈ，ｍ）、３.４４（２Ｈ，ｍ）、３.０７（１Ｈ，ｔｄ）、２.８２（３Ｈ，ｓ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.５９（１Ｈ，ｍ）、２.１４（１Ｈ，ｄｄ）、１.９９（１Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.２１(３Ｈ，ｄ）。
記載例６８
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]−３−フルオロフェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６８）
Figure 2009541432
 記載例５４においてＤ５４について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水性後処理を行わなかった）、(２Ｓ)−４−｛[２−フルオロ−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６４）から標記化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４７７.１１。
記載例６９
(２Ｓ)−４−(｛３−フルオロ−４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６９）
Figure 2009541432
 記載例５５においてＤ５５について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、最初に４−フルオロフェノールを１当量だけ添加し、該反応物を１３０℃で週末にかけて加熱し、さらなる４−フルオロフェノール（２当量）および炭酸カリウム（４当量）を添加し、該反応物を１３０℃で一夜加熱した）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]−３−フルオロフェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６８）および４−フルオロフェノールから標記化合物を製造した。該生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０７（１Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ）、７.０４（７Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、４.１９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.４３（４Ｈ，ｍ）、３.３３（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.６７（１Ｈ，ｄ）、２.４９（１Ｈ，ｄ）、２.１３（１Ｈ，ｄｄ）、２.００（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２１（３Ｈ，ｄ）。
記載例７０
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]−２−フルオロフェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７０）
Figure 2009541432
 記載例５４においてＤ５４について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水性後処理を行わなかった）、(２Ｓ)−４−｛[２−フルオロ−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６７）から標記化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４７７.１。
記載例７１
(２Ｓ)−４−(｛２−フルオロ−４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７１）
Figure 2009541432
 記載例５５においてＤ５５について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、反応温度／時間は、１３０℃で８時間であり、精製は、カラムクロマトグラフィーにより行った）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]−２−フルオロフェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７０）および４−フルオロフェノールから標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０７（１Ｈ，ｄｄ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ）、７.３３（１Ｈ，ｔ）、７.０５（４Ｈ，ｍ）、６.７８（３Ｈ，ｍ）、４.１９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８１（１Ｈ，ｄ）、３.４７（５Ｈ，ｍ）、３.０７（１Ｈ，ｔｄ）、２.７１（１Ｈ，ｄ）、２.５３（１Ｈ，ｄ）、２.１８（１Ｈ，ｄｄ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。
記載例７２
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(５−ブロモ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７２）
Figure 2009541432
 工程１： ５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１ｇ、５.４６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１.５３ｇ、２７.３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２４時間８０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。水性層を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、橙色の固体として５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（０.７０４ｇ）を得、工程２で使用した。
工程２： アルゴン下にて工程１からの酸（０.７０２ｇ、３.４７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＦ（１滴）を添加し、該混合物を氷浴中で冷却した。塩化オキサリルを５分間にわたって滴下し、次いで、該混合物を９０分間４０℃に加熱した。冷却後、溶媒を除去して、茶色の固体として５−ブロモ−２−ピリジンカルボニルクロリド（０.８０１ｇ）を生成し、工程３で使用した。
工程３： ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程２からの酸塩化物（０.８０１ｇ、３.６３３ｍｍｏｌ）を(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.９２８ｇ、２.９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。トリエチルアミン（１.００９ｍＬ、７.２６６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭ（×２）で再抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配液で溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た（１.４３２ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.３４（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.７２（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.１８（２Ｈ，ｂｒ.ｍ）、６.９８（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.５１（３Ｈ，ｓ）、３.４６（１Ｈ，ｄ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.０７（１Ｈ，ｔｄ）、２.６８（１Ｈ，ｄ）、２.４７（１Ｈ，ｄ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.１９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５０３／５０５。
記載例７３
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛５−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−２−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７３）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[[(５−ブロモ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７２）（０.２ｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０.０８９ｇ、０.７９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.２５９ｇ、０.７９４ｍｍｏｌ）および２,２,６,６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオン（ＴＭＨＤ）（０.００８ｇ、０.０４０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にてＮＭＰ（３ｍＬ）中にて合わせた。塩化銅(Ｉ)（０.０２ｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１２０℃で一夜加熱した。さらなる４−フルオロフェノール、塩化銅(Ｉ)、炭酸セシウムおよびＴＭＨＤを添加し、加熱を１２０℃で一夜続けた。室温に冷却した後、該混合物を部分濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.１６１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０４（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.２０（２Ｈ，ｄ）、７.００（７Ｈ，ｍ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.５１（３Ｈ，ｓ）、３.４７（１Ｈ，ｄ）、３.３３（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.６９（１Ｈ，ｄ）、２.５１（１Ｈ，ｄ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.９９（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.１９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.４。
記載例７４
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛５−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−２−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７４）
Figure 2009541432
 記載例７３においてＤ７３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、ＣｕＣｌ（１当量）およびＴＨＭＤ（０.２５当量）を使用した）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(５−ブロモ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７２）および３−フルオロフェノールから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.３。
記載例７５
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛５−[(３−シアノフェニル)オキシ]−２−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７５）
Figure 2009541432
 記載例７３においてＤ７３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、初日の夜の加熱の後に反応物を後処理した）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(５−ブロモ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７２）および３−シアノフェノールから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５４２.３。
記載例７６
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛５−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−２−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７６）
Figure 2009541432
 記載例５８においてＤ５８について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、反応時間は１８時間であった）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(５−ブロモ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７２）および４−フルオロアニリンから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３４.２。
記載例７７
Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−３−メチルフェニル]アセトアミド（Ｄ７７）
Figure 2009541432
 ４−(アセチルアミノ)−２−メチル安息香酸（２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を約１５分間にわたって滴下した。反応混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌し、次いで、水（５２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、クリーム色の固体として標記化合物を得た（０.３７９ｇ）。δH（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）７.３６（２Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、４.５７（２Ｈ，ｓ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １８０.２。
記載例７８
Ｎ−(４−ホルミル−３−メチルフェニル)アセトアミド（Ｄ７８）
Figure 2009541432
 Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−３−メチルフェニル]アセトアミド（Ｄ７７）（０.３６ｇ、２ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（０.８７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波にて７分間１２０℃に加熱した。ＭｎＯ2を濾去し、該反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、クリーム色の固体として標記化合物を得た（０.３２６ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１０.１７（１Ｈ，ｓ）、７.７７（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）、２.２２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １７８.２。
記載例７９
(２Ｓ)−４−｛[４−(アセチルアミノ)−２−メチルフェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７９）
Figure 2009541432
 Ｎ−(４−ホルミル−３−メチルフェニル)アセトアミド（Ｄ７８）（３２６ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・塩酸塩（４３６ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２８２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（７８１ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）中で一緒に１７時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、、次いで、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（５７３ｍｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.２７（２Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｄ）、７.１１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、４.１７（１Ｈ，ｍ）、３.７８（１Ｈ，ｍ）、３.３６（２Ｈ，ｓ）、３.０２（１Ｈ，ｍ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.５６（１Ｈ，ｍ）、２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.１７（４Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.１８（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３６２.３。
記載例８０
(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−メチルフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８０）
Figure 2009541432
 ＫＯＨ（１Ｍ水溶液、５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−｛[４−(アセチルアミノ)−２−メチルフェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７９）（４９７ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器中にて１時間１４０℃に加熱した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、マイクロ波にて１３０℃で合計４時間５５分加熱した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、ＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、クロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶離し、次いで、ＤＣＭ中１０％（メタノール中２Ｍ ＮＨ3）でカラムフラッシュ処理して、黄色油状物として標記化合物を得た（２２３ｍｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）６.９７（１Ｈ，ｄ）、６.５２（１Ｈ，ｄ）、６.４６（１Ｈ，ｄｄ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７６（１Ｈ，ｄ）、３.５７（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.２９（２Ｈ，ｍ）、３.０１（１Ｈ，ｔｄ）、２.７０（１Ｈ，ｄ）、２.５６（１Ｈ，ｄ）、２.３０（３Ｈ，ｓ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.１８（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＡＰ+）： ＭＮａ+ ３４２.３（ＭＮａ+）、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例８１
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[２−メチル−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８１）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に１６時間、そして、添加後に５.５時間、反応物を５０℃で加熱した）、(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−メチルフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８０）から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.００（１Ｈ，ｄ）、６.４５（１Ｈ，ｄ）、６.３９（１Ｈ，ｄｄ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７６（１Ｈ，ｄ）、３.５７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.３３（１Ｈ，ｄ）、３.２７(１Ｈ，ｄ）、３.０１（１Ｈ，ｔｄ）、２.８２（３Ｈ，ｓ）、２.７１（１Ｈ，ｄ）、２.５８（１Ｈ，ｄ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、２.１１（１Ｈ，ｄｄ）、１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.１７（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＡＰ+）： ３５６.２（ＭＮａ+）、２３４.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例８１： 別法（Ａ）
(２Ｓ)−４−｛[２−メチル−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８１）
２−メチル−４−(メチルアミノ)ベンズアルデヒド（Ｄ９３）（０.３９７ｇ）および(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.５３３ｇ、２.６６ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（３５ｍＬ）中混合物にトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（０.８４７ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。エーテル／石油エーテルで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.３２８ｇ）。
記載例８２
(３Ｒ,５Ｓ)−１−[(４−ニトロフェニル)メチル]−３,５−ジメチルピペラジン（Ｄ８２）
Figure 2009541432
 記載例１ＡにおいてＤ１について記載した方法と同様の方法を使用して、４−ニトロベンズアルデヒドおよび(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジンから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ２５０.２
記載例８３
メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８３）
Figure 2009541432
 Ｂｏｃ無水物（７.５ｇ、３４.３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液にメチルアミン（１７３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒および過剰のメチルアミンを真空除去し、希２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として標記化合物を得た（３.７９１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）４.５８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.７３（３Ｈ，ｄ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）。
記載例８４
(６−ホルミル−３−ピリジニル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８４）
Figure 2009541432
 ５−ブロモ−２−ピリジンカルボアルデヒド（１.５ｇ、８.０６４ｍｍｏｌ）、メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８３）（１.２６７ｇ、９.６７７ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０.１４８ｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０,３７３ｇ、０.６４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３.６７８ｇ、１１.２８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下にて１１０℃で一夜加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％エーテル／石油エーテルで溶離して、茶色の油状物として標記化合物を得た（０.９７７ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１０.０１（１Ｈ，ｓ）、８.７９（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ）、３.４０（３Ｈ，ｓ）、１.５３（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ２５９.１（ＭＮａ+）、１８１.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例８５
５−(メチルアミノ)−２−ピリジンカルボアルデヒドおよび６−[ビス(メチルオキシ)メチル]−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（Ｄ８５）
Figure 2009541432
 (６−ホルミル−３−ピリジニル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８４）（０.９７７ｇ、４.１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ（１０ｇ）カラムを介してメタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3溶液で溶離した。アンモニア性フラクションを濃縮して、標記化合物の約１：１混合物である黄色油状物を得た（０.６２２ｇ）。この物質を次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ+）： アルデヒド − １３７（ＭＨ+）；アセタール − １５１。ＭＳ（ＡＰ+）： アルデヒド − １３７（ＭＨ+）；アセタール − ２０５（ＭＮａ+）、１５１。
記載例８６
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[５−(メチルアミノ)−２−ピリジニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８６）
Figure 2009541432
 ５−(メチルアミノ)−２−ピリジンカルボアルデヒドおよび６−[ビス(メチルオキシ)メチル]−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（Ｄ８５）（０.６２２ｇ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.９１０ｇ、４.５５２ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０.４１８ｇ、４.１３９ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（４０ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１.１４ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、黄／茶色の油状物として標記化合物を得た（０.５４２ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.９６（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｄｄ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（２Ｈ，ｄ）、３.５８（１Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｄ）、３.１２（１Ｈ，ｔｄ）、２.８６（３Ｈ，ｓ）、２.７６（１Ｈ，ｍ）、２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.１８（１Ｈ，ｄｄ）、２.０７（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２３（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ＝３２１.４
記載例８７
(２Ｓ)−２−メチル−４−(｛４−[(１−メチルエチル)アミノ]フェニル｝メチル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８７）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（０.３０ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥１,２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中撹拌溶液に連続して２−メトキシプロペン（０.１４１ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）、酢酸（０.０５６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.３１３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる１,２−ＤＣＥ（５ｍＬ）を添加し、該反応混合物をアルゴン下にて室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、水性層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して０〜１００％エーテル／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（０.２６５ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.０９（２Ｈ，ｄ）、６.５４（２Ｈ，ｄ）、４.１６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.６１（１Ｈ，ｓp）、３.４９（１Ｈ，ｓ）、３.４２（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.７５（１Ｈ，ｄ）、２.５９（１Ｈ，ｄ）、１.９５（１Ｈ，ｄｄ）、１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２０（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＡＰ+）： ３７０.３（ＭＮａ+）、２４８.３、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例８８
(２Ｓ)−４−｛[４−(エチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８８）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（０.３０ｇ、１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０.０５５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.４１７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１５１ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を乾燥１,２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）中にて合わせ、Ａｒ下にて室温で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水性層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して０〜１００％エーテル／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（０.２３９ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１１（２Ｈ，ｄ）、６.５６（２Ｈ，ｄｄ）、４.１６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.５１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.４２（１Ｈ，ｄ）、３.２９（１Ｈ，ｄ）、３.１５（２Ｈ，ｑ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.７５（１Ｈ，ｄ）、２.５９（１Ｈ，ｄ）、２.０６（１Ｈ，ｄｄ）、１.９３（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２５（３Ｈ，ｔ）、１.２１（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ２３４.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例８９
(メチルオキシ)アセトアルデヒド（Ｄ８９）
Figure 2009541432
 クロマトグラフィー用シリカゲル（３.８ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液にＮａＩＯ4（３.８ｍＬ、０.６５Ｍ水溶液）を滴下した。３−(メチルオキシ)−１,２−プロパンジオール（２００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ中溶液を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、ｔｌｃが反応の完了を示したので、該反応混合物を濾過し、濾過ケーキをさらなる１,２−ＤＣＥで洗浄した。標記化合物を含有する濾液を次工程（Ｄ９０）で直接使用した。
記載例９０
(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝フェニル）メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９０）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（０.３０ｇ、１ｍｍｏｌ）、(メチルオキシ)アセトアルデヒド（Ｄ８９）、トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（０.４１７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１６５ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）中混合物をＡｒ下にて室温で１９時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でさらに希釈した。次いで、水性層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（０.３１０ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１２（２Ｈ，ｄ）、６.５９（２Ｈ，ｄ）、４.１５（１Ｈ，ｍ）、３.９９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）、３.６１（２Ｈ，ｔ）、３.４０（３Ｈ，ｓ）、３.２８（３Ｈ，ｍ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.７４（１Ｈ，ｄ）、２.５８（１Ｈ，ｄ）、２.０６（１Ｈ，ｍ）、１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２１（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ２６４.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例９１
４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｄ９１）
Figure 2009541432
 アルゴン下にて５℃に冷却したトルエン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）にＤｉｂａｌ−Ｈ（１１.２ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、１１.２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｍ Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）を滴下した。該混合物を約１９時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を水／ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物として粗標記化合物を得（１.８１ｇ）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１０.２０（１Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄｄ）、７.４３（１Ｈ，ｍ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）。
記載例９２
(４−ホルミル−３−メチルフェニル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９３）
Figure 2009541432
 記載例８４においてＤ８４について記載した方法と同様の方法を使用して、粗４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｄ９１）およびメチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８３）から標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１０.２０（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｄｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、３.３１（３Ｈ，ｓ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）、１.４９（９Ｈ，ｓ）。
記載例９３
２−メチル−４−(メチルアミノ)ベンズアルデヒド（Ｄ９３）
Figure 2009541432
 アルゴン下にて室温でのＤＣＭ（６０ｍＬ）中(４−ホルミル−３−メチルフェニル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９２）（０.６１４ｇ、２.４７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下した。該混合物を０.５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をＤＣＭおよび水に再溶解し、水性層をＮａＯＨ溶液で塩基性化した。ＤＣＭ層を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物として粗標記化合物を得（０.３９７ｇ）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）９.９８（１Ｈ，ｓ）、７.６３（１Ｈ，ｄ）、６.４７（１Ｈ，ｄｄ）、６.３５（１Ｈ，ｄ）、４.３５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.９１（３Ｈ，ｄ）、２.６０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １５０.１。
記載例９４
６−(メチルアミノ)−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９４）
Figure 2009541432
 メチルアミン（１６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）中の６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（０.４０ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）のバッチ４つを各々マイクロ波反応器中にて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を合わせ、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水に再溶解し、有機層を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した；ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１.４６ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.３７（１Ｈ，ｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ）、６.３９（１Ｈ，ｄｄ）、５.１９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.９９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １３４.２。
記載例９５
６−(メチルアミノ)−３−ピリジンカルボアルデヒド（Ｄ９５）
Figure 2009541432
 アルゴン下にて−７８℃に冷却したトルエン（１０ｍＬ）中の６−(メチルアミノ)−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９４）（０.１ｇ、０.７５２ｍｍｏｌ）にＤｉｂａｌ−Ｈ（１.８８ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、１１.２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で撹拌し、次いで、一夜室温に加温した。ＭｅＯＨ（０.４７ｍＬ）および２Ｍ Ｈ2ＳＯ4（１.４２ｍＬ）を添加し、混合物を１.５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、標記化合物を得た（０.０６７ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）９.７８（１Ｈ，ｓ）、８.５２（１Ｈ，ｄ）、７.９２（１Ｈ，ｄｄ）、６.４５（１Ｈ，ｄ）、５.３８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.０４（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １３７.１。
記載例９６
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[６−(メチルアミノ)−３−ピリジニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９６）
Figure 2009541432
 記載例Ｄ８１ＡにおいてＤ８１について記載した方法と同様の方法を使用して、６−(メチルアミノ)−３−ピリジンカルボアルデヒド（Ｄ９５）および(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルから標記化合物を製造した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.９７（１Ｈ，ｄ）、７.４４（１Ｈ，ｄｄ）、６.３８（１Ｈ，ｄ）、４.５１（１Ｈ，ｍ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.３８（１Ｈ，ｄ）、３.２６（１Ｈ，ｄ）、３.０７（１Ｈ，ｔｄ）、２.９２（３Ｈ，ｄ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.５７（１Ｈ，ｍ）、２.０９（１Ｈ，ｄｄ）、１.９６（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）： ３４３.２（ＭＮａ+）、２６５.２、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
記載例９７
６−アミノ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９７）
Figure 2009541432
 ５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジンアミン（０.５０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびシアン化銅(Ｉ)（０.２６３ｇ、２.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中にて２００℃で合計１.７５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた濃い黒ずんだ沈殿物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮して、黒ずんだ黄色固体を得た（０.１１５ｇ）。濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（１Ｌ）で洗浄し、濃縮して、２つ目の黒ずんだ黄色固体のバッチ（０.０４７ｇ）を得た。濾過ケーキをＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黒ずんだ緑色の固体（０.５３３ｇ）を得た。これらの３つの固体バッチをカラムクロマトグラフィーにより精製して溶離液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、白色固体として標記化合物を得た（合計収量： ０.２１３ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.２８（１Ｈ，ｓ）、６.３６（１Ｈ，ｓ）、４.８７（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.４０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １３４.１。
記載例９８
Ｎ−(５−シアノ−４−メチル−２−ピリジニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（Ｄ９８）
Figure 2009541432
 ６−アミノ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９７）（０.２１３ｇ、１.６ｍｍｏｌ）および２,６−ルチジン（０.３７ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）のアルゴン下にて０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（０.２２ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中溶液として添加した。反応混合物を１７時間撹拌し、徐々に室温に加温した。反応混合物を０℃に再冷却し、さらなる２,６−ルチジン（０.３７ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（０.２２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、白色固体として標記化合物を得た（０.２９９ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.６８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）、２.６２（３Ｈ，ｓ）。
記載例９９
６−アミノ−４−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（Ｄ９９）
Figure 2009541432
 Ｎ−(５−シアノ−４−メチル−２−ピリジニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（Ｄ９８）（０.０５０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のギ酸（１.３５ｍＬ）中溶液を水（０.４８ｍＬ）で希釈し、ニッケル／アルミニウム合金（０.１２２ｇ）を添加した。反応混合物をアルゴン下にて還流させながら２時間加熱し、次いで、熱いうちに濾過し、さらなるギ酸（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗液を濃縮し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、再濃縮して、薄黄色固体として粗標記化合物を得（０.０５３ｇ）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）９.９１（１Ｈ，ｓ）、８.３４（１Ｈ，ｓ）、６.３１（１Ｈ，ｓ）、５.４９（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.５７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ １３７.２。
記載例１００
(２Ｓ)−４−[(６−アミノ−４−メチル−３−ピリジニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１００）
Figure 2009541432
 ６−アミノ−４−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（Ｄ９９）（０.０５３ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.１１７ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）およびトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（０.２０６ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）中混合物を超音波処理して出発物質の溶解を助け、次いで、室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮して、油状物として粗標記化合物（０.０６７ｇ）を得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３２１.３、ＭＮａ+ ３４３.３。
記載例１０１
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−３−ピリジニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０１）
Figure 2009541432
 アルゴン雰囲気下での乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−[(６−アミノ−４−メチル−３−ピリジニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１００）（０.０６７ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）にパラホルムアルデヒド（０.０１９ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０.０５７ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５０℃で一夜撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０.０２４ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3飽和水溶液との間で分配させ、０.５時間撹拌した。水性相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、粗無色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー処理して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、無色の油状物として粗標記化合物（０.０３７ｇ）を得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３３５.３。
記載例１０２
１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ１０２）
Figure 2009541432
 ２−クロロ−４−ニトロトルエン（０.２０ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.２２８ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０.０１４ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（７ｍＬ）中混合物に５００Ｗのランプを、還流させながら一夜照射した。反応混合物を濃縮して、黄色油状物／固体（０.３９１ｇ）を得、さらなる精製を行わずに次工程で直接使用した。
記載例１０３
(２Ｓ)−４−[(２−クロロ−４−ニトロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０３）
Figure 2009541432
 粗１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ１０２）（０.３９１ｇ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・塩酸塩（０.４０７ｇ、１.７２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.６２５ｍＬ、３.５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、橙色の油状物を得、ＤＣＭに溶解し、水（×２）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、橙色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.１９９ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.２４（１Ｈ，ｄ）、８.１２（１Ｈ，ｄｄ）、７.７７（１Ｈ，ｄ）、４.２４（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８５（１Ｈ，ｄ）、３.６３（２Ｈ，ｓ）、３.１４（１Ｈ，ｔｄ）、２.７６（１Ｈ，ｍ）、２.５９（１Ｈ，ｍ）、２.３３（１Ｈ，ｄｄ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.２８（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３７０／３７２。
記載例１０４
(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−クロロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０４）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−[(２−クロロ−４−ニトロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０３）（０.１９９ｇ、０.５３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.７５ｍＬ、５.３８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃ触媒（０.１３４ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を室温および大気圧にて３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、無色の油状物を得、ＤＣＭに溶解した。該ＤＣＭ溶液を水（×２）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.１２５ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.１９（１Ｈ，ｄ）、６.６９（１Ｈ，ｄ）、６.５４（１Ｈ，ｄｄ）、４.１８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.７０（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.４５（２Ｈ，ｍ）、３.０７（１Ｈ，ｔｄ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.６０（１Ｈ，ｍ）、２.１９（１Ｈ，ｄｄ）、２.０３（１Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）、１.２２（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３４０／３４２。
記載例１０５
(２Ｓ)−４−｛[２−クロロ−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０５）
Figure 2009541432
 記載例３ＡにおいてＤ３について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、水素化ホウ素ナトリウム（３当量）の添加の前に一夜、そして、添加の後に２４時間、反応物を５０℃で加熱した）、(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−クロロフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０４）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ３５４／３５６。
記載例１０６
(２Ｓ)−４−(｛６−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]−３−ピリジニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０６）
Figure 2009541432
 アルゴン下でのＤＣＭ（７ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[６−(メチルアミノ)−３−ピリジニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９６）（０.１５０ｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０９８ｍＬ、０.７０３ｍｍｏｌ）に６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（０.０９９ｇ、０.５６２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で約０.３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して、標記化合物を白みがかった無色のガム状物を得た（０.１３９ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.３３（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄ）、４.２０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８２（１Ｈ，ｄ）、３.５８（３Ｈ，ｓ）、３.４９（１Ｈ，ｄ）、３.３７（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.７０（１Ｈ，ｄ）、２.４９（１Ｈ，ｄ）、２.１６（１Ｈ，ｄｄ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.１９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４６０／４６２
記載例１０７
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０７）
Figure 2009541432
 工程１： ６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（０.３４８ｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０.５７０ｍＬ、７.８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら３時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ジオキサン（１５ｍＬ）に再溶解し、再濃縮して、薄黄色固体として６−クロロ−２−ピリジンカルボニルクロリドを得、工程２で直接使用した。
工程２： 工程１からの酸塩化物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.５００ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２８４ｍＬ、２.０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、黄色油状物／固体として標記化合物を得た（０.６５８ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.５６（１Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｍ）、７.１７（２Ｈ，ｍ）、６.９９（２Ｈ，ｍ）、４.１６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.７９（１Ｈ，ｄ）、３.５０（３Ｈ，ｓ）、３.４６（１Ｈ，ｄ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.０７（１Ｈ，ｍ）、２.６９（１Ｈ，ｄ）、２.５０（１Ｈ，ｄ）、２.０８（１Ｈ，ｍ）、１.９７（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.１９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４５９／４６１。
記載例１０８
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−ブロモ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０８）
Figure 2009541432
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.９６７ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ'−シクロヘキシルカルボジイミド樹脂（４.４８ｇ、１.６ｍｍｏｌ／ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（０.９６４ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下にて３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（１.５２ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で６５時間撹拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（酸に対して２当量）、ＰＳ−イソシアナート樹脂（アミンに対して２当量）およびＭＰ−カーボネート樹脂（ＨＯＢｔに対して５当量）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を濾過して樹脂を除去し、次いで、該樹脂をＤＣＭでさらに洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１.４３ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.１８（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.２５（２Ｈ，ｄ）、６.９８（２Ｈ，ｄ）、４.１８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、３.４７（１Ｈ，ｄ）、３.３４（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｔｄ）、２.６９（１Ｈ，ｄ）、２.４９（１Ｈ，ｄ）、２.１１（１Ｈ，ｄｄ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５０３／５０５。
適当なアニリン前駆体および適当なカルボン酸を使用し、記載例１５に記載した方法と同様の方法を使用して、表に示した化合物Ｄ１０９〜Ｄ１１０を製造した。
Figure 2009541432
適当なアニリン前駆体および適当なカルボン酸を使用し、記載例１６に記載した方法と同様の方法を使用して、表に示した化合物Ｄ１１１〜Ｄ１１７を製造した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
記載例１１８
(２Ｓ)−４−(｛６−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]−４−メチル−３−ピリジニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１８）
Figure 2009541432
 工程１： ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１４）（０.０３２ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２ｍＬ）に可溶化した。塩化チオニル（０.０８１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を還流させながら１.２５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭから再濃縮し、６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジンカルボニルクロリドを得、工程２で直接使用した。
工程２： (２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−３−ピリジニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０１）（０.０３８ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.０１６ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を滴下し、５分後、工程１からの酸塩化物の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。次いで、反応混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加し、水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.０２６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５５０.４
適当なアニリン前駆体および適当なカルボン酸を使用し、記載例１６に記載した方法と同様の方法を使用して、表に示した化合物Ｄ１１９〜Ｄ１２２を製造した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
記載例１２３
(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−｛メチル[(４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝フェニル)カルボニル]アミノ｝フェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２３）
Figure 2009541432
 工程１： ４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝安息香酸（２００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中にて撹拌し、塩化チオニル（０.４９６ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１時間加熱した。さらなる塩化チオニル（０.４９６ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を３時間続けた。冷却後、反応混合物を真空濃縮して、油状の白色液体として４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝ベンゾイルクロリド（０.２８６ｇ）を得、工程２で直接使用した。
工程２： 工程１からの酸塩化物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.１７０ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１１ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.２４４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５９６.２。
記載例１２４
(２Ｓ)−４−(｛６−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル）（メチル)アミノ]−３−ピリジニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２４）
Figure 2009541432
 アルゴン雰囲気下でのＤＭＦ（４ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−(｛６−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]−３−ピリジニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０６）（０.１３９ｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（０.２９３ｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（０.１６９ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、１３０℃で５時間加熱し、次いで、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ／水に再溶解した。有機層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.０５４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３６.２。
記載例１２５
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−２−ピリジニル｝カルボニル）（メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２５）
Figure 2009541432
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.０１７４ｇ、鉱油中６０％分散液、０.４３６ｍｍｏｌ）に４−フルオロフェノール（０.０４８８ｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン雰囲気下にて２０分間撹拌した。(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０７）（０.１００ｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をマイクロ波中にて１９０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.０５３９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.４。
記載例１２６
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−２−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２６）
Figure 2009541432
 記載例１２５においてＤ１２５について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、反応時間は３.３時間であった）、(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０７）および３−フルオロフェノールから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５３５.４。
記載例１２７
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(４−フルオロ−１−ピペリジニル)−３−ピリジニル]カルボニル｝（メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２７）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−ブロモ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０８）（０.０５０ｇ、０.０９９３ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン（０.０５５ｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０６９ｍＬ、０.４９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を８５℃で一夜加熱し、次いで、マイクロ波中にて１４０℃で１０時間加熱した。さらなる４−フルオロピペリジン（５当量）およびトリエチルアミン（５当量）を添加し、反応物を１７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／水に溶解した。水性層をＤＣＭ（×３）でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.０５３８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５２６.２。
記載例１２８
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジニル)−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２８）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−ブロモ−３−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０８）（０.０５０ｇ、０.０９９３ｍｍｏｌ）、４,４−ジフルオロピペリジン（０.１４１ｇ、０.８９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１３８ｍＬ、０.９９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波中にて１５０℃で１２時間加熱した。さらなる４,４−ジフルオロピペリジン（４当量）およびトリエチルアミン（５当量）を添加し、反応物を１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を残留物をＤＣＭ／水に溶解した。水性層をＤＣＭ（×３）でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色ガム状物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標記化合物と未反応Ｄ１０９との混合物（約９：１）である無色のガム状物を得た（０.０４８５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５４４.２。
記載例１２９
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝（メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２９）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−２−ピリジニル)カルボニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０７）（０.０８２５ｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（０.０３０２ｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０１０４ｇ、０.００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０.０７６２ｇ、０.７１９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（４ｍＬ、１：１）中混合物をマイクロ波中にて１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、水性層をＤＣＭ（×３）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.０７８１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５１９.３。
記載例１２９においてＤ１２９について記載した方法と同様の方法を使用して、示されている適当なブロモ−ピリジン前駆体および適当なボロン酸から、表に示した化合物Ｄ１３０〜Ｄ１３６を製造した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
記載例１３７
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチル｛[４−(２−ピリジニル)フェニル]カルボニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３７）
Figure 2009541432
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−(２−ピリジニル)安息香酸（０.０６２４ｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）にＮ−ベンジル−Ｎ'−シクロヘキシルカルボジイミド樹脂（０.２９４ｇ、１.６ｍｍｏｌ／ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０６４ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を３０分間振盪した。次いで、(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジン−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（１００ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で約２日間振盪した。反応混合物を濾過して樹脂を除去し、次いで、該樹脂をさらなるＤＭＦ／ＤＣＭ（３：１）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。エーテル／ペンタン勾配液で溶離して、標記化合物を得た（０.０５５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５０１.２。
記載例１３７においてＤ１３７について記載した方法と同様の方法を使用して、(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸ジメチルエチル（Ｄ３）および適当なカルボン酸から、表に示した化合物Ｄ１３８〜Ｄ１４０を製造した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
記載例１４１
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチル｛[４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルボニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１４１）
Figure 2009541432
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（１００ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）にＮ−ベンジル−Ｎ'−シクロヘキシルカルボジイミド樹脂（０.２９４ｇ、１.６ｍｍｏｌ／ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０６４ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)安息香酸（０.０６４ｇ、０.３１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（０.１７９ｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）、ＰＳ−イソシアナート樹脂（０.２９８ｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（０.７８８ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を濾過して樹脂を除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ５０６.２。
実施例１
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(３−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６０）（０.１２７ｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中にて撹拌し、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を約１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ＤＣＭおよび水で再度希釈した。分取した水性層を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、次いで、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.０９１ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.５２（１Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ）、７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.２５（２Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｍ）、７.０３（２Ｈ，ｄ）、３.５３（３Ｈ，ｓ）、３.４１（２Ｈ，ｓ）、２.８３（３Ｈ，ｍ）、２.６６（２Ｈ，ｄ）、１.９６（１Ｈ，ｔｄ）、１.６２（１Ｈ，ｍ）、１.５５（ｂｒ．ｓ）、０.９７(３Ｈ，ｄ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４１９.２。
この全体をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.２１８ｍＬ）で処理して、オフホワイト色の固体として標記化合物の塩酸塩を得た（０.０９２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４１９.２。
実施例２
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１６）（０.５１８ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９.２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４.８ｍＬ）を添加した。該溶液を１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。該生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ（１０ｇ）カラムを介してメタノール中２Ｍ ＮＨ3溶液で溶離した。溶媒を除去して、無色の油状物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５％（メタノール中２Ｍ ＮＨ3）／ＤＣＭ勾配液で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.３７９ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０７（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ）、７.２２（２Ｈ，ｄ）、７.０４（６Ｈ，ｍ）、６.７０（１Ｈ，ｄ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、３.４３（２Ｈ，ｓ）、３.１３（ｂｒ．ｓ）、２.９５（３Ｈ，ｍ）、２.７０（２Ｈ，ｄ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.７４（１Ｈ，ｍ）、１.０５（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４３５.３。
この全体をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.８７３ｍＬ）で処理して、薄いクリーム色の固体として標記化合物の塩酸塩を得た（０.３４５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４３５.２。
実施例２： 別法（Ａ）
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２）
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１６）（３２.３９ｇ、０.０６０６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を氷／水浴中にて冷却し、ＴＦＡ（８０ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、黄色ガム状物に濃縮した。該ガム状物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ樹脂（１５０ｇ、ＭｅＯＨで前洗浄した）上に負荷した。ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で溶離して、標記化合物の未変化のＴＦＡ塩を得、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3（７５０ｍＬ）で溶離して、標記化合物遊離塩基を得た。回収したＴＦＡ塩を、さらなるＳＣＸ樹脂（１００ｇ）を使用して上記と同様の方法で処理して、標記化合物遊離塩基のさらなるバッチを得た。これら２つの遊離塩基バッチをＤＣＭ中にて合わせ、濃縮して、薄黄色ガム状物として標記化合物を得た（２６.７８ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.０７(１Ｈ，ｄ）、７.６５(１Ｈ，ｄｄ）、７.２２(２Ｈ，ｄ）、７.０４(６Ｈ，ｍ）、６.７０(１Ｈ，ｄ）、３.４８(３Ｈ，ｓ）、３.４２(２Ｈ，ｓ）、２.８９(３Ｈ，ｍ）、２.６８(２Ｈ，ｄ）、１.９７(１Ｈ，ｍ）、１.６４(１Ｈ，ｔ）、１.４９（１Ｈ bs）、１.００(３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４３５.１。
Ｅ２遊離塩基（２５.７４ｇ、０.０５９２ｍｏｌ）の溶液を室温にてＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンでフラッシュし、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（５９.２ｍＬ）で処理した。該溶液を真空濃縮して、薄茶色の泡沫体を得、６０℃で一夜真空乾燥させた。この物質２６.４ｇをＤＣＭ（１７５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下にて強く撹拌したヘキサン（２.６５Ｌ）に３０分間にわたって滴下した。撹拌を続け、アルゴン下での濾過により沈殿物を単離し、ヘキサン（２×２Ｌ）で洗浄し、アルゴンブランケットを用いて穏やかな真空下にて濾過し、、次いで、８０℃で一夜真空乾燥させた。得られた固体を水（２２０ｍＬ）に溶解し、週末にかけて凍結乾燥させ、粉末に磨砕し、８０〜８２℃で一夜真空乾燥させた。該粉末を水（１５０ｍＬ）に再溶解し、一夜、凍結乾燥させ、次いで、粉末に磨砕して、クリーム色の固体として標記化合物の塩酸塩を得た（２４.１３ｇ）。
実施例２Ｂ： 方法１
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩（Ｅ２Ｂ）
Ｅ２遊離塩基（５７.５ｍｇ）のメチルイソブチルケトン（０.５ｍＬ）中溶液をフマル酸（１３.４ｍｇ）に添加した。さらなるメチルイソブチルケトン（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物をホットエアーガンで加熱した。得られた黄色のガム状物をスパチュラで掻き取り、該ガム状物から少量の白色固体を得た。該試料を振盪ブロック上に置き、週末にかけて温度サイクルに付した（１時間ブロックの間に０〜４０℃）。無色の溶液中の得られた黄色ガム状物に１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物を加熱してガム状物を溶解した。冷却後、ガムが得られ、該試料を上記と同様に温度サイクルに付した。約６週間後、白色の固体スラリーが得られた。該混合物を振盪ブロック上に戻し、一夜、上記と同様に温度サイクルに付した。次いで、該混合物を室温に平衡させ、濾過により白色固体を回収した。４０℃で一夜真空乾燥させた後、標記化合物を白色の主に結晶性の粉末として得た（３８.７ｍｇ）。溶融開始：約１５０℃。
実施例２Ｂ： 方法２
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩（Ｅ２Ｂ）
Ｅ２遊離塩基（４１３.７ｍｇ）およびフマル酸（１０７.４ｍｇ）のメチルイソブチルケトン（８ｍＬ）および１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物をホットエアーガンで加熱して、黄色溶液を得た。冷却後、白色ガム状沈殿物が得られ、該混合物を再加熱して、該ガム状物を溶解し、次いで、方法１から予め得たフマル酸塩をシード添加した。冷却後、ガム状物が得られ、さらなる１,４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、該混合物を加熱して、該ガム状物を溶解した。約６０℃でさらなるシードを添加し、該混合物を週末にかけて温度サイクルに付した（１時間ブロックの間に０〜４０℃であるが、４０℃で開始した）。得られた「乳様」スラリーにさらなる１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）を添加し、容器の側面を掻き、次いで、該混合物を上記と同様に温度サイクルに付した。９日後、該スラリーを濾過し、濾過ケーキを約９０分間にわたって脱液させて、白色固体を得、４０℃にて真空乾燥させた。２０時間後、標記化合物を白色の主に結晶性の粉末として得た（３７７.２ｍｇ）。
熱分析
ＴＡ Ｑ１０００熱量計（シリアルナンバー１０００−０１２６）を使用して、生成物のＤＳＣサーモグラムを得た。試料をアルミニウム製鍋中に計り取り、上部に鍋ぶたを置き、鍋を密封せずに軽く圧接した。実験は、１０℃／分の加熱速度を使用して行った。溶融開始：１４１℃。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ'Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０（シリアルナンバーＤＹ１８５０）にて、ＸＲＰＤデータを得た。取得条件は、以下のとおりであった：照射：ＣｕＫα、発生装置の電圧：４０ｋＶ、発生装置の電流：４５ｍＡ、開始角：２.０°２θ、最終角：４０.０°２θ、ステップサイズ：０.０１６７°２θ、１ステップあたりの時間：３１.７５秒。Ｓｉウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に数ｍｇの試料を置き、粉末の薄層を得ることにより、試料を調製した。特徴的なＸＲＰＤ角およびｄ−間隔を下記表に示す。ピーク位置は、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを使用して測定した。
Figure 2009541432
実施例２Ｂ： 方法３
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩（Ｅ２Ｂ）
Ｅ２遊離塩基（２０１.９ｍｇ）およびフマル酸（５３.９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。５分後、乳白色のゲル状沈殿物が形成し始め、予め方法２から得たフマル酸塩の種結晶と一緒にさらなるＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、沈殿物は、非常に粘稠性かつゲル状となり、さらなるＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）および種結晶を添加した。該混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで、４０℃に０.５時間加温した。さらなるＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、撹拌を４０℃で１０分間続け、次いで、６０℃で２時間続けた。該混合物を約１時間５０℃まで冷却し、次いで、約１時間４０℃まで冷却し、次いで、一夜室温まで冷却した。固体をアルゴン下にて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、アルゴン下にて半乾燥させ、次いで、６０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た（１６４ｍｇ）。
実施例２Ｂ： 方法４
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩（Ｅ２Ｂ）
微細に粉砕したフマル酸（２６７ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中部分懸濁液／溶液を撹拌し、６０℃で加熱した。これを、７０℃で加熱したＥ２遊離塩基（０.９９９７ｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。初期の濁り／ガム状物が急速に出現したが、添加を続けると、溶液は、僅かに濁ったままであった。この時点で、該溶液に予め方法３から得たフマル酸塩をシード添加し、数分以内で、大量の結晶性沈殿物が形成し始めた。該フマル酸懸濁液／溶液の添加を約３時間にわたって続けた。反応混合物を７０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、撹拌しながらゆっくりと一夜室温まで冷却した。濾過により固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、アルゴン下にて乾燥させ、次いで、６０℃で一夜さらに真空乾燥させて、標記化合物を得た（１.０７７ｇ）。δH（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）７.９５（１Ｈ，ｄ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ）、７.３１（２Ｈ，ｄ）、７.１７（２Ｈ，ｄ）、７.１４（２Ｈ，ｔ）、７.０５（２Ｈ，ｄｄ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、６.６８（２Ｈ，ｓ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、３.４６（３Ｈ，ｓ）、３.３０（２Ｈ＋ＭｅＯＨ，ｍ）、３.１１(１Ｈ，ｍ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、２.３２（１Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）（ＮＨは観察されなかった）。
熱分析
ＴＡ Ｑ１０００熱量計（シリアルナンバー１０００−０２６４）を使用して、生成物のＤＳＣサーモグラムを得た。試料をアルミニウム製鍋中に計り取り、上部に鍋ぶたを置き、鍋を密封せずに軽く圧接した。実験は、１０℃／分の加熱速度を使用して行った。溶融開始：１５３℃。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ'Ｐｅｒｔ ＭＰＤ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０（シリアルナンバーＤＹ６６７）にて、実施例２Ｂ：方法４のＸＲＰＤデータを得た。取得条件は、以下のとおりであった：照射：ＣｕＫα、発生装置の電圧：４０ｋＶ、発生装置の電流：４５ｍＡ、開始角：２.０°２θ、最終角：４０.０°２θ、ステップサイズ：０.０１６７°２θ、１ステップあたりの時間：４８.２６秒。Ｓｉウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に数ｍｇの試料を置き、粉末の薄層を得ることにより、試料を調製した。特徴的なＸＲＰＤ角およびｄ−間隔を下記表に示す。ピーク位置は、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを使用して測定した。
Figure 2009541432
実施例２Ｂ： 方法５
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩（Ｅ２Ｂ）
微細に粉砕したフマル酸（１３.８４ｇ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、７０℃で加熱した。これを、７０℃で加熱したＥ２遊離塩基（５７.８０ｇ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中撹拌溶液に滴下した。フマル酸懸濁液約８０〜１００ｍＬを添加した後、該溶液に予め得たフマル酸塩（実施例２Ｂ、方法４に記載の方法と同様の方法で調製した）（４０ｍｇ）をシード添加した。得られた僅かに濁った溶液にさらなるフマル酸懸濁液（約５０ｍＬ）を添加して、濁った溶液を得た。さらなるシード（４０ｍｇ）を添加すると、結晶化が始まった。残りのフマル酸懸濁液の８〜１０ｍＬずつの添加を約４時間にわたって続けた。フマル酸の最終固体残留物の反応容器への移動を助けるために、さらなるＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃でさらに４時間撹拌し、次いで、撹拌しながら一夜室温まで冷却した。濾過により結晶性固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、アルゴン下にて乾燥させた；次いで、６０℃で一夜さらに真空乾燥させて、標記化合物を得た（６０.８ｇ）。
δH（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）７.９５（１Ｈ，ｄ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ）、７.３１（２Ｈ，ｄ）、７.１７（２Ｈ，ｄ）、７.１３（２Ｈ，ｔ）、７.０５（２Ｈ，ｄｄ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、６.６８（２Ｈ，ｓ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、３.４６（３Ｈ，ｓ）、３.３０（２Ｈ＋ＭｅＯＨ，ｍ）、３.１１（１Ｈ，ｍ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、２.３２（１Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.２５（３Ｈ，ｄ）、（ＮＨは観察されなかった）。
δH（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）７.９７（１Ｈ，ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ）、７.１６−７.２５（６Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｄｄ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、６.４６（２Ｈ，ｓ）、３.４５（２Ｈ，ｓ）、３.３６（３Ｈ，ｓ）、３.０８（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.１６（１Ｈ，ｍ）、１.９３（１Ｈ，ｍ）、１.０９（３Ｈ，ｄ）（ＮＨは観察されなかった）。
ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４３５.３。
実施例３
１−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ３）
Figure 2009541432
 氷浴中にて冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[１−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５９）（０.１９ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加し、次いで、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＳＣＸカートリッジを介してメタノール、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3で溶離して、黄色油状物を得、さらなるカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５％（メタノール中２Ｍ ＮＨ3）／ＤＣＭで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.１３ｇ）。δH（ＭｅＯＤ、２５０ＭＨz）７.４８（２Ｈ，ｄ）、７.３０（２Ｈ，ｄ）、７.１３（２Ｈ，ｄ）、６.８４（２Ｈ，ｄ）、３.５９（４Ｈ，ｍ）、３.２３（３Ｈ，ｓ）、３.１８（２Ｈ，ｄ）、３.０１（１Ｈ，ｍ）、２.９０（２Ｈ，ｔ）、２.３１（４Ｈ，ｍ）、２.０２（１Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.７０（２Ｈ，ｄ）、１.１７（３Ｈ，ｄ）［ＮＨは観察されなかった］。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４２５.２。
この全体をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.３３７ｍＬ）で処理して、白色固体として標記化合物の塩酸塩を得た（０.１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４２５.１
実施例１、２または３について記載した方法と同様の方法を使用して、下記表に示した適当なＢｏｃ保護中間体から下記表に示した実施例Ｅ４〜Ｅ３７を製造した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
実施例３８および実施例３９
６−(２−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３８）
Figure 2009541432
 および
６−[２−(アミノカルボニル)フェニル]−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ３９）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(２−シアノフェニル)−２−メチル−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４４）（０.３０９ｇ、０.５７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を約１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ＤＣＭおよび水で再希釈した。分取した水性層を、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１４に塩基性化し、次いで、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、ピンク色の油状物としてＥ３８を得た（０.２１９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４４０.３。
この全体をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.５９８ｍＬ）を添加した。溶媒を除去して、粗生成物混合物を得、ＭＤＡＰにより精製して、標記化合物Ｅ３８およびＥ３９の粗フマル酸塩を得た。Ｅ３８フマル酸塩をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3で溶離して、白色固体としてＥ３８遊離塩基（０.０５１ｇ）を得た。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.６４（１Ｈ，ｍ）、７.４３（３Ｈ，ｍ）、７.１６（２Ｈ，ｄ）、６.９８（２Ｈ，ｄ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.３６（２Ｈ，ｓ）、２.８３（３Ｈ，ｍ）、２.６３（５Ｈ，ｍ）、１.９１（１Ｈ，ｍ）、１.５９（１Ｈ，ｍ）、１.３５（ｂｒ．ｓ）０.９５（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４４０.３。
Ｅ３９フマル酸塩をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3で溶離して、無色の油状物として粗Ｅ３９遊離塩基を得（０.０２６ｇ）、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。０〜１０％（メタノール中２Ｍ ＮＨ3）／ＤＣＭで溶離して、無色の油状物としてＥ３９遊離塩基を得た（０.０２４ｇ）。δH（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）７.５０（５Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.２３（３Ｈ，ｍ）、７.１６（２Ｈ，ｍ）、３.５１（３Ｈ，ｓ）、３.１４（２Ｈ，ｓ）、３.３５（３Ｈ，ｓ）、２.８２（３Ｈ，ｍ）、２.６４（２Ｈ，ｍ）、２.５１（３Ｈ，ｓ）、１.９６（１Ｈ，ｍ）、１.５６（１Ｈ，ｍ）、０.９５（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４５８.１。Ｅ３９遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.０５８ｍＬ）で処理して、淡黄色の固体としてＥ３９の塩酸塩を得た（０.０１１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４５８.１。
実施例４０
６−(２−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ４０）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(２−シアノフェニル)−３−ピリジニル]カルボニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４９）（０.０９１ｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中にて撹拌し、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を約１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ＤＣＭおよび水で再希釈した。分取した水性層を、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１４に塩基性化し、次いで、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（０.０５４ｇ）。δH（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.５９（１Ｈ，ｓ）、７.８３（１Ｈ，ｄｄ）、７.７８（２Ｈ，ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｍ）、７.２３（２Ｈ，ｄ）、７.０５（２Ｈ，ｄ）、３.５４（３Ｈ，ｓ）、３.４５（２Ｈ，ｓ）、２.８９−３.０２（３Ｈ，ｍ）、２.７１（２Ｈ，ｍ）、２.０９（１Ｈ，ｔ）、１.７９（１Ｈ，ｔ）、１.７５（ｂｒ．ｓ）１.０７（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４２６.２。
標記化合物（０.０５４ｇ）をＭｅＯＨ（０.５４ｍＬ）に溶解した。この溶液の一部（０.２０ｍＬ）をＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌで処理したが、これは、対応する２−第一アミド化合物への部分分解を生じた。残りのＭｅＯＨ溶液（０.３４ｍＬ）を再濃縮し、真空乾燥させて、オフホワイト色固体として標記化合物を得た。
実施例１、２または３について記載した方法と同様の方法を使用して、下記表に示した適当なＢｏｃ保護中間体から下記表に示した実施例Ｅ４１〜Ｅ５３を調製した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
Figure 2009541432
実施例７７
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７７）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−(｛６−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)(メチル)アミノ]−４−メチル−３−ピリジニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１８）（２６ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、該反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）に再溶解し、１ｇ ＳＣＸカートリッジ上に負荷した。メタノール（２０ｍＬ）、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3（２０ｍＬ）で溶離して、無色の油状物を得た。該生成物をＭＤＡＰによりさらに精製した。得られた油状物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１ｇ ＳＣＸカートリッジ上に負荷し、メタノール（２０ｍＬ）、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3（２０ｍＬ）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４５０.１。
この全体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.０３７ｍＬ）で処理して、白色固体として標記化合物の塩酸塩を得た（１３.６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４５０.３。
実施例７８
Ｎ,２'−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３,４'−ビピリジン−６−カルボキシアミド（Ｅ７８）
Figure 2009541432
 実施例１においてＥ１について記載した方法と同様の方法を使用して（しかし、塩酸塩調製は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中で行った）、(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−｛メチル[(２'−メチル−３,４'−ピピリジン−６−イル)カルボニル]アミノ｝フェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３０）から標記化合物を製造した。δH（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）８.９６（１Ｈ，ｂｒ.ｍ）、８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.３９（１Ｈ，ｂｒ.ｍ）、８.３３（１Ｈ，ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、７.８１（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.５８（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.３６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.５８−３.７１（４Ｈ，ｍ）、３.５４（３Ｈ，ｓ）、３.４４（１Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｓ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、２.８５（３Ｈ，ｓ）、１.４０（３Ｈ，ｄ）、ＮＨは観察されなかった. ＭＳ（ＥＳ+）： ３１６.１、分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
実施例７９
６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７９）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−４−[(４−｛(｛６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−３−ピリジニル｝カルボニル)[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝フェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジン カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１９）（０.０７７ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。水を数滴添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた黄色油状物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に負荷し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3で溶離した。アンモニア性フラクションを合わせ、濃縮して、黄色油状物として標記化合物を得た（０.０６６７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４７９.４。
この全体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.１５ｍＬ）で処理した。１０分間放置した後、溶媒を除去して、薄黄色固体として標記化合物の塩酸塩を得た（０.０５３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４７９.４。
実施例７９について記載した方法と同様の方法を使用して、下記表に示した適当なＢｏｃ保護中間体から下記表に示した実施例Ｅ８０〜Ｅ８５を調製した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
実施例８６
Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝ベンズアミド（Ｅ８６）
Figure 2009541432
 (２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−｛メチル[(４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝フェニル)カルボニル]アミノ｝フェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２３）（０.２４４ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空除去して、オフホワイト色固体として標記化合物の二塩酸塩を得（０.２０３ｇ）、さらに真空乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ）： ＭＨ+ ４９６.１。
実施例Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ７９について記載した方法と同様の方法を使用して、下記表に示した実施例Ｅ８７〜Ｅ９３を調製した。
Figure 2009541432
Figure 2009541432
ＧＰＲ３８ ＦＬＩＰＲ機能的アゴニストアッセイプロトコール
アッセイの２４時間前に、ＧＰＲ３８受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した３８４ウェルの黒色壁で透明底のマイクロタイタープレート（Greiner）に播種した（１０,０００細胞／ウェル）。アッセイ当日、セルウォッシャーを使用してセルプレートから培地を吸引した（培地１０μｌを除去）。すぐに細胞にローディングバッファー［Ｔｙｒｏｄｅｓ（Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ ＮａＣｌ＋５ｍＭ ＫＣｌ＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭグルコース＋１ｍＭ ＭgＣｌ2）＋１.５ｍＭ ＣａＣｌ2＋０.７１４ｍｇ／ｍＬ Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（１Ｍ ＮａＯＨに予備溶解）＋０.２５ｍＭブリリアントブラック＋２μＭ Ｆｌｕｏ ４染料］を負荷し、３７.５℃で１時間インキュベートした。
次いで、プレートをＦＬｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）にてアッセイした。
１００％ＤＭＳＯ中にてマスター化合物プレートを調製した。最高濃度３ｍＭを使用し（アッセイにおいて最終濃度１２μＭが得られる）、これを４分の１段階希釈した。マスタープレートから１μｌを娘プレートに移し、化合物希釈バッファー（Ｔｙｒｏｄｅｓ＋１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ＋１.５ｍＭ ＣａＣｌ2）５０μｌを添加した。ＦＬＩＰＲ中にて、該細胞に試験化合物１０μｌを加え、蛍光の変化を１分間の時間枠にわたって測定した。アゴニスト反応を測定するためにベースラインを超える蛍光の最大変化を用い、四パラメーター・ロジスティク方程式を用いて濃度反応曲線を作成した。
別のプロトコールでは、ローディングバッファーは、ＨＢＳＳ｛Ｅｌｇａ水＋１３７ｍＭ ＮａＣｌ＋５ｍＭ ＫＣｌ＋０.４１ｍＭａ ＫＨ2ＰＯ4(無水物）＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋５ｍＭグルコース＋０.８１ｍＭ ＭｇＳＯ4（無水物）＋１.３ｍＭ ＣａＣｌ2＋４.１６ｍＭ ＮａＨＣＯ3｝＋０.２５ｍＭブリリアントブラック＋２μＭ Ｆｌｕｏ ４染料であり、ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、冷凍したアリコートから解凍し、アッセイの２４時間前に播種した。
本発明の実施例１〜８６は、上記ＦＬＩＰＲアッセイの１つまたはそれ以上においてｐＥＣ５０≧６.０を有する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009541432
     ［式中、
    Ａは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキルおよびＣ(1-4)アルコキシから選択される置換基１個で置換されていてもよい、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり；
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
    Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール環または複素環であり；
    Ｂは、炭素原子を介してアミドの炭素と結合している、置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリール環または６員複素環であり；
    Ｙは、結合手、ＮＨ、Ｎ−Ｃ(1-4)アルキル、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ2であり；
    Ｒ4は、水素、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシアルキルである］
    で示される化合物またはその塩。
  2. Ａが置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；および／または
    Ｒ1が水素またはメチルであり；および／または
    Ｒ2が水素またはメチルであり；および／または
    Ｒ3が置換されていてもよいフェニル、モルホリニルまたはピペリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリルであり；および／または
    Ｂが置換されていてもよいフェニル、ピペリジニル、ピリミジニルまたはピリジルであり；および／または
    ＹがＮＨ、Ｏ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏまたは結合手であり；および／または
    Ｒ4が水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはイソプロピルである、
    式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
  3. Ｒ1およびＲ2が水素以外であり、ピペラジンＣ*炭素が３Ｒ,５Ｓ−立体配置を有する、請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
  4. ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    １−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−モルホリニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    １−[(３−フルオロフェニル)カルボニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    １−[(３−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    １−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ４−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    ６−(３−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(４−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ４−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ２−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ４−[(２−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    ３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    ３−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−５−ピリミジンカルボキシアミド、
    ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−５−ピリミジンカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ビフェニルカルボキシアミド、
    ４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ビフェニルカルボキシアミド、
    ６−(２−シアノフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(１−ピペラジニルメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(２−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[４−(１−ピペラジニルメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[２−(アミノカルボニル)フェニル]−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(２−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(３−シアノフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−(２−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−(２−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−[(３−シアノフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    １−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    １−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−(３−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−(３−フルオロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    １−[(３−シアノフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    １−[(４−シアノフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ピペリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロ−１−ピペリジニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)ベンズアミド、
    Ｎ−エチル−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(３−ピリジニルオキシ)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−５−[３−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−５−[４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    ６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ,２'−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３,４'−ビピリジン−６−カルボキシアミド、
    ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−(３−クロロ−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ,２'−ジメチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２,４'−ビピリジン−５−カルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(２−ピリジニル)ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(２−ピリミジニル)ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−３−ピリジンカルボキシアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル｝ベンズアミド、
    またはその塩
    である化合物。
  5. ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミドまたはその塩である化合物。
  6. ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩である化合物。
  7. ６−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−２−ピリジニル)−３−ピリジンカルボキシアミドまたはその塩である化合物。
  8. 治療剤として用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  9. ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療に用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によってまたは経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質、および失禁のような他の障害である状態または障害の治療に用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. ＧＰＲ３８受容体を介する状態または障害の治療に用いるための薬剤の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  12. 状態または障害が胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、 偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によってまたは経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質、および失禁のような他の障害である、請求項１１記載の使用。
  13. ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療方法であって、患者に請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
  14. 請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  15. 請求項１４記載の医薬組成物の調製方法。
  16. 式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって、アミド結合の形成に適した条件を使用して、式（ＩＩ）：
    Figure 2009541432
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＲ4は、上記定義と同じであり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］で示される化合物および式Ｒ3−Ｙ−Ｂ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ1［式中、Ｒ3、ＢおよびＹは、上記定義と同じであり、Ｌ1は、脱離基である］で示される化合物を反応させることを含む方法。
  17. 式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって、好適な存在下であってよく、好適な遷移金属触媒系を使用してよく、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009541432
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、ＢおよびＱは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、脱離基を表す］で示される化合物および式Ｍ1−Ｙ−Ｒ3［式中、Ｒ3およびＹは、請求項１における定義と同じであり、Ｍ1は、水素または金属残基を表す］で示される化合物を反応させ、その後、以下の反応：
    ａ．式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
    ｂ．保護基を除去すること；
    ｃ．そのようにして形成された化合物の好適な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
    の１つまはそれ以上を行ってもよい、方法。
JP2009517160A 2006-06-28 2007-06-26 Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体 Expired - Fee Related JP5028484B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0612844A GB0612844D0 (en) 2006-06-28 2006-06-28 Compounds
GB0612844.1 2006-06-28
GB0711525A GB0711525D0 (en) 2007-06-14 2007-06-14 Compounds
GB0711525.6 2007-06-14
PCT/EP2007/056342 WO2008000729A1 (en) 2006-06-28 2007-06-26 Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009541432A true JP2009541432A (ja) 2009-11-26
JP5028484B2 JP5028484B2 (ja) 2012-09-19

Family

ID=38476358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009517160A Expired - Fee Related JP5028484B2 (ja) 2006-06-28 2007-06-26 Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7700599B2 (ja)
EP (1) EP2041093B1 (ja)
JP (1) JP5028484B2 (ja)
KR (1) KR20090031688A (ja)
AR (1) AR061656A1 (ja)
AT (1) ATE465150T1 (ja)
AU (1) AU2007263712B2 (ja)
BR (1) BRPI0713443A2 (ja)
CA (1) CA2655540A1 (ja)
CR (1) CR10497A (ja)
CY (1) CY1110190T1 (ja)
DE (1) DE602007006019D1 (ja)
DK (1) DK2041093T3 (ja)
EA (1) EA015820B1 (ja)
ES (1) ES2344484T3 (ja)
HK (1) HK1127608A1 (ja)
HR (1) HRP20100284T1 (ja)
IL (1) IL195900A0 (ja)
JO (1) JO2645B1 (ja)
MA (1) MA30539B1 (ja)
MX (1) MX2009000110A (ja)
MY (1) MY147677A (ja)
NO (1) NO20090266L (ja)
NZ (1) NZ573450A (ja)
PE (1) PE20080345A1 (ja)
PL (1) PL2041093T3 (ja)
PT (1) PT2041093E (ja)
SI (1) SI2041093T1 (ja)
TW (1) TWI391386B (ja)
WO (1) WO2008000729A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013515026A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換されたベンズアミド誘導体
US10508107B2 (en) 2016-03-17 2019-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine derivative

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US8536182B2 (en) * 2005-07-26 2013-09-17 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivatives and their medical use
GB0524814D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5028484B2 (ja) * 2006-06-28 2012-09-19 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体
GB0723317D0 (en) 2007-11-28 2008-01-09 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2750699C (en) * 2009-02-27 2015-12-29 Raqualia Pharma Inc. Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
NZ609596A (en) 2010-09-27 2013-12-20 Daiichi Sankyo Co Ltd Cyclohexane derivative compound
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
MX2023003446A (es) * 2020-09-25 2023-06-22 Shanghai Meiyue Biotech Dev Co Ltd Compuesto de pirimidina carboxamida y aplicación del mismo.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003532710A (ja) * 2000-05-05 2003-11-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド モチリンアンタゴニストとして有用な新規置換ジアミン誘導体
JP2004527499A (ja) * 2001-01-12 2004-09-09 アムジエン・インコーポレーテツド 置換アミン誘導体および血管形成を治療するためのそれらの使用
JP2004529184A (ja) * 2001-05-10 2004-09-24 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間体並びにこれらの化合物を含有している医薬
WO2005033063A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
WO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
JP2006508946A (ja) * 2002-11-07 2006-03-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
TW355711B (en) 1992-11-04 1999-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin derivatives
JPH06211886A (ja) 1992-11-04 1994-08-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシン誘導体
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
JP3901239B2 (ja) 1996-03-13 2007-04-04 大正製薬株式会社 アリールアルカン誘導体
US5965578A (en) * 1996-04-03 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19644195A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Solvay Pharm Gmbh 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6100239A (en) * 1996-11-26 2000-08-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 13-membered ring macrolide compound, medicine containing the same, and process for producing the same
US6060491A (en) * 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
US5972939A (en) * 1997-10-28 1999-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6165985A (en) 1998-02-13 2000-12-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE19805822B4 (de) 1998-02-13 2009-02-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
IL144910A0 (en) * 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US20020010184A1 (en) * 2000-02-18 2002-01-24 Dinsmore Christopher J. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20020052380A1 (en) * 2000-02-18 2002-05-02 Dinsmore Christopher J. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001247357A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6423714B2 (en) * 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068620A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7262195B2 (en) 2003-09-17 2007-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as motilin agonists and method
US7338954B2 (en) 2003-09-17 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as motilin agonists and method
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
US20050277629A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
SE0401345D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009501199A (ja) 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
US8536182B2 (en) 2005-07-26 2013-09-17 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivatives and their medical use
JP5028484B2 (ja) * 2006-06-28 2012-09-19 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003532710A (ja) * 2000-05-05 2003-11-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド モチリンアンタゴニストとして有用な新規置換ジアミン誘導体
JP2004527499A (ja) * 2001-01-12 2004-09-09 アムジエン・インコーポレーテツド 置換アミン誘導体および血管形成を治療するためのそれらの使用
JP2004529184A (ja) * 2001-05-10 2004-09-24 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間体並びにこれらの化合物を含有している医薬
JP2006508946A (ja) * 2002-11-07 2006-03-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用
WO2005033063A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
WO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013515026A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換されたベンズアミド誘導体
JP2016041740A (ja) * 2009-12-22 2016-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換されたベンズアミド誘導体
US10508107B2 (en) 2016-03-17 2019-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine derivative
US11312711B2 (en) 2016-03-17 2022-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JO2645B1 (en) 2012-06-17
CY1110190T1 (el) 2015-01-14
AR061656A1 (es) 2008-09-10
DE602007006019D1 (de) 2010-06-02
TWI391386B (zh) 2013-04-01
PL2041093T3 (pl) 2010-09-30
TW200817352A (en) 2008-04-16
NO20090266L (no) 2009-03-17
DK2041093T3 (da) 2010-08-02
EP2041093B1 (en) 2010-04-21
JP5028484B2 (ja) 2012-09-19
KR20090031688A (ko) 2009-03-27
US7700599B2 (en) 2010-04-20
AU2007263712B2 (en) 2012-08-30
MA30539B1 (fr) 2009-06-01
IL195900A0 (en) 2009-09-01
US8853218B2 (en) 2014-10-07
CR10497A (es) 2009-03-20
PE20080345A1 (es) 2008-05-29
MX2009000110A (es) 2009-01-23
ES2344484T3 (es) 2010-08-27
HK1127608A1 (en) 2009-10-02
MY147677A (en) 2012-12-31
EA015820B1 (ru) 2011-12-30
CA2655540A1 (en) 2008-01-03
US20090192160A1 (en) 2009-07-30
EA200970065A1 (ru) 2009-06-30
ATE465150T1 (de) 2010-05-15
PT2041093E (pt) 2010-06-28
WO2008000729A1 (en) 2008-01-03
US20080027065A1 (en) 2008-01-31
SI2041093T1 (sl) 2010-07-30
BRPI0713443A2 (pt) 2012-03-06
AU2007263712A1 (en) 2008-01-03
EP2041093A1 (en) 2009-04-01
NZ573450A (en) 2011-11-25
HRP20100284T1 (hr) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5028484B2 (ja) Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体
JP5232143B2 (ja) モチリン受容体アンタゴニストとしてのベンジルピペラジン誘導体
US8940731B2 (en) Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
HUE033441T2 (en) 4- (Benzyl) piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid hydrolase (phaha) for the treatment of anxiety, pain and other diseases
CN1141043A (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
JPH09504004A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体
WO2008153752A2 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
TWI583687B (zh) ２－氧雜－５－氮雜雙環［２．２．１］庚－３－基衍生物
JP2011504907A (ja) Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル−スルホンアミド誘導体
CN1323297A (zh) 哒嗪酮衍生物
JP2023554430A (ja) Ｎａｖ１．８阻害剤としての含窒素２，３－ジヒドロキナゾリノン化合物
US20040254217A1 (en) Aniline derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2007530627A (ja) 新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用
CN101511791B (zh) 用于治疗gpr38受体介导的疾病的哌嗪基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111213

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120306

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120309

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120410

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120530

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120619

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120625

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150629

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees