PT2041093E - Derivados de piperazinilo úteis no tratamento de doenças mediadas pelo receptor gpr38 - Google Patents

Derivados de piperazinilo úteis no tratamento de doenças mediadas pelo receptor gpr38 Download PDF

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PT2041093E PT07765616T PT07765616T PT2041093E PT 2041093 E PT2041093 E PT 2041093E PT 07765616 T PT07765616 T PT 07765616T PT 07765616 T PT07765616 T PT 07765616T PT 2041093 E PT2041093 E PT 2041093E
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Mervyn Thompson
Darren Jason Mitchell
Jonathan Thomas Seal
Susan Marie Westaway
Samantha Louisa Brown
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Description

ΡΕ2041093 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIPERAZINILO ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS MEDIADAS PELO RECEPTOR GPR38" A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzilpiperidina tendo actividade farmacológica, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e seus uso no tratamento de várias desordens. GPR38 é um receptor acoplado à proteína G 7-transmembranar com alta afinidade para o péptido motilina [Feighner et al., Science, 284 (1999) 2184], sugerindo que a motilina endógena exerce toda ou a maior parte da sua actividade via este receptor. A motilina é um péptido de 22 aminoácidos encontrado em grandes quantidades no interior de células do tipo endócrino do tracto gastrointestinal e, especialmente nas áreas duodeno-jejuno. Durante o jejum, o péptido é conhecido por estar associado com o começo da actividade do complexo de migração da Fase III no interior do estômago [Boivin et al., Dig. Dis. Sei., 37 (1992) 1562], sugerindo um papel nos mecanismos de actividade pró-cinética. A motilina é também libertada no intestino durante a alimentação, alimentação de engano, distensão gástrica ou por aplicação de nutriente oral ou intravenosa 2 ΡΕ2041093 [Christofides et al. , Gut, 20 (1979) 102; Bormans et al. ,
Scand. J. Gastroenterol. , 22 (1987) 781], sugerindo papéis adicionais para este péptido na modulação dos padrões de motilidade durante a alimentação.
Em animais ou no homem, a motilina é há muito conhecida por aumentar a motilidade gastrointestinal, e promover o esvaziamento gástrico e a propulsão intestinal na direcção anal, durante as condições não só de jejum mas também de alimentação. Esta actividade pensa-se ser principalmente devida a uma facilitação pelo menos da função excitadora colinérgica do intestino [Van Assche et al. , Eur. J. Pharmacol. , 337 (1997) 267], talvez também envolvendo a activação do nervo vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol., 274 (1998) G80]. Em aditamento, concentrações mais altas de motilina evocam directamente uma pequena contracção do músculo [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol., 337, (1997) 267]. O antibiótico eritromicina mostrou mimar a actividade gastrointestinal da motilina, em adição às suas propriedades antibióticas previamente descritas [ver Peeters, in Prohlems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Μ. K. Herbert et al., Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg, 1999, p 39-51]. Mais recentemente, a eritromicina tem mostrado activar o receptor GPR38, confirmando a sua capacidade de mimar a função da motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem., 300 (2002) 146]. Em aditamento, a disponibilidade deste agonista do receptor de 3 ΡΕ2041093 motilina não péptido tem permitido que pelo menos alguns estudos clínicos sejam empreendidos de modo a examinar o potencial clínico dos agonistas do receptor de motilina. Estes estudos têm consistentemente demonstrado uma capacidade de aumentar o esvaziamento gástrico em várias condições associadas com paralisia gástrica, tais como dispepsia funcional e paralisia gástrica diabética. Além disso, a eritromicina tem mostrado aumentar a pressão do esfíncter esofágico inferior no homem, o que em conjunto com o aumento no esvaziamento gástrico, sugere um papel no tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE). Finalmente, a eritromicina tem sido usada para promover a actividade propulsora intestinal, encontrando utilidade clínica no tratamento de pseudo-obstrução e em condições com motilidade colónica enfraquecida [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia, Ed. Μ. K. Herbert et ai., Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg, 1999, p 39-51].
Consequentemente é esperado que os agonistas no receptor GPR38 mimem a actividade da motilina ou de outras substâncias actuando neste receptor, tais como eritromicina, e encontrem utilidade clínica no tratamento de desordens gastrointestinais associadas com hipomotilidade, especialmente as desordens funcionais do intestino tais como DRGE, dispepsia funcional (DF) e síndrome do cólon irritável (SCI). Os compostos serão também úteis para o tratamento de outras condições GI onde a causa é conhecida e nas quais a motilidade é reduzida. Tais condições incluem 4 ΡΕ2041093 obstipação, causada por várias desordens tais como as associadas com neuropatia, e/ou pela administração de outras drogas, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico a seguir a cirurgia ou alguma outra manipulação, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças tais como diabetes e/ou pela administração de outras drogas, ou em pacientes entericamente alimentados. De modo interessante, a capacidade da motilina ou eritromicina activarem o nervo vago, a associação deste nervo com mudanças no comportamento de alimentação [e. g. Fumess et al., Auton. Neurosci., 92 (2001) 28] e a localização cromossómica do GPR38 [baseado em Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)] no interior dos marcadores (D13S257- 13ql4.11 a D13S258 em 13q21.33) de um local associado com obesidade [Feitosa et al., Am. J. Hum. Genet., 70 (2002) 72] também sugere que agonistas activos no receptor GPR38, em adição à promoção da motilidade gastrointestinal, facilitarão comportamentos alimentares em pelo menos aqueles pacientes nos quais algum grau de supressão de apetite ou caquexia está presente. Tal actividade indica que os agonistas neste receptor encontrarão utilidade clínica no tratamento de sintomas associados com - por exemplo - no tratamento de cancro ou pela presença do próprio cancro.
Em aditamento à capacidade dos agonistas do receptor de motilina promoverem a motilidade gastrointestinal, a associação do polimorfismo do gene da motilina com a doença de Crohn [Annese et al., Dig. Dis. Sei., 43 (1998) 715-710] e as mudanças na densidade do PE2041093 receptor de motilina durante a colite [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil., 13 (2001) 55] sugere uma utilidade para os agonistas no receptor de motilina para o tratamento de condições inflamatórias do intestino em geral.
Finalmente, GPR38 é também encontrado em regiões fora do tracto gastrointestinal. Estas áreas incluem a pituitária, tecido adiposo, bexiga urinária e certas áreas do cérebro. O antecedente sugere utilidade clinica na promoção da função da pituitária, tal como a libertação de secretores da hormona do crescimento, a presença no interior do tecido adiposo sugere outra vez um papel no controlo da massa corporal, e a presença no interior da bexiga urinária sugere um papel para agonistas neste receptor no tratamento de incontinência. A presença de GPR38 no interior do cérebro suporta as utilidades gastrointestinal e na alimentação já mencionadas, mas, em aditamento, sugere um envolvimento do receptor num espectro maior de funções vago-hipotalâmicas. WO9410185 EP8384 69, W09823629, DE19805822. e US6165985 reivindicam derivados de eritromicina que têm por alvo GPR38 para uso em desordens relacionadas com a motilidade gastrointestinal. W09921846. WO0185694, W00168620, WO0168621 e WO0168622 revelam uma série de antagonistas de molécula pequena do receptor GPR38. JP07138284 e EP807639 revelam agonistas péptidos. JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 e Li et al. (Journal of Medicinal 6 ΡΕ2041093
Chemistry, 47(7) (2004) pl704-1708) revelam séries de agonistas de molécula pequena. WO 05012331 e WO 05012332 revelam compostos macrocíclicos que são agonistas ou antagonistas de receptores de motilina ou grelina de mamifero. WO 06127252 revela derivados de eritromicina. W0071007018 descreve compostos de fórmula (A), os quais têm actividade como agonistas do receptor GPR38.
W007/012479 descreve compostos de fórmula (B), os quais têm actividade como agonistas do receptor GPR38.
Uma classe de compostos estruturalmente nova foi agora encontrada, a qual proporciona agonistas do receptor GPR38. A presente invenção por conseguinte proporciona 7 ΡΕ2041093 compostos de fórmula (I) e seus sais (daqui em diante conhecidos como "compostos da invenção"):
em que A é fenilo ou um anel heteroarilo de 6 membros, facultativamente substituído com um substituinte seleccio-nado de entre haloqéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi Ci-C4; R1 e R2 são independentemente H ou alquilo Ci-C4; R3 é um fenilo facultativamente substituído, anel heteroarilo de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros; B é um fenilo facultativamente substituído, anel heteroarilo de 6 membros ou anel heterocíclico de 6 membros ligado ao carbono de amida via um átomo de carbono; Y é uma ligação, NH, N-alquilo C1-C4, 0, C=0 ou CH2; R6 é hidrogénio, alquilo C1-C4 ou alcoxialquilo Ci-C4; e quando R3 ou B é substituído, ele pode ter 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente seleccionado de entre halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR6R8, NHCOR5, NHS02R5, C(0)CF3, C(0) alquilo C1-C4, C (0) cicloalquilo C3-C7, C (0) 0-alquilo 8 ΡΕ2041093 C1-C4r C (O) OC-cicloalquilo C3-C7, OC (0) alquilo Ci-C4, OC (O) cicloalquilo C3-C7, C0NH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, S02CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHR5, S02NR6R6, onde R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam alquilo C1-C4, fenilo facultativamente substituído com halogéneo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros facultativamente substituído com halogéneo. A presente invenção também proporciona compostos de fórmula (IA) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável:
em que A é fenilo ou um anel heteroarilo de 6 membros, facultativamente substituído com halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R1 e R2 são independentemente H ou alquilo Ci-C4; R3 é um fenilo facultativamente substituído, anel heteroarilo ou anel heterociclilo; B é um fenilo facultativamente substituído, um anel heteroarilo de 6 membros ou um anel heterocí clico de 6 membros ligado ao carbono de amida via um átomo de carbono; Y é uma ligação, NH, N-alquilo C1-C4, 0, C=0 ou CH2; R4 é hidrogénio ou alquilo C1-C4. 9 ΡΕ2041093
Quando R3 ou B é substituído, ele pode ter 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente seleccionado de entre halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciclo-alquilo C3-C7, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHCOR5, NGSO2R5, C (0) CF3, C(0) alquilo C1-C4, C (0) cicloalquilo C3-C7, C(0)0- -alquilo C1-C4, C (0) OC-cicloalquilo C3-C7, 0C(0) alquilo C1-C4, OC (0) cicloalquilo C3-C7, C0NH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, SO2CF3, S02R6, 0S02R6, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR5, S02NR5Rs, onde R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam alquilo C1-C4, fenilo facultativamente substituído com halogéneo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros facultativamente substituído com halogéneo.
Numa forma de realização, R3 é substituído por flúor, cloro, ciano, C0NH2, metilo, metoxi ou trifluorometoxi.
Numa forma de realização, B é substituído por metilo. 0 termo "alquilo" como um grupo ou parte de um grupo e. g. alcoxi ou hidroxialquilo refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado em todas as formas isoméricas. 0 termo "alquilo C1-C4" refere-se a um grupo alquilo, conforme acima definido, contendo pelo menos 1, e no máximo 4 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo. Exemplos de tais 10 ΡΕ2041093 grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.
Grupos cicloalquilo C3-C7 adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Conforme aqui usado, o termo "halogéneo" refere--se a flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I) e o termo "halo" refere-se ao halogéneo: fluoro (-F), cloro (-C1), bromo (-Br) e iodo (-1). O termo "anel heteroarilo" representa um anel aromático insaturado de 5 ou 6 membros o qual compreende um ou mais heteroátomos. Quando o termo heteroarilo representa um grupo de 5 membros ele contém um heteroátomo seleccionado de entre O, N ou S e pode conter facultativamente 1 a 3 átomos de azoto adicionais. Quando heteroarilo representa um grupo de 6 membros ele contém desde 1 até 3 átomos de azoto. Exemplos de tais anéis heteroarilo de 5 ou 6 membros incluem pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazo-lilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo e triazinilo. O termo "anel heterociclilo" representa um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado o qual compreende um ou mais heteroátomos seleccionados de entre 11 ΡΕ2041093 azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de tais grupos hete-rociclilo incluem pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo.
Numa forma de realização da invenção, A é fenilo ou piridilo facultativamente substituído.
Numa forma de realização da invenção, R1 é hidrogénio ou metilo.
Numa forma de realização da invenção, R2 é hidrogénio ou metilo.
Numa forma de realização da invenção, R3 é fenilo, morfolinilo, piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo facultativamente subs- o tituido. Numa forma de realização adicional R e fenrlo, morfolinilo ou piperidinilo facultativamente substituído.
Numa forma de realização da invenção, B é fenilo, piperidinilo, pirimidinilo ou piridilo facultativamente substituído.
Numa forma de realização da invenção, Y é NH, 0, CH2, C=0 ou uma ligação.
Numa forma de realização da invenção, R4 é hidrogénio, metilo, etilo, metoxietilo ou isopropilo. Numa forma de realização adicional, R4 é metilo. ΡΕ2041093
Numa forma de realização da invenção, A é facultativamente substituído fenilo ou piridilo; e/ou R1 é hidrogénio ou metilo; e/ou R2 é hidrogénio ou metilo; e/ou R3 é fenilo, morfolinilo ou piperidinilo facultativamente substituído; e/ou B é fenilo, piperidinilo, pirimidinilo ou piridilo facultativamente substituído; e/ou Y é NH, 0, CH2, C=0 ou uma ligação; e/ou R4 é metilo; e seus sais.
Numa outra forma de realização da invenção, A é fenilo ou piridilo facultativamente substituído; e/ou R1 é hidrogénio ou metilo; e/ou R2 é hidrogénio ou metilo; e/ou R3 é fenilo, morfolinilo, piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo facultativamente substituído; e/ou B é fenilo, piperidinilo, pirimidinilo ou piridilo facultativamente substituído; e/ou Y é NH, 0, CH2, C=0 ou uma ligação; e/ou R4 é hidrogénio, metilo, etilo, metoxietilo ou isopropilo; e seus sais. 13 ΡΕ2041093
Deve ser compreendido que a presente invenção cobre todas as combinações dos grupos substituintes aqui acima descritos.
Numa forma de realização adicional da invenção o grupo (piperazinil)metileno e o grupo [-N (R4)-C(=0)-B-Y-R3] estão para um em relação ao outro através do anel A e, onde B representa fenilo ou piridilo facultativamente substituído, o grupo [(piperazinil)metileno-AN(R4)-C (=0)-] e o grupo [-Y-R3] estão ou para- ou meta- um em relação ao outro através do anel B.
Em alguns dos compostos de fórmula (I) , dependendo da natureza do substituinte, existem átomos de carbono quirais, tal como o átomo de carbono marcado com um e por conseguinte os compostos de fórmula (I) podem existir como estereoisómeros. A invenção estende-se a todos os isómeros ópticos tais como as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) incluindo enantiómeros, diastereoisómeros e suas misturas, tais como racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma da outra por métodos convencionais ou qualquer isómero dado pode ser obtido por sinteses estereosselectivas ou assimétricas convencionais. Os compostos de fórmula (I) preferidos em que R1 e R2 são ambos metilo são aqueles em que os carbonos de piperazina C* têm a configuração 3R,55. Os compostos de fórmula (I) preferidos em que um dos R1 e R2 é metilo e o outro é hidrogénio são aqueles em que o carbono de piperazina C* tem a configuração S. PE2041093
Alguns dos compostos aqui presentes podem existir em várias formas tautoméricas e deve ser entendido que a invenção abrange todas tais formas tautoméricas.
Os compostos da invenção adequados são: 6- (3-fluorofenil) -IV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (El) 6- [ (4-fluorofenil)oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l_ -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2) 1- (4 — fluorofenil) -IV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E3) 6- (4-fluorofenil) -IV, 2-dimetil-N- (4 -{ [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E4) 6- (4-fluorofenil) -IV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E5) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-fenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinocarboxamida (E6) 4' - fluoro-IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-1-piperazinil] -metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida (E7) 6- (4-fluorofenil) -2-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E8) 1 - [ (3-fluorofenil)carbonil] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-me-til-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E 9) 1- [ (3-f luorofenil) metil] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E10) 15 ΡΕ2041093 1- (4-clorofenil) -N-metil-N- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (Eli) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-6-(1-piperidinil)-3-piridinocarboxamida (E12) 6-(2 — fluorofenil)-N-metil-N-(4 — { [(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E13) 6-(2,4-difluorofenil)-N, 2-dimetil-N- (4-{[(3S)-3-metil -1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E14) 6-(3,4-difluomfenil)-N, 2-dimetil-N- (4-{[(3S)-3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E15) 6-(3-fluorofenil)-N, 2-dimetil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E16) 4-[ (3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{ [ (3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)benzamida (EI7) 6-(3-cianofenil)-N, 2-dimetil-N-(4-{ [(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E18) 6-(4-cianofenil)-N, 2-dimetil-N-(4-{ [(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E19) 4-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)benzamida (E2 0) Αλ— (4—{ [ (3R,5S)—3,5-dimetil- 1-piperazinil ] metil} fenil) -6-(4 — fluorofenil)-N, 2-dimetil-3-piridinocarboxamida (E21) 2- [(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)benzamida (E22) N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil) -6-(4 — fluorofenil)-N-metil-3-piridinocarboxamida (E23) 16 ΡΕ2041093 4- [ (2 — fluorofenil) oxi] -N-metil-N- (4-{ [ (3S) -3-metil-l -piperazinil]metil}fenil)benzamida (E24) 3- [ (4-fluorofenil) oxi] -N-metil-N- (4-{ [ (3S) -3-metil-l -piperazinil]metil}fenil)benzamida (E25) 3- [ (3-fluorofenil) oxi] -N-metil-N- (4-{ [ (3S) -3-metil-l -piperadinil]metil}fenil)benzamida (E26) 6-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N- (4 —{[(3S)-3-metil -1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E27) 2-(4-fluorofenil)-N, 4-dimetil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinocarboxamida (E28) 2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4 —{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinocarboxamida (E29) 6-(4-fluorofenil)-N, 2-dimetil-N- (4-{[(3R)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E30) 6- (4-fluorofenil) -IV-metil-N- (4-{ [ (3R) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E31) 4' -fluoro-N-metil-N- (4-{ [ (3S) -3-metil-l-piperazinil] metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida (E32) 4'-fluoro-N-metil-N- (4-([(3S)-3-metil-l-piperazinil] metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida (E33) 6- (3-fluorofenil) -N-metil-N- [4- (1-piperazinilmetil) -fenil]-3-piridinocarboxamida (E34) 6-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E35) 6-[(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E36) 17 ΡΕ2041093 6- (3 — fluorofenil) -N, 2-dimetil-N- [4- (1--piperazinilmetil)fenil]-3-piridinocarboxamida (E37) 6-(2-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{ [(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E38) 6- [2 - (aminocarbonil) fenil] -N, 2-dimetil-IV- (4 - { [ (3 5)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E39) 6-(2-cianofenil)-N-metil-N-(4 —{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E40) 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N- (3-metil-4-{[(3S)-3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E41) 6-(3-cianofenil)-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E42) 6-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E43) N- (2 — fluoro-4-{[ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) -6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinocarboxamida (E44) 5-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{ [(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E45) 5-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E46) N- (2 — fluoro-4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) -6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinocarboxamida (E47) 5-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{ [ (3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E48) 5-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E49) 18 ΡΕ2041093 1-[(3,4-difluorofenil)metil]-N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-me-til-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E50) 1- [ (4-fluorofenil) metil] -N-metil-N- (4 - { [ (3S) - 3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E51) N- (3-fluoro-4-{ [(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -6- (3-fluorofenil) -N-metil-3-piridinocarboxamida (E52) N- (3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil) -6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinocarboxamida (E53) 1 - [ (3-cianofenil) metil] -N-metil-N- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E54) 1 - [ (4-cianofenil) metil] -N-metil-N- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E55) 6-(3-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-N-(4-{ [(3 S)-3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E56) N-etil-6-(3-fluorofenil)-N-(4 — { [(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E57) 6- (3-fluorofenil)-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S) -3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E58) 6- [ (4-fluorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (3-metil-4- { [ (3S) —3 — -metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E59) 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}2-piridinil)-3-piridinocarboxamida (E60) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (5-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida (E61) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E62) 19 ΡΕ2041093 6- (4 — f luoro-l-piperidinil) -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-me-til-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E63) 6- (3-fluorofenil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E64) N- metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -N-(4-{ [ (3S) --3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)benzamida (E65) IV-etil-6-[ (4-fluorofenil)oxi]-IV-(4-{ [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E66) iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l-piperazinil] metil} -fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinocarboxamida (E67) 6- [ (3-fluorofenil)oxi] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3 S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E68) 6- (4,4-difluoro-l-piperidinil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) — 3 — -metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E69) 6- [ (4-fluorofenil)oxi] -iV-metil-iV- ( 6 - { [ (3 S) - 3-met il-1--piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida (E70) 5- (4 — fluorofenil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E71) 5- (3-cianofenil) -iV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E72) IV-metil-5 - [3 - (metiloxi) fenil] -N- (4 — { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E73) IV-metil-5 - [4 - (metiloxi) fenil] -N- (4 — { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E74) 5- (3-f luorof enil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3 S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E75) 20 ΡΕ2041093 6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(6-{[(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida (E76) 6- [ (4-f luorophehyl) oxi] -N-metil-N- { 4-meti 1-5- { [ (3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridino-carboxamida (E77) N, 2'-dimetil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-3,4'-bipiridino-6-carboxamida (E78) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N- [2-(metiloxi)etil]-N-(4--{[(35)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridino-carboxamida (E79) N- (3-cloro-4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) -6- [ (4-fluorofenil) oxi] -IV-metil-3-piridinocarboxamida (E80) N, 2'-dimetil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-2,4'-bipiridino-5-carboxamida (E81) N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(2-piridinil)benzamida (E82) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(2-pirimidinil)benzamida (E83) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(lH-pirazol-l-il)benzamida (E84) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-6-(lH-pirrol-l-il)-3-piridinocarboxamida (E85) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida (E86) 5-(4-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida (E87) 21 ΡΕ2041093 6- (4-fluorofenil) -iV-metil-N- (4- ( [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil)fenil)-2-piridinocarboxamida (E88) IV-metil-IV- (4 —{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metiljfenil)-4-(6-metil-3-piridinil)benzamida (E89) N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(2-pirazinil)benzamida (E90) 6-(4-fluorofenil)-N-metil-N- (5 —([(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}-2-piridinil)-2-piridinocarboxamida (E91) 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5 —{ [(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}-2-piridinil)-2-piridinocarboxamida (E92) 2- [ (3-f luorofenil) oxi] -iV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)benzamida (E93) e seus sais.
Uma forma de realização da invenção é 6-[(4-fluo-rofenil) oxi] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l-piperazinil] -metil}fenil)-3-piridinocarboxamida ou um seu sal.
Uma outra forma de realização da invenção é o sal fumarato da 6-[ (4-fluorofenil) oxi]-iV-metil-IV-(4-{[ (3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida.
Uma forma de realização da invenção é 6—[ (4 — fluorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (4-metil-5-{ [ (3S) -3-metil-l-piperazinil] metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida ou um seu sal. 22 PE2041093
Estão incluídos dentro do âmbito e alcance de "compostos da invenção" todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, pró-drogas, derivados marcados radioactivamente, estereoisómeros e isómeros ópticos dos compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) podem formar os seus sais de adição de ácido. Será evidente que para uso em medicina os sais dos compostos de fórmula (I) deverão ser farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para os peritos na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sei., 66 (1977) 1-19, tais como os sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos e. g. ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos e. g. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, citrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico ou naftalenossulfónico. Certos compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito e alcance todas as possíveis formas estequio-métricas e não estequiométricas.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais podem ser preparados em forma cristalina ou não cristalina, e, se cristalina, podem facultativamente ser hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui dentro do seu âmbito e alcance hidratos ou solvatos estequiométricos bem como compostos contendo quantidades variáveis de água e/ou solvente. 23 ΡΕ2041093
Os sais e solvatos tendo contra-iões ou solventes associados não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do âmbito e alcance da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como pró-drogas. Conforme aqui usado, uma "pró-droga" de um composto de fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, na administração a um paciente, eventualmente liberta o composto de fórmula (I) in vivo. A administração de um composto de fórmula (I) na forma de uma pró-droga pode capacitar o perito na técnica a fazer um ou mais do seguinte: (a) modificar o inicio da acção de um composto in vivo; (b) modificar a duração da acção do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) ultrapassar o efeito secundário ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais tipicos usados para preparar pró-drogas incluem modificações do composto que são quimicamente ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas do perito na técnica. A invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, os quais são idênticos aos aqui descritos, 24 PE2041093 excepto para o facto de que um ou mais átomos são trocados por um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor, iodo, e cloro, tal como 3H, ^C, 14C, 18F, 123I e 125I. Os compostos da invenção que contêm os isótopos acima mencionados ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito e alcance da presente invenção.
Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioactivos tais como 3H, 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ou substrato no tecido. Isótopos tritiados, isto é 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente preferidos pelas suas fáceis preparação e detectabilidade. Os isótopos 41F e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia de emissão de positrão) , e os isótopos 125I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computorizada de emissão de fotão único), são úteis em imagiologia do cérebro. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, por isso, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos da invenção marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados realizando 25 PE2041093 os procedimentos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo então um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível.
Num outro aspecto, esta invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)
conforme acima definido ou um seu sal, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II)
em que R1, R2, A e R4 são conforme acima definidos e Q é hidrogénio ou um grupo de protecção de azoto adequado tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) ou benziloxicarbonilo (Cbz) , e um composto de fórmula R3-Y-B-C (=0)-L1 em que R3, B e Y are conforme acima definidos e L1 é um grupo separável 26 ΡΕ2041093 tal como halogéneo, alcanoiloxi ou sulfoniloxi, usando condições adequadas para a formação de uma ligação amida. Por exemplo, onde L1 representa halogéneo, a reacção pode ser realizada usando uma base adequada tal como trietilamina num solvente inerte tal como diclorometano. E depois disso realizando facultativamente uma ou mais das reacções seguintes: a) Conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I); b) Remoção de qualquer grupo de protecção; c) Formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável adequado do composto assim formado.
Alternativamente, um composto de fórmula (I) conforme acima definido ou um seu sal, pode ser preparado por um processo o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (II) conforme acima definido com um composto de fórmula R3-Y-B-C (=0) -OH onde R3, B e Y são acima definidos na presença de um reagente de acoplamento adequado tal como N, N' -diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), resina de N-benzil--N' -ciclo-hexilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida (EDC); facultativamente na presença de 1 hidroxibenzotriazole (HOBt); num solvente adequado tal como diclorometano, dimetilformamida ou suas misturas. E depois disso realizando facultativamente uma ou mais das reacções seguintes: 27 ΡΕ2041093 a) Conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I); b) Remoção de qualquer grupo de protecção; c) Formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável adequado do composto assim formado.
Os compostos de fórmula (II) onde A representa um grupo 1,4-fenileno podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (III)
H (UI) em que R1 e R2 são conforme acima definidos, R7 representa substituição facultativa na porção fenileno conforme acima definido para A e Q é hidrogénio ou um grupo de protecção de azoto adequado tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) ou benziloxicarbonilo (Cbz) com um aldeído, cetona ou enoléter apropriado, para proporcionar R4, usando condições adequadas para uma aminação redutiva; por exemplo ma presença de um agente de redução adequado tal como tetra-hidretoborato de sódio e num solvente adequado tal como metanol e facultativamente na presença de uma base adequada tal como metóxido de sódio. 28 ΡΕ2041093
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (IV)
(IV) em que R1, R2, R7 e Q são conforme acima definidos, usando condições adequadas para uma redução; por exemplo quando Q é Boc, hidrogenaçao na presença de um catalisador adequado tal como paládio sobre carvão vegetal ou platina sobre carvão vegetal, num solvente adequado tal como metanol e facultativamente na presença de uma base adequada tal como hidróxido de potássio ou trietilamina. Alternativamente quando Q é Boc ou Cbz, a redução pode ser realizada usando um agente de redução de metal adequado tal como pó de ferro, na presença de uma fonte de protão adequada tal como cloreto de amónio e num solvente adequado tal como metanol aquoso.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (V)
H
(V) ΡΕ2041093 em que R7 é conforme fórmula (VI), 29
com um composto de <V9 em que R1, R2 e Q são conforme acima definidos, usando condições de reacção adequadas para uma aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente de redução tal como tri (acetoxi)hidretoborato de sódio num solvente adequado tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (VII)
NO, (Vil) em que R7 é conforme acima definido e L2 representa um grupo separável tal como as halogéneo, alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, com um composto de fórmula (VI) conforme acima definido, usando condições adequadas para uma reacção de alquilação, por exemplo pelo uso de um solvente apropriado tal como N,N- dimetilf ormamida e uma base adequada tal como base de Hunig. 30 ΡΕ2041093
Os compostos de fórmula (VII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos semelhantes aos descritos na literatura (ver por exemplo WO 03/053972, WO 03/037898).
Os compostos de fórmula R3-Y-B-C(=0)-L1 conforme acima definido podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula R3-YB-C(=0)-OH por reacção com um reagente apropriado para a introdução do grupo separável, por exemplo onde L1 é cloro, o tratamento com cloreto de tionilo, ou cloreto de oxalilo na presença de N,N-dimetil-formamida catalítica.
Um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula (I) compreende a reacção de um composto de fórmula (VIII)
(VIII)
Em que R1, R2, R4. A, B e Q são conforme acima definidos e L3 representa um grupo separável tal como halogéneo ou trifluorometilsulfoniloxi, e um composto de fórmula IX^-Y-R3 em que R3 e Y são conforme acima definidos e M1 representa hidrogénio, um resíduo de metal (e. g. sal de 31 ΡΕ2041093 metal alcalino, trialquilestanilo) ou um ácido borónico, facultativamente na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidreto de sódio ou trietilamina e facultativamente usando um sistema catalisador de metal de transição adequado tal como acetato de paládio/BINAP, cloreto de cobre (I) /2,2, 6, 6-tetrametil-3,5-heptanodiona ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0). E depois disso realizando facultativamente uma ou mais das reacções seguintes: a) Conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) ; b) Remoção de qualquer grupo de protecção; c) Formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável adequado do composto assim formado.
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (II) conforme acima definidos com um composto de fórmula L3-B-C(=0)-L1 ou L3-B-C (=0)-OH em que L1, L3 e B são conforme acima definidos, usando métodos semelhantes e/ou análogos aos acima descritos.
Um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula (III) compreende a reacção de um composto de fórmula (VI) conforme acima definido com um composto de fórmula (IX): ΡΕ2041093 32
NHQ1 em que R7 é conforme acima definido e Q1 é um grupo de protecção adequado tal como acetilo sob condições adequadas para aminação redutiva conforme acima descritos, seguido por um passo de desprotecção adequado para remover Q1.
Os compostos de fórmula (IX) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir do ácido carboxílico correspondente, usando métodos gerais para a conversão de um ácido carboxílico a um aldeído. Ver, por exemplo, Μ. B. Smith e J. March, Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, J Wiley & Sons, 2001, Capítulo 19, p 1506-1604.
Um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula (II) em que A representa um grupo 1,4-fenileno facultativamente substituído, um grupo 2,5-piridilo facultativamente substituído ou um grupo 3,6-piridilo facultativamente substituído compreende a reacção de um composto de fórmula (VI) conforme acima definido com um composto de fórmula (X):
(X) 33 ΡΕ2041093 em que A e R4 são conforme acima definidos, sob condições adequadas para aminação redutiva conforme acima descrito.
Os compostos de fórmula (X) em que A representa um grupo 1,4-fenileno facultativamente substituído ou um grupo 2,5-piridilo facultativamente substituído, e R4 é conforme acima definido podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XI):
(XI) em que A representa um grupo 1,4-fenileno facultativamente substituído ou um grupo 2,5-piridilo facultativamente substituído e L3 é conforme acima definido com um composto de fórmula R^HQ1, em que R4 é conforme acima definido e Q1 é um grupo de protecção de azoto adequado tal como terc--butiloxicarbonilo (Boc), na presença de um catalisador de metal de transição adequado tal como tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0)/Xantphos, na presença de uma base adequada tal como carbonato de césio e num solvente adequado tal como dioxano; seguido por um passo de desprotecção adequado.
Os compostos de fórmula (XI) em que A representa um grupo 1,4-fenileno facultativamente substituído ou um 34 PE2041093 grupo 2,5-piridilo facultativamente substituído estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XII):
em que A representa um grupo 1,4-fenileno facultativamente substituído ou um grupo 2,5-piridilo facultativamente substituído e L3 é conforme acima definido com um agente de redução adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio num solvente adequado tal como tolueno.
Os compostos de fórmula (X) em que A representa um grupo 3,6-piridilo facultativamente substituído podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XIII):
em que R4 é conforme acima definido e R7 representa substituição facultativa na porção piridina com um agente de redução adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio num solvente adequado tal como tolueno.
Os compostos de fórmula (XIII) em que R4 é conforme acima definido e R7 representa substituição facul- 35 PE2041093 tativa da porção piridina com alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XIV):
(XiV) em que R7 representa substituição facultativa da porção piridina com alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 e L3 é conforme acima definido com um composto de fórmula R4NH2 num solvente adequado tal como THF e facultativamente na presença de uma base adequada.
Um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula (III) em que A representa um grupo 3,6-piridilo facultativamente substituído compreende a reacção de um composto de fórmula (VI) conforme acima definido com um composto de fórmula (XV):
ΙΊΗ, em que R7 representa substituição facultativa da porção piridina com alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, sob condições adequadas para aminação redutiva conforme acima descritas. 36 ΡΕ2041093
Os compostos de fórmula (XV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XVI):
(XVI) em que R7 representa substituição facultativa da porção piridina com alquilo Ci-C4 ou alcoxi Ci-C4 e Q1 é um grupo de protecção adequado tal como trifluoroacetilo, com um agente de redução adequado tal como liga níquel/aluminio na presença de ácido fórmico e num solvente adequado tal como água.
Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XVII):
em que R7 representa substituição facultativa da porção piridina com alquilo Ci-C4 ou alcoxi Ci-C4, com cianeto de cobre (I) num solvente adequado tal como DMF seguido por protecção adequada do grupo amino. Quando Q1 é trifluoroacetilo a protecção pode ser realizada usando anidrido trifluoroacético na presença de uma base adequada tal como 2,6-lutidina e num solvente adequado tal como diclo-rometano. PE2041093
Os compostos de fórmula (V), (VI), (XII), (XIV) e (XVII) estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos análogos ou semelhantes.
Os compostos de fórmula R3-Y-B-C(=0)-OH estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos análogos ou semelhantes (por exemplo, ver WO 2003/068749, WO 2004/072069, WO 2005/016928, WO 2003/027061, WO 2005/016915, WO 1997/025309, WO 2005/047278, WO 2002/016356. WO 2007/041634 e WO 2005/073210).
Os compostos de fórmula L3-B-C(=0)-L1 estão ou comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos análogos ou semelhantes.
Será apreciado pelos peritos na técnica que pode ser necessário proteger certos substituintes reactivos durante alguns dos procedimentos acima. Podem ser usadas técnicas de protecção e desprotecção tais como as descritas em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2a Edição, Nova Iorque, Wiley, 1991. Por exemplo, as aminas primárias e secundárias podem ser protegidas na forma de derivados de ftalimida, trifluoro-acetilo, benzilo, terc-butiloxicarbonilo, benziloxicar-bonilo ou tritilo. Os grupos ácido carboxílico podem ser protegidos na forma de ésteres. Os grupos aldeído e cetona 38 ΡΕ2041093 podem ser protegidos na forma de acetais, cetais, tio-acetais ou tiocetais. A desprotecção de tais grupos é conseguida usando procedimentos convencionais bem conhcidos na técnica. Por exemplo, grupos de protecção tais como terc-butiloxicarbonilo podem ser removidos usando um ácido tal como ácido clorídrico ou trifluoroacético num solvente adequado tal como diclorometano, éter dietílico, 1,4-dioxano, isopropanol ou suas misturas.
Os sais podem ser preparados convencionalmente por reacção com o ácido ou derivado de ácido apropriado. A presente invenção também proporciona compostos de fórmula (II) e (VIII) conforme acima mostrado em que R1, R2, R4, A e B são conforme definidos para a formula (I), Q é hidrogénio ou um grupo de protecção adequado tal como terc-butiloxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (CBZ) e L3 é um grupo separável tal como as halogéneo ou trifluorometilsulfoniloxi. Estes compostos são úteis como intermediários na preparação de compostos da presente invenção.
As potências e eficácias dos compostos desta invenção para GPR38 podem ser determinadas por ensaio FLIPR realizado no receptor clonado humano conforme aqui descrito. Os compostos de fórmula (I) têm demonstrado actividade agonista parcial ou completa no receptor GPR38, usando os ensaios funcionais FLIPR (Leitor de Placa de Imagens Fluorimétricas) aqui descritos. ΡΕ2041093
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são por conseguinte úteis no tratamento de condições ou desordens que são mediadas via receptor GPR38. Em particular, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de certas desordens gastrointestinais tais como doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, sindrome do cólon irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico a seguir a cirurgia ou alguma outra manipulação, vómitos, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças tais como diabetes e/ou pela administração de outras drogas, ou em pacientes entericamente alimentados, doença de Crohn, colite, caquexia associada com doenças avançadas tais como cancro e/ou seu tratamento, e outras desordens tais como incontinência (daqui em diante referidas como "Desordens da Invenção").
Deve ser compreendido que "tratamento" conforme aqui usado inclui profilaxia bem como alívio dos sintomas estabelecidos.
Por conseguinte, a invenção também proporciona compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como substância terapêutica, em particular no tratamento de condições ou desordens mediadas via receptor GPR38. Em particular, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente 40 ΡΕ2041093 aceitáveis para uso como substância terapêutica no tratamento de desordens gastrointestinais tais como doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, sindrome do cólon irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico a seguir a cirurgia ou alguma outra manipulação, vómitos, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças tais como diabetes e/ou pela administração de outras drogas, ou em pacientes entericamente alimentados, doença de Crohn, colite, caquexia associada com doenças avançadas tais como cancro e/ou seu tratamento, e outras desordens tais como incontinência.
Num outro aspecto, a invenção proporciona o uso de compostos de fórmula (I) e seus sais f armaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para uso no tratamento das condições ou desordens mediadas via receptor GPR38.
De modo a usar os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em terapia, eles serão normalmente formulados em composições farmacêuticas de acordo com a prática farmacêutica padrão. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica, a qual compreende o composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente de suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a presente invenção propor- 41 ΡΕ2041093 ciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, compreendendo o processo a mistura do composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável e um agente de suporte ou excipiente farma-ceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica da invenção, a qual pode ser preparada por mistura por adição, adequadamente à temperatura ambiente e pressão atmosférica, está usualmente adaptada para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, soluções ou suspensões injectáveis ou infusiveis ou supositórios. As composições administráveis oralmente são geralmente preferidas.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem ser em forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (e. g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirroli-dona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento (e. g., lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofos-fato de cálcio); lubrificantes para fazer comprimidos (e. g., estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (e. g., amido de batata ou glicolato de amido sódico); e agentes molhantes aceitáveis (e. g., sulfato de laurilo e sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. 42 ΡΕ2041093
As preparações líquidas normais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão (e. g., xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras edíveis hidrogenadas), agentes de emulsificação (e. g., lecitina ou acácia), veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos edíveis e. g. óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados), conservantes (e. g. p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico) e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes adoçantes conforme apropriado. As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar uma libertação controlada do composto activo ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas ulizando um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril. As formulações para injecção podem ser apresentados em forma de dosagem unitária, e. g. em ampolas ou em multi-dose, utilizando um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril, facultativamente com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas PE2041093 tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, e. g. água livre de pirogénio estéril, antes do uso. 0 composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes de tamponização são dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser conseguida por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão num veículo estéril. Vantajosamente, um agente tensioactivo ou molhante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral conterão também um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes de coloração. Os rebuçados podem ser formulados com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um 44 ΡΕ2041093 ou mais agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Eles também podem conter um conservante.
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou clisteres de retenção, e. g. contendo bases para supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuti-camente aceitáveis também podem ser formulados na forma de preparações de depósito. Tais formulações de longa actuação podem ser administradas por implantação (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Por conseguinte, por exemplo, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo na forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou na forma de derivados escassamente solúveis, por exemplo, na forma de um sal escassamente solúvel.
Para administração intranasal, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados na forma de soluções para administração via um dispositivo de dose medida ou unitária adequado ou alternativamente na forma de uma mistura pulverulenta com um agente de suporte adequado para administração usando um dispositivo de entrega adequado. Por conseguinte, os 45 ΡΕ2041093 compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal), por depósito ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca ou do nariz).
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis composto da invenção podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pessários, aerossóis ou gotas (e. g. gotas para o olho, ouvido ou nariz) . As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou de gelificação adequados. As pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de um modo estéril usando componentes esterilizados. A composição pode conter desde 0,1% a 99% numa base ponderai, preferivelmente desde 10 a 60% numa base ponderai, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamento das desordens acima mencionadas variará de uma maneira usual com a severidade das desordens, o peso do paciente e outros factores semelhantes. Contudo, como guia geral as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, mais adequadamente de 1,0 a 500 mg ou de 1,0 a 200 mg, e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez num dia, por exemplo duas ou três vezes num dia. 46 ΡΕ2041093
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em preparações de combinação. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em combinação com um ou mais compostos com actividade na redução de ácido gástrico; um ou mais compostos com actividade na redução do refluxo gastroesofágico; um ou mais compostos com actividade na redução da irritação ou inflamação esofago-gástrica, especialmente quando usado para aliviar esofagite erosiva ou não erosiva; um ou mais compostos com actividade analgésica; e/ou um ou mais compostos com actividade mista sobre a motilidade e dor.
Exemplos de compostos com actividade na redução de ácido gástrico incluem antagonistas do receptor H2, antagonistas de bomba de ácido e inibidores de bomba de protão. Exemplos de compostos com actividade na redução do refluxo gastroesofágico incluem agonistas em GABA-B. Exemplos de compostos com actividade analgésica incluem compostos activos nos receptores de neurocinina (NK1, 2, 3), TRPV1 e canais de sódio. Exemplos de compostos com actividade mista na motilidade e dor incluem CRF2, antagonistas de 5-HT3 ou octreótido ou outras moléculas activas em receptores sst2.
Todas as publicações, incluindo, mas sem constituir limitação, patentes e pedidos de patentes, citadas nesta descrição são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse 47 PE2041093 especificamente e individualmente indicada para ser aqui incorporada por referência como se completamente anunciado.
As seguintes Descrições e Exemplos ilustram a preparação de compostos da invenção.
Condições. Hardware e Software para Sistemas LCMS Analítica (I)
Hardware
Bomba de Gradiente Agilent 1100 Auto-amostrador Agilent 1100 Detector Agilent 1100 DAD Desgaseador Agilent 1100 Forno Agilent 1100 Controlador Agilent 1100 Espectrómetro de Massa Waters ZQ
Sedere Sedex 55. Sedere Sedex 85 ou Polymer Labs PL-ELS-2100
Software
Waters MassLynx versão 4.0 SP2 Coluna A coluna usada é a Waters Atlantis, as dimensões da qual são 4,6 mm x 50 mm. O tamanho de partícula da fase estacionária é 3 mm. 48 ΡΕ2041093
Solventes A : Solvente aquoso = água + ácido fórmico 0,05% B : Solvente orgânico = acetonitrilo + ácido fórmico 0,05% Método O método genérico usado tem um tempo de corrida de 5 minutos.
Tempo/min % B 0 3 0,1 3 4 97 4,8 97 4, 9 3 5, 0 3
Caudal O método acima tem uma caudal de 3 mL/min (II)
Hardware
Waters Acquity Binary Solvent Manager Waters Acquity Sample Manager Waters Acquity PDA Waters ZQ Mass Spectrometer
Sedere Sedex 85, Sedere Sedex 75, Polymer Labs PL-ELS-2100 49 ΡΕ2041093
Software
Waters MassLynx versão 4.1 Coluna A coluna usada é a Waters Acquity BEH UPLC C18, as dimensões da qual são 2,1 mm x 50 mm. O tamanho de partícula da fase estacionária é 1,7 mm.
Solventes A : Solvente aquoso = água + ácido fórmico 0,05% B : Solvente orgânico = acetonitrilo + ácido fórmico 0,05% Lavagem Fraca = Metanol : Água 1:1 Lavagem Forte = Água Método O método genérico usado tem um tempo de corrida de 2 minutos.
Tempo/min % B 0 3 0,1 3 1,5 97 1, 9 97 2,0 3 • O método acima tem uma caudal de 1 mL/min
• O volume de injecção para o método genérico é 0,5 pL • A temperatura da coluna é 40 ° • O intervalo de detecção de UV é desde 220 a 330 nm 50 ΡΕ2041093
Condições Para Sistema AutoPkep Dirigido a Massa de Acesso Aberto (MD AP)
Hardware
Os Instrumentos de Prep Dirigido a Massa de Acesso de Acesso Aberto consistem do seguinte: 1 bomba Waters 600 Gradient 1 injector/colector Waters 2767 1 Waters Reagent Manager 1 Espectrómetro de Massa MicroMass ZQ 1 colector de resíduos - Gilson Aspec 1 detector de UV Gilson 115 pós-fracção 1 Sistema Computador.
Software
MicroMass MassLynx v4.0 Coluna A coluna usada é tipicamente uma coluna Supelco LCABZ++ cujas dimensões são 20 mm de diâmetro interno por 100 mm de comprimento. O tamanho de partícula da fase estacionária é 5 mm.
Solventes A : Solvente aquoso = água + ácido fórmico 0,1% B : Solvente orgânico = MeCN:água 95:5 + ácido fórmico 0,05% ΡΕ2041093
Solvente de caracterização = MeOH:água 80:20 + acetato de amónio 50 mmol
Solvente de lavagem da agulha = MeOH:água:DMSO 80:10:10 Métodos
Um de cinco métodos pode ser usado dependendo do tempo de retenção analitico do composto de interesse.
Todos têm um tempo de corrida de 15 minutos, o qual compreende um gradiente de 10 minutos seguido por um jorro na coluna de 5 minutos e passo de reequilibração.
MDP 1,5-2,2 = 0-30% B MDP 2,0-2,8 = 5-30% B MDP 2,5-3,0 = 15-55% B MDAP 2,8-4,0 = 30-80% B MDP 3,8-5,5 = 50-90% B
Caudal
Todos os cinco métodos têm uma caudal de 20 mL/min. (II)
Hardware Módulo de Gradiente Binário Waters 2525 Bomba de Caracterização Waters 515 Módulo de Controlo de Bomba Waters Injector Colector Waters 2767
Gestor Fluidico de Coluna Waters 52 ΡΕ2041093
Waters 2996 Photodiode Array Detector Espectrómetro de Massa Waters ZQ Colector de fracção Gilson 202 Colector de resíduo Gilson Aspec
Software
Waters MassLynx versão 4 SP2 Coluna
As colunas usadas são Waters Atlantis, as dimensões da qual são 19 mm x 100 mm (pequena escala) e 30 mm x 100 mm (grande escala) . O tamanho de partícula da fase estacionária é 5 mm.
Solventes A : Solvente aquoso = água + ácido fórmico 0,1% B : Solvente orgânico = Acetonitrilo + ácido fórmico 0,1% Solvente de caracterização = metanol:água 80:20 Solvente de lavagem da agulha = metanol Métodos Há cinco métodos usados dependendo do tempo de retenção analítico do composto de interesse. Eles têm um tempo de corrida de 13,5 minutos, o qual compreende um gradiente de 10 minutos seguido por um jorro na coluna de 3,5 minutos e passo de reequilibração. 53 ΡΕ2041093
Grande/Pequena Escala 1,0-1,5 = 5-30% B Grande/Pequena Escala 1,5-2,2 = 15-55% B Grande/Pequena Escala 2,2-2,9 = 30-85% B Grande/Pequena Escala 2,9-3,6 = 50-99% B
Grande/Pequena Escala 3,6-5,0 = 80-99% B (em 6 minutos seguido por 7,5 minutes de jorro e reequilibração)
Caudal
Todos os métodos MDAP acima têm uma caudal de ou 20 mL/min (Pequena Escala) ou 40 mL/min (Grande Escala).
Gradientes rasos
Grande 1, 5 a 2, 3 min = 13-29% B Grande 1, 9 a 2, 3 min = 25-41% B Grande 2, 3 a 2, 6 min = 37-53% B Grande 2, 6 a 3, 1 min = 49-65% B Grande 3, 1 a 3, 6 min = 61-77% B
Condições usadas para NMR
Hardware
Bruker 400MHz Ultrashield Bruker B-ACS60 Autosampler Bruker Advance 400 Console Bruker DPX250 Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600 54 ΡΕ2041093
Software
Interface do utilizador - NMR Kiosk Software de controlo - XWin NMR versão 3.0
Cromatografia A menos que indicado de outra maneira, toda a cromatografia em coluna foi realizada usando colunas de sílica.
Abreviaturas BINAP - (6)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno BOC - terc-butiloxicarbonilo tBuOH - terc-butanol CC14 - tetracloreto de carbono CDC13 - deuterioclorofórmio
CuCl - cloreto de cobre (I) 1,2-DCE -1,2-dicloroetano, DCM - diclorometano
Dibal-H - hidreto de diisobutilalumínio DME -1,2-dimetoxietano DMF - N, IV-dimetilf ormamida DMSO - dimetilsulfóxido DMSO-d6 - dimetilsulfóxido-d6
Et20 - éter dietílico
EtOAc - acetato de etilo
EtOH - etanol HC1 - ácido clorídrico, cloreto de hidrogénio HOBt 1-hidroxibenzotriazole 55 ΡΕ2041093 H2S04 - ácido sulfúrico KOH - hidróxido de potássio
MeOH - metanol
MgSCt - sulfato de magnésio
MnCg - dióxido de magnésio
NaCl - cloreto de sódio
NaHCCg - hidrogenocarbonato de sódio
NalCg - periodato de sódio
NaOH - hidróxido de sódio
Na2S04 - sulfato de sódio NH3 - amónia
Pd/C - paládio sobre carvão vegetal PS-Trisamina
Pt/C - platina sobre carvão vegetal SCX - permutador catiónico forte TFA - ácido trifluoroacético THF - tetra-hidrofurano THMD - 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanediona
Xantphos - 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Descrição 1 (2S)-2-Metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dl)
56 ΡΕ2041093
Uma mistura de 4-nitrobenzaldeído (15,1 g, 0,1 mol), hidrocloreto de (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxi-lato de 1, (21,3 g, 0,09 mol), trietilamina (15 mL, 0,108 mol) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (42,4 g, 0,2 mol) em 1,2-DCE (500 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Solução aquosa saturada de NaHCCg (200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 20-30 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas e concentradas. A cromatografia em coluna eluindo com EtOAc 0-20%/hexano deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo pálido o qual cris' tali: 50U em repouso (25,61 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 8, 19 (2H, d) , 7, 53 (2H, d) , 4,21 (1H, br.s) , 3, 83 (1H, d) , 3, 62 (1H, d) , 3, 50 (1H, d) , 3,13 (1H, td) , 2,74 (1H, m) , 2, 54 (1H, m) , 2, 20 (1H, dd) , 2,08 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1, 25 (3H, d) .
Descrição 1: Método Alternativo (A) (2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dl)
Uma mistura de 4-nitrobenzaldeido (30,22 g, 0,2 mol), (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dime-tiletilo(40,06 g, 0,2 mol) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (85 g, 0,4 mol) in 1,2-DCE (1L) foi agitada à temperatura ambiente durante o fim-de-semana. A mistura reaccional foi tratada com porções de solução de NaHCCh 57 PE2041093 (400 mL) ao longo de um período de 2 h. Após outros 30 min, a camada orgânica foi separada, lavada com água salgada, seca e concentrada para dar um óleo viscoso amarelo pálido. A purificação por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc 0%, 10% e em seguida 20%/hexano produziu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido cristalino amarelo (61,1 g).
Descrição 2 (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2)
TJ CH, «Μ, A (25)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-pipera-zinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dl) (4,62 g, 13,78 mmol) e KOH (7,79 g, 138,8 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado catalisador Pd 10%/C húmido (água 50% m/m) (4 g) e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 40 min. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi repartido entre DCM e água e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (x2) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas e concentradas para darem o composto mencionado em título na 58 ΡΕ2041093 forma de uma goma incolor (4,14 g) a qual foi usada no passo s eguinte sem purificação adi .cional. 5h (CDC13, 400 MHz) 7,10 (2 H, d), 6,64 (2H, d) , 4 ,16 (1H, br . s) , 3, 78 (1H, d), 3, 62 (2H, s) , 3,42 (1H, d) , 3,28 (1H, d) , 3, 08 (1H, td) , 2,74 (1H, m) , 2,58 (1H, m) , 2,06 (1H, dd) , 1, 95 1—1 1,46 (9H, s), 1,21 (3H, d) #
Descrição 2: Método Alternativo (A) (2S)-4-[(4-Aminofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) A (2S)-2-meti1-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-pipera-zinocarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (Dl) (15 g, 44,8 mol) em MeOH (150 mL) e água (150 mL) a 80 °C foi adicionado cloreto de amónio (11,9 g, 0,224 mol) e pó de ferro (7,5 g, 0,134 mol) com agitação vigorosa. A reacção foi agitada a 80 °C durante 2 h em seguida filtrada através de Celite® enquanto ainda quente e o bolo do filtro foi lavado com DCM adicional. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi lavada com DCM (x3) . As camadas de DCM foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatograf ia em coluna. A eluição com EtOAc 20-70%/éter de petróleo deu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (9,46 g) .
Descrição 2: Método Alternativo (B) (2S)—4—[(4-Aminofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) 59 ΡΕ2041093
Uma mistura de (2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)me- til]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dl) (21,62 g, 0,0644 mol), trietilamina (40 mL) e catalisador de Pt 5%/C (21 g, 56% m/m água) em MeOH (400 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante a noite. O catalisador foi removido por filtração e lavado com mais MeOH. O filtrado foi concentrado, redissolvido em DCM (200 mL) e lavado com solução de NaOH 2 Μ. A lavagem aquosa foi reextraida com DCM (x2, 100 mL) e todas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas e concentradas para darem o composto mencionado em titulo (19,53 g) a qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Descrição 3 (2S)-2-Metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3)
A (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-l-pipera-zinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (4,14 g, 13,56 mmol) em MeOH seco (80 mL) a 50 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado paraformaldeido (1,22 g, 60 PE2041093 40,67 mmol) e metóxido de sódio (3,65 g, 67,78 mmol). A mistura foi agitada durante 24 h em seguida tetra-hidretoborato de sódio (1,54 g, 40,67 mmol) foi adicionado em porções e a reacção foi agitada a 50 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, acetona (10 mL) foi adicionada e o solvente foi removido em vácuo. O residuo foi repartido entre DCM e água e a fase orgânica foi lavada com água salgada, em seguida secas e concentradas. A cromatografia em coluna deu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor cristalino (3, 73 g) . δΗ (CDC1 3 t 400 MHz) 7,13 (2H, d) , 6, 57 (2H, d), 4,16 (1H, br.s), 3 ,78 (1H, d) , 3, 67 (1H , br • s) , 3,42 (1H, d), 3,30 (1H, d), 3, 08 (1H, td) , 2,83 (3H, s) , 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2, 06 (1H, dd) , 1, 94 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d).
Descrição 3: Método Alternativo (A) (2S)-2-Metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3).
Uma mistura de (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (7,45 g, 24,43 mmol), paraformaldeído (2,202 g, 73,28 mmol) e metóxido de sódio (6,597 g, 122,13 mmol) em metanol (150 mL) sob uma atmosfera de azoto foi aquecida a 50 °C durante o fim-de-semana. Após arrefecimento, tetra-hidreto-borato de sódio (1,848 g, 48,85 mmol) foi adicionado e a mistura reaccional foi aquecida a 50 °C durante 1 h em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Acetona foi adicionada até não ser observado mais borbulhamento e em ΡΕ2041093 seguida a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi repartido entre DCM e água e a camada aquosa foi reextraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram diluídas com MeOH (aprox. 20 mL) para ajudar à solubilidade, secas e concentradas para produzirem o composto mencionado em título na forma de um sólido branco esbranquiçado (7,77 g) .
Descrição 3: Método Alternativo (B) (2S)-2-Metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (2S)-4-[(4-Aminofenil)metil]-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (19,53 g, 0,0639 mol) em MeOH seco (300 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente foi tratado com paraformaldeído (5,76 g, 0,1918 mol) e metóxido de sódio (17,27 g, 0,3197 mol). A mistura reaccional foi aquecida a 50 °C, agitada durante a noite em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Tetra-hidretoborato de sódio (7,26 g, 0,1918 mmol) foi adicionado em porções e a mistura reaccional foi em seguida reaquecida até 50 °C e agitada durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 24 h, em seguida concentrada e redissolvida em DCM (200 mL). Solução aquosa saturada de NaHCCt (200 mL) foi adicionada em porções com agitação e no completamento da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 0,5 h. A fase de DCM foi separada, lavada com água salgada, seca (MgSCU) e concentrada para dar um óleo amarelo o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 62 ΡΕ2041093 0%, 10% e em seguida 20%/hexano produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo o qual cristalizou em repouso (16,7 g).
Descrição 4 (2R)-2-Metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4)
0 composto mencionado em titulo foi preparado a partir de 4-nitrobenzaldeído e hidrocloreto de (2R)-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo usando um método semelhante ao descrito para Dl na Descrição 1. MS (ES + ) : 280,2, 236, 3, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 5 (2R)-4-[(4-Aminofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D5)
63 ΡΕ2041093 O composto mencionado em título foi preparado a partir de (2R)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4) usando um método semelhante ao descrito para D2 na Descrição 2, contudo solução aqa 2 M de KOH foi usada em vez de KOH sólido e o tempo de reacção foi de 40 minutos. MS (ES) : MH+ 306,2, MNa+ 328,2.
Descrição 6 (2R)-2-Metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D6).
CH, 0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2R)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D5) usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A, contudo a reacção foi aquecida a 50 °C durante 48 h antes da adição de tetra-hidretoborato de sódio. δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,13 (2H , d), 6,57 (2H, d), 4,16 (1H, m) , 3,78 (1H, d) , 3,42 (1H , d), 3,29 (1H, d), 3,08 (1H, td) , 2,83 (3H, s) , 2,75 (1H , m) , 2,59 (1H, m) , 2,07 (1H, dd) , 1,94 (1H, m) , 1,45 64 ΡΕ2041093 (9Η, s), 1,21 (3H, d). MS (ES+) : 342,3 (MNa+) , 220,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 7 (2R,6S)-2,6-Dimetil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D7) O composto mencionado em titulo podem ser preparados usando um método semelhante ao descrito para Dl.
Descrição 7: Método Alternativo (A) (2R,6S)-2,6-Dimetil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D7)
(3R, 5S)-1-[(4-Nitrofenil)metil]-3,5-dimetilpipe- razina (D82) (4,278 g, 17,17 mmol) foi dissolvida em dioxano (180 mL) e foram adicionados Boc anidro (7,494 g, 34,34 mmol) e solução aguosa saturada de NaHCCt (60 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite; a mistura foi filtrada e o bolo do filtro lavado com DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo repartido entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e a camada 65 ΡΕ2041093 aquosa foi extraída com DCM (x2) . As camadas de DCM foram combinadas e secas para produzirem um óleo amarelo (9,614 g). A mistura foi purificada pela passagem através de um cartucho SCX para produzir um óleo amarelo (4,787 g) o qual era uma mistura do composto mencionado em titulo e D82 por reagir. Este conjunto foi dissolvido em DCM (60 mL) e trietilamina (2,936 mL) foi adicionada seguido por Boc anidro (4,612 g, 21,13 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob árgon. PS Trisamina® (6 g) foi adicionado e a mistura deixada em agitação durante 30 min; o polímero foi separado por filtração e o solvente foi removido para produzir um óleo amarelo (6, 5621 g) · A purificação por cromatografia em coluna eluindo com Et20 0-50%/éter de petróleo deu um sólido amarelo pálido (5,245 g). Este sólido foi dissolvido em MeOH e passado para baixo através de um cartucho SCX (70 g) o qual foi jorrado com MeOH seguido por NH3 2 M em MeOH. O solvente foi removido para produzir um sólido amarelo (3,833 g) o qual foi ainda purificado por cromatografia em coluna. A eluição com Et20 0-50%/éter de petróleo deu o composto mencionado em título na forma de um sólido creme esbranquiçado (2, 624 g) . MS (ES + ) : 294,3, 250,3, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 8 ([2R,6S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2,6-dimetil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8) 66 ΡΕ2041093
A uma solução de (2R,6S)-2,6-dimetil-4-[(4-nitro-fenil)metil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D7) (2,62 g, 7,53 mmol) em MeOH (25 mL) e água (25 mL) aquecida a 80 °C foi adicionado pó de ferro (1,26 g, 22,54 mmo1) e cloreto de amónio (2,01 g, 37,58 mmo1). A reacção foi agitada vigorosamente a 80 °C durante 1,5 h e
em seguida os resíduos de ferro foram removidos por filtração através de Celite®. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo repartido entre DCM e água. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar o produto cru na forma de uma espuma amarela (2,01 g) . A cromatografia em coluna eluindo com Et20 0-100%/éter de petróleo deu o composto mencionado em título (1,694 g). Ôh (CDC13, 400 MHz) 7,12 (2H, d), 6,64 (2H, d), 4,05 (2H, m) , 3,64 (2H, br s) , 3,36 (2H, s) , 2,59 (2 h, d), 2,06 (2H, dd) , 1,46 (9H, s), 1,27 (6H, d). MS (ES) : MH+ 320,3, MNa+ 342,3.
Descrição 9 (2R,6S)-2,6-Dimetil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l~ -piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D9) 67 ΡΕ2041093
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2R,6S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2,6-dimetil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D 8) usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A, contudo a reacçao foi aquecida a 50 °C durante 48 h antes da adição de tetra-hidretoborato de sódio e em seguida durante 1 h após adição. Mais paraf ormaldeído (1 eq) e metóxido de sódio (leq) foram adicionados; a reacção foi aquecida a 50 °C durante 12 h; mais tetra-hidretoborato de sódio (1 eq) foi adicionado e a reacção foi aquecida a 50 °C durante 1 h. δΗ (CDC13 , 400 MHz) 7,16 (2H, d) , 6, 57 (2H, d), 4,05 (2H, m) , 3,70 (1H, br s) , 3,36 (2H, s) , 2, 82 00 s) , 2,59 (2H, d), 2,06 (2H, dd) , 1,49 (9H, s) , 1, 27 (6H, d) . MS (ES + ) : 356,3 (MNa+) , 234,3, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 10 1,1-Dimetiletilo 4-[(4-nitrofenil)metil]—1— -piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D10)
PE2041093 O composto mencionado em título foi preparado a partir de 4-nitrobenzaldeído e 1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo usando um método semelhante ao descrito para Dl na Descrição IA, contudo o produto foi purificado por cromatografia em coluna seguido por passagem através de uma coluna SCX eluindo com MeOH em seguido NH3 2 M in MeOH. MS (ES + ) : 266, 1, 222,2, nenhum ião molecular (MH+) observado .
Descrição 11 1,1-Dimetiletilo 4-[(4-aminofenil)metil]-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dll)
O composto mencionado em título foi preparado a partir de D10 usando um método semelhante ao descrito para D8 na Descrição 8, contudo nenhuma cromatografia em coluna foi requerida. MS (ES) : MH+ 292,1, MNa+ 314,2.
Descrição 12 4-{[4-(Metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D12) ΡΕ2041093 69
Ν' *Χχ
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de Dll usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A , contudo a reacção foi aquecida a 50 °C durante a noite antes da adição de tetra-hidretoborato de sódio e nenhuma cromatografia em coluna foi requerida. Ôh (CDC13, 400 MHz) 7,11 (2H, d), 6,57 (2H, d), 3,69 (1H, br.s), 3,40 (6H, m), 2,83 (3H, s), 2,36 (4H, m), 1,45 (9H, s) [valores δ corrigidos para TMS referenciado incorrecta-mente em 0,58 ppm no espectro]. MS (ES+) : 206,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 13 6-[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridinocarboxilato de etilo (D13)
O'
Hidreto de sódio (0, 653 g, 60% em óleo mineral 16,338 mmol) foi suspenso em DMF (10 mL) sob árgon, e 4-fluorofenol (0,915 g, 8,169 mmol) foi adicionado em duas porções. A mistura foi agitada durante 20 minutos em 70 ΡΕ2041093 seguido 6-cloro-3-piridinocarboxilato de etilo (1,515 g, 8,169 mmol) foi adicionado em conjunto com DMF adicional (4 mL) adicionado para ajudar na solubilidade. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2,5 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e água (30 mL) foi adicionada. A solução foi acidificada até pH 3 com HC1 2 M e extraída com acetato de etilo (x3) . As camadas de acetato de etilo combinadas foram secas e concentradas para produzirem um óleo castanho. O produto cru foi purificado por cromatografia. A eluição com um gradiente de Et20 0-25%/éter de petróleo deu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,284 g) . δΗ (CDCls, 400 MHz) 8,81 (1H, dd) , 8,28 (lH,dd), 7,11 (4H, m) , 6,95 (1H, d), 4,37 (2H, q) , 1,38 (3H, t) . MS (ES) : MH+ 262,2.
Descrição 14 Ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinocarboxilic (D14)
6-[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridinocarboxilato de etilo (D13) (0,275 g, 1,054 mmol) foi recebido em 1,4--dioxano (5 m L) e hidróxido de lítio (0,050 g, 2,109 mmol) foi dissolvido em água. As duas soluções foram combinadas e agitadas à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi 71 ΡΕ2041093 acidificada até pH 5 com HC1 2 M e concentrada. O resíduo foi recebido em acetato de etilo, seco e concentrado para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido creme/branco (0,233 g). Ôh (DMSO-d6, 400 MHz) 13,20 (1H, bs), 8,65 (1H, dd) , 8,28 (1H, dd) , 7,26 (4H, m) , 7,12 (1H, d). MS (ES) : MH+ 234,2, (M-H+) 232,1.
Descrição 14: Método Alternativo (A) Ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinocarboxilic (D14)
Uma mistura de 4-fluorofenol (96,8 g) , 6-cloro-piridina-3-carboxilato de metilo(30 g) e carbonato de césio (285,3 g) em DMSO (875 m L) foi agitada e aquecida a 130 °C ao longo de um período de 1,75 h e em seguida arrefecida durante a noite. A mistura reaccional foi reaquecida a -150 °C ao longo de um período de 1,5 h, mantida a esta temperatura durante -1 h, em seguida arrefecida até -40 °C e vertida em água (4 L). A solução aquosa foi extraída com éter (1,0 L) e em seguida ajustada até pH 7-8 por adição de HC1 2 Μ. A solução foi extraída com mais éter (2x1,0 L), em seguida ajustada até pH 2 por adição de HC1 2 M causando precipitação de um sólido. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco durante a noite a 40 °C em vácuo para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido bege/cor de rosa (36,7 g).
Descrição 15 (2R,6S)-4-({4-[{[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]-carbonil}(metil)amino]feniljmetil)-2,6-dimetil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D15) ΡΕ2041093 72
Passo 1: Ácido 6- (4-fluorofenil)-2-metil-3-piri- dinocarboxílico (0,2 g, 0,866 mol) foi suspenso em DCM (14 m L) e DMF (1 gota) foi adicionada. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e cloreto de oxalilo (0,226 mL, 2,598 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 5 minutos. A mistura foi aquecida a 40 °C durante 90 minutos. A mistura foi deixada arrefecer e o solvente foi removido sob vácuo para dar cloreto de 6-(4-fluorofenil)-2--metil-3-piridinocarbonilo na forma de um sólido amarelo (0,270 g) o qual foi usado directamente no Passo 2.
Passo 2: 0 cloreto de ácido do Passo 1 foi recebido em DCM (3 m L) e adicionado a uma solução de (2R, 65)-2,6-dimetil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-pipe-razinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D9) (0,23 g, 0, 693 mmol) em DCM (2 m L) . Trietilamina (0,193 mL, 1,386 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluida com DCM e lavada com água. A camada aquosa foi reextraida com DCM (x2) e as camadas orgânicas combinadas 73 PE2041093 foram secas e concentradas. O produto cru foi purificada por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 0- 50%/petróleo produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (0,331 g) · δΗ (CDCls, 400 MHz) 7,89 (2H, m) , 7,36 (1H, r m) , 7,26 (1H, m) , 7,19 (2H, m) , 7,10 (2H, t) , 6,99 (2H, 3 o o (2H, m) , 3, 53 (3H, s) , 3, 34 (2H, s) , 2,58 (3H, , s), 2,44 (2H, d) , 2,05 (2H, m) , 1,44 (9H, s) , h-1 1—1 co (6H, d). MS (ES) : MH+ 547, 3.
Descrição 16 (2S)-4-({4-[({6-[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)-(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D16)
Passo 1: Ácido 6-[ (4-fluorofenil)oxi]-3-piridi-nocarboxílico (D14) (0,232 g, 0,994 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (6 mL) e cloreto de tionilo (0,363 mL, 4, 972 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida em refluxo durante 3,5 h, em seguida arrefecida e concentrada em vácuo. DCM foi adicionado ao resíduo o qual foi em seguida reconcentrado para produzir cloreto de 6- [ (4-fluorofenil)oxi]-3-piridinocarbonilo na forma de um 74 ΡΕ2041093 óleo amarelo (0,252 g) o qual foi usado directamente no Passo 2.
Passo 2: 0 cloreto de ácido do Passo 1 foi recebido em DCM (3 mL) e adicionado a (2S)-2-metil-4-{[4--(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1--dimetiletilo (D3) (0,288 g, 0, 904 mmol) em DCM (3 mL) . Trietilamina (0,251 mL, 1,808 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com DCM e lavada com água. A parte aquosa foi extraida com DCM (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de EtOAc 0-50%/éter de petróleo deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor (0 ,51 .8 g) . δΗ (CDCls , 400 MHz) 8,07 (1H, m) , 7, 65 (1H, dd) , 7, 24 (2H, d) , 7,03 (6H, m) , 6 ,70 (1H, d) , 4, ,18 (1H, br . s) , 3, 80 (1H, d) , 3,48 (3H, s) , 3,46 (1H, d) , 3,34 (1H, d) , 3, 08 (1H, td) , 2,70 (1H, d) , 2,50 (1H, d) , 2,10 (1H, dd) , 2, 00 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,20 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 535,3.
Descrição 16: Método Alternativo (A) (2S)-4-({4-[({6-[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D16) Ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinocarboxíli-co (D14) (20,1 g, 0,0862 mol) foi dissolvido em 1,4-dioxano 75 ΡΕ2041093 (400 mL) e cloreto de tionilo (28,5 mL, 4, 972 iranol) foi adicionado cuidadosamente. A mistura foi aquecida lentamente até refluxar e agitada durante 4,5 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e concentrada. Dioxano (200 mL) foi adicionado e a solução foi reconcentrada (x2) para dar cloreto de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridino-carbonilo cru o qual foi redissolvido em DCM (250 mL). Isto foi adicionado gota a gota a uma solução de (25)-2-metil-4--{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (25 g, 0,0783 mol, preparado em três lotes diferentes de acordo com o método D3B e consolidado) e trietilamina (14 mL, 0, 1004 mol) em DCM (250 mL) arrefecida num banho de gelo/água ao longo de 30 min. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante ~15h. A mistura reaccional foi lavada com solução 2 M de NaOH (2x200 mL) e água salgada, em seguida seca sobre MgSCq e concentrada em vácuo para dar uma espuma/goma castanha. O produto cru foi purificado por cromatografia para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma incolor (32,39 g).
Os compostos tabelados D17, D40 e D41 foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos na Descrição 15 usando o precursor anilina apropriado e ácido carboxilico apropriado. Os compostos tabelados D18-D53 (exceptuando D40 e D41) foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos na Descrição 16 usando o precursor anilina apropriado e ácido carboxilico apropriado . - 76 - ΡΕ2041093
Descç Precursor Estrutura Nome Comentário do Método anilina Passo 1 Passo 2 MH* D17 D3 #f|y (2S)-4-({4-[{ [6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D15, contudo tempa/tempo de reacção: 0 °C/20 min em seguida temperatura ambiente/1 h Método semelhante a D15, contudo purificação adicional por MDAP 519,2 Dl 8 D3 (2S)-2-metil-4-{[4-(metilf [6-(4-morfolinil)-3-piridinil]carbonil}-amino)fenil]metil}-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 510 Dl 9 D3 (2S)-4-({4-[[(4'- fluoro-4- bifenilil)carbonil]-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, durante a noite, em seguida refluxo, 3 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 518,2 - 77 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D20 D2 (2S)-4-{[4-({[6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-amino)fenil]metil}-2-metil-l-piperazíno-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, *3h Método semelhante a D16 519,4 D21 D3 Ay lúyi y (2S)-4-({4-[({l-[(3-fluorofenil)carbonil]-4-piperidinil}carbonil) (metil)amino]fenil} metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, 0,5 h Método semelhante a D16 553,3 D22 D3 #Ly V (2S)-4-({4-[({l-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidinil}carbonil)-(metil)amino]fenil]-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, 1 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 539,3 D23 D3 Ay MA V)l Λτϊ \ (2S)-4-({4-[{ [l-(4-clorofenil)-4-piperidinil] carbonil} (metil)-amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, 1 h Método semelhante a D16 541,4 - 78 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D24 D3 A) (2S)-2-metil-4-{[4-(metilf [6-(l-piperidinil)-3-piridinil]carbonil}-amino)fenil]metil}-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo temp. de reacção: temperatura ambiente Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h 508,4 D25 D3 (2S)-4-({4-[{ [6-(2-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção:40 min Método semelhante a D16 519,2 D26 D3 (2S)-4-({4-[{ [6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil)-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1,5 h Método semelhante a D16 551,3 - 79 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D27 D3 % * Vyyf (2S)-4-({4-[{[6-(3,4-difluorofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 0,75 h Método semelhante a D16 551,3 D28 D3 (2S)-4-({4-[{ [6-(3-fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 0,75 h Método semelhante a D16 533,2 D29 D3 (2S)-4-({4-[({4-[(3-fluorofenil)oxi]fenil}-carbonil)(metil)amino]-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, 4 h; 50 °C, 3 h, 100 °C, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: -4 h 534,3 ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D30 D3 (2S)-4-({4-[{[6-(3-cianofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: -3 h. Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 540,3 D31 D3 (2S)-4-({4-[{ [6-(4-cianofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: -3 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 540,3 D32 D3 (2S)-4-({4-[({4-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}-carbonil)(metil)amino]-fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: 100 °C, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 534,2 - 81 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D33 D3 (2S)-4-({4-[({2-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}-carbonil)(metil)amino]-fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: 100 °C, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim--de-semana 534,2 D34 D9 Ψγ 1,1-dimetiletilo (2R,6S)-4-({4-[( [6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2,6-dimetil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: -3 h. Método semelhante a D16 533,3 D35 D3 : Ç (2S)-4-({4-[({4-[(2-fluorofenil)oxi]fenil}-carbonil)(metil)amino]-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: 100 °C, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 3 h e sem cromatografia em coluna 534,2 - 82 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D36 D3 Ay ^ vi (2S)-4-({4-[({3-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}-carbonil)(metil)amino]-fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: 100 °C, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção:, 3 h e sem cromatografia em coluna 534,2 D37 D3 tUyi (2S)-4-({4-[({3-[(3-fluorofenil)oxi]fenil}-carbonil)(metil)amino]-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: 100 °C, durante a noite Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 2 h e sem cromatografia em coluna 534,2 D38 D3 «ΛΛ y (2S)-4-({4-[{ [2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-pirimidinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h. Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção:12 h 534,3 - 83 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D39 D3 (2S)-4-({4-[{[2-(4-fluorofenil)-5-pirimidinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção:, 3 h e sem cromatografia em coluna 520,3 D40 D6 1,1-dimetiletilo (2R)-4-(f4-[f[6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D15 Método semelhante a D15 533,3 D41 D6 «$|â/ i^A 1,1-dimetiletilo (2R)-4-({4-[{[6- (4-fluoro-fenil)-3-piridinil]-carbonil}(metil)amino]-fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D15 Método semelhante a D15 519,3 ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D42 D3 (2S)-4-({4-[[(4'-fluoro-3-bifenilil)-carbonil](metil)amino]-fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim-de-semana 518,3 D43 D3 ί|ργ!> (2S)-4-({4-[ [ (4'-fluoro-2-bifenilil)-carbonil](metil)amino]-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim-de-semana 518,3 D44 D3 (2S)-4-({4-[{ [6-(2-cianofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]feniljmetil) -2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16 541,3 D45 D12 1,1-dimetiletilo 4-({4-[{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]feniljmetil) -1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: 100 °C, 1 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: -4 h 505,3 - 85 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D46 D12 1,1-dimetiletilo 4-({4-[{[6-(3-fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]-carbonil}(metil)amino]-fenil}metil)-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16 realizado à temperatura ambiente, durante a noite: em seguida 50 °C, 2 h. Cloreto de tionilo extra (2 eq.) foi adicionado, em seguida aquecido a 50 °C, 2 h e 75°C, 2 h. Método semelhante a D16 519,3 D47 D81 «nV/W (2S)-4-({4-[{ [6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]-2-metil-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1,5 h. Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 4 dias 533,3 D48 D3 (2S)-4-({4-[{ [6-(3-cianofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1,25 h. Método semelhante a D16 526,3 ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D49 D3 Y (2S)-4-({4-[{[6-(2-cianofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1,25 h. Método semelhante a D16 526,2 D50 D64 \y (2S)-4-({3-fluoro-4-[ {[6- (3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1-2 h. Método semelhante a Dl 6 mas sem manipulação aqa. Mistura reaccional concentrada purificada direc-tamente por cromatografia em coluna 537,1 D51 D3 (2S)-4-({4-[({l-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-piperidinil}carbonil)-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: -1 h. Método semelhante a D16 557,2 - 87 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D52 D3 4|γ (2S)-4-({4-[({l-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidinil}carbonil)-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 50 min. Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: "1,5 dias 539,9 D53 D67 \ (2S)-4-({2-fluoro-4-[ {[6- (3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1-2 h. Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: durante o fim-de-semana. Sem manipulação aqa -mistura reacci-onal concentrada e purificada directamente por cromatografia em coluna 537,2 PE2041093
Descrição 54 (2S)-4-({4-[[(6-Cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo(D54)
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,4 g, 1,254 mmol) foi recebido em DCM (4 mL) sob árgon. Cloreto de 6-cloro-3-piridinocarbonilo (0,243 g, 1,379 mmol) em DCM (4 mL) e trietilamina (0,348 mL, 2,508 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada aguosa foi extraída com DCM (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas até um óleo amarelo pálido. 0 produto cru foi purificado por cromato-grafia em coluna. A eluição com um gradiente de 0-50% de EtOAc/éter de petróleo produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma/goma branca (0,601 g) . δκ (CDC1 3, 40 0 MH z) 8, 21 (1H, d), 7, 61 (1H, dd) , 7,25 (2H, d) , 7, 16 (1H, d) , 6, 99 (2H, d), 4, 18 C 1H, br.s) , 3, 80 (1H, d) , 3, 50 (3H, s) , 3 ,47 (1H, d), 3 ,34 (1H, d) , 3, 10 (1H, td) , 2, 70 (1H, d) , 2 ,49 (1H, d), 2 ,10 (1H, dd) , 2,00 (1H, m) , 1, 46 (9H, s) , 1, 20 (3H, d). MS (ES) : MH+ 459 ,2. 89 ΡΕ2041093
Descrição 55 (2S)-4-({4-[({6-[(2-Fluorofenil)oxi]-3--piridiniljcarbonil)(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D55)
(25)-4-({4-[[(6-Cloro-3-piridinil)carbonil](metil) amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (D54) (0,1 g, 0,218 mmol) e 2-fluorofenol (0,025 g, 0,436 mmol) foram dissolvidos em DMF(5 mL). Carbonato de potássio (0,06 g, 0,436 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite em seguida a 130 °C durante 7 h. A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir um óleo castanho. 0 produto cru foi purificado por MDAP para produzir o sal de ácido fórmico. O sal foi recebido em DCM e lavado com NaHCCh sat°. A camada de DCM foi seca e concentrada para produzir o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0, 038 g) . Ôh (CDCI3, 400 MHz) 8,02 (1H, d), 7,68 (1H, dd) , 7,23 (2H, d), 7,15 90 PE2041093 (4H, m) , 6,98 (2H, d) , 6,78 (1H, d) , 4, 18 (1H, br.s), 3,80 (1H, d), 3,48 (3H, s) , 3,46 (1H, d) , 3,33 (1H, d)" 3,08 (1H, td) , 2,69 (1H , d) , 2,51 (1H, d), 2,10 (1H, dd) , 1,98 (1H, m) , 1,4 6 (9H, s) , 1,20 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 535,3.
Descrição 56 (2S) -4-({4-[({6-[(3-Fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D56)
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S) 4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil] (metil) amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1--dimetiletilo (D54) e 3-fluorofenol de uma maneira semelhante ao descrito para D55 na Descrição 55, produzindo o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (0,057 g). MS (ES): MH+ 535,3.
Descrição 57 (2S)-4-({4-[({6-1(3-Cianofenil)oxil-3-piridinilJ-carbonil)(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D57) 91 ΡΕ2041093
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D54) e 3-cianofenol de uma maneira semelhante ao descrito para D55 na Descrição 55, contudo a tempa/tempo de reacção foi de 130 °C durante 24 h e a purificação foi realizada por cromatografia em coluna. Isto deu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,184 g). MS (ES): MH+ 542,3.
Descrição 58 (2S)-4-({4-[({6-[(4-Fluorofenil)amino]-3-piridinil}-carbonil)(metil)amino]fenilJmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D58)
M BINAP (0,041 g, 0,0654 mmol), carbonato de césio (0,213 g, 0,654 mmol) e acetato de paládio (0,009 g, ΡΕ2041093 0,0436 mmol) foram combinadas em dioxano (1 mL) e sujeitos a ultra-sons durante 1 h sob uma atmosfera de azoto. À mistura vermelha foi adicionada 4-fluoroanilina (0,053 g, 0,479 mmol) e (25)-4-({4-[[ ( 6-cloro-3-piridinil)carbonil]-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D54) (0,2 g, 0,436 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h, o solvente foi removido sob vácuo e o residuos repartido entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi seca e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia. A eluição com um gradiente de 0-70% de EtOAc/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo pálido (0 ,11 .0 g) . δΗ (CDCls , 400 MHz) 8,10 (1H, m) , 7,40 (1H, dd) , 7, 25 (3H, m) , 7 , 02 (4H, m) , 6, 92 (1H, s) , 6, 43 (1H, d) , 4, 18 (1H, br.: s) , 3, 80 (1H, d), 3, 48 (3H, s) , 3, 48 (1H, d) , 3, 36 (1H, d) , 3, ,10 (1H, td), 2,70 (1H, d) , 2,52 (1H, d) , 2, 10 (1H, m) , 1, 98 (1H, m), 1, 85 (1H, br • s) , 1,45 (9H, s) , 1, 20 (3H, d) . MS (ES): MH+ 534, 3.
Descrição 59 (2S)-4-({4-[{[1-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]carbonil}-(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D59)
3 93 ΡΕ2041093
Passo 1: Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-piperidinacarbo-xílico ácido (0,1 g, 0,45 mmol) foi agitado em dioxano (5 mL) e cloreto de tionilo (0,165 mL, 2,25 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 1 h, o solvente foi removido por evaporação, DCM foi adicionado ao residuo o qual foi em seguida reconcentrado para dar cloreto de 1-(4-fluorofenil)-4-piperidinacarbonilo o qual foi usada directamente no Passo 2.
Passo 2: 0 cloreto de ácido do Passo 1 foi recebido em DCM (2,5 mL) e adicionado gota a gota a (25)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,121 g, 0,38 mmol) em DCM (2,5 mL), seguido por trietilamina (0,080 mL, 0,57 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 3 h sob árgon, em seguida o solvente foi removido por evaporação. O residuo foi repartido entre DCM (30 mL) e água (30 mL) . A fase aquosa foi reextraida com DCM (30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para produzirem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo. δΗ (CDC13, r 400 MHz) 7,4 0 (2H, d) , 7, 15 (2H, d) , σ\ 00 ÁD (2H m) , 6, 80 (2H, m) , 4 ,20 (1H, br. , s) , 3, 82 (1H, d) , 3, 50 (4H m) , 3,27 (3H, s) , 3 ,10 (1H, m) , 2,7 '6 (1H , d) , 2,58 ! (1H, d) 2, 35 (3H, m) , 2,17 (1H , m) , 2 , 00 (3H, m) , O Γ" \—1 (2H, d) 1, 46 (9H, s) , 1,22 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 525, .4.
Descrição 60 (2S)-4-({4-[{[6-(3-Fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]fenil)metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D60) 94 PE2041093
Passo 1: Ácido 6-(3-fluorofenil)-3-piridinocar- boxílico (82 m g, 0,376 mmol) foi agitado em dioxano (4 mL) e cloreto de tionilo (0,137 mL, 1,88 mmol) adicionado gota a gota. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 4 0 min em seguida concentrada em vácuo para dar cloreto de 6-(3-fluorofenil)-3-piridinocarbonilo na forma de um sólido branco (0,088 g), o qual foi usado directa-mente no Passo 2.
Passo 2: 0 cloreto de ácido do Passo 1 foi recebido em DCM e adicionado gota a gota a uma mistura de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,1 g, 0,313 mmol) e trietilamina (0,065 mL, 0,47 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante -15 h, em seguida diluida com água e DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto cru, o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (0,127 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 8,51 (1H, d), 7,75 (1H, dd) , 7,67 95 PE2041093 (2H, m) , 7 , 55 (1H, d) , , 7,40 (1H, m) , 7,24 (2H, d) , 7, 08 (1H, m) , 7 , 03 (2H, d) , 4,15 ( 1H, br. s) , 3,78 (1H, d) , 3, 53 (3H, s) , 3 / , 45 (1H, d) , 3,32 (1H, d) , 3,06 (1H, td) , 2, 69 (1H, d) , 2, 49 (1H, d) , 2,09 (1H, dd) , 1,98 (1H, m) , 1, 44 (9H, s) , 1, 16 (3H, d) . MS (ES) : MH + 519, r 3 .
Descrição 61 (2S)-4-({4-[{[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]-carbonil}(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D61)
A 1-hidroxibenzotriazole (63,4 mg, 0,47 mmol) e resina de IV-benzil-iV' -ciclo-hexilcarbodiimida (351,6 mg, 1,6 mmol/g) em DMF (1 mL) foi adicionado ácido 6-(4-fluoro-fenil)-2-metil-3-piridinocarboxílico (72,3 mg, 0,313 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto e (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)-fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0,313 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Resina PS-trisamina (2 eq relativamente ao ácido), resina PE2041093 PS-isocianato (2 eq relativamente à amina) e resina de MP-carbonato (5 eq relativamente a HOBt) foram adicionados e a mistura foi aqitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para remover as resinas que foram em seguida lavadas com DCM adicional. 0 filtrado foi concentrado para dar o produto cru, o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de éter/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo (35 ,2 mg) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 8, 00 (2H, s) , 7, 37 (1H, d) , 7 ,27 (1H, m) , 7,12 (4H, m) , 6 ,98 (2H, s) , 4, 14 (1H, bm) r 3,7 5 (2H, d) , 3,52 (3H, s) , 3, ,40 (1H, d) , 3, 25 (1H, d) , 3 , 03 d h, t) , 2,58 (4H, m) , 2 ,41 (1H, d) , 2, 04 (1H, m) , 1, . 95 (1H, m) , 1, 44 (9H, s) , 1, 13 (3H , d) . MS (ES) : MH+ 533,3.
Descrição 62 (2S)-4-[(3-Fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-l— -piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D62)
Uma solução de 4- (bromometil) -2-fluoro-l-nitro- benzeno (232 mg, 1 mmol) e base de Hiinig (0,192 mL, 1,1 mmol) em DMF (3 mL) foi tratada com (2S)-2-metil-l- -piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (200 mg, 1 mmol) 97 PE2041093 em DMF (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi concentrada, redissolvida em DCM e lavada com água e água salgada, em seguida seca e concentrada. 0 produto cru foi purificada por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc/pentano produziu o composto mencionado em titulo na forma de uma goma incolor (327 mg). §H (CDC13, 400 MHz) 8,03 (1H, m) , 7,34 (1H, dd) , 7, 27 (1H, m) , 4,22 (1H, br. s) , 3,84 (1H, d), 3,58 (1H, d) , 3, 47 (1H, d) , 3, 13 (1H, td) , 2,72 (1H, m) , 2,54 (1H, m) , 2, 22 (1H, dd) , 2,09 (1H , m) , 1,46 (9H, s), 1,26 (3H, d) [ va .lores δ corrigidos para TMS incorrectamente referenciado em 0,62 ppm no espectro].
Descrição 63 (2S)-4-[(4-amino-3-Fluorofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D63)
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de 1,(2S)-4-[(3-fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil--1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D62) usando um método semelhante ao descrito para D2 na Descrição 2, contudo a reacção foi realizada num hidrogenador de fluxo contínuo Η-Cube™ e trietilamina foi usada em vez de KOH 98 ΡΕ2041093 sólido, δ; H (CDCI3, 40 0 MHz) 6, 99 (1H, dd) , KD 00 (1H, dd) , 6, 71 (1H, dd) , 4, 17 (1H, br • s) , 3,79 (1H, d), 3, 67 (2H, br. s) , 3, 40 ( 1H, d) , 3,27 (1H, d), 3,09 (1H, td) , 2,73 (1H, m) , 2,56 (1H , m) OD 0 CM (1H, dd) , 1, 96 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,22 (3H, d) .
Descrição 64 (2S)—4—{[3-Fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D64)
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-[(4-amino-3-fluorofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D63) usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A, contudo a reacção foi aquecida a 50 °C durante a noite antes e após adição de tetra -hidretoborato de sódio. 5h (CDCI3, 400 MHz) 6, 96 (2 H, m), , 6, 61 (1H, m) , 4,17 (1H, br . s) , 3 ,89 (1H, br.s) , 3,79 (1H, d) , 3,41 (1H, d) , 3,28 (1H, d), 3,08 (1H, td) , 2,87 (3H, s) , 2,74 (1H, m) , 2,57 (1H, m), 2,08 (1H, dd) , 1,95 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,22 (3H, d). 99 ΡΕ2041093
Descrição 65 (2S)-4-[(2-Fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D65)
Passo 1: Uma mistura de 2-fluoro-4-nitrotolueno (1,55 g, 10 mmol), N-bromossuccinimida (1,96 g, 11 mmol) e peróxido de benzoílo (0,121 g, 0,5 mmol) em CCI4 (60 mL) foi irradiada com uma lâmpada de 500 W durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada, concentrada e eluida através de uma coluna de silica com EtOAc/pentano para dar uma mistura de produto cru (2,34 g) a qual foi usada no Passo 2.
Passo 2: Uma mistura de 4-(bromometil)-3-fluoro-1-nitrobenzeno (2,11 g) do Passo 1, base de Hunig (1,9 mL, 10,913 mmol) e (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1--dimetiletilo (2 g, 10 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura reaccional foi concentrada, redissolvida em DCM e lavada com água (x2) e água salgada, em seguida seca e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc/pentano produziu o composto mencionado em título na forma de uma goma amarela a qual 100 ΡΕ2041093 cristalizou em repouso (2,11 g) . δπ (CDC13, 400 MHz) 8,03 (1H, dd) , 7,91 (1H, dd) , 7,70 (1H, m) , 4,22 (1H, br.s), 3, 84 (1H, d), 3,61 (2H, m) , 3,12 (1H, td) , 2,74 (1H, m) , 2,57 (1H, m) , 2,27 (1H, dd) , 2,11 (1H, m), 1,46 (9H, s) , 1,25 (3H, d). MS (ES) : MH+ 354,1.
Descrição 66 (2S)-4-[(4-Amino-2-fluorofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D66)
(25)-4-[(2-Fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D65) (2,05 g, 5,801 mmol) foi recebido em metanol (50 mL) e platina 5% em carbono húmida (50% m/m água) (2 g) e trietilamina (8 mL, 58,01 mmol) foram adicionados. A mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 2,5-3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto cru o gual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc/pentano produziu o composto mencionado em titulo na forma de uma goma quase incolor d ,15 g) · δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,11 (1H, t), 6,42 1 (1H, dd) 6, 35 (1H, dd) , 4,17 (1H, br.s), 3,79 (1H , d), 3,72 (2H, s) 3, 43 (2H, m) , 3, 07 (1H, td), 2,74 (1H, m) , 2,58 (1H, d) 2, 14 ( 1H, dd) , 1,99 (1H, m) , 1,45( 9H, s) , 1,20(3H, d) φ 101 ΡΕ2041093
Descrição 67 (2S) -4-{[2-Fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D67)
O composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-[(4-amino-2-fluorofenil)methyo-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D66) usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A, contudo a reacção foi aquecida a 50 °C durante a noite antes da adição de tetra-hidretoborato de sódio e durante 24 h após a adição. δΗ (CDC1 3, 400 MHz) 7,11 (1H, t) , 6, 35 (1H, dd) , 6, 27 (1H, dd) , 4, r 17 (1H, br • s) , 3, 78 (2H, m) , 3, 44 (2H, m) , 3,07 (1H, td) , 2,82 (3H, s) , 2,75 (1H, m) , 2,59 (1H, m) , 2,14 (1H, dd) , 1,99 (1H, m) , 1,44 (9H, s) , 1,21 (3H, d) .
Descrição 68 (2S)-4-({4-[[(6-Cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-3--fluorofeniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D68) 102 ΡΕ2041093
O composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-{[2-fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D64) usando um método semelhante ao descrito para D54 na Descrição 54, contudo nenhuma manipulação aquosa foi realizada. A mistura reaccional foi concentrada e usada directamente no passo seguinte. MS (ES): MH+ 477,11.
Descrição 69 (2S)-4-({3-Fluoro-4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}-carbonil)(metil)amino]fenilJmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D69)
O composto mencionado em título foi preparado a partir de (25)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil) amino]-3-fluorofeniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarbo- PE2041093 xilato de 1,1-dimetiletilo (D68) e 4-fluorofenol usando um método semelhante ao descrito para D55 na Descrição 55, contudo apenas 1 eq de 4-fluorofenol foi adicionado inicialmente, a reacção foi aquecida a 130 °C durante o fim-de-semana, foram adicionados mais 4-fluorofenol (2 eq) e carbonato de potássio (4 eq) e a reacção foi aquecida a 130 °C durante a noite. O produto foi purificado por crornatografia em cc iluna. . δΗ (CDC13 , 400 MHz) 8, 07 (1H, s) , 7, 73 (1H, dd) , 7, 04 (7H, m) , 6,74 (1H, d), 4, ,19 (1H, br • s) , 3, 80 (1H, d) , 3, 43 (4H, m) , 3, 33 (1H, d) , 3, 0 8 (1H, td) , 2, 67 (1H, d) , 2, 49 (1H, d) , 2,13 (1H, dd) , 2, 00 (1H, m) , 1, 45 (9H, s) , 1,2 :i (3H, d) .
Descrição 70 (2S)-4-({4-[[(6-Cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-2--fluorofeniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D70)
O composto mencionado em titulo foi preparado a partir de (2S)-4-{[2-fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D67) usando um método semelhante ao descrito para D54 na 104 ΡΕ2041093
Descrição 54, contudo nenhuma manipulação aquosa foi realizada. A mistura reaccional foi concentrada e usada directamente no passo seguinte. MS (ES): MH+ 477,1.
Descrição 71 (2S)-4-({2-Fluoro-4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}-carbonil)(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D71)
O composto mencionado em titulo foi preparado a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-(metil)amino]-2-fluorofenil}metil)2-metil-l-piperazinocar-boxilato de 1,1-dimetiletilo (D70) e 4-fluorofenol usando um método semelhante ao descrito para D55 na Descrição 55, contudo a tempa/tempo de reacção foi de 130 °C durante 8 h e a purificação foi realizada por cromatografia em coluna. δΗ (CDC13i r 400 MHz) 8,07 (1H, dd) , 7,70 (1H, dd) , 7, 33 (1H t) , 7,05 (4H, m) , 6, 78 (3H, m) , 4,19 (1H, br . s) , 3, 81 (1H d) , 3, 47 (5H, m) , 3, 07 (1H, td) , 2,71 (1H, d) , 2, 53 (1H d), 2,18 (ÍH, dd) , 2,04 (1H, m) , 1,46 (9H , s) , 1,20 (3H, d) . 105 ΡΕ2041093
Descrição 72 (2S)-4-({4-[[(5-Bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]-feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D72)
Passo 1: 5-Bromo-2-piridinocarbonitrilo (1 g, 5,464 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e água (20 mL) e tratado com hidróxido de potássio (1,53 g, 27,32 mmol). A mistura reaccional foi aguecida a 80 °C durante 24 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi recebido em água e acidificado até pH 4 com HC1 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem ácido 5-bromo-2-piridinocarboxílico (0,704 g) na forma de um sólido laranja o qual foi usada no Passo 2.
Passo 2: 0 ácido do Passo 1 (0,702 g, 3,475 mmol) foi suspenso em DCM (40 mL) sob árgon, DMF (1 gota) foi adicionada e a mistura foi arrefecida num banho de gelo-água. Cloreto de oxalilo foi adicionado em porções ao longo de 5 minutos e a mistura foi em seguida aquecida a 40 °C durante 90 minutos. No arrefecimento, o solvente foi 106 ΡΕ2041093 removido para se produzir cloreto de 5-bromo-2-piridino-carbonilo (0,801 g) na forma de um sólido castanho o qual foi usado no Passo 3.
Passo 3: O cloreto de ácido do Passo 2 (0,801 g, 3, 633 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado a uma solução de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (0, 928 g, 2, 906 mmol) em DCM (20 mL) . Trietilamina (1, 009 mL, 7,266 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com DCM e lavada com água. A camada aquosa foi reextraida com DCM (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de 0-50% de acetato de etilo/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (1,432 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 8,34 (1H, br.s), 7,72 (1H, br.d), 7,38 (1H, br.d), 7,18 (2H, br.m), 6,98 (2H, br.s), 4,17 (1H, br.s), 3,79 (1H, d), 3,51 (3H, s), 3,46 (1H, d), 3,32 (1H, d), 3,07 (1H, td) , 2,68 (1H, d), 2,47 (1H, d), 2,10 (1H, dd) , 1,98 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,19 (3H, d). MS (ES) : MH+ 503/505.
Descrição 73 (2S)-4-({4-[({5-[(4-Fluorofenil)oxi]-2-piridinil}-carbonil)(metil)amino]fenilJmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D73) 107 PE2041093
(2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](me-til)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D72) (0,2 g, 0,397 mmol), 4-fluorofenol (0,089 g, 0,794 mmol), carbonato de césio (0,259 g, 0,794 mmol) e 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (TMHD) (0, 008 g, 0,040 mmol) foram combinadas em NMP (3 mL) sob árgon. Cloreto de cobre (I) (0,02 g, 0,199 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 120 °C durante a noite. Uma segunda porção de 4-fluorofenol, cloreto de cobre (I), carbonato de césio e TMHD foram adicionados e o aquecimento continuou a 120 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi parcialmente concentrada, o resíduo foi recebido em EtOAc e lavado com NaHCCq aquoso saturado e água. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-50% de acetato de etilo/éter de petróleo produziu o composto mencionado em ti tulo na forma de um óleo amarelo (0 ,161 g) . δΗ : (CDC13 40 o : MHz) 8,04 (1H, br. s) , 7, 49 (1H, br • d) , 7, 20 (2H, d) 7, 00 (7H, m) , 4, 17 (1H, br. s) , 3,79 (1H( . d), 3 ,51 (3H, s) 3, 47 (1H, d) , 3 , 33 (1H , d), 3,08 (1H, td) , 2, 69 (1H, d) 2, 51 (1H, d) , 2 ,10 (1H , dd) , 1,99 (1H, m) , 1, 46 (9H, s) 1, 19 (3H, d) . MS (ES i) : : MH+ 535,4. 108 ΡΕ2041093
Descrição 74 (2S)-4-({4-[({5-[(3-Fluorofenil)oxi]-2-piridinil}-carbonil)(metil)amino]fenilJmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D74)
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil) amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D72) e 3-fluorofenol usando um método semelhante ao descrito para D73 na Descrição 73, contudo 1 eq de CuCl e 0,25 eq de THMD foram usados. MS (ES): MH+ 535,3.
Descrição 75 (2S)-4-({4-[({5-[(3-Cianofenil)oxi]-2-piridinil}-carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D75)
109 ΡΕ2041093 O composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](me-til)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D72) e 3-cianofenol usando um método semelhante ao descrito para D73 na Descrição 73, contudo a reacção foi manipulada depois de uma primeira noite de aquecimento. MS(ES):MH+ 542,3.
Descrição 76 (2S)-4-({4-[({5-[(4-Fluorofenil)amino]-2-piridinil}-carbonil)(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D76)
O composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil) amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D72) e 4-fluoroanilina usando um método semelhante ao descrito para D58 na Descrição 58, contudo o tempo de reacção foi de 18h. MS (ES): MH+ 534,2. ΡΕ2041093 110
Descrição 77 N-[4-(Hidroximetil)-3-metilfenil]acetamida (D77)
Ácido 4-(acetilamino)-2-metilbenzóico (2 g, 10,4 mmol) foi suspenso em THF (50 mL) e complexo borano--THF (1 M em THF, 26 mL, 26 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de ~15 minutos. A mistura reaccional foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante a noite em seguida extinta com água (52 mL) e extraida com acetato de etilo (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-100% de acetato de etilo/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme (0,379 g). δΗ (MeOD, 400 MHz) 7,36 (2H, m) , 7,25 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,10 (3H, s). MS (ES): MH+ 180,2.
Descrição 78 N-(4-Formil-3-metilfenil)acetamida (D78)
N- [4-(Hidroximetil)-3-metilfenil]acetamida (D77) 111 ΡΕ2041093 (0,36 g, 2 mmol) e dióxido de magnésio (0,875 g, 10 mmol) foram combinados em acetonitrilo (16 mL) e aquecidos a 120 °C num forno de microondas durante 7 minutos. 0 MnC>2 foi separado por filtração e a mistura reaccional foi concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-100% de acetato de etilo/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme (0,326 g).
δΗ (CDCls, 400 MHz) 10, 17 (1H, s) , 7,77 (1H, d), 7,51 (1H d) , . 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, br . s) , 2,66 (3H, s) , 2,22 (3H s) . MS (ES) : MH+ 178,2 .
Descrição 79 (2S)-4-{[4-(Acetilamino)-2-metilfenil]metil}-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D79)
N- (4-Formil-3-metilfenil)acetamida (D78) (326 mg, 1,8 mmol), (25)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo hidrocloreto de (436 mg, 1,8 mmol), trietilamina (0,282 mL, 2 mmol) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (781 mg, 3,7 mmol) foram agitados em conjunto em DCE (15 mL) durante 17 h. NaHC03 aquoso saturado (15 mL) foi 112 ΡΕ2041093 adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h. A camada orgânica foi separada e lavada com água e água salgada, em seguida seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia. A eluição com 0-100% de acetato de etilo/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor
(5 73 mg) . δΗ (CDC13 , 400 MHz) 7,27 (2H, m) , 7, 16 (1H, d) , 7, 11 (1H, br. s) , 4, 17 (1H, m) , , 3,78 (1H, m) , 3 , 36 (2H, s) , 3, 02 (1H, m) , 2,70 (1H, m), 2,56 (1H, m) , 2, 36 (3H, s) , 2, 17 (4H, m) , 1, 95 (1H, m), 1, ,45 (9H, s) , 1, 18 (3H , d) . MS (ES) : MH+ 362,3 .
Descrição 80 (2S)-4-[(4-Amino-2-metilfenil)metil]-2-metil-l— -piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D80)
(2S)-4-{[4-(acetilamino)-2-metilfenil]metil}-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D79) (497 mg, 1,4 mmol) em KOH (sol. aq. 1 M, 5 mL) e metanol (5 mL) foram aquecidos a 140 °C durante 1 h num reactor de microondas. A mistura reaccional foi diluida com metanol (5 mL) e aquecida durante um total de 4 h e 55 minutos a 130 °C no microondas. A mistura reaccional foi concentrada 113 ΡΕ2041093
para remover o metanol e repartido entre DCM e água. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia. A eluição com 0-100% de éter dietilico/éter de petróleo seguido por uma coluna esguichada com 10% (2 Μ NH3 em metanol) em DCM produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (223 mg) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 6, 97 (1H, d), 6, 52 (1H, d), 6,46 (1H, dd) , 4,17 (1H, br.s), 3,76 (1H, d), 3,57 (2H, br.s ), 3,29 (2H, m) , 3,01 (1H, td) , 2,70 (1H, d), 2,56 (1H, d), 2,30 (3H, s), 2,10 (1H, dd) , 1, 90 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1, 18 (3H, d) . MS (AP+) : MNa+ 342, 3 (MNa+) , nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 81 (2S)-2-Metil-4-{[2-metil-4-(metilamino)fenil]metil}-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D81)
O composto mencionado em titulo foi preparado a partir de (2S)-4-[(4-amino-2-metilfenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D80) usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A, contudo a reacção foi aquecida a 50 °C durante 16 h antes da adição de tetra-hidretoborato de sódio e 5,5 h após adição. Ôh (CDCI3, 400 MHz) 7,00 (1H, d), 6,45 (1H, d), 114 ΡΕ2041093 6, 39 (1H, dd), 4,17 (1H , br. , s) , 3, 76 (1H, d) , 3, 57 (1H, br. s) , 3,33 (1H :, d), 3,27(1H, d) , 3, 01 (1H, td) , 2, 82 (3H, s) , 2 ,71 (1H, d), 2, 58 (1H, d) , 2, 32 (3 H, s) , 2, 11 (1H, dd) , 1,90 (1H, m) , 1 ,45 (9H, s) , 1 ,17 (3H, d) . MS (AP+): 356, 2 (MNa+) , 234,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 81: Método Alternativo (A) (2S)-4-{[2-Metil-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D81) A uma mistura de 2-metil-4-(metilamino)benzaldeí-do (D93) (0,397 g) e (2S)-2-metil- 1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,533 g, 2,66 mmol) em 1,2-DCE (35 mL) foi adicionado triacetoxi-hidretoborato de sódio (0,847 g, 4,00 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. NaHCCh aquoso saturado (30 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4h. A mistura reaccional foi extraída com DCM e as fases orgânicas foram secas e concentradas para darem o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com éter/éter de petróleo deu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,328 g).
Descrição 82 (3R,5S)-l-[(4-Nitrofenil)metil]-3,5-dimetilpiperazina (D82)
CH, ΡΕ2041093 115 0 composto mencionado em título foi preparado a partir de 4-nitrobenzaldeído e {2R, 6S)-2, 6-dimetilpiperazi-na usando um método semelhante ao descrito para Dl na Descrição IA. MS (ES): MH+ 250,2.
Descrição 83
Metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D83)
A uma solução de Boc anidro (7,5 g, 34,36 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada metilamina (173 mL, solução 2 M em THF, 345 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente e a metilamina em excesso foram removidos em vácuo e foi adicionado HC1 diluído 2 M (10 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo (3,791 g). Ôh (CDCI3, 400 MHz) 4,58 (1H, br.s), 2,73 (3H, d), 1,44 (9H, s).
Descrição 84 (6-Formil-3-piridinil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D84)
116 ΡΕ2041093
Uma mistura de 5-bromo-2-piridinocarbaldeído (1,5 g, 8,064 mmol), metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D83) (1,267 g, 9,677 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio(O) (0,148 g, 0,161 mmol), xantphos (0,373 g, 0,645 mmol) e carbonato de césio (3,678 g, 11,289 mmol) em dioxano (35 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite sob uma atmosfera de azoto. No arrefecimento, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e água salgada, seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-50% de éter/éter de petróleo deu o composto mencionado em título na forma de um óleo castanho (0, 977 g) . Ôh (CDCI3, 400 MHz) 10,01 (1H, s) , 8,79 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,86 (1H, dd) , 3,40 (3H, s) , 1,53 (9H, s) . MS (ES+) : 259,1 (MNa+) , 181,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 85 5-(Metilamino)-2-piridinocarbaldeído e 6 [bis(metiloxi)metil]-W-metil-3-piridinamina (D85)
A uma solução de (6-formil-3-piridinil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D84) (0,977 g, 4,139 mmol) em 117 ΡΕ2041093 DCM (80 mL) foi adicionado TFA (20 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recebido em metanol e eluído através de uma coluna SCX (10 g) com metanol e em seguida solução de NH3 2 M em metanol. A fracção amoniacal foi concentrada para dar um óleo amarelo (0, 622 g) o qual foi uma mistura aproximadamente 1:1 dos compostos mencionados em título. Este material foi usado directamente no passo seguinte. MS (ES+) : aldeído - 137 (MH+) ; acetal - 151. MS (AP+) : aldeído - 137 (MH+) ; acetal - 205 (MNa+) , 151.
Descrição 86 (2S)-2-Metil-4-{[5-(metilamino)-2-piridinil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D86)
Uma mistura de 5-(metilamino)-2-piridinocarbal-deído e 6-[bis(metiloxi)metil]-N-metil-3-piridinamina (D85) (0, 622 g) , (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,910 g, 4,552 mmol) e trietilamina (0,418 g, 4,139 mmol) em 1,2-DCE (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, triacetoxi-hidretoborato de sódio 118 PE2041093 (1,14 g, 5,38 mmol) foi adicionado e a reacção agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com DCM e lavada com solução aquosa saturada de NaHCCb e água. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 0-100%/éter de petróleo deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo/castanho (0,542 g). δΗ (CDCls, 400 MHz) 7, 96 (1H, d) , 7,23 (1H, d) , 6,88 (1H, dd) , 4,17 ( 1H, br.s), 3, 80 (2H, d) , 3,58 (1H, d) , , 3,45 (1H , d) , 3,12 (1H, td) , 2, 86 (3H, s) , 2,76 (1H, m) , , 2,58 (1H , m) , 2,18 (1H, dd) , 2, 07 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,23 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 321,4
Descrição 87 (2S)-2-Metil-4-({4-[(1-metiletil)amino]feniljmetil)-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D87)
A uma solução agitada de (25)-4-[(4-aminofenil) -metil]-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (0,30 g, 1 mmol) em 1,2-DCE seco (5 mL) foi adicionado sequencialmente 2-metoxipropeno (0,141 mL, 1,5 mmol), ácido acético (0,056 mL, 1 mmol) e triacetoxi-hidretoborato de PE2041093 sódio (0,313 g, 1,5 mmol). Mais 1,2-DCE (5 mL) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante 16 horas. NaHCCq saturado (15 mL) foi adicionado e mistura reaccional foi agitada durante mais 1 hora. A camada aquosa foi em seguida extraídsL com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas em vácuo. 0 material cru foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter 0-100%/éter de petróleo para dar o composto mencionado em t. í tulo (0,265 g) . δΗ (CDC13, , 400 MHz) 7,09 (2H, d) , 6, 54 (2H, d) , 4,16 (1H, : br. s) , 3,78 (1H, d), 3,61 (1H, sp) , 3, 49 (1H, s) , 3,42 (2H, m) , 3,28 (1H, d), 3,08 (1H, td) , 2, 75 (1H, d) , 2,59 (1H, d) , 1, 95 (1H, dd) , 1,94 (1H, m) , i, 45 (9H, s) , 1,20 (9H , m) . MS (AP+) : 370,3 (MNa+ ) , 248, 3, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 88 (2S)-4—{[4-(Etilamino)fenil]metil}-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D88)
(25)-4-[(4-Aminofenil)metil]-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (0,30 g, 1 mmol), PE2041093 acetaldeído (0,055 mL, 1 mmol), triacetoxi-hidretoborato de sódio (0,417 g, 2 mmol) e trietilamina (0,151 mL, 1,1 mmol) foram combinados em 1,2-DCE seco (15 mL) e agitados sob Ar à temperatura ambiente durante 48 horas. NaHC03 saturado (15 mL) foi adicionado e mistura reaccional foi agitada durante mais 2 horas. A camada aquosa foi em seguida extraida com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter 0-100 %/éter de petróleo para dar o composto mencionado em titulo (0,239 g) . δΗ (CDC1 3, 400 MHz) 7,11 (2H, d), 6,56 (2H, dd) , 4,16 (1H, br . s) , 3 ,78 (1H, d), 3,51 (1H, br.s), 3,42 (1H, d) , 3,29 (1H, d), 3,15 (2H, q) , 3,08 (1H, td) , 2,75 (1H, d) , 2,59 (1H, d), 2,06 (1H, dd) , 1,93 (1H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,25 (3H, t), 1,21 (3H, d). MS (ES+) : 234,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 89 (Metiloxi)acetaldeído (D89)
A uma suspensão agitada de gel de silica de grau cromatográfico (3,8 g) em DCM seco (25 mL) foi adicionado NaICh (3,8 mL, solução aquosa 0,65 M) gota a gota. Uma solução de 3- (metiloxi)-1,2-propanodiol (200m g, 1,9 mmol) em 1,2-DCE foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, tlc mostrou PE2041093 que a reacção estava completa e por isso a mistura reaccional foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com mais 1,2-DCE. 0 filtrado contendo o composto mencionado em titulo foi usado directamente no passo seguinte (D90).
Descrição 90 (2S) -2-Metil-4-[(4-{[2-(metiloxi)etil]amino}fenil)metil]—1— -piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D90)
Uma mistura de (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (0,30 g, 1 mmol), (metiloxi)acetaldeido (D89), triacetoxi--hidretoborato de sódio (0,417 g, 2 mmol) e trietilamina (0,165 mL, 1,2 mmol) em 1,2-DCE (15 mL) foi agitada sob Ar à temperatura ambiente durante 19 horas. NaHCCb saturado (20 mL) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante mais 1 hora. A mistura reaccional foi ainda diluída com DCM (25 mL) e água (10 mL) . A camada aguosa foi em seguida extraída com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com EtOAc 0-50%/éter de petróleo para dar o composto mencionado em título (0,310 g) . Ôh (CDCI3, 122 ΡΕ2041093
400 MHz) 7,12 (2H, d) , 6,59 (2H, d), 4,15 (1H, m) , 3, 99 (1H, br.s), 3, 78 (1H, d) , 3,61 (2H, t), 3,40 (3H, s) , 3,28 (3H, m) , 3,08 (1H, td) , 2,74 (1H, d), 2,58 (1H, d) , 2,06 (1H, m) , 1,94 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1,21 (3H , d) . MS (ES+) : 264,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 91 4-Bromo-2-metilbenzaldeido (D91)
A 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (2 g, 10,2 mmol) em tolueno (60 mL) arrefecido até 5 °C sob árgon foi adicionado Dibal-H (11,2 mL, solução 1 M em tolueno, 11,2 mmo1) gota a gota. A reacção foi agitada a 5 °C durante 30 minutos em seguida MeOH (3 mL) e H2S04 2 M (10 mL) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada durante ~19 h em seguida concentrada em vácuo. O residuo foi redissolvido em água/EtOAc. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o composto mencionado em titulo cru na forma de um óleo castanho (1,81 g) o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. δπ (CDC13, 400 MHz) 10,20 (1H, s) , 7,65 (1H, d), 7,50 (1H, dd) , 7,43 (1H, m) , 2,64 (3H, s) .
Descrição 92 (4-Formil-3-metilfenil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D93) 123 ΡΕ2041093
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de 4-bromo-2-metilbenzaldeído (D91) cru e metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D83) usando um método semelhante ao descrito para D84 na Descrição 84. 5h (CDCI3, 400 MHz) 10,20 (1H, s) , 7,76 (1H, d), 7,28 (1H, dd) , 7,19 (1H, d), 3,31 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,49 (9H, s).
Descrição 93 2-Metil-4-(metilamino)benzaldeído (D93)
CHj A (4-formil-3-metilfenil)metilcarbamato de 1,1--dimetiletilo (D92) (0,614 g, 2,47 mmol) em DCM (60 mL) à temperatura ambiente sob árgon foi adicionado TFA (15 mL) gota a gota. A mistura foi agitada durante 0,5 h e em seguida concentrada. O resíduo foi redissolvido em DCM e água e a camada aquosa foi basificada com solução de NaOH. A camada de DCM foi separada, seca (Na2SC>4) e concentrada para dar o composto mencionado em título cru na forma de um óleo amarelo (0,397 g) o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. Ôh (CDCI3, 400 MHz) 9,98 (1H,
s), 7,63 (1H, d), 6,47 (1H, dd) , 6,35 (1H, d), 4,35 (1H br.s), 2,91 (3H, d), 2,60 (3H, s). MS (ES): MH+ 150,1. ΡΕ2041093 124
Descrição 94 6-(Metilamino)-3-piridinocarbonnitrilo (D94)
Quatro lotes de 6-cloro-3-piridinocarbonitrilo (0,40 g, 2,89 iranol) em metilamina (16 mL, solução 2 M em THF) foram cada um aquecidos a 80 °C durante 30 minutos num reactor de microondas. As misturas reaccionais foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc/água e a camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e concentrada. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna; eluição com EtOAc/éter de petróleo deu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (1,46 g) . 5h (CDCI3, 400 MHz) 8,37 (1H, d), 7,59 (1H, dd) , 6,39 (1H, dd) , 5,19 (1H, br.s), 2,99 (3H, d). MS (ES) : MH+ 134,2.
Descrição 95 6-(Metilamino)-3-piridinocarbaldeído (D95)
A 6-(metilamino)-3-piridinocarbonitrilo (D 9 4) (0,1 g 0,752 mmol) em tolueno (10 mL) arrefecido até 125 ΡΕ2041093 -78 °C sob árgon foi adicionado Dibal-H (1,88 mL, solução 1 M em tolueno, 11,2 mmol) gota a gota. A reacção foi agitada a -78 °C e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (0,47 mL) e H2S04 2 M (1,42 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 1,5 h e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem o composto mencionado em título (0, 067 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 9,78 (1H, s) , 8,52 (1H, d), 7,92 (1H, dd) , 6,45 (1H, d), 5,38 (1H, br.s), 3,04 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 137,1.
Descrição 96 (2S)-2-Metil-4-{[6-(metilamino)-3-piridinil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D96)
O composto mencionado em título foi preparado a partir de 6-(metilamino)-3-piridinocarbaldeído (D95) e (2S)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo usando um método semelhante ao descrito para D81 na Descrição D81A. . δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,97 (1H, d), 7,44 (1H, dd) , 6,38 (1H, d) , 4,51 (1H, m), 4, 17 (1H, br . s) , 3,79 (1H, 126 ΡΕ2041093 d) , 3, 38 (1H, d) , 3,26 (1H, d) , 3, 07 (1H, td) , 2, 92 (3H d) , 2, 74 (1H, m) , 2,57 (1H, m) , 2,09 (1H, dd) , 1, 96 (1H m) , 1, 45 (9H, s) , 1,20 (3H, d) . MS (ES+) : 343, r 2 (MNa+) 265,2, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Descrição 97 6-Amino-4-metil-3-piridinocarbonitrilo (D97)
Uma mistura de 5-bromo-4-metil-2-piridinamina (0,50 g, 2,7 mmol) e cianeto de cobre (I) (0,263 g, 2,9 mmol) em DMF (12 mL) foi aquecida a 200 °C durante um total de 1,75 h num reactor de microondas. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc e água. O precipitado escuro espesso resultante foi separado por filtração. O filtrado foi extraido com EtOAc (x3) e os extractos combinados foram secos e concentrados para darem um sólido amarelo escuro (0,115 g) . O bolo do filtro foi lavado com DCM/MeOH 1:1 (1 L) o qual foi concentrado para dar um segundo lote de sólido amarelo escuro (0,047 g). O bolo do filtro foi lavado com NH3 2 M em MeOH (200 mL) o qual foi concentrado para dar um sólido verde escuro (0,533 g) . Estes três lotes de sólidos foram purificados por cromatografia em coluna usando EtOAc 0-100%/hexano como eluente para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (rendimento total: 0,213 g). Ôh (CDCI3, 127 PE2041093 400 MHz) 8,28 (1H, s), 6,36 (1H, s), 4,87 (2H, br.s), 2,40 (3H, s). MS (ES): MH+ 134,1.
Descrição 98 N- (5-Ciano-4-metil-2-piridinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (D98)
A uma solução de 6-amino-4-metil-3-piridinocarbo-nitrilo (D97) (0,213 g, 1,6 mmol) e 2,6-lutidina (0,37 mL, 3,2 mmol) em DCM (20 mL) arrefecida até 0 °C sob árgon foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,22 mL, 1,6 mmol) na forma de uma solução em DCM. A mistura reaccional foi agitada durante 17 h, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi rearrefecida até 0 °C e mais 2,6-lutidina (0,37 mL) e anidrido trifluoroacético (0,22 mL) foram adicionados. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e em seguida diluída com solução 10% de ácido cítrico e extraída com DCM. A camada de DCM foi lavada com água salgada, seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 0-100%/hexano deu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (0,299 g) . Ôh (CDCI3, 400 MHz) 8,68 (1H, br.s), 8,55 (1H, s), 8,21 (1H, s), 2,62 (3H, s). ΡΕ2041093 128
Descrição 99 6-Amino-4-metil-3-piridinocarbaldeído (D99)
Uma solução de N-(5-ciano-4-metil-2-piridinil)- -2,2,2-trifluoroacetamida (D98) (0,050 g, 0,22 mmol) em ácido fórmico (1,35 mL) foi diluída com água (0,48 mL) e foi adicionada liga de níquel/alumínio (0,122 g). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo sob árgon durante 2 h e em seguida filtrada enquanto ainda quente, lavando com mais ácido fórmico (3x5 mL) . O filtrado e as lavagens foram concentradas, diluídas com tolueno (5 mL) e reconcentradas para darem o composto mencionado em título cru na forma de um sólido amarelo pálido (0,053 g) a qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. Ôh (CDCI3, 400 MHz) 9,91 (1H, s) , 8,34 (1H, s) , 6,31 (1H, s) , 5,49 (2H, br.s), 2,57 (3H, s) . MS (ES) : MH+ 137,2.
Descrição 100 (2S)-4-[(6-Amino-4-metil-3-piridinil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D100)
129 PE2041093
Uma mistura de 6-amino-4-metil-3-piridinocarbal-deído (D99) (0,053 g, 0,39 mmol), (2S)-2-metil-l-piperazi- nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,117 g, 0,58 mmol) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (0,206 g, 0,97 mmol) em 1,2-DCE(10 mL) foi sujeita a ultra-sons para ajudar na dissolução do material de partida e em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. NaHC03 aquoso saturado (30 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 24h. A mistura reaccional foi extraída com DCM (3x10 mL) e as fases orgânicas foram secas e concentradas para darem o composto mencionado em título cru na forma de um óleo (0,067 g) o qual foi usada no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ES): MH+ 321,3, MNa+ 343,3.
Descrição 101 (2S)-2-Metil-4-{[4-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]metil}--1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D101)
A (2S) -4-[ (6-amino-4-metil-3-piridinil)metil]-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D100) (0,067 g, 0,21 mmol) em MeOH seco (4 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado paraformaldeído (0,019 g, 130 ΡΕ2041093 0,63 mmol) e metóxido de sódio (0,057 g, 1,00 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite em seguida tetra-hidretoborato de sódio (0,024 g, 0,63 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre DCM e NaHC03 aquoso saturado e agitado durante 0,5 h. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem um óleo incolor cru. A cromatografia em coluna eluindo com MeOH 0-10%/DCM deu o composto mencionado em título cru na forma de um óleo incolor (0,037 g) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ES): MH+ 335,3.
Descrição 102 1-(Bromometil)-2-cloro-4-nitrobenzeno (D102)
Uma mistura de 2-cloro-4-nitrotolueno (0,20 g, 1,17 mmol), N-bromossuccinimida (0,228 g, 1,28 mmol) e em peróxido de benzoílo (0,014 g, 0,058 mmol) tetraclorometano (7 mL) foi irradiada (lâmpada de 500 W) em refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi concentrada para dar um óleo/sólido amarelo (0,391 g) o qual foi usado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. 131 ΡΕ2041093
Descrição 103 (2S)-4-[(2-Cloro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D103)
Uma mistura de 1-(bromometil)-2-cloro-4-nitroben-zeno cru (D102) (0,391 g) , hidrocloreto de (25)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,407 g, 1,72 mmol) e base de Hunig (0, 625 mL, 3,59 mmol) em DMF seca (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi concentrada para dar um óleo laranja o qual foi dissolvido em DCM e lavado com água (x2) e água salgada, em seguida seco e concentrado para dar um óleo laranja. A purificação por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc 0-30%/pentano deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (0,199 g). Ôh (CDCI3, 400 MHz) 8,24 (1H, d) , 8,12 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 4,24 (1H, br.s), 3, 85 (1H, d), 3,63 (2H, s), 3,14 (1H, td), 2,76 (1H, m) , 2,59 (1H, m) , 2,33 (1H, dd) , 2,18 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,28 (3H, d). MS (ES) : MH+ 370/372.
Descrição 104 (2S)-4-[(4-Amino-2-clorofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D104) 132 PE2041093
Uma mistura de (2S)-4-[(2-cloro-4-nitrofenil)me-til]-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Dl03) (0, 199 g, 0,538 mmol), trietilamina (0,75 mL,
5,38 mmol) e catalisador de Pt 5%/C (0,134 g) em MeOH (5 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 3 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar um óleo incolor o qual foi dissolvido em DCM. A solução de DCM foi lavada com água (x2) e água salgada, em seguida seca e concentrada para dar o produto cru. A purificação por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc 10-40%/pentano deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo o υ d -H lor (0, 125 > g) . δΗ (CDCls, 400 MHz) 7,19 (1H, d) , 6, 69 (1H, d) , 6, 54 (1H , dd), 4,18 C 1H, br.s), , 3,79 (1H, d) , 3, 70 (2H, br. s) , 3, 45 (2H, m) , 3,07 (1H, td), , 2,74 (1H, m) , 2, 60 (1H, m) , 2, .19 (1H, dd) , 2,03 (1H, m), 1,45 (9H, s) , 1, 22 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 340/342.
Descrição 105 (2S)-4-{[2-Cloro-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D105) 133 ΡΕ2041093
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (25)-4-[(4-amino-2-clorofenil)metil]-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D104) usando um método semelhante ao descrito para D3 na Descrição 3A, contudo a reacção foi aquecida a 50 °C durante a noite antes e durante 24 h após a adição de tetra-hidretoborato de sódio (3 eq). MS (ES): MH+ 354/356.
Descrição 106 (2S)-4-({6-[[(6-Cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-3--piridiniljmetil)-2-metil- 1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D106)
A (25)-2-metil-4-{[6-(metilamino)-3-piridinil]metil }-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D96) (0,150 g, 0,469 mmol) e trietilamina (0,098 mL, 0,703 mmol) em DCM (7 mL) sob árgon foi adicionado cloreto de 6-cloro- 134 PE2041093 -3-piridinocarbonilo (0,099 g, 0,562 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante ~0,3 h e em seguida diluída com DCM e água. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc/DCM deu o composto mencionado em titulo na forma de uma goma branca- -incolor (0 ,139 g) . δΗ (CDCls, 400 MHz) 8, 33 (1H, d) , 8, 19 (1H, d), 7, 70 (1H, dd) , 7,57 (1H, dd) , 7, 23 (1H, d) , 6, 86 (1H, d) , 4, 20 (1H, br. s) , 3,82 (1H , d), 3, , 58 (3H, s) , 3, 49 (1H, d) , 3, 37 (1H, d) , 3, 08 (1H, td) , 2, 70 (1H, d) , 2, 49 (1H, d) , 2, 16 (1H, dd) , 2,04 (1H, m) , 1, 46 (9H, s) , 1, 19 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 460/462 .
Descrição 107 (2S)-4-({4-[[(6-Cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]-feniljmetil)-2-metil- lpiperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D107)
Passo 1: Ácido 6-bromo-2-piridinocarboxílico (0,348 g, 1,72 mmol) foi dissolvido em dioxano seco (15 mL) e foi adicionado cloreto de tionilo (0,570 mL, 7,84 mmol). A mistura reaccional foi agitada em refluxo durante 3 h e em seguida concentrada em vácuo, redissolvida em dioxano (15 mL) e reconcentrada para dar cloreto de 6-cloro-2- 135 ΡΕ2041093 -piridinocarbonilo na forma de um sólido amarelo pálido o qual foi usado directamente no Passo 2.
Passo 2: 0 cloreto de ácido do Passo 1 foi dissolvido em DCM (15 mL) e adicionado a uma mistura de (25)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,500 g, 1,57 mmol) e trietilamina (0,284 mL, 2,04 mmol) in DCM (15 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida lavada com água (x2) e água salgada. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto cru, o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 20-60%/pentano produziu 0 composto mencionado em titulo na forma de um óleo/sólido amarelo (0, 658 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,56 (1H, m) , 7,46 (1H, m), 7,17 (2H, m) , 6,99 (2H, m) , 4,16 (1H, br.s), 3,79 (1H, d), 3,50 (3H, s) , 3,46 (1H, d), 3,32 (1H, d), 3,07 (1H, m) , 2, 69 (1H, d), 2,50 (1H, d), 2,08 (1H, m) , 1,97 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,19 (3H, d). MS (ES) : MH+ 459/461.
Descrição 108 (2S)-4-({4-[[(6-Bromo-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D108)
136 ΡΕ2041093 A 1-hidroxibenzotriazole (0,967 g, 7,16 mmol) e resina de N-benzil-N'-ciclo-hexilcarbodiimida (4,48 g, 1,6 mmol/g, 7,16 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado ácido 6-bromo-3-piridinocarboxílico (0,964 g, 4,77 mmol) em DMF (15 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto e (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]-metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (1,52 g, 4,77 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 65 h à temperatura ambiente. Resina PS-trisamina (2 eq relativamente ao ácido), resina PS-isocianato (2 eq relativamente à amina) e resina MP--carbonato (5 eq relativamente a HOBt) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para remover as resinas que foram em seguida lavadas com DCM adicional. 0 filtrado foi concentrado para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de EtOAc/éter de petróleo produziu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (1,43 g) . Ôh (CDC13, 400 MHz) 8, 18 (1H, d) , 7,51 (1H, dd) , 7,32 (1H, d) , 7, 25 (2H, d) , 6, 98 (2H, d) , 4,18 (1H, br.s), 3,80 (1H, d) , 3, 49 (3H, s) , 3, ,47 (1H, d) , . 3,34 (1H, d), 3,08 (1H, td) , 2, 69 (1H, d) , 2, ,49 (1H, d) , . 2,11 (1H, dd) , 1,98 (1H, m) , 1, 46 (9H, s) , 1, 20 (3H, d) . MS (ES): MH+ 503/505.
Os compostos tabelados D109-D110 foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos na Descrição 15 usando o precursor anilina apropriado e o ácido carboxilico apropriado. - 137 - ΡΕ2041093
Descç Precursor Estrutura Nome Comentário do Método anilina Passo 1 Passo 2 MH D109 D86 YY \\ (2S)-4-({5-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil) -(metil)amino]-2-piridiniljmetil|-2-metil-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D15 Método semelhante a D15, contudo NaHC03 aq° sat° usado em vez de água na manipulação 536,3 D110 D86 Ύ (2S)-4-({5-[{ [6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]-2-piridiniljmetil)-2-metil-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D15 Método semelhante a D15, contudo NaHC03 aq° sat° usado em vez de água na manipulação 520,3
Os compostos tabelados D111-D117 foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos na Descrição 10 usando o precursor anilina apropriado e o ácido carboxilico apropriado. ΡΕ2041093 - 138 -
Descç Precursor Estrutura Nome Comentário do Método anilina Passo 1 Passo 2 MH* Dlll D3 Ãy γΛ 1,1-dimetiletil (2S)-4-({4-[({l-[(3-cianofenil)metil]-4-piperidinil}carbonil)-(metil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, 0,75 h Método semelhante a D16 5«, 4 D112 D3 ΤΓ %ucr 1,1-dimetiletil (2S)-4-({4-[({1-[(4-cianofe-nil)metil]-4-piperidi-niljcarbonil)(metillamino] fenil[metil)-2-metil-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempa/tempo de reacção: temperatura ambiente, 0,75 h Método semelhante a D16 546,4 D113 D87 κΕγ W (2S)-4-({4-[{ [6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}(1-metiletil)amino]fenil}-metil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 0,75 h Método semelhante a D16, contudo NaHC03 aq° sat° usado em vez de água na manipulação 542,3 D114 D88 (2S)-4-{ [4-(etil{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-amino)fenil]metil}-2-metil-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16, contudo NaHC03 aq° sat° usado em vez de água na manipulação 533,2 - 139 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor anilina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D115 D90 yy» (2S)-4-[(4-{{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}[2-(metiloxi)etil]amino}-fenil)metil]-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 0,5 h Método semelhante a D16, contudo NaHC03 aq° sat° usado em vez de água na manipulação 563,2 D116 D81 <4γ γ YTj ff •SV/yv (2S)-4-({4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)-(metil)amino]-2-metilfeniljmetil)-2-metil-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 0,5 h Método semelhante a D16 549,3 D117 D96 ÍUuié (2S)-4-({6-[{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}-(metil)amino]-3-piridinilJmetil)-2-metil-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16 520,2 140 ΡΕ2041093
Descrição 118 (2S)-4-({6-[({6-[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)-(metil)amino]-4-metil-3-piridinil}metil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D118)
Passo 1: Ácido 6- [ (4-fluorofenil)oxi]-3-piridi-nocarboxílico (D14) (0,032 g, 0,14 mmol) foi solubilizado em dioxano seco (2 mL). Cloreto de tionilo (0,081 mg, 0,14 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 1,25 h. A mistura reaccional foi concentrada, e em seguida reconcentrada em DCM para dar cloreto de 6-[(4-fluorofenil) oxi] -3-piridinocarbonilo o qual foi usado directa-mente no Passo 2.
Passo 2: (2S)-2-Metil-4-{[4-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D101) (0,038 g, 0,11 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL). Trietilamina (0,016 g, 0,16 mmol) foi adicionada gota a gota e após 5 minutos uma solução do cloreto de ácido do Passo 1 em DCM seco (2 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional foi em seguida 141 PE2041093 deixada em agitação sob árgon à temperatura ambiente durante a noite. NaHCCg aquoso saturado (15 mL) foi adicionado e a camada aquosa extraida com DCM (3x5 mL) . Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04) e o produto cru foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de EtOAc 0-100%/éter de petróleo deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor (0,026 g) . MS (ES) : MH+ 550,4.
Os compostos tabelados D119-D122 foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos na Descrição 16 usando o precursor anilina apropriado e o ácido carboxilico apropriado. ΡΕ2041093 - 142 -
Descç
Precursor anilina
Estrutura
Nome
Comentário do Método
Passo 1
Passo 2 D119
(2S)-4-[(4-{({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridiniljcarbonil)[2-(metiloxi)etil]amino}-fenil)metil]-2-metil-l-piperazinocarboxílato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a Dl 6, contudo tempo de reacção: 1 h Método semelhante a D16, contudo mistura reacci-onal concentrada e purificada directamente por cromatografia em coluna 579,5 D120 D105
(2S)4-({2-cloro-4-[ (4-fluorofenil)oxi]-3-piridiniljcarbonil)-(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a Dl 6, contudo tempo de reacção: 3 h Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: 48 h. Mistura reaccional concentrada e purificada directamente por cromatografia em coluna 569/ 571 D121
(2S)-4-({4-[etil({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piri-dinil}carbonil)amino]fe-niljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Método semelhante a Dl 6, contudo tempo de reacção: 1,5 h
Método semelhante a Dl 6 com cromatografia em coluna e purificação por MDAP 549b D122 D3
(2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[6-(3-piridiniloxi)-3-piridinil]carbonil]-amino)fenil]metil]-l-piperazinocarboxilato 1,1-dimetiletilo Método semelhante a D16, contudo tempo de reacção: lh de Método semelhante a D16, contudo mistura reaccional concentrada e purificada directamente por cromatografia em coluna 518,2 143 ΡΕ2041093
Descrição 123 (2S) -2-Metil-4-[(4-{metilo[(4—{[4—(trifluorometil)fenil]-carbonil}fenil)carbonil]amino} fenil)metil]-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D123)
Passo 1: Ácido 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]carbonil}-benzóico (200 mg, 0,68 mmol) foi agitado em dioxano (5 mL) e cloreto de tionilo (0,496 mL, 6,8 mmol) foi adicionado. A mistura reaccional foi aguecida em refluxo durante 1 h. Foi adicionado mais cloreto de tionilo (0,496 mL, 6,8 mmol) e o aquecimento continuou durante 3 h. No arrefecimento, a mistura reaccional foi concentrada em vácuo para dar cloreto de 4-{[4-(trifluorometil)fenil]carboniljbenzoilo na forma de um liquido branco oleoso (0,286 g) o qual foi usado directamente no Passo 2.
Passo 2: 0 cloreto de ácido do Passo 1 foi recebido em DCM (2 mL) e adicionado gota a gota a uma mistura de (25)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,170 g, 0,53 mmol) e trietilamina (0,11 mL) em DCM (2 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante a 144 ΡΕ2041093 noite, em seguida diluída com água (20 mL) e DCM (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 0-30%/pentano deu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,244 g). MS (ES): MH+ 596,2.
Descrição 124 (2S) -4-({6-[({6-[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)-(metil)amino]-3-piridinil}metil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D124)
A (2S)-4-({6-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-(metil)amino]-3-piridinil}metil)-2-metil-l-piperazinocarbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (D106) (0,139 g, 0,303 mmol) em DMF (4 mL) sob uma atmosfera de azoto foram adicionados carbonato de potássio (0,293 g, 0,212 mmol) e 4-fluorofenol (0,169 g, 1,51 mmol). A mistura reaccional foi agitada e aquecida a 130 °C durante 5 h e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCM/água. A camada orgânica foi lavada com solução de NaOH 2 M e água salgada e em seguida seca (Na2S04) e concentrada para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatograf ia em coluna. A 145 ΡΕ2041093 eluição com EtOAc/DCM deu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,054 g). MS (ES): MH+ 536,2.
Descrição 125 (2S)-4-({4-[({6-[(4-Fluorofenil)oxi]-2-piridinil}carbonil)-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D125)
A hidreto de sódio (0,0174 g, dispersão a 60% em óleo mineral, 0,436 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado 4--fluorofenol (0,0488 g, 0,436 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto for 20 minutos. (2S)-4-({4-[[(6--Cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]feniljmetil)-2--metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D107) (0,100 g, 0,218 mmol) foi adicionado e a mistura reaccional foi aquecida num microondas a 190 °C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo repartido entre DCM e água. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar um óleo amarelo o qual foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,0539 g) . MS (ES) : MH+ 535,4. PE2041093 146
Descrição 126 (2S)-4-({4-[({6-[(3-Fluorofenil)oxi]-2-piridinil}carbonil)-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D126)
0 composto mencionado em título foi preparado a partir de (2S)-4-({4-[[( 6-cloro-2-piridinil)carbonil]-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D107) e 3-fluorofenol usando um procedimento semelhante ao descrito para D125 na Descrição 125, contudo o tempo de reacção foi de 3,3 h. MS (ES) : MH+ 535,4.
Descrição 127 (2S)-4-({4-[{[6-(4-Fluoro-l-piperidinil)-3-piridinil]-carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D127)
PE2041093
Uma mistura de (2S)-4-({4-[[(6-bromo-3-piridi- nil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D108) (0,050 g, 0,0993 mmol) , 4-fluoropiperidina (0,055 g, 0,397 inmol) e trietilamina (0,069 mL, 0,497 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi aquecida a 85 °C durante a noite em seguida num microondas a 140 °C durante 10 h. Outras porções de 4-fluoropiperidina (5 eq) e trietilamina (5 eq) foram adicionadas e a reacção foi aquecida a 170 °C durante 2h. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo dissolvido em DCM/água. A camada aquosa foi ainda extraida com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (0,0538 g). MS (ES): MH+ 526,2.
Descrição 128 (2S)-4-({4-[{[6-(4,4-Difluoro-l-piperidinil)-3-piridinil]-carbonil}(metil)amino]fenilJmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D128)
Uma mistura de (2S)-4-({4-[[(6-bromo-3-piridi- 148 ΡΕ2041093 nil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D108) (0,050 g, 0,0993 inmol), 4,4-difluoropiperidina (0,141 g, 0,894 mmol) e trietilamina (0,138 mL, 0,993 mmol) em acetonitrilo (4 mL) foi aquecida num microondas a 150 °C durante 12 h. Outras porções de 4,4-difluoropiperidina (4 eq) e trietilamina (5 eq) foram adicionadas e a reacção foi aquecida a 150 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo dissolvido em DCM/água. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas para darem uma goma amarela a qual foi purificada por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 0-100%/hexano deu uma goma incolor a qual era uma mistura (~ 9:1) do composto mencionado em título e D109 por reagir (0,0485 g). MS (ES) : MH+ 544,2 .
Descrição 129 (2S)-4-({4-[{[6-(3-Fluorofenil)-2-piridinil]-carbonil}(metil)amino]fenilJmetil)-2-metil-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D129)
Uma mistura de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-2-piridi- 149 ΡΕ2041093 nil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D107) (0,0825 g, 0,179 mmol) , ácido 3-fluorobenzenoborónico (0,0302 g, 0,216 mmol) , tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0) (0,0104 g, 0,009 mmol) e carbonato de sódio (0,0762 g, 0,719 mmol) em DME/água (4 mL, 1:1) foi aquecida a 140 °C num microondas durante 10 minutos. A mistura reaccional foi diluida com DCM/água e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (x3) . As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para darem o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 0-100%/hexano deu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,0781 g). MS (ES): MH+ 519,3.
Os compostos tabelados D130-D136 foram preparados a partir do precursor de bromo-piridina apropriado conforme indicado e o ácido borónico apropriado usando métodos semelhantes aos descritos para D129 na Descrição 129. - 150 - ΡΕ2041093
Descç Precursor bromo-piridina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D130 D72 ' (2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(2^-metil-3^4f-bipiridin-6- il)carbonil]amino}fenil) -metil]-l- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usados 2 eq de ácido borónico e o tempo de reacção foi 20 minutos. 516,2 D131 D72 \ (2S)-4-({4-[{ [5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usado 1 eq de ácido borónico e a temperatura/tempo de reacção foi 150 °C/5 minutos. 519,2 D132 D72 Λγ (2S)-4-({4-[{[5-(3-cianofenil)-2-piridinil]carbonil}-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usado 1 eq de ácido borónico e a temperatura/tempo de reacção foi 150 °C/5 minutos. 526,2 D133 D72 1 (2S)-2-metil-4-({4-[metil({5-[3-(metiloxi)fenil]-2-piridinil)carbonil)amino]feni l]metil)-l- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usado 1 eq de ácido borónico e a temperatura/tempo de reacção foi 150 °C/5 minutos. 531,4 - 151 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Precursor bromo-piridina Estrutura Nome Comentário do Método MH* D134 D72 «4 (2S)-2-metil-4-({4-[metil({5-[4-(metiloxi)fenil]-2-piridinil}carbonil)amino]feni ljmetil)-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usado 1 eq de ácido borónico e a temperatura/tempo de reacção foi 150 °C/5 minutos. 531,4 D135 D72 (2S)-4-({4-[{[5-(3-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usado 1 eq de ácido borónico e a temperatura/tempo de reacção foi 150 °C/5 minutos. 519,3 D136 D108 % ΚΑλ, (2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(2^-metil-2,4f-bipiridin-5- il)carbonil]amino}fenil) -metil]-1- piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo Semelhante a D103, contudo usados 2 eq de ácido borónico e o tempo de reacção foi 20 minutos. 516,4 152 ΡΕ2041093
Descrição 137 (2S)-2-Metil-4-{[4-(metilo{[4-(2-piridinil)fenil]carbonil}-amino)fenil]metil}-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D137)
A ácido 4-(2-piridinil)benzóico (0,0624 g, 0,313 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada resina de N-benzil-iV' - ciclo-hexilcarbodiimida (0,294 g, 1, 6 mmol/g, 0,47 mmo1), 1-hidroxibenzotriazole (0, 064 g, 0 ,4 7 mmo1) e
DCM (1 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. (25)-2-Metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazina--carboxilato (D3) (100 mg, 0,313 mmol) , DMF (3 mL) e DCM (1 mL) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada durante ~2 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada para remover a resina a qual foi em seguida lavada com mais DMF/DCM (3:1). O filtrado foi concentrado para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de éter/pentano produziu o composto mencionado em titulo (0,055 g) . MS (ES) : MH+ 501,2.
Os compostos tabelados D138-D140 foram preparados a partir de (25)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) e o ácido 153 PE2041093 carboxílico apropriado usando métodos semelhantes aos descritos para D137 na Descrição 137.
Descç Estrutura Nome MH+ D138 (2 S)-2-metil-4-{ [4-(metil{ [4- (2- pirimidinil)fenil]carbonil }amino)fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 502,2 D139 (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[ 4-(lH-pirazol-1-il)fenil]carboniljamino)-fenil]metil}-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 490,4 Dl 4 0 (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[6-(lH-pirrol-1-il)-3-piridinil]-carboniljamino)fenil]metil }-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 490, 4
Descrição 141 (2S)-2-metil-4-{[4-(metilo{[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carboniljamino)fenil]metil}-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D141)
154 ΡΕ2041093 A (2S)-2-meti1-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-l--piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0,313 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados resina de IV-benzil-IV' -ciclo-hexilcarbodiimida (0,294 g, 1,6 mmol/g, 0,47 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (0,064 g, 0,47 mmol) e DCM (1 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos e ácido 4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzóico (0,064 g, 0,313 mmol), DCM (2 mL) e DMF (6 mL) foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada durante 22 h à temperatura ambiente. Resina PS-trisamina (0,179 g, 0,626 mmol), resina PS-isocianato (0,298 g, 0,626 mmol) e resina MP-carbonato (0,788 g, 2,35 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para remover as resinas e o filtrado foi concentrado para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com EtOAc 10-60%/-pentano deu o composto mencionado em titulo. MS (ES) : MH+ 506, 2 .
Exemplo 1 6-(3-Fluorofenil)-N-metil-W-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (El)
155 ΡΕ2041093 (2S)-4-({4-[{[6-(3-Fluorofenil)-3-piridinil]car-bonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinocarbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (D60) (0,127 g, 0,245 mmol) foi agitado em DCM (10 mL) e TFA (2,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional foi agitada durante ~1 h, em seguida concentrada em vácuo e rediluida com DCM e água. A camada aquosa separada foi basificada até pH 14 com solução concentrada de NaOH, em seguida extraida com DCM a qual foi seca (Na2S04) e concentrada para produzir o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (0,091 g) · δΗ (CDCls, 400 MHz) 8,52 (1H, d), 7, 75 (1H, dd) , 7,67 (2H, m) , 7,54 (1H, d), 7, 40 (1H, m) , 7,25 (2H, d) , 7,09 (1H, m) , 7, 03 (2H, d) , 3,53 (3H, s) , 3, 41 (2H, s), 2,83 (3H, m) , 2, 66 (2H, d) , 1, 96 (1H, r td) , 1, 62 (1H, m) , 1,55 (br • s) , 0, 97(3H, d), NH não observado. MS (ES) : MH+ 419,2.
Este material completo foi dissolvido em MeOH e tratado com HC1 1 M em Et20 (0,218 mL) para dar o sal hidrocloreto de do composto mencionado em titulo na forma de um sólido esbranquiçado (0,092 g) . MS (ES) : MH+ 419,2.
Exemplo 2 6-[(4-Fluorofenil)oxi]-W-metil-W-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2)
156 ΡΕ2041093 (2S)-4-({4-[ ({6 — [ (4-Fluorofenil)oxi]-3-piridi-nil}carbonil)(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D16) (0,518 g, 0,97 mmol) foi dissolvido em DCM (19,2 mL) e TFA (4,8 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 1,5 h e em seguida o solvente foi removido em vácuo. O produto foi recebido em metanol e eluido através de uma coluna SCX (10 g) com solução de NH3 2 M em metanol. O solvente foi removido para dar um óleo incolor o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com um gradiente de 0-5% de (NH3 2 M em metanol)/DCM produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor (0,379 g). Ôh (CDCI3, 400 MHz) 8,07 (1H, dd), 7, 65 (1H, dd) , 7,22 (2H, d) , 7,04 (6H, m) , 6, 7C ) (1H, d) , 3, 48 (3H, s) , 3,43 (2H, s) , 3,13 (br. . s) , 2 , 95 (3H, m) , 2, 70 (2H , d), 2,04 (1H, m) , 1,74 (1H, m) , 1,05 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 435, 3.
Este material completo foi dissolvido em DCM e tratado com HC1 1 M em Et30 (0,873 mL) para dar o sal hidrocloreto do composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme pálido (0,345 g). MS (ES): MH+ 435,2.
Exemplo 2: Método Alternativo (A) 6-[(4-Fluorofenil)oxi]-W-metil-W-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2)
Uma solução de (2S)-4-({4-[({6-[(4 — fluorofenil)-oxi]-3-piridinil}carbonil)(metil)amino]feniljmetil)-2-me- 157 ΡΕ2041093 til-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D16) (32,39 g, 0, 0606 mol) em DCM (150 mL) foi arrefecida num banho de gelo/água e TFA (80 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada até uma goma amarela. A goma foi dissolvida em MeOH (100 mL) e carregada numa resina SCX (150 g, pré-lavada com MeOH). A eluição com MeOH (750 mL) deu o sal de TFA não mudado do composto mencionado em titulo, e a eluição com NH3 2 M em MeOH (750 mL) deu a base livre do composto mencionado em titulo. O sal de TFA recuperado foi tratado de uma maneira semelhante à acima descrita usando mais resina SCX (100 g) para dar um outro lote da base livre do composto mencionado em titulo. Os dois lotes da base livre foram combinados em DCM e concentrados para darem o composto mencionado em titulo na forma de uma goma
amarela pálida (26, 78 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 8,07(1H, d), 7, 65(1H, dd) , 7,22(2H, d) , 7,04(6H, m) , 6,70(1H, d), 3, 48(3H, s) , 3,42(2H, s) , 2,89(3H, m) , 2,68 (2H, d), 1, 97(1H, m) , 1 ,64(1H, t) , i, 49 (1H bs) , i, 00(3H, d) . MS (ES) : MH+ 435, 1.
Uma solução da base livre de E2 (25,74 g, 0,0592 mol) foi dissolvida em MeOH (250 mL) à temperatura ambiente, jorrada com árgon e foi tratada com HC1 1 M em Et20 (59,2 mL). A solução foi concentrada em vácuo para dar uma espuma castanha pálida a qual foi seca durante a noite a 60 °C em vácuo. 26,4 g deste material foram dissolvidos em DCM (175 mL) e adicionados gota a gota ao longo de 30 158 ΡΕ2041093 minutos a hexano vigorosamente agitado (2,65 L) sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi interrompida e o precipitado foi isolado por filtração sob árgon, lavado com hexano (2 x 2 L), filtrado sob um vácuo suave com uma manta de árgon e em seguida seco em vácuo a 80 °C durante a noite. O sólido resultante foi dissolvido em água (220 mL), seco por congelação durante o fim-de-semana, mordo até um pó e seco em vácuo a 80-82 °C durante a noite. O pó foi redissolvido em água (150 mL) , seco por congelação durante a noite e em seguida mordo até um pó produzindo o sal hidrocloreto do composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme (24,13 g).
Exemplo 2B: Método 1
Fumarato da 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metíl-N-(4—{[(3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2B)
Uma solução da base livre de E2 (57,5 mg) cetona isobutilica e metilica (0,5 mL) foi adicionada ácido fumárico (13,4m g). Mais cetona isobutilica e metilica (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida com uma pistola de ar quente. A goma amarela resultante foi raspada com uma espátula e uma pequena quantidade de sólido branco apareceu através da goma. A amostra foi colocada num bloco de agitação e a temperatura foi ciciada (0-40 °C em blocos de 1 h) ao longo do f im-de-semana. À goma amarela resultante numa solução incolor foi adicionado 1,4-dioxano (0,5 mL) e a mistura foi aquecida para dissolver a goma. No 159 ΡΕ2041093 arrefecimento formou-se uma goma e a amostra foi submetida a ciclos de temperatura como antes. Depois de um periodo de -6 semanas formou-se uma pasta sólida branca. A mistura foi colocada de volta no bloco de agitação e a temperatura ciciada como antes, durante a noite. A mistura foi em seguida deixada a equilibrar até à temperatura ambiente e o sólido branco foi recolhido por filtração. Após secagem a 40 °C sob vácuo durante a noite, o composto mencionado em título foi obtido na forma de um pó branco, fundamentalmente cristalino (38,7 mg). Início de p.f. -150 °C.
Exemplo 2B: Método 2
Fumarato da 6-[(4-fluorofenil)oxi]-W-metil-W-(4-{[(3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2B)
Uma mistura de base livre de E2 (413,7 mg) e ácido fumárico (107,4 mg) em cetona isobutílica e metílica (8 mL) e 1,4-dioxano (4 mL) foi aquecida com uma pistola de ar quente dando uma solução amarela. No arrefecimento, formou-se um precipitado gomoso branco e por isso a mistura foi reaquecida para dissolver a goma e em seguida semeada com o sal fumarato previamente obtido do Método 1. No arrefecimento, formou-se uma goma e assim mais 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida para dissolver a goma. Mais sementes foram adicionadas a -60 °C e a mistura foi submetida a ciclos de temperatura (0-40 °C em blocos de 1 h mas agitando a 40 °C) ao longo do fim-de--semana. À pasta "tipo leite" resultante foi adicionado 160 ΡΕ2041093 mais 1,4-dioxano (1,5 mL) , os lados do recipiente foram raspados e a mistura foi em seguida submetida a ciclos de temperatura como antes. Após 9 dias, a pasta foi filtrada e o bolo do filtro foi deslicorado ao longo de ~90 minutos para dar um sólido branco o qual foi seco a 40 °C sob vácuo. Após 20 h, o composto mencionado em titulo foi obtido na forma de pó branco fundamentalmente cristalino (377,2 mg).
Análise Térmica O termograma da DSC do produto foi obtido usando um calorimetro TA Q1000, número de série 1000-0126. A amostra foi pesada num recipiente de aluminio, uma tampa do recipiente colocada no topo e ligeiramente frisada sem vedar o recipiente. O experimento foi conduzido usando uma velocidade de aquecimento de 10 °C-min_1. Inicio da fusão a 141 °C.
Difracção de Raios X pelo Método do Pó (XRPD)
Os dados de XRPD foram adquiridos num difractómetro de pó PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de série DY1850, usando um detector XCelerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Ka; tensão do gerador: 40 kV; corrente do gerador: 45 mA; ângulo de partida: 2,0°2θ; ângulo final: 40,0°2θ; tamanho do passo: 0,0167°2θ; tempo por passo: 31,75 segundos. A amostra foi preparada montando uns poucos miligramas de amostra placa de bolacha de Si (fundo zero), resultando 161 ΡΕ2041093 numa fina camada de pó. Os ângulos de XRPD e os espaçamentos d são registados no quadro abaixo.
As posições de pico foram medidas usando software
Highscore.
Posições de pico de XRPD caracteristicos 2®/J Espaçamento d/Â 4,5 19, 5 8,9 10,0 9,8 9,0 12,2 7,3 13, 0 6, 8 14, 6 6,1 16, 0 5, 6 16, 7 5, 3 17,7 5, 0 18, 9 4,7 20,2 4,4 21,1 4,2 22,1 4,0 23,5 3, 8 24,1 3,7 25,2 3, 5 26, 3 3,4 27,0 3, 3
Exemplo 2B: Método 3
Fumarato da 6-[(4-fluorofenil)oxi]-W-metil-W- (4-{[(3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2B)
Uma mistura de base livre de E2 (201,9 mg) e ácido fumárico (53,9 mg) em EtOAc (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 minutos, um precipitado 162 ΡΕ2041093 gelatinoso leitoso começou a formar-se logo gue EtOAc (2 mL) foi adicionado em conjunto com cristais sementes do sal fumarato previamente obtido do Método 2. Após 1 h, o precipitado tornou-se muito espesso e gelatinoso logo que EtOAc (2 mL) e cristais sementes foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, em seguida aquecida a 40 °C durante 0,5 h. Mais EtOAc (5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada a 40 °C durante 10 minutos em seguida a 60 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até 50 °C durante ~1 h, em seguida até 40 °C durante ~1 h, em seguida até à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi separado por filtração sob árgon, lavado com EtOAc, semi-seco sob árgon e em seguida seco a 60 °C sob vácuo para dar o composto mencionado em titulo (164 mg).
Exemplo 2B: Método 4
Fumarato de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-W-metil-N-(4—{[(3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2B)
Uma suspensão/solução parcial de ácido fumárico finamente moido (267 mg) em EtOAc (10 mL) foi agitada e aquecida a 60 °C. Isto foi adicionado em porções a uma solução de base livre de E2 (0, 9997 g) em EtOAc (20 mL) aquecida a 70 °C. Qualquer turvação/goma inicial desapareceu rapidamente mas como a adição continuou a solução permaneceu ligeiramente turva. Neste ponto, a solução foi semeada com o sal fumarato previamente obtido 163 PE2041093 do Método 3 e dentro de poucos minutos um precipitado cristalino grosso. A adição da suspensão/solução de ácido fumárico continuou ao longo de ~3h. A mistura reaccional foi agitada a 70 °C durante mais uma hora, em seguida lentamente deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite com agitação. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com EtOAc, seco sob árgon, em seguida ainda seco a 60 °C, sob vácuo, durante a noite, para dar o composto mencionado em titulo (1,077 g). Ôh (CD30D, 400 MHz) 7, 95 (1H, d) , 7,74 (1H, dd) , 7, 31 (2H, d) , 7,17 (2H, d) , 7,14 (2 H, t) , 7,05 (2H, dd) , 6, 78 (1H, d) , 6, 68 (2H, s) , 3,56 (2H, s) , 3,46 (3H, s), 3 , 3C i (2H + MeOH, m) , 3, 11 (1H, m) , 2,89 (2H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,10 (1H, dd) , 1,25 (3H, d) (NH não observado).
Análise Térmica O termograma da DSC do produto foi obtido usando um calorimetro TA Q1000, número de série 1000-0264. A amostra foi pesada num recipiente de alumínio, uma tampa do recipiente colocada no topo e ligeiramente frisada sem vedar o recipiente. O experimento foi conduzido usando uma velocidade de aquecimento de 10 °C-min_1. Início da fusão a 153 °C.
Difracção de Raios X pelo Método do Pó (XRPD)
Os dados de XRPD para o Exemplo 2B: Método 4 foram adquiridos num difractómetro de pó PANalytical X'Pert 164 ΡΕ2041093 MPD, modelo PW3040/60, número de série DY667, usando um detector XCelerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Ka; tensão do gerador: 40 kV; corrente do gerador: 45 mA; ângulo de partida: 2,0°2θ; ângulo final: 40,0°2θ; tamanho do passo: 0,0167°2θ; tempo por passo: 48,26 segundos. A amostra foi preparada montando uns poucos miligramas de amostra em placas de bolacha de Si (fundo zero), resultando numa fina camada de pó. Os ângulos de XRPD e os espaçamentos d são registados no quadro abaixo. As posições de pico foram medidas usando software Highscore.
Posições de pico de XRPD caracteristicos 2®/J Espaçamento d/Â 9, 0 9, 9 9,7 9,1 13,3 7,2 13,7 6, 5 15,4 5,7 15, 8 5, 6 16, 1 5, 5 16, 7 5, 3 17,1 5,2 18,0 4,9 18,3 4,9 19, 1 4,6 19, 4 4,6 19, 7 4,5 20,3 4,4 20, 9 4,3 22,5 4,0 22, 9 3,9 25,2 3, 5 25, 6 3, 5 165 ΡΕ2041093
Exemplo 2B: Método 5
Fumarato de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-W-metil-W- (4-{[(3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E2B)
Uma suspensão de ácido fumárico finamente moido (13,84 g) em EtOAc (500 mL) foi agitada e aquecida a 70 °C. Isto foi adicionado em porções a uma solução agitada de base livre de E2 (57,80 g) em EtOAc (1 L) aquecida a 70 °C. Quando ~80-100 mL da suspensão de ácido fumárico tinha sido adicionada, a solução foi semeada com sal fumarato previamente obtido (40 mg) (preparado usando um método semelhante ao descrito no Exemplo 2B, Método 4). À solução fracamente turva resultante foi adicionado mais suspensão de ácido fumárico (~50 mL) dando uma solução turva. Na adição de mais sementes (40 mg), começou a cristalização. A adição da suspensão de ácido fumárico restante em porções de 8-10 mL continuou ao longo de ~4h. Mais EtOAc ( — 30 mL) foi usado para ajudar a transferência dos resíduos sólidos finais de ácido fumárico para um vaso de reacção. A mistura reaccional foi agitada a 70 °C durante mais 4 h, em seguida lentamente deixada arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite com agitação. O sólido cristalino foi recolhido por filtração, lavado com EtOAc e seco sob árgon; em seguida ainda seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para dar o composto mencionado em título (60 , 8 g) . δΗ (CD3OD, 400 MHz) 7, 95 (1H, d) , 7, 74 (1H, dd) , 7,31 (2H, d) , 7,17 (2 H, d) , 7,13 (2H, t) , 7, 05 (2H, dd) , 6,78 (1H, d) , 6, 68 (2H, s) , 3,56 (2H, s) , 3, 46 166 ΡΕ2041093 (3H, s) , 3, 30 (2H + MeOH, m) , 3,1 1 (1H , m) , 2,89 (2H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,10 (1H, dd) , 1,25 (3H, d) (NH não observado). δΗ (DMSO-de , 400 MHz) 7, 97 (1H, d) , 7, 65 (1H, dd) , 7,16-7 ,25 (6H m) , 7,10 (2H, dd) , 6, 87 (1H, d) , 6,46 (2H, s) , 3, 45 (2H, s), 3, 36 (3H, s) , 3, 08 (2H, m) , 2,85 (1H, m) , 2, 68 (2H, m) , 2,16 (1H, m) , 1, 93 (1H, m) , 1,09 (3Η, d) (NH não observado). MS (ES): MH+ 435,3.
Exemplo 3 1-(4-Fluorofenil)-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida (E3)
A (2S)-4-({4-[{[1-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-carbonil}(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocar-boxilato de 1,1-dimetiletilo (D59) (0,19 g, 0,36 mmol) em
DCM (5 mL), arrefecido num banho de gelo foi adicionado TFA (1,5 mL) e a mistura reaccional foi em seguida agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto cru foi eluido através de um cartucho SCX com metanol em seguida NH3 2 M em metanol para dar um óleo amarelo o qual foi ainda purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-5% (NH3 2 M em metanol)/DCM 167 ΡΕ2041093 produziu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (0,13 g) . Ôh (MeOD, 250 MHz) 7,48 (2H, d) 7,30 (2H, d) , 7,13 (2H, d), 6,84 (2H, d) , 3,59 (4H, m) 3,23 (3H, s) , 3,18 (2H, d), 3,01 (1H, m) , 2, 90 (2H, t) 2,31 (4H, m) , 2,02 (1H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,70 (2H, d) 1,17 (3H, d) [NH não observado]. MS (ES) : MH+ 425, 2 .
Este completo foi dissolvido em DCM e tratado com HC1 1 M em Et20 (0,337 mL) para dar o sal hidrocloreto do composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (0,1 g) . MS (ES) : MH+ 425, 1.
Os seguintes exemplos tabulados E4-E37 foram preparados a partir do intermediário protegido por Boc apropriado conforme indicado no quadro, usando métodos semelhantes aos descritos para Exemplo 1, 2 ou 3. - 168 - ΡΕ2041093
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E4 D61 Aa 6- (4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI 433,2 E5 D17 6- (4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-([(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 419,1 E6 Dl 8 N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI 410,3 - 169 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E7 Dl 9 4f-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida Método semelhante a EI 418,3 E8 D20 6- (4-fluorofenil)-2-metil-N-(4-1[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de -2.3 h 419,3 E9 D21 ____ S&" -% - l-[(3- fluorofenil)carbonil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida Método semelhante a EI 453,2 E10 D22 Xa V 1-[(3-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperadinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 439,3 ΡΕ2041093 - DO -
Eli D23 1- (4-clorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida Método semelhante a E3 mas sem cromatografia em coluna 441,1 E12 D24 N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-6-(1-piperidinil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 3,5 h e cromatografia em coluna 408,3 E13 D25 (jf 6-(2-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI 419,2 E14 D26 6-(2,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 451,2 - m - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E15 D27 i 6-(3,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 451,2 E16 D28 6- (3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 433,2 E17 D29 4-[ (3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-metil)fenil)benzamida Método semelhante a E3 com tempo de reacção de 2 h e sem cromatografia em coluna 434,1 E18 D30 ΑΆ 6-(3-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil)fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 440,3 - 172 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E19 D31 6- (4-cianofenil)-N^ 2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 440,3 E20 D32 iU U 4-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-metil)fenil)benzamida Método semelhante a E3 com tempo de reacção de 3,5 h e sem cromatografia em coluna 434,1 E21 D15 \ N-(4-1[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 447,3 E22 D33 2-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-metil)fenil)benzamida Método semelhante a E3 com tempo de reacção de 3,5 h 434,1 - 173 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E23 D34 N- (4-1[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h 433,2 E24 D35 w 4-[(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-metil)fenil)benzamida Método semelhante a E3 com tempo de reacção de 5 h e sem cromatografia em coluna 434,2 E25 D36 1 *> AA 3-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-metil)fenil)benzamida Método semelhante a E3 com tempo de reacção de 5 h e sem cromatografia em coluna 434,2 E26 D37 3- [ (3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-metil)fenil)benzamida Método semelhante a E3 com tempo de reacção de 1,5 h e sem cromatografia em coluna 434,2 - 174 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E27 D58 6-[ (4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 mas sem cromatografia em coluna 434,2 E28 D38 tr V 2- (4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 1,5 h e cromatografia em coluna 434,3 E29 D39 « ,, AM (I 2-(4-fluorofenil)-N-metil-N- (4-([(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 1,5 h 420,3 E30 D40 (f 6- (4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 433,2 - 175 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E31 D41 ϋ , AA 6- (4-fluorofenil)-N-metil-Ν-(4-([(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com purificação por MDAP 419,2 E32 D42 tf 4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 418,2 E33 D43 Λλ . 1 v 4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 418 E34 D45 Ô 6-(3-fluorofenil)-N-metil- N- [4-(1- piperazinilmetil)fenil]-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 mas sem cromatografia em coluna 405,2 - 176 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH4 E35 D56 6- [ (3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 1 h e sem cromatografia em coluna 435,2 E36 D55 6-[(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperadinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 mas sem cromatografia em coluna 435,2 E37 D46 % 6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 mas sem cromatografia em coluna 419,2 177 ΡΕ2041093
Exemplo 38 e Exemplo 39 6-(2-Cianofenil)-N, 2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E38)
6-[2-(Aminocarbonil)fenil]—N, 2-dimetil-W- (4—{[(3S)-3-metil--l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E39)
(2S)-4 - ({4 - [{ [6-(2-Cianofenil)-2-metil-3-piridi-nil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-l-piperazi-nocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D44) (0,309 g, 0,573 mmol) foi agitado em DCM (20 mL) e TFA (5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional foi agitada durante ~1 h, em seguida concentrada em vácuo e rediluida com DCM e água. A camada aquosa separada foi basifiçada até pH 14 com solução concentrada de NaOH, em seguida extraída com DCM o qual foi seco (Na2S04) e concentrado para dar o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna. 178 PE2041093 A eluição com MeOH 0-10%/DCM produziu E38 na forma de um óleo cor-de-rosa (0,219 g). MS (ES): MH+ 440,3.
Isto inteiro foi recebido em MeOH e foi adicionado HC1 1 M em Et20 (0,598 mL) . O solvente foi removido para dar uma mistura de produto cru o qual foi purificado por MDAP para produzir os sais formato crus dos compostos mencionados em título E38 e E39, E38. O sal formato foi passado através de um cartucho SCX eluindo com metanol em seguida NH3 2 M em metanol produzindo a base livre de E38 (0,051 g) na forma de um sólido branco . δΗ (CDC1 3, 400 MHz) 7,75 i (2H , m) , 7,64 (1H, m), 7,43 (3H, m) , 7,16 (2H, d), 6, 98 (2H, d), 3, 65 (3H, s), 3, 36 (2H, s) , 2,83 (3H, m), 2, 63 (5H, m) , 1, 91 (1H, m), 1,59 (1H, m) , 1,35 (br . s) 0, 95 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 4 4 0,3. 0 sal formato de E39 foi passado através de um cartucho SCX eluindo com metanol em seguida NH3 2 M em metanol produzindo a base livre de E39 crua (0,026 g) na forma de um óleo incolor o qual foi ainda purificado por cromatografia em coluna. A eluição com 0-10% (NH3 2 M em metanol) /DCM produziu a base livre de E39 na forma de um óleo incolor (0,024 g). 5h (MeOH, 400 MHz) 7,50 (5H, br.d), 7,23 (3H, m) , 7,16 (2H, m) , 3,51 (3H, s), 3, 14 (2H, s), 3,35 (3H, s) , 2,82 (3H, m) , 2, 64 (2H, m), 2,51 (3H, s), \—1 (1H, m) , 1,56 (1H, m) , 0, 95 (3H, d) . MS (ES) : MH+ 458, 1. A base livre de E39 foi dissolvida em MeOH e tratada com HC1 1 M em Et20 (0,058 mL) para dar o sal hidrocloreto de E39 na forma de um sólido amarelo claro (0,011 g) . MS (ES) : MH+ 458, 1. 179 ΡΕ2041093
Exemplo 40 6-(2-Cianofenil)-N-metil-N-(4—{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E40)
(2S)—4 — ({4—[{[6-(2-cianofenil)-3-piridinil]carbo-nil}(metil)amino]feniljmetil)-2-metil-l-piperazinocarboxi-lato de 1,1-dimetiletilo (D49) (0,091 g, 0,173 mmol) foi agitado em DCM (10 mL) e TFA (2,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional foi agitada durante -1 h, em seguida concentrada em vácuo e rediluida com DCM e água. A camada aquosa separada foi basificada até pH 14 com solução concentrada de NaOH, em seguida extraída com DCM o qual foi seco (Na2S04) e concentrado para dar o produto cru o qual foi purificado por cromatografia em coluna. A eluição com
MeOH 0-10 %/DCM produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,054 g) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 8,59 (1H, s) , 7,83 (1H, dd) , 7,78 (2H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,50 (1H, m) , 7,23 (2H, d) , 7,05 (2H, d), 3,54 (3H, s) , 3, 45 (2H, s) , 2,89-3,02 (3H, m), 2,71 (2H, m) , 2,09 (1H, t) , 1 ,79 (1H, t) , 1,75 (br.s) 1, 07 (3H, d) .MS (ES) : MH+ 426,2. 180 ΡΕ2041093 O composto mencionado em título (0,054 g) foi dissolvido em MeOH (0,54 mL). Uma porção desta solução (0,20 mL) foi tratada com HC1 1 M em Et20 mas isto resultou numa decomposição parcial no correspondente composto 2-amida primária. A restante solução de MeOH (0,34 mL) foi reconcentrada e seca em vácuo para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquiçado.
Os seguintes exemplos tabulados E41-E53 foram preparados a partir do intermediário protegido por Boc apropriado conforme indicado no quadro, usando métodos semelhantes aos descritos para Exemplo 1, 2 ou 3. - 181 - ΡΕ2041093
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH4 Eli D47 (r fA/yvk k ψγ%/ 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 1,5 h 433,2 E42 D48 6- (3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 426,3 E43 D57 Sy^ 6-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h e manipulação aquosa usando DCM/solução aqa sata de NaHC03 seguido por cromatografia em coluna e purificação por MDAP 442,2 E44 D50 N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3- metil-1- piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2-3 h e manipulação aqa usando DCM/NaOH 2 M. Formação de sal em EtOAc. 437,1 - 182 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH4 E45 D73 w 5- [ (4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil- 1- piperazinil]metil}fenil)- 2- piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h e manipulação aquosa usando DCM/solução aqa sata de NaHC03 seguido por purificação por MDAP 435,2 E46 D74 0a 5-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil- 1- piperazinil]metil}fenil)- 2- piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h e manipulação aquosa usando DCM/solução aqa sata de NaHC03 seguido por purificação por MDAP 435,2 E47 D69 iÇ N- (2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com manipulação aqa usando DCM e NaOH 2 M. Formação de sal em EtOAc. 453,2 E48 D75 5-[ (3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil- 1- piperazinil]metil}fenil)- 2- piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h e manipulação aquosa usando DCM/solução aqa sata de NaHC03 seguido por cromato-grafia em coluna 442,2 - 183 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E49 D76 (f 5-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com manipulação aqa usando DCM e solução aqa sata de NaHC03 seguido por cromatografia em coluna 434,2 E50 D51 ip: 1-[(3,4-difluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna seguido por cromatografia usando coluna Biotage KP-NH™ 457,2 E51 D52 (r 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) -4-piperidinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia usando coluna Biotage KP-NH™ 439,2 E52 D53 Aa ^ ' ' N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 4 h e manipulação aquosa usando DCM/NaOH 2 M. Formação de sal em DCM. 437,1 E53 D71 N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 4 h e manipulação aquosa usando DCM/NaOH 2 M. Formação de sal em DCM. 453,1 - 184 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E54 Dlll 1-[(3-cianofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 0,5 h 446,4 E55 D112 8 . 1-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 0,5 h 446,4 E56 D113 6- (3-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2 h 447,3 E57 D114 l ^ N-etil-6-(3-fluorofenil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) -3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 3 h 433,2 - 185 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E58 D115 (f1 ' ' ¾ 6-(3-fluorofenil)-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-l- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia usando coluna Biotage KP-NH™ 463,3 E59 D116 M . 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(3-metil-4-{[ (3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 0,5 h e cromatografia em coluna 449,3 E60 D117 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com cromatografia em coluna 420,2 E61 D124 6- [ (4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 0,5 h e cromatografia em coluna 436,2 - 186 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E62 D125 ta 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2 h e cromatografia em coluna. Formação de sal em DCM/MeOH 435,2 E63 D127 6-(4-fluoro-l-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2 h e cromatografia em coluna. Formação de sal em DCM/MeOH 426,2 E64 D129 fr 4 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2 h. Formação de sal em DCM/MeOH 419,2 E65 D141 (Ç 1 H N-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(4-{[(3S)-3-metil-l- piperazinil]metil}fenil)-benzamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 3 h. Formação de sal em DCM/MeOH 406,3 - w - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E66 D121 N-etil-6-[(4- fluorofenil)oxi]-N-(4-{[(3S)-3-metil-l- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 1,5 h. Formação de sal em DCM. 449,4 E67 D122 (f N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com purificação por SCX Formação de sal em DCM/MeOH 418,1 oo D126 w 6-[ (3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2 h, SCX e cromatografia em coluna. Formação de sal em DCM/MeOH 435,2 E69 D128 (f 6-(4,4-difluoro-l-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a EI com tempo de reacção de 2 h e purificação por MDAP. Formação de sal em DCM/MeOH 444,1 ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E70 D109 JL$ r Y íXl ^ 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h. 436,3 E71 D131 5-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h. 419,3 E72 D132 K 5-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a E2. 426,2 E73 D133 JU 1 N-metil-5-[3- (metiloxi)fenil]-N- (4-{ [ (3S)-3-metil-l- piperazinil]metil[fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h. 431,2 - 189 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E74 D134 N-metil-5-[4- (metiloxi)fenil]-N- (4-{ [ (3S)-3-metil-l- piperazinil]metil[fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h. 431,2 E75 D135 * /,A u 5-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 2 h e sem cromatografia em coluna 419,2 E76 D110 6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E2 com tempo de reacção de 3 h e purificação por MDAP em vez de cromatografia em coluna 420,3 PE2041093
Exemplo 77 6-[(4-Fluorofenil)oxi]-N-metil-W-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil--l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida (E77)
(2S)-4-({6-[ ({6 —[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridi-nil}carbonil)(metil)amino]-4-metil-3-piridiniljmetil)-2-me-til-l-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D118) (26m g, 0,047 mmol) foi dissolvido em DCM seco (4 mL). TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, sob árgon. A mistura reaccional foi concentrada, redissolvida em metanol (2 mL) e carregada num cartucho SCX lg. A eluição com metanol (20 mL) seguida por NH3 2 M em metanol (20 mL) deu um óleo incolor. O produto foi ainda purificado por MDAP. O óleo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e carregado num cartucho SCX lg e eluido com metanol (20 mL) , seguido por NH3 2 M em metanol (20 mL) para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor (15 mg). MS (ES): MH+ 450,1.
Este material foi dissolvido em MeOH (1 mL) e tratado com HCl 1 M em Et30 (0,037 mL) para dar o sal hidrocloreto do composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (13,6 mg). MS (ES): MH+ 450,3. PE2041093
Exemplo 78 N, 2' -Dimetil-W-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)-3,4'-bipiridino-6-carboxamida (E78)
O composto mencionado em título foi preparado a partir de (25)-2-metil-4-[(4-{metilo[(2'-metil-3,4'-bipiri-din-6-il)carbonil]amino}fenil)metil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D130) usando um procedimento semelhante ao descrito para EI no Exemplo 1, contudo a preparação do sal hidrocloreto foi realizada em DCM/MeOH (1:1). δΗ (MeOD, 400 MHz) 8,96 (1H, br.m), 8,76 (1H, d), 8,39 (1H, br.m), 8,33 (1H, s) , 8,23 (1H, d), 7,81 (1H, br,d), 7,58 (2H, br.s), 7,36 (2H, br.s), 3,86 (1H, br.s), 3,58-3,71 (4H, m) , 3,54 (3H, s) , 3,44 (1H, m) , 3,34 (2H, s), 3,30 (1H, m) , 2,85 (3H, s) , 1,40 (3H, d), NH não observado. MS (ES+) : 316,1, nenhum ião molecular (MH+) observado.
Exemplo 79 6-[(4-Fluorofenil)oxi]-N- [2-(metiloxi)etil]-N-(4—{[(3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida (E79) 192 PE2041093
(2S)-4-[(4-{ ({6 —[(4-Fluorofenil)oxi]-3-piridi-niljcarbonil)[2-(metiloxi)etil]amino}fenil)metil]-2-metil--1-piperazina carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D119) (0, 077 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em HC1 4 M em dioxano (5 mL) . Uma poucas gotas de água foram adicionados e a reacção foi agitada durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em MeOH e carregado num cartucho SCX o qual foi eluido com DCM, MeOH e NH3 2 M em MeOH. As fracções amoniacais foram combinadas e concentradas para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo (0,0667 g). MS (ES): MH+ 479,4.
Este material foi dissolvido em DCM/MeOH (1:1, 2 mL) e tratado com HC1 1 M em Et20 (0,15 mL). Após repouso durante 10 minutos, os solventes foram removidos para darem o sal hidrocloreto do composto mencionado em título (0,053 g) na forma de um sólido amarelo pálido. MS (ES) : MH+ 479, 4.
Os seguintes exemplos tabulados E80-E85 foram preparados a partir do intermediário protegido por Boc apropriado conforme indicado no quadro, usando métodos semelhantes aos descritos para o Exemplo 79. - 193 - ΡΕ2041093
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E80 D120 N- (3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3- piridinocarboxamida Método semelhante a E79 com cromatografia em coluna 469/4 71 E81 D136 (t IÀa L» N,2f-dimetil-N-(4-{ [ (3S)-3-metil-l- piperazinil]metil}fenil)-2,4f-bipiridino-5-carboxamida Método semelhante a E79 416,3 E82 D137 ^ ' N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-4-(2-piridinil)benzamida Método semelhante a E79 com tempo de reacção durante a noite e purificação por MDAP. Formação de sal em MeOH 401,3 E83 D138 N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-4-(2- pirimidinil)benzamida Método semelhante a E79 com tempo de reacção durante a noite e purificação por MDAP. Formação de sal em MeOH 402,1 - 194 - ΡΕ2041093 (continuação)
Descç Preparado a partir do intermediário Boc Estrutura Nome Comentário do Método MH* E84 D139 N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)- 4-(lH-pirazol-l- il)benzamida Método semelhante a E79 com tempo de reacção durante a noite. Formação de sal em MeOH 390,3 E85 D140 N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-6- (lH-pirrol-l-il)-3-piridinocarboxamida Método semelhante a E79 com tempo de reacção durante a noite. Formação de sal em MeOH 390,3 195 ΡΕ2041093
Exemplo 86 N-Metil-W-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4--{[4-(trifluorometil)fenil]carbonilJbenzamida (E86)
(2S)-2-Metil-4-[(4-{metilo[(4 —{[4-(trifluorometil) fenil]carbonil}fenil)carbonil]amino}fenil)metil]-1-pi-perazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D123) (0,244 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em HC1 4 M em dioxano (5 mL) e a reacção foi agitada durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo para dar o sal di-hidrocloreto do composto mencionado em titulo na forma de um sólido esbranquiçado (0,203 g) o qual foi ainda seco em vácuo. MS (ES): MH+ 496,1.
Os seguintes exemplos tabulados E87-E93 foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos para os Exemplos El, E2, E3 ou E79.
196 ΡΕ2041093
Descç Estrutura Nome MH+ E88 XX 6- (4-fluorofenil)-N-metil-N- (4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 419, 1 E89 cr ld,JU N-metil-N-(4-{ [ (3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil) -4-(6-metil-3-piridinil)benzamida 415,2 E90 ίϊ W ?Ti CH, Nr N-metil-N-(4-{ [ (3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil) -4 - (2-pirazinil)benzamida 402,1 E91 8 cx 6- (4-fluorofenil)-N-metil-N- (5-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-2-piridinocarboxamida 420,3 E92 6- (3-fluorofenil)-N-metil-N- (5-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-2-piridinocarboxamida 420,3 E93 XXJuf^ 2- [ (3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-fenil)benzamida 434,2 197 ΡΕ2041093
Protocolo de ensaio de agonista funcional FLIPR GPR38 24 horas antes do ensaio, células CH0-K1 expressando estavelmente o receptor GPR38 foram semeadas (10 000 células/cavidade) em placas de microtitulação de fundo claro, paredes pretas, de 384 cavidades revestidas de poli-D-lisina (Greiner) . No dia do ensaio, o meio foi aspirado das placas de células usando um lavador de células (deixando 10 pL de meio). As células foram imediatamente carregadas com tampão de carga [Tyrodes (água Elga + NaCl 145 mM + KC1 5 mM + HEPES 20 mM + glucose 10 mM + MgCl2 1 mM) + CaCl2 1,5 mM + Probenicid 0,714 mg/mL (pré-dissolvido em NaOH 1 M) + negro brilhante 0,25 mM + corante Fluo 4 2 μΜ] , e incubadas a 37,5 °C durante 1 hora. As placas foram em seguida ensaiadas num Leitor de Placa de Imagem Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices).
Placas de composto mestre foram preparadas em DMSO 100%. Uma concentração de topo de 3m M foi usada (dando uma concentração final no ensaio de 12 mM) e isto foi serialmente diluido 1 em 4. 1 pL da placa mestre foi transferido para uma placa filha, à qual 50 mL de tampão de diluição de composto (Tyrodes + BSA 1 mg/mL + CaCl2 1,5 M) foram adicionados. No FLIPR, 10 pL de composto de teste foram adicionados à células e as mudanças na fluorescência foram medidas ao longo de uma janela de tempo de 1 minuto. A mudança máxima na fluorescência sobre a linha de base foi usada para determinar a resposta agonista e as curvas de resposta à concentração foram construídas usando uma equação logística de 4 parâmetros. 198 ΡΕ2041093
Em protocolos alternativos, o tampão de carregamento foi HBSS {água Elga + NaCl 137 mM + KC1 5 mM + KH2P04 (anid) 0,41 mM + HEPES 20 mM + glucose 5 mM + MgS04 (anid) 0,81 mM + CaCl2 1,3 mM + NaHCCg 4,16 mM} + negro brilhante 0,25 mM + corante Fluo 4 2 μΜ e as células CHO-K1 descongeladas a partir de aliquotas congeladas e semeadas 24 horas antes do ensaio.
Os Exemplos 1 a 86 da invenção têm um pECso ^6,0 em um ou mais dos ensaios FLIPR acima descritos.
Lisboa, 22 de Junho de 2010

Claims (16)

  1. ΡΕ2041093 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I) ou um seu sal:
    em que A é fenilo ou um anel heteroarilo de 6 membros, facultativamente substituído com um substituinte seleccionado de entre halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi Ci-C4; R1 e R2 são independentemente H ou alquilo Ci-C4; R3 é um fenilo facultativamente substituído, anel heteroarilo de 5 ou 6 membros, ou anel heterociclilo 5 ou 6 membros; B é um fenilo facultativamente substituído, anel heteroarilo de 6 membros ou anel heterocíclico de 6 membros ligado ao carbono de amida via um átomo de carbono; Y é uma ligação, NH, N-alquilo Ci-C4, 0, C=0, ou CH2; R4 é hidrogénio, alquilo Ci~C4 ou alcoxialquilo Ci-C4; e quando R3 ou B é substituído, ele pode ter 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente seleccionado de entre halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, 2 PE2041093 ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHCOR5, NHS02R5, C(0)CF3, C(O)alquilo C1-C4, C(O) C-cicloalquilo C3-C7, C(O)O-alquilo C1-C4, C (O) OC-cicloalquilo C3-C7, OC (O) alquilo C1-C4, OC (O) cicloalquilo C3-C7, CONH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, SO2CF3, S02R6, 0S02R6, 0S02CF3, S02NH2, S02NHRs, S02NR5R6, onde R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam alquilo C1-C4, fenilo facultativamente substituído com halogéneo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros facultativamente substituído com halogéneo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, em que: A é fenilo ou piridilo facultativamente substituído; e/ou R1 é hidrogénio ou metilo; e/ou R2 é hidrogénio ou metilo; e/ou R3 é fenilo, morfolinilo ou piperidinilo facultativamente substituído, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo; e/ou B é fenilo, piperidinilo, pirimidinilo ou piridilo facultativamente substituído; e/ou Y é NH, 0, CH2, C=0 ou uma ligação; e/ou R4 é hidrogénio, metilo, etilo, metoxietilo ou isopropilo; quando R3 é substituído ele pode ser substituído por flúor, cloro, ciano, C0NH2, metilo, metoxi ou trifluorometoxi; e quando B é substituído ele pode ser substituído por metilo. 3 PE2041093
  3. 3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que R1 e R2 são diferentes de hidroqénio e os carbonos C* de piperazina têm a configuração 35,55.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é: 6-(3 — fluorofenil)-N-metil-N-(4 — { [ (35)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- [ (4-f luorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (35) -3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 1- (4 — fluorofenil) -N-metil-IV- (4 — { [ (35) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida 6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(35)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4 —{[(35)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida N-metil-iV- (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinocarboxamida 4' -fluoro-iV-metil-N- (4 — { [ (3S) -3-metil-l-piperazinil] -metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida 6-(4-fluorofenil)-2-metil-W-(4 —{[(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 1-[ (3-fluorofenil)carbonil]-N-metil-N- (4 —{[(3S)—3 — -metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida 4 ΡΕ2041093 1 - [ (3-f luorofenil) metil ] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) - 3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida 1- (4-clorofenil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l-piperazinil] metil} -fenil)-6-(1-piperidinil)-3-piridinocarboxamida 6- (2 — fluorofenil) -iV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- (2,4-difluorofenil) -N, 2-dimetil-IV- (4 — { [ (3S) - 3-metil -1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- (3,4-difluorofenil) -N, 2-dimetil-IV- (4 — { [ (3S) - 3-metil -1-piperazinil]metil]fenil)-3-piridinocarboxamida 6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-IV- (4-{ [ (3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 4 - [ (3-fluorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-1--piperazinil]metil}fenil)benzamida 6- (3-cianofenil) -N, 2-dimetil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 6- (4-cianofenil) -N, 2-dimetil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 4 - [ (4-fluorofenil)oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-1--piperazinil]metil}fenil)benzamida IV— (4—{ [ (3R, 5S)—3,5-dimetil-l-piperazinil ] metil} fenil) -6-(4 — fluorofenil)-N,2-dimetil-3-piridinocarboxamida 2 - [ (4-fluorofenil)oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)benzamida 5 ΡΕ2041093 Ν- (4 —{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)--6-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piridinocarboxamida 2- [(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)benzamida 3- [ (4-f luorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)benzamida 3-[(3 — fluorofenil)oxi]-IV-metil-IV- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)benzamida 6- [ (4-f luorofenil) amino] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil--1-pperazinyl]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 2-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-IV-(4-{[(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinocarboxamida 2- (4-fluorofenil) -IV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-5-pirimidinocarboxamida 6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-IV- (4-{ [ (3R)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 6-(4-fluorofenil)-N-metil-N- (4 — { [(3R)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 4' -f luoro-IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l-piperazinil] -metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida 4'-fluoro-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida 6-(2-cianofenil)-N,2-dimetil-W- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)-fenil]-3-piridinocarboxamida 6 ΡΕ2041093 6- [ (3-fluorofenil)oxi] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3 S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- [ (2-fluorofenil)oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-[4-(1--piperazinilmetil)fenil]-3-piridinocarboxamida 6-[2-(aminocarbonil)fenil]-N,2-dimetil-IV-(4 —{[(3S) - 3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- (3-fluorofenil) -IV-metil-IV- (3-metil-4-{ [ (3S) -3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- (3-cianofenil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- (2-cianofenil) -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- [ (3-cianofenil)oxi] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida N- (2-fluoro-4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil) -6- (3-fluorofenil) -iV-metil-3-piridinocarboxamida 5 - [ (4-fluorofenil)oxi] -iV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 5 - [ (3-fluorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida N- (2-fluoro-4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-IV-metil-3-piridinocarboxamida 5 - [ (3-cianofenil)oxi] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 7 ΡΕ2041093 5 - [ (4-fluorofenil) amino] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil--l-pierazinyl]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 1 - [ (3,4-difluorofenil) metil] -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) - 3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida 1 - [ (4-fluorofenil) metil] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil--1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinecarboxamide N- (3-fluoro-4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil) -6- (3-fluorofenil) -iV-metil-3-piridinocarboxamida N- (3-fluoro-4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-IV-metil-3-piridinocarboxamida 1 - [ (3-ci ano fenil) metil ] -IV-metil-IV- (4 - { [ (3 S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida 1 - [ (4-cianofenil) metil] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinocarboxamida 6-(3-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-N-(4 —{ [ (3 S)-3-metil--1-piperazinil]metil]fenil)-3-piridinocarboxamida N-etil-6-(3-fluorofenil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 6-(3-fluorofenil)-N- [2-(metiloxi)etil]-N-(4 —{[(3S) - 3--metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- [ (4-fluorofenil) oxi] -IV-metil-IV- (3-metil-4- { [ (3S) — 3 — -metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- (3-fluorofenil) -IV-metil-IV- (5 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida 6- [ (4-fluorofenil) oxi] -iV-metil-iV- (5 - { [ (3S) - 3-metil-l--piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxamida PE2041093 6- [ (4-fluorofenil)oxi] -iV-metil-iV- (4 - { [ (3 S) - 3-metil-l -piperazinil]metiljfenil)-2-piridinocarboxamida 6- (4 — f luoro-4-piperidinil) -iV-metil-iV- (4 - { [ (3S) — 3 — -metil-1-piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida 6- (3 — fluorofenil) -iV-metil-iV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida IV-metil-4- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -N- (4 — { [ (3S) -3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)benzamida IV-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-IV-(4-{ [(3 S)-3-metil-l--piperazinil]metiljfenil)-3-piridinocarboxamida IV-metil-IV- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l-piperazinil] metil} -fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinocarboxamida 6-[(3-fluorofenil)oxi]-IV-metil-IV- (4-{[(3S)-3-metil-l -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 6- (4,4-difluoro-l-piperidinil) -IV-metil-iV- (4—{ [ (3S) —3 -metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida 6- [ (4-f luorofenil) oxi] -IV-metil-IV- ( 6 - { [ (3S) - 3-metil-l -piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida 5- (4 — fluorofenil) -IV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 5- (3-cianofenil) -IV-metil-IV- (4 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida IV-metil-5 - [3- (me til oxi) fenil] -IV- (4 - { [ (3 S) - 3-metil-l- -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida IV-metil-5 - [4 - (metiloxi) fenil] -IV- (4 - { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 9 ΡΕ2041093 5- (3-fluorofenil)-N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil)-2-piridinocarboxamida 6- [ (4-fluorofenil)oxi] -N-metil-N- (4-metil-5 - { [ (3S)-3--metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridino-carboxamida 6- (4 — fluorofenil) -N-metil-N- (6 — { [ (3S) -3-metil-l--piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida N, 2'-dimetil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-3,4'-bipiridino-6-carboxamida 6- [ (4-fluorofenil)oxi]-N- [2-(metiloxi)etil]-N-(4--{[(3 S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida N-(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil) -6- [ (4-fluorofenil) oxi] -IV-metil-3-piridinocarboxamida N, 2' -dimetil-N- (4 - { [ (3S) - 3-metil-l-piperazinil] metil} -fenil)-2,4'-bipiridino-5-carboxamida N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(2-piridinil)benzamida N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(2-pirimidinil)benzamida N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-(lH-pirazol-l-il)benzamida N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-6-(lH-pirrol-l-il)-3-piridinocarboxamida N-metil-N- (4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida ou um seu sal. 10 PE2041093
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N- (4-{ [(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil} fenil)-3-piridinocarboxamida ou um seu sal.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é sal fumarato da 6- [ (4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4--{[(3 S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinocarboxamida .
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3--metil-l-piperazinyl]metil}-2-piridinil)-3-piridinocarboxa-mida ou um seu sal.
  8. 8. Um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para uso como substância terapêutica.
  9. 9. Um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de condições ou desordens mediadas via receptor GPR38.
  10. 10 . Um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de condições ou desordens mediadas via receptor GPR38, em que 11 PE2041093 a condição ou desordem é doenças do refluxo gastro-esofágico, dispepsia funcional, sindrome do cólon irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico a seguir a cirurgia ou alguma outra manipulação, vómitos, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças tais como diabetes e/ou pela administração de outras drogas, ou em pacientes entericamente alimentados, doença de Crohn, colite, caquexia associada com doenças avançadas tais como cancro e/ou seu tratamento, caquexia relacionada com apetite/metabolismo e outras desordens relacionadas com incontinência.
  11. 11. Uso de composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para uso no tratamento de condições ou desordens via receptor GPR38.
  12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que em que a condição ou desordem é doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, sindrome do cólon irritável, obstipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralítico a seguir a cirurgia ou alguma outra manipulação, vómitos, estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doenças tais como diabetes e/ou pela administração de outras drogas, ou em pacientes entericamente alimentados, doença de Crohn, colite, caquexia associada com doenças avançadas tais como cancro e/ou seu tratamento, caquexia relacionada com apetite/metabolismo e outras desordens relacionadas com incontinência. 12 ΡΕ2041093
  13. 13. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13.
  15. 15. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II)
    em que R1, R2, A e R4 são conforme acima definidos e Q é hidrogénio ou um grupo de protecção de azoto adequado e um composto de fórmula R3-Y-B-C (=0)-L1 em que R3, B e Y são conforme acima definidos e L1 é um grupo separável usando condições adequadas para a formação de uma ligação amida.
  16. 16. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (VIII) 13 ΡΕ2041093
    em que R1, R2, R4, A, B e Q são conforme acima definidos e L3 representa um grupo separável e um composto de fórmula M1-Y-R3 em que R3 e Y são conforme definidos na reivindicação 1 e M1 representa hidrogénio ou um residuo de metal facultativamente na presença de um adequado e facultativamente usando um sistema catalisador de metal de transição adequado e depois disso realizando facultativamente uma ou mais das seguintes reacções: a) Conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) ; b) Remoção de qualquer grupo de protecção; c) Formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável adequado do composto assim formado. Lisboa, 22 de Junho de 2010 1 ΡΕ2041093 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 9410165 A * WO 05012332 A A EP 63846S A * WO 08127252 A • WO 9823823 A * WQ 071007018 A * DE 18655822 WO 07012478 A * ys §165988 A * WO S3D5®2 A * WO 8921645 A « WO 03037698 A • WOQ1BS8S4 A K WO 2903068740 A. ft WO 0188828 A * WO 2004072099 A ft WO 0183621 A ft WO 20Ô501SS2S A * WQ 0188822 A ft WO 200302:7081 A * JF 07166284 B * WO 20Q5Q16915 A * EF 80763® A ft WD 1987025309 A * JF 09248620 S * WO 2005047278 A X WO 02082592 A « WD 2002018356 A * WO 05027837 A •X WO 2007041834 A * U® 2005088158  ft WO 2005073210 A * WO 05012331 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição » Fs^Snarsí ai. Scm>m, 1399. vot 2«, 2184 * Bofaria «tat, 0<g. Sei.. 1992, vt* 37. 1562 * ChrfeÍ:ssíÍ5les«l:aSv Oíí£ 1S7&. voi. 20.102 * B«ros«s «t si. -Semi) :J. Gss&oefljms/.< 198?.. vsi mm * Afaà Assçfts M ái Eur. J. 1S37. vei 337,26? * asaífiís ; Síaibftft A®. J. Pii?sk>i, ms. voi:. 2?4. 088 * Ps»t»rs »1 st. ®tôbtmis ofthe GasirOs^^naB Tíasá irs Anassthesisa. S^fisigsar-Vsslag, 19&3. 3&5í * Canvrss et si.. Aoa^f. B&xtwn 2002. v® 300, 146' - Pííhssss eíafc Ast&W Λ m, 26 ·«·' Psitoss®íai.Àm-.-.J. - A««es» st ai. Oig. M Sei.. 1956, voi 43, 71S-71Õ * ϊ&ρηοίΦβτβ si si..Msèê* ÉSSI, ycs. 13.55. * ti et ai. Awíssí SiJWíí/stíy, 2094. voi. 47(7), 1704-1708 « J. Pfmrm.Sct:. 1077*-set®®;;. *6?® * B. Sm&h ; A. S5at«fe» Aévsifsoed &g3«ic Sfeefss-isty, 0 WSey & Soas/2001,1586-1804 * Οτμμ ? .W. ? Ww£» P.S J«. ganir sys&ssis. Wstey, 1991
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