JP2009501199A - Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 - Google Patents

Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 Download PDF

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スティーブン・ジェイムズ・スタンウェイ
マービン・トンプソン
スーザン・マリー・ウエスタウェイ
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009501199

［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ、ＸおよびＢは、本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。当該化合物は、ＧＰＲ３８受容体での部分または完全アゴニストである。当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、当該化合物の使用、および当該化合物が関与する方法も提供される。

Description

本発明は、医薬活性を有する新規ビアリール誘導体および関連化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
ＧＰＲ３８は、ペプチドモチリンに対して高親和性を有する７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体であり［非特許文献１］、内因性モチリンがその活性の全てまたはほとんどをこの受容体を介して発揮することが示唆されている。
モチリンは、胃腸管および特に十二指腸−空腸領域中の内分泌様細胞内に多量に存在する２２アミノ酸ペプチドである。該ペプチドは、空腹の間、胃内での第ＩＩＩ相移動複合活性の開始に関連することが知られており［非特許文献２］、この運動促進活性のメカニズムにおける役割が示唆されている。モチリンはまた、摂食、偽摂食、胃膨満の間に、または経口もしくは静脈内栄養投与により、腸から放出され［非特許文献３および非特許文献４］、摂食の間の運動パターンの調節におけるこのペプチドのさらなる役割が示唆されている。
動物またはヒトにおいて、モチリンは、空腹状態および摂食状態のどちらの間でも、胃腸運動を増強すること、ならびに胃内容排出および肛門に向けての腸推進力を促進することが以前から知られている。この活性は、主に、少なくとも腸のコリン作動性興奮機能の促進によるものと考えられ［非特許文献５］、恐らく、迷走神経の活性化にも関与しているであろう［非特許文献６］。加えて、高濃度のモチリンは、直接、筋肉の僅かな収縮を誘起する［非特許文献５］。
抗生物質エリスロマイシンは、その従前に記載された抗生物質特性に加えて、モチリンの胃腸活性を摸倣することが示された［非特許文献７を参照］。最近、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが示され、モチリンの機能を摸倣するその能力が確認された［非特許文献８］。加えて、この非ペプチドモチリン受容体アゴニストの利用能は、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を試験するために、少なくともいくつかの臨床試験を試みさせた。これらの試験は、一貫して、機能性ディスペプシアおよび糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺に伴う様々な状態において胃内容排出を増強する能力を示した。また、エリスロマイシンは、ヒトにおいて低い食道括約筋圧を高めることが示されており、これは胃内容排出の増強と共に胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆している。最後に、エリスロマイシンは、腸推進活性を促進するために使用されており、偽性閉塞、および結腸運動障害を伴う状態の治療における臨床的使用が見出された［非特許文献７］。
結果として、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニストは、モチリンの活性を摸倣するであろうし、運動性低下に伴う胃腸障害、特に、ＧＥＲＤ、機能性ディスペプシア（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような機能性腸障害の治療における臨床的有用性を見出すであろうと考えられる。該化合物は、原因が知られており、かつ、ＧＩ運動が低下する他のＧＩ状態の治療にも有用であろう。かかる状態としては、ニューロパシーを伴うもののような様々な疾患および／または他の薬物の投与により引き起こされる便秘症、、偽性腸閉塞、術後もしくはある種の他の操作後の麻痺性イレウス、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下が挙げられる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経を活性化する能力、この神経の摂食行動の変化への関与［例えば、非特許文献９］、および肥満に関連する遺伝子座のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４.１１からＤ１３Ｓ２５８−１３ｑ２１.３３まで）の範囲内のＧＰＲ３８の染色体位置［アンサンブル：１３ｑ２１.１（５８.４６ − ５９.４６ Ｍｂ）に基づく］［非特許文献１０］はまた、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニスト活性が、胃腸運動の促進に加えて、少なくともある程度の食欲抑制または悪液質が存在するこれらの患者における摂食行動を促進することを示唆している。かかる活性は、この受容体でのアゴニストが、例えば癌の治療に関連するかまたは癌自体の存在による症状の治療における臨床的有用性を見出すであろうということを示している。
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多形性のクローン病への関与［非特許文献１１］および結腸炎の間のモチリン受容体密度の変化［非特許文献１２］は、一般に炎症性腸状態の治療のためのモチリン受容体でのアゴニストについての有用性を示唆する。
最後に、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管の外側の領域にも見られる。これらの領域としては、下垂体組織、脂肪組織、膀胱、および脳の特定の野が挙げられる。前者は、成長ホルモン分泌促進因子の放出のような下垂体機能の促進における臨床的利用性を示唆しており、脂肪組織内での存在は、再度、体重管理における役割を示唆しており、膀胱内での存在は、失禁の治療におけるこの受容体でのアゴニストに対する役割を示唆している。脳内でのＧＰＲ３８の存在は、既に記載された胃腸利用性および摂食利用性を裏付けているが、加えて、広範囲に及ぶ迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆している。
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５は、胃腸運動に関する障害において使用するためのＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体をクレームに記載している。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０には、ＧＰＲ３８受容体の一連の小分子アンタゴニストが開示されている。特許文献１１および特許文献１２には、ペプチドアゴニストが開示されている。特許文献１３および特許文献１４には、一連の小分子アゴニストが開示されている。
ＷＯ ９４／１０１８５ ＥＰ ８３８４６９ ＷＯ ９８／２３６２９ ＤＥ １９８０５８２２ 米国特許第６１６５９８５号 ＷＯ ９９／２１８４６ ＷＯ ０１／８５６９４ ＷＯ ０１／６８６２０ ＷＯ ０１／６８６２１ ＷＯ ０１／６８６２２ 特開平０７−１３８２８４号 ＥＰ ８０７６３９ 特開平０９−２４９６２０号 ＷＯ ０２／０９２５９２ Feighner et al., Science 1999, 284, 2184 Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562 Christofides et al., Gut 1979, 20, 102 Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781 Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267 Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80 Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51 Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146 Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28 Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72 Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710 Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55
ＧＰＲ３８受容体での部分または完全アゴニストである構造的に新規なクラスの化合物が見出された。
第一の態様では、本発明は、したがって、式（Ｉ）：
Figure 2009501199
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ(1-4)アルキルであり；
Ｒ2は、ＹＲ7であるか；
または、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ(1-4)アルキル、ヒドロキシ、＝ＯまたはＷＲ7から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい４員、５員、６員または７員複素環を形成し；
Ｙは、ＣＯ(ＣＨ2)n、ＳＯ2(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)nＡ、ＣＯ(ＣＨ2)nＡ、ＳＯ2(ＣＨ2)nＡであり、ここで、ｎは、１、２、３または４であり、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮ−Ｃ(1-4)アルキルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮ−Ｃ(1-4)アルキルであり；
Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員複素環または置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、またはＣ(1-4)アルコキシであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシであり；
Ｚは、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｂは、５員または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ7が置換されている場合、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシＣ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ3-7シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ9、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から各々独立して選択される１、２または３個の置換基を有し、ここで、Ｒ8およびＲ9は、Ｃ(1-4)アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
１つの基、またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような１つの基の一部としての「アルキル」なる用語は、全ての異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、sec−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる。Ｒ1についてのかかるアルキル基の特定の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、sec−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる。かかるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、sec−ペントキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、tert−ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる用語は、該ハロゲン、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）をいう。
「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員不飽和環をいう。「ヘテロアリール」なる用語が５員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、窒素原子１〜３個を含有する。各５員もしくは６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
「４員、５員、６員または７員複素環」なる用語は、合計４、５、６または７個の原子を有する複素環をいう。複素環は、例えば、少なくとも部分的に飽和されていてもよい。複素環は、飽和されていてもよい。複素環がＮＲ1Ｒ2によって形成される場合、Ｒ1およびＲ2が一緒になって、各々が単結合により結合されている３、４、５もしくは６個の炭素構成員からなるか、または各々が単結合により結合されている２、３、４もしくは５個の炭素構成員およびＮ、ＯもしくはＳから選択されるさらなる構成員からなり、炭素構成員がメチルのようなＣ(1-4)アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、またはＷＲ7から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換され得る、３員、４員、５員または６員の鎖を表す。さらなる構成員がＮである場合、それは、例えば、ＮＨ基またはＮ−Ｃ1-4アルキル基として存在し得る。「５員もしくは６員複素環」なる用語は、同様に説明される。Ｂが複素環である場合、それは、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子１個を含有していてもよい。いずれの場合も、さらなる構成員またはさらなるヘテロ原子が窒素である場合、これは、ＮＨまたはそのＮ置換誘導体、例えば、Ｎ−アルキル、Ｎ−アシルとして存在し得る。さらなる構成員またはさらなるヘテロ原子が硫黄である場合、これは、また、ＳＯ、ＳＯ2として存在し得る。５員もしくは６員複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが挙げられる。Ｒ7が複素環を表す場合、それは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロ原子が窒素である場合、これは、ＮＨまたはそのＮ置換誘導体、例えば、Ｎ−アルキル、Ｎ−アシルとして存在し得る。ヘテロ原子が硫黄である場合、これは、また、ＳＯ、ＳＯ2として存在し得る。かかる５員もしくは６員複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、チアジアニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジチアニルおよびピラニルが挙げられる。
一の実施態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ(1-4)アルキル、ヒドロキシ、＝ＯまたはＷＲ7から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環を形成する。
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する場合、１個またはそれ以上の置換基が存在する場合には、複素環上の１つの位置に２個の置換基が存在してよい。
一の実施態様では、フェニル環および基ＸＮＲ1Ｒ2は、Ｂ環中の隣接原子上にある。
一の実施態様では、Ｒ5は、水素またはハロゲンである。
Ｒ7が置換されている場合、それは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、シアノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＳＯ2ＮＨＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8およびＲ9は、Ｃ(1-4)アルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールである）から各々独立して選択される１、２または３個の置換基を有していてよい。
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員または７員複素環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルを形成する場合、それは、例えば、１個またはそれ以上の置換基（そのうちの１個はＷＲ7である）で置換されている。
本発明の一の実施態様では、ＸがＣＨ2である場合、Ｒ2は、基ＹＲ7であり、ここで、ＹおよびＲ7は、上記にて定義した意味を有する。典型的なＹ基としては、ＣＯ(ＣＨ2)n、例えば、ＣＯ(ＣＨ2)2、またはＣＯ(ＣＨ2)nＡ、例えば、ＣＯ(ＣＨ2)nＯが挙げられる。典型的なＲ7基としては、フェニルまたは置換フェニル、例えば、ハロフェニル、例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルまたはクロロフェニルが挙げられる。一の実施態様では、Ｙは、ＣＯ(ＣＨ2)nまたはＣＯ(ＣＨ2)nＡであり、Ｒ7は置換されていてもよいフェニルである。
本発明のさらなる実施態様では、ＸがＣＯまたはＳＯ2である場合、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれ以上の置換基（そのうちの１個はＷＲ7である）で置換されていてもよい４員、５員、６員または７員複素環を形成する。例えば、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員、５員または６員複素環；例えば、５員または６員複素環を形成する。
一の実施態様では、ＸはＣＯである。
さらなる実施態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれ以上の置換基（そのうちの１個はＷＲ7である）で置換されている５員または６員複素環、例えば、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する。ＷＲ7は、上記定義と同じであってよいが、Ｗは、例えば、結合、ＣＨ2、ＮＨ、ＯまたはＣＯである。Ｗは、例えば、ＮＨまたはＣＨ2である。例えば、Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、例えば、フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、メトキシもしくはＣＯＮＨ2から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、例えば、フェニル、またはハロゲン、シアノもしくはＣＯＮＨ2から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されているフェニルである。この実施態様内では、ＮＲ1Ｒ2は、好都合には、ピペリジニルを表す。
さらなる実施態様では、Ｒ1は、メチルであり、Ｒ2は、ＹＲ7であり、ここで、Ｙは、(ＣＨ2)nＡまたはＣＯ(ＣＨ2)nＡであり；ｎは、例えば、１または２であり、Ａは、例えば、ＯまたはＣＨ2である。
さらなる実施態様では、Ｂは、例えば、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニル、例えば、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジニルである。
さらなる実施態様では、Ｒ3およびＲ4は、各々、水素またはメチル、例えば、メチルを表す。一の実施態様では、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも１つは水素を表さない。
さらなる実施態様では、Ｒ5は、水素を表す。さらなる実施態様では、Ｒ6は、水素を表す。
さらなる実施態様では、Ｚは、水素を表す。
式（Ｉ）で示される化合物の中には、置換基の性質に依存して、「＊」で印を付けた炭素原子のようなキラル炭素原子があるものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は立体異性体として存在する場合がある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のような全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は慣用の方法によりお互いに分離または分割され得るか、または、慣用の立体選択的合成または不斉合成によっていずれかの所定の異性体を得ることができる。Ｒ3およびＲ4が水素以外、例えば、メチルである式（Ｉ）で示される典型的な化合物は、ピペラジンＣ*炭素が３Ｒ,５Ｓ−立体配置を有するものである。
本明細書における化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、かかる互変異性体形態の全てを包含するものと解されるべきである。
本発明の典型的な化合物は以下のものである：
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ１）、
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ２）、
Ｎ−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]メチル｝−３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｅ３）、
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[４−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ４）、
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[４−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ５）、
Ｎ−｛[５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]メチル｝−３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド・二塩酸塩（Ｅ６）、
Ｎ−｛[５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]メチル｝−２−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｅ７）、
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ８）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ９）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ１１）、
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ１２）、
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−クロロフェニル)チオ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]−２−フルオロフェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン（Ｅ１３）、
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ１４）、
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ１５）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−３−ピロリジンアミン（Ｅ１６）、
１−(｛３−[４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−(メチルオキシ)フェニル]−２−ピリジニル｝カルボニル)−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ１７）、
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛(３Ｓ)−３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピロリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン（Ｅ１８）、
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛(３Ｒ)−３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピロリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン（Ｅ１９）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]スルホニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２０）、
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２１）、
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２２）、
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２３）、
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２４）、
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２５）、
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２６）、
Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ２７）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−[４−フルオロ−３−(メチルオキシ)フェニル]−４−ピペリジンアミン（Ｅ２８）、
３−[(１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジニル)アミノ]ベンゾニトリル（Ｅ２９）、
３−[(１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジニル)アミノ]ベンゾニトリル（Ｅ３０）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ３１）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−[３−(メチルオキシ)フェニル]−４−ピペリジンアミン（Ｅ３２）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−３−ピロリジンアミン（Ｅ３３）、
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛４−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン（Ｅ３４）、
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛２−フルオロ−４−[２−(｛４−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン（Ｅ３５）、
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−３−アゼチジンアミン（Ｅ３６）。
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医薬用では、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸で酸付加塩を形成できるものがある。本発明は、その範囲内に、全ての起こり得る化学量論的形態または非化学量的形態を包含する。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され得、結晶形態である場合には、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物または溶媒和物および可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、ＸはＣＨ2である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基の存在下にて、式（ＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような窒素保護基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｌ−Ｙ−Ｒ7 （ＩＩＩ）
［式中、ＹおよびＲ7は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）のような適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。そして、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよい。
上記工程では、ＹがＣＯ(ＣＨ2)nまたはＣＯ(ＣＨ2)nＡである式（Ｉ）で示される化合物は、適当な酸塩化物または他の活性酸誘導体を使用する式（ＩＩ）で示される化合物のアシル化反応を介して製造され得る。ＹがＳＯ2(ＣＨ2)nまたはＳＯ2(ＣＨ2)nＡである式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物の適当な塩化スルホニルとのスルホニル化反応を介して製造され得る。Ｙが(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである式（Ｉ）で示される化合物は、適当なハロゲン化アルキルを使用する式（ＩＩ）で示される化合物のアルキル化反応を介して製造され得る。
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式（ＩＶ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような窒素保護基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関する定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させることによって製造され得る。
式（ＩＩ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式（ＩＶ）［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような窒素保護基である］で示される化合物を式（ＶＩ）：
Ｈ2ＮＲ1 （ＶＩ）
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることを含む。
式（ＩＶ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、式（ＶＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
で示される化合物を適当な酸化剤（例えば、デス−マーチン・ペルヨージナン）と反応させることを含む。
式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10は、メチルまたはエチルのようなアルキルであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
で示される化合物を適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）と反応させることを含む。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、適当な還元剤（例えば、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式（ＩＸ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10は、メチルまたはエチルのようなアルキルである］
で示される化合物を式（Ｘ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニルのような窒素保護基である］
で示される適当に置換されたピペラジンと反応させることを含む。
式（ＩＸ）で示される化合物の製造は、トルエン、または水と１,２−ジメトキシエタンとの混合物のような適当な溶媒中、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の存在下であってもよく、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基と一緒にパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2またはＰｄ(ＰＰｈ3)4）の存在下にて、式（ＸＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10は、メチルまたはエチルのようなアルキルであり、Ｌは、Ｉ、ＢｒまたはＯＳＯ2ＣＦ3のような適当な脱離基である］
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5およびＺは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される適当なボロン酸と反応させることを含む。
ＬがＩまたはＢｒである式（ＸＩ）で示される化合物の製造は、適当な酸触媒（例えば、硫酸）を用いて、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6およびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、ＬはＩまたはＢｒである］
で示される化合物をメタノールまたはエタノールのような適当なアルコールと反応させることを含む。
本発明のさらなる態様によると、ＬがＯＳＯ2ＣＦ3である式（ＸＩ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にて、式（ＸＩＶ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6およびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10は、メチルまたはエチルのようなアルキルである］
で示される化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸または１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミドのような適当なトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることを含む。
本発明はまた、ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のさらなる製造方法であって、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適当なカップリング試薬を用いて、式（ＸＶ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような窒素保護基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させること、および、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
を含む方法を提供する。
別法として、ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載されている一般的な方法を使用して、式（ＸＶ）で示される化合物の活性誘導体（例えば、酸塩化物）を式（Ｖ）［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）についての定義と同じである］で示される化合物と反応させること、および、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
を含む方法によって製造することができる。
式（ＸＶ）で示される化合物の製造は、エタノールまたはメタノールと水との混合物のような適当な溶媒中、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10は、メチルまたはエチルのようなアルキルであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
で示される化合物を水酸化ナトリウムのような適当な塩基と反応させることを含む。
本発明また、ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のさらなる製造方法であって、Synth. Commun. 1982, 12, 989-993に記載されている方法に従って、トリメチルアルミニウムの存在下にて、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10は、メチルまたはエチルのようなアルキルであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような窒素保護基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは、(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。該反応は、トルエンのような適当な溶媒中にて行われる。そして、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよい。
本発明はまた、ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のさらなる製造方法であって、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、酢酸のような適当な酸触媒の存在下であってもよく、適当な還元剤（例えば、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式（ＸＶＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（Ｘ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニルのような窒素保護基である］
で示される適当に置換されたピペラジンと反応させることを含む方法を提供する。そして、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよい。
Ｂが１−イミダゾリルである式（ＸＶＩ）で示される化合物の製造は、Organic Letters, 2000, 2, 1233-1236に記載の方法と同様の方法を使用して、１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、銅触媒（例えば、[Ｃｕ(ＯＨ).ＴＭＥＤＡ]2Ｃｌ2）および酸素ガスの存在下にて、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5およびＺは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される適当なボロン酸と反応させることを含む。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適当なカップリング試薬を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させることを含む。
本発明のさらなる態様によると、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の製造は、Synth. Commun. 1982, 12, 989-993に記載された方法に従って、トリメチルアルミニウムの存在下にて、式（ＸＩＸ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ10はメチルまたはエチルのようなアルキルである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させることを含む。該反応は、トルエンのような適当な溶媒中にて行われる。
本発明のさらなる態様によると、Ｂがピリジルである式（ＸＶＩ）で示される化合物の製造は、トルエン、または水と１,２−ジメトキシエタンとの混合物のような適当な溶媒中、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の存在下であってもよく、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基と一緒にパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2またはＰｄ(ＰＰｈ3)4）の存在下にて、式（ＸＸ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌは、Ｉ、ＢｒまたはＯＳＯ2ＣＦ3のような適当な脱離基である］
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5およびＺは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される適当なボロン酸と反応させることを含む。
ＬがＩまたはＢｒである式（ＸＸ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適当なカップリング試薬を用いて、式（ＸＸＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させることを含む。
本発明のさらなる態様によると、ＬがＯＳＯ2ＣＦ3である式（ＸＸ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にて、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸または１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミドのような適当なトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることを含む。
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物の製造は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、クロロギ酸イソブチルのような適当な活性化剤およびトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にて、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは、(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させること；次いで、水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）による処理を含む。
本発明はまた、ＸがＳＯ2である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のさらなる製造方法であって、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、適当な還元剤（例えば、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式（ＸＸＩＶ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（Ｘ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニルのような窒素保護基である］
で示される適当に置換されたピペラジンと反応させること、そして、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
を含む方法を提供する。
式（ＸＸＩＶ）で示される化合物の製造は、水と１,２−ジメトキシエタンとの混合物のような適当な溶媒中、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の存在下であってもよく、炭酸ナトリウムのような適当な塩基と一緒にパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2）の存在下にて、式（ＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5およびＺは、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＸＶ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌは、ＩまたはＢｒのような適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させることを含む。
式（ＸＸＶ）で示される化合物の製造は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下にて、式（ＸＸＶＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌは、ＢｒまたはＩのような脱離基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関する定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
で示される化合物と反応させることを含む。
別法として、ＸがＳＯ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびそれらが結合している窒素がＷＲ7によって置換されているピペリジン環を形成し、ここで、ＷがＮＨまたはＮ−Ｃ(1-4)アルキルである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、酢酸のような適当な酸触媒を用いて、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の存在下にて、式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＸＶＩＩＩ）：
ＨＷＲ7 （ＸＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｗは、ＮＨまたはＮ−Ｃ(1-4)アルキルであり、Ｒ7は式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることを含む方法により製造され得る。そして、次いで、以下の反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
のうち１つまたはそれ以上を行ってもよい。
式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物の製造は、アセトンような適当な溶媒中、式（ＸＸＩＸ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を塩酸のような適当な酸と反応させることを含む。
式（ＸＸＩＸ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、適当な還元剤（例えば、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式（ＸＸＸ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（Ｘ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、またはtert−ブチルオキシカルボニルのような窒素保護基である］
で示される適当に置換されたピペラジンと反応させることを含む。
式（ＸＸＸ）で示される化合物の製造は、水と１,２−ジメトキシエタンとの混合物のような適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのような適当な塩基と一緒にパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）の存在下にて、式（ＸＸＸＩ）
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6およびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌは、ＩまたはＢｒのような適当な脱離基である］
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ5およびＺは、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることを含む。
ＬがＩである式（ＸＸＸＩ）で示される化合物の製造は、式（ＸＸＸＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6およびＢは式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）と反応させること、次いで、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中にてヨウ素で処理することを含む。
式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物の製造は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下にて、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
Figure 2009501199
 ［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＸＸＩＶ）：
Figure 2009501199
 で示される化合物と反応させることを含む。
上記方法の中にはその方法の間にある種の反応性置換基を保護することが必要である場合があり得ることは当業者には当然理解されるであろう。Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、第一アミンは、フタルイミド、ベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で周知の慣用方法を使用して行われる。例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して除去され得る。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
本発明はまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢが請求項１における定義と同じであり、Ｒ10がＣ1-4アルキルであり、Ｑが水素、または窒素保護基である、上記式（ＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＸＩＶ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、本発明の化合物の製造における中間体として有用である。本発明また、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢが請求項１における定義と同じであり、Ｑが水素、または窒素保護基である、上記式（ＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）で示される化合物を提供する。本発明はさらにまた、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢが請求項１における定義と同じであり、Ｒ10がＣ1-4アルキルであり、Ｑが水素、または窒素保護基である、上記式（ＩＸ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、本発明の化合物の製造における中間体として有用である。
本発明の化合物のＧＰＲ３８に対する効力および有効性は、本明細書に記載するようにヒトクローン化受容体に対して行われるＦＬＩＰＲアッセイによって測定することができる。ＦＬＩＰＲ機能アッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物がＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストであると考えられることが判明した。
本発明の化合物の効力および固有活性はまた、本明細書に記載されている[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ機能アッセイに従って測定することができる。[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ機能アッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物がＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストであると考えられることが判明した。
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ＧＰＲ３８受容体にて作用する化合物によって媒介される状態または障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害の治療において有用である。
本明細書で使用される「治療」とは、予防、および確立した症状の軽減を含んでいると解すべきである。
かくして、本発明はまた、特にＧＰＲ３８受容体により媒介され得る状態／障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害の治療において治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ３８受容体により媒介され得る状態または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ３８受容体により媒介される状態または障害の治療において使用するための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
好適には周囲温度および大気圧で、混合により製造することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射用もしくは輸液用液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般に好ましい。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従ってコーティングすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油を包含し得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、ならびに、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤のような慣用の添加剤を含有することができる。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物を制御放出させるように処方され得る。
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用した、保存剤を添加していてもよい、単位投与剤形、例えば、アンプル剤または反復投与剤形で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）により復元するための粉末形態であってよい。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水分を減圧除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露させることによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を容易にすることができる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化され得る。
本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
鼻腔内投与については、本発明の化合物は、好適な定量型または単位投与型装置を介する投与のための液剤として、または、別法として、好適な送達装置を用いる投与のための好適な担体との粉末混合物として、製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与もしくは直腸投与のために、または、吸入もしくはインサフレーションによる投与（口または鼻を介する）に適当な剤形に製剤化することができる。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形での局所投与のために製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。目への投与のための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌方法で製造することができる。
当該組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％〜９９重量％、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。上記障害の治療に使用する化合物の用量は、通常のように、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子に伴って変化するであろう。しかしながら、概括的な手引きとして、好適な単位用量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１.０〜２００ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶことができる。
本発明の化合物は、配合剤において使用することができる。例えば、本発明の化合物は、胃酸を減少させる活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；胃食道逆流を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用される場合、食道胃の刺激または炎症を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；鎮痛活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；および／または運動性および疼痛に対する混合活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物と併用することができる。
胃酸の軽減に活性をもつ化合物の例としては、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。胃食道逆流を軽減する活性をもつ化合物の例としては、ＧＡＢＡ−Ｂでのアゴニストが挙げられる。鎮痛活性をもつ化合物の例としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルにて活性な化合物が挙げられる。運動性および疼痛に対する混合活性をもつ化合物の例としては、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチド、またはｓｓｔ２受容体にて活性な他の分子が挙げられる。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
略語
ＨＣｌ − 塩酸、Ｈ2ＳＯ4 − 硫酸、
ＮａＨＣＯ3 − 炭酸水素ナトリウム、Ｎａ2ＳＯ4 − 硫酸ナトリウム、
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム、ＤＣＭ − ジクロロメタン、
ＤＭＦ − Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、
ＭｅＯＨ − メタノール、ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル、
Ｎａ2ＣＯ3 −炭酸ナトリウム、ＭｇＳＯ4 − 硫酸マグネシウム、
１,２−ＤＭＥ − １,２−ジメトキシエタン、ＮＨ3 − アンモニア、
ＴＭＥＤＡ − Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン、
ｄｐｐｆ − １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン。
記載例１
３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１）
アルゴン下にて−７８℃での２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２０ｍｌ、０.１２２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（５２ｍｌ、０.１６３ｍｏｌ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を滴下し、次いで、１５分後、２−ピリジンカルボン酸（５.０g、０.０４０７ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を滴下した。−７８℃で１０分後、反応混合物を０℃まで３０分間加温し、次いで、アルゴン下にて０℃で、ヨウ素（３０.９ｇ、０.２４３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に移した。０℃で１５分後、反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。その後、水（８０ｍｌ）を添加し、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（１００ｍｌ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を分取し、真空濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体物質を濾過し、真空乾燥させた後、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に再溶解した。この溶液にＡｍｂｅｒｌｙｔｅ ＩＲ−１２０イオン交換樹脂（１００ｇ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、該樹脂を濾去し、溶媒を真空濃縮して標記化合物を得た（４.１５ｇ、４１％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２５０ＭＨｚ）６.７９（１Ｈ，ｂｓ）、７.２８（１Ｈ，ｄｄ）、８.３７（１Ｈ，ｄｄ）、８.５８（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ6Ｈ4ＩＮＯ2は２４９を要する；測定値（Ｍ−Ｈ+）２４８。
記載例２
３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２）
Ｄ１（３.０ｇ、０.０１２ｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中混合物を６５℃で１８時間加熱した。その後、溶媒を真空蒸発させ、残留物を固体ＮａＨＣＯ3で塩基性化した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して標記化合物を得た（２.２ｇ、７０％）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）４.０１（３Ｈ，ｓ）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ）、８.２９（１Ｈ，ｄｄ）、８.６４（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ7Ｈ6ＩＮＯ2は２６３を要する；測定値２６４（ＭＨ+）。
記載例３
３−(４−ホルミルフェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ３）
Ｄ２（０.２ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、(４−ホルミルフェニル)ボロン酸（０.１１４ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（１７ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２４４ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）の水／１,２−ジメトキシエタン（１：１）（６ｍｌ）中懸濁液を５分間超音波処理し、次いで、反応物をＥｍｒｙｓTM Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰマイクロ波反応器中にて加熱した（１２０℃で５分間）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（８ｍｌ）で希釈した。有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を得た（８７ｍｇ、５０％）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）３.８１（３Ｈ，ｓ）、７.４９−７.５７（３Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｄｄ）、７.９６（２Ｈ，ｄｄ）、８.７５（１Ｈ，ｄｄ）、１０.０９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ11ＮＯ3は２４１を要する；測定値２４２（ＭＨ+）。
記載例３（別法）
３−(４−ホルミルフェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ３）
Ｄ７（８.２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（５.６５ｇ、３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５.２１ｇ、３８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中懸濁液をアルゴン下にて２５℃で撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.８３ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流させながら１６時間加熱し、記載例３の方法と同様の方法を使用して後処理して、標記化合物を黄色固体として得た（５ｇ）。
記載例４
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４）
アルゴン下にて０℃で、Ｄ３（２６０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に(２Ｒ,６Ｓ)−ジメチルピペラジン（１８５ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。その後、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（３４３ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をアルゴン下にて２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（２１３ｍｇ、５８％）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０４（６Ｈ，ｄ）、１.６４（２Ｈ，ｔ）、２.７９（２Ｈ，ｍ）、２.８９−２.９９（２Ｈ，ｍ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、３.７９（３Ｈ，ｓ）、７.２８−７.５０（５Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｄｄ）、８.６６（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2は３３９を要する；測定値３４０（ＭＨ+）。
記載例５
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５）
Ｄ４（７２ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中溶液を２５℃で７時間撹拌した。その後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、溶媒を真空濃縮して、二塩酸塩として単離された標記化合物を得た（６９ｍｇ、１００％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）１.２３（６Ｈ，ｄ）、２.１７（２Ｈ，ｔ）、２.８６（２Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｄ）、４.１５（１Ｈ，ｂｓ）、７.３７（２Ｈ，ｄ）、７.４６（３Ｈ，ｍ）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ）、８.５１（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ2は３２５を要する；測定値３２４(Ｍ−Ｈ)+
記載例６
３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ６）
３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ2ＳＯ4（５０ｍｌ）を含有するＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中混合物を還流させながら２日間加熱した。該混合物を真空濃縮し、水（２５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ６に中和した。該混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、それを水で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（２１.５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）４.０７（３Ｈ，ｓ）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、８.２９（１Ｈ，ｄｄ）１０.６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ １５４。
記載例７
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ７）
ＤＣＭ（１９６ｍｌ）中のＤ６（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を冷却し（氷浴）、トリエチルアミン（１４.９ｍｌ）で処理し、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１８ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、水およびＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空除去して、標記化合物を橙色の油状物として得た（２８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）４.０５（３Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ）、７.７５（１Ｈ，ｍ）、８.７７（１Ｈ，ｄｄ）。
記載例８
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ８）
Ｄ３（２.７５ｇ、１１.４１ｍｍｏｌ）および(２Ｒ,６Ｓ)−ジメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（２.４４ｇ、１１.４１ｍｍｏｌ）（(２Ｒ,６Ｒ)−ジメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピペラジンの製造についてH. Ishida et alのＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ２００３／０６３８７４に記載されている方法と同様の方法によって製造した）の１,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中溶液を２５℃で２４時間撹拌した。(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（３.６３ｇ、１７.１２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液および水で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。真空濃縮し、次いで、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液を使用してシリカクロマトグラフィー処理して、標記化合物を白色泡沫体として得た（２.３６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.３１（６Ｈ，ｄ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、２.１７（２Ｈ，ｄｄ）、２.６４（２Ｈ，ｄ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、３.７８（３Ｈ，ｓ）、４.１１（２Ｈ，ｍ）、７.３０（２Ｈ，ｄ）、７.４６（３Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ）、８.６６（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４４０。
記載例９
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ９）
ジオキサン（２５ｍｌ）中のエステルＤ８（２.３６ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（０.４５１ｇ、１０.７５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）中溶液で処理し、２５℃で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（２.２８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.３２（６Ｈ，ｄ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、２.１８（２Ｈ，ｄｄ）、２.７０（２Ｈ，ｄ）、３.５７（２Ｈ，ｓ）、４.１１（２Ｈ，ｍ）、７.３２（２Ｈ，ｄ）、７.４３（２Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.８１（１Ｈ，ｄｄ）、８.６１（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ−Ｈ+）４２４。
記載例１０
１−tert−ブトキシカルボニル−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ１０）
１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０.５６ｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸（０.２８６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１.４８ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、真空濃縮して、標記化合物を固体として得た（１.４４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.３０（２Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、２.０２（２Ｈ，ｍ）、２.９１（２Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｍ）、４.０４（２Ｈ，ｍ）、６.５４（２Ｈ，ｄｄ）、６.８８（２Ｈ，ｔ）。
記載例１１
４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ１１）
Ｄ１０（１.４４ｇ）の２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）および１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を６０℃で２４時間加熱した。冷却後、溶液を水で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（０.７１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.２９（２Ｈ，ｍ）、２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.７０（２Ｈ，ｍ）、３.２０（１Ｈ，ｍ）、３.３０（２Ｈ，ｍ）、６.５４（２Ｈ，ｄｄ）、６.８８（２Ｈ，ｔ）。
記載例１０および１１に概略記載した方法を用いて適当なアニリンから以下の中間体を製造した。
４−[(３−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ１２）、
４−[(２−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ１３）、
４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ１４）。
記載例１５
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)−４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン（Ｄ１５）
酸Ｄ９（１.０ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.６７７ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.４７６ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中にて２時間撹拌した。Ｄ１１（０.４５６ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２５℃で一夜撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得た（１.５４ｇ）。該生成物をカラムクロマトグラフィー処理により精製して、生成物を薄黄色の泡沫体として得た（０.９２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：０.７４（１Ｈ，ｍ）、１.１９（１Ｈ，ｍ）、１.３０（６Ｈ，ｄｄ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.６２（１Ｈ，ｂｒ）、１.９６（１Ｈ，ｂｒ）、２.１９（２Ｈ，ｍ）、２.６４（２Ｈ，ｄ）、２.７０−２.９０（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３.１５−３.４０（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３.５５（２Ｈ，ｓ）、４.００−４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.５０（１Ｈ，ｍ）、６.４４（２Ｈ，ｍ）、６.８３（２Ｈ，ｔ）、７.３３−７.５５（５Ｈ，ｍ）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ）、８.６１（１Ｈ，ｄｄ）。
記載例１６
[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]メタノール（Ｄ１６）
アルゴン下にて−７８℃でのＤ４（０.１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（０.３５ｍｌ、０.３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、さらに１当量の水素化アルミニウムリチウム（０.２９ｍｌ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃まで一夜加温した。その後、反応物を水（０.３ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０.６ｍｌ）および水（０.４ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。固体残留物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得た（８９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）０.９７（６Ｈ，ｄ）、１.５８（２Ｈ，ｔ）、２.７２（２Ｈ，ｄｄ）、２.８２−２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.４７（２Ｈ，ｓ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、６.９１−７.２７（３Ｈ，ｍ）、７.３３（２Ｈ，ｄ）、７.５３（１Ｈ，ｄｄ）、８.５０（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３１２。
記載例１７
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボアルデヒド（Ｄ１７）
Ｄ１６（９０ｍｇ、０.２８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液に１,１,１−トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３−(１Ｈ)−オン（１４７ｍｇ、０.３４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中懸濁液を添加し、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した後、２５℃まで２時間加温した。その後、さらなる１,１,１−トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３−(１Ｈ)−オン（３１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。次いで、該反応物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％ｗ／ｖ）およびＮａＨＣＯ3飽和溶液（３０ｍｌ）の１：１混合物でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を得た（７５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０３（６Ｈ，ｄ）、１.６９（２Ｈ，ｔ）、２.７１（２Ｈ，ｄｄ）、２.８９−３.０１（２Ｈ，ｍ）、３.４９（２Ｈ，ｓ）、７.２７−７.３８（４Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５４（１Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ）、８.７６（１Ｈ，ｄｄ）、１０.０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３１０。
記載例１８
｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]メチル｝メチルアミン（Ｄ１８）
アルゴン下にて２５℃で、メチルアミン（０.１５ｍｌ、０.２４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）をＤ１７（７５ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。さらにメチルアミン溶液０.３ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに６時間放置した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）との間で分配させ、有機層を分取した。次いで、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を得た（７５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０５（６Ｈ，ｄ）、１.６５（２Ｈ，ｔ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.７５−２.８５（２Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３２（３Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｄｄ）、７.５２−７.６２（１Ｈ，ｍ）、８.５７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３２５。
記載例１９
５−(４−ホルミルフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（Ｄ１９）
アルゴン下にて５℃での４−[ビス(エチルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸メチル（２.４９ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中溶液にナトリウムメトキシド（１.９５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、温度を８℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、２５℃まで加温し、還流させながらさらに２時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、真空濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、中間体３−｛４−[ビス(エチルオキシ)メチル]フェニル｝−３−クロロ−２−オキソプロパン酸メチル（５.１５ｇ、６８％）を得た。この化合物（１ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下でチオアセトアミド（０.２３８ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中還流溶液に３０分間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を還流させながら一夜加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で再抽出し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、真空濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を得た（０.２６４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）２.７８（３Ｈ，ｓ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、７.６６（２Ｈ，ｄ）、７.９３（２Ｈ，ｄ）、１０.６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２６２。
記載例２０
５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（Ｄ２０）
アルゴン下にて０℃で、Ｄ１９（７４８ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に(２Ｒ,６Ｓ)−ジメチルピペラジン（６５４ｍｇ、５.７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。その後、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１.２１３ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をアルゴン下にて２５℃で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、０.０５Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（４３５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.１５（６Ｈ，ｄ）、１.８３（２Ｈ，ｔ）、２.７５（３Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｄｄ）、２.９８−３.１４（２Ｈ，ｍ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、７.３６（２Ｈ，ｄ）、７.４５（２Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３６０。
記載例２１
５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｄ２１）
Ｄ２０（３５２ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で９０分間撹拌した。その後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、溶媒を真空除去して、標記化合物を二塩酸塩として得た（４１１ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２５０ＭＨｚ）１.２３（６Ｈ，ｄ）、２.６７（３Ｈ，ｓ）、２.９５−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２０−３.８０（６Ｈ，ｍ）、７.３０−７.５５（４Ｈ，ｍ）、８.８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１２.８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４６。
記載例２２
５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（Ｄ２２）、
アルゴン下にて−７８℃でのＤ２０（０.３４５ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ(３０ｍｌ）中撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（１.１５ｍｌ、１.１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃まで一夜加温した。次いで、反応混合物を水（１ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（１.２ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。得られた固体残留物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、アルコール中間体を得、それを乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、１,１,１−トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３−(１Ｈ)−オン（４４９ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中懸濁液で処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、２５℃で２時間維持した。その後、さらに０.２５当量の１,１,１−トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３−(１Ｈ)−オン（８３ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。その後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％ｗ／ｖ）：ＮａＨＣＯ3飽和溶液（３０ｍｌ）の１：１混合物でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、真空濃縮した。粗油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（１６０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０９（６Ｈ，ｄ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.７７（３Ｈ，ｓ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、２.９７−３.０４（２Ｈ，ｍ）、３.４８（１Ｈ，ｓ）、３.５４（１Ｈ，ｓ）、７.３７（２Ｈ，ｄ）、７.４５（２Ｈ，ｄ）、９.８９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３３０。
記載例２３
｛[５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]メチル｝メチルアミン（Ｄ２３）
アルゴン下にて２５℃で、メチルアミン（０.２５ｍｌ、０.４８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）をＤ２２（１６０ｍｇ、０.４８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０.７２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。完了後、反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗油状物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（９２ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０５（６Ｈ，ｄ）、１.６６（２Ｈ，ｔ）、２.４３（３Ｈ，ｓ）、２.６９（３Ｈ，ｄ）、２.７８（２Ｈ，ｄ）、２.９３−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.５１（２Ｈ，ｓ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、７.３０−７.４０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４５。
記載例２４
３−(３−フルオロ−４−ホルミルフェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２４）
Ｄ７（１.００ｇ、３.５ｍｍｏｌ）、(３−フルオロ−４−ホルミルフェニル)ボロン酸（７６６ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ(０)（１０１ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ＋イオン性液体４滴）中懸濁液をＥｍｒｙｓTＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰマイクロ波反応器中にて加熱した（１８０℃で１０分間）。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物をシリカにて精製し、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（７１９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）３.８４（３Ｈ，ｓ）、７.２１（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ）、７.９３（１Ｈ，ｔ）、８.７６（１Ｈ，ｄｄ）、１０.４２（１Ｈ，ｓ）。
記載例２５
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２５）
記載例４に記載した方法と同様の方法を用いて、Ｄ２４から標記化合物を製造した。
記載例２６
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ２６）
記載例５に記載した方法と同様の方法を用いて、Ｄ２５の加水分解により標記化合物を製造した。
記載例２７
３−(４−｛[(５Ｓ)−５−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２７）
記載例４に記載した方法と同様の方法を用いて、Ｄ３および(Ｓ)−２−メチルピペラジンから標記化合物を製造した。
記載例２８
４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（Ｄ２８）
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３.５ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４.７３ｇ、８７.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃まで加熱し、３時間撹拌した。その後、混合物を２５℃まで冷却し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５樹脂を添加した。この混合物を３時間撹拌し、固体残留物を濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を白色固体として得た（３.３６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）３.９３（３Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）。
記載例２９
４−ブロモ−２−メトキシベンゼンカルボキシアルデヒド（Ｄ２９）
Ｎｉ／Ａｌ合金（５.９４ｇ）をＤ２８（３.３ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）のギ酸（５５ｍｌ）および水（１７ｍｌ）中撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで、冷却した。Ｎｉ／Ａｌ合金をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空除去した。残留物を水（３０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％のジエチルエーテル／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を得た（１.５５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）３.９３（３Ｈ，ｓ）、７.１７（２Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、１０.４０（１Ｈ，ｓ）。
記載例３０
３−(４−ホルミル−３−メトキシフェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ３０）
Ｄ２９（１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３７ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（１９ｍｇ）および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（１３０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中にて合わせ、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、Ｄ２（１１８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、一部のＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)（１９ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（１４８ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、茶色の油状物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（３４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）３.８１（３Ｈ，ｓ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、６.９６（１Ｈ，ｓ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.５３（１Ｈ，ｄｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ）、７.８９（１Ｈ，ｄ）、８.７４（１Ｈ，ｄｄ）、１０.５０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２７２。
記載例３１
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−メトキシフェニル)−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ３１）
Ｄ３０（３４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および(２Ｒ,６Ｓ)−１−tert−ブトキシカルボニル−２,６−ジメチルピペラジン（２７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）（(２Ｒ,６Ｒ)−ジメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピペラジンの製造についてH. Ishida et alのＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ２００３／０６３８７４に記載されている方法と同様の方法によって製造した）を１,２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（５９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１.３３（６Ｈ，ｄ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、２.２２（２Ｈ，ｄｄ）、２.６８（２Ｈ，ｄ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、３.７９（３Ｈ，ｓ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、６.９４（１Ｈ，ｄｄ）、７.４８（１Ｈ，ｄｄ）、７.５７（１Ｈ，ｄ）、７.８０（１Ｈ，ｄｄ）、８.６６（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４７０。
記載例３２
３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−メトキシフェニル)−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３２）
ジオキサン（２ｍｌ）中のＤ３１（５９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（１１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解した。溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（４１ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１.３４（６Ｈ，ｄ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、２.３５（２Ｈ，ｍ）、２.９０（２Ｈ，ｄ）、３.６５（２Ｈ，ｓ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、４.１６（２Ｈ，ｍ）、５.３０−６.４０（１Ｈ，ｂｒ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄｄ）、７.４４（１Ｈ，ｄ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ）、８.６０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４５６。
記載例３３
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]−３−メトキシフェニル｝メチル)−４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン（Ｄ３３）
Ｄ３２（４１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。Ｄ１１（１７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（３４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）０.７０（１Ｈ，ｍ）、１.１８（１Ｈ，ｍ）、１.３２（６Ｈ，ｔ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.６５（１Ｈ，ｍ）、１.９９（１Ｈ，ｍ）、２.２１（２Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.７２−２.９０（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３.２３（２Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、４.１０（２Ｈ，ｍ）、４.５４（１Ｈ，ｍ）、６.４４（２Ｈ，ｄｄ）、６.５４（２Ｈ，ｔ）、７.０４（１Ｈ，ｄｄ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、７.４１（１Ｈ，ｄｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）、７.８１（１Ｈ，ｄｄ）、８.６２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ６３２
記載例３４
(３Ｓ)−３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]ピロリジン（Ｄ３４）
S.Komoriya et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2099-2114に記載された方法と同様の方法を用いて、(Ｒ)３−ヒドロキシピロリジンおよび４−フルオロフェノールから標記化合物を製造した。
記載例３５
(３Ｒ)−３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]ピロリジン（Ｄ３５）
S.Komoriya et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2099-2114に記載された方法と同様の方法を用いて、(Ｓ)３−ヒドロキシピロリジンおよび４−フルオロフェノールから標記化合物を製造した。
記載例３６
３−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン（Ｄ３６）
M.Adachi et al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1826-35に記載された方法と同様の方法を用いて、ピロリジン−３−オンおよび４−フルオロアニリンから標記化合物を製造した。
記載例３７
２−ピリジンスルホニルクロリド（Ｄ３７）
０℃で、２−メルカプトピリジン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（７０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液に塩素ガスを２時間通気した。該溶液をアルゴンにて１５分間パージした後、氷−水中に注いだ。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を固体ＮａＨＣＯ3で中和し、氷の添加により温度を約０℃に保持した。相を分取し、水性層を冷ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得（１４.８ｇ）、それをすぐに次工程にて使用するか、または、冷凍庫にて一時的に貯蔵した。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）７.７０（１Ｈ，ｍ）、８.０７（１Ｈ，ｍ）、８.１２（１Ｈ，ｄ）、８.８４（１Ｈ，ｍ）。
記載例３８
８−(２−ピリジニルスルホニル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン（Ｄ３８）
Ｄ３７（１０.２ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、カニューレにより１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン（６.９ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９.４ｍｌ、６７.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を水（１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより精製し、４０−６０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して、標記化合物を無色の固体として得た（１３.３６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.７７（４Ｈ，ｍ）、３.４６（４Ｈ，ｍ）、３.９３（４Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｍ）、７.８８−７.９５（２Ｈ，ｍ）、８.７２（１Ｈ，ｍ）。
記載例３９
８−[(３−ヨード−２−ピリジニル)スルホニル]−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン（Ｄ３９）
０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（３０ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液、７５.３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１１.９ｍｌ、８４.７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７０ｍｌ）中溶液に滴下した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに３０分間撹拌した。得られたリチウムジイソプロピルアミンの溶液を−７８℃まで冷却し、反応温度を−７０℃以下に維持しながら、Ｄ３８（１４.１９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をカニューレにより１.５時間にわたって滴下した。反応物を１時間撹拌した。反応温度を−７０℃以下に維持しながら、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のヨウ素（２３.９ｇ、９４.１ｍｍｏｌ）をカニューレにより４５分間にわたって滴下し、撹拌を１時間続けた。−７８℃にて、ＴＨＦ／水（２：１、７５ｍｌ）の添加により反応物をクエンチし、次いで、室温まで加温した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウムの溶液（２００ｍｌ）で希釈した。相を分取し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカクロマトグラフィー処理し、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を無色の固体として得た（１６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.８５（４Ｈ，ｍ）、３.６９（４Ｈ，ｍ）、４.００（１Ｈ，ｓ）、７.１２（１Ｈ，ｄｄ）、８.３５（１Ｈ，ｄ）、８.５６（１Ｈ，ｄ）。
記載例４０
４−[２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イルスルホニル)−３−ピリジニル]−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｄ４０）
Ｄ３９（４.６ｇ、１１.１６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（２.２５ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２５８ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２.３ｍｌ、水中２Ｍ溶液、４４.７ｍｍｏｌ）の１,２−メトキシエタン（１００ｍｌ）中脱気混合物をアルゴン下にて還流させながら１８時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカクロマトグラフィー処理し、３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を淡い茶色の固体として得た（４.４８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.８１（４Ｈ，ｍ）、３.６４（４Ｈ，ｍ）、３.９９（４Ｈ，ｓ）、７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｄｄ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ）、７.９４ ９１Ｈ，ｍ）、８.６７（１Ｈ，ｄ）、１０.４１（１Ｈ，ｓ）。
記載例４１
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イルスルホニル)−３−ピリジニル]−２−フルオロフェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン（Ｄ４１）
Ｄ４０（４.４８ｇ、１１.０３ｍｍｏｌ）、(２Ｒ,６Ｓ)−ジメチルピペラジン（１.３２ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）および(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（３.５ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、１５分間撹拌した。相を分取し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカクロマトグラフィー処理し、５〜１０％の[ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（５.５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０５（６Ｈ，ｄ）、１.７２（２Ｈ，ｔ）、１.７９（４Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｄｄ）、２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.６０（６Ｈ，ｍ）、３.９８（４Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄｄ）、７.２６（１Ｈ，ｄｄ）、７.４５（１Ｈ，ｔ）、７.４８（１Ｈ，ｄｄ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ）、８.６１（１Ｈ，ｄｄ）。
記載例４２
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]スルホニル｝−４−ピペリジノン（Ｄ４２）
Ｄ４１（５.５ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｍ、３０ｍｌ）およびアセトン（８０ｍｌ）中溶液を５５℃まで３時間加熱した。冷却後、反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウムで中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×、２００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（４.７５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０４（６Ｈ，ｄ）、１.７５（２Ｈ，ｔ）、２.６１（４Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｍ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.５７（２Ｈ，ｓ）、３.８５（４Ｈ，ｍ）、７.２３（２Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｔ）、７.５４（１Ｈ，ｄｄ）、７.７７（１Ｈ，ｄｄ）、８.５７（１Ｈ，ｄｄ）。
記載例４３
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ４３）
イミダゾール−２−カルボン酸エチル（７０１ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）およびＤ１２（９７１ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、アルゴンでフラッシュした。この溶液を０℃まで冷却し、トリメチルアルミニウム（７.５ｍｌ、ヘキサン中２Ｍ溶液、１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を２５℃まで加温し、１６時間撹拌した。温度が５０℃まで上昇した。混合物を４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、３日間撹拌し、次いで、ロッシェル塩（２０ｍｌ）で処理し、１時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（７７５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１.５０（２Ｈ，ｍ）、２.２１（２Ｈ，ｄ）、３.０９（１Ｈ，ｔ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｍ）、４.５１（１Ｈ，ｄ）、５.８０（１Ｈ，ｄ）、６.２５−６.４０（３Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｑ）、７.１２（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、１０.７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２８９、(Ｍ−Ｈ+）２８７。
記載例４３（別法）
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ４３）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のイミダゾール−２−カルボン酸（１１２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１９２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌した。Ｄ１２（１９４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、全体を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、８０℃まで４０時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％のＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を得た（２０ｍｇ）。
記載例４４
４−[２−(｛４−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンズアルデヒド（Ｄ４４）
Ｄ４３（７７５ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ）および(４−ホルミルベンゼン)ボロン酸（８０６ｍｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（１３ｍｌ）に溶解した。[銅(ＯＨ)ＴＭＥＤＡ]2Ｃｌ2（１２５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を５０℃まで加熱し、該溶液にＯ2を通気させながら４２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋｅｉｓｅｌｇｈｕｒで濾過し、次いで、蒸発させた。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（９１４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１.４５（２Ｈ，ｍ）、２.１３（２Ｈ，ｄ）、３.０２（１Ｈ，ｔ）、３.３５（１Ｈ，ｔ）、３.５２（１Ｈ，ｍ）、４.４５（２Ｈ，ｄ）、６.２９（１Ｈ，ｄ）、６.３７（３Ｈ，ｍ）、７.０８（１Ｈ，ｑ）、７.１９（１Ｈ，ｓ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.５１（２Ｈ，ｄ）、８.００（２Ｈ，ｄ）、１０.０６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３９３。
記載例４５
１−(４−ホルミルフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（Ｄ４５）
イミダゾール−２−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゼンボロン酸（３００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および触媒[銅(ＯＨ)ＴＭＥＤＡ]2Ｃｌ2（４６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、Ｏ2雰囲気下にて６０℃まで２０時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％の[ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（１５２ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.３２（３Ｈ，ｔ）、４.３２（２Ｈ，ｑ）、７.２２（１Ｈ，ｓ）、７.３４（１Ｈ，ｓ）、７.５２（２Ｈ，ｄ）、８.０１（２Ｈ，ｄ）、１０.１１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ２４５。
記載例４６
１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（Ｄ４６）
Ｄ４５（１５２ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、(２Ｒ,６Ｓ)−ジメチルピペラジン（８５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）で一度に処理し、６０℃で３時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（２５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％の[ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を無色の油状物として得た（１０２ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.１５（６Ｈ，ｄ）、１.３１（３Ｈ，ｔ）、１.６６（２Ｈ，ｔ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｍ）、３.５５（２Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｑ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.２６（３Ｈ，ｍ）、７.４２（２Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３４３。
記載例１０および１１に概略記載した方法を用いて、適当なアニリンから以下の中間体を製造した。
４−[(３,５−ジフルオロフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ４７）、
４−[(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ４８）
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]ピペリジン（Ｄ４９）。
記載例５０
１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン（Ｄ５０）
０℃での１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン（２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（５.６ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１.４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３.３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を真空濃縮した。得られた黄色油状物をジクロロメタン（５ｍｌ）およびヘキサン（２００ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン）、標記化合物を黄色油状物として得た（１４.５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.９２（２Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｄｄｄ）、３.６９（２Ｈ，ｄｄｄ）、４.４４（１Ｈ，ｍ）、６.６５（３Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｍ）。
記載例５１
４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン（Ｄ５１）
０℃にて、１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン（Ｄ５０）（１４.５ｇ、５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンと２Ｍ ＮａＯＨ溶液との間で分配させた。有機物質を２Ｍ ＨＣｌ（×２）で抽出し、次いで、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（×３）で再抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（８.０ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.６６（２Ｈ，ｍ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）、２.７３（２Ｈ，ｍ）、３.１４（２Ｈ，ｍ）、４.３４（１Ｈ，ｍ）、６.６８（３Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｍ）。
記載例５２
１−(ジフェニルメチル)−３−アゼチジノン（Ｄ５２）
A.R. Katritzky et al, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31(2), 271-275に記載の方法と同様の方法を用いて、１−(ジフェニルメチル)−３−アゼチジノールから標記化合物を製造した。
記載例５３
３−オキソ−１−アゼチジンカルボン酸１−クロロエチル（Ｄ５３）
F-W. Sum et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2191-2194に記載の方法と同様の方法を用いて、Ｄ５２から標記化合物を製造した。
記載例５４
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−３−アゼチジンアミン（Ｄ５４）
アルゴン雰囲気下でのＤ５３（４.２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（４６７ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１.７８ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温にて３日間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機物質を０.０５Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。次いで、粗中間体をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、還流させながら１時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3飽和溶液との間で分配させた。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１０％の(ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア)／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を茶色の油状物として得た（３９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）３.０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.４７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.９３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６.４７（２Ｈ，ｄｄ）、６.８８（２Ｈ，ｔ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ １６７。
記載例５５
２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジノール（Ｄ５５）
３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（４.３６ｇ、３１.４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６.９ｍｌ、６２.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中混合物（０℃に冷却した）にクロロギ酸イソブチル（８.１６ｍｌ、６２.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を５分間にわたって添加した。０℃で１時間撹拌した後、Ｄ１１（５.７９ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって添加した。さらに１時間撹拌した後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）で処理し、室温に加温し、次いで、濃ＨＣｌで中和した。ＴＨＦを真空除去し、得られた固体沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標記化合物を得た（９.２５ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）１.３０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９９（２Ｈ，ｍ）、３.０６（２Ｈ，ｍ）、３.３４−３.４９（２Ｈ，ｍ）、４.３７（１Ｈ，ｍ）、５.４７（１Ｈ，ｄ）、６.５８（２Ｈ，ｍ）、６.９０（２Ｈ，ｔ）、７.２６（２Ｈ，ｍ）、８.０３（１Ｈ，ｄｄ）、１０.３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ３１６。
記載例５６
２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ヨードピリジン（Ｄ５６）
記載例１５に記載の方法と同様の方法を用いて、Ｄ１および４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジンから標記化合物を製造した。
記載例５７
４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]ベンズアルデヒド（Ｄ５７）
記載例３に記載の方法と同様の方法を用いて、Ｄ５６および４−ホルミルベンゼンボロン酸から標記化合物を製造した。
実施例１
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ１）
Figure 2009501199
 Ｄ５７（６３ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ）、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン（３６ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）および(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で１日間撹拌した。該混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、０.０５Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物質を真空濃縮して、粗生成物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中１０％の(ＭｅＯＨ／アンモニア（９：１）)で溶離して、標記化合物を得た（１６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０７（６Ｈ，ｄ）、１.２４（２Ｈ，ｄ）、１.５１−１.６３（２Ｈ，ｍ）、１.７６（２Ｈ，ｔ）、２.２２−２.３５（４Ｈ，ｍ）、２.４３−２.６４（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.９８−３.０６（２Ｈ，ｍ）、３.１８（１Ｈ，ｍ）、４.６３（１Ｈ，ｍ）、６.８８−７.０１（４Ｈ，ｍ）、７.３６−７.５５（５Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ）、８.６２（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ31Ｈ37ＦＮ4Ｏは５００を要する；測定値：５０１（ＭＨ+）。
実施例２
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ２）
Figure 2009501199
 Ｄ５（３５ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２３ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０μｌ、０.４３８ｍｍｏｌ）およびＤ１１（１９ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を８０℃で１８時間加熱した。その後、該混合物を真空濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3飽和溶液とＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、真空濃縮し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ５０２。
実施例２（別法）
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ２）
Ｄ１５（０.９２ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）およびＤＣＭ（２４ｍｌ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物（ＴＦＡ塩として）をＤＣＭとＮａＨＣＯ3飽和溶液との間で分配させた。有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を固体として得た（０.７７１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ30Ｈ36ＦＮ5Ｏは５０１を要する；測定値 ５０２（ＭＨ+）。
この全体をＥｔＯＡｃに溶解し、１.２Ｍエーテル性ＨＣｌ（１.２８ｍｌ）で処理して、(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン・塩酸塩を白色固体として得た。δＨ（ＭｅＯＨ−ｄ4，２５０ＭＨｚ）１.３５（６Ｈ，ｍ）、１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.８３（１Ｈ，ｄ）、２.０４（１Ｈ，ｄ）、２.５８（２Ｈ，ｂｒ）、２.７９（１Ｈ，ｍ）、２.９９（１Ｈ，ｍ）、３.２０−３.８０（６Ｈ、重複シグナル）、４.０４（２Ｈ，ｂｒ）、４.６３（１Ｈ，ｄ）、７.２５（２Ｈ，ｔ）、７.３６（２Ｈ，ｂｒ）、７.５０（２Ｈ，ｄ）、７.６１（３Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄｄ）、８.６２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ30Ｈ36ＦＮ5Ｏは５０１を要する；測定値：５０２（ＭＨ+）
実施例２（別法）
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ２）
Ｄ５５（１ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.４８５ｍｌ、３.４９ｍｍｏｌ）および１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド（１.２５ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩を薄灰色の粗ガム状／泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４４８。この全体をアルゴン雰囲気下にて水（６ｍｌ）および１,２−ＤＭＥ（１７ｍｌ）の混合物中で４−ホルミルベンゼンボロン酸（４７５ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３６６ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６７２ｍｇ、６.３４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで一夜冷却した。混合物を真空濃縮して、１,２−ＤＭＥを除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相をＬ−システインの１０％水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮して、４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]ベンズアルデヒドを薄黄色の粗ガム状／泡沫体として得た（２.２３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４０４。この全体を１,２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解し、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン（４３５ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１.３４ｇ、６.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で希釈し、０.５時間激しく撹拌し、次いで、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１〜１２まで塩基性化した。有機相を分取し、水性相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。アンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を泡沫体として得た（０.８３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）０.７２（１Ｈ，ｍ）、１.０４（６Ｈ，ｄ）、１.１５（１Ｈ，ｍ）、１.６１−１.７２（４Ｈ，ｍ）、１.９７（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.７４−３.００（６Ｈ，ｍ）、３.２０−３.２５（３Ｈ，ｍ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、４.５１（１Ｈ，ｍ）、６.４５（２Ｈ，ｍ）、６.８４（２Ｈ，ｔ）、７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.４６（２Ｈ，ｄ）、７.７７（１Ｈ，ｄｄ）、８.６２（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ５０２。
実施例３
Ｎ−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]メチル｝−３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｅ３）
Figure 2009501199
 ３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸（１７ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−メチルポリスチレン（Novabiochem、５７ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ、ローディング１.７ｍｍｏｌ／ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。Ｄ１８（３０ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中にて添加した。反応混合物を一夜撹拌した後、高分子支持トリスアミン樹脂（Argonaut、２２ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ、ローディング４.１７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離し、次いで、０〜１０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、標記化合物を得た（１８ｍｇ、４１％）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０４（６Ｈ，ｄ）、１.６５（２Ｈ，ｔ）、２.４０−２.６０（２Ｈ，ｍ）、２.７５−２.９５（９Ｈ，ｍ）、３.５３（１Ｈ，ｓ）、３.５４（１Ｈ，ｓ）、４.４９（１Ｈ，ｓ）、４.７３（１Ｈ，ｓ）、６.９０−７.００（２Ｈ，ｍ）、７.００−７.５６（８Ｈ，ｍ）、８.５３−８.５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ29Ｈ35ＦＮ4Ｏは４７４を要する；測定値：４７５（ＭＨ+）。
実施例４
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[４−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン（Ｅ４）
Figure 2009501199
 Ｄ２１（０.０３ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.０２３ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０１４ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液に乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−[(４−フルオロフェニル)メチル］ピペリジン（０.０２７ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴン下にて５０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＤＣＭ勾配液で溶離して標記化合物を得た（１１.７ｍｇ、２６％）。δＨ（ＭｅＯＨ−ｄ4，４００ＭＨｚ）０.８４（１Ｈ，ｍ）、１.０５−１.３７（２Ｈ，ｍ）、１.４５（６Ｈ，ｍ）、１.６７−１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.４７（２Ｈ，ｍ）、２.７５（３Ｈ，ｓ）、２.７０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.２０−３.６０（４Ｈ，ｍ）、３.７０（２Ｈ，ｍ）、３.９０（２Ｈ，ｍ）、４.５９（２Ｈ，ｍ）、６.９７（２Ｈ，ｔ）、７.１４（２Ｈ，ｄｄ）、７.６０（２Ｈ，ｄ）、７.７６（２Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ30Ｈ37Ｎ4ＯＳＦは５２０を要する；測定値：５２１（ＭＨ+）、
実施例４に記載の方法と同様の方法を用いて、アミンＤ１１と一緒にＤ２１から以下の実施例の化合物を製造した。
化合物は下記一般構造を有する：
Figure 2009501199
 ここで、ＮＲ1Ｒ2は、下記表に例示される。
Figure 2009501199
実施例６
Ｎ−｛[５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]メチル｝−３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド・二塩酸塩（Ｅ６）
Figure 2009501199
 ３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸（２２ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.０２３ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０１４ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中懸濁液にＤ２３（３０ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下にて２５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分取し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離し、次いで、０〜１０％の[ＭｅＯＨ：アンモニア（９：１）]／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、遊離塩基を得、それを２.２当量のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理して、標記化合物を得た（２２ｍｇ、５１％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）１.２９（６Ｈ，ｄ）、２.５０−３.１０（１２Ｈ，ｍ）、３.４５−３.５５（２Ｈ，ｍ）、４.２５−４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.５９（２Ｈ，ｄ）、７.０５−７.１１（２Ｈ，ｍ）、７.１４−７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.７１（２Ｈ，ｍ）、９.９１（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ28Ｈ35ＦＮ4ＯＳは４９４を要する；測定値：４９５（ＭＨ+）。
実施例６に記載の方法と同様の方法に従って、Ｄ２３および適当な酸から以下の実施例の化合物を製造した。
化合物は下記一般構造を有する：
Figure 2009501199
 ここで、Ｒは、下記表に例示される。
Figure 2009501199
実施例８
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ８）
Figure 2009501199
 アルゴン雰囲気下でのＤ２７（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２.５ｍｌ）中溶液にＤ１１（５９.７ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリメチルアルミニウム（０.４６ｍｌ、トルエン中２Ｍ溶液、０.９２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、水（５ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、さらに水（２０ｍｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出し、真空濃縮して、茶色の油状物を得（１０１ｍｇ）、それを質量特異的オートプリパレーションにより精製して、標記化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ+ ４８８。
この全体をＥｔＯＡｃ中１.２Ｍエーテル性ＨＣｌ（３７ｕｌ）で処理して、標記化合物の塩酸塩を得た（２０ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２５０ＭＨｚ）０.９０（１Ｈ，ｍ）、１.０９（１Ｈ，ｍ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.５７（１Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、２.０８（１Ｈ，ｔ）、２.２８（１Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.１０−３.４０（４Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｍ）、４.２１（１Ｈ，ｍ）、５.３２（１Ｈ，ｍ）、６.５３（２Ｈ，ｍ）、６.８７（２Ｈ，ｔ）、７.４２（４Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｄｄ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）、８.５１（１Ｈ，ｂｒ）、８.５８（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ29Ｈ34ＦＮ5Ｏは４８７を要する；測定値：４８８（ＭＨ+）。
実施例Ｅ１〜Ｅ８について上記した方法と同様の方法に従って、以下の実施例Ｅ９〜Ｅ１９を製造した。
Figure 2009501199
Figure 2009501199
実施例２０
１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]スルホニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２０）
Figure 2009501199
 Ｄ４２（７５ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（１６μｌ、０.１７１ｍｍｏｌ）(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）および酢酸（９μｌ、０.１６３ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１ｍｌ）の添加によりクエンチし、１５分間撹拌した。有機層を相分離カートリッジ（Whatman）上にデカントし、水性層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮して、粗生成物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を無色のガラス状物として得た（１９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）１.０６（６Ｈ，ｄ）、１.６１（２Ｈ，ｍ）、１.７５（２Ｈ，ｔ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｄ）、２.９８（２Ｈ，ｍ）、３.３０（２Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、３.８９（３Ｈ，ｍ）、６.６４（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）、７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｔ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ）、８.６１（１Ｈ，ｄｄ）。
実施例２１
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２１）
Figure 2009501199
 アルデヒドＤ４４（９１４ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）および(２Ｒ,６Ｓ)−ジメチルピペラジン（３９９ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）に溶解した。酢酸（１４０ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。２５℃まで冷却した後、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１.４８ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液(２０ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％の(ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア)／ＤＣＭ勾配液で溶離して標記化合物を油状物として得た（５９５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１.０５（６Ｈ，ｄ）、１.３６（２Ｈ，ｍ）、１.６５（２Ｈ，ｔ）、２.０８（２Ｈ，ｍ）、２.７７（２Ｈ，ｄ）、２.９５（３Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｔ）、３.４９（１Ｈ，ｍ）、３.５３（２Ｈ，ｓ）、３.６５（１Ｈ，ｄ）、４.２３（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、４.４７（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、６.２６（１Ｈ，ｍ）、６.３６（３Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｑ）、７.１４（１Ｈ，ｓ）、７.１８（１Ｈ，ｓ）、７.２７（２Ｈ，ｄ）、７.４２（２Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ28Ｈ35ＦＮ6Ｏは４９０を要する；測定値：４９１（ＭＨ+）。
実施例２２
１−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン（Ｅ２２）
Figure 2009501199
 アルゴン雰囲気下にて、エステルＤ４６（３０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（０.５ｍｌ）に溶解した。Ｄ１１（１７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、トリメチルアルミニウム（１３１ｕｌ、ヘキサン中２Ｍ溶液、０.２６ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を２５℃で一夜撹拌した。混合物を水（３ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物質をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の(ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア)／ＤＣＭ勾配液で溶離して、標記化合物を無色の油状物として得た（１３ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１.０３（６Ｈ，ｄ）、１.３２（２Ｈ，ｍ）、１.６５（２Ｈ，ｔ）、２.０８（２Ｈ，ｍ）、２.７８（２Ｈ，ｍ）、２.９５（３Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｔ）、３.４２（２Ｈ，ｍ）、３.５２（２Ｈ，ｓ）、４.２４（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、４.４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、６.５３（２Ｈ，ｄｄ）、６.８８（２Ｈ，ｔ）、７.１５（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.２９（２Ｈ，ｄ）、７.４０（２Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ28Ｈ35ＦＮ6Ｏは４９０を要する；測定値：４９１（ＭＨ+）。
実施例Ｅ２１およびＥ２２に記載の方法と類似の方法に従って、下記実施例２３〜２６の化合物を製造した。
Figure 2009501199
実施例Ｅ１〜Ｅ８について上記した方法と類似の方法に従って、下記実施例Ｅ２７〜Ｅ３６を製造した。
Figure 2009501199
Figure 2009501199
本発明の化合物は、以下のＦＬＩＰＲおよびＧＴＰγＳアッセイに従ってインビトロ生物学的活性について試験することができる：
ＧＰＲ３８ ＦＬＩＰＲ機能性アゴニストアッセイプロトコール
アッセイの２４時間前に、ＧＰＲ３８受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆した３８４ウェルの黒色壁で透明底のマイクロタイタープレート（Becton Dickinson）に播種した（１０,０００細胞／ウェル）。アッセイ当日、ＥＭＢＬＡセルウォッシャーを用いて、細胞をアッセイバッファー（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００μＭ Ｃａ2+、２.５ｍＭプロベネシド）８０ｕｌで洗浄した（×２）。最終洗浄後、細胞上に残留容量３０ｕｌを残すようにバッファーを吸引した。細胞にアッセイバッファー中１μＭ（最終）のＦｌｕｏ−４−ＡＭフルオレセント指示染料（TefLabs）を負荷した（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて各ウェルにローディング溶液２０ｕｌを加えた）。プレートを３７℃で１時間インキュベートした後、ＥＭＢＬＡセルウォッシャーを用いてアッセイバッファー８０ｕｌで洗浄した（×３）；最終洗浄後、残留物３０ｕｌを残した。次いで、プレートをＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）にてアッセイした。プロベネシドを含有しないが０.０３％ＣＨＡＰＳを含有するアッセイバッファー中にて試験化合物を調製した。ＦＬＩＰＲ中にて、細胞に試験化合物１０ｕｌを加え、蛍光の変化を２分間の時間枠にわたって測定した。アゴニスト応答を測定するためにベースラインを超える蛍光の最大変化を使用し、四パラメーターロジスティック方程式を用いて濃度応答曲線を作成した。
以下の別法を使用することもできる：
アッセイの２４時間前に、ＧＰＲ３８受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆した９６ウェルの黒色壁で透明底のマイクロタイタープレート（Corning）に播種した（３０,０００細胞／増殖培地１００ｕｌ／ウェル）。アッセイ当日、細胞にアッセイバッファー（１４５ｍＭ塩化ナトリウム、２.５ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭグルコース、１.２ｍＭ塩化マグネシウム、１.５ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ）中２μＭ（最終）のＦｌｕｏ−４−ＡＭ蛍光指示染料（Molecular Probes）および１ｍＭ（最終）のプロベニシドを負荷した（各ウェルにローディング溶液５０ｕｌを加えた）。プレートを２５℃で１時間インキュベートした後、ＥＭＢＬＡセルウォッシャーを用いてアッセイバッファー１００ｕｌで４回洗浄した；最終洗浄後、残留物１５０ｕｌを残した。次いで、細胞を２５℃で２０分間インキュベートし、次いで、プレートをＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）にてアッセイした。プロベネシドを含まないアッセイバッファー中にて試験化合物を調製した。ＦＬＩＰＲ中にて、細胞に試験化合物５０ｕｌを加え、蛍光の変化を２分間の時間枠にわたって測定した。アゴニスト応答を測定するためにベースラインを超える蛍光の最大変化を使用し、四パラメーターロジスティック方程式を用いて濃度応答曲線を作成した。
本発明の好ましい化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにてｐＥＣ５０＞５.０、より好ましくは、＞５.５、例えば、＞６.０を有する；ＦＬＩＰＲアッセイで試験した実施例の化合物（実施例１〜４、６〜１８、２０、２１、２８、２９、３１および３３〜３５）は、ｐＥＣ５０＞６.０を有する。実施例１〜３、６、８〜１８、２１、２２、２８、２９および３３〜３５は、ｐＥＣ５０＞６.５を有した。
ＧＰＲ３８ ＧＴＰγＳ機能性アゴニストアッセイプロトコール
Ｏｐｔｉ透明底９６ウェルプレート中のアッセイする各化合物について、以下のものを加えた：
（ａ）アッセイバッファー（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ＮａＯＨでｐＨを７.４に調整）で所望の濃度に希釈した試験化合物２０μｌ（または、非特異的結合対照として５'−三リン酸グアノシン（ＧＴＰ）１０μｌ）；
（ｂ）アッセイバッファー中１００ｍｇ／ｍｌのコムギ胚芽アグルチニン−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを懸濁し、次いで、膜（上記方法に従って調製）と混合し、タンパク質１０μｇおよびビーズ０.５ｍｇ／ウェルを含有する最終容量６０μｌを得るようにアッセイバッファーで希釈することによって調製したビーズ／膜／ＧＤＰ混合物６０μｌ（混合物は、ローラーで４℃にて３０分間予備混合し、プレートに加える直前に、最終濃度１０μＭの５'−二リン酸グアノシン（ＧＤＰ − アッセイバッファーで希釈）を加える）；
（ｃ）最終濃度０.３８ｎＭを得るようにアッセイバッファーで１.９ｎＭに希釈した５'[γ３５−Ｓ]チオ三リン酸グアノシントリエチルアミン塩（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２０μｌ。
該プレートを振盪器上にて２５℃で３０分間インキュベートし、次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離が完了して３〜６時間後に、１分正規化トリチウムカウントプロトールにてＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器中にて該プレートを測定する。四パラメーターロジスティック方程式を用いてデータを分析する。最小として基礎活性を使用する。
以下の別法を用いることもできる：
膜は、ｈＧＰＲ３８ＲおよびＧｏ Ｇタンパク質を一過性トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞系のバルク細胞培養物に由来する。Ｐ２膜フラクションを調製し、アリコート化し、−８０℃で貯蔵する。
アッセイする各化合物について、白色Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルプレートに以下のものを添加する：
（ａ）ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した試験化合物１μｌ。
（ｂ）以下のとおり調製したビーズ／膜／Ｓａｐｏｎｉｎ／ＧＤＰ混合物２０μｌ：１５０ｕｇ／ｍｌのサポニンを含有するアッセイバッファー（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ2；ＫＯＨでｐＨを７.４に調整）中２５ｍｇ／ｍｌのＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒコムギ胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを懸濁する。ビーズ懸濁液と５００ｕｇ／ｍｌの膜（上記方法に従って調製）とを混合し、アッセイバッファーで希釈して、タンパク質５μｇおよびビーズ０.２５ｍｇ／ウェルを含有する最終容量２０μｌを得る。混合物をローラーにて３０分間予備混合し、プレートへの添加直前に、最終アッセイ濃度３μＭの５'−二リン酸グアノシン（ＧＤＰ）（アッセイバッファーで希釈）を添加する。
（ｃ）最終アッセイ濃度０.３３ｎＭを得るようにアッセイバッファーで０.６ｎＭに希釈した５'[γ３５−Ｓ]チオ三リン酸グアノシントリエチルアミン塩２５μｌ（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
次いで、該プレートを１５００ｒｐｍで２分間スピンさせ、次いで、室温で４時間インキュベートする。次いで、Ｖｉｅｗｌｕｘ Ｐｌｕｘ（Perkin Elmer）にて該プレートを測定する。四パラメーターロジスティック方程式を用いてデータを分析する。
本発明の好ましい化合物は、ＧＴＰγＳアッセイにてｐＥＣ５０＞５.０を有する；実施例の化合物をＧＴＰγＳアッセイで試験し、それらがｐＥＣ５０＞５.０を有することが判明した。実施例１〜１８、２０〜２５、２７〜３１、３３および３４の化合物は、ｐＥＣ５０＞５.５を有することが判明した。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ2、ＣＯまたはＳＯ2であり；
    Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
    Ｒ1は、Ｃ(1-4)アルキルであり；
    Ｒ2は、ＹＲ7であるか；
    または、
    Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ(1-4)アルキル、ヒドロキシ、＝ＯまたはＷＲ7から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい４員、５員、６員または７員複素環を形成し；
    Ｙは、ＣＯ(ＣＨ2)n、ＳＯ2(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)nＡ、ＣＯ(ＣＨ2)nＡ、ＳＯ2(ＣＨ2)nＡであり、ここで、ｎは、１、２、３または４であり、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮ−Ｃ(1-4)アルキルであり；
    Ｗは、結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮ−Ｃ(1-4)アルキルであり；
    Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員複素環または置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
    Ｒ5は、水素、ハロゲン、またはＣ(1-4)アルコキシであり；
    Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣ(1-4)アルコキシであり；
    Ｚは、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
    Ｂは、５員または６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ7が置換されている場合、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシＣ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ2、ＮＨＲ8、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ3-7シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ9、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から各々独立して選択される１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで、Ｒ8およびＲ9は、Ｃ(1-4)アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ7が置換されている場合、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、シアノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＳＯ2ＮＨＲ8Ｒ9から独立して選択される１、２または３個の置換基を有し、ここで、Ｒ8およびＲ9がＣ(1-4)アルキルまたは置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  3. ＸがＣＨ2であり、Ｒ2がＹＲ7である、請求項１または２記載の化合物。
  4. ＹがＣＯ(ＣＨ2)nまたはＣＯ(ＣＨ2)nＡであり、Ｒ7が置換されていてもよいフェニルである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれ以上の置換基（そのうちの１個はＷＲ7である）で置換されている５員または６員複素環を形成する、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  6. ＸがＣＯまたはＳＯ2であり、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれ以上の置換基（そのうちの１個はＷＲ7である）で置換されていてもよい４員、５員、６員または７員複素環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
  7. Ｗが結合、ＣＨ2、ＮＨ、ＯまたはＣＯである、請求項５または６記載の化合物。
  8. Ｒ7が置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  9. フェニルが置換されており、該置換基がハロゲン、シアノまたはＣＯＮＨ2から選択される、請求項８記載の化合物。
  10. ＮＲ1Ｒ2がピペリジニルである、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がＹＲ7である、請求項１記載の化合物。
  12. Ｙが(ＣＨ2)nＡまたはＣＯ(ＣＨ2)nＡである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも１つが水素を表さない、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
  14. 以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
    (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)ピリジン−３−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン、
    Ｎ−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]メチル｝−３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド、
    (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[４−(｛４−[(４−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−(｛４−[４−(｛４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]フェニル｝メチル)ピペラジン、
    Ｎ−｛[５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]メチル｝−３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルプロパンアミド・二塩酸塩、
    Ｎ−｛[５−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]メチル｝−２−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−メチルアセトアミド、
    Ｎ−(４−フルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛４−[(４−クロロフェニル)チオ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]−２−フルオロフェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン、
    Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン、
    Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−３−ピロリジンアミン、
    １−(｛３−[４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−(メチルオキシ)フェニル]−２−ピリジニル｝カルボニル)−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛(３Ｓ)−３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピロリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛(３Ｒ)−３−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピロリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]スルホニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[１−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]カルボニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−[４−フルオロ−３−(メチルオキシ)フェニル]−４−ピペリジンアミン、
    ３−[(１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジニル)アミノ]ベンゾニトリル、
    ３−[(１−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−フルオロフェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−４−ピペリジニル)アミノ]ベンゾニトリル、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−[３−(メチルオキシ)フェニル]−４−ピペリジンアミン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−３−ピロリジンアミン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛４−[２−(｛４−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン、
    (３Ｒ,５Ｓ)−１−(｛２−フルオロ−４−[２−(｛４−[(３−フルオロフェニル)オキシ]−１−ピペリジニル｝カルボニル)−３−ピリジニル]フェニル｝メチル)−３,５−ジメチルピペラジン、
    １−｛[３−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−２−ピリジニル]カルボニル｝−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−３−アゼチジンアミン。
  15. 請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 治療に使用するための、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物または請求項１５記載の組成物。
  17. ＧＰＲ３８受容体により媒介され得る状態の治療において使用するための薬物の製造における請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物または請求項１５記載の組成物の使用。
  18. 状態が胃腸障害である、請求項１７記載の使用。
  19. 状態が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害から選択される、請求項１８記載の使用。
  20. 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
    ａ）ＸがＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは、請求項１における定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    Ｌ−Ｙ−Ｒ7 （ＩＩＩ）
    ［式中、ＹおよびＲ7は、請求項１における定義と同じであり、Ｌは、適当な脱離基である］
    で示される化合物と反応させる工程；
    または
    ｂ）ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、適当な溶媒中にて適当なカップリング試薬を用いて、式（ＸＶ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物を式（Ｖ）：
    ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
    ［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１における定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
    である化合物と反応させる工程；
    または
    ｃ）ＸがＳＯ2である式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、適当な溶媒中、適当な還元剤の存在下にて、式（ＸＸＩＶ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物を式（Ｘ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１における定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される適当に置換されたピペラジンと反応させる工程；
    および
    （ａ）、(ｂ）または（ｃ）のいずれの場合でも、次いで、以下の反応：
    ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉｉ）そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
    のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
    を含む方法。
  21. ＸがＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、適当な溶媒中、適当な還元剤の存在下にて、式（ＩＶ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物を式（Ｖ）：
    ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
    ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１における定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
    で示される化合物と反応させること、および、次いで、以下の反応：
    （ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
    （ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    （ｉｉｉ）そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
    のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
    を含む方法。
  22. ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、適当な溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下にて、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じであり、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物を式（Ｖ）：
    ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ）
    ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１における定義と同じである；ただし、Ｒ2がＹＲ7である場合、Ｙは(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)nＡである］
    で示される化合物と反応させること、および、次いで、以下の反応：
    （ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
    （ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    （ｉｉｉ）そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
    のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
    を含む方法。
  23. ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、適当な溶媒中、適当な酸触媒の存在下であってもよく、適当な還元剤の存在下にて、式（ＸＶＩ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物を式（Ｘ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される適当に置換されたピペラジンと反応させること、および、次いで、以下の反応：
    （ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
    （ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    （ｉｉｉ）そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
    のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
    を含む方法。
  24. ＸがＳＯ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびそれらが結合している窒素がＷＲ7によって置換されているピペリジン環を形成している式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、適当な溶媒中、適当な還元剤の存在下にて、適当な酸触媒を用いて、式（ＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物を式（ＸＸＶＩＩＩ）：
    ＨＷＲ7 （ＸＸＶＩＩＩ）
    ［式中、ＷおよびＲ7は請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物と反応させること、および、次いで、以下の反応：
    （ｉ）式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
    （ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    （ｉｉｉ）そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
    のうち１つまたはそれ以上を行ってもよいこと
    を含む方法。
  25. 式（ＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＸＩＶ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じであり、Ｒ10はＣ1-4アルキルであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物。
  26. 式（ＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）：
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物。
  27. 式（ＩＸ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）：
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
    Figure 2009501199
     ［式中、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＢは請求項１における定義と同じであり、Ｒ10はＣ1-4アルキルであり、Ｑは、水素、または窒素保護基である］
    で示される化合物。
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