JP2004529184A - 新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間体並びにこれらの化合物を含有している医薬 - Google Patents
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Abstract
新規の、モチリン−アゴニスト的に有効な一般式Ｉの化合物［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ及びｎは明細書中に記載された意味を表す］、並びにこれらの化合物を含有している医薬が記載されている。さらに、新規化合物の製造方法及びこの方法の中間体が記載されている。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モチリン−アゴニスト的(Motilin-agonistisch)性質を有する新規の４−置換１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体及び該誘導体の酸付加塩並びにこれらの化合物を含有している薬剤学的調剤並びにこれらの化合物を製造するための方法及び中間体に関する。
【０００２】
マクロライド構造を有するモチリン−アゴニスト的に有効な化合物は、例えば欧州特許EP 0 550 895 B1から、既に公知である。
【０００３】
国際公開第WO 97/38665号パンプレットからは既に、とりわけ、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として有効である１，４−置換ピペリジン誘導体が公知である。
【０００４】
本発明には、エリスロマイシンから誘導された大環状基礎構造を有しない、胃腸管の運動性に好都合な作用を有する、特にモチリン様の作用を有する新規化合物を開発するという課題が存在した。
【０００５】
ところで、意外にも、新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体が、選択的モチリン−アゴニスト的性質を有し、ひいては胃腸管の運動性を好都合な方法で刺激し、かつ下部食道括約筋のトーヌスを強化するのに適しているように思われることが見いだされた。その作用プロフィールに基づき、故に、本発明による化合物は、胃腸管における運動障害の処置に適しているように思われる。
【０００６】
故に、本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、フェニル環中で低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル、
ヘテロアリール環中でハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルコキシにより置換されていてよいＣ１〜６−アルキル、又は
Ｃ３〜６−シクロアルキル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８−アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回
トリフルオロメチル、
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシもしくは
フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ及び／又は低級アルキレンジオキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ｒ３は、水素、
低級アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし２回
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシもしくは
フェニル環中で場合により低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ａｒは、低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル、
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいナフチル、又は
ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいインドリル
を表し、かつ
ｎは、０〜３の整数を表す］で示される新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体並びに該誘導体の安定でかつ生理学的に相容性の酸付加塩である。
【０００８】
式Ｉの化合物中で置換基が低級アルキル基を表すか又は有するならば、これらは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ炭素原子１〜４個を有していてよい。置換基がハロゲンを有するならば、特にフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素が当てはまる。式Ｉの化合物中で置換基が低級アルキレンジオキシにより置換されたフェニルを有するならば、低級アルキレンジオキシとして、特にフェニル環の２個の隣接原子に結合しており、かつ炭素原子１〜４個、特に１〜２個を有する低級アルキレン鎖を介して橋かけされている酸素原子が当てはまる。好ましくは、低級アルキレンジオキシはメチレンジオキシを表す。
【０００９】
Ｒ１は、特にフェニル−Ｃ０〜４−アルキルを表す。好ましい変形において、Ｒ１はフェニルエチルを表す。Ｒ１がヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルを表すならば、特に電子に富むヘテロアリール基、例えばフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール又はインドールが当てはまる。Ｒ１がＣ１〜６−アルキルを表すならば、これは、好ましくはこれに関して前記の少なくとも１つの官能基により置換されている。
【００１０】
Ｒ２は、好ましくはフルオレニル低級アルキル、特に２−フルオレニルメチル、又は好ましくは置換されているフェニル−Ｃ０〜４−アルキルを表す。好ましい変形において、Ｒ２は、フェニル環の３，４−位でメチレンジオキシにより置換されたフェニル−Ｃ０〜 ４−アルキルを表す。他の好ましい変形において、Ｒ２は、フェニル環中で低級アルコキシ、特にメトキシにより及び場合により低級アルキルにより置換されたフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ、特にベンジルオキシにより置換されているフェニルメチルを表す。
【００１１】
Ｒ３は特に水素又は低級アルキルを表す。水素が好ましい。
【００１２】
Ａｒは好ましくは置換されていてよいインドリルを表す。置換されていないインドリルが好ましい。Ａｒが置換されていてよいフェニルを表すならば、３，４−ジクロロフェニルが好ましい。
【００１３】
式Ｉの化合物並びにそれらの酸付加塩は、
ａ）一般式Ｉａ
【００１４】
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びｎは前記の意味を表す］で示される化合物を製造するために、式ＩＩ
【００１５】
【化３】
［式中、Ｒ１、Ａｒ及びｎは前記の意味を表し、かつ式中、場合により存在している、反応条件下で反応性の官能基は、適している保護基でブロックされている］で示される化合物を、一般式ＩＩＩ
【００１６】
【化４】
［式中、Ｒ２は前記の意味を表し、かつ式中、場合により存在している、反応条件下で反応性の官能基は、適している保護基でブロックされている］で示される化合物と、還元的アミノ化の条件下で反応させ、かつ望ましくない保護基を次に再び脱離させるか、又は
ｂ）一般式Ｉｂ
【００１７】
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びｎは前記の意味を表し、かつＲ３０１はＲ３について水素を除く前記の意味を表す］で示される化合物を製造するために、式Ｉａ［ここで、場合により存在している、反応条件下で反応性の官能基は、適している保護基でブロックされている］の化合物を、一般式ＩＶ
【００１８】
【化６】
［式中、Ｒ３は前記の意味を表し、かつ式中、場合により存在している、反応条件下で反応性の官能基は、適している保護基でブロックされている］で示される化合物と、還元的アミノ化の条件下で反応させ、かつ望ましくない保護基を次に再び脱離させ、
かつ式Ｉの遊離化合物を、所望の場合にはそれらの酸付加塩へと変換するか、又は式Ｉの化合物の酸付加塩を遊離化合物へと変換する
ことにより、製造されることができる。
【００１９】
変法ａ）によれば、式Ｉａの化合物を得るために、式ＩＩの第一アミンを式ＩＩＩのアルデヒドと、適している還元剤の存在で本来公知の方法で、還元的アミノ化の条件下で反応させることができる。反応は、反応条件下で不活性な溶剤中で、好ましくは−２０℃ないし室温の温度で行われてよい。溶剤として、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン又はこの溶剤の混合物が適している。還元剤として、錯体である水素化ホウ素アルカリ金属、特にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが適している。前記の変法ａ）において及び次に記載された製造方法において選択的な導入及びその後の選択的脱離に適している保護基は、例えばJ. A. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press又はT. W. Green及びP. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons, 1991から本来公知である。当業者は、その都度適している保護基を、熟練した方法により選択することができる。
【００２０】
変法ｂ）によれば、式ｌｂの化合物を得るために、式Ｉａの第二アミンを式ＩＶのアルデヒドと、適している還元剤の存在で本来公知の方法で、還元的アミノ化の条件下で反応させることができる。反応は、例えば、前記で式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について記載された方法で行われることができる。
【００２１】
式ＩＩの化合物及びそれらの立体異性体形は、中間体として、新規の薬理学的に活性な作用物質の製造に、例えば式Ｉの化合物の製造に適している新規化合物である。式ＩＩの化合物は、一般式Ｖ
【００２２】
【化７】
［式中、Ｒ１及びＡｒは前記の意味を表し、その際、場合により存在している、反応条件下で反応性の官能基は、その都度適している保護基でブロックされている］で示される化合物を、一般式ＶＩａ
【００２３】
【化８】
［式中、ｎは前記の意味を表し、かつＳＧは反応条件下に安定なアミノ保護基を表す］で示される化合物と反応させ、かつ望ましくない保護基を次に再び脱離させることにより製造されることができる。式Ｖの酸を式ＶＩａのピペリジン誘導体と反応させて式ＩＩのアミドに変換することは、アミノアシル化によるアミド基の形成のために本来常用の方法に従って実施されることができる。アシル化剤として、式Ｖの酸又はそれらの反応性の誘導体、例えば式Ｖの酸の酸ハロゲン化物又はスルホン酸との混合された無水物、例えば式Ｖの酸のトルエンスルホネートが使用されることができる。アシル化は、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、好ましくは−２０℃ないし室温の温度で行われることができる。溶剤として、特にハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環式エーテル、例えばＴＨＦもしくはジオキサン又はこの溶剤の混合物が適している。アシル化は、好都合には、酸と結合する薬剤の存在で実施されることができる。酸と結合する薬剤として、反応混合物中に可溶性の塩基、特に有機塩基、例えば第三低級アルキルアミン及びピリジン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンが適している。アシル化剤として、式Ｖの酸自体が使用される場合には、アシル化は、好都合には、ペプチド化学からアミド形成に適している公知のカップリング試薬、例えばアルキルカルボジイミドとして、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存在でも実施されることができる。
【００２４】
式Ｖの化合物は、一般式ＶＩＩ
【００２５】
【化９】
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、かつ式中、場合により存在している、反応条件下で反応性の官能基は、その都度適している保護基でブロックされている］で示される化合物を、一般式ＶＩＩＩ
【００２６】
【化１０】
［式中、Ａｒは前記の意味を表す］で示される化合物と反応させることにより、製造されることができる。反応は、アミノアシル化によるアミド基の形成のために本来常用の方法に従って、例えば前記で式Ｖの化合物と式ＶＩａの化合物との反応について記載された方法に従って実施されることができる。
【００２７】
式ＶＩＩの酸は、公知であるか、又は当業者によって、化学的に熟練した方法により公知化合物から製造されることができる。
【００２８】
式ＶＩＩＩのα−アミノカルボン酸は、公知であるか、又は当業者によって、化学的に熟練した方法により公知化合物から製造されることができる。
【００２９】
式ＶＩａの化合物は、適している保護基ＳＧの導入により、一般式ＶＩ
【００３０】
【化１１】
［式中、ｎは前記の意味を表す］で示される化合物から製造されることができる。保護基ＳＧとして、特にペプチド化学から公知の保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニル−保護基（＝ｔＢＯＣ）が適している。
【００３１】
式ＶＩの化合物は、公知であるか、又は当業者によって、化学的に熟練した方法により公知化合物から製造されることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、本来公知の方法で反応混合物から単離され、かつ精製されることができる。酸付加塩は、常法で遊離塩基へと変換されることができ、かつこれらは、所望の場合には公知方法で生理学的に相容性の酸付加塩へと変換されることができる。
【００３３】
式Ｉの化合物の生理学的に相容性の塩として、無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、好ましくは塩化水素酸とか、又は有機酸、例えば低級脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸とか又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はベンゼン環中でハロゲンもしくは低級アルキルにより置換されていてよいベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸とのそれらの塩が当てはまる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、いずれにせよ１個のキラルな炭素原子、すなわちピペリジン環の環窒素原子に対してβ−位に“*”で印をつけた炭素原子を有する。式Ｉの化合物は、それゆえ、複数の立体異性体形で存在してよい。本発明は、光学異性体の混合物並びに式Ｉの異性体純粋な化合物を包含する。前記のキラリティ中心がＲ−配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉの化合物の合成の際に、出発化合物、例えば式ＩＩの化合物又は式ＶＩＩの化合物の光学異性体の混合物が使用される場合には、式Ｉの化合物も光学異性体の混合物の形で得られる。出発化合物の立体化学的に純粋な形から出発して、式Ｉの立体化学的に純粋な化合物も得られることができる。式Ｉの立体化学的に純粋な化合物は、光学異性体の混合物から本来公知の方法で、例えばキラルな担持材料上のクロマトグラフ分離によるか又は適している光学活性な酸、例えば酒石酸又はショウノウ−１０−スルホン酸との反応、及び引き続いて取得されたジアステレオマー塩の分別結晶による光学活性な対掌体への分離により得られることができる。
【００３５】
式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学的に相容性の酸付加塩は、興味深い薬理学的性質、特に胃腸管の運動性を刺激しているモチリン−アゴニスト的性質を有する。
【００３６】
摂取された栄養の調節された消化を保証するために、健康な状態で自律神経系及び胃腸管のホルモンは、胃腸管の調節された収縮活動を、栄養摂取直後だけでなく、空の胃腸管の場合にも発生させるために一緒に作用する。モチリンは、胃腸管の運動性を刺激し、かつ空腹の状態において並びに栄養摂取後の胃腸管全体での調整している運動性を誘導する公知の胃腸のペプチドホルモンである。
【００３７】
式Ｉの化合物は、これらがモチリン受容体へのアゴニストとして有効になることによってモチリン様作用を示す。こうして、式Ｉの化合物が際立った刺激している作用を、胃−腸−領域内で及び下部食道括約筋でか又はモチリン受容体を有する身体の他の領域内でも、例えば中枢神経系（ＺＮＳ）においても示すことが見込まれる。さらに、式Ｉの化合物が、胃排泄の促進を引き起こすことが見込まれる。それらのモチリン様の作用様式に基づき、該物質は、胃腸管中の運動障害及び／又は胃から食道への糜粥の逆流と結びついている病気の状態の処置に適しているように思われる。こうして、式Ｉの化合物は、例えば、多種多様な起源の胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、胃排泄の障害及び胃食道逆流、消化不良症、例えば過敏性腸症候群（＝irritable bowel syndrome、ＩＢＳ）の場合に生じるような結腸運動性の異常及び手術後の運動障害、例えば腸閉塞（イレウス）の場合にか又は胆のう排泄の障害の場合にも感応している。
【００３８】
式Ｉの化合物の胃腸に有効な性質は、薬理学的標準試験法において立証されることができる。
薬理学的試験法の記載
試験物質のモチリン−アゴニスト的作用は、例えば薬理学的標準試験において試験管内で立証されることができる。
【００３９】
このためには、ＣＨＯ−細胞（＝チャイニーズハムスターの卵巣細胞、"chinese hamster ovary cells"）は、本来公知の方法で、ヒトのモチリン受容体ＧＰＲ３８（K. K. McGee他, Genomics 46 (1997) 426-434参照）のため並びにアポエクオリン（EP 0 187 519 B1もしくはUS 5,162,227; US 5,422,266; US 5,744,579; US 5,766,941及びUS 5,798,441参照）のための発現ベクター１つずつでトランスフェクションされる。
【００４０】
モチリン−受容体（ＧＰＲ３８）のためのｃＤＮＡは、ヒトの胃組織からのｃＤＮＡから、プライマーとして適しているオリゴヌクレオチドとのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により取得した。ＰＣＲ−産物のクローニングは、まず最初にクローニングベクターｐＣＲ−ブラント(Invitrogen社)中へ行った。クローニングされた配列の確認を、ＤＮＡ−塩基配列決定法により行った。引き続いて、ｃＤＮＡを、制限エンドヌクレアーゼHindIII及びSpeIを用いて、発現ベクターｐｃＤＮＡ３(Invitrogen社、NL)の適している制限切断位置(HindIII、Xba I)中へサブクローニングした。ミトコンドリア性に発現されたエクオリンのためのｃＤＮＡは、プラスミドｍｔＡＥＱ／ｐＭＴ２(Molecular Probes社、カタログ番号A-6788)から制限酵素により切り出し、かつ発現ベクターｐＩＲＥＳ-puro(Clontech社、カタログ番号6031-1)中へサブクローニングした。トランスフェクションされたＣＨＯ−細胞中の双方の発現構成体の存在には、Ｇ４１８及びピューロマイシンで淘汰した。細胞培養を、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、ピューロマイシン５μｇ／ｍｌ及びＧ４１８ ４００μｇ／ｍｌを有するＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Life Technologies Kat. No. 11039-02, 次のものに記載された培地の組成: Dulbecco他 Virology 8 (1959) 396; Smith他 Virology 12 (1960) 185; Tissue Culture Standards Committee, In Vitro 6:2, 93. Ham (1965) Proc. Natl. Acad. Sci., 53, 288参照）中で行った。
【００４１】
モチリン受容体は、Gタンパク質を介してＣＨＯ−細胞のＣａ２＋−シグナルトランスダクション経路に結合しており、すなわち受容体の活性化は、細胞内のＣａ２＋−濃度の過渡的な上昇をもたらす。アポエクオリンを発現しているＣＨＯ−細胞をシーレンテラジンで負荷することにより生じたエクオリンは、ＣＨＯ−細胞のミトコンドリア性Ｃａ２＋−イオンと、化学ルミネセンスの放出下に反応しうる。放出された化学ルミネセンスは、使用されたモチリン−アゴニスト的に有効な式Ｉの化合物の濃度に比例している。当該の試験モデルにおいて、式Ｉの化合物は、同じ濃度で測定される。測定された化学ルミネセンスは、故にモチリン−アゴニストとしての試験化合物の有効性の尺度である。
【００４２】
薬理学的試験は、WO 00/02045から公知の方法により実施される。
【００４３】
それらの対数増殖期においてＧＰＲ３８−受容体でトランスフェクションされたＣＨＯ−細胞を、エチレンジアミン四酢酸塩５ｍＭの添加剤を含有し、リン酸塩で緩衝されたＣａ２＋−イオン不含の食塩溶液（＝ＰＢＳ−ＥＤＴＡ−溶液）を有するそれらの培養シャーレから引き離し、かつ遠心分離し、上澄みを廃棄した。残留しているペレットを、ＢＳＡ−培地［＝ＨＥＰＥＳ（１５Ｍ）、０．１％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumine、ＢＳＡ）、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを有し、フェノールレッドを有しないＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）−培地］中に再懸濁させた。引き続いて、細胞を、ノイバウエル−計算室中で計数し、新たに遠心分離し、かつ前記のＢＳＡ−培地中に再懸濁させたので、細胞密度は５×１０６−細胞／ｍｌであった。このためには、メタノール中のシーレンテラジンｈの５００μＭ系統溶液により、ＢＳＡ−培地中の５μＭの最終濃度が達成されるだけ添加した。細胞を、活性エクオリンを得るために、アルミホイルを巻き付けたビーカー中で電磁撹拌機でゆっくりと撹拌することにより懸濁液中に維持し、かつ全部で４時間、室温で恒温保持した。引き続いて、細胞を、もう１回、前記のＢＳＡ−培地で１０倍の体積に希釈し、かつ３０分間、室温で撹拌した。参照アゴニスト（参照アゴニストとして、モチリンを１０−７Ｍの濃度で使用した）及び試験化合物（ＤＭＳＯ中１％）の溶液を、９６個の試験スペースを有する試験プレート（“96-well plate”）のウェル中へ装入した（その都度１０μｌ）。この装入物に、その都度、前記で調製された細胞懸濁液９０μｌ（すなわち細胞４５，０００個）を、Microbeta-Jet(Wallac社)の注射器を介してピペットで添加し、かつ放出された光を１５秒間に亘り測定し、かつ積分した。このようにして、各試験スペースについて、相応する試験スペース中に存在している式Ｉの化合物による放出された光について及びそれゆえにモチリン−受容体の刺激の強さについての代表的な値が得られた。
【００４４】
後出の実施例の化合物のためには、ヒトのモチリン−受容体ＧＰＲ３８の刺激の強さを、その都度１０−５Ｍの濃度での試験物質の１回の測定により決定した。例１〜１６の全ての試験物質は、この試験モデルにおいて、参照アゴニストであるモチリンによるこの受容体の刺激の少なくとも４０％であったヒトのＧＰＲ３８−モチリン受容体の刺激を示した。例６〜１６の化合物は、参照アゴニストであるモチリンによる刺激に対して、その都度少なくとも６０％の刺激を示した。記載された例番号は、次の製造例に関係している。
【００４５】
式Ｉの化合物は、常用の薬剤学的調剤で投与されることができる。使用すべき用量は、個々に異なっていてよく、かつもちろん、処置すべき状態及び使用される物質の種類に応じて変化する。一般的に、ヒトへ及びより大型なほ乳動物への適用には、しかしながら一回量当たり作用物質０．１〜８００ｍｇ、特に１〜１００ｍｇの作用物質含有量を有する剤形が適している。
【００４６】
化合物は、本発明によれば、常用の薬剤学的な助剤及び／又は担体物質と一緒に、固体又は液体の薬剤学的調剤中に含まれていてよい。固体製剤の例として、経口適用可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末もしくは顆粒又は坐剤も挙げられうる。これらの製剤は、薬剤学的に常用の助剤、例えば滑剤又は錠剤崩壊剤に加えて、薬剤学的に常用の無機及び／又は有機の担体物質、例えばタルク、乳糖又はデンプンを含有していてよい。液体製剤、例えば作用物質の懸濁液又は乳濁液は、常用の希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等々を含有していてよい。付加的に別の助剤、例えば防腐剤、矯味剤等々が添加されてよい。
【００４７】
作用物質は、薬剤学的な助剤及び／又は担体物質と本来公知の方法で混合され、かつ処方されてよい。固体の剤形の製造のためには、作用物質は、例えば助剤及び／又は担体物質と常法で混合され、かつ湿式造粒又は乾式造粒されてよい。顆粒又は粉末は、直接にカプセル中に充填されるか又は常法で錠剤核に圧縮されてよい。これらは、所望の場合には公知方法で糖衣が施されてよい。
【００４８】
次に挙げられた実施例は、本発明を、その範囲内で制限することなく、より詳細に説明するはずである。
【実施例】
【００４９】
例１：
Ｎ−［（１ＲＳ）−２−（｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミド
Ａ）ＮａＯＨ １５．０ｇを、水１５０ｍｌ中に溶解させ、かつＤＬ−トリプトファン５１．０ｇを添加した。引き続いて、この装入物に、撹拌及び氷冷しながら、ＴＨＦ ７５ｍｌ中３−フェニルプロピオン酸クロリド３７．０ｍｌの溶液を滴加した。さらに４５分間、室温で撹拌した後で、濃ＨＣｌを一滴ずつ添加することにより反応溶液中のｐＨ−値を３−４に調節した。僅かな水の添加後に得られた白色固体を真空ろ過により分離した。融点（＝Ｆｐ．）１７５〜１７６℃のＤＬ−Ｎ−フェニルプロピオニルトリプトファン５９．８ｇが得られた。
Ｂ）前記で得られたトリプトファン誘導体３．４ｇを、室温でかつ保護ガス雰囲気下でＴＨＦ ２００ｍｌ中に溶解させ、カルボニルジイミダゾール１．７ｇと混合し、かつ１時間、室温で撹拌した。この装入物に、引き続いてジクロロメタン２５ｍｌ中の４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン２．０ｇの溶液を滴加し、さらに１時間、室温で撹拌し続け、かつ引き続いて反応混合物を一晩に亘り放置した。ついで、過剰のＴＨＦを真空中で蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に取った。有機相を、順番に、水５０ｍｌで２回、１５％酒石酸水溶液１５ｍｌで1回、水５０ｍｌで３回、希炭酸カリウム水溶液５０ｍｌで１回及び最終的に水５０ｍｌで２回洗浄した。引き続いて、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ乾燥状態まで蒸発させた。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル］−ＤＬ−トリプトファン−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジンアミド４．５ｇが白色固体として得られた、Fp＝１０５−１１０℃
Ｃ）前記でＢ）の項で記載された反応の複数のバッチから、得られた生成物を、全部で２５．０ｇに一つにまとめ、かつ保護ガス雰囲気下にメタノール８００ｍｌ中に懸濁させた。この装入物に、３７％水性ＨＣｌ ９０ｍｌを撹拌しながら添加し、かつ一晩に亘り放置した。引き続いて過剰のメタノールを大幅に蒸発させ、残留物を水１００ｍｌ中に取り、かつ水相を僅かな酢酸エチルエステルで洗浄した。水相を分離し、かつ希水性カセイソーダ液の添加により８のｐＨ−値にした。水相を酢酸エチルエステル約１００ｍｌで抽出し、沈殿した沈殿物からろ別し、かつ有機相を飽和食塩水溶液で洗浄した。引き続いて、有機相を乾燥させ、かつ溶剤を乾燥状態まで蒸発させた。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル］−ＤＬ−トリプトファン（４−アミノ）−ピペリジン−アミド１３．５ｇが白色粉末として得られ、これは、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：最初にジクロロメタン、ついでジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン９０：７：３）及びｎ−ペンタンからの再結晶後に７０−７３℃のＦｐ．を有していた。
Ｄ）前記でＣ）の項で得られた生成物４００ｍｇを、１，２−ジクロロエタン４０ｍｌ中に室温でかつ保護ガス雰囲気下に溶解させた。この装入物に、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−メチルプロパンアルデヒド０．１９ｍｌ及び数分後についでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５５０ｍｇを添加した。６０時間、室温で撹拌し、かつ引き続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。水相を、ジクロロメタン３０ｍｌで抽出し、かつ一つにまとめた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥状態まで蒸発させ、かつ残留している残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：最初に酢酸エステル、これにゆっくりとエタノールを比９：１まで混合した）により精製した。生成物相を一つにまとめ、かつ乾燥することにより、標題化合物５９０ｍｇが白みがかった固体として得られた。
Ｅ）前記で得られた生成物−塩基３６０ｍｇを、５０℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル１５ｍｌ中に溶解させた。この装入物に、イソプロパノール性ＨＣｌ ０．５ｍｌを添加し、かつさらに１０分間、約５０℃で撹拌した。反応混合物を一晩に亘り室温で放置し、沈殿した固体をろ別し、かつこれを６０℃で真空中で乾燥させた。標題化合物の塩酸塩３５０ｍｇが得られた、Ｆｐ．＝１２４−１２７℃。
例２：
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミド
Ａ）Ｄ−（−）−トリプトファン３０．２８ｇを、３−フェニルプロピオン酸クロリド２８．３８ｍｌと、例１Ａ）に記載された方法で反応させた。Ｄ−Ｎ−フェニルプロピオニルトリプトファン１６．８８ｇが白色粉末として得られた。
Ｂ）前記で得られたＤ−（−）−トリプトファン誘導体５．１３ｇを、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３．０ｇと、例１Ｂ）に記載された方法で反応させた。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル−Ｄ−トリプトファン−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジンアミド６．５ｇが白色固体として得られた、Ｆｐ．＝１０５−１１０℃。
Ｃ）前記で得られた生成物６．２ｇを、３７％水性ＨＣｌの添加により例１Ｃ）に記載された方法で脱保護した。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル］−Ｄ−トリプトファン−（４−アミノ）−ピペリジンアミド２．３ｇが白みがかった泡沫として得られた。
Ｄ）前記で得られた生成物７１９ｍｇを、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−メチルプロパンアルデヒド０．３３ｍｌと、例１Ｄ）に記載された方法で反応させた。標題化合物６７０ｍｇが泡沫として得られた。
Ｅ）前記で得られた標題化合物６３０ｍｇを、例１Ｅ）に記載された方法で塩酸塩へ変換した。Ｆｐ．＝１４０゜−１４５℃の標題化合物の塩酸塩６４０ｍｇが得られた；旋光度［α］Ｄ ２０＝９．３゜（メタノール中ｃ＝１．０）。
【００５０】
前記の製造方法に従ってか又はこれらの製造方法に類似して、次に記載された例３〜１６の化合物も製造することができる。
【００５１】
例３〜１６の次の化合物を、自動化された製造方法に従って製造した。このためには、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（クロロホルム中０．２５Ｍ懸濁液）の貯蔵試薬及び反応相手としてその都度用意された式ＩＩＩのアルデヒド（クロロホルム中０．２５Ｍ）に調製した。その後で、マイクロ反応容器中で、その都度式ＩａＩラセミ体であるＮ−［３−フェニルプロピオニル］トリプトファン−（４−アミノ）−ピペリジンアミド２００μｌ（クロロホルム中０．２５Ｍ）、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム−貯蔵試薬５００μｌ及びアルデヒド−貯蔵試薬２００μｌを一緒に添加した。反応容器を密封し、かつ反応混合物を一晩に亘り振とうした。式Ｉの化合物の得られた粗生成物を、その都度、クロロホルム１．２ｍｌで希釈し、かつ１Ｎ水性ＮａＯＨ ２．０ｍｌで抽出した。上澄みの相を放棄し、かつ下の相をその都度水２．０ｍｌで洗浄した。これまで既に生じた下の相を、新たにマイクロ反応容器中へ移し、かつ上澄みの相を１回毎にクロロホルムで抽出した。一つにまとめた有機相を、その都度殆ど乾燥状態まで蒸発させ、かつ得られた残留物を、その都度ジメチルスルホキシド１．８ｍｌ（＝ＤＭＳＯ）中に取った。得られたＤＭＳＯ−溶液から、さらに精製せずに、その都度、純度の測定のためもしくは構造確認のための高性能−液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）用もしくは自動質量分析用の試料を取った。
【００５２】
次の第１表に記載された式Ｉの全ての化合物は、“＊”で印を付けたキラリティ中心に、ピペリジン環の環窒素原子に対してβ−位でラセミ体配置を有する。
【００５３】
【表１】
例Ｉ：
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミドを含有しているカプセル：
カプセルは、カプセル１個当たり次の組成で製造される：
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミド ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
乳糖 ３００ｍｇ
酢酸エチル 適量
作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を、酢酸エチルの助けを借りて均質なペースト状混合物に加工する。ペーストを粉砕し、かつ生じる顆粒を適している薄板に施与し、かつ溶剤の除去のために４５℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を、粉砕機に導通し、かつミキサー中で別の次の助剤：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
と混合し、かつさらに４００ｍｇ入るカプセル（＝カプセルサイズ０）に充填する。
【０００１】
本発明は、モチリン−アゴニスト的(Motilin-agonistisch)性質を有する新規の４−置換１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体及び該誘導体の酸付加塩並びにこれらの化合物を含有している薬剤学的調剤並びにこれらの化合物を製造するための方法及び中間体に関する。
【０００２】
マクロライド構造を有するモチリン−アゴニスト的に有効な化合物は、例えば欧州特許EP 0 550 895 B1から、既に公知である。
【０００３】
国際公開第WO 97/38665号パンプレットからは既に、とりわけ、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として有効である１，４−置換ピペリジン誘導体が公知である。
【０００４】
本発明には、エリスロマイシンから誘導された大環状基礎構造を有しない、胃腸管の運動性に好都合な作用を有する、特にモチリン様の作用を有する新規化合物を開発するという課題が存在した。
【０００５】
ところで、意外にも、新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体が、選択的モチリン−アゴニスト的性質を有し、ひいては胃腸管の運動性を好都合な方法で刺激し、かつ下部食道括約筋のトーヌスを強化するのに適しているように思われることが見いだされた。その作用プロフィールに基づき、故に、本発明による化合物は、胃腸管における運動障害の処置に適しているように思われる。
【０００６】
故に、本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
Ｒ１は、フェニル環中で低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル、
ヘテロアリール環中でハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルコキシにより置換されていてよいＣ１〜６−アルキル、又は
Ｃ３〜６−シクロアルキル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８−アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回
トリフルオロメチル、
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシもしくは
フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ及び／又は低級アルキレンジオキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ｒ３は、水素、
低級アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし２回
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシもしくは
フェニル環中で場合により低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ａｒは、低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル、
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいナフチル、又は
ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいインドリル
を表し、かつ
ｎは、０〜３の整数を表す］で示される新規１−アミドメチルカルボニル−ピペリジン誘導体並びに該誘導体の安定でかつ生理学的に相容性の酸付加塩である。
【０００８】
式Ｉの化合物中で置換基が低級アルキル基を表すか又は有するならば、これらは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ炭素原子１〜４個を有していてよい。置換基がハロゲンを有するならば、特にフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素が当てはまる。式Ｉの化合物中で置換基が低級アルキレンジオキシにより置換されたフェニルを有するならば、低級アルキレンジオキシとして、特にフェニル環の２個の隣接原子に結合しており、かつ炭素原子１〜４個、特に１〜２個を有する低級アルキレン鎖を介して橋かけされている酸素原子が当てはまる。好ましくは、低級アルキレンジオキシはメチレンジオキシを表す。
【０００９】
Ｒ１は、特にフェニル−Ｃ０〜４−アルキルを表す。好ましい変形において、Ｒ１はフェニルエチルを表す。Ｒ１がヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルを表すならば、特に電子に富むヘテロアリール基、例えばフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール又はインドールが当てはまる。Ｒ１がＣ１〜６−アルキルを表すならば、これは、好ましくはこれに関して前記の少なくとも１つの官能基により置換されている。
【００１０】
Ｒ２は、好ましくはフルオレニル低級アルキル、特に２−フルオレニルメチル、又は好ましくは置換されているフェニル−Ｃ０〜４−アルキルを表す。好ましい変形において、Ｒ２は、フェニル環の３，４−位でメチレンジオキシにより置換されたフェニル−Ｃ０〜 ４−アルキルを表す。他の好ましい変形において、Ｒ２は、フェニル環中で低級アルコキシ、特にメトキシにより及び場合により低級アルキルにより置換されたフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ、特にベンジルオキシにより置換されているフェニルメチルを表す。
【００１１】
Ｒ３は特に水素又は低級アルキルを表す。水素が好ましい。
【００１２】
Ａｒは好ましくは置換されていてよいインドリルを表す。置換されていないインドリルが好ましい。Ａｒが置換されていてよいフェニルを表すならば、３，４−ジクロロフェニルが好ましい。
【００１３】
式Ｉの化合物並びにそれらの酸付加塩は、
ａ）一般式Ｉａ
【００１４】
【化２】
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
ｂ）一般式Ｉｂ
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
かつ式Ｉの遊離化合物を、所望の場合にはそれらの酸付加塩へと変換するか、又は式Ｉの化合物の酸付加塩を遊離化合物へと変換する
ことにより、製造されることができる。
【００１９】
変法ａ）によれば、式Ｉａの化合物を得るために、式ＩＩの第一アミンを式ＩＩＩのアルデヒドと、適している還元剤の存在で本来公知の方法で、還元的アミノ化の条件下で反応させることができる。反応は、反応条件下で不活性な溶剤中で、好ましくは−２０℃ないし室温の温度で行われてよい。溶剤として、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン又はこの溶剤の混合物が適している。還元剤として、錯体である水素化ホウ素アルカリ金属、特にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが適している。前記の変法ａ）において及び次に記載された製造方法において選択的な導入及びその後の選択的脱離に適している保護基は、例えばJ. A. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press又はT. W. Green及びP. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons, 1991から本来公知である。当業者は、その都度適している保護基を、熟練した方法により選択することができる。
【００２０】
変法ｂ）によれば、式ｌｂの化合物を得るために、式Ｉａの第二アミンを式ＩＶのアルデヒドと、適している還元剤の存在で本来公知の方法で、還元的アミノ化の条件下で反応させることができる。反応は、例えば、前記で式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について記載された方法で行われることができる。
【００２１】
式ＩＩの化合物及びそれらの立体異性体形は、中間体として、新規の薬理学的に活性な作用物質の製造に、例えば式Ｉの化合物の製造に適している新規化合物である。式ＩＩの化合物は、一般式Ｖ
【００２２】
【化７】
【００２３】
【化８】
【００２４】
式Ｖの化合物は、一般式ＶＩＩ
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
式ＶＩＩの酸は、公知であるか、又は当業者によって、化学的に熟練した方法により公知化合物から製造されることができる。
【００２８】
式ＶＩＩＩのα−アミノカルボン酸は、公知であるか、又は当業者によって、化学的に熟練した方法により公知化合物から製造されることができる。
【００２９】
式ＶＩａの化合物は、適している保護基ＳＧの導入により、一般式ＶＩ
【００３０】
【化１１】
【００３１】
式ＶＩの化合物は、公知であるか、又は当業者によって、化学的に熟練した方法により公知化合物から製造されることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、本来公知の方法で反応混合物から単離され、かつ精製されることができる。酸付加塩は、常法で遊離塩基へと変換されることができ、かつこれらは、所望の場合には公知方法で生理学的に相容性の酸付加塩へと変換されることができる。
【００３３】
式Ｉの化合物の生理学的に相容性の塩として、無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、好ましくは塩化水素酸とか、又は有機酸、例えば低級脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸とか又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はベンゼン環中でハロゲンもしくは低級アルキルにより置換されていてよいベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸とのそれらの塩が当てはまる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、いずれにせよ１個のキラルな炭素原子、すなわちピペリジン環の環窒素原子に対してβ−位に“*”で印をつけた炭素原子を有する。式Ｉの化合物は、それゆえ、複数の立体異性体形で存在してよい。本発明は、光学異性体の混合物並びに式Ｉの異性体純粋な化合物を包含する。前記のキラリティ中心がＲ−配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉの化合物の合成の際に、出発化合物、例えば式ＩＩの化合物又は式ＶＩＩの化合物の光学異性体の混合物が使用される場合には、式Ｉの化合物も光学異性体の混合物の形で得られる。出発化合物の立体化学的に純粋な形から出発して、式Ｉの立体化学的に純粋な化合物も得られることができる。式Ｉの立体化学的に純粋な化合物は、光学異性体の混合物から本来公知の方法で、例えばキラルな担持材料上のクロマトグラフ分離によるか又は適している光学活性な酸、例えば酒石酸又はショウノウ−１０−スルホン酸との反応、及び引き続いて取得されたジアステレオマー塩の分別結晶による光学活性な対掌体への分離により得られることができる。
【００３５】
式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学的に相容性の酸付加塩は、興味深い薬理学的性質、特に胃腸管の運動性を刺激しているモチリン−アゴニスト的性質を有する。
【００３６】
摂取された栄養の調節された消化を保証するために、健康な状態で自律神経系及び胃腸管のホルモンは、胃腸管の調節された収縮活動を、栄養摂取直後だけでなく、空の胃腸管の場合にも発生させるために一緒に作用する。モチリンは、胃腸管の運動性を刺激し、かつ空腹の状態において並びに栄養摂取後の胃腸管全体での調整している運動性を誘導する公知の胃腸のペプチドホルモンである。
【００３７】
式Ｉの化合物は、これらがモチリン受容体へのアゴニストとして有効になることによってモチリン様作用を示す。こうして、式Ｉの化合物が際立った刺激している作用を、胃−腸−領域内で及び下部食道括約筋でか又はモチリン受容体を有する身体の他の領域内でも、例えば中枢神経系（ＺＮＳ）においても示すことが見込まれる。さらに、式Ｉの化合物が、胃排泄の促進を引き起こすことが見込まれる。それらのモチリン様の作用様式に基づき、該物質は、胃腸管中の運動障害及び／又は胃から食道への糜粥の逆流と結びついている病気の状態の処置に適しているように思われる。こうして、式Ｉの化合物は、例えば、多種多様な起源の胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、胃排泄の障害及び胃食道逆流、消化不良症、例えば過敏性腸症候群（＝irritable bowel syndrome、ＩＢＳ）の場合に生じるような結腸運動性の異常及び手術後の運動障害、例えば腸閉塞（イレウス）の場合にか又は胆のう排泄の障害の場合にも感応している。
【００３８】
式Ｉの化合物の胃腸に有効な性質は、薬理学的標準試験法において立証されることができる。
薬理学的試験法の記載
試験物質のモチリン−アゴニスト的作用は、例えば薬理学的標準試験において試験管内で立証されることができる。
【００３９】
このためには、ＣＨＯ−細胞（＝チャイニーズハムスターの卵巣細胞、"chinese hamster ovary cells"）は、本来公知の方法で、ヒトのモチリン受容体ＧＰＲ３８（K. K. McGee他, Genomics 46 (1997) 426-434参照）のため並びにアポエクオリン（EP 0 187 519 B1もしくはUS 5,162,227; US 5,422,266; US 5,744,579; US 5,766,941及びUS 5,798,441参照）のための発現ベクター１つずつでトランスフェクションされる。
【００４０】
モチリン−受容体（ＧＰＲ３８）のためのｃＤＮＡは、ヒトの胃組織からのｃＤＮＡから、プライマーとして適しているオリゴヌクレオチドとのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により取得した。ＰＣＲ−産物のクローニングは、まず最初にクローニングベクターｐＣＲ−ブラント(Invitrogen社)中へ行った。クローニングされた配列の確認を、ＤＮＡ−塩基配列決定法により行った。引き続いて、ｃＤＮＡを、制限エンドヌクレアーゼHindIII及びSpeIを用いて、発現ベクターｐｃＤＮＡ３(Invitrogen社、NL)の適している制限切断位置(HindIII、Xba I)中へサブクローニングした。ミトコンドリア性に発現されたエクオリンのためのｃＤＮＡは、プラスミドｍｔＡＥＱ／ｐＭＴ２(Molecular Probes社、カタログ番号A-6788)から制限酵素により切り出し、かつ発現ベクターｐＩＲＥＳ-puro(Clontech社、カタログ番号6031-1)中へサブクローニングした。トランスフェクションされたＣＨＯ−細胞中の双方の発現構成体の存在には、Ｇ４１８及びピューロマイシンで淘汰した。細胞培養を、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、ピューロマイシン５μｇ／ｍｌ及びＧ４１８ ４００μｇ／ｍｌを有するＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Life Technologies Kat. No. 11039-02, 次のものに記載された培地の組成: Dulbecco他 Virology 8 (1959) 396; Smith他 Virology 12 (1960) 185; Tissue Culture Standards Committee, In Vitro 6:2, 93. Ham (1965) Proc. Natl. Acad. Sci., 53, 288参照）中で行った。
【００４１】
モチリン受容体は、Gタンパク質を介してＣＨＯ−細胞のＣａ２＋−シグナルトランスダクション経路に結合しており、すなわち受容体の活性化は、細胞内のＣａ２＋−濃度の過渡的な上昇をもたらす。アポエクオリンを発現しているＣＨＯ−細胞をシーレンテラジンで負荷することにより生じたエクオリンは、ＣＨＯ−細胞のミトコンドリア性Ｃａ２＋−イオンと、化学ルミネセンスの放出下に反応しうる。放出された化学ルミネセンスは、使用されたモチリン−アゴニスト的に有効な式Ｉの化合物の濃度に比例している。当該の試験モデルにおいて、式Ｉの化合物は、同じ濃度で測定される。測定された化学ルミネセンスは、故にモチリン−アゴニストとしての試験化合物の有効性の尺度である。
【００４２】
薬理学的試験は、WO 00/02045から公知の方法により実施される。
【００４３】
それらの対数増殖期においてＧＰＲ３８−受容体でトランスフェクションされたＣＨＯ−細胞を、エチレンジアミン四酢酸塩５ｍＭの添加剤を含有し、リン酸塩で緩衝されたＣａ２＋−イオン不含の食塩溶液（＝ＰＢＳ−ＥＤＴＡ−溶液）を有するそれらの培養シャーレから引き離し、かつ遠心分離し、上澄みを廃棄した。残留しているペレットを、ＢＳＡ−培地［＝ＨＥＰＥＳ（１５Ｍ）、０．１％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumine、ＢＳＡ）、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを有し、フェノールレッドを有しないＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）−培地］中に再懸濁させた。引き続いて、細胞を、ノイバウエル−計算室中で計数し、新たに遠心分離し、かつ前記のＢＳＡ−培地中に再懸濁させたので、細胞密度は５×１０６−細胞／ｍｌであった。このためには、メタノール中のシーレンテラジンｈの５００μＭ系統溶液により、ＢＳＡ−培地中の５μＭの最終濃度が達成されるだけ添加した。細胞を、活性エクオリンを得るために、アルミホイルを巻き付けたビーカー中で電磁撹拌機でゆっくりと撹拌することにより懸濁液中に維持し、かつ全部で４時間、室温で恒温保持した。引き続いて、細胞を、もう１回、前記のＢＳＡ−培地で１０倍の体積に希釈し、かつ３０分間、室温で撹拌した。参照アゴニスト（参照アゴニストとして、モチリンを１０−７Ｍの濃度で使用した）及び試験化合物（ＤＭＳＯ中１％）の溶液を、９６個の試験スペースを有する試験プレート（“96-well plate”）のウェル中へ装入した（その都度１０μｌ）。この装入物に、その都度、前記で調製された細胞懸濁液９０μｌ（すなわち細胞４５，０００個）を、Microbeta-Jet(Wallac社)の注射器を介してピペットで添加し、かつ放出された光を１５秒間に亘り測定し、かつ積分した。このようにして、各試験スペースについて、相応する試験スペース中に存在している式Ｉの化合物による放出された光について及びそれゆえにモチリン−受容体の刺激の強さについての代表的な値が得られた。
【００４４】
後出の実施例の化合物のためには、ヒトのモチリン−受容体ＧＰＲ３８の刺激の強さを、その都度１０−５Ｍの濃度での試験物質の１回の測定により決定した。例１〜１６の全ての試験物質は、この試験モデルにおいて、参照アゴニストであるモチリンによるこの受容体の刺激の少なくとも４０％であったヒトのＧＰＲ３８−モチリン受容体の刺激を示した。例６〜１６の化合物は、参照アゴニストであるモチリンによる刺激に対して、その都度少なくとも６０％の刺激を示した。記載された例番号は、次の製造例に関係している。
【００４５】
式Ｉの化合物は、常用の薬剤学的調剤で投与されることができる。使用すべき用量は、個々に異なっていてよく、かつもちろん、処置すべき状態及び使用される物質の種類に応じて変化する。一般的に、ヒトへ及びより大型なほ乳動物への適用には、しかしながら一回量当たり作用物質０．１〜８００ｍｇ、特に１〜１００ｍｇの作用物質含有量を有する剤形が適している。
【００４６】
化合物は、本発明によれば、常用の薬剤学的な助剤及び／又は担体物質と一緒に、固体又は液体の薬剤学的調剤中に含まれていてよい。固体製剤の例として、経口適用可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末もしくは顆粒又は坐剤も挙げられうる。これらの製剤は、薬剤学的に常用の助剤、例えば滑剤又は錠剤崩壊剤に加えて、薬剤学的に常用の無機及び／又は有機の担体物質、例えばタルク、乳糖又はデンプンを含有していてよい。液体製剤、例えば作用物質の懸濁液又は乳濁液は、常用の希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等々を含有していてよい。付加的に別の助剤、例えば防腐剤、矯味剤等々が添加されてよい。
【００４７】
作用物質は、薬剤学的な助剤及び／又は担体物質と本来公知の方法で混合され、かつ処方されてよい。固体の剤形の製造のためには、作用物質は、例えば助剤及び／又は担体物質と常法で混合され、かつ湿式造粒又は乾式造粒されてよい。顆粒又は粉末は、直接にカプセル中に充填されるか又は常法で錠剤核に圧縮されてよい。これらは、所望の場合には公知方法で糖衣が施されてよい。
【００４８】
次に挙げられた実施例は、本発明を、その範囲内で制限することなく、より詳細に説明するはずである。
【実施例】
【００４９】
例１：
Ｎ−［（１ＲＳ）−２−（｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミド
Ａ）ＮａＯＨ １５．０ｇを、水１５０ｍｌ中に溶解させ、かつＤＬ−トリプトファン５１．０ｇを添加した。引き続いて、この装入物に、撹拌及び氷冷しながら、ＴＨＦ ７５ｍｌ中３−フェニルプロピオン酸クロリド３７．０ｍｌの溶液を滴加した。さらに４５分間、室温で撹拌した後で、濃ＨＣｌを一滴ずつ添加することにより反応溶液中のｐＨ−値を３−４に調節した。僅かな水の添加後に得られた白色固体を真空ろ過により分離した。融点（＝Ｆｐ．）１７５〜１７６℃のＤＬ−Ｎ−フェニルプロピオニルトリプトファン５９．８ｇが得られた。
Ｂ）前記で得られたトリプトファン誘導体３．４ｇを、室温でかつ保護ガス雰囲気下でＴＨＦ ２００ｍｌ中に溶解させ、カルボニルジイミダゾール１．７ｇと混合し、かつ１時間、室温で撹拌した。この装入物に、引き続いてジクロロメタン２５ｍｌ中の４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン２．０ｇの溶液を滴加し、さらに１時間、室温で撹拌し続け、かつ引き続いて反応混合物を一晩に亘り放置した。ついで、過剰のＴＨＦを真空中で蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に取った。有機相を、順番に、水５０ｍｌで２回、１５％酒石酸水溶液１５ｍｌで1回、水５０ｍｌで３回、希炭酸カリウム水溶液５０ｍｌで１回及び最終的に水５０ｍｌで２回洗浄した。引き続いて、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ乾燥状態まで蒸発させた。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル］−ＤＬ−トリプトファン−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジンアミド４．５ｇが白色固体として得られた、Fp＝１０５−１１０℃
Ｃ）前記でＢ）の項で記載された反応の複数のバッチから、得られた生成物を、全部で２５．０ｇに一つにまとめ、かつ保護ガス雰囲気下にメタノール８００ｍｌ中に懸濁させた。この装入物に、３７％水性ＨＣｌ ９０ｍｌを撹拌しながら添加し、かつ一晩に亘り放置した。引き続いて過剰のメタノールを大幅に蒸発させ、残留物を水１００ｍｌ中に取り、かつ水相を僅かな酢酸エチルエステルで洗浄した。水相を分離し、かつ希水性カセイソーダ液の添加により８のｐＨ−値にした。水相を酢酸エチルエステル約１００ｍｌで抽出し、沈殿した沈殿物からろ別し、かつ有機相を飽和食塩水溶液で洗浄した。引き続いて、有機相を乾燥させ、かつ溶剤を乾燥状態まで蒸発させた。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル］−ＤＬ−トリプトファン（４−アミノ）−ピペリジン−アミド１３．５ｇが白色粉末として得られ、これは、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：最初にジクロロメタン、ついでジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン９０：７：３）及びｎ−ペンタンからの再結晶後に７０−７３℃のＦｐ．を有していた。
Ｄ）前記でＣ）の項で得られた生成物４００ｍｇを、１，２−ジクロロエタン４０ｍｌ中に室温でかつ保護ガス雰囲気下に溶解させた。この装入物に、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−メチルプロパンアルデヒド０．１９ｍｌ及び数分後についでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５５０ｍｇを添加した。６０時間、室温で撹拌し、かつ引き続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。水相を、ジクロロメタン３０ｍｌで抽出し、かつ一つにまとめた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥状態まで蒸発させ、かつ残留している残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：最初に酢酸エステル、これにゆっくりとエタノールを比９：１まで混合した）により精製した。生成物相を一つにまとめ、かつ乾燥することにより、標題化合物５９０ｍｇが白みがかった固体として得られた。
Ｅ）前記で得られた生成物−塩基３６０ｍｇを、５０℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル１５ｍｌ中に溶解させた。この装入物に、イソプロパノール性ＨＣｌ ０．５ｍｌを添加し、かつさらに１０分間、約５０℃で撹拌した。反応混合物を一晩に亘り室温で放置し、沈殿した固体をろ別し、かつこれを６０℃で真空中で乾燥させた。標題化合物の塩酸塩３５０ｍｇが得られた、Ｆｐ．＝１２４−１２７℃。
例２：
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミド
Ａ）Ｄ−（−）−トリプトファン３０．２８ｇを、３−フェニルプロピオン酸クロリド２８．３８ｍｌと、例１Ａ）に記載された方法で反応させた。Ｄ−Ｎ−フェニルプロピオニルトリプトファン１６．８８ｇが白色粉末として得られた。
Ｂ）前記で得られたＤ−（−）−トリプトファン誘導体５．１３ｇを、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３．０ｇと、例１Ｂ）に記載された方法で反応させた。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル−Ｄ−トリプトファン−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジンアミド６．５ｇが白色固体として得られた、Ｆｐ．＝１０５−１１０℃。
Ｃ）前記で得られた生成物６．２ｇを、３７％水性ＨＣｌの添加により例１Ｃ）に記載された方法で脱保護した。Ｎ−［３−フェニルプロピオニル］−Ｄ−トリプトファン−（４−アミノ）−ピペリジンアミド２．３ｇが白みがかった泡沫として得られた。
Ｄ）前記で得られた生成物７１９ｍｇを、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−メチルプロパンアルデヒド０．３３ｍｌと、例１Ｄ）に記載された方法で反応させた。標題化合物６７０ｍｇが泡沫として得られた。
Ｅ）前記で得られた標題化合物６３０ｍｇを、例１Ｅ）に記載された方法で塩酸塩へ変換した。Ｆｐ．＝１４０゜−１４５℃の標題化合物の塩酸塩６４０ｍｇが得られた；旋光度［α］Ｄ ２０＝９．３゜（メタノール中ｃ＝１．０）。
【００５０】
前記の製造方法に従ってか又はこれらの製造方法に類似して、次に記載された例３〜１６の化合物も製造することができる。
【００５１】
例３〜１６の次の化合物を、自動化された製造方法に従って製造した。このためには、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（クロロホルム中０．２５Ｍ懸濁液）の貯蔵試薬及び反応相手としてその都度用意された式ＩＩＩのアルデヒド（クロロホルム中０．２５Ｍ）に調製した。その後で、マイクロ反応容器中で、その都度式ＩａＩラセミ体であるＮ−［３−フェニルプロピオニル］トリプトファン−（４−アミノ）−ピペリジンアミド２００μｌ（クロロホルム中０．２５Ｍ）、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム−貯蔵試薬５００μｌ及びアルデヒド−貯蔵試薬２００μｌを一緒に添加した。反応容器を密封し、かつ反応混合物を一晩に亘り振とうした。式Ｉの化合物の得られた粗生成物を、その都度、クロロホルム１．２ｍｌで希釈し、かつ１Ｎ水性ＮａＯＨ ２．０ｍｌで抽出した。上澄みの相を放棄し、かつ下の相をその都度水２．０ｍｌで洗浄した。これまで既に生じた下の相を、新たにマイクロ反応容器中へ移し、かつ上澄みの相を１回毎にクロロホルムで抽出した。一つにまとめた有機相を、その都度殆ど乾燥状態まで蒸発させ、かつ得られた残留物を、その都度ジメチルスルホキシド１．８ｍｌ（＝ＤＭＳＯ）中に取った。得られたＤＭＳＯ−溶液から、さらに精製せずに、その都度、純度の測定のためもしくは構造確認のための高性能−液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）用もしくは自動質量分析用の試料を取った。
【００５２】
次の第１表に記載された式Ｉの全ての化合物は、“＊”で印を付けたキラリティ中心に、ピペリジン環の環窒素原子に対してβ−位でラセミ体配置を有する。
【００５３】
【表１】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミドを含有しているカプセル：
カプセルは、カプセル１個当たり次の組成で製造される：
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４｛［３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−（２ＲＳ）−メチルプロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニルプロパンアミド ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
乳糖 ３００ｍｇ
酢酸エチル 適量
作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を、酢酸エチルの助けを借りて均質なペースト状混合物に加工する。ペーストを粉砕し、かつ生じる顆粒を適している薄板に施与し、かつ溶剤の除去のために４５℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を、粉砕機に導通し、かつミキサー中で別の次の助剤：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
と混合し、かつさらに４００ｍｇ入るカプセル（＝カプセルサイズ０）に充填する。
Claims (8)
- 一般式Ｉ
Ｒ１は、フェニル環中で低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし3回ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル、
ヘテロアリール環中でハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルコキシにより置換されていてよいＣ１〜６−アルキル、又は
Ｃ３〜６−シクロアルキル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８−アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回
トリフルオロメチル、
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ又は
フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ及び／又は低級アルキレンジオキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ｒ３は、水素、
低級アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし２回
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ又は
フェニル環中で低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ａｒは、低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル、
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいナフチル、又は
ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいインドリル
を表し、かつ
ｎは、０〜３の整数を表す］で示される化合物並びに生理学的に相容性のその酸付加塩。 - Ａｒが、置換されていてよいインドリルを表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
- Ｒ３が水素を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
- キラリティ中心Ｃ*がＲ−配置を有する、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
- 請求項１記載の一般式Ｉの化合物の薬理学的に有効な量並びに常用の助剤及び／又は担体物質を含有している医薬。
- 胃腸管における運動障害及び／又は胃食道逆流の処置及び／又は予防のための薬剤学的調剤を製造するための請求項１記載の一般式Ｉの化合物の使用。
- 一般式Ｉ
Ｒ１は、フェニル環中で低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル、
ヘテロアリール環中でハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルコキシにより置換されていてよいＣ１〜６−アルキル、又は
Ｃ３〜６−シクロアルキル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８−アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回
トリフルオロメチル、
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ又は
フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ及び／又は低級アルキレンジオキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ｒ３は、水素、
低級アルキル、
ナフチル低級アルキル、
フルオレニル低級アルキル又は
フェニル環中で次のもの：
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし2回
低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ又は
フェニル環中で低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルコキシ
により置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル
を表し、
Ａｒは、低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル、
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいナフチル、又は
ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいインドリル
を表し、かつ
ｎは０〜３の整数を表す］で示される化合物並びに安定でかつ生理学的に相容性のその酸付加塩の製造方法において、
ｃ）一般式Ｉａ
ｄ）一般式Ｉｂ
かつ式Ｉの遊離化合物を、所望の場合にはその酸付加塩へと変換するか、又は式Ｉの化合物の酸付加塩を遊離化合物へと変換することを特徴とする、式Ｉの化合物並びに安定でかつ生理学的に相容性のその酸付加塩の製造方法。 - 一般式ＩＩ
Ｒ１は、フェニル環中で低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル−Ｃ０〜４−アルキル、
ヘテロアリール環中でハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルコキシにより置換されていてよいＣ１〜６−アルキル、又は
Ｃ３〜６−シクロアルキル
を表し、
Ａｒは、低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし３回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいフェニル、
低級アルキレンジオキシによるか又は１回ないし２回ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換されていてよいナフチル、又は
ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されていてよいインドリル
を表し、かつ
nは０〜３の整数を表す］で示される化合物。
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