JP6592008B2 - オートタキシンの置換n−(2−アミノ)−2−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにlpa依存性またはlpa媒介性疾患の処置における使用 - Google Patents
オートタキシンの置換n−(2−アミノ)−2−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにlpa依存性またはlpa媒介性疾患の処置における使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮特許出願第61/983,146号(2014年4月23日出願、発明の名称「Substituted N-(2-(Amino)-2-Oxoethyl)Benzamide Inhibitors Of Autotaxin And Their Preparation And Use In The Treatment Of LPA-Dependent Or LPA-Mediated Diseases」)の利益を主張する。上で参照される出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
オートタキシン(ATX)は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーの分泌酵素であり、またエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2(ENPP−2またはNPP2)としても公知である。ATXは、線維症、関節炎の炎症、神経変性、神経障害性疼痛、およびがんを含む病理学的状態を推進する上である役割を果たしている。ATXは、リゾホスファチジルコリン(LPC)のリゾホスファチジン酸(LPA)への変換の基本的制御因子である。LPAは、様々な細胞型の移動、増殖、および生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。
本発明は、本明細書に記載されているある特定の置換化合物、これらの塩、その調製、医薬組成物およびその製剤、ならびにこれを用いて、がんなどの疾患を処置する方法を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iによる化合物:
[式中、
X 1 は、−C 1〜2 アルキルR 4 、−(C 0〜2 アルキル)C(O)R 4 、−(C 0〜2 アルキル)SO 2 R 4 、−(C 0〜2 アルキル)NR 4 R 4a 、−(C 0〜2 アルキル)OR 4 、または−(C 0〜2 アルキル)CR 4 R 10 R 11 から選択され、
mおよびnは、それぞれ独立して、0、1または2から選択され、
R 1 は、C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 3〜12 シクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG 1 置換基で任意選択で置換されており、
R 2 は、C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 3〜12 シクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG 2 置換基で任意選択で置換されており、
R 2a は、C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 3〜12 シクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG 2a 置換基で任意選択で置換されており、
R 2 およびR 2a は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 2 およびR 2a は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m1 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
R 3 は、−CN、C(O)NR 7 R 8 、S(O) n0 R 7 R 8 、C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 3〜12 シクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG 3 置換基で任意選択で置換されており、
R 4 は、C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 3〜12 シクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG 4 置換基で任意選択で置換されており、
R 4a は、C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 3〜12 シクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG 4a 置換基で任意選択で置換されており、
G 1 、G 2 、G 2a 、G 3 、G 4 、およびG 4a は、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NR 5 R 6 、−NO 2 、−B(OH) 2 、−PO(OR 12 ) 2 、−PO(OR 12 )R 13 、−C(O)NR 12 OH、−C 0〜12 アルキル、−C 2〜12 アルケニル、−C 2〜12 アルキニル、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、−OC 0〜12 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)NR 12 R 13 、−C(O)−C(O)NR 12 R 13 、−C(O)OR 12 、−C(O)−C(O)OR 12 、−OC(O)R 12 、−NR 12 C(O)R 13 、−NR 12 C(O)OR 13 、−NR 12 S(O) 2 R 13 、−(CR 14 R 15 )C(O)R 13 、−(CR 14 R 15 )C(O)OR 12 、−(CR 14 R 15 )C(O)NR 12 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) 2 NR 12 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 NR 12 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 OR 12 、−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 、−NR 16 C(O)NR 12 R 13 、−NR 16 S(O) 2 NR 12 R 13 または−NR 16 S(O)NR 12 R 13 のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ 1 置換基で任意選択で置換されており、
Q 1 は、H、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NO 2 、−B(OH) 2 、−PO(OR 17 ) 2 、−PO(OR 17 )R 18 、NR 17 R 18 、−C(O)NR 17 OH、C 0〜12 アルキル−、−C 2〜12 アルケニル、−C 2〜12 アルキニル、アリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 シクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 3〜12 シクロアルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 3〜12 シクロアルキル−、C 1〜12 アルキル−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR 17 R 18 、−C(O)−C(O)OR 17 、−OC(O)R 17 、−NR 17 C(O)R 18 、−NR 17 S(O) 2 R 18 、−(CR 19 R 20 ) n3 C(O)R 17 、−(CR 19 R 20 ) n3 C(O)OR 17 、−(CR 19 R 20 ) n3 C(O)NR 17 R 18 、−(CR 19 R 20 ) n3 S(O) 2 NR 17 R 18 、−(CR 19 R 20 ) n3 NR 17 R 18 、−(CR 19 R 20 ) n3 OR 17 、−(CR 19 R 20 ) n3 S(O) n4 R 17 、−NR 21 C(O)NR 17 R 18 、−NR 21 S(O) 2 NR 17 R 18 または−NR 21 S(O)NR 17 R 18 から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ 2 置換基で任意選択で置換されており、
Q 2 は、H、D、ハロ、−CN、−オキソ−、−CD 3 、−OCD 3 、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NO 2 、−B(OH) 2 、−PO(OR 27 ) 2 、−PO(OR 27 )R 28 、NR 27 R 28 、−C(O)NR 27 OH、−C 2〜12 アルケニル、−C 2〜12 アルキニル、−OC 0〜12 アルキル、アリール−C 0〜12 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 0〜12 アルキル−、アリール−C 0〜12 シクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 シクロアルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 3〜12 シクロアルキル−、C 3〜12 シクロアルキル−C 3〜12 シクロアルキル−、C 1〜12 アルキル−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、アリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜12 ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR 27 R 28 、−C 0〜12 アルキルC(O)OR 27 、−C(O)−C(O)OR 27 、−OC(O)R 27 、−NR 27 C(O)R 28 、−NR 27 C(O)OR 28 、−NR 27 S(O) 2 R 28 、−(CR 29 R 30 ) n5 C(O)R 27 、−(CR 29 R 30 ) n5 C(O)OR 27 、−(CR 29 R 30 ) n5 C(O)NR 27 R 28 、−(CR 29 R 30 ) n5 S(O) 2 NR 27 R 28 、−(CR 29 R 30 ) n5 NR 27 R 28 、−(CR 29 R 30 ) n5 OR 27 、−(CR 29 R 30 ) n5 S(O) n6 R 27 、−NR 30 C(O)NR 27 R 28 、−NR 30 S(O) 2 NR 27 R 28 または−NR 30 S(O)NR 27 R 28 置換基のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、およびR 16 は、それぞれ独立して、H、C 1〜6 アルキル−、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜6 アルキル−、C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−C 0〜6 アルキル−、アリール−C 0〜6 アルキル−、アリール−C 3〜8 シクロアルキル−、アリール−C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 1〜6 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜8 シクロアルキル−またはヘテロアリール−C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 27 、R 28 、R 29 、およびR 30 は、それぞれ独立して、H、C 1〜6 アルキル−、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜6 アルキル−、C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−C 0〜6 アルキル−、アリール−C 0〜6 アルキル−、アリール−C 3〜8 シクロアルキル−、アリール−C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 1〜6 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜8 シクロアルキル−またはヘテロアリール−C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−NR 5 R 6 および−NR 12 R 13 は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 5 とR 6 、もしくはR 12 とR 13 はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m2 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR 10 R 11 および−CR 14 R 15 は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 10 とR 11 、もしくはR 14 とR 15 はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m3 から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−CR 19 R 20 は、直鎖の構造であるか、または、R 19 およびR 20 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m4 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR 17 R 18 は、直鎖の構造であるか、または、R 17 およびR 18 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m5 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR 29 R 30 は、直鎖の構造であるか、または、R 29 およびR 30 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m6 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR 27 R 28 は、直鎖の構造であるか、または、R 27 およびR 28 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O) m7 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n0、n1、n2、n3、n4、n5およびn6は、それぞれ独立して、0、1または2から選択される]
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目2)
R 1 が、C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、またはアリール−C 0〜8 アルキル−から選択され、
G 1 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−B(OH) 2 、−C 0〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、アリール−C 0〜8 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜8 アルキル−、−OC 0〜8 アルキル、または−S(O) n1 R 12 のうちの1つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目3)
G 1 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−B(OH) 2 、−C 0〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、アリール−C 0〜8 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜8 アルキル−、−OC 0〜8 アルキル、または−S(O) n1 R 12 のうちの0〜3つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目4)
R 1 が、C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、またはアリール−C 0〜2 アルキル−から選択され、
G 1 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−B(OH) 2 、−C 0〜2 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 ヘテロシクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、アリール−C 0〜3 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜2 アルキル−、−OC 0〜2 アルキル、または−S(O) n1 R 12 のうちの1つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目5)
G 1 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−B(OH) 2 、−C 0〜2 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 ヘテロシクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、アリール−C 0〜3 アルキル−、ヘテロアリール−C 0〜2 アルキル−、−OC 0〜2 アルキル、または−S(O) n1 R 12 のうちの0〜2つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目6)
R 2 が、C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、またはC 3〜8 ヘテロシクロアルキル−C 0〜8 アルキル−から選択され、
R 2a がC 0〜8 アルキル−であるか、あるいは
R 2 およびR 2a が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 2 およびR 2a が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G 2 およびG 2a が、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−C 0〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、または−OC 0〜8 アルキルのうちの1つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目7)
G 2 およびG 2a が、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−C 0〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、または−OC 0〜8 アルキルのうちの0〜3つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目8)
R 2 が、C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、またはC 4〜6 ヘテロシクロアルキル−C 0〜2 アルキル−から選択され、
R 2a がC 0〜2 アルキル−であるか、あるいは
R 2 およびR 2a が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 2 およびR 2a が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G 2 およびG 2a が、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−C 0〜2 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、または−OC 0〜2 アルキルのうちの1つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目9)
G 2 およびG 2a が、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−C 0〜2 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、または−OC 0〜2 アルキルのうちの0〜2つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目10)
R 3 が、−CN、C(O)NR 7 R 8 、S(O) n0 R 7 R 8 、C 0〜8 アルキル、またはC 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目11)
R 3 が、−CN、C(O)NR 7 R 8 、S(O) n0 R 7 R 8 、C 0〜2 アルキル、またはC 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目12)
R 4 が、C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、アリール−C 0〜8 アルキル−、アリール−C 3〜8 シクロアルキル−、アリール−C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜8 アルキル−、ヘテロアリール−C 3〜8 シクロアルキル−、ヘテロアリール−C 3〜8 ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、R 4a が、C 0〜8 アルキル−、C 3〜8 シクロアルキル−C 0〜8 アルキル−、アリール−C 0〜8 アルキル−から選択され、
G 4 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NR 5 R 6 、−C(O)NR 12 OH、−C 0〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、−OC 0〜8 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)NR 12 R 13 、−C(O)OR 12 、−NR 12 C(O)R 13 、−NR 12 C(O)OR 13 、−NR 12 S(O) 2 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 OR 12 、または−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 のうちの1つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目13)
G 4 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NR 5 R 6 、−C(O)NR 12 OH、−C 0〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、−OC 0〜8 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)NR 12 R 13 、−C(O)OR 12 、−NR 12 C(O)R 13 、−NR 12 C(O)OR 13 、−NR 12 S(O) 2 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 OR 12 、または−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 のうちの0〜3つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目14)
R 4 が、C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 ヘテロシクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、アリール−C 0〜2 アルキル−、アリール−C 4〜6 シクロアルキル−、アリール−C 4〜6 ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C 0〜2 アルキル−、ヘテロアリール−C 4〜6 シクロアルキル−、ヘテロアリール−C 4〜6 ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、R 4a が、C 0〜2 アルキル−、C 4〜6 シクロアルキル−C 0〜2 アルキル−、アリール−C 0〜2 アルキル−から選択され、
G 4 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NR 5 R 6 、−C(O)NR 12 OH、−C 0〜2 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、−OC 0〜2 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)NR 12 R 13 、−C(O)OR 12 、−NR 12 C(O)R 13 、−NR 12 C(O)OR 13 、−NR 12 S(O) 2 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 OR 12 、または−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 のうちの1つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目15)
G 4 が、D、ハロ、−CN、−CD 3 、−OCD 3 、−オキソ−、−CF 3 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−NR 5 R 6 、−C(O)NR 12 OH、−C 0〜2 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、−OC 0〜2 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)NR 12 R 13 、−C(O)OR 12 、−NR 12 C(O)R 13 、−NR 12 C(O)OR 13 、−NR 12 S(O) 2 R 13 、−(CR 14 R 15 ) n1 OR 12 、または−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 のうちの0〜2つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目16)
R 2 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくは以下の基:
のうちの1つから選択され、
R 2a が、H、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルから選択されるか、または
R 2 およびR 2a が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基:
のうちの1つを形成する、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目17)
−NR 5 R 6 および−NR 12 R 13 が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 5 とR 6 、もしくはR 12 とR 13 がそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O) m2 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m2が0、1または2から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目18)
−CR 10 R 11 および−CR 14 R 15 が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R 10 およびR 11 、もしくはR 14 およびR 15 がそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O) m3 から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
m3が0、1または2から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目19)
−CR 19 R 20 が、直鎖の構造であるか、または、R 19 およびR 20 が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O) m4 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m4が、0、1または2から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目20)
−NR 17 R 18 が、直鎖の構造であるか、または、R 17 およびR 18 が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O) m5 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m5が、0、1または2から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目21)
−CR 29 R 30 が、直鎖の構造であるか、または、R 29 およびR 30 が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O) m6 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m6が、0、1または2から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目22)
−NR 27 R 28 が、直鎖の構造であるか、または、R 27 およびR 28 が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O) m7 から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m7が、0、1または2から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目23)
R 1 が、C 6 シクロアルキル−C 0〜6 アルキル−、C 6 ヘテロシクロアルキル−C 0〜6 アルキル−、6員アリール−C 0〜6 アルキル−、または6員ヘテロアリール−C 0〜6 アルキル−のうちの1つから選択され、
R 1 の4位が水素であり、R 1 が、2位、3位、5位および6位において1つまたは複数のG 1 置換基で任意選択で置換されている、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目24)
式Ia:
で表される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目25)
前記化合物が、式Idの構造:
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目26)
R 1 が、1つまたは複数の独立したG 1 置換基で置換されているアリールである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
前記G 1 置換基が、それぞれ独立して、水素、ハロ、C 1〜12 アルキル、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、アリール−C 1〜12 アルキル、アリール、C 3〜12 シクロアルキルであるか、または2つのG 1 置換基が、組み合わさって、これらが結合している炭素と共に任意選択で置換されているC 3〜12 シクロアルキルを形成する、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 1 が、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−エチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン、2−フルオロ−5−ジフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−tert−ブチル−フェニル、2−フルオロ−5−ベンジル−フェニル、2−フルオロ−5−sec−ブチル−フェニル、2−フルオロ−5−フェニル−フェニル、2−フルオロ−5−シクロプロピル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−5−エチル−フェニル、または2−フルオロ−5−イソ−プロピル−フェニルである、項目25から27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 2 が、水素、C 1〜12 アルキル、またはC 3〜12 シクロアルキルである、項目25から28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 2 が、水素、イソ−プロピル、またはシクロプロピルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 2a が、水素またはC 1〜12 アルキルである、項目25から30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R 2a が、水素またはイソ−プロピルである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 2 またはR 2a の一方が、C 1〜12 アルキル、またはC 3〜12 シクロアルキルである場合、他方が水素である、項目30から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
R 3 が、水素、CN、C(O)NR 7 R 8 、またはC 1〜12 アルキルである、項目25から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R 3 が、水素、−CN、−C(O)NH(CH 3 )、−C(O)N(CH 3 ) 2 、メチル、または−CH 2 OCH 3 である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
X 1 が、−(C 0〜2 アルキル)−NR 4 R 4a または−(C 0〜2 アルキル)−OR 4 である、項目25から35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
R 4a が、水素またはメチルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R 4 が、1つまたは複数の独立したG 4 置換基で置換されている、アリール、アリール−C 1〜12 アルキル、またはヘテロアリールである、項目36または37に記載の化合物。
(項目39)
前記G 4 置換基が、水素、−CN、−OC 0〜12 アルキル、−NR 12 C(O)R 13 、−C(O)OR 12 、または−C 0〜12 アルキル−S(O) n1 R 12 である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
前記G 4 置換基が、水素、−CN、−OCH 3 、−NHC(O)CH 3 、−CH 2 −SO 2 CH 3 、−CH 2 −SO 2 CH 3 、−C(O)OH、または−C(O)OtBuである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
X 1 が、
である、項目25から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
mおよびnがそれぞれ1と等しい、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目43)
X 1 が、C 1〜2 アルキルR 4 、−(C 0〜1 アルキル)NR 4 R 4a 、または−(C 0〜1 アルキル)OR 4 から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目44)
(R)−N−(1−(4−(4−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−4−((4−メチル−1−(3−メチル−2−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−4−((1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸;(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−1−(2−(2−フルオロ−3−メチルベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−フェノキシピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N,N−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−(メトキシメチル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−シアノ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−エチル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(4−アセトアミドフェニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸;
6−フルオロ−3−メチル−N−((R)−3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−tert−ブチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−ベンジル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−イソブチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(R)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−イソプロピル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目45)
1種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
(項目46)
ATXにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも1種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または項目45に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目47)
がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも1種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ATXに結合し、阻害して、LPAレベルの減少をもたらす、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または項目45に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目48)
哺乳動物において、線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物、もしくは項目45に記載の組成物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目49)
哺乳動物において、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物、もしくは項目45に記載の組成物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目50)
コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−1および−2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、TNFα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、リゾホスホリパーゼD(リゾPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにLPA受容体アンタゴニストから選択される1種または複数の追加の治療活性剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、項目46から49のいずれか一項に記載の方法。
一部の実施形態では、本発明は、以下に示され、本明細書で定義されているような式Iの化合物およびその塩に関する。
X1は、−C1〜2アルキルR4、−(C0〜2アルキル)C(O)R4、−(C0〜2アルキル)SO2R4、−(C0〜2アルキル)NR4R4a、−(C0〜2アルキル)OR4、または−(C0〜2アルキル)CR4R10R11から選択され、
mおよびnは、それぞれ独立して、0、1または2から選択され、
R1は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG1置換基で任意選択で置換されており、
R2は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2置換基で任意選択で置換されており、
R2aは、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2a置換基で任意選択で置換されており、
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m1から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG3置換基で任意選択で置換されており、
R4は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4置換基で任意選択で置換されており、
R4aは、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4a置換基で任意選択で置換されており、
G1、G2、G2a、G3、G4およびG4aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR12)2、−PO(OR12)R13、−C(O)NR12OH、−C0〜12アルキル、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、−OC0〜12アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)C(O)R13、−(CR14R15)C(O)OR12、−(CR14R15)C(O)NR12R13、−(CR14R15)n1S(O)2NR12R13、−(CR14R15)n1NR12R13、−(CR14R15)n1OR12、−(CR14R15)n1S(O)n2R12、−NR16C(O)NR12R13、−NR16S(O)2NR12R13もしくは−NR16S(O)NR12R13のうちの1つまたは複数から選択されるか、または2つのG1置換基が、これらが結合している原子と組み合わさって、C3〜12シクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ1置換基で任意選択で置換されており、
Q1は、H、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR17)2、−PO(OR17)R18、NR17R18、−C(O)NR17OH、C0〜12アルキル−、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12シクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C1〜12アルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR17R18、−C(O)−C(O)OR17、−OC(O)R17、−NR17C(O)R18、−NR17S(O)2R18、−(CR19R20)n3C(O)R17、−(CR19R20)n3C(O)OR17、−(CR19R20)n3C(O)NR17R18、−(CR19R20)n3S(O)2NR17R18、−(CR19R20)n3NR17R18、−(CR19R20)n3OR17、−(CR19R20)n3S(O)n4R17、−NR21C(O)NR17R18、−NR21S(O)2NR17R18または−NR21S(O)NR17R18から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ2置換基で任意選択で置換されており、
Q2は、H、D、ハロ、−CN、−オキソ−、−CD3、−OCD3、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR27)2、−PO(OR27)R28、NR27R28、−C(O)NR27OH、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、−OC0〜12アルキル、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12シクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C1〜12アルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR27R28、−C0〜12アルキルC(O)OR27、−C(O)−C(O)OR27、−OC(O)R27、−NR27C(O)R28、−NR27C(O)OR28、−NR27S(O)2R28、−(CR29R30)n5C(O)R27、−(CR29R30)n5C(O)OR27、−(CR29R30)n5C(O)NR27R28、−(CR29R30)n5S(O)2NR27R28、−(CR29R30)n5NR27R28、−(CR29R30)n5OR27、−(CR29R30)n5S(O)n6R27、−NR30C(O)NR27R28、−NR30S(O)2NR27R28または−NR30S(O)NR27R28置換基のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C1〜6アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−またはヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R17、R18、R19、R20、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C1〜6アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−またはヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−NR5R6および−NR12R13は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R5とR6、もしくはR12とR13はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m2から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR10R11および−CR14R15は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R10とR11、もしくはR14とR15はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m3から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR19R20は、直鎖の構造であるか、または、R19およびR20は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m4から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR17R18は、直鎖の構造であるか、または、R17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m5から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR29R30は、直鎖の構造であるか、または、R29およびR30は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m6から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR27R28は、直鎖の構造であるか、または、R27およびR28は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m7から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n0、n1、n2、n3、n4、n5およびn6は、それぞれ独立して、0、1または2から選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
R1は、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、またはアリール−C0〜8アルキル−から選択され、
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、−OC0〜8アルキル、または−S(O)n1R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、−OC0〜8アルキル、または−S(O)n1R12のうちの0〜3つから選択される。
一部の実施形態では、
R1は、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、またはアリール−C0〜2アルキル−から選択され、
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、−OC0〜2アルキル、または−S(O)n1R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、−OC0〜2アルキル、または−S(O)n1R12のうちの0〜2つから選択される。
R2は、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、もしくはC3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択され、
R2aはC0〜8アルキル−であるか、あるいは
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、または−OC0〜8アルキルのうちの1つまたは複数から選択される。
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、または−OC0〜8アルキルのうちの0〜3つから選択される。
一部の実施形態では、
R2は、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、もしくはC4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択され、
R2aはC0〜2アルキル−であるか、あるいは
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、または−OC0〜2アルキルのうちの1つまたは複数から選択される。
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、または−OC0〜2アルキルのうちの0〜2つから選択される。
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜8アルキル、またはC3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択される。
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜2アルキル、またはC4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択される。
R4は、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、
R4aは、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−から選択され、
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、−OC0〜8アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、−OC0〜8アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの0〜3つから選択される。
R4は、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜2アルキル−、アリール−C4〜6シクロアルキル−、アリール−C4〜6ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、ヘテロアリール−C4〜6シクロアルキル−、ヘテロアリール−C4〜6ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、
R4aは、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜2アルキル−から選択され、
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−OC0〜2アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−OC0〜2アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの0〜2つから選択される。
R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または以下の基:
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルから選択されるか、または
R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基:
−NR5R6および−NR12R13は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R5とR6、もしくはR12とR13はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m2から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m2は、0、1または2から選択される。
−CR10R11および−CR14R15は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R10およびR11、もしくはR14およびR15はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m3から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
m3は0、1または2から選択される。
−CR19R20は、直鎖の構造であるか、または、R19およびR20は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m4から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m4は、0、1または2から選択される。
−NR17R18は、直鎖の構造であるか、または、R17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m5から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m5は、0、1または2から選択される。
−CR29R30は、直鎖の構造であるか、または、R29およびR30は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m6から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m6は、0、1または2から選択される。
−NR27R28は、直鎖の構造であるか、または、R27およびR28は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m7から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m7は、0、1または2から選択される。
R1は、C6シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C6ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、6員アリール−C0〜6アルキル−、または6員ヘテロアリール−C0〜6アルキル−のうちの1つから選択され、
R1の4位は水素であり、R1は、2位、3位、5位および6位において1つまたは複数のG1置換基で任意選択で置換されている。
mおよびnはそれぞれ1と等しい。
X1は、C1〜2アルキルR4、−(C0〜1アルキル)NR4R4a、または−(C0〜1アルキル)OR4から選択される。
本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される有用な担体を用いて、または用いずに、所望の投与モードに対して製剤化される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。
使用:
別途示されている場合を除いて、以下の一般的な慣例および定義が適用される。本明細書中で他に指摘されていない限り、言語および用語は、当業者により理解されているような、これらの最も幅広い妥当な解釈を与えられるものとする。任意の所与の例は非限定的である。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている中間体、例、および合成法を含む。
LCMS(ESI):m/z=369、371[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=316[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=216[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=268.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=254.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, J = 7.8Hz, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H).
(R)−N−(1−(4−(4−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=451.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98-1.06 (m, 6H), 1.27-1.30 (m, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 3H), 2.38-2.39 (m, 3H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.42-4.31 (m, 3H), 4.95-4.97 (m, 1H), 6.82-7.56 (m, 6H), 8.25-8.27 (m, 1H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=451.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.93-1.11 (m, 6H), 1.42-1.45 (m, 3H), 1.61-1.88 (m, 2H), 1.89-2.28 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.50-3.77 (m, 1H), 3.92-4.15 (m, 2H), 4.85-4.96 (m, 1H), 6.97-7.68 (m, 8H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=504.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.09 (m, 6H), 1.24-1.40 (m, 3H), 1.63-1.77 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 3H), 2.33-2.34 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.21-4.19 (m, 4H), 4.96-4.98 (m, 1H), 6.92-7.66 (m, 7H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=517.8[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 3H), 1.46-1.50 (m, 3H), 1.63-1.82 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.87-4.98 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 1H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=520.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.45-1.50 (d, 3H), 1.64-1.85 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 3.21-3.59 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.81-3.84 (d, 3H), 3.92-4.18 (m, 2H), 4.97-4.99 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=573.6[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.05 (m, 6H), 1.46-1.50 (m, 3H), 1.64-1.85 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 3.21-3.59 (m, 2H), 3.68-4.19 (m, 4H), 4.95-4.97 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.50-7.51 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 3H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=478.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07-3.39 (m, 1H), 3.89-3.38 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.35 (d, J = 18.9 Hz, 3H), 1.08-0.89 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=508.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.46 (m, 2H), 6.83-6.65 (m, 3H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87-3.58 (m, 5H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.53-1.31 (m, 2H), 1.27-1.10 (m, 3H), 1.03-0.80 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−4−((4−メチル−1−(3−メチル−2−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=522.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.02 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 6.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 41.9, 13.4 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 29.0, 10.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 21.6, 10.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.61 (br, 1H), 1.50 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 19.1 Hz, 3H), 0.96-0.89 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=496.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.71-7.61 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.76 (td, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 12.7, 4.2 Hz, 0.5H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 13.6, 10.7, 3.2 Hz, 0.5H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 1.11-0.94 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−4−((1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=540.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ = 12.02 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 7.68-7.41 (m, 5H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.52 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 0.95-0.90 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=526.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.71-7.61 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.38 (td, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02-3.78 (m, 2H), 3.76 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.74-3.48 (m, 2H), 2.18 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.98-1.54 (m, 4H), 1.24 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.74-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.37 (td, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 4.21-3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.04 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.46 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.69-0.40 (m, 4H).
LCMS(ESI):m/z=322.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=335.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.56 (s, 9H), 1.95-2.21 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.87-4.01 (m, 2H), 6.33-6.54 (br, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H).
(R)−1−(2−(2−フルオロ−3−メチルベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−フェノキシピペリジン−4−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=470.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.94-1.12 (m, 6H), 1.63-1.82 (m, 3H), 2.06-2.11 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.81-2.92 (m, 3H), 2.94-3.12 (m, 1H), 3.32-3.52 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.87-7.92 (m, 8H).
実施例14と類似の方法を使用して調製した。
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=562.0[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-1.06 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 3H), 2.08-2.33 (m, 5H), 2.66-2.78 (m, 5H), 3.03-3.20 (m, 4H), 3.48-3.61 (m, 1H), 4.10-4.43 (m, 2H), 4.95-4.98 (m, 1H), 7.11-8.42 (m, 8H).
実施例14と類似の方法を使用して調製した。
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N,N−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=576.3[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 3H), 2.13-2.46 (m, 5H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 3H), 3.12-3.18 (m, 7H), 3.50-3.70 (m, 1H), 4.07-4.40 (m, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H), 7.11-7.94 (m, 7H).
LCMS(ESI):m/z=311.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18-2.28 (m, 4H), 2.96-3.25 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.48-6.68 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56-773 (m, 2H).
LCMS(ESI):m/z=297.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=311.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=221.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=250.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.19-2.36 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.59-4.83 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H).
LCMS(ESI):m/z=236.1[M+H]+。
(R)−N−(1−(4−(メトキシメチル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチルベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=438.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.88 (m, 15H), 2.40 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.92-4.51 (m, 3H), 4.83-4.85 (m, 1H), 7.15-7.52 (m, 9H).
LCMS(ESI):m/z=414.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=282.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=268.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 1H).
(R)−N−(1−(4−シアノ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−エチル−2−フルオロベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=529.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.89-2.14 (m, 3H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 4.02-4.29 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 7.13-8.28 (m, 8H).
LCMS(ESI):m/z=336.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=350.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=320.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=362.4[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=322.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.05 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 6H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H).
LCMS(ESI):m/z=308.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.95 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H), 2.13-2.17 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.58-7.85 (m, 2H), 12.77 (br, 1H).
(R)−N−(1−(4−(4−アセトアミドフェニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=551.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.08 (m, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.82-2.01 (m, 3H), 2.13-2.22 (m, 5H), 2.83-2.89 (m, 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.64-3.82 (m, 1H), 4.21-4.75 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 3H), 7.80-8.05 (m, 4H).
実施例19と類似の方法を使用して調製した。
(R)−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=422.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.90-1.05 (m, 9H), 1.45-2.11 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.58-3.81 (m, 4H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.05-7.65 (m, 8H).
LCMS(ESI):m/z=391.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=580.2[M+H]+。
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=524.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.14-1.50 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.05-2.28 (m, 3H), 3.40-4.03 (m, 4H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=355.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=255.1[M+H]+。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=544.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.07 (m, 6H), 1.30-1.51 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 3H), 2.98-3.12 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 5.00-5.01 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H).
実施例22と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=506.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.09 (m, 6H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 3H), 2.74-2.83 (m, 3H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.76-7.96 (m, 3H), 8.23 (s, 1H).
LCMS(ESI):m/z=411.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=277.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=566.2[M+H]+。
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=510.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.74-1.78 (m, 6H), 2.04-2.62 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.31-8.48 (m, 1H), 8.48-8.63 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 2H), 9.52-9.54 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=287.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12-1.16 (t, 3H), 1.30-1.35 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.00-4.07 (q, 2H), 4.19-4.26 (q, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=288.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.12-1.17 (t, 3H), 1.26-1.29 (d, 3H, J = 9 Hz), 2.57-2.60 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=261.0[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.27-1.30 (d, 3H, J = 9 Hz), 2.54-2.57 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=243.1、245.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41-1.43 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 1H), 7.42-7.58 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=222.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41-1.44 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.40-7.43 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.02-8.05 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=209.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25-1.27 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.92-6.96 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.65-7.69 (d, 1H, J = 8 Hz).
LCMS(ESI):m/z=195.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=308.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.90-0.95 (m, 6H), 1.18-1.21 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.51-1.58 (m, 1H), 2.20-2.39 (m, 2H), 2.74-3.07 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.68-4.72 (m, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.08-7.18 (br, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H, J = 6 Hz).
LCMS(ESI):m/z=294.3[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=337.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=379.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 7.00-7.03 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.22-7.25 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=411.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 9H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 7.32-7.35 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.96-7.99 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=369.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.19-3.35 (m, 2H), 3.52-3.77 (m, 2H), 6.71-6.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.64-7.67 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=269.2[M+H]+。
6−フルオロ−3−メチル−N−((R)−3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=544.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.28-1.33 (m, 3H), 1.46-1.5 (d, 3H, J = 16 Hz), 1.63-1.70 (m, 3H), 2.14-2.39 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.03-3.05 (d, 3H, J = 6 Hz), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.40-4.25 (m, 3H), 4.95-5.04 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 8.05-8.16 (m, 1H).
GCMS(EI):m/z=216、218[M]。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.17-7.20 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.43-7.46 (d, 2H, J = 6 Hz).
LCMS(ESI):m/z=351.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.25-3.45 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.69-6.72 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.08-7.11 (d, 2H, J = 6 Hz).
LCMS(ESI):m/z=393.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=425.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=383.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=283.2[M+H]+。
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.48-1.51 (d, 3H, J = 14 Hz), 1.79-2.25 (m, 5H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.95-2.96 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.38-3.69 (m, 2H), 4.03-4.46 (m, 2H), 4.48-4.51 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.92-4.99 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H).
実施例26と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=558.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.46-1.50 (d, 3H, J = 15 Hz), 1.68-1.82 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 3H), 3.04-3.05 (d, 3H, J = 4 Hz), 3.15-3.32 (m, 1H), 3.34-4.26 (m, 3H), 4.89-4.99 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.89-8.06 (m, 2H), 8.49-8.60 (m, 1H).
実施例26と類似の方法を使用して調製した。
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=556.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.07 (m, 6H), 1.46-1.50 (d, 3H, J = 16 Hz), 1.1.64-1.82 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 3H), 3.04-3.05 (d, 3H, J = 3 Hz), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.39-4.23 (m, 4H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.66-7.05 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H).
GCMS(ESI):m/z=230[M]+。
LCMS(ESI):m/z=211.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=197.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=310.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=296.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.06 (t, 6H), 1.34 (s, 9H), 2.26-2.33 (m, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H).
(R)−5−tert−ブチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=546.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.31-1.37 (m, 9H), 1.46-1.51 (d, 3H, J = 17 Hz), 1.60-1.90 (m, 2H), 2.08-2.33 (m, 3H), 3.04-3.05 (m, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.40-4.26 (m, 3H), 4.98-4.99 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=245.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=231.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=344.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=330.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.08 (m, 6H), 2.23-2.45 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.97-7.26 (m, 8H).
(R)−5−ベンジル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=580.3[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.98-1.05 (m, 6H), 1.44-1.49 (d, 3H, J = 20 Hz), 1.62-1.81 (m, 2H), 2.12-2.13 (m, 3H), 3.02-3.04 (d, 3H, J = 8 Hz), 3.19-3.20 (m, 1H), 3.68-4.20 (m, 5H), 4.89-4.97 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.12-7.40 (m, 7H), 7.57-7.65 (m, 3H).
実施例30と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−5−イソブチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=546.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.92-0.94 (m, 6H), 1.03-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.62-1.85 (m, 3H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 3H), 3.18-3.57 (m, 2H), 3.69-4.20 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H).
実施例30と類似の方法を使用して調製した。
(R)−4−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=566.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.64-1.87 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.20-4.19 (m, 4H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
実施例30と類似の方法を使用して調製した。
(R)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=530.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.66-0.73 (m, 2H), 0.97-1.07 (m, 6H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.48 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.63-1.85 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H) , 7.07-7.16 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.38 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 13.42 (s, 1H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.24 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=296.2[M+H]+。
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.03 (m, 6H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.48-1.51 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 3H), 2.37-2.39 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.04 (d ,3H), 3.49-3.69 (m, 2H), 3.72-4.00 (m, 2H), 4.08-4.31 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H).
LCMS(ESI):m/z=365.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=397.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.33 (s, 3H), 1.46-1.54 (m, 11H), 2.14-2.19 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 7.88 (s, 4H).
LCMS(ESI):m/z=383.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.85-0.94 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.2-1.6 (m, 11H), 3.01 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 6.64-6.67 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H).
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.64-1.87 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.20-4.19 (m, 4H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=195.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H).
LCMS(ESI):m/z=179.1[M−H]−。
LCMS(ESI):m/z=181.1[M−H]−。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.91-2.98 (m, 1H), 7.22-7.01 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=296.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=281.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99-1.09 (m, 6H), 1.25-1.29 (m, 6H), 2.38-2.40 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H).
(R)−2−フルオロ−5−イソプロピル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.64-1.87 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.20-4.19 (m, 4H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=308.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=208.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=414.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=324.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=397.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=297.1[M+H]+。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=602.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.44 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.9 Hz, 0.5H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 0.5H), 3.72-3.53 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 14.8, 9.0, 3.9 Hz, 0.5H), 3.29-3.21 (m, 0.5H), 3.17 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.55 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.10-0.96 (m, 6H).
実施例37と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=584.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.13-7.96 (m, 4H), 7.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.25-3.99 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.24 (br, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.06 (m, 6H).
LCMS(ESI):m/z=383.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=284.1[M+H]+。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=588.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (br, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.88-3.44 (m, 3H), 3.13 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.18 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.87-1.56 (m, 4H), 1.33 (d, J = 26.2 Hz, 3H), 1.08-0.99 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=540.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.36-3.97 (m, 2H), 3.89 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.67-3.13 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 4H), 1.45 (d, J = 35.2 Hz, 3H), 1.09-1.00 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62-4.21 (m, 4H), 3.53 (dt, J = 22.8, 11.0 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 3H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 31.2 Hz, 3H), 1.15-0.93 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(S)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62-4.21 (m, 4H), 3.53 (dt, J = 22.8, 11.0 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 3H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 31.2 Hz, 3H), 1.15-0.93 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=522.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 43.2, 13.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 27.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (dt, J = 24.8, 11.6 Hz, 1H), 3.38-3.13 (m, 1H), 2.22 (br, 1H), 2.04-1.66 (m, 4H), 1.48 (d, J = 38.6 Hz, 3H), 1.13-0.95 (m, 6H).
特に断りのない限り、すべての溶媒、化学物質および試薬は商業的に入手し、精製することなく使用した。1H−NMRスペクトルは、例えば、OXFORD(Varian)などのNMRにおいて300MHzまたは400MHzにて、25℃のCDCl3、DMSO−d6、CD3ODまたはアセトン−d6中で得、化学シフト(δ、ppm)は内部標準としてのTMSに対して報告した。HPLC−MSクロマトグラムおよびスペクトルは、例えば、Agilent1200−6110システムなどのHPLC−MSを用いて得た。分取HPLC装置は、例えば、Gilson GX−281(Gilson)などのPrep−HPLCおよびP230分取勾配システム(勾配:95%水、5%アセトニトリルから30〜50分間の勾配で25%水、75%アセトニトリル)であった。マイクロ波装置は、マイクロ波反応器、例えば、CEM Discover SPなどであった。
(実施例44)
選択された化合物の生物学的特性
オートタキシンLPCカスケードアッセイ
アッセイ緩衝液:
100mM Tris−HCl、pH=9
500mM NaCl
5mM MgCl2
5mM CaCl2
0.05% Triton X 100
試薬:
最大最終濃度は、HA130(Echelon、B−0701)については10μMおよび試験化合物については30μMである。HA130の1mMストックおよび各化合物の3mMストックを100%DMSO中に調製する。DMSO中1:3段階希釈(5μlの化合物を10μlのDMSOへ移動)を実施する。240μlの緩衝液を加えて、4%DMSO中に最高作用濃度40μM(HA130)および120μM(試験化合物)を生成する。
5μlのATXおよび5μlの化合物を384ウェルプレート(Corning 3676)に加える。室温で10分間インキュベートする。5μlのLPCを加え、プレート振盪機上で1hrインキュベートする。使用の前にCO/HRPおよびARを調製する。2.5μlのCO/HRP、続いて、2.5μlのARを加える。添加の順序に注意して、ARの前にCO/HRP混合物である。Tecan M1000上で、室温で30分の間蛍光強度(λex/λem:530/590nm)を動力学的に読み取る。
オートタキシン阻害剤は、ヒト血漿および組織において、ならびに疾患がLPAレベルの増加および/またはATXの活性化により引き起こされ、媒介され、そして/または増殖されるようなヒト疾患を反復するために使用される動物モデルにおいて、オートタキシンを阻害することによってヒト疾患に有利な効果を示すことが予想される。文献において報告されたような疾患として、限定されないが、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、線維症、血栓症、胆汁うっ滞性掻痒症、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、喘息、LPS誘発性肺炎症、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、多発性硬化症、骨発症ならびにがんが挙げられる。疾患が、LPAレベルの増加および/またはATX、オートタキシンおよびLPAの活性化により引き起こされ、媒介され、そして/または増殖されるヒト疾患、ならびにLPAレベルの増加および/またはATXの活性化により引き起こされ、媒介され、そして/または増殖されるヒト疾患を模倣するために使用されるin vitroモデルおよび動物モデルにおけるその阻害について記載している文献の参照として、以下が挙げられる:J Lipid Res.2014年3月18日;55巻(7号):1192〜1214頁、Cancer Res、2009年;69巻(13号)、5441頁;The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2010年、334巻(1号)、310頁;PLOS ONE、2014年、9巻(4号)、e93230頁;Biochem. Soc. Trans.、2014年、42巻、125頁;FASEB J.、2014年、28巻(6号)、2655頁;Arthritis Rheum、2011年、63巻(5号)、1405頁;Cell Cycle、2009年、8巻(22号)、3695頁;Mol Carcinog、2009年、48巻(9号)、801頁;Clin Cancer Res.、2013年、19巻(23号)、6461頁;Annu Rev Pharmacol Toxicol.、2010年、50巻、157頁;Mol Cancer Ther 208、7巻(10号)、3352頁;Front Oncol.、2013年、3巻、236頁;Biomol Ther (Seoul).、2015年、23巻(1号)、1頁;Osteoarthritis Cartilage、2015年、23巻(2号)、308頁;Biochim Biophys Acta.、2015年、1851巻(1号)、61頁;J Lipid Res.、2014年、55巻(7号)、1192頁;FEBS Lett.、2014年、588巻(16号)、2712頁;Future Med Chem.、2013年、(16巻)、1935頁;Biochim Biophys Acta.、2014年、1841巻(1号)、88頁;Biochim Biophys Acta.、2013年、1831巻(1号)、42頁;Am J Respir Cell Mol Biol.、2012年、47巻(5号)、563頁;Am J Respir Cell Mol Biol.、2012年、47巻(5号)、566頁;Acta Diabetol.、2013年、50巻(3号)、363頁;Clin Chim Acta.、2012年、413巻(23〜24号)、1817頁;Clin Chim Acta.、2011年、412巻(13〜14号)、1201頁;Life Sci.、2007年、81巻(12号)、1009頁;Mol Pain 2011年、7巻、33頁;Mol Pain、2010年、6巻、78頁;Biochimie.、2010年、92巻(6号)、698頁;J Pharmacol Exp Ther.、2010年、333巻(2号)、540頁;Mol Pain.、2009年、5巻、64頁;Neuroscience、2008年、152巻(2号)、296頁;Mol Pain、2008年、4巻、6頁;J Neuroimmunol.、2014年、273巻(1〜2号)、120頁;PLoS One.、2013年、8巻(7号)、e70941頁;Nat Rev Rheumatol.、2012年、8巻(6号)、307頁;J Exp Med.、2012年、209巻(5号)、925頁;Curr Opin Investig Drugs.、2010年、11巻(5号)、515頁;Atherosclerosis.、2013年、229巻(1号)、192頁;J Biol Chem.、2009年、284巻(11号)、7385頁;Curr Drug Targets、2008年、9巻(8号)、698頁;Gastroenterology、2010年、139巻(3号)、1008頁;Lab Invest.、2013年、93巻(5号)、508頁;J Immunol.、2014年、192巻(3号)、851頁;Am J Respir Crit Care Med.、2013年、188巻(8号)、889頁;Am J Respir Crit Care Med.、2013年、188巻(8号)、928頁;Cell Metab.、2011年、13巻(5号)、592頁;Exp Cell Res.、2014年11月25日、pii:S0014〜4827巻(14号)00506〜0頁;Biochem J.、2014年、463巻(1号)、157頁;Biochim Biophys Acta.、2013年、1831巻(1号)、74頁;Hepatology、2012年、56巻(4号)、1391頁;Biochem Soc Trans.、2012年、40巻(1号)、31頁;Enzyme Res. 2011、2011年:194857頁。これらのアッセイのいずれも、制限なしに、本発明に関連して使用することができる。
NMR 核磁気共鳴;MDP(S) 質量分離HPLC精製(システム);LC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析法;LDA リチウムジイソプロピルアミド;tert−BuOH tert−ブタノール;AcOH 酢酸;CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール;DCE 1,1−ジクロロエタン;DCM ジクロロメタン;DMF ジメチルホルムアミド;THF テトラヒドロフラン;MeOH メタノール;EtOH エタノール;EtOAc 酢酸エチル;MeCN アセトニトリル;DMSO ジメチルスルホキシド;Boc tert−ブチルオキシカルボニル;DME 1,2−ジメトキシエタン;DMF N,N−ジメチルホルムアミド;DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;PS−DIEA ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン;PS−PPh3−Pd ポリマー担持Pd(PPh3)4;LAH 水素化アルミニウムリチウム;EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド;HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(Hydroxybenzotnazole);DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;SEM−Cl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド;TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル;TFA(A) トリフルオロ酢酸(無水物);TLC 薄層クロマトグラフィー;TMSCN トリメチルシリルシアニド;Min 分;NMO N−メチルモルホリンN−オキシド;h 時間;d 日;RT、R.T.、r.t.、r.tまたはrt 室温;およびtR 保持時間。
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変化形が可能であり、本出願は、本発明の原理に一般的に従い、本発明のいずれの変化形、使用または適応も網羅することを意図し、本発明の開示からのこのような逸脱は、本発明が属する技術分野内で公知であり、または従来からの慣習であり、本明細書中でこれより前に示されている本質的な特徴に適用できることが理解されている。
Claims (11)
- 式Idによる化合物:
[式中、
X1は、−C1〜2アルキルR4 、−(C0〜2アルキル)NR4R4a、または−(C0〜2アルキル)OR4 から選択され、
R1は、アリール−C0〜12アルキル−から選択され、1つまたは複数の独立したG1置換基で任意選択で置換されており、
R2は、C0〜12アルキル−またはC3〜12シクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2置換基で任意選択で置換されており、
R2aは、C0〜12アルキル−であり、
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C 1〜12アルキル−、またはC3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG3置換基で任意選択で置換されており、
R4は、アリール−C0〜12アルキル−またはヘテロアリール−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4置換基で任意選択で置換されており、
R4aは、C0〜12アルキル−であり、
G1 は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2 、−B(OH)2 、−C0〜12アルキル、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、−OC0〜12アルキル、または−S(O)n1R12 のうちの1つまたは複数から選択されるか、または2つのG 1 置換基が、組み合わさって、これらが結合している炭素と共に任意選択で1つまたは複数の独立したC 0〜12 アルキル−で置換されているC 3〜12 シクロアルキルを形成し、
G 2 、G 3 、およびG 4 は、独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2 、−C0〜8 アルキル、−C2〜8 アルケニル、−C2〜8 アルキニル、C3〜8 シクロアルキル−C0〜8 アルキル−、−OC0〜8 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)OR 12 、−NR 12 C(O)R 13 、または−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 のうちの1つまたは複数から選択され、
R 7、R8 、R12、R13、R14、およびR15 は、それぞれ独立して、H、およびC1〜6アルキル−のうちの1つまたは複数から選択され、
n0、n1およびn2は、それぞれ独立して、0、1または2から選択される]
または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C 1〜8アルキル、またはC3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択される、または、R3が、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C 1〜2アルキル、またはC4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- (i)R 4aが、C0〜8アルキル−から選択され、
G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2 、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、または−OC0〜8アルキルのうちの1つまたは複数から選択される、あるいは
(ii)G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2 、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、または−OC0〜8アルキルのうちの0〜3つから選択される、あるいは
(iii)R 4aが、C0〜2アルキル−から選択され、
G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2 、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、または−OC0〜2アルキルのうちの1つまたは複数から選択される、あるいは
(iv)G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2 、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、または−OC0〜2アルキルのうちの0〜2つから選択される、
請求項1または2に記載の化合物または塩。 - R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくは以下の基:
のうちの1つから選択され、
R2aが、H、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1が、6員アリール−C0〜6アルキル−であり、
R1の4位が水素であり、R1が、2位、3位、5位および6位において1つまたは複数のG1置換基で任意選択で置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 式Ia:
で表され、
mおよびnは、それぞれ1に等しい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - (i)R1が、1つまたは複数の独立したG1置換基で置換されているアリールであり、ここで、前記G1置換基は、それぞれ任意選択で独立して、ハロ、−C 1〜12アルキル、−CF3、−OCF3、−OCHF2、アリール−C1〜12アルキル、アリール、またはC3〜12シクロアルキルであるか、または2つのG1置換基が、組み合わさって、これらが結合している炭素と共に任意選択で1つまたは複数の独立したC 0〜12 アルキル−で置換されているC3〜12シクロアルキルを形成する、あるいは
(ii)R1が、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−エチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン、2−フルオロ−5−tert−ブチル−フェニル、2−フルオロ−5−ベンジル−フェニル、2−フルオロ−5−sec−ブチル−フェニル、2−フルオロ−5−フェニル−フェニル、2−フルオロ−5−シクロプロピル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−5−エチル−フェニル、または2−フルオロ−5−イソ−プロピル−フェニルである、かつ/または
(iii)R2が、水素、C1〜12アルキル、またはC3〜12シクロアルキルである、かつ/または
(iv)R2aが、水素またはC1〜12アルキルである、かつ/または
(v)R3が、CN、C(O)NR7R8、またはC1〜12アルキルである、かつ/または
(vi)X1が、−(C0〜2アルキル)−NR4R4aまたは−(C0〜2アルキル)−OR4であり、ここで、(a)R4aは、任意選択で、水素またはメチルである、かつ/または(b)R4は、任意選択で、1つまたは複数の独立したG4置換基で置換されている、アリール、アリール−C1〜12アルキル、またはヘテロアリールであり、前記G4置換基は、任意選択で、水素、−CN、−OC0〜8 アルキル、−S(O) n1 R 12 、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、または−(CR 14 R 15 ) n1 S(O) n2 R 12 である、あるいは
(vii)X1が、
である、
請求項1に記載の化合物または塩。 - X1が、−(C0〜1アルキル)NR4R4a、または−(C0〜1アルキル)OR4から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- (R)−N−(1−(4−(4−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−4−((4−メチル−1−(3−メチル−2−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−4−((1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸;(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−1−(2−(2−フルオロ−3−メチルベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−フェノキシピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N,N−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−(メトキシメチル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−シアノ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−エチル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(4−アセトアミドフェニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸;
6−フルオロ−3−メチル−N−((R)−3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−tert−ブチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−ベンジル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−イソブチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(R)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−イソプロピル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;および
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 1種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
- (i)ATXにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも1種、あるいは
(ii)哺乳動物における、線維症、炎症、がん、血管新生および疼痛のうちの少なくとも1種、あるいは
(iii)哺乳動物における、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎および神経障害性疼痛のうちの少なくとも1種
を処置するための方法における使用のための、請求項10に記載の医薬組成物であって、
前記方法が、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−1および−2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、TNFα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、リゾホスホリパーゼD(リゾPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにLPA受容体アンタゴニストから選択される1種または複数の追加の治療活性剤を投与することを任意選択で含む、医薬組成物。
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