JP2017526614A - オートタキシンの置換n−(2−アミノ)−2−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにlpa依存性またはlpa媒介性疾患の処置における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮特許出願第61/983,146号(2014年4月23日出願、発明の名称「Substituted N-(2-(Amino)-2-Oxoethyl)Benzamide Inhibitors Of Autotaxin And Their Preparation And Use In The Treatment Of LPA-Dependent Or LPA-Mediated Diseases」)の利益を主張する。上で参照される出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
オートタキシン(ATX)は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーの分泌酵素であり、またエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2(ENPP−2またはNPP2)としても公知である。ATXは、線維症、関節炎の炎症、神経変性、神経障害性疼痛、およびがんを含む病理学的状態を推進する上である役割を果たしている。ATXは、リゾホスファチジルコリン(LPC)のリゾホスファチジン酸(LPA)への変換の基本的制御因子である。LPAは、様々な細胞型の移動、増殖、および生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。
本発明は、本明細書に記載されているある特定の置換化合物、これらの塩、その調製、医薬組成物およびその製剤、ならびにこれを用いて、がんなどの疾患を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、以下に示され、本明細書で定義されているような式Iの化合物およびその塩に関する。
X1は、−C1〜2アルキルR4、−(C0〜2アルキル)C(O)R4、−(C0〜2アルキル)SO2R4、−(C0〜2アルキル)NR4R4a、−(C0〜2アルキル)OR4、または−(C0〜2アルキル)CR4R10R11から選択され、
mおよびnは、それぞれ独立して、0、1または2から選択され、
R1は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG1置換基で任意選択で置換されており、
R2は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2置換基で任意選択で置換されており、
R2aは、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2a置換基で任意選択で置換されており、
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m1から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG3置換基で任意選択で置換されており、
R4は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4置換基で任意選択で置換されており、
R4aは、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4a置換基で任意選択で置換されており、
G1、G2、G2a、G3、G4およびG4aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR12)2、−PO(OR12)R13、−C(O)NR12OH、−C0〜12アルキル、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、−OC0〜12アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)C(O)R13、−(CR14R15)C(O)OR12、−(CR14R15)C(O)NR12R13、−(CR14R15)n1S(O)2NR12R13、−(CR14R15)n1NR12R13、−(CR14R15)n1OR12、−(CR14R15)n1S(O)n2R12、−NR16C(O)NR12R13、−NR16S(O)2NR12R13もしくは−NR16S(O)NR12R13のうちの1つまたは複数から選択されるか、または2つのG1置換基が、これらが結合している原子と組み合わさって、C3〜12シクロアルキル、C3〜12ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ1置換基で任意選択で置換されており、
Q1は、H、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR17)2、−PO(OR17)R18、NR17R18、−C(O)NR17OH、C0〜12アルキル−、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12シクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C1〜12アルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR17R18、−C(O)−C(O)OR17、−OC(O)R17、−NR17C(O)R18、−NR17S(O)2R18、−(CR19R20)n3C(O)R17、−(CR19R20)n3C(O)OR17、−(CR19R20)n3C(O)NR17R18、−(CR19R20)n3S(O)2NR17R18、−(CR19R20)n3NR17R18、−(CR19R20)n3OR17、−(CR19R20)n3S(O)n4R17、−NR21C(O)NR17R18、−NR21S(O)2NR17R18または−NR21S(O)NR17R18から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ2置換基で任意選択で置換されており、
Q2は、H、D、ハロ、−CN、−オキソ−、−CD3、−OCD3、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR27)2、−PO(OR27)R28、NR27R28、−C(O)NR27OH、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、−OC0〜12アルキル、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12シクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C1〜12アルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR27R28、−C0〜12アルキルC(O)OR27、−C(O)−C(O)OR27、−OC(O)R27、−NR27C(O)R28、−NR27C(O)OR28、−NR27S(O)2R28、−(CR29R30)n5C(O)R27、−(CR29R30)n5C(O)OR27、−(CR29R30)n5C(O)NR27R28、−(CR29R30)n5S(O)2NR27R28、−(CR29R30)n5NR27R28、−(CR29R30)n5OR27、−(CR29R30)n5S(O)n6R27、−NR30C(O)NR27R28、−NR30S(O)2NR27R28または−NR30S(O)NR27R28置換基のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C1〜6アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−またはヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R17、R18、R19、R20、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C1〜6アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−またはヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−NR5R6および−NR12R13は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R5とR6、もしくはR12とR13はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m2から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR10R11および−CR14R15は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R10とR11、もしくはR14とR15はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m3から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR19R20は、直鎖の構造であるか、または、R19およびR20は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m4から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR17R18は、直鎖の構造であるか、または、R17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m5から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR29R30は、直鎖の構造であるか、または、R29およびR30は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m6から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR27R28は、直鎖の構造であるか、または、R27およびR28は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m7から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n0、n1、n2、n3、n4、n5およびn6は、それぞれ独立して、0、1または2から選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
R1は、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、またはアリール−C0〜8アルキル−から選択され、
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、−OC0〜8アルキル、または−S(O)n1R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、−OC0〜8アルキル、または−S(O)n1R12のうちの0〜3つから選択される。
一部の実施形態では、
R1は、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、またはアリール−C0〜2アルキル−から選択され、
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、−OC0〜2アルキル、または−S(O)n1R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G1は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、−OC0〜2アルキル、または−S(O)n1R12のうちの0〜2つから選択される。
R2は、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、もしくはC3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択され、
R2aはC0〜8アルキル−であるか、あるいは
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、または−OC0〜8アルキルのうちの1つまたは複数から選択される。
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、または−OC0〜8アルキルのうちの0〜3つから選択される。
一部の実施形態では、
R2は、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、もしくはC4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択され、
R2aはC0〜2アルキル−であるか、あるいは
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、または−OC0〜2アルキルのうちの1つまたは複数から選択される。
G2およびG2aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、または−OC0〜2アルキルのうちの0〜2つから選択される。
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜8アルキル、またはC3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択される。
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜2アルキル、またはC4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択される。
R4は、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、
R4aは、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−から選択され、
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、−OC0〜8アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、−OC0〜8アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの0〜3つから選択される。
R4は、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜2アルキル−、アリール−C4〜6シクロアルキル−、アリール−C4〜6ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、ヘテロアリール−C4〜6シクロアルキル−、ヘテロアリール−C4〜6ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、
R4aは、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜2アルキル−から選択され、
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−OC0〜2アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの1つまたは複数から選択される。
G4は、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−OC0〜2アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの0〜2つから選択される。
R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または以下の基:
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルから選択されるか、または
R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基:
−NR5R6および−NR12R13は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R5とR6、もしくはR12とR13はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m2から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m2は、0、1または2から選択される。
−CR10R11および−CR14R15は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R10およびR11、もしくはR14およびR15はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m3から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
m3は0、1または2から選択される。
−CR19R20は、直鎖の構造であるか、または、R19およびR20は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m4から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m4は、0、1または2から選択される。
−NR17R18は、直鎖の構造であるか、または、R17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m5から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m5は、0、1または2から選択される。
−CR29R30は、直鎖の構造であるか、または、R29およびR30は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m6から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m6は、0、1または2から選択される。
−NR27R28は、直鎖の構造であるか、または、R27およびR28は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m7から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m7は、0、1または2から選択される。
R1は、C6シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C6ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、6員アリール−C0〜6アルキル−、または6員ヘテロアリール−C0〜6アルキル−のうちの1つから選択され、
R1の4位は水素であり、R1は、2位、3位、5位および6位において1つまたは複数のG1置換基で任意選択で置換されている。
mおよびnはそれぞれ1と等しい。
X1は、C1〜2アルキルR4、−(C0〜1アルキル)NR4R4a、または−(C0〜1アルキル)OR4から選択される。
本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される有用な担体を用いて、または用いずに、所望の投与モードに対して製剤化される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。
使用:
別途示されている場合を除いて、以下の一般的な慣例および定義が適用される。本明細書中で他に指摘されていない限り、言語および用語は、当業者により理解されているような、これらの最も幅広い妥当な解釈を与えられるものとする。任意の所与の例は非限定的である。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている中間体、例、および合成法を含む。
LCMS(ESI):m/z=369、371[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=316[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=216[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=268.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=254.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, J = 7.8Hz, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H).
(R)−N−(1−(4−(4−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=451.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98-1.06 (m, 6H), 1.27-1.30 (m, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 3H), 2.38-2.39 (m, 3H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.42-4.31 (m, 3H), 4.95-4.97 (m, 1H), 6.82-7.56 (m, 6H), 8.25-8.27 (m, 1H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=451.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.93-1.11 (m, 6H), 1.42-1.45 (m, 3H), 1.61-1.88 (m, 2H), 1.89-2.28 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.50-3.77 (m, 1H), 3.92-4.15 (m, 2H), 4.85-4.96 (m, 1H), 6.97-7.68 (m, 8H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=504.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.09 (m, 6H), 1.24-1.40 (m, 3H), 1.63-1.77 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 3H), 2.33-2.34 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.21-4.19 (m, 4H), 4.96-4.98 (m, 1H), 6.92-7.66 (m, 7H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=517.8[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 3H), 1.46-1.50 (m, 3H), 1.63-1.82 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.87-4.98 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 1H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=520.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.45-1.50 (d, 3H), 1.64-1.85 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 3.21-3.59 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.81-3.84 (d, 3H), 3.92-4.18 (m, 2H), 4.97-4.99 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=573.6[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.05 (m, 6H), 1.46-1.50 (m, 3H), 1.64-1.85 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 3.21-3.59 (m, 2H), 3.68-4.19 (m, 4H), 4.95-4.97 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.50-7.51 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 3H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=478.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07-3.39 (m, 1H), 3.89-3.38 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.35 (d, J = 18.9 Hz, 3H), 1.08-0.89 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=508.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.46 (m, 2H), 6.83-6.65 (m, 3H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87-3.58 (m, 5H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.53-1.31 (m, 2H), 1.27-1.10 (m, 3H), 1.03-0.80 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−4−((4−メチル−1−(3−メチル−2−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=522.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.02 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 6.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 41.9, 13.4 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 29.0, 10.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 21.6, 10.7 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.61 (br, 1H), 1.50 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 19.1 Hz, 3H), 0.96-0.89 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=496.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.71-7.61 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.76 (td, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 12.7, 4.2 Hz, 0.5H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 13.6, 10.7, 3.2 Hz, 0.5H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 1.11-0.94 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−4−((1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=540.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ = 12.02 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 7.68-7.41 (m, 5H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.52 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 0.95-0.90 (m, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=526.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.71-7.61 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.38 (td, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02-3.78 (m, 2H), 3.76 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.74-3.48 (m, 2H), 2.18 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.98-1.54 (m, 4H), 1.24 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例1と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.74-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.37 (td, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 4.21-3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.04 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.46 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.69-0.40 (m, 4H).
LCMS(ESI):m/z=322.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=335.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.56 (s, 9H), 1.95-2.21 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.87-4.01 (m, 2H), 6.33-6.54 (br, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H).
(R)−1−(2−(2−フルオロ−3−メチルベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−フェノキシピペリジン−4−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=470.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.94-1.12 (m, 6H), 1.63-1.82 (m, 3H), 2.06-2.11 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.81-2.92 (m, 3H), 2.94-3.12 (m, 1H), 3.32-3.52 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.87-7.92 (m, 8H).
実施例14と類似の方法を使用して調製した。
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=562.0[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-1.06 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 3H), 2.08-2.33 (m, 5H), 2.66-2.78 (m, 5H), 3.03-3.20 (m, 4H), 3.48-3.61 (m, 1H), 4.10-4.43 (m, 2H), 4.95-4.98 (m, 1H), 7.11-8.42 (m, 8H).
実施例14と類似の方法を使用して調製した。
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N,N−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=576.3[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 3H), 2.13-2.46 (m, 5H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 3H), 3.12-3.18 (m, 7H), 3.50-3.70 (m, 1H), 4.07-4.40 (m, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H), 7.11-7.94 (m, 7H).
LCMS(ESI):m/z=311.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18-2.28 (m, 4H), 2.96-3.25 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.48-6.68 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56-773 (m, 2H).
LCMS(ESI):m/z=297.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=311.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=221.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=250.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.19-2.36 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.59-4.83 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H).
LCMS(ESI):m/z=236.1[M+H]+。
(R)−N−(1−(4−(メトキシメチル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチルベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=438.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.88 (m, 15H), 2.40 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.92-4.51 (m, 3H), 4.83-4.85 (m, 1H), 7.15-7.52 (m, 9H).
LCMS(ESI):m/z=414.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=282.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=268.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 1H).
(R)−N−(1−(4−シアノ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−エチル−2−フルオロベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=529.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.89-2.14 (m, 3H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 4.02-4.29 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 7.13-8.28 (m, 8H).
LCMS(ESI):m/z=336.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=350.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=320.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=362.4[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=322.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.05 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 6H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H).
LCMS(ESI):m/z=308.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.95 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H), 2.13-2.17 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.58-7.85 (m, 2H), 12.77 (br, 1H).
(R)−N−(1−(4−(4−アセトアミドフェニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=551.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.08 (m, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.82-2.01 (m, 3H), 2.13-2.22 (m, 5H), 2.83-2.89 (m, 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.64-3.82 (m, 1H), 4.21-4.75 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 3H), 7.80-8.05 (m, 4H).
実施例19と類似の方法を使用して調製した。
(R)−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=422.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.90-1.05 (m, 9H), 1.45-2.11 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.58-3.81 (m, 4H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.05-7.65 (m, 8H).
LCMS(ESI):m/z=391.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=580.2[M+H]+。
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=524.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.14-1.50 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.05-2.28 (m, 3H), 3.40-4.03 (m, 4H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=355.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=255.1[M+H]+。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=544.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.07 (m, 6H), 1.30-1.51 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 3H), 2.98-3.12 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 5.00-5.01 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H).
実施例22と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=506.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.09 (m, 6H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 3H), 2.74-2.83 (m, 3H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.76-7.96 (m, 3H), 8.23 (s, 1H).
LCMS(ESI):m/z=411.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=277.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=566.2[M+H]+。
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸
LCMS(ESI):m/z=510.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.74-1.78 (m, 6H), 2.04-2.62 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.31-8.48 (m, 1H), 8.48-8.63 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 2H), 9.52-9.54 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=287.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12-1.16 (t, 3H), 1.30-1.35 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.00-4.07 (q, 2H), 4.19-4.26 (q, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=288.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.12-1.17 (t, 3H), 1.26-1.29 (d, 3H, J = 9 Hz), 2.57-2.60 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=261.0[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.27-1.30 (d, 3H, J = 9 Hz), 2.54-2.57 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=243.1、245.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41-1.43 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 1H), 7.42-7.58 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=222.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41-1.44 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.40-7.43 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.02-8.05 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=209.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25-1.27 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.92-6.96 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.65-7.69 (d, 1H, J = 8 Hz).
LCMS(ESI):m/z=195.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=308.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.90-0.95 (m, 6H), 1.18-1.21 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.51-1.58 (m, 1H), 2.20-2.39 (m, 2H), 2.74-3.07 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.68-4.72 (m, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.08-7.18 (br, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H, J = 6 Hz).
LCMS(ESI):m/z=294.3[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=337.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=379.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 7.00-7.03 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.22-7.25 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=411.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 9H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 7.32-7.35 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.96-7.99 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=369.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.19-3.35 (m, 2H), 3.52-3.77 (m, 2H), 6.71-6.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.64-7.67 (d, 2H, J = 9 Hz).
LCMS(ESI):m/z=269.2[M+H]+。
6−フルオロ−3−メチル−N−((R)−3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=544.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.28-1.33 (m, 3H), 1.46-1.5 (d, 3H, J = 16 Hz), 1.63-1.70 (m, 3H), 2.14-2.39 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.03-3.05 (d, 3H, J = 6 Hz), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.40-4.25 (m, 3H), 4.95-5.04 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 8.05-8.16 (m, 1H).
GCMS(EI):m/z=216、218[M]。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.17-7.20 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.43-7.46 (d, 2H, J = 6 Hz).
LCMS(ESI):m/z=351.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.25-3.45 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.69-6.72 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.08-7.11 (d, 2H, J = 6 Hz).
LCMS(ESI):m/z=393.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=425.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=383.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=283.2[M+H]+。
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.48-1.51 (d, 3H, J = 14 Hz), 1.79-2.25 (m, 5H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.95-2.96 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.38-3.69 (m, 2H), 4.03-4.46 (m, 2H), 4.48-4.51 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.92-4.99 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H).
実施例26と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=558.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.46-1.50 (d, 3H, J = 15 Hz), 1.68-1.82 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 3H), 3.04-3.05 (d, 3H, J = 4 Hz), 3.15-3.32 (m, 1H), 3.34-4.26 (m, 3H), 4.89-4.99 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.89-8.06 (m, 2H), 8.49-8.60 (m, 1H).
実施例26と類似の方法を使用して調製した。
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=556.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.07 (m, 6H), 1.46-1.50 (d, 3H, J = 16 Hz), 1.1.64-1.82 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 3H), 3.04-3.05 (d, 3H, J = 3 Hz), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.39-4.23 (m, 4H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.66-7.05 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H).
GCMS(ESI):m/z=230[M]+。
LCMS(ESI):m/z=211.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=197.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=310.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=296.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.06 (t, 6H), 1.34 (s, 9H), 2.26-2.33 (m, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H).
(R)−5−tert−ブチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=546.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.31-1.37 (m, 9H), 1.46-1.51 (d, 3H, J = 17 Hz), 1.60-1.90 (m, 2H), 2.08-2.33 (m, 3H), 3.04-3.05 (m, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.40-4.26 (m, 3H), 4.98-4.99 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=245.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=231.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=344.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=330.1[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.08 (m, 6H), 2.23-2.45 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.97-7.26 (m, 8H).
(R)−5−ベンジル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=580.3[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.98-1.05 (m, 6H), 1.44-1.49 (d, 3H, J = 20 Hz), 1.62-1.81 (m, 2H), 2.12-2.13 (m, 3H), 3.02-3.04 (d, 3H, J = 8 Hz), 3.19-3.20 (m, 1H), 3.68-4.20 (m, 5H), 4.89-4.97 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.12-7.40 (m, 7H), 7.57-7.65 (m, 3H).
実施例30と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−5−イソブチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=546.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.92-0.94 (m, 6H), 1.03-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.62-1.85 (m, 3H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 3H), 3.18-3.57 (m, 2H), 3.69-4.20 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H).
実施例30と類似の方法を使用して調製した。
(R)−4−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LCMS(ESI):m/z=566.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.64-1.87 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.20-4.19 (m, 4H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
実施例30と類似の方法を使用して調製した。
(R)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=530.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.66-0.73 (m, 2H), 0.97-1.07 (m, 6H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.48 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.63-1.85 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H) , 7.07-7.16 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.38 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 13.42 (s, 1H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.24 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=296.2[M+H]+。
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.03 (m, 6H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.48-1.51 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 3H), 2.37-2.39 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.04 (d ,3H), 3.49-3.69 (m, 2H), 3.72-4.00 (m, 2H), 4.08-4.31 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H).
LCMS(ESI):m/z=365.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=397.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.33 (s, 3H), 1.46-1.54 (m, 11H), 2.14-2.19 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 7.88 (s, 4H).
LCMS(ESI):m/z=383.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.85-0.94 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.2-1.6 (m, 11H), 3.01 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 6.64-6.67 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H).
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.64-1.87 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.20-4.19 (m, 4H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=195.1[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H).
LCMS(ESI):m/z=179.1[M−H]−。
LCMS(ESI):m/z=181.1[M−H]−。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.91-2.98 (m, 1H), 7.22-7.01 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=296.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=281.2[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99-1.09 (m, 6H), 1.25-1.29 (m, 6H), 2.38-2.40 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H).
(R)−2−フルオロ−5−イソプロピル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=532.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.64-1.87 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.20-4.19 (m, 4H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
LCMS(ESI):m/z=308.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=208.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=414.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=324.1[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=397.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=297.1[M+H]+。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=602.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.44 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.9 Hz, 0.5H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 0.5H), 3.72-3.53 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 14.8, 9.0, 3.9 Hz, 0.5H), 3.29-3.21 (m, 0.5H), 3.17 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.55 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.10-0.96 (m, 6H).
実施例37と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=584.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.13-7.96 (m, 4H), 7.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.25-3.99 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.24 (br, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.06 (m, 6H).
LCMS(ESI):m/z=383.2[M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=284.1[M+H]+。
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=588.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (br, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.88-3.44 (m, 3H), 3.13 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.18 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.87-1.56 (m, 4H), 1.33 (d, J = 26.2 Hz, 3H), 1.08-0.99 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=540.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.36-3.97 (m, 2H), 3.89 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.67-3.13 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 4H), 1.45 (d, J = 35.2 Hz, 3H), 1.09-1.00 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62-4.21 (m, 4H), 3.53 (dt, J = 22.8, 11.0 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 3H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 31.2 Hz, 3H), 1.15-0.93 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(S)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62-4.21 (m, 4H), 3.53 (dt, J = 22.8, 11.0 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 3H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 31.2 Hz, 3H), 1.15-0.93 (m, 6H).
実施例39と類似の方法を使用して調製した。
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LCMS(ESI):m/z=522.2[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 43.2, 13.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 27.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (dt, J = 24.8, 11.6 Hz, 1H), 3.38-3.13 (m, 1H), 2.22 (br, 1H), 2.04-1.66 (m, 4H), 1.48 (d, J = 38.6 Hz, 3H), 1.13-0.95 (m, 6H).
特に断りのない限り、すべての溶媒、化学物質および試薬は商業的に入手し、精製することなく使用した。1H−NMRスペクトルは、例えば、OXFORD(Varian)などのNMRにおいて300MHzまたは400MHzにて、25℃のCDCl3、DMSO−d6、CD3ODまたはアセトン−d6中で得、化学シフト(δ、ppm)は内部標準としてのTMSに対して報告した。HPLC−MSクロマトグラムおよびスペクトルは、例えば、Agilent1200−6110システムなどのHPLC−MSを用いて得た。分取HPLC装置は、例えば、Gilson GX−281(Gilson)などのPrep−HPLCおよびP230分取勾配システム(勾配:95%水、5%アセトニトリルから30〜50分間の勾配で25%水、75%アセトニトリル)であった。マイクロ波装置は、マイクロ波反応器、例えば、CEM Discover SPなどであった。
(実施例44)
選択された化合物の生物学的特性
オートタキシンLPCカスケードアッセイ
アッセイ緩衝液:
100mM Tris−HCl、pH=9
500mM NaCl
5mM MgCl2
5mM CaCl2
0.05% Triton X 100
試薬:
最大最終濃度は、HA130(Echelon、B−0701)については10μMおよび試験化合物については30μMである。HA130の1mMストックおよび各化合物の3mMストックを100%DMSO中に調製する。DMSO中1:3段階希釈(5μlの化合物を10μlのDMSOへ移動)を実施する。240μlの緩衝液を加えて、4%DMSO中に最高作用濃度40μM(HA130)および120μM(試験化合物)を生成する。
5μlのATXおよび5μlの化合物を384ウェルプレート(Corning 3676)に加える。室温で10分間インキュベートする。5μlのLPCを加え、プレート振盪機上で1hrインキュベートする。使用の前にCO/HRPおよびARを調製する。2.5μlのCO/HRP、続いて、2.5μlのARを加える。添加の順序に注意して、ARの前にCO/HRP混合物である。Tecan M1000上で、室温で30分の間蛍光強度(λex/λem:530/590nm)を動力学的に読み取る。
オートタキシン阻害剤は、ヒト血漿および組織において、ならびに疾患がLPAレベルの増加および/またはATXの活性化により引き起こされ、媒介され、そして/または増殖されるようなヒト疾患を反復するために使用される動物モデルにおいて、オートタキシンを阻害することによってヒト疾患に有利な効果を示すことが予想される。文献において報告されたような疾患として、限定されないが、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、線維症、血栓症、胆汁うっ滞性掻痒症、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、喘息、LPS誘発性肺炎症、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、多発性硬化症、骨発症ならびにがんが挙げられる。疾患が、LPAレベルの増加および/またはATX、オートタキシンおよびLPAの活性化により引き起こされ、媒介され、そして/または増殖されるヒト疾患、ならびにLPAレベルの増加および/またはATXの活性化により引き起こされ、媒介され、そして/または増殖されるヒト疾患を模倣するために使用されるin vitroモデルおよび動物モデルにおけるその阻害について記載している文献の参照として、以下が挙げられる:J Lipid Res.2014年3月18日;55巻(7号):1192〜1214頁、Cancer Res、2009年;69巻(13号)、5441頁;The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2010年、334巻(1号)、310頁;PLOS ONE、2014年、9巻(4号)、e93230頁;Biochem. Soc. Trans.、2014年、42巻、125頁;FASEB J.、2014年、28巻(6号)、2655頁;Arthritis Rheum、2011年、63巻(5号)、1405頁;Cell Cycle、2009年、8巻(22号)、3695頁;Mol Carcinog、2009年、48巻(9号)、801頁;Clin Cancer Res.、2013年、19巻(23号)、6461頁;Annu Rev Pharmacol Toxicol.、2010年、50巻、157頁;Mol Cancer Ther 208、7巻(10号)、3352頁;Front Oncol.、2013年、3巻、236頁;Biomol Ther (Seoul).、2015年、23巻(1号)、1頁;Osteoarthritis Cartilage、2015年、23巻(2号)、308頁;Biochim Biophys Acta.、2015年、1851巻(1号)、61頁;J Lipid Res.、2014年、55巻(7号)、1192頁;FEBS Lett.、2014年、588巻(16号)、2712頁;Future Med Chem.、2013年、(16巻)、1935頁;Biochim Biophys Acta.、2014年、1841巻(1号)、88頁;Biochim Biophys Acta.、2013年、1831巻(1号)、42頁;Am J Respir Cell Mol Biol.、2012年、47巻(5号)、563頁;Am J Respir Cell Mol Biol.、2012年、47巻(5号)、566頁;Acta Diabetol.、2013年、50巻(3号)、363頁;Clin Chim Acta.、2012年、413巻(23〜24号)、1817頁;Clin Chim Acta.、2011年、412巻(13〜14号)、1201頁;Life Sci.、2007年、81巻(12号)、1009頁;Mol Pain 2011年、7巻、33頁;Mol Pain、2010年、6巻、78頁;Biochimie.、2010年、92巻(6号)、698頁;J Pharmacol Exp Ther.、2010年、333巻(2号)、540頁;Mol Pain.、2009年、5巻、64頁;Neuroscience、2008年、152巻(2号)、296頁;Mol Pain、2008年、4巻、6頁;J Neuroimmunol.、2014年、273巻(1〜2号)、120頁;PLoS One.、2013年、8巻(7号)、e70941頁;Nat Rev Rheumatol.、2012年、8巻(6号)、307頁;J Exp Med.、2012年、209巻(5号)、925頁;Curr Opin Investig Drugs.、2010年、11巻(5号)、515頁;Atherosclerosis.、2013年、229巻(1号)、192頁;J Biol Chem.、2009年、284巻(11号)、7385頁;Curr Drug Targets、2008年、9巻(8号)、698頁;Gastroenterology、2010年、139巻(3号)、1008頁;Lab Invest.、2013年、93巻(5号)、508頁;J Immunol.、2014年、192巻(3号)、851頁;Am J Respir Crit Care Med.、2013年、188巻(8号)、889頁;Am J Respir Crit Care Med.、2013年、188巻(8号)、928頁;Cell Metab.、2011年、13巻(5号)、592頁;Exp Cell Res.、2014年11月25日、pii:S0014〜4827巻(14号)00506〜0頁;Biochem J.、2014年、463巻(1号)、157頁;Biochim Biophys Acta.、2013年、1831巻(1号)、74頁;Hepatology、2012年、56巻(4号)、1391頁;Biochem Soc Trans.、2012年、40巻(1号)、31頁;Enzyme Res. 2011、2011年:194857頁。これらのアッセイのいずれも、制限なしに、本発明に関連して使用することができる。
NMR 核磁気共鳴;MDP(S) 質量分離HPLC精製(システム);LC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析法;LDA リチウムジイソプロピルアミド;tert−BuOH tert−ブタノール;AcOH 酢酸;CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール;DCE 1,1−ジクロロエタン;DCM ジクロロメタン;DMF ジメチルホルムアミド;THF テトラヒドロフラン;MeOH メタノール;EtOH エタノール;EtOAc 酢酸エチル;MeCN アセトニトリル;DMSO ジメチルスルホキシド;Boc tert−ブチルオキシカルボニル;DME 1,2−ジメトキシエタン;DMF N,N−ジメチルホルムアミド;DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;PS−DIEA ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン;PS−PPh3−Pd ポリマー担持Pd(PPh3)4;LAH 水素化アルミニウムリチウム;EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド;HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(Hydroxybenzotnazole);DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;SEM−Cl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド;TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル;TFA(A) トリフルオロ酢酸(無水物);TLC 薄層クロマトグラフィー;TMSCN トリメチルシリルシアニド;Min 分;NMO N−メチルモルホリンN−オキシド;h 時間;d 日;RT、R.T.、r.t.、r.tまたはrt 室温;およびtR 保持時間。
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変化形が可能であり、本出願は、本発明の原理に一般的に従い、本発明のいずれの変化形、使用または適応も網羅することを意図し、本発明の開示からのこのような逸脱は、本発明が属する技術分野内で公知であり、または従来からの慣習であり、本明細書中でこれより前に示されている本質的な特徴に適用できることが理解されている。
Claims (50)
- 式Iによる化合物:
X1は、−C1〜2アルキルR4、−(C0〜2アルキル)C(O)R4、−(C0〜2アルキル)SO2R4、−(C0〜2アルキル)NR4R4a、−(C0〜2アルキル)OR4、または−(C0〜2アルキル)CR4R10R11から選択され、
mおよびnは、それぞれ独立して、0、1または2から選択され、
R1は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG1置換基で任意選択で置換されており、
R2は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2置換基で任意選択で置換されており、
R2aは、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG2a置換基で任意選択で置換されており、
R2およびR2aは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m1から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
R3は、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG3置換基で任意選択で置換されており、
R4は、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4置換基で任意選択で置換されており、
R4aは、C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、アリール−C3〜12シクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したG4a置換基で任意選択で置換されており、
G1、G2、G2a、G3、G4、およびG4aは、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR12)2、−PO(OR12)R13、−C(O)NR12OH、−C0〜12アルキル、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、−OC0〜12アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)C(O)R13、−(CR14R15)C(O)OR12、−(CR14R15)C(O)NR12R13、−(CR14R15)n1S(O)2NR12R13、−(CR14R15)n1NR12R13、−(CR14R15)n1OR12、−(CR14R15)n1S(O)n2 R12、−NR16C(O)NR12R13、−NR16S(O)2NR12R13または−NR16S(O)NR12R13のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ1置換基で任意選択で置換されており、
Q1は、H、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR17)2、−PO(OR17)R18、NR17R18、−C(O)NR17OH、C0〜12アルキル−、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12シクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C1〜12アルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR17R18、−C(O)−C(O)OR17、−OC(O)R17、−NR17C(O)R18、−NR17S(O)2R18、−(CR19R20)n3C(O)R17、−(CR19R20)n3C(O)OR17、−(CR19R20)n3C(O)NR17R18、−(CR19R20)n3S(O)2NR17R18、−(CR19R20)n3NR17R18、−(CR19R20)n3OR17、−(CR19R20)n3S(O)n4R17、−NR21C(O)NR17R18、−NR21S(O)2NR17R18または−NR21S(O)NR17R18から選択され、これらのいずれもが、1つまたは複数の独立したQ2置換基で任意選択で置換されており、
Q2は、H、D、ハロ、−CN、−オキソ−、−CD3、−OCD3、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−B(OH)2、−PO(OR27)2、−PO(OR27)R28、NR27R28、−C(O)NR27OH、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、−OC0〜12アルキル、アリール−C0〜12アルキル−、ヘテロアリール−C0〜12アルキル−、C3〜12シクロアルキル−C0〜12アルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C0〜12アルキル−、アリール−C0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C3〜12シクロアルキル−C3〜12シクロアルキル−、C1〜12アルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、C3〜12ヘテロシクロアルキル−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜12ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C(O)NR27R28、−C0〜12アルキルC(O)OR27、−C(O)−C(O)OR27、−OC(O)R27、−NR27C(O)R28、−NR27C(O)OR28、−NR27S(O)2R28、−(CR29R30)n5C(O)R27、−(CR29R30)n5C(O)OR27、−(CR29R30)n5C(O)NR27R28、−(CR29R30)n5S(O)2NR27R28、−(CR29R30)n5NR27R28、−(CR29R30)n5OR27、−(CR29R30)n5S(O)n6R27、−NR30C(O)NR27R28、−NR30S(O)2NR27R28または−NR30S(O)NR27R28置換基のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C1〜6アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−またはヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−のうちの1つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
R17、R18、R19、R20、R21、R27、R28、R29、およびR30は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C1〜6アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−またはヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−NR5R6および−NR12R13は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R5とR6、もしくはR12とR13はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m2から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR10R11および−CR14R15は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R10とR11、もしくはR14とR15はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m3から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR19R20は、直鎖の構造であるか、または、R19およびR20は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m4から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR17R18は、直鎖の構造であるか、または、R17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m5から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−CR29R30は、直鎖の構造であるか、または、R29およびR30は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m6から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−NR27R28は、直鎖の構造であるか、または、R27およびR28は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、O、N、またはS(O)m7から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n0、n1、n2、n3、n4、n5およびn6は、それぞれ独立して、0、1または2から選択される]
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - R1が、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、またはアリール−C0〜8アルキル−から選択され、
G1が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、−OC0〜8アルキル、または−S(O)n1R12のうちの1つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - G1が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、−OC0〜8アルキル、または−S(O)n1R12のうちの0〜3つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1が、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、またはアリール−C0〜2アルキル−から選択され、
G1が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、−OC0〜2アルキル、または−S(O)n1R12のうちの1つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - G1が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−B(OH)2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜3アルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、−OC0〜2アルキル、または−S(O)n1R12のうちの0〜2つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、またはC3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択され、
R2aがC0〜8アルキル−であるか、あるいは
R2およびR2aが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G2およびG2aが、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、または−OC0〜8アルキルのうちの1つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - G2およびG2aが、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、または−OC0〜8アルキルのうちの0〜3つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、またはC4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択され、
R2aがC0〜2アルキル−であるか、あるいは
R2およびR2aが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R2およびR2aが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
G2およびG2aが、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、または−OC0〜2アルキルのうちの1つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - G2およびG2aが、それぞれ独立して、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、または−OC0〜2アルキルのうちの0〜2つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜8アルキル、またはC3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、−CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0〜2アルキル、またはC4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R4が、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、C3〜8ヘテロシクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−、アリール−C3〜8シクロアルキル−、アリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜8アルキル−、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル−、ヘテロアリール−C3〜8ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、
R4aが、C0〜8アルキル−、C3〜8シクロアルキル−C0〜8アルキル−、アリール−C0〜8アルキル−から選択され、
G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、−OC0〜8アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの1つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、−OC0〜8アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの0〜3つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R4が、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、C4〜6ヘテロシクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜2アルキル−、アリール−C4〜6シクロアルキル−、アリール−C4〜6ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−C0〜2アルキル−、ヘテロアリール−C4〜6シクロアルキル−、ヘテロアリール−C4〜6ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−N−オキシドから選択され、
R4aが、C0〜2アルキル−、C4〜6シクロアルキル−C0〜2アルキル−、アリール−C0〜2アルキル−から選択され、
G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−OC0〜2アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの1つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - G4が、D、ハロ、−CN、−CD3、−OCD3、−オキソ−、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR5R6、−C(O)NR12OH、−C0〜2アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−OC0〜2アルキル、−S(O)n1R12、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)OR13、−NR12S(O)2R13、−(CR14R15)n1OR12、または−(CR14R15)n1S(O)n2R12のうちの0〜2つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- −NR5R6および−NR12R13が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R5とR6、もしくはR12とR13がそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O)m2から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m2が0、1または2から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - −CR10R11および−CR14R15が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、R10およびR11、もしくはR14およびR15がそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O)m3から選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
m3が0、1または2から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - −CR19R20が、直鎖の構造であるか、または、R19およびR20が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O)m4から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m4が、0、1または2から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - −NR17R18が、直鎖の構造であるか、または、R17およびR18が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O)m5から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m5が、0、1または2から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - −CR29R30が、直鎖の構造であるか、または、R29およびR30が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O)m6から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m6が、0、1または2から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - −NR27R28が、直鎖の構造であるか、または、R27およびR28が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜6員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、O、N、またはS(O)m7から選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
m7が、0、1または2から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1が、C6シクロアルキル−C0〜6アルキル−、C6ヘテロシクロアルキル−C0〜6アルキル−、6員アリール−C0〜6アルキル−、または6員ヘテロアリール−C0〜6アルキル−のうちの1つから選択され、
R1の4位が水素であり、R1が、2位、3位、5位および6位において1つまたは複数のG1置換基で任意選択で置換されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1が、1つまたは複数の独立したG1置換基で置換されているアリールである、請求項25に記載の化合物。
- 前記G1置換基が、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜12アルキル、CF3、OCF3、OCHF2、アリール−C1〜12アルキル、アリール、C3〜12シクロアルキルであるか、または2つのG1置換基が、組み合わさって、これらが結合している炭素と共に任意選択で置換されているC3〜12シクロアルキルを形成する、請求項26に記載の化合物。
- R1が、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−エチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、6−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン、2−フルオロ−5−ジフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−tert−ブチル−フェニル、2−フルオロ−5−ベンジル−フェニル、2−フルオロ−5−sec−ブチル−フェニル、2−フルオロ−5−フェニル−フェニル、2−フルオロ−5−シクロプロピル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−5−エチル−フェニル、または2−フルオロ−5−イソ−プロピル−フェニルである、請求項25から27のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、C1〜12アルキル、またはC3〜12シクロアルキルである、請求項25から28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、イソ−プロピル、またはシクロプロピルである、請求項29に記載の化合物。
- R2aが、水素またはC1〜12アルキルである、請求項25から30のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、水素またはイソ−プロピルである、請求項31に記載の化合物。
- R2またはR2aの一方が、C1〜12アルキル、またはC3〜12シクロアルキルである場合、他方が水素である、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、CN、C(O)NR7R8、またはC1〜12アルキルである、請求項25から33のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、−CN、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、メチル、または−CH2OCH3である、請求項34に記載の化合物。
- X1が、−(C0〜2アルキル)−NR4R4aまたは−(C0〜2アルキル)−OR4である、請求項25から35のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aが、水素またはメチルである、請求項36に記載の化合物。
- R4が、1つまたは複数の独立したG4置換基で置換されている、アリール、アリール−C1〜12アルキル、またはヘテロアリールである、請求項36または37に記載の化合物。
- 前記G4置換基が、水素、−CN、−OC0〜12アルキル、−NR12C(O)R13、−C(O)OR12、または−C0〜12アルキル−S(O)n1R12である、請求項38に記載の化合物。
- 前記G4置換基が、水素、−CN、−OCH3、−NHC(O)CH3、−CH2−SO2CH3、−CH2−SO2CH3、−C(O)OH、または−C(O)OtBuである、請求項39に記載の化合物。
- mおよびnがそれぞれ1と等しい、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1が、C1〜2アルキルR4、−(C0〜1アルキル)NR4R4a、または−(C0〜1アルキル)OR4から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- (R)−N−(1−(4−(4−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(3−シアノフェニルアミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−4−((4−メチル−1−(3−メチル−2−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−4−((1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−1−(2−(2−フルオロ−3−メチルベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−フェノキシピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(5−エチル−2−フルオロベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−N,N−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(4−(メトキシメチル)−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−シアノ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−エチル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(4−アセトアミドフェニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−3−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)−4−メチルピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−4−(1−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イルアミノ)安息香酸;
6−フルオロ−3−メチル−N−((R)−3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−tert−ブチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−ベンジル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−イソブチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−4−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド;
(R)−5−シクロプロピル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−5−エチル−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−5−イソプロピル−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−2−フルオロ−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)−N−(3−メチル−1−(4−メチル−4−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)−N−(1−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 1種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
- ATXにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも1種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項45に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも1種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ATXに結合し、阻害して、LPAレベルの減少をもたらす、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項45に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 哺乳動物において、線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物、もしくは請求項45に記載の組成物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 哺乳動物において、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物、もしくは請求項45に記載の組成物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−1および−2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、TNFα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、リゾホスホリパーゼD(リゾPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにLPA受容体アンタゴニストから選択される1種または複数の追加の治療活性剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2019065964A1 (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 第一三共株式会社 | 抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
WO2020196475A1 (ja) * | 2019-03-25 | 2020-10-01 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
Families Citing this family (6)
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004503532A (ja) * | 2000-06-13 | 2004-02-05 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セリンプロテアーゼインヒビター |
JP2005320316A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-11-17 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル化合物 |
JP2006518368A (ja) * | 2003-02-21 | 2006-08-10 | ファイザー・インク | プロテインキナーゼ阻害剤としてのn−ヘテロシクリル置換アミノチアゾール誘導体 |
JP2009533368A (ja) * | 2006-04-11 | 2009-09-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
JP2010507642A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体 |
WO2010065799A2 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Palatin Technologies, Inc. | Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds |
JP2011219368A (ja) * | 2010-04-02 | 2011-11-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | N−サリチルアミノ酸誘導体 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0200761A3 (en) * | 1999-03-24 | 2003-05-28 | Anormed Inc Langley | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use |
ATE308537T1 (de) * | 2001-05-10 | 2005-11-15 | Solvay Pharm Gmbh | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP1599447A1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-11-30 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Ligands that modulate lxr-type receptors |
US7601844B2 (en) * | 2006-01-27 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
HUP1000312A3 (en) * | 2007-10-27 | 2011-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | New non peptide derivatives as bradykinin bl antagonists |
JP2011518774A (ja) * | 2008-03-20 | 2011-06-30 | フォレスト・ラボラトリーズ・ホールディングス・リミテッド | ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害剤としての新規ピペリジン誘導体 |
WO2010091164A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of glucosylceramide synthase |
DE102009033392A1 (de) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
JP2013501064A (ja) * | 2009-08-04 | 2013-01-10 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物 |
US8497371B2 (en) * | 2009-10-26 | 2013-07-30 | University Of Memphis Research Foundation | Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors |
US8518945B2 (en) * | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2012024620A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
US9260416B2 (en) * | 2011-05-27 | 2016-02-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
IN2014DN03063A (ja) * | 2011-10-28 | 2015-05-15 | Inhibitaxin Ltd |
-
2015
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-
2019
- 2019-09-19 JP JP2019170253A patent/JP2020007360A/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004503532A (ja) * | 2000-06-13 | 2004-02-05 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セリンプロテアーゼインヒビター |
JP2006518368A (ja) * | 2003-02-21 | 2006-08-10 | ファイザー・インク | プロテインキナーゼ阻害剤としてのn−ヘテロシクリル置換アミノチアゾール誘導体 |
JP2005320316A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-11-17 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル化合物 |
JP2009533368A (ja) * | 2006-04-11 | 2009-09-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
JP2010507642A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体 |
WO2010065799A2 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Palatin Technologies, Inc. | Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds |
JP2011219368A (ja) * | 2010-04-02 | 2011-11-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | N−サリチルアミノ酸誘導体 |
WO2014044738A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Sanofi | Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019065964A1 (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 第一三共株式会社 | 抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
JPWO2019065964A1 (ja) * | 2017-09-29 | 2020-09-10 | 第一三共株式会社 | 抗体−ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
JP2022036943A (ja) * | 2017-09-29 | 2022-03-08 | 第一三共株式会社 | 抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
JP7133079B2 (ja) | 2017-09-29 | 2022-09-07 | 第一三共株式会社 | 抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
US11583590B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate and method of use thereof for treating a tumor |
US11628223B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-04-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-α][1,4]diazepines |
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WO2020196475A1 (ja) * | 2019-03-25 | 2020-10-01 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
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