JP2011219368A - Ｎ−サリチルアミノ酸誘導体 - Google Patents

Ｎ−サリチルアミノ酸誘導体 Download PDF

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金子　　悟
Takeshi Arita
健 有田
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Abstract

【課題】
本発明は、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するために有用な、新規なＮ−サリチルアミノ酸誘導体を提供する。
【解決手段】
式（ｉ）
【化１】


［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子等を；Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基等を；Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基を；Ｘは、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基、５乃至１０員の複素環基等を；Ｙは、−ＣＯ−、酸素原子−等を；Ｚは、−ＣＨ−、又は窒素原子を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬品として有用なN−サリチルアミノ酸誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。更に詳細には、抗凝固作用を発揮するN−サリチルアミノ酸誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。
近年、医療の進歩により、平均寿命は伸び、高齢者の割合が増加している。また、食習慣や生活様式の変化から循環器疾患を患う人の割合も増加している。中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は高い死亡率を示すばかりか、後遺症による重度の生活制限が患者に多大な負担を強いている。そのため、これら疾患の予防、治療には血栓形成を抑制することが重要である。
従来、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成は、血液凝固能の亢進が一つの要因となっている。よって、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口抗凝固薬が求められている（非特許文献１）。
現在市販されている経口抗凝固薬は、ワルファリン（特許文献１）に代表されるクマリン系の薬剤である。本薬剤はビタミンＫ代謝サイクルを抑制することにより、還元型ビタミンＫの供給を阻害し、γ‐カルボキシラーゼ（ＧＧＣＸ）によるグルタミン酸残基のγ−カルボキシル化（Ｇｌａ化）修飾を抑制する。これにより、本薬剤はビタミンＫ依存性血液凝固因子（ＦＩＩ、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸなど）の活性化を阻害し、強力な抗凝固作用を発揮する。しかし、ワルファリンは薬効が強力で安定した持続的薬効を示す反面、有効治療域が狭く、薬効用量の個人差に対応するため、高頻度の採血によるモニタリングが必要である。また、薬物相互作用や、食事に含まれるビタミンＫの影響を受けて、治療域を逸脱する可能性が高い。したがって、患者の負担を軽減し、低頻度のモニタリングで薬効を制御しやすい強力な薬効を示し、かつ安全性に優れ、汎用性に富んだ経口抗凝固薬が望まれている。
近年、ワルファリンの薬物相互作用回避を狙ったクマリン誘導体ＡＴＩ−５９２３（特許文献２）が報告され、現在臨床試験が実施されている。この他、クマリン誘導体以外の化合物としては、サルファキノキサリンの報告がある(非特許文献２)。しかし、これらの先行技術文献においては、本願化合物の特徴とする部分構造であるN−サリチルアミノ酸構造は開示されておらず、また示唆もされていない。
米国特許２６４２４４１号パンフレット 国際公開第２００５／１００３３６号パンフレット
Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６８巻、５０７−５１２ページ、１９９２年 Ａｒｃｈｉｖｅ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、２６９巻、１８−２４ページ、１９８９年
本発明者らは、上記の血液凝固因子活性化を抑制し得る化合物の合成とその薬理作用について鋭意検討を行った結果、N−サリチルアミノ酸誘導体を基本構造とする化合物群が、優れた抗凝固作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、
（１） 下記一般式（ｉ）：

［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｙは、−ＣＨＲａ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、酸素原子、−ＮＲａ−、硫黄原子、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、
Ｚは、−ＣＨ−、又は窒素原子を示し、
Ｒａは、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルコキシ基、フェニル基、５乃至６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）；
−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−ＳＲｂ、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂを示し、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はハロゲノＣ１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２） Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３） Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４） Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は２−ヒドロキシ−２−プロピル基を表す上記（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５） Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は２−ヒドロキシ−２−プロピル基を表す上記（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６） Ｒ４が、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基を表す請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７） Ｒ４が、エチル基、又はイソプロピル基を表す請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８） Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、水素原子、又はメチル基を表す上記（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９） Ｒ５及びＲ６が、ともに水素原子を表す上記（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０） Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピラゾリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１） Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、又は、ピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２） Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、及びピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３） Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、及びピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４） Ｙは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、酸素原子、−ＮＲａ−を表し、
Ｒａは、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す上記（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５） Ｙは、酸素原子、又は−ＣＯ−を表す、上記（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６） Ｚは、−ＣＨ−を表す、上記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７） Ｚは、窒素原子を表す、上記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１８） 上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ-Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド。
（１９） 上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド。
（２０） 上記（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（２１） 上記（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬、
（２２） 上記（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬、及び
（２３） 上記（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬である。
また、本発明は、上記（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を温血動物（好ましくはヒト）に有効量投与することによる血液凝固性疾患の予防方法及び／又は治療方法（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防方法及び／又は治療方法；人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防方法）を提供するものである。
上記一般式（ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、α、及びβの定義における「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びαの定義における「Ｃ１−４アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示す。
Ｒｂ、及びＲｃの定義における「ハロゲノＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、トリフルオロメチルである。
Ｒ４及びαの定義における「Ｃ２−４アルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニルのような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルケニル基である。
Ｒ４及びαの定義における「Ｃ２−４アルキニル基」とは、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルのような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルキニル基である。
Ｒ４の定義における「Ｃ３−５シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような炭素数３乃至５個のシクロアルキル基である。
αの定義における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、例えば、上述の「Ｃ３−５シクロアルキル基」、シクロヘキシル基のような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基である。
Ｒ４の定義における「ヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」の１個の水素原子がヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピルであり、好ましくは、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
α、及びＸの定義における「単環又は二環式のＣ６−１０アリール基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、好ましくは、フェニルである。
αの定義における「５又は６員の複素環基」とは、５又は６員の単環の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。
「５又は６員の複素環基」で、芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルのような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基である。
「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基とは、炭素数５又６個の単環のシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基である。
「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルである。
Ｘの定義における「単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基」は、５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。
５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環としては、例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の芳香族複素環基、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基；インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリルのような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む二環式の芳香族複素環基である。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルであり、更に好ましくは、ピリジル、ピリミジニルである。
５乃至１０員の単環又は二環式の非芳香族複素環とは、炭素数５乃至１０個の単環のシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基、又は、炭素数７乃至１０個のビシクロアルキル若しくはビシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基である。例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の非芳香族複素環基、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルのような単環の非芳香族複素環；インドリニル、イソインドリニル、チオクロマニル、クロマニルのような二環式の非芳香族複素環基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、α、及びβの定義における「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ１−４アルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシであり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、更に好ましくは、メトキシである。
αの定義における「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、上述の「Ｃ３−６シクロアルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシである。
本発明の化合物（ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基であり、好ましくは、水素原子、又はハロゲン原子であり、更に好ましくはフッ素原子である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換位置は、３位、４位あるいは５位であるが、好ましくは４位である。
好適なＲ１、Ｒ２及びＲ３の組み合わせを持つ安息香酸の具体例としては、３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸である。
本発明の化合物（ｉ）のＲ４は、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、１−ヒドロキシエチル基、又は２−ヒドロキシ−２−プロピル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は２−ヒドロキシ−２−プロピル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、特に好ましくは、エチル基、又はイソプロピル基である。
本発明の化合物（ｉ）のＲ５及びＲ６は、各々独立に、水素原子、又はメチル基であり、好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、ともに水素原子である。
Ｒ５及びＲ６の置換位置は、好ましくは、３位又は５位である。
本発明の化合物（ｉ）のＸは、好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシメチル基、アセチル基、フェニル基、ピラゾリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピリジル基である。
より好ましくは、Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、又は、ピリミジニル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピリジル基である。
更に好ましくは、Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、及びピリミジニル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基である。
より更に好ましくは、Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、及びピリミジニル基であり、 置換基群αは、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基である。
好適なＸの具体的としては、例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ビフェニル、４−ビフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、６−イソプロポキシピリダジン−３−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−ブロモピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イルである。
より好ましくは、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである。
本発明の化合物（ｉ）のＹは、好ましくは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、酸素原子、又は−ＮＲａ−であり、Ｒａは、水素原子、メチル基、又はエチル基である。より好ましくは、Ｙは、−ＣＯ−、又は酸素原子である。
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、スルホンアミド基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩を形成することができ、その塩を示す。
塩基性基に基づく塩としては、好ましくは、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
例えば、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ-Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、及び
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド
である。
これらの化合物の中でより好ましくは、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、及び
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド
である。
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。よって、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）の有効成分として有用である。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物のうち、Ｚが−ＣＨ−で示される化合物は、＜製造法１＞から＜製造法５＞、Ｚが−Ｎ−で示される化合物は＜製造法６＞から＜製造法９＞に示す製造法に従って製造することができる。
＜製造法１＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙは前述したものと同意義を示す。
Ｌ１は脱離基を示す。脱離基（Ｌ１）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。
Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を示す。保護基（Ｐ１及びＰ２）としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１年）に記載されているものを挙げることができる。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基のようなアリールメチル基もしくはベンゾイル基のようなアロイル基が挙げられる。
工程１
本工程は、一般式（ｉｉ）で示される、４位に脱離基（Ｌ１）を有し、窒素原子が保護基（Ｐ１）で保護されたピペリジン誘導体と、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、一般式（ｉｖ）で示される化合物を合成する工程である。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等を挙げることができる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができる。
反応温度は、冷却下〜加熱還流下に行なうことができ、加熱還流する温度は、溶媒によって異なる。具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
本工程で得られる一般式（ｉｖ）で示される化合物は、以下に記す別法を用いて合成することもできる。


上記式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｐ１、L１、Ｘ、Ｙ、は前述したものと同意義を示す。
工程１’
一般式（ｘ）で示される化合物と一般式（ｘｉ）で示される化合物から、上記式（ｉｖ）で示される化合物を合成する工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準ずる方法で達成できる。
工程１’’
上記式（ｉｖ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子である化合物は、上記式（ｘｉｉ）で示される化合物から、不活性溶媒中、光延反応を用いて合成することができる。
本反応に用いる不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応試薬としては、トリフェニルホスフィン等の有機リン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピぺリジンアミド等のジアゾ試薬が用いられ、好ましくは、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルが用いられる。
反応温度は、冷却下〜加熱還流下に行なうことができ、加熱還流する温度は、溶媒によって異なる。具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
工程１’’’
上記式（ｉｖ）で示される化合物のうち、Ｙが窒素原子である化合物は、上記式（ｘｉｖ）で示される窒素原子が保護基（Ｐ１）で保護された４−ピペリジノン誘導体から、不活性溶媒中、還元的アミノ化法を用いて合成することができる。
本反応に用いる不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が用いられるが、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。
反応温度は、冷却下〜加熱還流下に行なうことができ、加熱還流する温度は、溶媒によって異なる。具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
工程２
本工程は、一般式（ｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ１）を適当な方法で除去し、一般式（ｖ）で示す化合物又はその塩を得る工程である。
保護基の脱離方法は、採用した保護基の化学的性質により異なるが、例えば、アルカノイル基、あるいはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウム等のような水酸化アルカリ金属の塩基を使うことにより、脱保護できる。
また、ｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基の場合には、適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の混合物により除去できる。
また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のようなアリールメチル基の場合には、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することができる。
トリフェニルメチル基の場合は、例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去でき、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。
これらの反応は、不活性溶媒中において実施され、一般式（ｖ）で示される化合物を得ることができる 。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。
反応温度は、冷却下〜加熱還流下に行なうことができ、加熱還流する温度は、溶媒によって異なる。具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
工程３
本工程は、一般式（ｖ）で示される化合物又はその塩と、一般式（ｖｉ）で示されるアミノ基が保護基（Ｐ２）で保護されたアミノ酸誘導体とを、不活性溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
本工程の反応は、一般式（ｖｉ）で示されるアミノ酸誘導体を用いて、１）カルボキシル基を活性化し、反応性中間体に変換した後に縮合する方法、２）脱水縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
１）の反応性中間体の例としては、塩化チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化剤を用いて製造した酸ハロゲン化物、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、無水酢酸等を用いて製造した混合酸無水物、パラニトロフェノールのようなフェノール類と反応させて製造した活性エステル類等が挙げられる。
２）の脱水縮合剤の例としては、通常のペプチド合成において使用されるようなジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファイト（BOP）、１，１−カルボニルジイミダゾール（CDI）等が挙げられる。好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が用いられる。本反応においては、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）等の活性化剤を添加してもよい。
このような方法を用いて、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが用いられる。
反応温度は、冷却下〜加熱還流下に行なうことができ、加熱還流する温度は、溶媒によって異なる。具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
工程４
本工程は、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ２）を除去し、一般式（ｖｉｉｉ）で示す化合物またはその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程５
本工程は、一般式（ｖｉｉｉ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸との縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。

本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
＜製造法２＞
本製造法は、一般式（ｘｖｉ）で示される化合物から、一般式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物を経由し、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。


上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ２、Ｌ１、Ｘ、Ｙは前述したものと同意義を示す。
Ｐ3はアミノ基、またはヒドロキシ基の保護基を示す。保護基としては、Ｙが式ＮＲａで表される基の場合には、Ｐ２とＰ3が、共にアミノ基の保護基であることになるが、各々別々の基を示し、Ｐ３を除去する条件下でＰ２は安定に保持される基をそれぞれ選択する。
Ｙが酸素原子の場合には、例えば、アセチル基、アルカノイル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基、ベンジル基等のアリールメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基が用いられる。
工程６
本工程は、上記式（ｘｖｉ）で示されるピペリジン誘導体と上記式（ｖｉ）で示されるアミノ酸の縮合反応により、上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程７
本工程は、上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ3）を除去することにより、上記式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。
上記式（ｘｖｉｉ）でＹが式ＮＲａで表される基の場合、本工程は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
上記式（ｘｖｉｉ）でＹが酸素原子の場合は、保護基（Ｐ3）の脱離方法は、採用した保護基の化学的性質により異なるが、不活性溶媒中、例えば、アルカノイル基およびアロイル基等のアシル基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等の適当な塩基で加水分解することで除去できる。アリールメチル基の場合は、パラジウム炭素触媒を用いて、加水素分解することで除去できる。ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化水素酸塩を用いて処理することで除去できる。また、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等の場合は、酢酸、塩酸等により除去できる。
本工程の反応に用いる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、冷却下〜加熱還流下に行なうことができ、加熱還流する温度は、溶媒によって異なる。具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
工程８
本工程は、上記式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物またはその塩と、上記式（ｘｉ）で示される化合物の反応により、上記式（ｖｉｉｉ）で示される化合物を合成する工程である。
本工程の反応の反応条件は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。また、工程１’、あるいは工程１’’で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
上記式（ｖｉｉｉ）で示される化合物は、＜製造法１＞で用いたスキームに準じた方法で一般式（ｉ）で示される本発明の化合物へと変換することができる。
＜製造法３＞
本製造法は、一般式（ｘｉｘ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＸは前述したものと同意義を示す。
Ｐ１とＰ２は、共にアミノ基の保護基であるが、各々別々の基を示し、Ｐ１を除去する条件下でＰ２は安定に保持される基をそれぞれ選択する。
工程９
本工程は、一般式（ｘｉｘ）で示される１位の窒素原子が保護基（Ｐ１）で保護されたピペラジン誘導体と、一般式（ｖｉ）で示される化合物を反応させることによって、一般式（ｘｘ）で示される化合物を得る工程である。
本工程の反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１０
本工程は、一般式（ｘｘ）で示される化合物の保護基（Ｐ１）を適当な方法で除去し、一般式（ｘｘｉ）で示す化合物又はその塩を得る工程である。
本工程の反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１１
本工程は、一般式（ｘｘｉ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｘｘｉｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
本工程の反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１２
本工程は、一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ２）を除去し、一般式（ｘｘｉｖ）で示す化合物またはその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１３
本工程は、一般式（ｘｘｉｖ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。
本工程の反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
＜製造法４＞
本製造法は、一般式（ｘｉｘ）で示されるピペラジン誘導体から一般式（ｘｘｖｉ）で示される合成中間体を経由し、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｐ１及びＰ２は前述したものと同意義を示す。
工程１４
本工程は、一般式（ｘｉｘ）で示される化合物と一般式（ｘｘｉｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｘｖ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１５
本工程は、一般式（ｘｘｖ）で示されるピペラジン誘導体から、保護基（Ｐ１）を除去することにより、一般式（ｘｘｖｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
工程１６
本工程は、一般式（ｘｘｖｉ）で示される化合物またはその塩と一般式（ｉｉｉ）で示される化合物とから、一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
上記式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物は、＜製造法３＞で用いたスキームに準じた方法で一般式（ｉ）で示される本発明の化合物へと変換することができる。
上記の各反応終了後、得られた目的化合物は常法に従って、反応混合物から分離される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのように混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、濃縮することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
なお、＜製造例１＞から＜製造例９＞までの製造法で、出発原料又は副原料として使用される化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｉｘ）、及び（ｘｘｉｉ）は、いずれもそれ自体公知の化合物であるか、公知の方法に準じて反応することにより、容易に得られる化合物である。
本発明のN−サリチルアミノ酸誘導体は、優れた抗凝固作用を有するので、医薬、特に、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。より具体的には、血液凝固性疾患として、例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤を挙げることができる。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、または注射剤もしくは座剤等による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、希釈剤、賦形剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、湿潤剤等の薬学的に許容される添加剤から必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調整することができる。
その使用量は投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
２−ヒドロキシ−Ｎ−[(１Ｓ)−2−メチル−1−｛〔４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル]ベンズアミド
実施例１−１ [（Ｓ）−２−メチル−1−｛〔４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(500 mg, 2.61 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−L−バリン(567 mg, 2.61 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(600 mg, 3.13 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(423 mg, 3.13 mmol)、さらにＮ−メチルモルホリン (0.631 ml, 5.74 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、[（Ｓ）−２−メチル−1−｛〔４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(925 mg, 収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.52-4.50 (2H, m), 3.83-3.44 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.01-1.76 (5H, m), 1.46-1.38 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
実施例１−２ ２−ヒドロキシ−Ｎ−[(１Ｓ)−2−メチル−1−｛〔４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル]ベンズアミド
窒素気流下、[（Ｓ）−２−メチル−1−｛〔４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(925 mg, 2.37 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に濃塩酸 (4.0 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。減圧下、反応液を濃縮して（２Ｓ）−３−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(704 mg)を無色固体として得た。
窒素気流下、得られた化合物(200 mg, 0.613 mmol)とサリチル酸(93.0 mg, 0.674 mmol)の塩化メチレン溶液(3.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(141 mg, 0.736 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(99.0 mg, 0.736 mmol)、さらにトリエチルアミン (0.188 ml, 1.35 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製して、標記目的化合物(115 mg, 収率46 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.53-7.52 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7.27 (1H, m), 7.10 (2H, dd, J = 8.6, 3.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.85-6.82 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.3 Hz), 4.56-4.53 (1H, m), 3.90-3.54 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.14-2.10 (1H, m), 2.01-1.84 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1625, 1510, 1455, 1235;
MS (ESI, m/z): 433 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 433.2110 (Calcd for C24H30N2Na1O4: 433.2103)。
実施例２
〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２−１ 〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−クロロフェノキシピペリジン塩酸塩(910 mg, 3.67 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(876 mg, 4.03 mmol)より、〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 収率92 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.41-7.23 (2H, m), 7.07-6.83 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.53-4.48 (2H, m), 3.80-3.46 (4H, m), 2.00-1.78 (5H, m), 1.48-1.40 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 411 (M+H)+.
実施例２−２ 〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１−２と同様にして、〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 3.36 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.18 g)を無色固体として得た。得られた化合物(250 mg, 0.720 mmol)とサリチル酸(109 mg, 0.792 mmol)を縮合して、標記目的化合物(210 mg, 収率68 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.20 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.54-7.52 (1H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27-7.25 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.87-6.85 (3H, m), 5.06 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 4.59-4.52 (1H, m), 3.93-3.55 (4H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 2.00-1.83 (4H, m), 1.08 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1625, 1540, 1490, 1370, 1240;
MS (FAB, m/z): 431 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 453.1577 (Calcd for C23H27Cl1N2Na1O4: 453.1557)。
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例３−１ 〔（１Ｓ）−１−｛［４−(２−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、２−クロロフェノキシピペリジン塩酸塩(900 mg, 3.63 mmol)とN−(ｔ−ブトキシカルボニル)−L−バリン(867 mg, 3.99 mmol)より、〔（１Ｓ）−１−｛［４−(２−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 収率93 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.38 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.23-7.20 (1H, m), 6.95-6.93 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.66-4.62 (1H, m), 4.52-4.50 (1H, m), 3.97-3.95 (1H, m), 3.86-3.53 (3H, m), 1.97-1.82 (5H, m), 1.44-1.39 (9H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 411 (M+H)+.
実施例３−２ Ｎ−（１Ｓ）−１−｛［４−（２−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１−２と同様にして、〔（１Ｓ）−１−｛［４−(２−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 3.36 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル]−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.17 g)を無色固体として得た。得られた化合物(250 mg, 0.720 mmol)とサリチル酸(109 mg, 0.792 mmol)を縮合して、標記目的化合物(288 mg, 収率93 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.41-7.39 (2H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 6.99-6.92 (3H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 5.09-5.05 (1H, m), 4.68-4.66 (1H, m), 4.08-3.78 (2H, m), 3.73-3.56 (2H, m), 2.17-2.08 (1H, m), 2.05-1.85 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1625, 1540, 1480, 1370, 1245, 750;
MS (FAB, m/z): 431 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): calc. for C23H27Cl1N2Na1O4453.1557; found. 453.1559;
実施例４
Ｎ−（１Ｓ）−１−｛［４−（３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−１ ４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と３−フルオロフェノール(753 mg, 8.20 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.34 g, 8.94 mmol)のトルエン溶液(30 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの40％トルエン溶液(4.71 ml, 8.94 mmol)を加えて、90℃で、一晩撹拌した。反応液を減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (856 mg, 収率39 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70-6.60 (3H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 3.72-3.66 (2H, m), 3.36-3.33 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.46-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 296 (M+H)+.
実施例４−２ 〔（１Ｓ）−１−｛［４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(856 mg, 2.90 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(10 mL)に４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液(10 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応液を減圧下、濃縮して４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(568 mg)を無色固体として得た。
窒素気流下、得られた化合物(568 mg, 2.45 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(586 mg, 2.70 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、室温にて１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(564 mg, 2.94 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(397 mg, 2.94 mmol)、さらにＮ−メチルモルホリン (0.593 ml, 5.39 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、〔（１Ｓ）−１−｛［４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(967 mg, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.22 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 6.70-6.61 (3H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54-4.51 (2H, m), 3.83-3.47 (4H, m), 1.99-1.80 (5H, m), 1.45-1.43 (9H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 395 (M+H)+.
実施例４−３ Ｎ−（１Ｓ）−１−｛［４−（３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素気流下、〔（１Ｓ）−１−｛［４−(３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(967 mg, 2.45 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液(10 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。減圧下、反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル]−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(714 mg)を無色固体として得た。
窒素気流下、得られた化合物(250 mg, 0.756 mmol)とサリチル酸(157 mg, 1.13 mmol)の塩化メチレン溶液(4.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(217 mg, 1.13 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(153 mg, 1.13 mmol)、さらにトリエチルアミン (0.421 ml, 3.02 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製して、標記目的化合物(280 mg, 収率89 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.19 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.21 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 6.90-6.87 (1H, m), 6.72-6.62 (3H, m), 5.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.5 Hz), 4.60-4.56 (1H, m), 3.94-3.56 (4H, m), 2.14-2.09 (1H, m), 1.95-1.91 (4H, m), 1.06 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1615, 1590, 1490, 1265, 1135;
MS (FAB, m/z): 415 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 437.1837 （Calcd for C23H27F1N2Na1O4:437.1852）。
実施例５
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛[４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］ベンズアミド
実施例５−１ ４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と４−メトキシフェノール(1.02 g, 8.20 mmol)から、４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.89 g, 収率83 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.89-6.81 (4H, m), 4.35-4.29 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74-3.68 (2H, m), 3.32-3.26 (2H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 1.73-1.70 (2H, m), 1.48-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 308 (M+H)+.
実施例５−２ 〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.89 g, 6.15 mmol)から４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.34 g, 収率 89 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.34 g, 5.50 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.54 g, 7.10 mmol)を縮合して、〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(2.24 g, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.88-6.84 (4H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52-4.41 (2H, m), 3.78-3.74 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.66-3.43 (2H, m), 1.99-1.74 (5H, m), 1.45-1.42 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 407 (M+H)+.
実施例５−３ ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛[４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(2.24 g, 5.50 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−(４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.89 g)を無色固体として得た。得られた化合物(300 mg, 0.875 mmol)とサリチル酸(181 mg, 1.31 mmol)を縮合して、標記目的化合物(241 mg, 収率65 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.20 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89-6.82 (5H, m), 5.06 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.46-4.45 (1H, m), 3.87-3.52 (4H, m), 3.78 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.99-1.81 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1625, 1505, 1455, 1230, 1035;
MS (FAB, m/z): 427 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 449.2073 (Calcd for C24H30N2Na1O5:449.2052)。
実施例６
Ｎ−［(１Ｓ)−１−｛[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例６−１ ４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と４−ヒドロキシベンゾニトリル(977 mg, 8.20 mmol)から、４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.25 g, 収率100 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 3.72-3.66 (2H, m), 3.39-3.35 (2H, m), 1.97-1.91 (2H, m), 1.80-1.72 (2H, m), 1.47-1.45 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 303 (M+H)+.
実施例６−２ ［(１Ｓ)−１−｛[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.89 g, 6.15 mmol)から４−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(1.43 g, 収率 80 %)を黄白色固体として得た。得られた化合物(1.43 g, 5.97 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.43 g, 6.56 mmol)を縮合して、［(１Ｓ)−１−｛[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.28 g, 収率95 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.67-4.64 (1H, m), 4.50-4.48 (1H, m), 3.87-3.49 (4H, m), 2.05-1.81 (5H, m), 1.45-1.43 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 402 (M+H)+.
実施例６−３ Ｎ−［(１Ｓ)−１−｛[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［(１Ｓ)−１−｛[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.24 g, 5.50 mmol)から４−〔１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル〕オキシ〕ベンゾニトリル塩酸塩(1.89 g)を無色固体として得た。得られた化合物(300 mg, 0.875 mmol)とサリチル酸(181 mg, 1.31 mmol)を縮合して、標記目的化合物(241 mg, 収率65 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.15 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.51 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 6.97-6.96 (3H, m), 6.87-6.86 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.70-4.66 (1H, m), 3.95-3.58 (4H, m), 2.06-1.96 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 2225, 1635, 1605, 1505, 1255, 1040;
MS (FAB, m/z): 422 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 444.1914 (Calcd for C24H27N3Na1O4: 444.1899)。
実施例７
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例７−１ ４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン(1.12 g, 8.20 mmol)から、４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.38 g, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 3.73-3.66 (2H, m), 3.37 (2H, dq, J = 13.6 Hz, 3.8 Hz), 2.55 (3H, s), 1.97-1.92 (2H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.46-1.45 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 320 (M+H)+.
実施例７−２ 〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.38 g, 7.45 mmol)から１−〔４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル〕エタノン塩酸塩(1.42 g, 収率 74 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.42 g, 5.53 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.32 g, 6.08 mmol)を縮合して、〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(2.32 g, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.69-4.68 (1H, m), 4.51-4.49 (1H, m), 3.87-3.49 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.05-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 419 (M+H)+.
実施例７−３ Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−アセチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(2.32 g, 5.53 mmol)から１−｛４−［（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エタノン塩酸塩(1.95 g)を無色固体として得た。得られた化合物(369 mg, 1.04 mmol)とサリチル酸(215 mg, 1.55 mmol)を縮合して、標記目的化合物(249 mg, 収率55 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.95 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz), 7.54-7.52 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.28 (1H, m), 6.98-6.95 (3H, m), 6.88 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.74-4.69 (1H, m), 3.98-3.59 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.15-2.07 (1H, m), 2.05-1.88 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1635, 1600, 1455, 1250, 1170.
MS (FAB, m/z): 439 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 461.2069 (Calcd for C25H30N2Na1O5: 461.2052)。
実施例８
Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例８−１ ４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２−フルオロフェノール(919 mg, 8.20 mmol)から、４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.20 g, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.11-6.80 (4H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 3.77-3.71 (2H, m), 3.34-3.30 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.47-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 296 (M+H)+.
実施例８−２ [（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.20g, 7.45 mmol)から４−(２−フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.58 g, 収率 92 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.58 g, 6.82 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.32 g, 6.08 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.40 g, 収率89 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.12-6.93 (4H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.57-4.49 (2H, m), 3.86-3.45 (4H, m), 2.02-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 395 (M+H)+.
実施例８−３ Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.40 g, 6.08 mmol)から（２Ｓ）−１−〔４−(２−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(2.01 g)を無色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 1.06 mmol)とサリチル酸(220 mg, 1.59 mmol)を縮合して、標記目的化合物(382 mg, 収率87 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.20 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.27 (1H, m), 7.13-6.95 (5H, m), 6.87 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.08-5.06 (1H, m), 4.60-4.52 (1H, m), 3.81-3.66 (4H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.99-1.88 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1505, 1455, 1260, 750;
MS (FAB, m/z): 415 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 437.1842 (Calcd for C23H27F1N2Na1O4: 437.1852)。
実施例９
Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例９−１ ４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２−クロロ−４−フルオロフェノール(894 mg, 8.20 mmol)から、４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.46 g, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.13 (1H, dt, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz), 6.92-6.90 (2H, m), 4.45-4.40 (1H, m), 3.71-3.65 (2H, m), 3.42-3.38 (2H, m), 1.88-1.80 (4H, m), 1.47-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 330 (M+H)+.
実施例９−２ [（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.46g, 7.45 mmol)から４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.72 g, 収率 87 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.72 g, 6.46 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.54 g, 7.11 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.66 g, 収率96 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.15 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.94-6.91 (2H, m), 5.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.55-4.50 (2H, m), 3.94-3.49 (4H, m), 2.00-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.3 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 429 (M+H)+.
実施例 ９−３ Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.66 g, 6.08 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(2.27 g)を無色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 0.958 mmol)とサリチル酸(200 mg, 1.44 mmol)を縮合して、標記目的化合物(293 mg, 収率68 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.19 (1H, s), 7.54-7.51 (1H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 6.99-6.86 (4H, m), 5.08-5.06 (1H, m), 4.58-4.55 (1H, m), 4.04-3.59 (4H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.96-1.88 (4H, m), 1.06 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz), 0.98 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1490, 1255, 1190, 755;
MS (FAB, m/z): 449 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 471.1483 (Calcd for C23H26Cl1F1N2Na1O4: 471.1462)。
実施例１０
Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１０−１ ４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸(1.50 g, 7.45 mmol)と２，４−ジフルオロフェノール(1.07 g, 8.20 mmol)から、４−(２，４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (2.28 g, 収率98 %)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.99-6.75 (3H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.77-3.70 (2H, m), 3.31-3.28 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.46-1.45 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 314 (M+H)+.
実施例１０−２ [（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−(２，４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (2.28g, 7.28 mmol)から４−(２，４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.63 g, 収率 90 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.63 g, 6.53 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.56 g, 7.18 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.39 g, 収率89 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.12-6.95 (3H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.57-4.49 (2H, m), 3.86-3.45 (4H, m), 2.02-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, dd, J = 7.0, 3.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)+.
実施例１０−３ Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.39 g, 5.79 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(2.01 g)を無色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 1.00 mmol)とサリチル酸(200 mg, 1.44 mmol)を縮合して、標記目的化合物(282 mg, 収率65 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.18 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.34 (2H, m), 7.00-6.79 (5H, m), 5.06-5.05 (1H, m), 4.46-4.44 (1H, m), 3.88-3.53 (4H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 1.96-1.91 (4H, m), 1.05 (3H, t, J = 6.4 Hz), 0.97 (3H, t, J= 6.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1505, 1455, 1255, 1210;
MS (FAB, m/z): 433 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 455.1737 (Calcd for C23H26F2N2Na1O4: 455.1758)。
実施例１１
Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１１−１ ４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２，４−ジクロロフェノール(1.33 g, 8.20 mmol)から、４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.35 g, 収率91 %)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52-4.47 (1H, m), 3.68-3.61 (2H, m), 3.47-3.41 (2H, m), 1.91-1.77 (4H, m), 1.47-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 346 (M+H)+.
実施例１１−２ [（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.35g, 6.79 mmol)から４−(２，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.68 g, 収率 88 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.68 g, 4.85 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.16 g, 5.34 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.24 g, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.60-4.50 (2H, m), 3.82-3.53 (4H, m), 1.96-1.85 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 445 (M+H)+.
実施例１１−３ Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.16 g, 4.85 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.85 g)を無色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 0.917 mmol)とサリチル酸(191 mg, 1.38 mmol)を縮合して、標記目的化合物(268 mg, 収率63 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.42-7.39 (2H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 7.19 (1H, dt, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89-6.86 (2H, m), 5.08-5.04 (1H, m), 4.63-4.61 (1H, m), 3.90-3.52 (4H, m), 2.15-2.10 (1H, m), 1.98-1.85 (4H, m), 1.05 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1625, 1475, 1260, 755;
MS (FAB, m/z): 465 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 487.1180 (Calcd for C23H26Cl2N2Na1O4: 487.1167)。
実施例１２
Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１２−１ ４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.22 g, 6.07 mmol)と３，４−ジフルオロフェノール(790 mg, 6.07 mmol)から、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.69 g, 収率89 %)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.05 (1H, dd, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 6.74-6.72 (1H, m), 6.62-6.59 (1H, m), 4.38-4.34 (1H, m), 3.71-3.66 (2H, m), 3.36-3.31 (2H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.76-1.69 (2H, m), 1.47-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 313 (M+H)+.
実施例１２−２ [（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.69 g, 5.39 mmol)から４−(３，４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.23 g, 収率 92 %)を無色固体として得た。得られた化合物(1.23 g, 4.93 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.18 g, 5.42 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.03 g, 収率100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.07(1H, dd, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 6.75-6.72 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.51-4.43 (2H, m), 3.83-3.45 (4H, m), 2.01-1.77 (5H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)+.
実施例１２−３ Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(2.03 g, 4.92 mmol)から（２Ｓ）−１−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.72 g)を無色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 1.00 mmol)とサリチル酸(209 mg, 1.50 mmol)を縮合して、標記目的化合物(278 mg, 収率64 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.17 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.42-7.38 (1H, m), 7.29-7.27 (1H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J= 8.0 Hz, 1.2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.76-6.73 (1H, m), 6.65-6.60 (1H, m), 5.06 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.6 Hz), 4.50-4.47 (1H, m), 3.92-3.54 (4H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 1.97-1.86 (4H, m), 1.05 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1515, 1455, 1215, 1160;
MS (FAB, m/z): 433 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 455.1740 (Calcd for C23H26F2N2Na1O4: 455.1758)。
実施例１３
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１３−１ 〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(2.00g, 7.69 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.84 g, 8.46 mmol)を縮合して、〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル (3.00 g, 収率92 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.89-7.87 (2H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 5.36-5.33 (1H, m), 4.59-4.48 (2H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 3.49-3.47 (1H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 2.92-2.89 (1H, m), 1.97-1.59 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 423 (M+H)+.
実施例１３−２ Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、〔（１Ｓ）−１−｛[４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(3.00 g, 7.09 mmol)から（４−クロロフェニル）（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩(2.56 g)を無色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 0.974 mmol)とサリチル酸(203 mg, 1.46 mmol)を縮合して、標記目的化合物(269 mg, 収率62 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.19 (1H, s), 7.89 (2H, dd, J = 10.8 Hz, 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 8.2 Hz, 6.8 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.07-5.05 (1H, m), 4.59-4.53 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.56-3.46 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.03-2.93 (1H, m), 2.17-2.08 (1H, m), 2.04-1.64 (4H, m), 1.05 (3H, dd, J= 6.8 Hz, 2.8 Hz), 0.98 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 3.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1590, 1450, 1370, 1205;
MS (FAB, m/z): 443 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 465.1564 (Calcd for C24H27Cl1N2Na1O4: 465.1557)。
実施例１４
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド
（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(200 mg, 0.576 mmol)と６−フルオロサリチル酸(135 mg, 0.864 mmol)の塩化メチレン溶液(4.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(166 mg, 0.864 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(117 mg, 0.864 mmol)、さらにトリエチルアミン(0.321 ml, 2.30 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製して、標記目的化合物 (159 mg, 収率62 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 13.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 18.4 Hz, 8.0 Hz), 7.34-7.30 (1H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 6.86-6.85 (2H, m), 6.78 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 8.4 Hz), 5.11-5.07 (1H, m), 4.55-4.53 (1H, m), 3.92-3.53 (4H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 2.03-1.81 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1640, 1525, 1450, 1235, 1005;
MS (FAB, m/z): 449 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 471.1487 (Calcd for C23H26Cl1F1N2Na1O4: 471.1462)。
実施例１５
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩 (200 mg, 0.576 mmol)と５−フルオロサリチル酸(135 mg, 0.864 mmol)を縮合して、標記目的化合物(88.0 mg, 収率34 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.87 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.84-7.65 (1H, m), 7.22-7.21 (3H, m), 7.07-7.00 (1H, m), 6.82-6.80 (3H, m), 4.94 (1H, dd, J = 14.8 Hz, 8.0 Hz), 4.56-4.47 (1H, m), 3.97-3.55 (4H, m), 2.20-1.80 (5H, m), 1.00-0.98 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1620, 1545, 1490, 1240, 825;
MS (FAB, m/z): 449 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 471.1486 (Calcd for C23H26Cl1F1N2Na1O4: 471.1462)。
実施例１６
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(200 mg, 0.576 mmol)と4-フルオロサリチル酸(135 mg, 0.864 mmol)を縮合して、標記目的化合物(160 mg, 収率62 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.54 (1H, s), 7.56-7.51 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz), 6.57 (1H, td, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz), 4.57-4.54 (1H, m), 3.94-3.56 (4H, m), 2.17-1.83 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1490, 1370, 1240, 825;
MS (FAB, m/z): 449 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 471.1481 (Calcd for C23H26Cl1F1N2Na1O4: 471.1462)。
実施例１７
酢酸５−フルオロ−２−（｛１−〔Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−バリル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンジル
実施例１７−１ ４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.40 g, 8.20 mmol)から、４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル(2.39 g, 収率91 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.52-7.49 (1H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 4.3 Hz), 4.52-4.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.66-3.60 (2H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 1.91-1.78 (4H, m), 1.49-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 354 (M+H)+。
実施例１７−２ 酢酸２−（｛１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロベンジル
窒素気流下、４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (1.59 g, 4.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml)に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.990 mol/l, 13.6 ml, 13.5 mmol)をゆっくり滴下して、０℃にて1時間撹拌した。反応終了後、ロシェル塩の水溶液、酢酸エチルを順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−(４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (1.13 g, 収率77 %)を無色油状物質として得た。
窒素気流下、得られた化合物(350 mg, 1.08 mmol)のピリジン溶液(5.0 ml)に無水酢酸(0.304 ml, 3.24 mmol)を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下、濃縮して４−〔２−（アセトキシメチル）−４−フルオロフェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (396 mg)を無色油状物質として得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
実施例４−２と同様にして、得られた化合物(396 mg, 1.08 mmol)から酢酸５−フルオロ−２−〔（ピペリジン−４−イル）オキシ〕ベンジル塩酸塩(328 mg)を無色固体として得た。
窒素気流下、得られた化合物(328 mg, 1.08 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(352 mg, 1.62 mmol)を縮合して、酢酸２−（｛１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロベンジル(475 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.08 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.9 Hz), 6.99-6.96 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.58-4.48 (2H, m), 3.88-3.48 (4H, m), 2.11 (3H, s), 1.99-1.81 (5H, m), 1.47-1.44 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 467 (M+H)+.
実施例１７−３ 酢酸５−フルオロ−２−（｛１−〔Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−バリル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンジル
実施例４−３と同様にして、酢酸２−（｛１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロベンジル(475 mg, 1.02 mmol)から酢酸５−フルオロ−２−〔（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ〕ベンジル塩酸塩(410 mg)を無色固体として得た。得られた化合物(183 mg, 0.454 mmol)と４−フルオロサリチル酸(106 mg, 0.681 mmol)を縮合して、標記目的化合物(110 mg, 収率48 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.54-12.53 (1H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.10-7.07 (1H, m), 7.01-6.94 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 10.4 Hz, 2.4 Hz), 6.62-6.57 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.04 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 3.85-3.67 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.97-1.90 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1740, 1615, 1495, 1220;
MS (ESI, m/z): 527 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 527.1968 (Calcd for C26H30F2N2Na1O6: 527.1969)。
実施例１８
４−フルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸５−フルオロ−２−（｛１−〔Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−バリル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンジル(65.0 mg, 0.129 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml)に、２規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0 ml)を加え、室温にて一晩反応させた。反応液を氷冷下、２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して標記目的化合物(59.0 mg, 収率100 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.52 (1H, brs), 7.53-7.51 (1H, m), 7.27-7.26 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.93 (1H, ddd, J = 16.4 Hz, 8.0 Hz, 2.8 Hz), 6.82-6.79 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J= 10.4 Hz, 2.0 Hz), 6.57-6.56 (1H, m), 5.03 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz), 4.71-4.67 (2H, m), 4.59-4.55 (1H, m), 3.79-3.66 (4H, m), 2.26-1.73 (5H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3370, 2965, 1625, 1490, 1260, 1195;
MS (ESI, m/z): 585 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 485.1872 (Calcd for C24H28F2N2Na1O5: 485.1864)。
実施例１９
４−フルオロ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−｛[４−(４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１９−１ ４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２−ブロモ−４−フルオロフェノール(1.57 g, 8.20 mmol)から、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.45 g, 収率88 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.31-7.27 (1H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.91-6.86 (1H, m), 4.47-4.43 (1H, m), 3.69-3.62 (2H, m), 3.47-3.44 (2H, m), 1.91-1.78 (4H, m), 1.47-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 374 (M+H)+.
実施例１９−２ ４−〔４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(910 mg, 3.67 mmol)とモルホリン(0.0700 ml, 0.801 mmol)のトルエン溶液(5.0 ml)に、室温にてナトリウムｔ−ブトキシド(77.0 mg, 0.801 mmol)、２，２‘−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル(200 mg, 0.320 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(61.0 mg, 0.107 mmol)を順次加えて、10時間加熱還流した。反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−〔４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(154 mg, 収率76 %)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.83-6.80 (1H, m), 6.63-6.61 (2H, m), 4.47-4.42 (1H, m), 3.84 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.73-3.67 (2H, m), 3.35-3.31 (2H, m), 3.08 (4H, t, J = 4.7 Hz), 1.91-1.84 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.51-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 381 (M+H)+.
実施例１９−３ 〔(１Ｓ)−１−｛[４−(４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−〔４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(154 mg, 0.405 mmol)から４−[５−フルオロ−２−(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]モルホリン塩酸塩(128 mg, 収率100 %)を無色固体として得た。得られた化合物(128 mg, 0.405 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(132 mg, 0.607 mmol)を縮合して、〔(１Ｓ)−１−｛[４−(４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(199 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.85-6.81 (1H, m), 6.66-6.62 (2H, m), 5.35 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.53-4.51 (2H, m), 3.85-3.43 (4H, m), 3.84 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.7 Hz), 1.99-1.76 (5H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J= 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 480 (M+H)+.
実施例１９−４ ４−フルオロ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−｛[４−(４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、〔(１Ｓ)−１−｛[４−(４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(195 mg, 0.405 mmol)から(２Ｓ)−１− [４−(４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(223 mg)を無色固体として得た。得られた化合物(112 mg, 0.269 mmol)と４−フルオロサリチル酸(63.0 mg, 0.403 mmol)を縮合して、標記目的化合物(81.0 mg, 収率58 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.54 (1H, brs), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85-6.83 (1H, m), 6.68-6.63 (3H, m), 6.61-6.57 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.59-4.55 (1H, m), 3.89-3.83 (6H, m), 3.73-3.52 (2H, m), 3.10-3.07 (4H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 1.96-1.81 (4H, m), 1.05 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, dd, J = 11.2 Hz, 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1735, 1620, 1500, 1215, 980;
MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.2301 (Calcd for C27H33F2N3Na1O5: 540.2286)。
実施例２０
４−フルオロ−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−１−メチル−２−オキソエチル}−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２０−１ Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(463 mg, 2.00 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニン(416 mg, 2.20 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(683 mg, 収率93 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.87 (2H, m), 5.56(1H, d, J = 6.6 Hz), 4.65 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.09-3.36 (4H, m), 2.00-1.74 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 367 (M+H)+。
実施例２０−２ ４−フルオロ−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−１−メチル−２−オキソエチル}−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(111 mg, 0.300 mmol)から、（２Ｓ）−1−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩(100 mg)を白色固体として得た。得られた化合物 (185 mg, 0.611 mmol)と４−フルオロサリチル酸(143 mg, 0.917 mmol)を縮合して、標記目的化合物(106 mg, 収率43 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.04-6.97 (2H, m), 6.89-6.88 (2H, m), 6.65 (1H, dt, J = 10.2 Hz, 2.4 Hz), 6.59-6.56 (1H, m), 5.08-5.01 (1H, m), 4.56-4.48 (1H, m), 3.94-3.47 (4H, m), 1.92 (4H, ttd, J= 27.5 Hz, 9.2 Hz, 4.5 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3290, 2960, 1625, 1505, 1210;
MS (ESI, m/z): 527 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 527.1459 (Calcd for C21H22F2N2Na1O4: 527.1445)。
実施例２１
４−フルオロ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−（｛４−〔(５−フルオロキノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２１−１ ４−〔(５−フルオロ-キノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(740 mg, 3.68 mmol)と５−フルオロキノリン−８−オール(600 mg, 3.68 mmol)から、４−〔(５−フルオロ-キノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.14 g, 収率90 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.99 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 4.9 Hz), 4.72-4.67 (1H, m), 3.95 (2H, br s), 3.22-3.17 (2H, m), 2.09-2.05 (2H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.47-1.45 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 347 (M+H)+.
実施例２１−２ 〔(１Ｓ)−１−（｛４−〔(５−フルオロキノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−〔(５−フルオロ-キノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.14 g, 3.29 mmol)から５−フルオロ−８−〔(ピペリジン−４−イル)オキシ〕キノリン塩酸塩(1.02 g)を無色固体として得た。得られた化合物(720 mg, 2.26 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(588 mg, 2.71 mmol)を縮合して、〔(１Ｓ)−１−（｛４−〔(５−フルオロキノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(772 mg, 収率77 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.99 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz), 7.17-7.06 (2H, m), 5.38-5.36 (1H, m), 4.82-4.80 (1H, m), 4.55-4.52 (1H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 2.18-1.93 (5H, m), 1.45-1.45 (9H, m), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 445 (M+H)+.
実施例２１−３ ４−フルオロ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−（｛４−〔(５−フルオロキノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、〔(１Ｓ)−１−（｛４−〔(５−フルオロキノリン−８−イル)オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(772 mg, 1.73 mmol)から（２Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(725 mg)を無色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.478 mmol)と４−フルオロサリチル酸(112 mg, 0.717 mmol)を縮合して、標記目的化合物(196 mg, 収率85 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.99-8.97 (1H, m), 8.43-8.39 (1H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 7.29-7.27 (1H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 6.66 (1H, dt, J = 10.2 Hz, 2.8 Hz), 6.59 (1H, td, J = 8.4Hz, 2.4 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.89-4.83 (1H, m), 4.10-4.01 (1H, m), 3.68-3.51 (2H, m), 3.21-3.18 (1H, m), 2.17-2.02 (5H, m), 1.05 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz), 0.97 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1630, 1475, 1255;
MS (ESI, m/z): 584 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 584.2063 (Calcd for C26H28F2N3O4: 584.2047)。
実施例２２
４−フルオロ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−（{４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}カルボニル）−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２２−１ ４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル (350 mg, 0.935 mmol)と１−メチル−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(233 mg, 1.12 mmol)の１，２−ジメトキシエタン−水の混合溶液(5.0 ml, 4:1, v/v)に、炭酸カリウム(775 mg, 5.61 mmol)、テトラキス(トリフェニルフホスフィン)パラジウム(108 mg, 0.0935 mmol)を順次加えて、加熱還流にて一晩撹拌した。反応液終了後、反応液を室温まで冷却し、凍り水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (253 mg, 収率72 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.20-7.16 (1H, m), 6.91-6.83 (2H, m), 4.45-4.43 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.74-3.72 (2H, m), 3.28-3.21 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 1.74-1.69 (2H, m), 1.47-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 376 (M+H)+.
実施例２２−２ 〔(１Ｓ)−１−（{４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}カルボニル）−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸ｔ−ブチル(253 mg, 0.674 mmol)から４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(210 mg, 収率100 %)を無色固体として得た。得られた化合物(210 mg, 0.674 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(176 mg, 0.809 mmol)を縮合して、〔(１Ｓ)−１−（{４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}カルボニル）−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(158 mg, 収率49 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.20-7.15 (1H, m), 6.91-6.84 (2H, m), 5.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.53-4.47 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.79-3.60 (2H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 2.05-1.80 (5H, m), 1.45-1.42 (9H, m), 0.96 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 475 (M+H)+.
実施例２２−３ ４−フルオロ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−（{４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}カルボニル）−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、〔(１Ｓ)−１−（{４−[４−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}カルボニル）−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(158 mg, 0.333 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−〔４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(137 mg)を無色固体として得た。得られた化合物(70.0 mg, 0.170 mmol)と４−フルオロサリチル酸(40.0 mg, 0.256 mmol)を縮合して、標記目的化合物(27.0 mg, 収率31 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.52 (1H, s), 7.87-7.81 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.0 Hz), 7.23-7.16 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 6.66 (1H, dt, J = 10.2 Hz, 2.0 Hz), 6.61-6.57 (1H, m), 5.03-5.01 (1H, m), 4.58-4.51 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.85-3.45 (4H, m), 2.12-1.81 (5H, m), 1.03 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 3.4 Hz), 0.96 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1625, 1500, 1215, 980.
MS (ESI, m/z): 535 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 535.2112 (Calcd for C27H30F2N4Na1O4: 535.2132)。
実施例２３
４−フルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２３−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(510 mg, 2.20 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(478 mg, 2.20 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(745 mg, 収率86 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.01-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52-4.45 (2H, m), 3.82-3.45 (4H, m), 2.05-1.76 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)+。
実施例２３−２ ４−フルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(745 mg, 1.89 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(550 mg, 70 %)を無色油状物として得た。得られた化合物(100 mg、0.340 mmol)と４−フルオロサリチル酸(80.0 mg, 0.510 mmol)を縮合して、標記目的化合物(100 mg, 収率68 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.53 (1H, s), 7.54-7.50 (1H, m), 7.30-7.29 (1H, m), 7.00-6.98 (2H, m), 6.88-6.86 (2H, m), 6.65 (1H, d, J= 10.2 Hz), 6.57 (1H, td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz), 4.51-4.49 (1H, m), 3.90-3.54 (4H, m), 2.17-2.06 (1H, m), 2.02-1.83 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1505, 1210;
MS (ESI, m/z): 455 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 455.1761 (Calcd for C23H26F2N2Na1O4: 455.1758)。
実施例２４
４−フルオロ-Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２４−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(463 mg, 2.00 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(407 mg, 2.00 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(703 mg, 収率92 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.59 (1H, m), 4.47 (1H, m), 3.83-3.38 (4H, m), 1.70-1.63 (4H, m), 1.63-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)+。
実施例２４−２ ４−フルオロ-Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(703 mg, 1.80 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(535 mg)を白色固体として得た。得られた化合物 (100 mg, 0.316 mmol)と４−フルオロサリチル酸(72.0 mg, 0.473 mmol)を縮合して、標記目的化合物(61.0 mg, 収率46 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.56-7.53 (2H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.88-6.87 (2H, m), 6.64 (1H, dt, J= 10.2 Hz, 2.4 Hz), 6.57-6.55 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.91-3.49 (4H, m), 2.04-1.81 (4H, m), 1.73-1.70 (2H, m), 0.98 (3H, td, J= 7.6 Hz, 1.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1505, 1210.
MS (ESI, m/z): 441 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 441.1625 (Calcd for C22H24F2N2Na1O4: 441.1601)。
実施例２５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２５−１ ｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(2.00 g, 8.63 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル酢酸(1.86 g, 8.63 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(3.06 g, 収率90 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 8.6Hz, 4.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.54-4.42 (2H, m), 3.84-3.44 (4H, m), 2.08-1.74 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.16-1.03 (1H, m), 0.58-0.31 (4H, m).
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)+。
実施例２５−２ Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(3.06 g, 7.80 mmol)から、（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−２−オキソエタナミン塩酸塩(2.00 g, 収率88 %)を無色油状物として得た。得られた化合物 (100 mg, 0.304 mmol)と４−フルオロサリチル酸(71.0 mg, 0.456 mmol)を縮合して、標記目的化合物(47.0 mg, 収率36 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.50-7.48 (2H, m), 7.02-6.97 (2H, m), 6.88-6.86 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J= 10.2 Hz, 2.4 Hz), 6.59-6.54 (1H, m), 4.94-4.92 (1H, m), 4.52-4.50 (1H, m), 3.89-3.55 (4H, m), 2.04-1.84 (4H, m), 1.28-1.26 (1H, m), 0.65-0.44 (4H, m).
IR (KBr) cm-1: 2955, 1630, 1505, 1205.
MS (ESI, m/z): 453 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 453.1622 (Calcd for C23H24F2N2Na1O4: 453.1601)。
実施例２６
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、４−〔１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル〕オキシ〕ベンゾニトリル塩酸塩(120 mg, 0.355 mmol)と４−フルオロサリチル酸(83.0 mg, 0.533 mmol)を縮合して、標記目的化合物(77.0 mg, 収率49 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.62-7.60 (2H, m), 7.52-7.50 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98-6.96 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.4 Hz), 6.61-6.58 (1H, m), 5.05 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.70-4.67 (1H, m), 3.97-3.58 (4H, m), 2.15-1.87 (5H, m), 1.05 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 0.98 (3H, dd, J= 6.8 Hz, 2.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 2225, 1605, 1505, 1255.
MS (ESI, m/z): 462 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 462.1817 (Calcd for C24H26F1N3Na1O4: 462.1805)。
実施例２７
４−フルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２７−１ ２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル
実施例４−２と同様にして、４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.20 g, 3.40 mmol) から５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル塩酸塩(985 mg, 収率100 %)を無色固体として得た。得られた化合物(985 mg, 3.40 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.02 g, 4.07 mmol)を縮合して、２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル(1.49 g, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.53 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 3.0 Hz), 7.35-7.32 (5H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.10-5.09 (2H, m), 4.62-4.55 (2H, m), 4.01-3.98 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.88-3.53 (3H, m), 1.93-1.89 (5H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 487 (M+H)+。
実施例２７−２ ｛（１Ｓ）−１−[（４−｛２−[（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−４−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル(1.23 g, 2.53 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 ml)に、２規定水酸化ナトリウム水溶液(30 ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して２−（｛１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロ安息香酸(840 mg)を得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
得られた化合物(840 mg, 1.78 mmol)とアセトヒドラジド(198 mg, 2.67 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(512 mg, 2.67 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(361 mg, 2.67 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、Ｓｉ、２５＋Ｍ）で精製し、｛（１Ｓ）−１−[（４−｛２−[（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−４−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(854 mg, 収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 10.82-10.74 (1H, m), 9.33-9.23 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 7.35-7.33 (5H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.67 (1H, m), 5.11-5.10 (2H, m), 4.73-4.70 (1H, m), 4.58-4.56 (1H, m), 4.11-3.95 (2H, m), 3.55-3.46 (2H, m), 2.12 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.97-1.79 (5H, m), 1.01 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, t, J = 6.6 Hz)。
実施例２７−３ [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、｛（１Ｓ）−１−[（４−｛２−[（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−４−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(420 mg, 0.795 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(420 mg, 0.874 mmol)、トリエチルアミン(0.244 ml, 1.75 mmol)を加え、室温にて一晩反応させた。反応液を氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、Ｓｉ、２５＋Ｍ）で精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル(227 mg, 収率56 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.69-7.63 (1H, m), 7.36-7.31 (5H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.09 (2H, s), 4.72-4.67 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.7 Hz), 4.07-3.49 (4H, m), 2.60 (3H, s), 1.97-1.91 (5H, m), 0.99 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz)。
実施例２７−４ ４−フルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル(464 mg, 0.909 mmol)のメタノール溶液(10 ml)に、5%パラジウム炭素(193 mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン(334 mg, 収率98 %)を白色結晶として得た。
得られた化合物(165 mg, 0.438 mmol)と４−フルオロサリチル酸(103 mg, 0.657 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(126 mg, 0.657 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(89.0 mg, 0.657 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製して、標記目的化合物(90.0 mg, 収率40 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.21-7.19 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 2.4 Hz), 6.58 (1H, td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.77-4.74 (1H, m), 4.17-3.52 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.16-1.86 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1630, 1500, 1260.
MS (ESI, m/z): 537 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 537.1935 (Calcd for C26H28F2N4Na1O5: 537.1925)。
実施例２８
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(150 mg, 0.510 mmol)と４−メトキシサリチル酸(129 mg, 0.764 mmol)を縮合して、標記目的化合物(244 mg, 収率98 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.03-6.92 (3H, m), 6.85-6.82 (2H, m), 6.42-6.38 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 3.83-3.49 (4H, m), 3.78 (3H, s), 2.07-2.02 (1H, m), 1.95-1.77 (4H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1630, 1505, 1210.
MS (ESI, m/z): 467 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 467.1970 (Calcd for C24H29F1N2Na1O5: 467.1958)。
実施例２９
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(150 mg, 0.510 mmol)と４−ニトロサリチル酸(140 mg, 0.764 mmol)を縮合して、標記目的化合物(226 mg, 収率97 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.42 (1H, s), 7.77-7.61 (4H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.02-5.00 (1H, m), 4.51-4.46 (1H, m), 3.94-3.52 (4H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 1.97-1.85 (4H, m), 1.03 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1620, 1530, 1505, 1350, 1210.
MS (ESI, m/z): 482 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 482.1721 (Calcd for C23H26F1N3Na1O6: 482.1703)。
実施例３０
４−シアノ−Ｎ−〔(１Ｓ)−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(49.0 mg, 0.298 mmol)と４−シアノサリチル酸(88.0 mg, 0.298 mmol)を縮合して、標記目的化合物(30.0 mg, 収率23 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.40 (1H, brs), 7.82-7.73 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 1.6 Hz), 7.11-7.09 (1H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 5.03-5.01 (1H, m), 4.53-4.49 (1H, m), 3.98-3.57 (4H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.97-1.84 (4H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 2235, 1620, 1505, 1205, 830.
MS (ESI, m/z): 440 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 440.1960 (Calcd for C24H27F1N3O4: 440.1985)。
実施例３１
３−フルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(150 mg, 0.510 mmol)と３−フルオロサリチル酸(119 mg, 0.764 mmol)を縮合して、標記目的化合物(169 mg, 収率77 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36-7.30 (2H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.90-6.78 (3H, m), 5.05 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 3.90-3.53 (4H, m), 2.13-2.10 (1H, m), 1.96-1.86 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1505, 1460, 1210.
MS (ESI, m/z): 433 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 433.1953 (Calcd for C23H27F2N2O4: 433.1938)。
実施例３２
４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(150 mg, 0.510 mmol)と４，５−ジフルオロサリチル酸(107 mg, 0.764 mmol)を縮合して、標記目的化合物(105 mg, 収率46 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.98-7.82 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 7.04-6.97 (2H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 6.72-6.63 (1H, m), 4.96-4.89 (1H, m), 4.58-4.48 (1H, m), 4.04-3.60 (4H, m), 2.26-1.87 (5H, m), 1.05-1.01 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3250, 2965, 1625, 1505, 1250.
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 451.1863 (Calcd for C23H26F3N2O4: 451.1844)。
実施例３３
３，４−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(150 mg, 0.510 mmol)と３，４−ジフルオロサリチル酸(107 mg, 0.764 mmol)を縮合して、標記目的化合物(203 mg, 収率88 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.68 (1H, s), 7.39 (1H, t, J= 8.4 Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 7.03-6.96 (2H, m), 6.89-6.87 (2H, m), 6.68-6.66 (1H, m), 5.04 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.53-4.50 (1H, m), 3.92-3.54 (4H, m), 2.18-1.85 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3265, 2970, 1620, 1505, 1455, 1365, 1210, 1050.
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 451.1864 (Calcd for C23H26F3N2O4: 451.1844)。
実施例３４
４−フルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例３４−１ ４−｛（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン(1.00 g, 8.84 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(90 ml)に、室温にて４−［（メタンスルホニル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸t−ブチルエステル(2.96 g, 10.6 mmol)と炭酸カリウム(2.69 g, 19.5 mmol)を加え、７５℃にて６．５時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔブチル (1.46 g, 収率48%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 5.16-5.10 (1H, m), 3.80-3.74 (2H, m), 3.30-3.24 (2H, m), 1.99-1.94 (2H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 241 (M-tBu+H)+。
実施例３４−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.46 g, 4.93 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.92 g, 収率99 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.97-7.95 (1H, m), 7.34 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 7.4 Hz, 3.1 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.1 Hz, 2.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.6 Hz), 3.98-3.42 (4H, m), 2.09-1.71 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+。
実施例３４−３ （２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.92 g, 4.85 mmol) のエタノール溶液(10 ml)に、０℃にて濃塩酸(5.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。溶媒を減圧下、留去して（２Ｓ）−１−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(1.93 g, 収率 100%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.42 (4H, brs), 7.99 (1H, brs), 7.46 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 5.33 (1H, brs), 4.48 (1H, brs), 4.09-3.41 (4H, m), 2.26-1.83 (5H, m), 1.18-1.10 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+。
実施例３４−４ ４−フルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、 （２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(120 mg, 0.326 mmol)と４−フルオロサリチル酸(76.0 mg, 0.489 mmol)を縮合して、標記目的化合物(45.0 mg, 収率32 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.56 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 3.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz), 7.39-7.32 (2H, m), 6.73-6.65 (2H, m), 6.61-6.56 (1H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 5.08-5.03 (1H, m), 4.02-3.51 (4H, m), 2.18-1.99 (3H, m), 1.93-1.79 (2H, m), 1.06 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3270, 2965, 1615, 1480, 1230.
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 434.1864 (Calcd for C22H26F2N3O4: 434.1891)。
実施例３５
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]ベンズアミド
実施例３５−１ ［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 10.0 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(1.89 g, 10.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.30 g, 12.0 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(1.84 g, 12.0 mmol)、さらにトリエチルアミン(1.21 ml, 12.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル (2.02 g, 収率74 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 5.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.64 (1H, m), 4.15-3.66 (3H, m), 3.40-3.14 (2H, m), 1.99-1.84 (2H, m), 1.71-1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 and 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 273 (M+H)+。
実施例３５−２ [（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.32 g, 4.85 mmol)と４−（トリフルオロメトキシ）フェノール(950 mg, 5.33 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]カルバミン酸ｔ−ブチル(824 mg, 収率39 %)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J= 9.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.65 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.88-3.38 (4H, m), 2.28-1.44 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 and 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 433 (M+H)+。
実施例３５−３ ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルから、（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロパン−２−アミン塩酸塩を得た。得られた化合物(120 mg, 0.325 mmol)と４−フルオロサリチル酸(76.0 mg, 0.488 mmol)を縮合して、標記目的化合物(73.0 mg, 収率48 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.60 (1H, s), 7.72-7.71 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.94-6.90 (2H, m), 6.64 (1H, dt, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz), 6.56 (1H, td, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.07-5.01 (1H, m), 4.58 (1H, tt, J = 10.6 Hz, 3.6 Hz), 3.96-3.48 (4H, m), 2.03-1.83 (4H, m), 1.46 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3290, 2935, 1635, 1505, 1240;
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 471.1544 (Calcd for C22H23F4N2O5: 471.1543)。
実施例３６
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例３６−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(580 mg, 2.30 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(500 mg, 2.30 mmol)から、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(948 mg, 収率 100 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz)δ: 8.14-8.11 (1H, m), 7.57 (1H, dt, J = 7.1 Hz, 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.34-5.28 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 5.9 Hz), 3.98-3.73 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 2.10-1.73 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2965, 1700, 1635, 1595, 1470, 1430, 1365, 1305.
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)+。
実施例３６−２ ３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−２と同様にして、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(948 mg, 2.21 mmol)から、(２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(734 mg, 収率 91 %)をアモルファスとして得た。得られた化合物 (70.0 mg, 0.200 mmol)と４−フルオロサリチル酸(47.0 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(30.0 mg, 収率36 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.56 (1H, s), 8.13 (1H, t, J= 4.4 Hz), 7.60-7.57 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 6.0 Hz), 7.29-7.27 (1H, m), 6.89-6.86 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 6.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz), 6.58 (1H, td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.36-5.32 (1H, m), 5.07-5.04 (1H, m), 4.00-3.51 (4H, m), 2.05-1.92 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3265, 2965, 1615, 1470, 1270.
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 416.1997 (Calcd for C22H27F1N3O4: 416.1985)。
実施例３７
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例１４と同様にして、 (２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(70.0 mg, 0.200 mmol)と３，４−ジフルオロサリチル酸(52.0 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(62.0 mg, 収率71 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.70 (1H, brs), 8.14-8.13 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.88-6.87 (1H, m), 6.72-6.67 (2H, m), 5.35-5.34 (1H, m), 5.07-5.06 (1H, m), 3.98-3.52 (4H, m), 2.07-1.87 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3275, 2965, 1620, 1470, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 434.1901 (Calcd for C22H26F2N3O4: 434.1891)。
実施例３８
３，４−ジフルオロ-Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、 （２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(145 mg, 0.394 mmol)と３，４−ジフルオロサリチル酸(103 mg, 0.591 mmol)を縮合して、標記目的化合物(32.0 mg, 収率18 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.96 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 3.2 Hz), 7.38-7.27 (3H, m), 6.69-6.67 (2H, m), 5.27-5.24 (1H, m), 5.06-5.02 (1H, m), 4.01-3.46 (4H, m), 2.17-1.77 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3265, 2965, 1615, 1480, 1280, 1045;
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): calc. for C22H25F3N3O4452.1797; found. 452.1790;
実施例３９
４，５−ジフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(145 mg, 0.394 mmol)と４，５−ジフルオロサリチル酸(103 mg, 0.591 mmol)を縮合して、標記目的化合物(62.0 mg, 収率35 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.29 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 2.8 Hz), 7.37-7.24 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 6.8 Hz), 6.72-6.69 (1H, m), 5.26-5.24 (1H, m), 5.02 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 5.6 Hz), 4.00-3.51 (4H, m), 2.14-1.80 (5H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3260, 2970, 1615, 1480, 1370, 1230, 1040.
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 452.1788 (Calcd for C22H25F3N3O4: 452.1797)。
実施例４０
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４０−１ ３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸
窒素気流下、２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸(3.88 g, 20.0 mmol)を１，３−ジメチルイミダゾリン−２−オン（40 ml）に溶解し、水酸化ナトリウム(3.23 g, 80.0 mmol)を加えて、130℃にて一晩撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、 ２５＋Ｍ）で精製し、３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(2.60 g, 収率68 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.05 (1H, brs), 7.59-7.51 (1H, m).
MS (EI, m/z): 192 (M+).
実施例４０−２ ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例１４と同様にして、３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(147 mg, 0.764 mmol)と（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン(150 mg, 0.510 mmol)を縮合して、標記目的化合物(100 mg, 収率42 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.47 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 6.91-6.89 (2H, m), 4.90-4.85 (1H, m), 4.59-4.48 (1H, m), 4.07-3.59 (4H, m), 2.25-1.90 (5H, m), 1.03-0.99 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3265, 2965, 1620, 1505, 1455, 1215;
MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 469.1751 (Calcd for C23H25F4N2O4: 469.1750)。
実施例４１
３， ５−ジフルオロ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４１−１ ３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
窒素気流下、２−ブロモ−４， ６−ジフルオロフェノール(2.00 g, 9.57 mmol)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液(25 ml)に、トリエチルアミン(1.98 ml, 19.1 mmol)、メタノール(7.76 ml, 191 mmol)、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.06 g, 1.91 mmol) 、酢酸パラジウム (214 mg, 0.957 mmol)を加えて、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、0℃の水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.43 g, 収率80 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 10.57 (1H, s), 7.34-7.33 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 3.99 (3H, s).
実施例４１−２ ３，５−ジフルオロ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.43 g, 7.60 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を氷冷下、２規定塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下、濃縮して３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(1.29 g, 収率98 %)を白色固体として得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
実施例１４と同様にして、３， ５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(133 mg, 0.764 mmol)と（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン(150 mg, 0.510 mmol)を縮合して、標記目的化合物(148 mg, 収率65 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.01 (1H, brs), 8.06-8.04 (1H, m), 7.03-6.90 (4H, m), 6.86-6.84 (2H, m), 4.93-4.86 (1H, m), 4.52-4.45 (1H, m), 4.00-3.53 (4H, m), 2.23-1.82 (5H, m), 1.01-0.96 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3275, 2965, 1620, 1505, 1475, 1205.
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 451.1851 (Calcd for C23H26F3N2O4: 451.1844)。
実施例４２
３，４−ジフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４２−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、２−クロロ−５−フルオロピリミジン(452 mg, 3.66 mmol)とＮ−｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.32 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、０℃にて６３％水素化ナトリウム(278 mg, 7.32 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を氷冷下、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、Ｓｉ、２５＋Ｍ）で精製し、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(568 mg, 収率43 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.36 (2H, s), 5.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.26-5.16 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 4.06-3.78 (2H, m), 3.74-3.45 (2H, m), 2.02-1.92 (5H, m), 1.50-1.39 (9H, m), 0.98 (3H, t, J= 6.8 Hz), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 397 (M+H)+。
実施例４２−２ ３，４−ジフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(600 mg, 1.51 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(503 mg)を無色固体として得た。得られた化合物(150 mg, 0.451 mmol)と３，４−ジフルオロサリチル酸(118 mg, 0.676 mmol)を縮合して、標記目的化合物(90.0 mg, 収率44 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.69 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.39 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J= 16.0 Hz, 8.8 Hz), 5.26-5.22 (1H, m), 5.06-5.04 (1H, m), 3.96-3.55 (4H, m), 2.09-1.95 (5H, m), 1.05 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3250, 2970, 1620, 1435, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 453 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 453.1771 (Calcd for C21H24F3N4O4: 453.1749)。
実施例４３
Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４３−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４２−１と同様にして、５-ブロモ−２−クロロピリミジン(1.42 g, 7.32 mmol)と｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.00 g, 6.66 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.74 g, 収率57 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.53 (2H, s), 5.36-5.35 (1H, m), 5.27-5.18 (1H, m), 4.51-4.49 (1H, m), 4.02-3.68 (3H, m), 3.59-3.44 (1H, m), 2.10-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, brs), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 457 (M+H)+。
実施例４３−２ Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.74 g, 3.80 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.50 g)を無色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.508 mmol)と3,4-ジフルオロサリチル酸(145 mg, 0.762 mmol)を縮合して、標記目的化合物(120 mg, 収率46 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 12.69 (1H, br s), 8.54 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.25-7.24 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 9.2 Hz), 5.28-5.24 (1H, m), 5.05 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.95-3.55 (4H, m), 2.07-1.96 (5H, m), 1.05 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3250, 2965, 1620, 1430, 1335, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 513 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 513.0970 (Calcd for C21H24Br1F2N4O4: 513.0949)。
実施例４４
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例４４−１ ｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４２−１と同様に、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン(0.883 ml, 7.32 mmol)と｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.00 g, 6.66 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.74 g, 収率92 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 8.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41-5.33 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 6.0 Hz), 4.04-3.49 (4H, m), 2.16-1.89 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)+。
実施例４４−２ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例４−３と同様に、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.74 g, 6.14 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(2.48 g)を無色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.522 mmol)と３，４−ジフルオロサリチル酸(136 mg, 0.784 mmol)を縮合して、標記目的化合物(240 mg, 収率92 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:12.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz), 7.30-7.24 (3H, m), 6.64 (1H, td, J = 9.2 Hz, 6.8 Hz), 5.41-5.29 (1H, m), 5.04-4.98 (1H, m), 3.98-3.52 (4H, m), 2.14-1.90 (5H, m), 1.01 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1625, 1425, 1360, 1155, 1045.
MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 503.1693 (Calcd for C22H24F5N4O4: 457.1717)。
実施例４５
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４５−１ ４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４２−１と同様にして、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(2.84 g, 13.3 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (2.68 g, 13.3 mmol)から、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.10 g, 収率44 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.48 (2H, s), 5.10-5.06 (1H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.29-3.23 (2H, m), 1.94-1.94 (2H, brm), 1.77-1.74 (2H, m), 1.42 (9H, s).
MS (EI, m/z): 355 (M)+。
実施例４５−２ ４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(750 mg, 2.09 mmol)とフェニルボロン酸(382 mg, 3.14 mmol)の１，２−ジメトキシエタン−水の混合溶液(5.0 ml, 1:1, v/v)に、炭酸カリウム(1.73 g, 12.5 mmol)と、テトラキス(トリフェニルフホスフィン)パラジウム(242 mg, 0.0209 mmol)を順次加えて、加熱還流にて一晩撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、これに水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(584 mg, 収率79 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.68 (2H, s), 7.45-7.40 (5H, m), 5.23-5.18 (1H, m), 3.80-3.79 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.41 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 455 (M+H)+。
実施例４５−３ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(580 mg, 1.63 mmol)から、５−フェニル−２−〔（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン塩酸塩(476 mg)を無色固体として得た。
窒素気流下、得られた化合物(476 mg, 1.63 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(532 mg, 2.45 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(740 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.68 (2H, s), 7.48-7.40 (5H, m), 5.32 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.6 Hz), 3.76-3.62 (4H, m), 2.02-1.89 (5H, m), 1.41 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 397 (M+H)+。
実施例４５−４ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(758 mg, 1.63 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(637 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.512 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(146 mg, 0.768 mmol)と縮合して、標記目的化合物(130 mg, 収率48 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 12.73 (1H, brs), 8.76 (2H, d, J= 6.0 Hz), 7.57-7.49 (6H, m), 7.35-7.34 (1H, m), 6.67 (1H, q, J = 8.4 Hz), 5.45-5.37 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 4.05-3.61 (4H, m), 2.15-2.03 (5H, m), 1.08 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, t, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1620, 1435, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 511.2168 (Calcd for C27H29F2N4O4: 511.2157)。
実施例４６
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４６−１ ［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４２−１と同様にして、２−クロロ−５-フルオロピリミジン(452 mg, 3.66 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (1.00 g, 3.32 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(575 mg, 収率42 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.29 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 3.75-3.57 (4H, m), 1.96-1.88 (5H, m), 1.40 (9H, s), 0.94 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)+。
実施例４６−２ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４５−２と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル (280 mg, 8.92 mmol)とフェニルボロン酸(163 mg, 1.34 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピペリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(297 mg, 収率94 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.47 (2H, s), 8.34-8.32 (2H, m), 7.47-7.45 (3H, m), 5.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 3.89-3.47 (4H, m), 2.09-1.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz).
実施例４６−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(297 mg, 0.653 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(255 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(127 mg, 0.325 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(85.0 mg, 0.487 mmol)と縮合して、標記目的化合物(116 mg, 収率70 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.61 (1H, s), 8.46 (2H, d, J= 4.0 Hz), 8.36-8.30 (2H, m), 7.45-7.43 (3H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 9.2 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 4.72-4.67 (1H, m), 3.93-3.58 (4H, m), 2.06-1.97 (5H, m), 1.01 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1435, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 533 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 533.1984 (Calcd for C27H28F2N4Na1O4: 533.1976)。
実施例４７
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４７−１ ４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(360 mg, 1.00 mmol)と２−（トリブチルスタニル）ピリジン(555 mg, 1.51 mmol)のトルエン溶液(6.0 ml)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116 mg, 0.100 mmol)を加えて、加熱還流にて7時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(183 mg, 収率52 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 9.07 (2H, s), 8.67-8.66 (1H, m), 7.77-7.74 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 5.27-5.21 (1H, m), 3.80-3.78 (2H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.01-1.98 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 357 (M+H)+。
実施例４７−２ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(183 mg, 0.513 mmol)から２−（ピペリジン−４−イロキシ）−５−ピリジン−２−イルピリミジン２塩酸塩(169 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(169 mg, 0.513 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(167 mg, 0.770 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(212 mg, 収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 9.15 (2H, s), 8.74 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 5.42-5.39 (2H, m), 4.56-4.54 (1H, m), 4.06-3.51 (4H, m), 2.19-1.91 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 456 (M+H)+。
実施例４７−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(212 mg, 0.465 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキシ−１−｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(105 mg, 0.247 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(65.0 mg, 0.371 mmol)と縮合して、標記目的化合物(45.0 mg, 収率21 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.67 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.77 (1H, brs), 8.02-7.99 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.51-7.49 (1H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 9.2 Hz), 5.42-5.41 (1H, m), 5.02 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.6 Hz), 3.98-3.57 (4H, m), 2.08-2.01 (5H, m), 1.02 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1435, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 534 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 534.1925 (Calcd for C26H27F2N5Na1O4: 534.1929)。
実施例４８
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４８−１ ４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４５−２と同様にして、［４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(360 mg, 1.00 mmol)と２−ピリジンボロン酸(186 mg, 1.51 mmol)から、４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(243 mg, 収率68 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.69 (2H, s), 8.65-8.62 (1H, m), 7.81-7.78 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 3.79-3.77 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.02-1.99 (2H, m), 1.86-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s)。
実施例４８−２ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(243 mg, 0.682 mmol)から２−（ピペリジン−４−イロキシ）−５−ピリジン−３−イルピリミジン２塩酸塩(225 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(225 mg, 0.682 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(222 mg, 1.02 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(227 mg, 収率73 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.72 (2H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz), 5.38-5.29 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.8 Hz), 4.03-3.43 (4H, m), 2.13-1.86 (5H, m), 1.42 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 456 (M+H)+。
実施例４８−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(227 mg, 0.498 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキシ−１−｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(213 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(106 mg, 0.249 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(72.0 mg, 0.374 mmol)と縮合して、標記目的化合物(55.0 mg, 収率42 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.67 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.77 (1H, brs), 8.03-8.01 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.29-7.25 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J= 16.0 Hz, 9.2 Hz), 5.41-5.39 (1H, m), 5.02 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz), 3.98-3.57 (4H, m), 2.08-2.01 (5H, m), 1.02 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1635, 1440, 1335, 1045.
MS (ESI, m/z): 534 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 534.1938 (Calcd for C26H27F2N5Na1O4: 534.1929)。
実施例４９
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例４９−１ ４−［（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(400 mg, 1.12 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(8.0 ml)に、ヨウ化ナトリウム(336 mg, 2.24 mmol) 、ヨウ化銅(213 mg, 1.12 mmol)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン(0.241 ml, 2.24 mmol)を順次加えて、加熱還流にて5時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(212 mg, 収率47 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.59 (2H, s), 5.10-5.06 (1H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.29-3.23 (2H, m), 1.94-1.94 (2H, m), 1.77-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 406 (M+H)+。
実施例４９−２ ４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(120 mg, 0.296 mmol)のＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド溶液(2.0 ml)に、フッ化カリウム(86.0 mg, 1.48 mmol) 、ヨウ化銅(282 mg, 1.48 mmol)、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(0.219 ml, 1.48 mmol)を順次加えて、６０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(60.0 mg, 収率54 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.74 (2H, s), 5.29-5.21 (1H, m), 3.80-3.77 (2H, m), 3.31-3.27 (2H, m), 2.03-2.00 (2H, m), 1.82-1.77 (2H, m), 1.46 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 347 (M+H)+。
実施例４９−３ ｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(195 mg, 0.561 mmol)から２−（ピペリジン−４−イロキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩(159 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(159 mg, 0.561 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(183 mg, 0.842 mmol)を縮合して、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(217 mg, 収率87 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.73 (2H, s), 5.35-5.32 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.00-3.42 (4H, m), 2.03-1.88 (5H, m), 1.40 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)+。
実施例４９−４ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(217 mg, 0.486 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(186 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(93.0 mg, 0.243 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(63.0 mg, 0.365 mmol)と縮合して、標記目的化合物(75.0 mg, 収率61 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.61 (1H, brs), 8.74 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 21.7 Hz), 6.64 (1H, td, J= 9.2 Hz, 6.8 Hz), 5.40-5.34 (1H, m), 5.03-4.99 (1H, m), 3.96-3.52 (4H, m), 2.06-1.97 (5H, m), 1.02 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1455, 1320, 1045.
MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 525.1527 (Calcd for C22H23F5N4Na1O4: 525.1537)。
実施例５０
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例５０−１ ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロピリミジン(2.90 g, 15.0 mmol)のクロロホルム溶液(8.0 ml)に、ヨウ化ナトリウム(3.75 g, 25.0 mmol) 、５５ｗ％ヨウ化水素酸水溶液(1.48 g)を０℃にて順次加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応終了後、０℃にて反応液に２規定水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して５−ブロモ−２−ヨードピリミジン(3.00 g)を無色アモルファスとして得た。
得られた５−ブロモ−２−ヨードピリミジン(3.00 g, 10.5 mmol) のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、フッ化カリウム(1.22 g, 21.1 mmol) 、ヨウ化銅(4.01 g, 21.1 mmol)、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(3.13 ml, 21.1 mmol)を順次加えて、７０℃にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン(278 mg,収率12 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.94 (2H, s).
MS (EI, m/z): 226 (M+)。
実施例５０−２ ２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール
窒素気流下、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン(278 mg, 1.22 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3.0 ml)に、酢酸パラジウム(27.0 mg, 0.122 mmol) 、ビス（ピナコラート）ジボロン（342 mg, 1.35 mmol)、酢酸カリウム(359 mg, 3.66 mmol)を順次加えて、９０℃にて３時間撹拌した。反応液終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン−水の混合溶液(8.0 ml, 1:1, v/v)に溶解させ、過ホウ素酸ナトリウム四水和物を加えて一晩撹拌させた。反応終了後、反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール(220 mg, 100 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:8.46 (2H, s).
MS (EI, m/z): 164 (M+)。
実施例５０−３ ｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−１と同様にして、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール(240 mg, 1.46 mmol)と｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(527 mg, 1.76 mmol)から｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(320 mg, 49 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:8.50 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.80-4.72 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 3.91-3.50 (4H, m), 2.12-1.84 (5H, m), 1.41 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)+。
実施例５０−４ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(320 mg, 0.717 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(274 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(138 mg, 0.360 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(94.0 mg, 0.538 mmol)と縮合して、標記目的化合物(80.0 mg, 収率44 %)を白色固体として得た。
1H-NMR ((CDCl3, 400 MHz)δ: 12.55 (1H, brs), 8.51 (2H, d, J= 4.4 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 9.2 Hz), 4.98-4.96 (1H, m), 4.84-4.77 (1H, m), 3.99-3.60 (4H, m), 2.07-1.97 (5H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1460, 1355, 1280, 1045.
MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 525.1531 (Calcd for C22H23F5N4Na1O4: 525.1537)。
実施例５１
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例５１−１ ４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(350 mg, 0.977 mmol)のトルエン溶液(7.0 ml)に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）(64.0 mg, 0.112 mmol) 、１，１’−ビ−２−ナフトール(209 mg, 0.336 mmol)、ピロリジン(159 mg, 2.24 mmol) 、ナトリウムｔ−ブトキシド(215 mg, 2.24 mmol)を順次加えて、加熱還流にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(243 mg, 収率72 %)を白色固体として得た。
MS (FAB, m/z): 348 (M+)。
実施例５１−２ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(243 mg, 0.756 mmol)から２−（ピペリジン−４−イロキシ）−５−ピロリジン−１−イルピリミジン２塩酸塩(243 mg)を黄色固体として得た。得られた化合物(243 mg, 0.756 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(246 mg, 1.13 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(336 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
MS (FAB, m/z): 448 (M+H)+。
実施例５１−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(373 mg, 0.837 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(350 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 1.00 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(219 mg, 1.25 mmol)と縮合して、標記目的化合物(143 mg, 収率34 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:12.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.29 (1H, m), 6.67 (1H, td, J = 9.2 Hz, 6.8 Hz), 5.21-5.14 (1H, m), 5.05-5.03 (1H, m), 3.95-3.52 (4H, m), 3.27-3.25 (4H, m), 2.16-1.87 (9H, m), 1.04 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1450, 1315, 1045.
MS (ESI, m/z): 504 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 526.2242 (Calcd for C25H31F2N5Na1O4: 526.2242)。
実施例５２
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例５２−１ ４−［（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５１−１と同様にして、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(600 mg, 1.67 mmol)とピペリジン(0.332 ml, 3.35 mmol)から４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(600 mg, 収率98 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:8.14 (2H, s), 5.06-5.01 (1H, m), 3.77-3.73 (2H, m), 3.29-3.23 (2H, m), 3.02-3.01 (4H, m), 1.94 (2H, brs), 1.79-1.67 (6H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.43 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 363 (M+H)+。
実施例５２−２ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４−２と同様にして、４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(600 mg, 1.66 mmol)から５−ピペリジン−１−イル−２−（ピペリジン−４−イロキシ）ピリミジン２塩酸塩(556 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(556 mg, 1.66 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(539 mg, 2.48 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(567 mg, 収率74 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.15 (2H, s), 5.35-5.33 (1H, m), 5.15-5.11 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 3.91-3.40 (4H, m), 3.03 (4H, t, J = 5.6 Hz), 2.04-1.78 (5H, m), 1.73-1.67 (4H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.93 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz), 0.85 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)+。
実施例５２−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(567 mg, 1.23 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(534 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(266 mg, 0.614 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(160 mg, 0.921 mmol)と縮合して、標記目的化合物(115 mg, 収率36 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J= 16.0 Hz, 9.2 Hz), 5.19-5.14 (1H, m), 5.01 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz), 3.76-3.59 (4H, m), 3.05-3.03 (4H, m), 2.09-1.85 (5H, m), 1.73-1.67 (4H, m), 1.57-1.55 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, dd, J= 6.8 Hz, 2.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2940, 1625, 1445, 1315, 1050.
MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.2394 (Calcd for C26H33F2N5Na1O4: 540.2398)。
実施例５３
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例５３−１ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(300 mg, 0.956 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)に、ピペリジン(0.284 ml, 2.83 mmol) 、炭酸カリウム(330 mg, 4.78 mmol)を順次加えて、１００℃にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(400 mg,収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.04 (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.46-4.44 (1H, m), 4.26-4.18 (1H, m), 3.89-3.59 (6H, m), 3.49-3.34 (2H, m), 1.97-1.49 (11H, m), 1.40 (9H, s), 0.93 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 5.2 Hz), 0.85 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz)。
実施例５３−２ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(400 mg, 0.867 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(376 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(188 mg, 0.433 mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(113 mg, 0.650 mmol)と縮合して、標記目的化合物(135 mg, 収率60 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:12.64 (1H, brs), 8.05 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 9.2 Hz), 5.01-4.99 (1H, m), 4.27-4.24 (1H, m), 3.77-3.72 (6H, m), 3.53-3.49 (2H, m), 2.08-1.80 (5H, m), 1.62-1.57 (6H, m), 1.01 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 3.2 Hz), 0.92 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2935, 1625, 1450, 1255, 1045.
MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.2431 (Calcd for C26H33F2N5Na1O4: 540.2398)。
実施例５４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例５４−１ ［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩(1.00 g, 3.82 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.25 g, 5.73 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.45 g, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.87-7.84 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.91-6.84 (1H, m), 5.33 (1H, t, J= 8.0 Hz), 4.53-4.48 (2H, m), 4.02-3.98 (1H, m), 3.37-3.32 (1H, m), 3.26-3.16 (1H, m), 2.87-2.83 (1H, m), 2.01-1.85 (3H, m), 1.75-1.51 (2H, m), 1.41 (9H, s), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 425 (M+H)+。
実施例５４−２ Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.45 g, 3.44 mmol)から、（２，４−ジフルオロフェニル）（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩(1.29 g)を白色固体として得た。得られた化合物(300 mg, 0.831mmol)を３，４−ジフルオロサリチル酸(218 mg, 1.25 mmol)と縮合して、標記目的化合物(148 mg, 収率37 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.71 (1H, brs), 7.95-7.88 (1H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 6.96-6.90 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 9.2 Hz), 5.08-5.05 (1H, m), 4.59-4.52 (1H, m), 4.13-4.08 (1H, m), 3.46-3.30 (2H, m), 3.00-2.95 (1H, m), 2.12-2.04 (3H, m), 1.83-1.79 (1H, m), 1.72-1.61 (1H, m), 1.07 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz), 0.97 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3265, 2965, 1615, 1455, 1280.
MS (ESI, m/z): 503 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 503.1574 (Calcd for C24H24F4N2Na1O4: 503.1570)。
実施例５５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド(0.110 mg, 0.229 mmol)のメタノール溶液(2.0 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.010 mg, 0.275 mmol)を０℃にて加えて1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、標記目的化合物(85.0 mg,収率77 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:12.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.45-7.35 (2H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 6.87 (1H, q, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, q, J = 9.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J= 16.0 Hz, 9.2 Hz), 4.98-4.91 (1H, m), 4.76-4.74 (1H, m), 4.61-4.58 (1H, m), 4.06-4.00 (1H, m), 3.05-3.02 (1H, m), 2.55-2.53 (1H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.00-1.85 (3H, m), 1.42-1.28 (2H, m), 1.01-0.94 (3H, m), 0.92-0.87 (3H, m).
IR (KBr) cm-1: 3405, 2965, 1620, 1455, 1280.
MS (ESI, m/z): 505 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 505.1723 (Calcd for C24H26F4N2Na1O4: 505.1726)。
実施例５６
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例５６−１ ３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン(1.00 g, 6.71 mmol)のクロロホルム溶液(4.0 ml)に、ヨウ化ナトリウム(1.31 g, 8.72 mmol) 、５５ｗ％ヨウ化水素酸水溶液(1.25 g)を０℃にて順次加えて、４０℃にて５時間撹拌した。反応終了後、０℃にて２規定水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して３−クロロ−６−ヨードピリダジン (1.23 g)を白色固体として得た。
得られた３−クロロ−６−ヨードピリダジン(1.23 g, 5.11 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、フッ化カリウム(889 mg, 15.3 mmol) 、ヨウ化銅(2.92 g, 15.3 mmol)、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(2.27 ml, 15.3 mmol)を順次加えて、６０℃にて２時間半撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン(350 mg,収率38 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz).
MS (EI, m/z): 182 (M+)。
実施例５６−２ Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４２−１と同様に、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン(350 mg, 1.92 mmol)とＮ−｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(634 mg, 2.11 mmol)から、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(380 mg, 収率44 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 5.68-5.65 (1H, m), 5.34 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.52-4.50 (1H, m), 4.13-3.79 (2H, m), 3.61-3.40 (2H, m), 2.21-2.13 (2H, m), 1.94-1.84 (3H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)+。
実施例５６−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(350 mg, 0.784 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(299 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(150 mg, 0.392 mmol)と３，４−ジフルオロサリチル酸(102 mg, 0.588 mmol)を縮合して、標記目的化合物(80.0 mg, 収率41 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 12.66 (1H, brs), 7.73 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz), 7.45-7.38 (1H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.70-6.63 (1H, m), 5.71-5.67 (1H, m), 5.05-5.03 (1H, m), 4.18-3.41 (4H, m), 2.24-1.86 (5H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1625, 1455, 1300, 1145.
MS (ESI, m/z): 525 (M+Na)+.
HRMS (ESI, m/z): 525.1542 (Calcd for C22H23F5N4Na1O4: 525.1537)。
実施例５７
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド
実施例５７−１ ４−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
窒素気流下、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(2.20 g, 10.0 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(2.38 g, 11.0 mmol)の塩化メチレン溶液(40 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.29 g, 12.0 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.84 g, 12.0 mmol)、さらにＮ−メチルモルホリン(3.30 ml, 30.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(3.48 g, 収率 83 %)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.41-7.32 (5H, m), 5.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.1 Hz), 3.77-3.43 (8H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)+。
実施例５７−２ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
４−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(730 mg, 1.74 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に、１０％パラジウム炭素触媒(73.0 mg)を加え、水素気流下、室温にて４時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮して、〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル (485 mg, 収率 98 %)を無色油状物質として得た。更なる精製はせずに、次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(3.00 g, 10.5 mmol)と４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸(1.88 g, 11.6 mmol)とトリエチルアミン(4.40 ml, 31.5 mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、０℃にてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(6.97 g, 15.8 mmol)を加えて、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ)で精製し、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（4.26 g, 収率86 %)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.48(2H, d, J =8.4Hz), 7.29(2H, d, J =8.4Hz), 5.27(1H, d, J =9.4Hz), 4.44(1H, m), 4.02-3.34(8H, m), 2.00-1.86(1H, m), 1.44(9H, s), 0.96 (3H, d, J =6.7Hz), 0.91(3H, d, J =6.7Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)+。
実施例５７−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（4.25 g, 8.98 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(3.68 g)を得た。得られた化合物（143 mg、0.350mmol）を３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（60.9 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(76.8 mg, 40 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.90 (1H, brs), 9.07 (1H, m), 7.94-7.85 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.04-6.91 (1H, m), 4.83 (1H, m), 3.84-3.21 (8H, m), 2.22-2.02 (1H, m), 0.93 (6H, d, J = 5.8Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1630, 1460, 1260, 1225, 1165.
MS (ESI, m/z): 530 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 552.1543 (Calcd for C24H24F5N3NaO5: 552.1534)。
実施例５８
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（4.25 g, 8.98 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(3.68 g)を得た。得られた化合物（143 mg、0.350mmol）と３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（66.5 mg、0.350 mmol)とを縮合して、標記目的化合物(36.3 mg, 収率19 %)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.71 (1H, brs), 9.21-9.00 (1H, m), 7.99-7.87 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.95-4.76 (1H, m), 3.87-3.43 (8H, m), 2.17-2.03 (1H, m), 0.98-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3275, 2970, 1625, 1260, 1220.
MS (FAB, m/z): 548 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 570.1443 (Calcd for C24H23F6N3NaO5: 570.1440)。
実施例５９
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例５９−１ ４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例５７−１と同様にして、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル (5.90 ml, 30.0 mmol)と(Ｓ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(6.10 g, 30.0 mmol)から、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(11.1 g, 収率92 %)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.40-5.38(5H, m), 5.37 (1H, d, J = 8.6Hz), 5.16 (2H, s), 4.54 (1H, m), 3.78-3.41 (8H, m), 1.82-1.64 (1H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz).
MS (FAB, m/z): 406 (M+H)+。
実施例５９−２ ［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例５７−２と同様にして、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(11.4 g, 28.1 mmol)から［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（7.61 g）を無色油状物質として得た。更なる精製はせずに、次の反応に用いた。。
得られた化合物(605 mg, 2.23 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(505 mg, 2.45 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(916 mg, 収率89 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.48 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.55 (1H, m), 4.01-3.34 (8H, m), 1.83-1.68 (1H, m), 1.66-1.51 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz).
MS (FAB, m/z): 460 (M+H)+。
実施例５９−３ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(906 mg, 1.97 mmol)から（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(717 mg)を得た。得られた化合物(119 mg, 0.300 mmol)と３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(52.2 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(49.7 mg, 収率32 %)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.01 (1H, brs), 9.15 (1H, m), 7.96-7.84 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.10-6.93 (1H, m), 5.04-4.79 (1H, m), 3.86-3.24 (8H, m), 1.89-1.62 (2H, m), 1.00-0.81 (3H, m).
IR (KBr) cm-1: 3285, 2975, 1640, 1260, 1220.
MS (ESI, m/z): 516 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 538.1377 (Calcd for C23H22F5N3NaO5: 538.1377)。
実施例６０
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド
実施例６０−１ ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(97.4 mg, 0.342 mmol)とトリエチルアミン(0.057 ml, 0.375 mmol)の塩化メチレン溶液(2.0 ml)に、０℃にて塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル (0.057 ml, 0.410 mmol)を加えて、４時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(156 mg, 100 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.72 (2H, d, J= 8.2Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.44 (1H, m), 4.05-3.28 (8H, m), 1.99-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6Hz).
MS (FAB,m/z): 458(M+H)+.
実施例６０−２ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（145 mg, 0.315 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}ブタン−２−アミン塩酸塩(124 mg)を得た。得られた化合物（119 mg、0.300 mmol）を、３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（52.2 mg、0.300 mmol)と縮合して、標記目的化合物(49.4 mg, 収率32 %)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.90 (1H, brs), 9.07 (1H, m), 7.94-7.87 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.05-6.93 (1H, m), 4.94-4.72 (1H, m), 3.92-3.21 (8H, m), 2.22-2.08 (1H, m), 1.00-0.85 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 3280, 2970, 1630, 1325, 1280.
MS (ESI, m/z): 514 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 514.1778 (Calcd for C24H25F5N3O4: 514.1765)。
実施例６１
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド
実施例６１−１ ［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例５７−２と同様にして、（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(605 mg, 2.23 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(505 mg, 2.45 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.02 g, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.67-7.51 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.32 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.68-4.43 (1H, m), 4.07-3.26 (8H, m), 1.83-1.69 (1H, m), 1.63-1.52 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)+。
実施例６１−２ ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド
実施例４−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.01 g, 2.19 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(769 mg)を得た。得られた化合物（169 mg、0.400mmol）から、３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（69.6 mg、0.400 mmol)と縮合して、標記目的化合物(75.6 mg, 収率36 %)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.99 (1H, brs), 9.14 (1H, m), 7.97-7.83 (2H, m), 7.97-7.83 (2H, m), 7.07-6.96 (1H, m), 4.99-4.80 (1H, m), 3.83-3.20 (8H, m), 1.88-1.61 (2H, m), 0.93 and 0.89 (3H, t, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3290, 2935, 1640, 1460, 1440, 1330.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.1327 (Calcd for C23H21F5N3NaO3: 540.1334)。
（製剤例１）注射剤
1.5重量％の実施例８の化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
（製剤例２）ハードカプセル剤
50 mgの粉末状の実施例１２の化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例３）錠剤
50 mgの粉末状の実施例１６の化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
試験例
（試験例１） γ-グルタミルカルボキシル化（Gla化）反応抑制作用の測定
Gla化修飾を受けて細胞外へ分泌されるGas6を発現させた細胞を用い、その細胞外分泌量をELISA法により測定することでGla化反応抑制作用を判定した。
(A) 抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートの準備
ヤギ抗ヒトGas6抗体（R&D systems社）をダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で1 μg/mlに希釈し、３８４ウェル（穴）マイクロプレートへ各ウェル40 μlずつ分注した。４℃で一晩あるいは室温で2時間以上静置させて固相化した後、洗浄バッファー（10 mMトリス塩酸pH 7.4、150 mM塩化ナトリウム、0.05%Tween20）で3回各ウェルを洗浄した。上清を除去した後、1%ブロックエース水溶液（大日本住友製薬）を各ウェル80μlずつ分注し、室温にて1時間以上反応させた。
(B) ヒトGas6安定発現細胞への被験化合物の暴露
ヒトGas6遺伝子（発現ベクターpCIneo vectorのmultiple cloning site 内Sal I-NotI 間に挿入）をHEK293細胞に導入して作製したヒトGas6安定発現細胞（Gas6-HEK293）は10％ウシ胎仔血清（FCS）含有ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）を用いて増殖、継代を行った。ELISA測定の前日にGas6-HEK293をトリプシンEDTAにて細胞を剥がし、10%FCS含有DMEMにて分散させ、Collagen type I coated 384 well plate（ベクトンディッキンソン）へ各ウェル1.0×104 個/30 μlずつ播種した後、37℃、5％ CO2で３-４時間培養した。DMSOに溶解して種々の濃度に調製した被験化合物溶液とビタミンK2を各々0.1%、100 nM（いずれも終濃度）含むDMEMを各ウェル30 mL添加し、さらに１８-２０時間培養した。
(C) ELISAによるGla化Gas6の定量とGla化反応50%阻害濃度の算出
あらかじめ準備しておいた抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートから1%ブロックエース水溶液を除去した後、被験化合物に暴露したGas6-HEK293の培養上清を回収して各ウェル40μlずつ分注し、室温で2時間反応させた（ステップ１）。培養上清を除去して洗浄バッファーで3回各ウェルを洗浄した。以後、ステップ２と３、３と４の間で同様の洗浄操作を行った。続いて、免疫反応バッファー（100 mMトリス塩酸 pH 7.4、0.05%Tween20、0.1%ブロックエース）で0.5 μg/mlとしたマウス抗ヒトGla抗体（American diagnostica inc.）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ２）。次に、免疫反応バッファーで1.0 μg/mlとしたアルカリフォスファターゼ結合抗マウスIgG抗体を40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ３）。BluePhos Microwell （KPL）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で10分間インキュベーションした後（ステップ４）、各ウェルに5%EDTAを20 μlずつ添加して発色反応を停止し、620 nmの吸光度を測定した（ステップ５）。被験物質を含まずビタミンK2とDMSOのみを細胞に暴露したウェルの吸光度をGla化反応100%、ビタミンK2を含まず10 mMワルファリンで細胞を暴露したウェルの吸光度をGla化反応0%として各被験化合物のGla化反応阻害率を算出した。種々の濃度の被験化合物のGla化反応阻害率からGla化反応50%阻害濃度（IC50）を算出した。
得られた結果を表１に示す。
（試験例２） Ex vivo抗凝固活性の測定
(A) 投与および採血
被験化合物を0.5%メチルセルロース（MC）に溶解または懸濁した投与液（1 mg/ml）をラットに経口投与した（3 ml/kg）。投与18時間後に50 μlの3.13% (w/v) クエン酸三ナトリウム二水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、血液0.5 ml（クエン酸水溶液含む）を頸静脈より採取した。クエン酸加血液は1500×gで10分間遠心して血漿を分離した。対照として被験化合物を投与していないラットからも採血し、血漿を得た。
(B) プロトロンビン時間の測定とその延長率算出
プロトロンビン時間（PT）は凝固時間測定装置Amelung KC-10A micro coagulometer （MCメディカル）を用いて行った。血漿 50 mlに生理食塩液50 mlを加え、37°Cで1分間プレインキュベーションした。注射用水に懸濁して0.5 U/mlに調製したThromboplastin C Plus （Dade Behring）を100 ml加えることで凝固反応を開始させ、PTを測定した。被験化合物を投与していないラットのPTを対照として、被験化合物投与ラットのPT延長率を百分率で表した。
得られた結果を表２に示す。



Claims (23)

  1. 一般式（ｉ）：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基を示し、
    Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
    Ｙは、−ＣＨＲａ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、酸素原子、−ＮＲａ−、硫黄原子、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、
    Ｚは、−ＣＨ−、又は窒素原子を示し、
    Ｒａは、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、

    置換基群αは、
    ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
    置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルコキシ基、フェニル基、５乃至６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）；
    −ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−ＳＲｂ、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂを示し、
    Ｒｂ及びＲｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はハロゲノＣ１−４アルキル基を示し、
    置換基群βは、
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は２−ヒドロキシ−２−プロピル基を表す請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は２−ヒドロキシ−２−プロピル基を表す請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ４が、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基を表す請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｒ４が、エチル基、又はイソプロピル基を表す請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、水素原子、又はメチル基を表す請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ５及びＲ６が、ともに水素原子を表す請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
    置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシメチル基、アセチル基、フェニル基、ピラゾリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、又は、ピリミジニル基を表し、
    置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、及びピリミジニル基を表し、
    置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、及びピリミジニル基を表し、
    置換基群αは、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. Ｙは、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、酸素原子、−ＮＲａ−を表し、
    Ｒａは、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. Ｙは、酸素原子、又は−ＣＯ−を表す、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. Ｚは、−ＣＨ−を表す、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. Ｚは、窒素原子を表す、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  18. 請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
    Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−(４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ-Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
    Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
    ３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、及び
    ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド。
  19. 請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、
    ３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンズアミド、
    ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］ベンザミド、及び
    ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］２−ヒドロキシベンズアミド。
  20. 請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  21. 請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬。
  22. 請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬。
  23. 請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬。
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