PT2234985E - 4-(4-ciano-2-tioaril)-di-hidropirimidinona e sua utilização - Google Patents

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Sonja Anlauf
Dagmar Karthaus
Martina Delbeck
Volkhart Min-Jian Li
Daniel Meibom
Klemens Lustig
Jens Schamberger
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Description

1
DESCRIÇÃO
"4-(4-CIANO-2-TIOARIL)-DI-HIDROPIRIMIDINONA E SUA UTILIZAÇÃO" A presente invenção diz respeito a novos derivados de 4-(4-ciano-2-tioaril)-di-hidropirimidina-2-ona, a processos para a sua preparação, à sua utilização por si só ou em combinação para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios e à sua utilização para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios e, em particular, para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios do pulmão e do sistema cardiovascular. A elastase de leucócitos humana (HLE, EC 3.4.21.37), também designada elastase de neutrófilos humana (HNE, hNE), pertence à família das serina-proteases. A enzima proteolítica pode ser encontrada nos grânulos azurofílicos de leucócitos polimorfonucleares (em inglês, polymorphonuclear leukocytes, leucócitos PMN) . A elastase intracelular desempenha uma função importante na defesa contra patogéneos, quebrando as partículas exógenas tomadas por fagocitose. As células neutrofílicas activas libertam HNE a partir dos grânulos para o espaço extracelular (HNE extracelular), em que algumas das HNE libertadas permanecem no exterior da membrana da célula neutrofílica (HNE associada à membrana). A enzima bastante activa é capaz de quebrar diversas proteínas de tecidos conectivos, por exemplo, as proteínas elastina, colagénio e fibronectina. A elastina está presente em elevadas concentrações em todos os tipos de tecidos que apresentem uma elevada 2 elasticidade, por exemplo, no pulmão e nas artérias. A HNE está implicada na quebra e transformação de tecidos (em inglês, tissue remodeling) associadas a diversos processos patológicos (por exemplo, lesões nos tecidos). A NHE também é um importante modulador de processos inflamatórios. A HNE induz, por exemplo, um aumento da expressão do gene interleucina-8 (11-8).
Assim sendo, presume-se que a HNE desempenhe um papel importante em muitos distúrbios, lesões e alterações patológicas cuja formação e/ou progressão esteja associada a eventos inflamatórios e/ou proliferativos e à transformação de tecido hipertróficos e dos vasos sanguineos. Como exemplos particulares refere-se distúrbios e/ou lesões do pulmão ou do sistema cardiovascular ou então sepsis, distúrbios cancerígenos ou outros distúrbios inflamatórios.
Como distúrbios e lesões do pulmão que é possível mencionar neste contexto refere-se, em particular, doença pulmonar obstrutiva crónica (em inglês, chronic obstructive pulmonary disease, COPD), síndrome de insuficiência respiratória aguda (em inglês, acute respiratory distress syndrome, ARDS), fibrose cística (em inglês, cystic fibrosis, CF; também designada por mucoviscidose), enfisema pulmonar (em inglês, lung emphysema) e lesão aguda do pulmão (em inglês, acute lung injury, ALI). Como distúrbios e lesões do sistema cardiovascular nos quais está implicada a HNE refere-se, por exemplo, transformações dos tecidos durante paragem cardíaca e lesões de reperfusão após enfarte do miocárdio agudo (em inglês, acute myocardial infarct, AMI), choque cardiogénico, síndrome coronária aguda (em inglês, acute coronary syndrome, ACS) e também 3 aneurismas. Como distúrbios e lesões associadas a sepsis refere-se, por exemplo, sindrome de resposta inflamatória sistémica (em inglês, systemic inflammatory response syndrome, SIRS), sepsis grave, choque séptico e falência de múltiplos órgãos (em inglês, multi-organ failure, MOF; multi-organ dysfunction, MODS) e também coagulação intravascular disseminada (em inglês, disseminated intravascular coagulation, DIC). Como exemplos de quebras e transformações de tecidos em processos cancerígenos refere-se a migração de células cancerígenas para tecidos saudáveis (formação de metástases) e a formação de novos vasos de fornecimento de sangue (neoangiogénese) . Como outras doenças inflamatórias nas quais a HNA desempenha um papel refere-se distúrbios reumatoides, por exemplo, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (em inglês, inflammatory bowel disease, IBD), doença de Crohn (em inglês, Crohn's disease, CD); colite ulcerativa (em inglês, ulcerative colitis, UC) e arteriosclerose.
De um modo geral, assume-se que os processos patológicos mediados por elastase são baseados num deslocamento do equilíbrio entre elastase livre e a proteína inibidora da elastase endógena (principalmente antitripsina alfa-1, AAT) [Neutrophils and protease/ /antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999)]. A AAT está presente em grande excesso no plasma e, por tal motivo, neutraliza muito rapidamente a HNE livre. A concentração de elastase livre é aumentada em diversos processos patológicos, pelo que existe um desvio local no equilíbrio entre a protease e o inibidor de protease favorecendo a protease. Além disso, a elastase associada à membrana de células PMN activadas é 4 bastante protegido contra a inibição por AAT. 0 mesmo pode ser aplicado à elastase livre, a qual está localizada num microcompartimento de difícil acesso entre a célula neutrofílica e a células de tecido adjacente (por exemplo, célula endotelial). Além do mais, prevalecem condições fortes de oxidação na vizinhança de leucócitos activados (em inglês, oxidative burst), sendo a AAT oxidada e perdendo diversos nível de eficácia inibitória.
Assim sendo, os novos compostos activos inibidores de elastase (inibidores de HNE administrados exogenamente) deverão possuir um baixo peso molecular para também serem capazes de atingir e inibir a HNE associada à membrana e a HNE presente no microcompartimento protegido (ver antes). Para tal fim, também é necessária uma boa estabilidade in vivo das substâncias (fraca limpeza in vivo) . Além do mais, estes compostos deverão ser estáveis sob condições oxidativas para não perderem o seu poder inibitório no processo patológico. A hipertensão arterial pulmonar (PAH) é um distúrbio pulmonar progressivo, o qual, quando não tratado, dá origem à morte, em média 2,8 anos após o seu diagnóstico. Um aumento da constrição da circulação pulmonar provoca um aumento no esforço no lado direito do coração, podendo vir a desenvolver-se uma paragem do lado direito do coração. Por definição, a pressão arterial pulmonar principal (mPAP) no caso de hipertensão pulmonar crónica é > 25 mmHg em repouso ou > 30 mmHg durante exercício (valor normal < 20 mmHg). A patofisiologia da hipertensão arterial pulmonar é caracterizada pela vasoconstrição e pelo remodelamento dos vasos pulmonares. Na PAH crónica observa-se uma neomuscularização de vasos pulmonares inicialmente não 5 muscularizados, em que os músculos vasculares dos vasos já muscularizados aumentam em circunferência. Este aumento obliterante da circulação pulmonar provoca um esforço progressivo no lado direito do coração, o que provoca uma saída reduzida a partir do lado direito do coração e, eventualmente, termina na paragem do lado direito do coração (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S). A PAH constitui um distúrbio extremamente raro, com uma prevalência de 1-2 por milhão. A idade média dos pacientes foi estimada em 36 anos e apenas 10% dos pacientes possuem uma idade superior a 60 anos. As mulheres são mais afectadas do que os homens (G.E. Ό'ΑΙοηζο et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349).
Apesar de todos os avanços em terapia de hipertensão arterial pulmonar ainda não existe uma previsão de cura deste distúrbio grave. As terapias convencionais disponíveis no mercado (por exemplo, análogos de prostaciclina, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de fosfodiesterase) são capazes de melhorar a qualidade de vida, a tolerância ao exercício e o prognóstico dos pacientes. Os princípios destas terapias são principalmente hemodinâmicos, influenciando a tonificação dos vasos, embora não apresentando uma influência directa sobre os processos de remodelação patogénicos. Além disso, a possibilidade de utilização destes medicamentos é restrita devido aos efeitos secundários graves e/ou a meios complicados de administração. O período ao longo do qual a situação clínica dos pacientes pode ser melhorada ou estabilizada por monoterapia específica é limitada (por exemplo, devido ao desenvolvimento de tolerância). Eventualmente, é 6 necessário aumentar a terapia e aplica-se uma terapia de combinação, na qual é necessário administrar em simultâneo diversos medicamentos.
As novas terapias de combinação constituem uma das opções terapêuticas mais promissoras no futuro para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar. Neste sentido, a descoberta de novos mecanismos farmacológicos para o tratamento de PAH é particularmente interessante (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733). Em particular, as opções terapêuticas que intervêm directamente sobre o evento de remodelação (mecanismos anti-remodelação, mecanismos inversos à remodelação) poderão constituir a base para um tratamento mais causal, apresentando assim bastantes vantagens para os pacientes. Neste sentido, será possível combinar terapias conhecidas e novas. Para se minimizar o risco de interacções entre medicamentos interferentes numa tal terapia de combinação, estes novos compostos activos deverão apenas inibir enzimas P450 CYP metabolizantes num nível reduzido ou mesmo não inibir.
Nos dias de hoje, assume-se que a elastase desempenha um papel central na remodelação patológica. Foi possível encontrar uma fragmentação de tecido conjuntivo (lâmina elástica interna) em modelos animais e em pacientes com uma pressão sanguínea arterial pulmonar elevada (hipertensão arterial pulmonar [Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986)], e foi possível mostrar em modelos animais de hipertensão arterial pulmonar (modelo de rato e murganho hipóxico, modelo de rato com monocrotalina) que a actividade de elastase é aumentada e está associada a uma 7 fragmentação do tecido conjuntivo [Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992)]. Suspeita-se que a remodelação de tecido que se observa durante o processo de doença de hipertensão arterial pulmonar é induzida por uma libertação mediada por elastase de factores de crescimento associados ao tecido conjuntivo, por exemplo, de factor de crescimento de fibroblastos básicos (em inglês, basic fibroblast growth factor, bFGF) [Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]. Foi possível demonstrar um efeito positivo com uma proteína inibidora de elastase sobreexpressa no modelo de murganho hipóxico de hipertensão arterial pulmonar [Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002)]. Foi possível demonstrar um efeito positivo com inibidores de elastase de baixo peso molecular no modelo de rato com monocrotalina de hipertensão arterial pulmonar; neste caso também se registou um efeito benéfico na remodelação de tecido [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]. No entanto, todos os inibidores de elastase de baixo peso molecular apresentam uma selectividade baixa, são quimicamente reactivos e/ou possuem uma disponibilidade oral limitada, mantendo assim a necessidade do desenvolvimento clínico de um inibidor de elastase oral para estas indicações. A expressão "hipertensão arterial pulmonar" abrange tipos particulares de hipertensão pulmonar, conforme especificados pela Organização Mundial de Saúde (WHO) (Clinicai Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S).
De acordo com esta classificação, a hipertensão arterial pulmonar compreende hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH, anteriormente designada hipertensão pulmonar primária, PPH), hipertensão arterial pulmonar familiar (FPAH), hipertensão pulmonar persistente em recém-nascidos e também hipertensão arterial pulmonar associada (APAH), a qual está associada a colagenose, desvio pulmonar-sistémico congénito, hipertensão portal, infecções com VIH, absorção de fármacos e medicamentos particulares (por exemplo, anoréticos), com distúrbios que possuem uma implicação venosa/capilar significativa, tais como doença oclusiva venosa pulmonar e hemangiomatose capilar pulmonar ou com outros distúrbios, tais como distúrbios da tiróide, doenças de armazenamento de glicogénio, doença de Gaucher, telangiectasia hereditária, hemoglobinopatias, distúrbios mieloproliferativos e esplenectomia.
Como outros tipos de hipertensão pulmonar refere-se, por exemplo, a hipertensão pulmonar associada a distúrbios do lado esquerdo do coração, por exemplo, distúrbios ventriculares e de válvulas, a hipertensão pulmonar associada a distúrbios do trato respiratório e/ou dos pulmões, por exemplo, com doença do pulmão obstrutiva crónica, doença intersticial do pulmão ou fibrose pulmonar, a hipertensão pulmonar atribuível a distúrbios trombóticos e/ou embólicos crónicos, por exemplo, associados a obstrução tromboembólica das artérias pulmonares e a hipertensão pulmonar provocada por processos de doença inflamatória ou por causas particulares (por exemplo, associadas a esquistosomiase, sarcoidose, doença neoplásica). A doença pulmonar obstrutiva crónica é uma doença pulmonar que progride lentamente e é caracterizada pela obstrução de respiração provocada por enfisema pulmonar 9 e/ou bronquite crónica. Os primeiros sintomas do distúrbio surgem normalmente a partir dos quarenta ou cinquenta anos de idade. Nos anos seguintes, a falta de ar e a tosse pioram frequentemente, associadas a uma descarga extensa e por vezes prolongada e manifesta-se sob a forma de uma obstrução de respiração até mesmo à falta de ar (dispeneia) . A COPD é uma doença principalmente de fumadores: o fumo é responsável por 90% de todos os caso de COPD e por 80% a 90% de todas as mortes provocadas por COPD. A COPD constitui o problema médico principal e representa a sexta causa mais frequente de morte a nível mundial. Cerca de 4% a 6% das pessoas com idade de 45 anos estão afectadas.
Embora a obstrução da respiração possa ser apenas parcial e temporária, a COPD não pode ser curada. Assim sendo, o objectivo do tratamento é melhorar a qualidade de vida, melhorar os sintomas, prevenir uma deterioração aguda e retardar a lesão progressiva da função pulmonar. As terapias com fármacos existentes, as quais pouco se modificaram ao longo das últimas duas a três décadas, compreendem a utilização de broncodilatadores para abrir as vias respiratórias bloqueadas e, em alguns casos, corticosteroides para controlar a inflamação do pulmão [P.J. Barnes, N. Engl. J. Med 343, 269-280 (2000)]. A inflamação crónica do pulmão, provocada pelo fumo do cigarro ou por outras substâncias irritantes, constitui a força por detrás do desenvolvimento da doença. O mecanismo no qual é baseado envolve células imunes que, durante o decurso da reacção inflamatória do pulmão, segregam diversas quimioquinas. Tal atrai as células neutrofílicas e subsequentemente os macrófagos alveolares para o tecido 10 conjuntivo do pulmão e do lúmen. As células neutrofílicas segregam um cocktail de protéases gue contém principalmente HNE e proteinase 3. Tal faz com que o equilíbrio protease/antiprotease se desloque a favor das protéases, provocando uma actividade de elastase não controlada e, como consequência, um excesso de degradação das células alveolares [J.E. Gadek et al., J. Clin. Invest. 68, 889-898 (1981) ; Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol. 79, 154-159 (1982) ; A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132, 417-433 (1985); P.J. Bames, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]. Esta degradação de tecido faz com que os brônquios colapsem. Tal está associado a uma elastase reduzida do pulmão, a qual dá origem a uma respiração obstruída e a uma respiração deficiente. Além disso, uma inflamação frequente e persistente do pulmão pode dar origem a uma remodelação dos brônquios e, como consequência, à formação de lesões. Tais lesões contribuem para tosse crónica, a qual caracteriza a bronquite crónica. A antitripsina alfa-1 (AAT) é uma proteína pequena e representa, tal como referido antes, o inibidor de elastase endógena mais importante. Em pacientes que apresentam uma deficiência genética desta proteína (AADT), o equilíbrio protease,/antiprotease é desviado. Assim sendo, em pacientes com AADT, o raio eficaz e a duração da acção de HNE são aumentados por um factor de 2,5 e/ou 6,5 respectivamente [T.G. Liou e E.J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171-16177] . Os pacientes com AADT apresentam um risco mais elevado de desenvolverem enfisema pulmonar ou COPD e, para muitos pacientes com AADT, é indicado um transplante de pulmão. 11
As lesões agudas do pulmão (ALI) e a sua forma mais pronunciada, síndrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS), são distúrbios graves associados a uma mortalidade de 50% a 60%. De acordo com a definição da North American-European Consensus Conference (NAECC) de 1994, a ALI e ARDS são definidas por um inicio agudo, infiltrados bilaterais visíveis radiologicamente, um índice Pa02/Fi02 ^ 300 mmHg (ALI) e/ou ^ 200 mmHg (ARDS), um pressão dos capilares pulmonares < 18 e/ou nenhumas evidências clínicas de hipertensão auricular esquerda. 0 desenvolvimento de lesões agudas do pulmão pode ser precedido por distúrbios pulmonares ou extrapulmonares. A aspiração do conteúdo estomacal, pneumonias, envenenamento por fumo, contusão pulmonar e situações de quase afogamento são considerados factores de pré-disposição específicos para o pulmão. Em particular, a aspiração do conteúdo estomacal e as pneumonias são frequentemente consideradas como os distúrbios iniciais de ALI/ARDS de origem pulmonar. Os eventos indirectos mais frequentes são politraumas, sepsis, transfusões sanguíneas repetidas, pancreatite aguda e queimaduras. A incidência é de 17,9 casos de ALI e 13,5 casos de ARDS por 100000 habitantes e por ano [Luhr et ai., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1849-1861 (1999)].
Um papel central no desenvolvimento destes distúrbios é desempenhado pelas alterações inflamatórias massivas no pulmão, as quais são desencadeadas por um sistema ramificado de mediadores. Um papel importante no desenvolvimento de uma lesão do pulmão também é desempenhado pelos granulócitos neutrofílicos, cujo número aumenta permanentemente durante o processo inflamatório [Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 12 594-601 (1996)]. A acção dos mediadores provoca danos nas membranas alveolocapilares e tal causa uma permeabilidade aumentada da barreira alveolar-capilar. Devido a este aumento na permeabilidade, o fluido rico em proteínas pode penetrar no alvéolo e também no espaço intersticial; desenvolvendo-se um edema pulmonar de baixa pressão. Característico de ALI/ARDS, tal é um edema não cardiogénico. 0 fluido do edema contém principalmente fibrina, eritrócitos, leucócitos, membranas de hialina e outras proteínas. Em conjunto com os produtos de neutrófilos activos, o exudado rico em proteínas dá origem a uma disfunção do tensioactivo. Os processos inflamatórios provocam danos e perda de pneumócitos de tipo II, os quais constituem o tensioactivo, o que resulta numa produção reduzida de tensioactivo. O défice em tensioactivo faz aumentar a tensão na superfície do alvéolo; dá-se o colapso do alvéolo e são formadas atelectases. Caso a perfusão seja mantida, verifica-se assim um desequilíbrio entre ventilação/perfusão que provoca um aumento na derivação direita-esquerda pulmonar. Além do mais, a adesão é reduzida e, pelo contrário, verifica-se um aumento do espaço alveolar morto, uma vez que há áreas que são ventiladas, mas devido à hipertensão pulmonar, já não se observa uma perfusão suficiente.
Um aumento na actividade de elastase, o qual está correlacionado com a gravidade da lesão do pulmão, poderá ser medido no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) de pacientes com ARDS. Em modelos animais em que o pulmão está lesionado (por exemplo, por administração de LPS), este efeito pode ser reproduzido. Neste caso, o tratamento com inibidores de elastase (por exemplo, sivelestat ou elafina, 13 ver infra) reduz consideravelmente a actividade de elastase no BALF e melhora a função do pulmão.
No Japão e na Coreia do Sul, foi aprovado um inibidor de elastase (sivelestat, Elaspol®) para o tratamento de lesão aguda do pulmão associada a SIRS. 0 composto reversível mais reactivo possui um efeito apenas relativamente fraco sobre HNE (Ki 200 nM) e também actua sobre a elastase do pâncreas (CI5o 5,6 μΜ) . O composto activo é administrado por via intravenosa, não sendo possível a administração por via oral. A elafina e os análogos estruturais também estão a ser investigados como inibidores de elastase terapeuticamente úteis, a elafina é uma proteína pequena endógena que inibe tanto a elastase como a proteinase 3. No entanto, devido ao carácter proteinérgico, a administração por via oral de elafina não é possível.
Nos documentos WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 e WO 2005/082864 encontram-se descritos diversos derivados de 1,4-diaril-di-hidropirimidina-2-ona como inibidores de HNE para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome coronária aguda, enfarte do miocárdio e paragem cardíaca. Nos documentos WO 2006/082412, WO 2006/136857 e WO 2007/042815 são reivindicados dímeros e multímeros de tais compostos para o tratamento de distúrbios respiratórios. No documento WO 2005/009392 encontram-se descritos derivados de 4-aril-di-hidropirimidina-2-ona como inibidores da função dos canais de cálcio para o tratamento de hipertensão. No documento WO 2007/129060 encontram-se descritas tetra-hidropirrolo-pirimidinadiona e seus multímeros como inibidores de HNE. No documento WO 2008/003412 encontra-se descrita a 14 utilização de 1, 4-diaril-di-hidropirimidina-2-ona para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar.
Concluiu-se que os derivados de 1,4-diaril-di-hidropirimidina-2-ona são particularmente adequados para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios. Os compostos a seguir descritos são inibidores selectivos, de baixo peso molecular e não reactivos da elastase de neutrófilos humana /HNE), os quais, de um modo surpreendente, demonstram uma inibição consideravelmente superior desta protease do que os compostos conhecidos da técnica anterior. Além do mais, os compostos de acordo com a invenção apresentam uma limpeza inesperadamente baixa in vitro em hepatócitos e, assim, uma estabilidade metabólica melhorada. Assim sendo, estas substâncias constituem pontos de partida promissores para novos medicamentos para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios e em particular distúrbios do pulmão ou do sistema cardiovascular.
Em comparação com os compostos da técnica anterior, os derivados de 1,4-diaril-dihidropirimidina-2-ona da presente invenção possuem uma estrutura que é distinguível por um substituinte orto-sulfanilo, orto-sulfinilo ou orto- sulfonilo no grupo principal 4-arilo da dihidro-pirimidinona, os quais dão origem, de um modo surpreendente, às propriedades melhoradas supramencionadas dos compostos.
De um modo específico, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I): 15
em que os símbolos A e E representam C-R7 ou um dos dois membros do anel A e E representa N e o outro representa C-R7, em que o símbolo R7 representa, em cada caso, hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo Z representa 0 ou S, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6) , fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros ou até cinco vezes com flúor, ou representa alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que os grupos cicloalquilo (C3-C6) referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4) , hidroxilo e alcoxi(C1-C4) , e os grupos fenilo e heteroarilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com 16 substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo (Cq-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi(Ci-C4) , difluorometoxi e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo R3 representa ciano ou um grupo de fórmula geral -C(=0)-R8, -C(=0)-0-R8, -C(=0)-NH2 ou -C(=0)-NH-R8, em que o símbolo R8 representa alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C3-C6) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que os grupos alquilo (Cq-Ce) e cicloalquilo (C3-C6) , por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi (Ci-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (Ci-C4) -carbonilo, amino, mono- e/ou di-alquil (Ci-C4) -amino e em que nos grupos alquilo (C1-C6) e cicloalquilo (C3-C6) um grupo CH2 pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, o símbolo R4 representa metilo ou etilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo fundido de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel dihidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo (Ci-C6) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (Ci-Cê) pode ser substituído com hidroxilo, 17 alcoxi(C1-C4) , aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acil(Ci~ C4)-amino ou cicloalquilo (C3-C6) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C6) , o qual pode ser substituído com ciano, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino ou cicloalquilo(C3-Ce) ou até três vezes com flúor, ou representa fenilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os grupos fenilo, piridilo ou pirimidinilo, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) e trifluorometoxi ou o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C (=0)-O-R10, -L1-C (=0) —0—R11, -L2-C (=0)-NR12R13, -L2-S02- NR12R13, -L2-C (=0)-NR14-NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L1 representa alcanodiilo(Ci-Cê) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo (Ci-Cê) r o símbolo R10 representa alquilo (Ci-Cê) que pode ser substituído com cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, o símbolo R11 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-Cõ) , o qual pode ser substituído com cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, os símbolos R12 e R13 representam um grupo igual ou diferente e representam independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, em que os grupos alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo(C3-Ce) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, hidroxilo, alcoxi (C4-C4) , oxo, amino, mono- ou di-alquil (C4-C4)-amino, hidroxi-carbonilo, alcoxi(C4-C4) - 18 carbonilo e aminocarbonilo, e em que um grupo CH2 do grupo alquilo (C1-C6) pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, e os grupos cicloalquilo(C3-C6) e heterociclilo com 4 a 6 membros podem ser ainda substituídos até duas vezes com radicais alquilo(C1-C4), iguais ou diferentes, os quais, por sua vez, podem ser substituídos com hidroxilo, alcoxi(C1-C4) ou hidroxicarbonilo, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, 0, S, SO ou S02, e o qual pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , oxo, amino, mono- ou dialquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6), heterociclilo com 4 a 6 membros e heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (C1-C4) , por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi (C1-C4) ou hidroxicarbonilo, o símbolo R14 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) e o símbolo R15 representa alquilo(Ci-Cê), cicloalquilo(C3-Ce) , fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (Ci-Cô) pode ser substituído com cloro, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , mono- ou dialquil (C1-C4) -amino ou cicloalquilo(C3-C6) ou até três vezes com flúor e os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por 19 flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio, flúor ou cloro, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos de acordo com a invenção são os compostos de fórmula estrutural (I), e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos de fórmulas estruturais aqui referidas e abrangidas pela fórmula estrutural (I), e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compostos a seguir aqui referidos nas variantes exemplificativas e abrangidos pela fórmula estrutural (I), e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, no caso dos compostos abrangidos pela fórmula estrutural (I) e aqui referidos não serem já sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos de acordo com a invenção podem, em função da sua estrutura, estar presentes sob diversas formas estereisoméricas, isto é, sob a forma de isómeros configuracionais ou, se adequado, também como isómeros conformacionais (enantiómeros e/ou diastereómeros, incluindo atropisómeros). A presente invenção diz assim respeito aos enantiómeros e diastereómeros e às suas respectivas misturas. Os constituintes estereoisomericamente puros podem ser isolados por métodos conhecidos a partir de tais mistura de enantiómeros e/ou diastereómeros.
No caso de os compostos de acordo com a invenção poderem estar presentes sob formas tautoméricas, então a presente invenção também abrange todas as formas tautoméricas.
Como sais preferidos para os fins da presente invenção refere-se sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Também estão abrangidos os sais que 20 sejam eles próprios inadequados para utilização farmacêutica mas que possam ser utilizados, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos de acordo com a invenção.
Como sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção refere-se os sais de adição de ácidos minerais, de ácidos carboxílicos e de ácidos sulfónicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.
Como sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção refere-se ainda os sais de bases convencionais, tais como, a titulo exemplificativo e preferível, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e depois magnésio) e sais de amónio provenientes de amónia ou aminas orgânicas que possuem entre 1 e 16 átomos de carbono, tais como, a título exemplificativo e preferível, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetil-aminoetanol, procaína, dibenzilamina N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina. solvente. O termo solvato, no contexto da presente invenção, diz respeito às formas dos compostos de acordo com a invenção que formam, no estado sólido ou líquido, um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos 21 representam uma forma específica de solvatos, nos quais a coordenação tem lugar com água. No contexto da presente invenção, os hidratos são os solvatos preferidos. A presente invenção abrange ainda pró-fármacos dos compostos da invenção. 0 termo "pró-fármacos" designa compostos que podem, eles próprios, ser biologicamente activos ou inactivos, mas que são convertidos durante o seu tempo de permanência no corpo em compostos de acordo com a invenção (por exemplo, por metabolismo ou hidrólise).
No contexto da presente invenção, os substituintes possuem as significações seguintes, salvo quando especificado de outro modo.
Alquilo (C1-C6) e alquilo (Ci~C4) designam, para o propósito da invenção, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem respectivamente entre 1 e 6 e entre 1 e 4 átomos de carbono. É preferível um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo, neo-pentilo e n-hexilo.
Alcanodiilo (Ci-Ce) designa, para o propósito da invenção, um radical alquilo divalente de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 6 átomos de carbono. É preferível um radical alcanodiilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir: metileno, etano- 1.2- diilo (1,2-etileno), etano-1,1-diilo, propano-1,3-diilo (1,3-propileno), propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano—2,2—diilo, butano—1,4—diilo (1,4—butileno), butano— 1.2- diilo, butano-1,3-diilo, butano-2,3-diilo, pentano-1,5- 22 diilo (1,5-pentileno), pentano-2,4-diilo, 3-metiylpentano-2,4-diilo e hexano-1,6-diilo (1,6-hexileno) .
Alcenilo (C2-C6) e alcenilo (C3-C6) designam, para o propósito da invenção, um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada que possui respectivamente entre 2 e 6 e entre 3 e 6 átomos de carbono e um ou duas ligações duplas. Como exemplos preferidos é possível referir: alilo, isopropenilo, n-but-2-eno-l-ilo, n-but-3-eno-l-ilo, n-pent-2-eno-l-ilo, n-pent-3-eno-l-ilo, n-pent-4-eno-l-ilo, 3-metilbut-2-eno-l-ilo e 4-metilpent-3-eno-l-ilo.
Alcoxi(Ci-C4) designa, para o propósito da invenção, um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi e terc-butoxi.
Alcoxi (C1-C4) -carbonilo designa, para o propósito da invenção, um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono ligado através de um grupo carbonilo. Como exemplos preferidos é possível referir: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo.
Mono-alguil (C1-C4) -amino designa, para o propósito da invenção, um grupo amino que possui um substituinte alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino e terc-butilamino.
Di-alguil {C^-Cj) -amino designa, para o propósito da invenção, um grupo amino que possui dois substituintes alquilo, iguais ou diferentes, de cadeia linear ou 23 ramificada que possui, em cada caso, entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metil-amino e N-terc-butil-N-metilamino.
Acilo(Ci-C4) [alcanoílo (C1-C4) ] designa, para o propósito da invenção, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e que possui um átomo de oxigénio ligado por uma ligação dupla na posição 1 e está ligado através da posição 1. Como exemplos preferidos é possível referir: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo e isobutirilo.
Acil(C1-C4)-amino designa, para o propósito da invenção, um grupo amino que possui um substituinte acilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e está ligado por meio do grupo carbonilo ao átomo de azoto. Como exemplos preferidos é possível referir formilamino, acetilamino, propionilamino, n-butirilamino e isobutirilamino.
Cicloalguilo(C3-C6) designa, para o propósito da invenção, um grupo cicloalquilo saturado monocíclico que possui entre 3 e 6 átomos de carbono no anel. Como exemplos preferidos é possível referir: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Heterociclilo com 4 a 6 membros designa, para o propósito da invenção, um heterociclo saturado monocíclico que possui um total de 4 a 6 átomos no anel, o qual contém um ou dois heteroátomos no anel seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0, S, SO e/ou S02 e está ligado por meio de um átomo de carbono do anel ou, se adequado, um 24 átomo de azoto do anel. De preferência, designa um heterociclo com 5 ou 6 membros que possui um ou dois heteroátomos no anel seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0 e/ou S. Como exemplos é possível referir: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, morfolinilo e tiomorfolinilo. São preferíveis os grupos pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo e morfolinilo.
Heteroarilo com 5 ou 6 membros designa, para o propósito da invenção, um heterociclo aromático (heteroaromáticos) que possui um total de 5 ou 6 átomos no anel e que possui um ou dois heteroátomos no anel seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0 e/ou S e está ligado através de um átomo de carbono do anel ou, se adequado, um átomo de azoto do anel. Como exemplos é possível referir: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo e pirazinilo. Como exemplos preferidos refere-se tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo e pirazinilo.
No caso de os radicais dos compostos de acordo com a invenção serem substituídos, então os radicais podem ser mono- ou poli-substituídos, salvo quando especificado de outro modo. Para o propósito da presente invenção, as significações de todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez são independentes entre si. São preferíveis as substituições com um ou dois substituintes iguais ou 25 diferentes. São mais preferíveis as substituições com um substituinte.
De acordo com uma variante particular, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), em que os símbolos A e E representam C-R7 ou um dos dois membros do anel A e E representa N e o outro representa C-R7, em que o símbolo R7 representa, em cada caso, hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo Z representa 0 ou S, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(Ci-C4), amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, ou representa alcenilo(C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, em que os grupos cicloalquilo(C3-C6) referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C4), hidroxilo e alcoxi(C1-C4) , e os grupos fenilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) , difluorometoxi e trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo R3 representa ciano ou um grupo de fórmula geral -C (=0) -R8, -C (=0) -0-R8, -C(=0)-NH2 ou -C (=0)-NH-R8, em que o símbolo R8 representa alquilo (Οχ-Οβ) , alcenilo (C3-Cg) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que os grupos alquilo(Cx-C6) e cicloalquilo (C3-C6) , por sua vez, podem ser substituídos 26 até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi (Ci~C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, amino, mono- e di-alquil (C1-C4) -amino e em que nos grupos alquilo (C1-C6) e cicloalquilo (C3-C6) um grupo CH2 pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, o símbolo R4 representa metilo ou etilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo fundido de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Cê) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (Ci-Cê) pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , aminocarbonilo, acil (C1-C4) -amino ou cicloalquilo (C3-C6) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-Cô) , o qual pode ser substituído ou até três vezes com flúor, ou representa fenilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os grupos fenilo, piridilo ou pirimidinilo, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometoxi 27 ou o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C (=0) -O-R10, -L1-C (=0) -0-R11, -L2-C (=0)-NR12R13, -L2-S02- NR12R13, -L2-C (=0)-NR14-NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L1 representa alcanodiilo (Ci-C6) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo (Ci-C6) , o símbolo R10 representa alquilo (Ci-C6) , o símbolo R11 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) , os símbolos R12 e R13 representam um grupo igual ou diferente e representam independentemente hidrogénio, alquilo(Ci-Ce), cicloalquilo(C3-C6) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, em que os grupos alquilo(Ci-Ce) , cicloalquilo(C3-Οδ) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, mono- ou di-alquil (C1-C4) -amino, hidroxi-carbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo e aminocarbonilo, e em que um grupo CH2 do grupo alquilo (C1-C6) pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, 0, S, SO ou S02, e o qual pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, mono- ou di-alquil (C1-C4) -amino, em que o grupo alquilo (C1-C4) , por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R14 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) e o símbolo R15 representa alquilo (Cq-Cg) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo ou 28 heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo(Ci-Οδ) pode ser substituído com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi (Ci-C4) , mono- ou di-alquil (C1-C4)-amino e os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio, flúor ou cloro, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Para o propósito da presente invenção, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I) em que os símbolos A e E representam CH e o símbolo R2 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. São igualmente preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I) em que 0 símbolo Z representa 0, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Para o propósito da presente invenção, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I) em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 0 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4), que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo ou heteroarilo com 5 membros ou até três vezes com flúor, ou representa cicloalquilo(C3-C6) , fenilo ou heteroarilo com 5 membros, em que os grupos fenilo e heteroarilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou 29 diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano, acetilo ou (2-hidroxietoxi)-carbonilo, o símbolo R4 representa metilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo fundido de fórmula estrutural, em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo (Ci-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (C1-C4) pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , o qual pode ser substituído com ciano ou di-alquil (C1-C4) -amino, ou representa um grupo de fórmula geral -L2-C (=0) -NR12R13, -L2-C(=0)-NRH-NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L2 representa uma ligação, -CH2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)-, ou o símbolo R12 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R13 representa hidrogénio, alquilo (Ci-Cô) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (Ci-C6) pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (Ci~C4) -carbonilo e aminocarbonilo e um grupo CH2 de alquilo(Ci-C6) pode ser substituído com um átomo de oxigénio, caso tal 30 resulte num composto quimicamente estável, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram liqados, formam um heterociclo com 5 ou 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, O e S, e o qual pode ser substituído por alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), oxo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, heterociclilo com 4 a 6 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (Ci-C4) , por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi(Ci-C4) ou hidroxicarbonilo, e o símbolo R15 representa alquilo (Ci~C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, em que o grupo alquilo (Ci-C4) pode ser substituído com cicloalquilo (C3-C6) e o grupo fenilo pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio ou flúor, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
De acordo com uma outra variante particularmente preferida, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural, em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 0 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-C4) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, ou representa cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, em que os grupos fenilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados 31 entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano ou acetilo, o símbolo R4 representa metilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo fundido de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (C1-C4) pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou um grupo de fórmula geral -L2-C (=0) -nr12r13, -L2-C(=0)-NRH- NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que 0 símbolo L2 representa uma ligação, -ch2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)-, 0 símbolo R12 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4), o símbolo R13 representa hidrogénio, alquilo (Ci-Cô) ou cicloalquilo(C3-C6), em que o grupo alquilo(Ci-C6) pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo e aminocarbonilo e um grupo CH2 de alquilo (Ci-C6) pode ser 32 substituído com um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 5 ou 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, 0 e S, e o qual pode ser substituído por alquilo (Ci-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) ou oxo, em que o grupo alquilo(C1-C4), por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , e o símbolo R15 representa alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, em que o grupo fenilo pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio ou flúor, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Para o propósito da presente invenção, são particularmente preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I) em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 2, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo ou fenilo ou até três vezes com flúor, o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano ou (2-hidroxietoxi)- carbonilo, o símbolo R4 representa metilo o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou um grupo de fórmula geral -L2-C (=0)-NHR13 ou -SC^-R15? em que o 33 símbolo L2 representa uma ligação ou -CH2-, o símbolo R13 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , ou cicloalquilo (C3-C6) , e o símbolo R15 representa alquilo (Ci-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) e o símbolo R6 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Para o propósito da presente invenção, são mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 2, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4), que pode ser substituído com hidroxi ou alcoxi(C1-C4) , o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano, o símbolo R4 representa metilo o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou um grupo de fórmula geral -CH2-C (=0) -NH-R13 ou -SC^-R15/· em que o símbolo R13 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , e o símbolo R15 representa alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) e o símbolo R6 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. São particularmente relevantes os compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) que possuem a configuração apresentada na fórmula estrutural (I-ent) na posição 4 do anel di-hidropirimidina 34
em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 possui as significações definidas antes, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
As definições específicas dos radicais apresentados nas combinações respectivas ou nas combinações preferidas dos radicais são, independentemente das combinações de radicais apresentadas para cada caso, também substituídas pelas definições de radicas de outras combinações. São particularmente preferidas as combinações de dois ou mais dos intervalos referidos antes. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II)
R
<r ή 35 em que cada um dos símbolos A, E, n, R1 e R2 possuem as significações definidas antes, na presença de um ácido ou de um anidrido de ácido, numa reacção de 3 componentes num único vaso ou sequencialmente, com um composto de fórmula estrutural (III)
em que os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas antes, e se faz reagir com um composto de fórmula estrutural (IV)
em que os símbolos Z e R6 possuem as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (I-A) 36
,R6 (Ϊ-Α), em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4 e R6 possuem as significações definidas antes, e se faz reagir este composto, no caso de o símbolo R5 na fórmula estrutural (I) não representar hidrogénio, na presença de uma base com um composto de fórmula estrutural (V) (V),
p5A-X em que
✓ SA 1 III II o símbolo R possui as significações definidas antes para o símbolo R5, mas não representa hidrogénio e o símbolo X representa um grupo removível, tal como, por exemplo, halogéneo, mesilato, tosilato ou triflato, para se obter um composto de fórmula estrutural (I-B) 37
em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A e R6 possui as significações definidas antes, sendo o composto de fórmula estrutural (I-A) ou (I-B) obtido deste modo, se adequado, separado por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros e/ou convertido com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
Como solventes adequados para o passo do processo (II) + (III) + (IV) -► (I—A) refere-se os solventes orgânicos habituais que não sejam alterados sob as condições de reacção. Tais compreendem, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou tetra-hidrofurano, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, hidrocarbonetos, tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou sileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, triclorometano ou 38 clorobenzeno, ou outros solventes, tais como acetato de etilo, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo ou N, N-dimetilformamida. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. É preferível a utilização de éter metil-terc-butílico, tetra-hidrofurano ou dioxano.
Como ácidos adequados para o passo de processo (II) + (III) + (IV) -► (I-A) refere-se os ácidos o anidridos de ácidos inorgânicos ou orgânicos habituais. De preferência, tais compreendem ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido acético ou ácido trifluoroacético, ácidos sulfónicos, tais como ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico ou ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos fosfónicos, ou anidridos ou ésteres fosfóricos ou fosfónicos, tais como ácido polifosfórico, éster trietílico do ácido fosfórico, éster etílico do ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo ou anidrido propanofosfónico. É preferível a utilização de éster trietílico do ácido fosfórico em combinação com pentóxido de fósforo. De um modo geral, o ácido é utilizado numa quantidade compreendida entre 0,25 mol e 100 mol com base em 1 mol de composto (III) .
De um modo geral, o passo de processo (II) + (III) + (IV) -► (I-A) é efectuado a uma temperatura compreendida entre +20°C e +150°C e de preferência entre +50°C e +100°C. a reacção pode ser efectuada sob pressão atmosférica, pressão elevada ou pressão reduzida (por exemplo, entre 0,5 bar e 5 bar) . De um modo geral, é efectuada à pressão atmosférica.
Como solventes adequados para o passo de processo (I-A) + (V) -► (I-B) refere-se os solventes orgânicos habituais 39 que não sejam alterados sob as condições de reacção. Tais compreendem, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos, tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou cileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloretano, triclormetano ou clorobenzeno, ou outros solventes, tais como acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metil-terc-butil-cetona, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMPP). Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. É preferível a utilização de tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou dimetilformamida.
Como base adequada para o passo de processo (I-A) + (V) ->· (I-B) refere-se bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Em particular, tais compreendem carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, alcóxidos de metais alcalinos, tais como terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas, tais como bis(trimetilsilil)-amida de lítio ou bis (trimetilsilil)-amida de potássio ou diisopropilamida de lítio (LDA), aminas orgânicas, tais como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec—7—eno (DBU) , piridina ou 4-N,N-dimetilaminopiridina, ou bases de fosfazina ("bases de Schwesinger"), tais como, por exemplo, Pl-t-Bu, 40 P2-t-Bu ou P4—t-Bu. É preferível a utilização de carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou bis(trimetil-silil)-amida de lítio; sendo particularmente preferíveis hidreto de sódio e bis(trimetilsilil)-amida de lítio. De um modo geral, a base é utilizada numa quantidade compreendida entre 0,1 mol e 10 mol e de preferência entre 1 mol e 3 mol, com base em 1 mol do composto (I-A).
De um modo geral, o passo de processo (I-A) + (V) -► (I-B) é efectuado a uma temperatura compreendida entre -78°C e +100°C, de preferência entre -78°C e +80°C e mais preferencialmente entre -78°C e +25°C. A reacção pode ser efectuada sob pressão atmosférica, pressão elevada ou pressão reduzida (por exemplo, entre 0,5 bar e 5 bar). De um modo geral, é efectuada sob pressão atmosférica.
Os compostos de acordo com a invenção de fórmula estrutural (I), em que os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si, e, em conjunto, formam um grupo fundido de fórmula estrutural
em que os símbolos * e ** representam os pontos de ligaçao descritos antes e o símbolo R9 possui as significações definidas antes, também podem ser preparados por reacção de bromação de um composto de fórmula estrutural (I-C) 41
GN
em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2 e R6 possui as significações definidas antes e O 7\ o símbolo R representa alquilo (Ci-C6) , alcenilo(C3-C6) ou cicloalquilo (C3-C6) , num solvente inerte para se obter um composto de fórmula estrutural (VI) 42 42
cf3
Rfe (VI), em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R6 e o 7\ R possui as significações definidas antes, e subsequente ciclização com um composto de fórmula estrutural (VII) R9-NH2 (VII) em que o símbolo R9 possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (I-D) 43 43
V* #* em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R6 e R9 possui as significações definidas antes, o qual é subsequentemente convertido, se adequado, com um composto de fórmula estrutural (V) , conforme descrito antes, num composto de fórmula estrutural (I-E) 44
•R em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R5A, R6 e R9 possui as significações definidas antes. A reacção de bromação no passo de processo (I-C) -> (VI) é efectuada preferencialmente utilizando bromo elementar num solvente inerte convencional, tal como clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre -20°C e + 40 °C. Uma ligação dupla CC, a qual pode estar facultativamente presente no radical R8A [R8A = alcenilo(C3-C6)], também pode ser brominada sob estas condições de reacção; no entanto, tal não interfere com a reacção de fecho do anel subsequente com o composto (VII). A formação de lactama no passo de processo (VI) + (VII) -► (I-D) é preferencialmente efectuada em éter, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, como solvente inerte, a uma temperatura compreendida entre -20°C e +60°C. Se adequado, poderá ser vantajoso utilizar como base auxiliar 45 uma amina terciária, tal como trietilamina, N-metil-morfolina, N-metilpiperidina ou N,N-diisopropiletilamina.
Por sua vez, o composto de fórmula estrutural (I-C) pode ser obtido de acordo com a reacção (II) + (III) + (IV) -► (I-A) , descrita antes.
Se necessário, é possível preparar outros compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção por meio de transformações dos grupos funcionais de substituintes individuais, em particular os referidos nos símbolos R1, R3 e R5, partindo de outros compostos de fórmula estrutural (I) obtidos pelo processo anterior. Estas transformações são efectuadas em conformidade com métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na matéria, os quais compreendem, por exemplo, reacções tais como reacções de substituição nucleofílica ou electrofílica, reações de acoplamento mediadas por metais de transição (por exemplo, reacção de Suzuki ou Heck), oxidação, redução, hidrogenação, alquilação, acilação, aminação, hidroxilação, eterificação, esterificação, clivagem de éster e hidrólise de éster, formação de nitrilos, carboxamidas, sulfonamidas, carbamatos e ureias, e também introdução e remoção de grupos protectores temporários [ver os esquemas 2 a 5 de reacção seguintes e os exemplos de variantes].
Se necessário, é possível efectuar a separação dos compostos de acordo com a invenção nos correspondentes enantiómeros e/ou diastereómeros no passo dos compostos (I-B) ou (I—E) ou então no passo dos compostos (I-A), (I-C) ou (I-D), em que estes últimos podem, sob uma forma separada, reagir ainda de acordo com os passos de processo descritos antes. Uma tal separação de estereoisómeros pode ser efectuada por métodos convencionais conhecidos pelos 46 especialistas na matéria; sendo preferíveis os métodos de cromatografia e em particular cromatografia de HPLC em fase quiral.
Os compostos de fórmulas estruturais (III), (IV), (V) e (VII) encontram-se comercialmente disponíveis, são conhecidos per se a partir da literatura ou podem ser preparados por métodos convencionais descritos na literatura.
Alguns dos compostos de fórmula estrutural (II) são conhecidos a partir da literatura ou então podem ser preparados de um modo análogo a processos descritos na literatura [ver os esquemas 6 a 9 de reacção e a literatura citada].
No processo descrito antes, poderá ser conveniente, se adequado, utilizar inicialmente em vez do composto de fórmula estrutural (II) um composto de fórmula estrutural (II-A)
em que os símbolos A, E e R2 possuem as significações definidas antes e o símbolo Y representa um grupo permutável, tal como, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro ou amino, na sequência de reacção descrita e depois introduzir o substituinte orto-tio R1-S(0)n- do grupo principal arilo no passo de di-hidropirimidinona - que corresponde ao composto 47 (I—A) ou (I —B) - em substituição do radical Y [ver o esquema 10 de reacção seguinte]. De igual modo, alguns dos compostos de fórmula estrutural (II-A) são conhecidos a partir da literatura ou então podem ser preparados de um modo análogo a métodos descritos na literatura. O processo descrito antes pode ser ilustrado pelos esquemas de reacção seguintes.
Esquema 1
CHO
HPLC
M:PLC
48 Esquema 2
49 Esquema 3
50 Esquema 4
51 Esquema 5
HATU/OíEA
52
Esquema 6
53 Esquema 7
54
Esquema 8
[ver, v.g.r W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H.
Vorbruggen e K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T.
Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); V.M. Naidan et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transi.) 55 (2), 346 (1985)]. 55
Esquema 9
MfcjSiCN
[ver, v.g.r W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbruggen e K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); J.J. Li et al., J. Med. Chem. 39, 1846 (1996); K.N. Dack et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (16), 2061 (1998)]. 56 Escruema 10 ΠΜ
“D 1 * 2 scmforme ee
Ms^SO,», !Mft'HCOj
ONa R=Haf ιθΜ3β·ο
[All = alilo; Hal = halogéneo] . 57
Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas úteis e podem ser utilizados para a prevenção e para o tratamento de distúrbios em seres humanos e em animais.
Os compostos de acordo com a invenção são inibidores selectivos, de baixo peso molecular e não reactivos da elastase de neutrófilos humana que, de um modo surpreendente, apresentam uma inibição consideravelmente mais pronunciada desta protease do que os compostos da técnica anterior. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção possuem inesperadamente uma limpeza in vitro reduzida por meio dos hepatócitos e, assim, uma estabilidade metabólica melhorada.
Assim sendo, os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios e processos patológicos, em particular, naqueles em que a elastase de neutrófilos (HNE) esteja implicada num evento inflamatório e/ou remodelação e tecido ou vaso.
Para o propósito da presente invenção, tal compreende, em particular, distúrbios, tais como hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PIT), doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS), lesão aguda do pulmão (ALI), deficiência em antitripsina alfa-1 (AATD), fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose quistica (CF), sindrome coronário agudo (ACS), inflamações do músculo cardíaco (miocardite) e outros distúrbios autoimunes (pericardite, endocardite, valvolite, aortite, cardiomiopatias), enfarte do miocárdio, choque cardiogénico, paragem cardíaca, aneurismas sepsis (SIRS), 58 falência multi-órgão (MODS, MOF), arterioesclerose, distúrbios inflamatórios do rim, inflamações crónicas do intestino (IBD, CD, UC), pancreatite, peritonite, distúrbios reumatoides, distúrbios inflamatórios da pele e também distúrbios inflamatórios do olho.
Os compostos de acordo com a invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios asmáticos de diversas gravidades com progressão intermitente ou persistente (asma refractária, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma induzida por medicamentos ou por poeiras), de diversas formas de bronquite (bronquite crónica, bronquite infecciosa, bronquite eosinofílica), de bronquite oclusiva, bronquiectasia, pneumonia, "pulmão do fazendeiro" e doenças associadas, tosse e constipações (incluindo rinite induzida por medicamentos, rinite crónica e rinite alérgica crónica, por exemplo, febre dos fenos) e de pólipos.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados para o tratamento e/ou para a prevenção de lesões microvasculares ou macrovasculares (vasculite), danos de reperfusão, tromboses arteriais e venosas, nefropatia diabética e não diabética, glomerulonefrite, glomerulosclerose, síndrome nefrótica, nefrosclerose hipertensa, microalbuminúria, insuficiência renal aguda e crónica, paragem renal aguda e crónica, uretrite, prostatite, epidermite, ooforite, salpingite, vulvovaginte, disfunção eréctil, úlcera de Hunner, doença de Peyronie, hipertensão arterial, choque, arritmias auricular e ventricular, ataques transitórios e isquémicos, paragem cardíaca, apoplexia, disfunção endotelial, distúrbios periféricos e cardiovasculares, perfusão 59 periférica deficiente, formação de edema, tal como, por exemplo, após terapias com tromboliticos, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal (PTCA), transplantes cardíacos e operações de derivação, para níveis aumentados de fibrinogénio e LDL de baixa densidade e também para concentrações aumentadas de inibidor 1 do activador de plasminogénio (PAI-1), de dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentrações aumentadas de triglicéridos no plasma pós-prandial, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas) e também distúrbios metabólicos (síndrome metabólica, hiperglicemia, diabetes dependente de insulina, diabetes não dependente de insulina, diabetes de gestação, hiperinsulinemia, resistência à insulina, intolerância à glicose, sequelas de adipócitos e diabéticas, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia), distúrbios neoplásicos (cancro da pele, tumores cerebrais, cancro da mama, tumores da medula óssea, leucemias, lipossarcomas, carcinomas do trato gastrintestinal, do fígado, do pâncreas, dos pulmões, dos rins, da uretra, da próstata e do trato genital, bem como tumores malignos do sistema linfoproliferativo, tais como, por exemplo, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin), distúrbios do trato gastrintestinal e do abdómen (glossite, gengivite, periodontite, esofagite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite, proctite, prurite, diarreia, doença celíaca, hepatite, fibrose hepática, cirrose do fígado, pancreatite e colecistite), de distúrbios do sistema nervoso central e distúrbios neurodegenerativos (apoplexia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência, epilepsia, depressões, esclerose múltipla), distúrbios imunes, 60 distúrbios da tiróide (hipertireose), distúrbios da pele (psoriase, acne, eczema, neurodermite, várias formas de dermatite, tais como, por exemplo, dermatite abacribus, dermatite actinica, dermatite alérgica, dermatite amoniacal, dermatite artefacta, dermatite autogénica, dermatite atófica, dermatite calórica, dermatite combustionosa, dermatite congelationis, dermatite cosmética, dermatite escarótica, dermatite exfoliativa, dermatite gangrenosa, dermatite hemostática, dermatite herpetiforma, dermatite liquenoide, dermatite linear, dermatite maligna, dermatite medicamentosa, dermatite palmaris et plantaris, dermatite parasitária, dermatite fotoalérgica, dermatite fototóxica, dermatite postular, dermatite seborreica, dermatite solar, dermatite tóxica, dermatite ulcerosa, dermatite venosa, dermatite infecciosa, dermatite piogénica e dermatite de tipo rosácea, e também ceratite, bulose, vasculite, celulite, paniculite, lúpus eritmatose, eritema, linfomas, cancro da pele, sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, formação de cicatrizes, formação de verrugas, pérnio), de doenças inflamatórias do olho (sacoidose, blefarite, conjuntivite, irite, uveite, corioidite, oftalmite), doenças virais (provocadas pelo virus da gripe, adenovirus e coronavirus, tais como, por exemplo, HPV, HCMV, VIH, SARS), de distúrbios dos ossos do esqueleto e das articulações e também dos músculos do esqueleto (várias formas de artrite, tais como, por exemplo, artrite artrite alcaptonúrica, artrite anquilosante, artrite disentérica, artrite exsudativa, artrite fungosa, artrite gonorreica, artrite mutilans, artrite psoriática, artrite purulenta, artrite reumática, artrite serosa, 61 sifilítica, artrite tuberculosa, artrite úrica, artrite vilonodular pigmentosa, artrite atipica, artrite hemofílica, artrite juvenil crónica, artrite reumatoide e artrite metastática, e ainda síndrome de Still, síndrome de Felty, síndrome de Sjõrgen, síndrome de Clutton, síndrome de Poncet, síndrome de Pott e síndrome de Reiter, diversas formas de artropatias, tais como, por exemplo, artropatia deformante, artropatia neuropática, artropatia ovarípriva, artropatia psoriática e artropatia tábica, escleroses sistémicas, várias formas de miopatias inflamatórias, tais como, por exemplo, miopatia epidémica, miopatia fibrosa, miopatia mioglobinúrica, miopatia ossificante, miopatia ossificante neurótica, miopatia ossificante progressiva multiplex, miopatia purulenta, miopatia reumática, miopatia triquinosa, miopatia trópica e miopatia tifosa e também síndrome de Gunther e síndrome de Miinchmeyer), de alterações inflamatórias das artérias (várias formas de arterite, tais como, por exemplo, endarterite, mesarterite, periarterite, arterite reumática, arterite deformante, arterite temporária, arterite craniana, arterite gigantocelular e arterite granulomatosa, bem como síndrome de Horton, síndrome de Churg-Strauss e arterite de Takayasu), síndrome de Muckle-Well, doença de Kikuchi, policondrite, dermatosclerose, bem assim outros distúrbios que possuem um componente inflamatório ou imunológico, tais como , por exemplo, cataratas, caquexia, osteoporose, gota, incontinência, lepra, síndrome de Sezary e síndrome paraneoplásico, reacções de rejeição após o transplante de órgãos e cura de feridas e angiogénese, em particular no caso de feridas crónicas. 62
Devido ao ser perfil de propriedades, os compostos de acordo com a invenção são adequados, em particular, p+ara o tratamento e/ou para a prevenção de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH) , doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), lesão aguda pulmonar (ALI), sindrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS) , enfisema pulmonar, deficiência de antripsina alfa-1 (AATD), fibrose quistica (CF), distúrbios inflamatórios do intestino (IBD, doença de Crohn, colite), bronquite crónica, bronquiolite, asma, rinite, artrite reumatoide, doenças inflamatórias da pele e dos olhos, arteriosclerose e distúrbios neoplásicos. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos antes. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos antes. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de acordo com a invenção num método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos antes. A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos antes, utilizando uma quantidade eficaz pelo menos de um composto dos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção pode ser utilizados por si sós ou, se necessário, em combinação com 63 outros compostos activos. Assim sendo, a presente invenção proporciona ainda medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou vários outros compostos activos, em particular para o tratamento e/ou para a prevenção dos distúrbios referidos antes. Como compostos activos adequados refere-se, a titulo exemplificativo e preferencial: • compostos que inibem a cascata de transdução do sinal, por exemplo e preferencialmente, do conjunto de inibidores de cinase e em particular do conjunto de inibidores de tirosina-cinase e/ou serina/treonina-cinase; • compostos que inibem a degradação e a remodelação da matriz extracelular, a titulo exemplificativo e preferencial, inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), em particular inibidores de estromelisina, colagenase, gelatinase e agrecanase (aqui em particular de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 e MMP-13) e de metaloelastase (MMP-12); • nitratos orgânicos e dadores de NO, tais como, por exemplo, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbido, dinitrato de isossorbido, molsidomina ou SIN-1 e também NO inalado; • estimuladores No-independentes ou Hem-dependentes de guanilato-ciclase solúvel, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451 ; • activadores NO-independentes e hem-independentes de
guanilato-cilase solúvel, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; a título tais como • análogos de prostaciclina, exemplificativo e preferencial, iloprost, beraprost, treprostinilo ou epoprostenol; • compostos que inibem epóxido de hidrolase solúvel (sEH), tais como, por exemplo, N,N'-diciclo-hexil-ureia, ácido 12-(3-adamantano-l-il-ureído)-dodecanóico ou 1-adamantano-l-il-3-{5-[2-(2-etoxietoxi)-etoxi]-pentil}-ureia; • compostos que influenciam o metabolismo energético do coração, tais como, a título exemplificativo e preferencial, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina; • compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanisina cíclico (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), tais como, por exemplo, inibidores 1, 2, 3, 4 e/ou 5 de fosfodiesterase (PDE), em particular inibidor 5 de PDE, tais como sildenafilo, vardenafilo e tadalafilo; • agentes que possuem uma actividade anti-trombótica, a título exemplificativo e preferencial, do conjunto de inibidores da agregação de plaquetas, de anti-coagulantes ou de substâncias profibrinolíticas; • compostos activos que diminuem a pressão sanguínea, a título exemplificativo e preferencial, do conjunto de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina II, inibidores de ACE, inibidores de vasopeptidase, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide, inibidores de Rho-cinase e diuréticos; • agentes que possuem um efeito broncodilatador, a título exemplificativo e preferencial, do conjunto de agonistas do receptor beta-adrenérgico, tais como, em 65 particular, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, formoterol ou salmeterol, ou do conjunto de anticolinérgicos, tais como, em particular, brometo de ipratrópio; • agentes que possuem uma actividade anti-inflamatória, a título exemplificativo e preferencial, do conjunto de glucocorticoides, tais como, em particular, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, beclometasona, betametasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona e/ou • ingredientes activos que alteram o metabolismo de lipidos, por exemplo e preferencialmente, do conjunto de agonistas do receptor tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como, a título exemplificativo e preferencial, inibidores da HMG-CoA-reductase ou inibidores da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de lípase, adsorventes poliméricos de bílis, inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são utilizados em combinação com um inibidor de cinase, tal como, a tírulo exemplificativo e preferencial, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafamib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudilo, lonidamina, leflunomida, BMS-3354825 ou Y-27632.
Os agentes que possuem um efeito anti-trombótico compreendem preferencialmente os compostos do conjunto de 66 inibidores da agregação de plaquetas, de anticoagulantes ou de substâncias profibrinolíticas.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da agregação de plaquetas, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina ou clexano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, tirofibano ou abciximab.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do factor Xa, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, DU-176b, fidexabano, razaxabano, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 67 combinação com um antagonista de vitamina K, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, coumarina.
Os agentes que reduzem a pressão sanguínea compreendem preferencialmente compostos do conjunto de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide, inibidores de Rho-cinase e diuréticos.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, nifedipina, amlodipina, verapamilo ou diltiazem.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa-1, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, prazosina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor beta, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, tal 68 como, a título exemplificativo e preferencial, losartano, candesartano, valsartano, telmisartano ou embursatano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, a título exemplificativo e preferencial, enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo ou trandoprilo.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, tal como, a título exemplificativo e preferencial, bosentano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor mineralcorticóide, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, espironolactona ou eplerenona.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de Rho-cinase, tal como, a título exemplificativo e preferencial, fasudilo, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A e BA-1049.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 69 combinação com um diurético, tal como, a titulo exemplificativo e preferencial, furosemida.
Os agentes que alteram o metabolismo de lipidos compreendem preferencialmente os compostos do conjunto de inibidores de CETP, agonistas do receptor de tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como inibidores de HMG-CoA-reductase ou inibidores da síntese de esqualeno, de inibidores de ACAT, de inibidores de MTP, de agonistas de PPAR-alfa, PPAR gama e/ou PPAR delta, inibidores da absorção de colesterol, adsorventes poliméricos de ácido biliar, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores de lípase e antagonistas de lipoproteína.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, a título exemplificativo e preferencial, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 ou vacina de CETP (Avant).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor da tiróide, tal como, a título exemplificativo e preferencial, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA-reductase da classe das Estatinas, tal como, a título exemplificativo e preferencial, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina. 70
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da síntese de esqualeno, tal como, a título exemplificativo e preferencial, BMS-188494 ou TAK-475.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, a título exemplificativo e preferencial, avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como, a título exemplificativo e preferencial, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR-gama, tal como, a título exemplificativo e preferencial, pioglitazona ou rosiglitazona.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR-delta, tal como, a título exemplificativo e preferencial, GW 501516 ou BAY 68-5042.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da absorção de colesterol, tal como, a título exemplificativo e preferencial, ezetimibe, tiquesida ou pamaquesida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 71 combinação com um inibidor de lipase, tal como, a título exemplificativo e preferencial, orlistat.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvente polimérico do ácido biliar, tal como, a título exemplificativo e preferencial, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar, tal como, a título exemplificativo e preferencial, inibidores de ASBT (= IBAT) , tais como, por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor antagonista de lipoproteínas, tal como, a título exemplificativo e preferencial, gemcabeno de cálcio (CI-1027) ou ácido nicotínico. A presente invenção proporciona ainda medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente em combinação com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, bem como a sua utilização para os fins referidos antes.
Os compostos de acordo com a invenção podem apresentar efeitos sistémicos e/ou locais. Para tal propósito, podem ser administrados por uma via adequada, tal como, por exemplo, por via oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou ótica ou como implante ou endoprótese. 72
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados sob formas de administração adequadas para estas vias de administração. São adequadas para administração por via oral as formas de administração que funcionavam de acordo com a técnica anterior para a distribuição rápida e/ou de um modo modificado dos compostos de acordo com a invenção, e que contenham os compostos da invenção sob uma forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos que sejam resistentes ao suco gástrico ou que sejam insolúveis ou que se dissolvam com uma libertação retardada ou controlada do composto da invenção), comprimidos que se desintegrem rapidamente na boca, ou películas/pastilhas, peliculas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina mole ou dura) , drageias, grânulos, aglomerados, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. A administração por parentérica pode ser efectuada evitando um passo de absorção (v.g., por via intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intraspinal ou intralombar) ou com a inclusão de um passo de absorção (v.g., por via inalativa, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Como formas de administração adequadas para administração por via parentérica refere-se, por exemplo, preparações para injecção e infusão sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
Como formas adequadas para outras vias de administração refere-se, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (v.g., pós inaláveis, nebulizadores, 73 aerossóis), gotas nasais, soluções, pulverizações; comprimidos para administração por via lingual, sublingual ou bucal, películas/pastilhas ou cápsulas, supositórios, preparações para os ouvidos ou para os olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofilicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, adesivos), leites, pastas, espumas, pós, implantes ou endopróteses. É preferível a administração por via oral ou parentérica e em particular a administração por via oral ou intravenosa, e a administração por inalação.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração referidas. Tal pode ser efectuado de um modo conhecido per se, tal como por mistura com excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Tais excipientes compreendem, por exemplo, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol, solventes (v.g., polietileno-glicóis líquidos), emulsionantes e dispersantes ou agentes humectantes (por exemplo, dodecil-sulfato de sódio, oleato de polioxi-sorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (v.g., anti-oxidantes, tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (v.g., pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e agentes para disfarçar o sabor e/ou odor.
De um modo geral, concluiu-se que era vantajoso para a administração por via parentética administrar uma quantidade compreendida entre cerca de 0,001 e 1 mg/kg e de preferência entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg de massa 74 corporal para se obter resultados eficazes. Para a administração por via oral, a dosagem está compreendida entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg e mais preferencialmente entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de massa corporal.
No entanto, poderá ser necessário, quando adequado, alterar as quantidades referidas, em particular em função da massa corporal, da via de administração, da resposta individual do ingrediente activo, do tipo de preparação e do tempo ou do intervalo ao longo do qual tem lugar a administração. Assim, em alguns casos, poderá ser suficiente utilizar uma quantidade inferior à quantidade mínima supramencionada, ao passo que em outros casos poderá ser excedido o limite superior referido. No caso de serem administradas quantidades relativamente grandes, poderá ser aconselhável distribuí-las em diversas doses individuais ao longo do dia.
As variantes exemplificativas seguintes ilustram a invenção. A invenção não está restrita aos exemplos.
Os dados em percentagem nos testes e exemplos seguintes designam, salvo quando indicado de outro modo, percentagens em peso; as partes são partes em peso. Os dados de proporções em solventes, das taxas de diluição e das concentrações de soluções líquido/líquido são baseados, em cada caso, no volume. A. Exemplos
Abreviaturas aquoso, solução aquosa concentração aq. c 75
75 cat. CDI CCF DCI dest. DIEA DMAP DMF DMSO d. th. ee ent eq. ESI Et GC-MS h HATU HPLC conc. LC-MS MCPBA Me min MPLC MS MTBE NMR
Catalítico N,N'-carbonildiimidazole cromatografia em camada fina ionização química directa (em MS)
Destilado N,N-diisopropiletilamina 4-N,N-dimetilaminopiridina dimetilformamida dimetilsulfóxido teórico (no rendimento) excesso enantiomérico enantiómero enantiomericamente puro equivalente(s) ionização por electropulverização (em MS) etilo espectrometria de massa acoplada a cromatografia gasosa hora(s) hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) - -N,N,N',N'-tetrametil-urónio cromatografia líquida de elevado rendimento
Concentrado espectrometria de massa acoplada a cromatografia líquida ácido meta-cloroperbenzóico metilo minuto(s) cromatografia líquida de médio rendimento espectrometria de massa éter metil-terc-butílico ressonância magnética nuclear 76
76 Ph PyBOP quant. rac ta tr p.f . tBu TFA TFAA THF UV v/V fenilo hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris- -(pirrolidino)-fosfónio quantitativo (no rendimento) racémico, racemato temperatura ambiente tempo de retenção (em HPLC) ponto de fusão terc-butilo ácido trifluoroacético anidrido trifluoroacético tetra-hidrofurano espectrometria de ultravioleta proporção volume/volume (de uma solução)
Métodos de HPLC, GC-MS e LC-MS Método 1 (GC-MS)
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; fluxo constante de hélio: 0,88 mL/min; mufla: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/minuto ->· 310°C (durante 3 minutos). Método 2 (HPLC analítica)
Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 mL de HC104 (70% força)/litro de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 2% de B -» 0,5 minuto 2% de B -► 4,5 minutos 90% de B -► 9,0 minutos 90% de B -► 9,2 minutos 2% de B -► 10 minutos 2% de B; caudal: 0,75 77 mL/minuto; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm. Método 3 (HPLC analítica)
Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 mL de HC104 (70% de força)/litro de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 2% de B -> 0,5 minuto 2% de B -► 4,5 minutos 90% de B -> 6,5 minutos 90% de B -* 6,7 minutos 2% de B ->· 7,5 minutos 2% de B; caudal: 0,75 mL/minuto; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm. Método 4 (LC-MS)
Instrumento: Micromass QuattroPremier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9μ 50 mm x 1 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico 50% de força; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 0,1 minuto 90% de A -► 1,5 minutos 10% de A -» 2,2 minutos 10% de A; caudal: 0,33 mL/minuto; mufla: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 5 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2,5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -> 0,1 minuto 90% de A -► 3,0 minutos 5% de A -► 4,0 minutos 5% 78 de A ^ 4,01 minutos 90% de A; caudal: 2 mL/minuto; mufla: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 6 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3,0 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -► 2,5 minutos 30% de A ^ 3,0 minutos 5% de A -> 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minutos 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; mufla: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 7 (HPLC preparativa/MS)
Instrumento de MS: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, sistema de 2 colunas; auto-amostra: HTC PAL; coluna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 pm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minuto 100% de A -► 0,2 minuto 95% de A -► 1,8 minutos 25% de A -► 1,9 minutos 10% de A ^ 2,0 minutos 5% de A -> 3,2 minutos 5% de A -► 3,21 minutos 100% de A -► 3,35 minutos 100% de A; mufla: 40°C; caudal: 3,0 mL/minuto; detecção UV: 210 nm. Método 8 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Waters ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna:
Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico 79 com 50% de força; gradiente: 0,0 minuto 90% de A -> 2 minutos 65% de A -► 4,5 minutos 5% de A -► 6 minutos 5% de A; caudal: 2 mL/minuto; mufla: 40°C; detecção UV: 210 nm. Método 9 (LC-MS)
Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ, 50 mm x 1 mm; eluente A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico com 99% de força, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico com 99% de força; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ->· 1,2 minutos 5% de A -> 2,0 minutos 5% de A; caudal: 0,40 mL/minuto; mufla: 50°C; detecção UV: 210-400 nm. Método 10 (LC-MS)
Instrumento: Micromass Quattro Micro MS com HPLC
Agilent Serie 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força; gradiente: 0,0 minuto 100% de A ^ 3,0 minutos 10% de A ->· 4,0 minutos 10% de A ^ 4,01 minutos 100% de A (caudal 2,5 mL/minuto) -> 5,00 minutos 100% de A; mufla: 50°C; caudal: 2 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
Materiais de partida e intermediários Exemplo IA 4-Metil-3-(metilsufanil)-benzonitrilo 80
Método A:
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Introduziu-se inicialmente 3-flúor-4-metilbenzonitrilo (3000 mg, 22,2 mmol ) e metanotiolato de sódio (1572 mg, 20,2 mmol) em DMF (30 mL) , adicionou-se carbonato de potássio (6973 mg, 50,5 mmol) e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura de reacção, colocou-se em suspensão o resíduo em cloreto de metileno/metanol (a 10:1) e removeu-se por filtração o carbonato de potássio insolúvel. Concentrou-se novamente o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1). Obteve-se 2,51 g (64% de rendimento teórico) do composto desejado. Método B:
Efectuou-se a reacção com o auxílio de um lavador carregado com uma solução de hipoclorito de sódio. Introduziu-se inicialmente 3-flúor-4-metilbenzonitrilo (200 g, 1479, 9 mmol) em DMF (1,5 litros), aqueceu-se a 40°C e adicionou-se progressivamente (cerca de 25 g por porção) de metanotiolato de sódio (um total de 126,8 g, 1627,9 mmol). Durante a adição, a temperatura aumentou até 100°C. Inicialmente, agitou-se a mistura de reacção a uma 81 temperatura de banho de 175°C durante 1,5 horas e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se então a mistura de reacção em água (7,5 litros) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo (1875 mL de cada vez) . Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (1875 mL) , concentrou-se numa evaporadora rotativa e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo a 95:5, cerca de 30 litros). Removeu-se o solvente numa evaporadora rotativa e secou-se sob uma pressão hipobárica elevada para se obter 172 g (71% de rendimento teórico) do composto desejado. GC-MS (método 1): tr = 5,25 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 163,0 (100) [M] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (s lr., 1H).
Exemplo 2A 4-Metil-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
Método A:
Dissolveu-se 4-metil-3-(metilsufanil)-benzonitrilo (14050 mg, 80,1 mmol; exemplo IA) em diclorometano (700 mL) , arrefeceu-se até 0°C e adicionou-se lentamente ácido 82 3-clorperbenzóico (50923 mg, 206,6 mmol). Agitou-se então inicialmente a mistura a 0°C durante 40 minutos e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se por filtração o ácido 3-clorobenzóico precipitado, lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1, 1:2). Obteve-se 13,65 g (81% de rendimento teórico) do composto desejado. Método B:
Dissolveu-se ácido 3-clorperbenzóico (2501 g, 10144,4 mmol) em 27,2 litros de diclorometano, arrefeceu-se até 10°C e adicionou-se progressivamente 4-metil-3-(metil-sufanil)-benzonitrilo (552 g, 3381,5 mmol; exemplo IA) . depois de se terminar a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Removeu-se por filtração e sob sucção o ácido 3-cloroperbenzóico precipitado e lavou-se o sólido com diclorometano (3 litros). Agitou-se os filtrados combinados com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (15 litros), filtrou-se a mistura e separou-se a fase orgânica. Agitou-se novamente esta última solução com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (15 litros), secou-se e concentrou-se numa evaporadora rotativa. Colocou-se em suspensão o resíduo em éter dietílico (4 litros), agitou-se durante 10 minutos e depois filtrou-se. Lavou-se o sólido com uma pequena quantidade de éter dietílico e secou-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se 613 g (93% de rendimento teórico) do composto desejado. 83 GC-MS (Método 1): tr = 6,59 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 195, 0 (100) [M]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (s lr., 1H).
Exemplo 3A 4-[2-(Dimetilamino)-etenil]-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
Método A:
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se 4-metil-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (13000 mg, 66,6 mmol; exemplo 2A) e 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (10315 mg, 86,6 mmol) em DMF (200 mL) a 140°C durante 14 horas. Para se completar a reacção, adicionou-se mais 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (3967 mg, 33,3 mmol) e agitou-se a mistura a 140°C durante mais 24 horas. Removeu-se então a DMF numa evaporadora rotativa e fez-se reagir o resíduo no passo subsequente sem mais purificação. Método B:
Efectuou-se a reacçao sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-metil-3-(metilsulfonil)- 84 benzonitrilo (612 g, 3134,6 mmol; exemplo 2A) em DMF (6,12 litro) adicionou-se 1,1-dimetoxi-N,N-di-metilmetanamina (859 g, 7209,5 mmol) e agitou-se a mistura a 140°C durante 7 horas. Verteu-se então a mistura de reacção em 35 litros de uma solução de cloreto de sódio a 10% e extraiu-se duas vezes, em cada caso, com 10 litros e acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (5 litros), secou-se, concentrou-se numa evaporadora rotativa e secou-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se 1098 g (98% de rendimento teórico) do composto desejado. GC-MS (método 1): tr = 8,95 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 250,0 (10) [M]+.
Exemplo 4A 4-Formil-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
Método A:
Inicialmente, introduziu-se 4-[2-(dimetilamino)-etenil]-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (16666 mg, 66,6 mmol; exemplo 3A) em água/THF (a 1:1, 500 mL) , adicionou-se periodato de sódio (42722 mg, 199,7 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se 85 com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1). Obteve-se 4,6 g (33% de rendimento teórico) do composto desejado. Método B:
Inicialmente, introduziu-se 4-[2-(dimetilamino)-etenil]-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (1098 g, 3070,5 mmol; Exemplo 3A) em THF/água (a 1:1, 13,8 litros), adicionou-se periodato de sódio (1970 g, 9211,4 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção o sólido precipitado e lavou-se com acetato de etilo (17 litros). Adicionou-se água (17 litros) aos filtrados combinados e, após extracção, removeu-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (8,5 litros) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (8,5 litros), depois secou-se e concentrou-se numa evaporadora rotativa. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/acetato de etilo a 9:1, 60 litros). Concentrou-se as fracções de produto, colocou-se em suspensão o resíduo em éter de petróleo, depois removeu-se por filtração com sucção e secou-se o sólido sob uma pressão hipobárica elevada de um dia para o outro. Obteve-se 436 g (65% de rendimento teórico) do composto desejado. 86 GC-MS (método 1): tr = 6,89 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 191,1 (15) [M-18]+, 161,0 (100). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,57 (s, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Exemplo 5A (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxílico
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Introduziu-se inicialmente ( 4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (800 mg, 1,54 mmol; exemplo 4) e morfolina (1,5 eq., 201 mg, 2,31 mmol) em THF anidro (25 mL) à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação seguida de ventilação com árgon). Sob uma atmosfera de gás protector, adicionou-se tetraquis- 87 (trifenilfosfina)-paládio(0) (0,05 eq., 89 mg, 0,077 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 90 minutos (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura de reacção e retomou-se o resíduo com acetato de etilo (500 mL)lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio (50 mL), com água (50 mL) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). Obteve-se um sólido amorfo incolor (696 mg, pureza de 86%, 81% de rendimento teórico). LC-MS (método 6) : tr = 2,1 minutos; MS (ESI-pos) : m/z (%) = = 480, 1 (100 ) [M+H]+ ; MS (ESI-neg) : m/ z (%) = 47 8,1 (100) [M-H] • 1H-NMR (4 0 0 MHz, DMSC '-d6) : 0=2,14 (s, 3H) , 3, 45 (s, 3H) , 6,35 (d, 1H) , 7,14 (d, 1H), 7,72 (m, 2H) , 7, 80 (m, 1H) , 7, 86 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) , 8, 36 (s, 1H) , 12,64 (s lr . , 1H) . Exemplo 6Ά (6 S)- 5-Ciano-6 -[4- ciano-2- (met ilsulfonil) -f en il] -4 -metil -2- oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1 (2H) -carboxilato de 4-nitrofenilo
I
Colocou-se em suspensão (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (1,00 g, 2,17 mmol; exemplo 6) e trietilamina (659 mg, 6,52 mmol), em conjunto com uma espátula de 4-N,N-dimetilamino-piridina, em diclorometano (8,3 mL). Adicionou-se então cloroformato de 4-nitrofenilo (875 mg, 4,34 mmol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionou-se água (1 mL) . Adicionou-se ainda tolueno (7 mL) ao conteúdo do frasco e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano). Triturou-se as fracções concentradas de produto em etanol (20 mL) e removeu-se por filtração com sucção o sólido resultante. Obteve-se o composto desejado (559 mg, 39% de rendimento teórico). 89 89 HPLC (método 3): tr = 4,92 minutos (94%); pos) : m/z (%) = 626,3 (18) [M+H] + 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,88 (s, 3H) 3H) , 7,31 (s, 1H), 7, ,37 (d, 2H ) , 7,78-8,22 (m, (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,51 (s, 1H ) · MS (ESI- 3,39 (s, 5H), 8,24
Exemplo 7A (rac)- 2,3-Dibromopropil-6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil-sul fonil) -fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato
A 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromo (335,6 mg, 2,1 mmol, 2,1 eq.) em clorofórmio (2 mL) a uma solução de (rac)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (exemplo 3; 519 mg,
1,0 mmol) em clorofórmio (10 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. A 90 análise por HPLC indicou uma conversão completa. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10% (2 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se um sólido como um produto impuro (880 mg, quant., pureza de determinada por LC-MS de 94%) , o qual se fez reagir se mais purificação. LC-MS (método 6): tr = 2,79 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 759,8 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 714,9 (90), 758,0 (100) [M-H]“.
Exemplo 8A 3-Flúor-4-formilbenzonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Dissolveu-se 3-flúor-4-metilbenzonitrilo (121 g, 895 mmol) e N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (245 g, 2,06 mol) em DMF (1,8 litros) e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Verteu-se então o conteúdo do recipiente em água (2 litros), extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo e lavou-se as fases orgânicas combinadas 91 com uma solução saturada de cloreto de sódio. Concentrou-se a fase orgânica e dissolveu-se novamente o resíduo em THF/água (a 1:1, 2,7 litros). Adicionou-se periodato de sódio (503 g, 2,35 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Separou-se então o precipitado, recuperou-se o filtrado e extraiu-se diversas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas uma vez com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se para se obter um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia em coluna através de gel de sílica (fase móvel: éter de petróleo/diclorometano a 6:4, depois 4:6, e por último diclorometano puro). Concentrou-se as fracções de produto. Obteve-se 28,0 g (20% de rendimento teórico) do composto desejado com o aspecto de um sólido cristalino branco. GC-MS (método 1) : tr = 3,63 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 149,0 (48) [M]+, 150,0 (5) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,89 (d, 1H) , 8,00 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,24 (s, 1H).
Exemplo 9A 4-Formil-3-(metilsufanil)-benzonitrilo
92
Dissolveu-se 3-flúor-4-formilbenzonitrilo (2,00 g, 13,4 mmol; exemplo 8A) em DMSO (27 mL) e adicionou-se metanotiolato de sódio (1,50 g, 21,5 mmol), sob arrefecimento em banho de gelo. Agitou-se a mistura durante 45 minutos e depois diluiu-se com água (100 mL). Removeu-se por filtração com sucção o produto precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 1,36 g (51% de rendimento teórico) do produto desejado com o aspecto de um sólido cristalino amarelo. GC-MS (método 1): tr = 5,90 minutos; MS (ESI-pos) : m/z (%) = 177, 0 (100) [M]+, 178,0 (11) [M+H]+.
Exemplo 10A Ácido (rac)-4-(4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-meti1-2- oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxílico
Dissolveu-se (rac)-4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]- 6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra- 93 hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (750 mg, 1,54 mmol; exemplo 39) em THF (10 mL) e adicionou-se morfolina (201 mg, 2,308 mmol). Saturou-se a solução de reacção com árgon (fez-se borbulhar árgon através da solução durante 30 minutos). Adicionou-se então tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(O) (7,47 mg, 0,006 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Por análise de HPLC, observou-se que tinha havido pouca conversão, adicionou-se mais tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (7,47 mg, 0,006 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Filtrou-se então o conteúdo do frasco através de uma camada de sílica e lavou-se o resíduo com THF. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de éter dietílico (15 mL) . Removeu-se os cristais por filtração com sucção e secou-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se 663 mg (96% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 4): tr = 1,10 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 448,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 446,3 (100) [M-H]“.
Exemplo 11A Ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxílico 94
Separou-se o ácido (rac)-4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (663 mg, 1,48 mmol; Exemplo 10A) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase guiral [coluna: fase quiral de gel de sílica com base no separador poli(N-metacriloíl-D-leucina-diciclopropilmetilamida) ; dimensões da coluna: 670 mm x 40 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a amostra em 20 mL de metanol/acetato de etilo a 1:3; volume de injecção: 15 mL; gradiente de eluição: acetato de etilo (100%) -► metanol (100%); caudal: 80 mL/minuto; temperatura: 25°C; detecção: 260 nm]. Obteve-se 279 mg (84% de rendimento teórico., 96% ee) do enantiómero 4S com o aspecto de um sólido amorfo incolor. HPLC (método 2): tr = 4,15 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z = 448, 1 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 2,07 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H), 5,80 (d, 1H), 7,62-7,83 (m, 7H), 8,02 (d, 1H). 95
Rotaçao óptica: [oí]20Na = +14,0° (c = 0,210 em DMF) .
Exemplo 12A
[{3R)-1-{ [(6S) - 5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metÍ1-2-OXO-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidro-pirimidina-1(2H)— i1]-carbonil}-piperidina-3-il]-carbamato de terc-butilo
Dissolveu-se (6S) -5-ciano-6-(4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metÍ1-2-OXO-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (exemplo 6A; 100 mg, 0,16 mmol) em acetonitrilo (1,25 mL) e adicionou-se, sob agitação, (3R)-piperidina-3-ilcarbamato de terc-butilo (96,1 mg, 0,48 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então a mistura de reacção directamente por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 pm; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, eluente B: 96 acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 10% de B -► 2 minutos 10% de B -► 9 minutos 90% de B ^ 12 minutos 90% de B -► 12,1 minutos 10% de B 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm). Combinou-se as fracções de produto e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 81 mg (74% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC (método 2): tr = 4,90 minutos. MS (ESI—pos): m/z (%) = 709,1 (35) [M+Na]+.
Exemplo 13A 6-(Bromometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo
Dissolveu-se 4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de {rac)-etilo (exemplo 115; 3,00 g, 5,62 mmol) em clorofórmio (49,9 mL) e arrefeceu-se a solução até 0°C em banho de gelo. Adicionou-se então, 97 gota a gota, bromo (987 mg, 6,18 mmol). Subsequentemente, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então uma solução de tiossulfato de sódio (50 mL) , separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter dietílico, removeu-se o sólido por filtração com sucção e lavou-se com éter dietílico. Obteve-se 2,96 g (90% de rendimento teórico) do composto desejado com o aspecto de um sólido cristalino amarelo. HPLC (método 2): tr = 4,73 minutos. MS (ESI—pos): ml z (%) = 586 (57), 588 (62) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,97 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,94-4, 09 (q, 2H) , 4,18 (d, 1H) , 4,70 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7, 70-7, 95 (m, 4H), 8,07 (s lr., 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
Exemplo 14A (4S)-6-(Bromometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de 2,3-dibrompropilo 98
A 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromo (320,8 mg, 2,0 mmol, 2,1 eq.) em clorofórmio (5 mL) a uma solução de (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (510 mg, 0,96 mmol) em clorofórmio (15 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. A monitorização por HPLC indicou uma conversão completa. Diluiu-se a mistura com diclorometano (100 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10% (2 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e secou-se o residuo sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se um sólido como um produto impuro (803 mg, quant.) , o qual se fez reagir sem mais purificação. 99 LC-MS (método 4): tr = 1,50 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 773,7 (100) [M+H]+.
Exemplo 15A 4-(1,3-Dioxano-2-il)-3-fluorobenzonitrilo
Introduziu-se 4-ciano-2-fluorbenzaldeido (65 g, 436 mmol), 1,3-propanodiol (36,5 g, 479 mmol; 1,1 eg.) e mono-hidrato do ácido 4-tolueno-sulfónico (1,66 g, 8,72 mmol; 0,02 eq.) em tolueno (1000 mL) e agitou-se à temperatura de ebulição num separador de água durante 6 horas. Lavou-se então a mistura de reacção com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 300 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 300 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (92 g, quant. ) . GC-MS (método 1): tr = 5,49 minutos; MS (ESI- pos) : : m/z (%) = 206,1 (100 ) [M- H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ = 1,46 (d, 1H) , 2, 00 (m 1H) , 4,00 (t, 2H), 4 ,15 (dd, 2H) , 5,80 (s, 1H) , 7, 70 (m 2H) , 7,90 (m, 1H). 100
Exemplo 16A 4-(1,3-Dioxano-2-il)-3-(etilsulfanil)-benzonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3- fluorobenzonitrilo (4,14 g, 20 mmol) e etanotiolato de sódio (1,68 g, 20 mmol; 1 eq.) em DMF (100 mL). Adicionou-se carbonato de potássio (6,91 g, 50 mmol; 2,5 eq.) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 100°C durante 5 horas. A análise por CCF indicou conversão completa. Concentrou-se a mistura e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano -► ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (4,8 g, 97% de rendimento teórico). MS (DCI/NH3) : m/z = 266, 1 [M+NH3]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (t, 3H), 1,45 (d, 1H, 2,00 (m, 1H), 3,10 (q, 2H), 4,00 (m, 2H) , 4,1 (m, 2H) 5,70 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 1H). 101
Exemplo 17A 4-(1,3-Dioxano-2-il)-3-(etilsulfonil)-benzonitrilo
Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-(etilsulfanil)-benzonitrilo (1060 mg, 4,25 mmol) em diclorometano (45 mL). A 0°C, adicionou-se progressivamente MCPBA (2641 mg, 15,3 mmol; 3,6 eq.)· Aqueceu-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se então a mistura de reacção com diclorometano (200 mL), lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (6 x 50 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se. Fez-se reagir o produto resultante (1230 mg, quant., pureza de 100% por LC-MS) tal qual. LC-MS (método 4): tr = 0,97 minuto; MS (ESI-pos): m/z (%) = 208,0 (100), 282,1 (20) [M+H]+. MS (DCI/NHs) : m/z (%) = 282, 0 (15) [M+H]+, 299, 1 (100) [M+NH]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (t, 3H), 1,50 (d, 1H) , 2,05 (m, 1H), 3,40 (q, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,25 (m, 1H). 102
Exemplo 18A 3-(Etilsulfonil)-4-formilbenzonitrilo
Num recipiente para microondas Emrys, aqueceu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-(etilsulfonil)-benzonitrilo (1230 mg, 4,4 mmol) e 4-tolueno-sulfato de piridinio (814 mg, 3,3 mmol; 0,75 eq.) em acetona/água (a 1:1, 20 mL), sob agitação, a 165°C durante 7 minutos. Adicionou-se então a mistura de reacção a água (150 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (6 x 50 mL) . Lavou-se então as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano -» ciclo-hexano/acetato de etilo a 3:2). Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (0,89 g, 90% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,22 (t, 3H), 3,65 (q, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 10,60 (s, land.
Exemplo 19A Ácido (rac)-4-[4-ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico 103
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-[4-ciano-2-(etil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (1300 mg, 2,44 mmol) e morfolina (1,5 eq., 318 mg, 3,66 mmol) em THF anidro (65 mL) à temperatura ambiente. Desgaseificou-se diversas vezes a mistura de reacção (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis-(trifenil- fosfina)-paládio(0' ) (0,05 eq., 141 mg, 0,122 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas (monitorização por HPLC) . Concentrou-se então a mistura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 0,1 N (2 x 40 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 30 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Removeu-se por filtração com sucção o produto precipitado e lavou-se 104 com metanol (2x5 mL) . Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (1120 mg, 93% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,76 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 494,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 492, 1 1 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,70 (t, 3H), 2,13 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 6,21 (d lr., 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,70-7,85 (m, 4H), 8,10 (d lr., 1H), 8,30-8,35 (m, 2H), 12,65 (s lr., 1H).
Exemplo 20A 4-(1,3-Dioxano-2-il)-3-[(2-hidroxietil)-sulfanil]-benzo-nitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-fluoro-benzonitrilo (2,07 g, 10 mmol; 1,1 eq. ) e 2-mercaptoetanol (0,71 g, 9,1 mmol; 1 eq.) em DMF (50 mL) . Adicionou-se carbonato de potássio (3,14 g, 22,7 mmol; 2,5 eq.) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura de ebulição durante 1 hora. A análise por CCF indicou uma conversão completa. Concentrou-se a mistura e submeteu-se o 105 resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano ->· ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:2). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (2,33 g, 88% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1, 45 (d, \—1 2, 00 (m \—1 3,14 (t, 2H) , 3,55 (q, 2H) , 4, 00 (m, 2H) , 4, 15 (m n: CM 5, 00 (t, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7, 90 (m 1H) .
Exemplo 21A 4-(1,3-Dioxano-2-il)-3-[(2-hidroxietil)-sulfonil]-benzo-nitrilo
CH
Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-[(2-hidroxietil)-sulfanil]-benzonitrilo (2000 mg, 7,55 mmol) em diclorometano (60 mL) . A 0°C, adicionou-se progressivamente MCPBA (4460 mg, 18,1 mmol; 2,4 eq.). Aqueceu-se lentamente a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se então a mistura de reacção com diclorometano (100 mL), depois lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (4 x 50 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio 106 sólido, filtrou-se e concentrou-se. Fez-se reagir tal qual o produto obtido (2,25 g, quant., pureza de 100% de acordo com LC-MS). LC-MS (método 5): tr = 1,17 minutos; MS (ESI- pos): m/z = 298 [M+H]+. 'H- -NMR (40 0 MHz , DMSO-d6; ) : δ = 1,50 (d, 1H) # . 2, 05 (m, 1H) , 3, 60 (t, 2H) , 3,70 (q, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 4, 20 (m, 2H) , 4, 90 (t, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 8, 30 (d, 1H) .
Exemplo 22A 3-[(2-Hidroxietil)-sulfonil]-4-formilbenzonitrilo
Num recipiente para microondas Emrys, aqueceu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-[(2-hidroxietil)-sulfonil]-benzonitrilo (1970 mg, 6,6 mmol) e 4-tolueno-sulfonato de piridínio (1249 mg, 4,97 mmol; 0,75 eq.) em acetona/água (a 1:1, 30 mL), sob agitação, 1 160°C durante 5 minutos. Adicionou-se então a mistura de reacção a água (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (8 x 50 mL) . Lavou-se então as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Para se aumentar o rendimento, extraiu-se novamente as águas de 107 lavagem de cloreto de sódio com acetato de etilo. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (1,57 g, 99% de rendimento teórico). MS (DCI/NH3) : m/z = 257, 1 [M+NI-14]+.
Exemplo 23A Ácido (rac)-4-[4-ciano-2-((2-hidroxietil)-sulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-[4-ciano-2-((2-hidroxietil) -sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (150 mg, 0,273 mmol) e morfolina (1,5 eq., 35,6 mg, 0,409 mmol) em THF anidro (4 mL) à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma 108 atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (0,05 eq., 15,8 mg, 0,014 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (60 mL) . Lavou-se diversas vezes a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio (3 x 20 mL), com água (20 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 80 :20). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (60 mg, 43% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,04 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 510,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 508,1 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 24A (rac)-4-{2-[(2-{[Terc-butil-(dimetil)-silil]-oxi}-etil)-sulfonil]-4-cianofenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida 109
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-[4-ciano-2-((2- hidroxietilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (600 mg, 1,18 mmol) em DMF (40 mL) . A 0°C, adicionou-se imidazole (803 mg, 11,8 mmol; 10 eq.) e depois cloreto de terc-butil-(dimetil)-sililo (1245 mg, 8,26 mmol; 7 eq.).
Aqueceu-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica elevada, retomou-se o resíduo em acetato de etilo (200 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de amónio (3 x 50 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se um sólido como produto impuro ( 740 mg, quant. ) , o qual se fez reagir sem mais purificação. 110 LC-MS (método 6): tr = 2,69 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 623,2 (100) [M+H]+.
Exemplo 25A (rac)—4—{2—[(2 —{[Terc-butil(-dimetil)-silil]-oxi}-etil)-sulfonil]-4-cianofenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. (rac)— 4 —{2 —[(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]-oxi}-etil)-sulfonil]-4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirmidina-5-carboxamida (740 mg, 1,18 mmol) em THF anidro (30 mL) , depois adicionou-se hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietil-amónio (Burgess-Reagens; 1,699 g, 7,13 mmol; 6 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Decorridos 75 minutos, a análise por HPLC indicou que a conversão era completa. Retomou-se a mistura de reacção em acetato de etilo (150 mL). Lavou-se a 111 fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o residuo a cromatografia rápida através de gel de silica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (550 mg, 77% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,96 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 605,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 560,2 (100), 603,3 (50) [M-H]“.
Exemplo 26A 4-(l,3-Dioxano-2-il)-3-(propano-2-ilsulfanil)-benzonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-fluoro-benzonitrilo (5,51 g, 27 mmol) e 2-propanotiolato de sódio (2,90 g, 26,6 mmol, pureza de 90%; 1 eq.) em DMF (125 mL). Adicionou-se carbonato de potássio (9,19 g, 66,5 mmol; 2,5 eq.) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 100°C durante 4 horas. A análise por CCF indicou uma conversão completa. Concentrou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica 112 (fase móvel: ciclo-hexano -► ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1). Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (6,72 g, 96% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (d, 6H), 1,45 (d, 1H) , 2,00 (m, 1H), 3,70 (m, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (m, 1H).
Exemplo 27A 4-(1,3-Dioxano-2-il)-3-(propano-2-ilsulfonil)-benzonitrilo
Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-(propan-2-ilsulfanil)-benzonitrilo (1090 mg, 4,14 mmol) em diclorometano (40 mL). A 0°C, adicionou-se progressivamente MCPBA (2449 mg, 9,9 mmol; 2,4 eq.). Aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se então a mistura de reacção com diclorometano (150 mL) , depois lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) , com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (5 x 50 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se. Fez-se reagir o produto assim obtido (1,17 g, 96%, 89% de pureza por LC-MS) sem mais purificação. 113 LC-MS (método 5): tr = 1,63 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 240,3 (100), 296,3 (40) [M+H]+. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 296, 1 (25) [M+H]+, 313,1 (100) [M+NH4]+.
Exemplo 28A 4-Formil-3-[(1-metiletil)-sulfonil]-benzonitrilo
Num recipiente para microondas Emrys, aqueceu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-(propano-2-il-sulfonil)-benzonitrilo (1090 mg, 3,7 mmol) e 4-tolueno-sulfonato de piridinio (696 mg, 2,8 mmol; 0,75 eq.) em acetona/água (a 1:1, 15 mL), sob agitação, a 165°C durante 7 minutos. Adicionou-se então a mistura de reacção a água (150 mL) e extraiu-se com diclorometano (9 x 30 mL). Depois lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de silica (fase móvel: ciclo-hexano ->· ciclo-hexano/acetato de etilo 3:2). Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (0,764 g, 87% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (d, 6H), 3,80 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,40 (m, 2H), 10,60 (s, 1H). 114
Exemplo 29A Ácido (rac)-4-{4-ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-{4-ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (1200 mg, 2,19 mmol) e morfolina (1,5 eq., 286 mg, 3,30 mmol) em THF anidro (60 mL), à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0,05 eq., 127 mg, 0,110 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 0,5 hora (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo 115 (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 0,1 N (40 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se metanol (10 mL) ao resíduo. Removeu-se por filtração com sucção o produto precipitado e lavou-se com uma pequena quantidade de metanol (2x5 mL). Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (1060 mg, 95% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,81 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 508,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 506,1 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 30A 4-(l,3-Dioxano-2-il)-3-(fenilsulfanil)-benzonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-fluoro-benzonitrilo (207 mg, 1 mmol) e tiofenol (100 mg, 0,9 mmol; 1,1 eq.) em DMF (3 mL). Adicionou-se carbonato de potássio (314 mg, 2,27 mmol; 2,5 eq.) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 100°C durante 4 horas. A análise por LC/MS indicou que a conversão era completa. Purificou-se 116 directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 90:10) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (238 mg, 80% de rendimento teórico). 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,45 (d, 1H) , 2, 00 (m 1H) , 4,00 (m, 2H) , 4,15 (dd, 2H) , 5, 85 (s, 1H) , 7,35 (s 1H) , 7,45 (m, 5H) , 7,75 (m, 2H) .
Exemplo 31A 4-(l,3-Dioxano-2-il)-3-(fenilsulfonil)-benzonitrilo
Inicialmente, introduziu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-(fenilsulfanil)-benzonitrilo (230 mg, 0, 773 mmol) em diclorometano (7 mL) . A 0°C, adicionou-se progressivamente MCPBA (458 mg, 1,85 mmol, teor a 70%; 2,4 eq.). Aqueceu-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se durante 3 horas e depois manteve-se em repouso a 5°C durante mais 12 horas. Adicionou-se então água (0,5 mL) e concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 75:25). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (260 mg, quant.). 117 LC-MS (método 5): tr = 1,84 minutos; MS (ESI-pos) : rn/z (%) = 330,2 (90) [M+H]+.
Exemplo 32A 4-Formil-3-(fenilsulfonil)-benzonitrilo
Num recipiente para microondas Emrys, aqueceu-se 4-(1,3-dioxano-2-il)-3-(fenilsulfonil)-benzonitrilo (260 mg, 0,789 mmol) e 4-tolueno-sulfonato de piridinio (149 mg, 0,592 mmol; 0,75 eq.) em acetona/água (a 1:1, 3 mL) , sob agitação, a 160°C durante 6 minutos. Adicionou-se então a mistura de reacção a água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (8 x 20 mL) . Depois lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 x 30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (0,21 g, quant.) . LC-MS (método 6): tr = 2,11 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 272,2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,70 (m, 2H) , 7,80 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,15 (m, 2H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,70 (d, 1H), 10,65 (s, 1H). 118
Exemplo 33A Ácido (rac)-4-{4-ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxílico
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-[4-ciano-2-(fenilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (220 mg, 0,378 mmol) e morfolina (1,5 eq., 43 mg, 0,567 mmol) em THF anidro (6 mL) , à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,05 eq., 22 mg, 0,019 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura e retomou-se o residuo em acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 0,1 N (6 mL) , com uma 119 solução saturada de cloreto de amónio (3 x 50 mL), com água (30 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 80:20). Obteve-se o produto desejado com o aspecto de um sólido (104 mg, 51% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,35 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 542,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 540,2 (80) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 34A Ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1, 2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico
120
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (288 mg, 0,482 mmol) e morfolina (1,5 eq., 63 mg, 0,723 mmol) em THF anidro (5 mL), à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis(trifenil- fosfina)-paládio(0) (0,05 eq., 28 mg, 0, 024 mmol) e agitou- se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 ->· 75:25). Obteve-se o composto desejado com o aspecto de um sólido (187 mg, 70% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,81 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 540,1 (100), 558,1 (40) [M+H]+; MS (ESI- neg): m/z (%) = 556,2 (10) [M-H]“.
Exemplo 35A Ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxílico 121
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil] -1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (157 mg, 0,294 mmol) e morfolina (1,5 eq., 38 mg, 0,441 mmol) em THF anidro (5 mL), à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina) - paládio(O) (0,05 eq., 17 mg, 0,015 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/ /água + 0,1% de TFA 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (120 mg, 83% de rendimento teórico) . 122 LC-MS (método 5): tr = 1,84 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 494,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 492,1 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,05 (s, 3H), 2,75 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H), 6,70 (s, 1H) , 7, 75-7, 80 (m, 3H) , 7,90 (s lr., 1H), 8,15 (d lr., 1H) , 8,30 (dd, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 12, 75 (s lr., 1H) .
Exemplo 36A 4-(4-Ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-alilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se acetoacetato de alilo (5,94 g, 41,5 mmol; 1,0 eq.) em THF (117 mL), à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 4-ciano-2-nitrobenzaldeído (10,45 g, 41,5 mmol, pureza de 70%; 1,0 eq.), 1—[3 — 123 (trifluorometil)-fenil]-ureia (8,48 g, 41,5 mmol) e fosfato de trietilo (17,7 g). Agitou-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Para processamento, adicionou-se gelo fundente e retomou-se a mistura em acetato de etilo (400 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Deixou-se recristalizar o produto impuro a partir de água/ /isopropanol quente (a 2:1, ~400 mL). Triturou-se o sólido obtido com éter dietilico (60 mL) , filtrou-se novamente com sucção, lavou-se com uma pequena quantidade de éter dietilico e secou-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (16,63 g, 82% de rendimento teórico). LC-MS (método 8) : tr 3, 70 minutos; MS (ESI — pos) : ; m/z (%) = 487, 1 (100) [M+H] -1- 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 2 ,10 (s, 3H) , r 4, . 40 (m, 2H) , 4, 95 (d, 1H), 5,05 (d, 1H) , 5, 70 (m, 1H) , 6, 15 (d, 1H) , 6,05 (d, 1H), 7,70-7,90 (m , 4H) , 8, 10 (d lr. , 1H) , 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8 , 55 (d, 1H)
Exemplo 37A Ácido (rac)-4-(4-ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico 124
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-(4-ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxilato de (rac)-alilo (15,0 g, 30,8 mmol) e morfolina (1,5 eq., 4,03 g, 46,3 mmol) em THF anidro (300 mL) , à temperatura ambiente. Desgaseificou-se a mistura de reacção diversas vezes (evacuação e subsequente ventilação com árgon). Sob uma atmosfera protectora, adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,05 eq., 1,78 g, 1,54 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (700 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 0,5 N (500 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (300 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Deixou-se recristalizar o produto impuro a partir de acetato de etilo e secou-se sob uma pressão hipobárica 125 elevada. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (12,87 g, 93% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,05 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 7,65-7, 90 (m, 4H) , 8,10 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 12,5 (s lr., 1H).
Exemplo 38A Ácido (4R)-4-(4-ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico
Separou-se o ácido {rac)-4-(4-ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (590 g) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: gel de sílica quiral como base no separador poli(N-metacriloí1-L-leucina-terc-butilamida); dimensões da coluna: 670 mm x 40 mm; preparação da amostra: dissolveu-se 100 g de amostra em 2000 ml de TT3F; volume de injecção: 70 mL; eluente: 126 acetato de etilo/metanol 100:1 -► 1:100; caudal: 80 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção: 260 nm]. Obteve-se 280 g (95% de rendimento teórico; 99,6% ee) do enantiómero 4R.
Determinou-se o excesso enantiomérico (valor de ee) por cromatografia [coluna: gel de sílica quiral com base no separador poli(N-metacriloíl-L-leucina-terc-butilamida); dimensões da coluna: 250 mm x 4,6 mm; eluente: acetato de etilo/metanol a 10:1; caudal: 2 mL/minuto; detecção: 265 nm; tr = 1,38 minutos] .
Exemplo 39A (4R)-4-(4-ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (AR)-4-(4-ciano-2-nitro-fenil)-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3, 4- 127 tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (6,0 g, 11,4 mmol, pureza de 85%), DMAP (140 mg, 1,143 mmol; 0,1 eq.), DIEA (1,77 g, 13,7 mmol; 1,2 eq.) e PyBOP (7,14 g, 13,71 mmol; 1,2 eq.) em THF anidro (34 mL) , à temperatura ambiente, depois agitou-se (15 min), adicionou-se uma solução de amóni9a 0,5 M em THF (5 eq., 57,1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então acetato de etilo (250 mL) à mistura de reacção. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/ /metanol a 20:1) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (5,0 g, 98% de rendimento teórico) . MS (ESI-pos): m/z (%) = 446,2 (100) [M+H]+.
Exemplo 40A (AR)-4-(4-Ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 128
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4R)-4-(4-ciano-2-nitrofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (5,0 g, 10,1 mmol; pureza de 90%) em THF anidro (135 mL) , adicionou-se hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamónio (Burgess-Reagens; 3,85 g, 16,17 mmol; 1,6 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se então acetato de etilo (300 mL) à mistura de reacção. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Deixou-se recristalizar o produto impuro a partir de ciclo-hexano/acetato de etilo. Secou-se os cristais obtidos sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido (2,8 g, 65% de rendimento teórico). 129 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 7, 75-8,25 (m, 6H), 8,35 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H) .
Exemplo 41A (AR)-A-(4-Ciano-2-nitrofenil)-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ( 4.R)-4-( 4-ciano-2-nitrof enil) -6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (5,0 g, 11,7 mmol) em THF absoluto (500 mL) e adicionou-se uma solução 1 M de hexametildissilazida de litio (LiHMDS) em THF (13,5 mL, 13,5 mmol; 1,15 eq.) a -78°C. Decorridos 30 minutos sob agitação, adicionou-se iodometano (8,30 g, 58,5 mmol; 5 eq. ) em THF e agitou-se a mistura, com aquecimento gradual de -78°C até à temperatura ambiente, durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão 130 reduzida e adicionou-se ácido clorídrico 1 N (14,0 mL) e depois MTBE (500 mL). Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com água (2 x), com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com uma solução saturada de cloreto de amónio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (4,3 g, 83% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,28 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 442,2 (100) [M+H]+ MS (ESI-neg): m/z (%) = 440,2 (50) [M-H] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 5,95 (s, 1H), 7, 75-8,25 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H) .
Exemplo 42A (AR)-A-(2-amino-4-cianofenil)-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 131
Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se (4.R)-4-(4-ciano-2-nitrofenil)-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (6,0 g, 11,3 mmol) em metanol (420 mL). Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão activado (5,5 g) e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 5,5 horas (monitorizada rigorosamente por HPLC). Filtrou-se então a mistura de reacção através de uma camada de gel de sílica e lavou-se o resíduo de filtragem com metanol (1000 mL). Concentrou-se o filtrado e submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: acetato de etilo/ciclo-hexano a 2:1). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (2,28 g, 40% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,06 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 412,3 (80) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 410,3 (100) [Μ-ΗΓ. 132
Exemplo 43A
Cloreto de 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfonilo
Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente (4.R) -4- (2-amino-4-cianofenil) -3,6-dimetil-2-oxo-l- [3- (tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (2,1 g, 5,1 mmol) numa mistura a 2:1:1 de ácido acético/ácido cloridrico conc./água (total de 50 mL), a -10°C. adicionou-se, lentamente e gota a gota, uma solução de nitrato de sódio (371 mg, 5,38 mmol) em água (2 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre -10°C e -5°C durante 40 minutos. Adicionou-se então esta solução a 45 mL de uma suspensão saturada em dióxido de enxofre, arrefecida até -10°C, de cloreto de cobre(I) (101,4 mg, 1,0 mmol) em ácido acético glacial (44 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante cerca de 30 minutos e 133 depois a +15°C durante 1 hora (reacção monitorizada por HPLC e LC-MS). Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 0°C e depois adicionou-se cerca de 300 mL de água arrefecida com gelo, utilizando uma pipeta. Removeu-se por filtração o precipitado e retomou-se em acetato de etilo (150 mL) . Lavou-se a solução duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (2,13 g, 77% de rendimento teórico, pureza de 92%), o qual foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. LC-MS (método 4): tr = 1,37 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 495,1 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,80 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,75-8,00 (m, 6H), 8,10 (s, 1H).
Exemplo 44A 5-ciano-2-{(4 5) -5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno- sulfinato de sódio 134
Dissolveu-se cloreto de 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfonilo (600 mg) em THF (4,25 mL) . Adicionou-se então sulfito de sódio (195 mg, 1,55 mmol; 1,5 eq.) e bicarbonato de sódio (303 mg, 3,61 mmol; 3,5 eq. ), dissolvidos em água (1,7 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Liofilizou-se então directamente a solução de reacção. Obteve-se um produto sólido (962 mg, 58% de rendimento teórico, pureza de 32%), o qual se utilizou nas reacções subsequentes sem mais purificação. LC-MS (método 9): tr = 0,80 minuto; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 461,2 (80) [M+H]+, MS (ESI-neg) : m/z (%) = 459,2 (100) [M-H]-. 135
Exemplo 45A (45)-4-(4-Ciano-2-sulfanilfenil)-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se cloreto de 5-ciano-2-{(45)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) -fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfonilo (52 mg, 105 pmol) em diclorometano (10 mL) . Adicionou-se trifenilfosfina-resina de poliestireno (capacidade 1 mmol/g, 315 mg, 315 ymol, 3 eq.) e agitou-se a mistura durante 15 horas. Filtrou-se então a mistura, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (90 mg, pureza de 50%, quant. ) , o qual se utilizou nas reacções subsequentes sem mais purificação. 136 LC-MS (método 4): tr = 1,25 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 429,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 427, 0 (40) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 3,15 (s, 1H), 5,65 (s, 1H) , 7,60-7, 90 (m, 7H) , 8,00 (s, 1H) .
Exemplos de variantes:
Exemplo 1 (rac)-4-{5-Aceti1-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil) -fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-3-(metil-sulfonil)-benzonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (251 mg, 1,38 mmol) e pentóxido difósforo (130 mg, 0,918 mmol) a 50°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (5 mL) e 137 adicionou-se 4-formil-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (240 mg, 1,15 mmol; exemplo 4A) , 1-[3-(trifluorometil)-fenil]- ureia (234 mg, 1,15 mmol) e 2,4-pentandiona (173 mg, 1,72 mmol) . Agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Para processamento, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, colocou-se em suspensão o residuo em éter dietilico e filtrou-se com sucção. Obteve-se 404 mg (73% de rendimento teórico) do composto desejado. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 478,2 (100) [M+H]+, 495, 2 (28) [M+NH4] + . HPLC (método 2): tr = 4,38 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,10 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H), 6,32 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,68-7,86 (m, 4H), 8,02 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
Exemplo 2 4-{(4S)-5-Aceti1-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo 138
Separou-se (rac)-4-{5-aceti1-6-meti1-2-oxo-1-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (exemplo 1, 290 mg) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a mostra em 30 mL de MTBE/metanol/acetonitrilo a 1:1:1; volume de injecção: 1,0 mL; eluente: MTBE/metanol a 1:1; caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm]. Obteve-se 121 mg (83% de rendimento teórico) do enantiómero 4S com o aspecto de um sólido amorfo incolor. HPLC (método 2): tr = 4,38 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H), 6,33 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,68-7,88 (m, 4H), 8,02 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
Rotação óptica: [a]20Na = +18,7° (c = 0,56 em DMF). 139
Exemplo 3 (rac)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (22,98 g, 126 mmol) e pentóxido difósforo (11,94 g, 84,1 mmol) a 50°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (450 mL) e adicionou-se 4-formil-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (22,00 g, 105 mmol; exemplo 4A) , 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-ureia (21,47 g, 105 mmol) e acetoacetato de alilo (22,42 g, 158 mmol). Agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Uma vez que a reacção estava incompleta, concentrou-se a mistura de reacção por remoção destilativa de cerca de 350 mL de MTBE. Aqueceu-se então a mistura ao refluxo durante mais 4 horas. Para processamento, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, colocou-se em suspensão o resíduo em éter dietílico e depois filtrou-se com sucção. 140
Lavou-se o sólido com água destilada (350 mL) e depois com éter dietilico (50 mL) . Obteve-se 34, 74 g (64% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 4): tr = 1,28 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 520,2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 2, 15 (s, 3H) , 3, 45 (s, 3H) , 4, 45 (m, 2H) , 4,95 (d, 1H) , 5, 05 (d, 1H) , 5, 65 (m, 1H) , 6,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7, 70 (m, 2H) , 7, 80 (m, 1H) , 7, 85 (s lr., 1H), 8,10 (d lr. , 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H).
Exemplo 4 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
^ · "3
Separou-se (rac)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra- hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (exemplo 3, 2,33 g) 141 nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: gel de silica em fase quiral com base no separador poli(N-metacriloí1-D-leucina-diciclopropilmetil-amida); preparação da amostra: dissolveu-se em cada caso 1 g de amostra 70 mL de THF/acetato de etilo/iso-hexano a 20:25:25; volume de injecção: 8 mL; eluente: iso-hexano/ /isopropanol a 1:1; caudal: 60 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção: 260 nm]. Obteve-se 0,8 g (69% de rendimento teórico, >99,5% de ee) do enantiómero 4S. Determinou-se o excesso enantiomérico (valor ee) por cromatografia [coluna: gel de silica em fase quiral com base no separador poli(N-metacriloíl-D-leucina-diciclopropilmetil-amida) , 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 1:1; caudal: 2 mL/minuto; detecção: 260 nm; tr = 1,45 minutos]. LC-MS (método 5): tr = 2,11 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 520,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 475, 2 (100 ), 518,2 (100) [M-H] • 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) : δ = O \—1 CM (s, 3H) , 3, 45 (s, 3H) , 4, 45 (m, 2H) , 4, 95 (d, 1H) , 5, 05 (d, 1H) , 5,65 (m, \—1 6, 40 (d, in) , 7,20 (d, 1H) , 7, 70 (m, 2H) , 7, 80 (m, 1H) , 7, 85 (s lr., 1H), 8, 10 (d lr. , 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) .
Exemplo 5 (45)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida 142
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (696 mg, 1,45 mmol; exemplo 5A) e HATU (2 eq., 1104 mg, 2,9 mmol) em DMF anidra (35 mL) , a 0°C, agitou-se (20 min) e adicionou-se cloreto de amónio (5 eq., 388 mg, 7,26 mmol) e DIEA (7 eq., 1314 mg, 10,16 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas (monitorização por HPLC) . Concentrou-se então a mistura e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 - 90:10) . Obteve-se um sólido amorfo incolor (612 mg, 8 8% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 1,94 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 479,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 434, 1 (100), 477 (40) [M-H]-. 143 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (s lr., 1H), 7,45 (s lr., 1H), 7,65-7, 80 (m, 4H) , 8,10 (d, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H).
Exemplo 6 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Método A:
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil) -fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (560 mg, 1,17 mmol; exemplo 5) em THF anidro (35 mL) , adicionou-se hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamónio (Burgess-Reagens; 1115 mg, 4,68 mmol, 4 eq.) e agitou-se a 144 mistura à temperatura ambiente. Decorridos 90 minutos, a análise por HPLC indicou uma conversão completa. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o residuo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 ->· 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amorfo incolor (470 mg, 87% de rendimento teórico). Método B:
Dissolveu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (10,4 g, 21,7 mmol; exemplo 5) com trietilamina (5,63 g, 55,6 mmol) em THF anidro (50 mL) . Adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoroacético (11,69 g, 55,6 mmol) com u ligeiro aquecimento (até 35°C). Depois de se agitar durante 15 minutos, deu-se a reacção por completa (monitorização por HPLC). Adicionou-se, gota a gota, uma solução saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, adicionou-se 30 g de gel de sílica e concentrou-se a mistura numa evaporadora rotativa. Purificou-se o produto impuro, o qual tinha sido absorvido deste modo pelo gel de sílica, por cromatografia através de mais 500 g de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/acetato de etilo a 2:1). Obteve-se 6,46 g (65% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. P.f.: 258 °C-259 °C.
Rotação óptica: [a]20Na = -222,0° (c = 0,48 em DMF) . 145 LC-MS (método 6): tr = 2,28 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 461, 1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg) : m/z (%) = 352,3 (70), 416, 1 (100), 459,2 (70) [M-H]~~. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,80 (s, 3H) , 3,40 (s 6,45 (s, 1H), 7,70-7,85 8,40 (m, 4H). (m, 3H) , 7, 95 (s lr . , 1H)
Exemplo 7 [(6f?)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil] -4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1-(2H)-il]-acetato de terc-butilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S) -4- [4-ciano-2-(metilsulfonil) -fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (290 mg, 630 pmol; exemplo 6) e hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral, 30,2 mg, 756 pmol, 1,2 eq.) em THF (12 mL) , a 0°C, depois 146 agitou-se (15 minutos) e adicionou-se bromoacetato de terc-butilo (175 mg, 882 pmol, 1,4 eq. ) . Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Decorridos 150 minutos, observou-se uma conversão completa. Adicionou-se então lentamente a mistura de reacção a acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -> 90:10). Obteve-se o composto desejado com o aspecto de um sólido (309 mg, 85% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,38 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 519,1 (100); MS (ESI-neg): m/z (%) = 573,4 (100) [M-H]·.
Procedimento 1 geral: síntese de derivados de N- aminocarbonil-di-hidropirimidinona (processo A)
Dissolveu-se (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil) -fenil]-4-meti1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (exemplo 6A, 1 eq.) em acetonitrilo e adicionou-se a amina adequada (3 eq.), sob agitação. Depois de se completar a reacção (monitorização por HPLC), purificou-se directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 pm, 100 Ã; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B 2 minutos 10% de B -► 9 minutos 90% de B -► 12 minutos 90% de B -> 12,1 minutos 10% de B ^ 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm) . 147
Combinou-se as fracções de produto e concentrou-se sob pressão reduzida.
Exemplo 8 (65)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-meti1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78,0 mg, 0,125 mmol; exemplo 6A) com 2-amino-l,3-propanodiol (34,1 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto em epígrafe (50 mg, 69% de rendimento teórico). HPLC (método 3): tr = 4,27 minutos. 148 MS (ESI-pos): m/z (% ) = 578, ,3 (100) [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = : 1,78 (s, 3H) , 3,20-3 ,57 (m, 5H) , 3,50 (s, 3H) , 4, 70 (t, 1H) , 4 , 76 (t, 1H), 7, 27 (s, 1H) , 7, 74- 8,23 (m, 5H) , 8,29 (d, 1H] i, 8 ,44 (s, 1H), 8, 90-9 ,02 (s lr . , 1Η) .
Exemplo 9 (6 5)-N- (2-Amino-2-oxoetil)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l-(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-meti1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (197 mg, 0,315 mmol; exemplo 6A) com cloridrato de glicinamida (104 mg, 0,945 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (122 mg, 0,945 mmol) em 149 acetonitrilo (2,5 mL) para se obter o composto desejado (72 mg, 39% de rendimento teórico). HPLC (método 2) : tr = 4,24 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 561,3 (100) [M+H]+, 583,2 (50) [M+Na]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H) , 3,67 (dd, 2H), 7,12 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7, 72-8,23 (m, 5H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (s, 1H) , 9,14 (s lr. , 1H) .
Exemplo 10 (6 S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-meti1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina- 150 1(2Η)-carboxilato de 4-nitrofenilo (80,0 mg, 0,128 mmol; exemplo 6A) com 2-aminoetanol (23,4 mg, 0,384 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (27 mg, 39% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,39 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 548,2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,78 (s, 3H), 3,03-3,45 (m, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 4,74 (m, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7, 74 8,22 (m, 5H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8, 94 (s lr. , 1H)
Exemplo 11 (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil] -4-met il-IV-morfolina-4-i1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina- 151 1(2Η)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78,0 mg, 0,125 mmol; exemplo 6A) com N-aminomorfolina (38,2 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (46 mg, 61% de rendimento teórico). HPLC (método 3): tr = 4,49 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 589,3 (100) [M+H]+. -NMR (400 MH z, DMSO-d6) : δ = 1,80 (S, 3H) , 2,53-2,72 (m, 4H) , 3,47-3,56 (m, 4H), 3,50 (s, 3H) , 7, 11 (s, 1H), 1 CO 21 (m, 5H) , 8,32 (d, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) .
Exemplo 12 (6S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-Ν' , Ν'-bis-(2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carbo-hidrazida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-meti1-2- 152 οχο-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78,0 mg, 0,125 mmol; exemplo 6A) com 2,2 ' -hidrazina-1,1-diildietanol (45,0 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (40 mg, 51% de rendimento teórico). HPLC (método 3) : tr = 4,23 minutos. MS (ES I-pos): m/z (%) = 607,3 (100) [M+H]+. -NMR (400 MHz, DMSC >-d6 ) : δ = 1,80 (s, 3H), 2, 70 (t, 4H) , 3, 20 (m, 4H) , 3, 46 (s, 3H) , 4, 15 (t, 2H), 7, 11 (s, 1H) , 7, 74-8 ,37 (m, 6H) , 8, 44 (s, 1H ), 9,60 (s, 1H) φ
Exemplo 13 (6 S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-meti1-2 153 οχο-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (75,0 mg, 0,120 mmol; exemplo 6A) com 2-amino-2-metilpropanol (32,1 mg, 0,360 mmol) em acetonitrilo (0,96 mL) para se obter o composto desejado (51 mg, 74% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,65 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 576,2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,02 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,13-3,28 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 4,98 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7, 74-8,23 (m, 5H) , 8,30 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,98 (s lr., 1H) .
Exemplo 14 (6S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida
154
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l-(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (46,5 mg, 0,074 mmol; exemplo 6A) com 2-(2-aminoetoxi)-etanol (23,4 mg, 0,223 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (30 mg, 68% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,39 minutos. MS (ESI -pos) i : m/z (%) = 592,2 (100) [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1, 78 (s, 3H) , 3,16-3,25 2H) , 3, 26-3, 43 (m, 6H) , 3,50 (s, 3H) , 4,52 (m, 1H), (s , 1H ) , 7 ,74-8,23 (m, 5H) , 8,29 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8, 90 (s lr., 1H) .
Exemplo 15 (6 S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-cicl όρη opil-4-met i 1-2-oxo-3- [3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxamida 155
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (80,0 mg, 0,128 mmol; exemplo 6A) com ciclopropilamina (21,9 mg, 0,384 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (45 mg, 65% de rendimento teórico). HPLC (método 3): tr = 4,83 minutos. MS (ESI—pos): m/z (%) = 544,2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,28-0,65 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 2,51-2,61 (m, 1H) , 3,52 (s, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 7,74-8,19 (m, 5H), 8,30 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,72 (s lr., 1H) .
Exemplo 16 (6S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(1,1— dióxido-tetra-hidrotiofeno-3-il)-4-metil-2-oxo-3-[3- 156 (trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78,0 mg, 0,125 mmol; exemplo 6A) com 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno-3-amina (50,6 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (52 mg, 66% de rendimento teórico). HPLC (método 3) : tr = 4,55 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 622,3 (70) [M+H]+, 639,3 (38) [M+NH4] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1, 79 (s, 3H) , 1,92-2,37 (m, 2H), 2, 90-3,35 (m, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 4,39 (m, 1H) , 7,24 (s, 1H), 7, 72-8, 18 (m, 5H) , 8,29 (d, 1H) , 8, 44 (s, 1H) , 9, 13 (s lr., 1H) . 157
Exemplo 17 (6 S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78,0 mg, 0,125 mmol; Exemplo 6A) com 2-metoxietilamina (28,1 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (55 mg, 78% de rendimento teórico). HPLC (método 3) : tr = 4,72 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 562,3 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,78 (s, 3H) , 3,15 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 4H) , 3,50 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,74- 8,23 (m, 5H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,90 (s lr., 1H) . 158
Exemplo 18 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{[(35)-3-hidroxi-pirrolidina-l-il]-carbonil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (135 mg, 0,216 mmol; exemplo 6A) com (S)-(-)-3-pirrolidinol (56,4 mg, 0,647 mmol) em acetonitrilo (1,7 mL) para se obter o composto desejado (48 mg, 38% de rendimento teórico). HPLC (método 2) : tr = 4,21 minutos. MS (DCI / NH3) : m/z = 574 [M+H]+, 591,3 [M+NH4] + . 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,59-1,95 (m, 2H), 1,83 (s, 3H) , 2,86-3,36 (m, 2H) , 3,44-3, 72 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 4,19 (m, 1H), 4,87 e 5,08 (em cada caso d, 1H), 6,82 (s, 1H) , 7, 73-8, 43 (m, 7H) . 159
Exemplo 19 (45)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{[(3R)-3-hidroxi-pirrolidina-l-il]-carbonil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-meti1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l (2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (135 mg, 0,216 mmol; exemplo 6A) com (R)-(+)-3-pirrolidinol (56,4 mg, 0,647 mmol) em acetonitrilo (1,7 mL) para se obter o composto desejado (92 mg, 74% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,21 minutos. MS (ESI): m/z (%) = ESI+ 574,2 (10) [M+H]+, ESI~ 618,1 (100) [M-H+HCOOH]_ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,63-1,88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,95-3,23 (m, 2H) , 3,34-3,84 (m, 2H) , 3,49 (s, 160 3Η), 4,17 e 4,26 (em cada caso s lr., 1H), 4,86 e 4,91 (em cada caso s lr., 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7, 73-8,25 (m, 6H) , 8,34-8,41 (m, 1H).
Exemplo 20 (4S) -4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{ [4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-l-il]-carbonil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S) - 5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78 mg, 0,125 mmol; exemplo 6A) com N-(2-hidroxietil)-piperazina (48,7 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1,0 mL) para se obter o composto desejado (68 mg, 85% de rendimento teórico). HPLC (método 3): tr = 4,18 minutos. 161 MS (ESI-pos) : να/z (%) = 617,3 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO—dg) : δ = 1,81 (s, 3H), 2,03 — 2,73 (m, 4H) , 2,94-3/-87 (m, 11H, incluindo t a 3,47, s a 3,51), 4,41 (s lr., 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91-8,52 (m, 7H).
Exemplo 21 Ácido 2-[(65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidro-pirimidina-1(2H)-il]-acético
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se [(6R)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H) -il]-acetato de terc-butilo (350 mg, 609 pmol; exemplo 7) em diclorometano (60 mL) e adicionou-se ácido trifluoroacético (20 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Removeu-se os componentes voláteis numa 162 evaporadora rotativa. Retomou-se o resíduo em tolueno (50 mL) e concentrou-se novamente sob pressão reduzida. Repetiu-se este procedimento mais uma vez. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1 % TFA 10:90 -> 90:10) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (290 mg, 92% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,11 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 519,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 352,1 (100), 415,9 (70), 517,0 (50) [M-H]“.
Exemplo 22 2-[(6 S)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-il]-acetamida
163
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido 2-[(65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-acético (90 mg, 174 pmol; exemplo 21) em DMF (3 mL) , adicionou-se HATU (330 mg, 868 pmol, 5 eq.) a 0°C e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se então cloreto de amónio (18,1 mg, 340 pmol, 5 eq.) e N,N-diisopropiletil-amina (224 mg, 1736 pmol, 10 eq.) agitou-se a mistura à temperatura ambiente até se atingir uma conversão completa (decorridas algumas horas; monitorização por HPLC). concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (85 mg, 94% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,07 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 501,1 (70), 518,1 (100) [M+H]+; MS (ESI- neg): m/z (%) = 516,7 (80) [M-H]“. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,85 (s, 3H) , 3,15 (d lr. , 1H), 3,40 (s, 3H) , 4,05 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,65-8,05 (m, 4H), 8,40 (m, 3H).
Exemplo 23 2-[(65)-5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidro-pirimidina-1(2H)-il]-N- (2-hidroxietil)-acetamida 164
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido 2-[(65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-acético (45 mg, 87 pmol; Exemplo 21) em DMF (1,5 mL) , adicionou-se HATU (165 mg, 434 pmol, 5 eg.) a 0°C e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se então 2-aminoetanol (26,5 mg, 434 pmol, 5 eq.) e N,N-
diisopropiletilamina (56 mg, 434 pmol, 5 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, até se atingir uma conversão completa (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 ->· 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (40 mg, 82% de rendimento teórico). 165 LC-MS (método 6): tr = 2,05 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 562,1 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,85 (s, 3H), 3,05 (m, 2H) , 3,20 (d, 1H) , 3,35 (m, 2H) i, 3,40 (s, 3H) , 4,05 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 7,65-8,10 (m, 5H), 8, CO o 1 co 45 (m, 3H) .
Exemplo 24 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperidina-l-il]-2-oxoetil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
CN
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido 2-[ (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-acético (45 mg, 8 7 pmol; exemplo 21) em DMF (1,5 mL) , adicionou-se HATU (165 mg, 434 pmol, 5 eq.) a 0°C e agitou- 166 se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se então 4-piperidina-etanol (33,6 mg, 260 pmol, 3 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (56 mg, 434 pmol, 5 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, até se atingir uma conversão completa (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (26 mg, 48% de rendimento teórico, pureza de cerca de 80%). LC-MS (método 6): tr = 2,22 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 630,2 (100) [M+H]+.
Exemplo 25 (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-3-[2-oxo-2-(3-oxopiperazina-l-il)-etil]-1-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 167
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido 2-[(65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri- fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-
acético (50 mg, 96 pmol ; exemplo 21) em DMF (2 mL) adicionou-se HATU (183 mg, 482 pmol, 5 eq.) a 0 °C e agitou se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se então 2 oxopiperazina (48,3 mg, 482 pmol, 5 eq. ) e N,N diisopropiletilamina (62 mg, 482 pmol, 5 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, até se atingir uma conversão completa (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (32 mg, 55% de rendimento teórico). 168 LC-MS (método 6): tr = 2,05 minutos; MS (ESI- pos) : m/ z (%) = 601, 2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO- d6) : δ = 1,85 (s, 3H), 3,05 (m, 2H) , 3,20 -3,65 (m, 3H), 3, 40 (s, 3H), 3,80 -4,00 (m, 2H) , 4,45 (t, 1H) , 6 , 35 (s, ih: ) , 7,65-8,10 (m, 5H), 8,30-8,45 (m, 3H) .
Exemplo 26 (4S) -4- [4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]—3 —{2 —[ 4-hidroxi-piperidina-l-il]-2-oxoetil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido 2-[(6S)-5-ciano-6-[4-[ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-acético (45 mg, 8 7 pmol; Exemplo 21) em DMF (1,5 mL) , adicionou-se HATU (165 mg, 434 pmol, 5 eq.) a 0°C e agitou- 169 se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se então 4-hidroxipiperidina (43,9 mg, 434 pmol, 5 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (56 mg, 434 pmol, 5 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, até se atingir uma conversão completa (monitorização por HPLC). Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (51 mg, 98% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,13 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 602,1 (100) [M+H]+. -NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1 ,20 (m, 2H) , i, 6 5 (m, 2H) , 1, 85 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3, 15 (m, 1H) , 3, 40 (s, 3H) , 3, 55-3,70 (m, . 2H), 3,95 (m, 1H) r L 1, 45 (m, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 7,65-8, 10 (m, 4H), 8, 30-8 , 45 (m, 3H) • Exemplo 27 (4S) -4- [4-Ciano- 2- (metilsulfon LÍ1) - fenil]- -6-met il- -3-(metil- sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 170
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (69,1 mg, 150 pmol; Exemplo 6) em THF (2 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 7,2 mg, 180 ymol), a 0°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então lentamente uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (20,6 mg, 180 ymol, 1,2 eq.) em THF (1 mL) . Após um período de reacção de 16 horas, adicionou-se mais cloreto de metano-sulfonilo (6,7 mg, 60 ymol, 0,4 eq.) e agitou-se novamente a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Concentrou-se então e mistura de reacção e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 ym; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 80 :20). Obteve-se o 171 composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (47 mg, 58% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,22 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 539,0 (30) [M+H]+; MS (ESI-neg) : m/z (%) = 353,3 (100), 415, 9 (50), 457,2 (80), 535,6 (100) [M-H]-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H) , -3,40 (2s, 6H), 7,30 (s, 1H), 7,75-8,35 (m, 6H), 8,55 (s, 1H).
Exemplo 28 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil ]-6-meti1-3-(isopropilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De um modo análogo ao exemplo 27, fez-se reagir (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 pmol; exemplo 6), hidreto de sódio (60%, 11,2 mg, 282 pmol) e cloreto de 2-propano- 172 sulfonilo (40,3 mg, 282 pmol) durante 16 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (88 mg, 72% de rendimento teórico) 1 ' LC-MS (método 5) : tr = 2, 15 minutos; MS (ESI- -pos) : m/ z (%) = 567, 2 (100) [M+H]+; MS (ESI -neg): m/ z (%) i = 565,2 (100 ) [M-H] • 1H-NMR (400 MH z, DMSO-d6) : δ = 1,10 (d, 3H) , 1,35 (d, 3H) , 1,80 (s, 3H), 3 ,40 (s, 3H) , 4, 05 (m, 1H) , 7, 25 (s, 1H) , 7,75-8 ,25 (m, 6 H) i , 8,55 i (s, 1H) 1 .
Exemplo 29 (4S) -4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-{ [2 — (trifluorometoxi)-fenil]-sulfonil}-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De um modo análogo ao exemplo 27, fez-se reagir (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- 173 carbonitrilo (100 mg, 217 pmol; exemplo 6), hidreto de sódio (60%, 11,2 mg, 282 pmol) e cloreto de [2- (trifluorometoxi)-fenil]-sulfonilo (73,6 mg, 282 pmol) durante 16 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (115 mg, 77% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,39 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 685,0 (40) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 457,5 (100), 683,6 (80) [M-H]“. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , 7,35-8, 40 (m, 11H), 8,60 (s, 1H) .
Exemplo 30 (4 S)— 4 —[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-((cloro-me til) -sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
CN 174
De um modo análogo ao exemplo 27, fez-se reagir (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 pmol; exemplo 6), hidreto de sódio (60%, 11,3 mg, 282 pmol) e cloreto de clorometano- sulfonilo (42 mg, 282 pmol) durante 3 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (86 mg, 69% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,11 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 573,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 571,1 (100) [M-H]“. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,85 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 5,45 (d, 1H), 5,55 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,80-8,35 (m, 6 H), 8,60 (s, 1H) .
Exemplo 31 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(etil-sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 175
De um modo análogo ao exemplo 27, fez-se reagir (4S) -4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 ymol; exemplo 6), hidreto de sódio (60%, 11,2 mg, 282 pmol) e cloreto de etano-sulfonilo (36 mg, 282 pmol) durante 3 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (99 mg, 83% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,06 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 553,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 416,2 (50), 551,2 (90) [M-H]-. -NMR (40 0 MHz, DMSO-de ) : δ = 1, 15 (t, 3H) , 1, 80 (s 3H) , 3, 40 (s, 3H), 3 , 55 (m, 1H) , 3, 75 (m, 1H) , 7,30 (s 1H) , 7, 70-8 , 35 (m, 6H) , 8,55 (s, 1H ) · 176
Exemplo 32 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-3-(ciclo-propilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De um modo análogo ao exemplo 27, fez-se reagir (4S) -4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 pmol; Exemplo 6), hidreto de sódio (60%, 11,2 mg, 282 pmol) e cloreto de ciclo- propilsulfonilo (39,7 mg, 282 pmol) durante 16 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (57 mg, 47% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,07 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 565,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 416,2 (80), 563,2 (80) [M-H]-. 177 -NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,30 (m lr . , 1H) , 0, 85 (m lr . , 1H) , 1,15 (m, 2H), 1,80 (s, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 3, 40 (s, 3H) , 7, 3 0 (s, 1H) , 7,75-8,35 (m, 6H) , 8,55 (s, 1H) φ
Exemplo 33 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil ] -3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Método A:
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (75 mg, 163 pmol; exemplo 6) em THF (2 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 9,2 mg, 228 pmol) . Decorridos 20 minutos sob agitação, adicionou-se iodometano (32,4 mg, 14,2 pL, 228 pmol) e agitou-se a mistura à temperatura 178
ambiente durante mais 120 minutos. Purificou-se então a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil-100A, C-18 5 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -► 80:20) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (18 mg, 23% de rendimento teórico). Método B:
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (460, 4 mg, 1 mmol; exemplo 6) em THF absoluto (10 mL) e adicionou-se uma solução 1 M de hexametildissilazida de lítio (LiHMDS) em THF (1 mL; 1 eq. ) , a -78°C. Após 20 minutos sob agitação, adicionou-se iodometano (710 mg; 5 eq. ) e agitou-se a mistura, sob aquecimento gradual de -78°C até à temperatura ambiente, durante 60 horas. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Gromsil, C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -> 90:10) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (454 mg, 96% de rendimento teórico). Método C:
Colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (150 mg, 65 pmol; pureza de cerca de 21%), sob árgon e num tubo de vidro resistente a pressão, em DMF (1 mL) . Adicionou-se crivos moleculares (4 Ã, 20 mg) e iodeto de metilo (82 pL, 1,3 mmol; 20 eq.). Aqueceu-se o tubo selado até 115°C 179 durante 15 horas. Filtrou-se então a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (Gromsil C18-Sãule; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA) . Por liofilização obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (29,4 mg, 95% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,21 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 475, 0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg) : m/z (%) = 473,2 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H), 6,45 (s, 1H) , 7,65-8, 40 (m, 6H) , 8,45 (s, 1H) .
Exemplo 34 (rac)-4-{6-Meti1-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
a 180
Sob uma atmosfera protectora de árgon, misturou-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-2,3-dibrompropilo (758,2 mg, 1,0 mmol; exemplo 7A) com uma solução 1 M de metilamina em THF (20 ml, 20,0 mmol, 20 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -> 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (328 mg, 67% de rendimento teórico). LC-MS (método í >) : tr = 1,61 minutos; MS (ES I- pos) : m/z ( %) = = 491,1 (100 ) [M+H] 4; MS (ESI-: neg) : m/z : (%) = 489, 1 (100) [M- -ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ = 2, 65 (s, 3H) , r 3, 55 ( S, 3H) , 3,85 (m, 2H), 6, 65 ( s, 1H) , . 7,70-7,85 (m, 3H) , 8, 00 (S, 1H), 8, ,10 (S, 1H) , 8, 15 (d, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 8, 30 (s, 1H) .
Exemplo 35 4-{(4S)-6-Metil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lfí-pirrolo [3, 4-d] pirimidina-4-il} -3-(metilsulfonil)-benzonitrilo 181
Separou-se (rac)-4-{6-meti1-2,5-dioxo-l-[3-(trifluoro-metil) -fenil] -2,3,4,5, 6, 7-hexaxydro-lií-pirrolo- [3,4-d] -pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (exemplo 34, 190 mg) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 ym, 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a amostra em 70 mL de metanol/acetonitrilo/MTBE a 25:10:35; volume de injecção: 1 mL; eluente: MTBE/metanol a 75:25 (0-7 minutos); caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm] . Obteve-se 97 mg (100% de rendimento teórico, >99,0% ee) do enantiómero 4S. Determinou-se o excesso enantiomérico (valor ee) por cromatografia [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 ym, 250 mm x 4,6 mm; eluente: MTBE/metanol 75:25; caudal: 1 mL/minuto; temperatura: 25°C; detecção: 220 nm; tr = 6,62 minutos]. LC-MS (método 5): tr = 1,59 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 491,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): mlz (%) = 446,2 (70), 489,2 (100) [M-H]“. 182
Exemplo 36 4-{(AS)-6-Meti1-3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
De um modo análogo ao exemplo 27, fez-se reagir 4-{(4 S)-6-meti1-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-pirrolo [3,4-d] pirimidina-4-il } - 3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (20 mg, 41 pmol; exemplo 35), hidreto de sódio (60%, 2,3 mg, 57 pmol) e cloreto de metano-sulfonilo (6,5 mg, 57 μιηοΐ) durante 2 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (1,7 mg, 7% de rendimento teórico). Além disso, recuperou-se 6,4 mg (32% de rendimento teórico) do material de partida. 183 LC-MS (método 4): tr = 1,10 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 569,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg) : m/z (%) = 568,4 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 37 {rac)-2-{4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2, 5-dioxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,4,5,6,7-hexa-hidro-3i7-pirrolo [3,4-d] pirimidina-3-il} -acetamida
Obteve-se o composto em epígrafe a partir de (rac)-4-{6-metil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-líí-pirrolo [3,4-d] pirimidina-4-il}-3- (metilsulf onil)-benzonitrilo (exemplo 34) de um modo análogo à preparação multi-passos de 2-[(6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-acetamida (exemplo 22) a partir de (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6- 184 metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (Exemplo 6). LC-MS (método 5): tr = 1,44 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 548,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 546,1 (100) [M-H]“. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,70 (s, 3H), 3,30 (d, 1H) , 3,90 (m , 2H) , 3,95 (d, 1H) , 6,55 Í (S, 1H), 6 ,95 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,75-7,85 (m, 3H) , 8,00 (s, 1H) , 8,20- 8,30 (m, 2H) , , 8,35 (s, 1H) [um grupo metilo está obscuro pelo pico do solvente].
Exemplo 38 (rac)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-6-meti1-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,4,5,6, 7-hexa-hidro-3fí-pirrolo [3, 4-d] pirimidina-3-carboxamida
185
Obteve-se o composto em epígrafe a partir de (rac)-4-{6-metil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lE-pirrolo [3,4-d] pirimidina-4-il }-3-(metil-sulfonil)-benzonitrilo (Exemplo 34) de um modo análogo à preparação multi-passos de (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N- (2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida (exemplo 10) a partir de (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (Exemplo 6) . LC-MS (método 5): tr = 1,56 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 578,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 489,2 (100), 576 (70) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 39 (rac)-4-[4-Ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo 186
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (1,46 g, 8,04 mmol) e pentóxido difósforo (761 mg, 5,36 mmol) a 50°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (27 mL) e adicionou-se 4-formil-3-(metilsufanil)-benzonitrilo (1,18 g, 6,70 mmol; exemplo 9A), 1-[3-(trifluorometil)-fenil]- ureia (1,37 g, 6,70 mmol) e acetoacetato de alilo (1,43 g, 10,1 mmol). Agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Para processamento, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, colocou-se o resíduo em suspensão em éter dietílico e depois filtrou-se com sucção. Obteve-se 978 mg (19% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 4): tr = 1,37 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 488,3 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 486,2 (65) [Μ-ΗΓ. 187
Exemplo 40 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Dissolveu-se ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilico (240 mg, 0,536 mmol; exemplo 11A) em THF (5 mL) e adicionou-se PyBOP (419 mg, 0,805 mmol) e trietilamina (380 mg, 3,76 mmol). Depois de se agitar brevemente, arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se cloreto de amónio (143 mg, 2,68 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e adicionou-se o conteúdo do recipiente de reacção a ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas combinadas com ácido clorídrico 1 N e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se. 188
Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa. Obteve-se 161 mg (67% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 4): tr = 0,99 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 447,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 445,3 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 41 (4S) -4-[4-Ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Dissolveu-se (AS)-4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6- metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (95,0 mg, 0,213 mmol; exemplo 40) em THF (4 mL) e adicionou-se hidróxido de metoxi-carbonilsulfamoíltrietil-amónio (Burgess-Reagens; 101 mg, 0,426 mmol). Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, a análise por HPLC indicou uma 189 conversão completa. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (4 mL) e adicionou-se água (1 mL) . Fez-se então passar a mistura através de uma coluna Merck Extrelut® NT3 e purificou-se o filtrado por HPLC preparativa. Concentrou-se as fracções de produto para se obter 96,0 mg (quantitativo) do composto em epígrafe. HPLC (método 3): tr = 4,61 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z = 429, 1 [M+H]+, 446,1 [M+NH4] + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,67-7,89 (m, 7H), 8,28 (s, 1H).
Exemplo 42 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfinil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Método A:
Dissolveu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra- 190 hidropirimidina-5-carbonitrilo (exemplo 41; 55 mg, 0,13 mmol) em etanol (5,5 mL) e adicionou-se metiltrioxo-rénio (3,20 mg, 0,013 mmol) e peróxido de hidrogénio (16,0 mg, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 60 minutos, depois concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa. Obteve-se 27 mg (47% de rendimento teórico) do composto desejado como uma mistura de diastereómeros. Método B:
Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (3,00 g, 7,00 mmol; exemplo 41) em metanol/água (a 5:1, ~60 mL), adicionou-se periodato de sódio (2,85 g, 13,30 mmol; 1,9 eq.) e agitou-se a mistura a 30°C durante 16 horas. Verteu-se então a mistura de reacção numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 75 mL) . Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de sílica (gradiente de ciclo-hexano -► acetato de etilo). Obteve-se um sólido incolor (1,6 g, 51% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,05 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 445,0 (100) [M+H]+.
Exemplo 43 (4S)-4-{4-Ciano-2-[(S)-metilsulfinil]-fenil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo e (4S)-4-{4-ciano-2-[(R)-metilsulfinil]-fenil}- 191 6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (separação de diastereómeros)
Separou-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfinil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (exemplo 42; 27 mg) nos diastereómeros enantiomericamente puros por cromatografia HPLC preparativa em fase guiral [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm, 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a amostra em 2 mL de metanol + 4 mL de MTBE: volume de injecção: 600 pL; eluente: MTBE/metanol a 80:20; caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm] .
Determinou-se o excesso enantiomérico (valor ee) por cromatografia [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: MTBE/metanol 75:25; caudal: 1 mL/minuto; temperatura: 25°C; detecção: 230 nm]. 192
Diastereómero 1
Rendimento: 20 mg. tr = 4 ,71 minutos, ee > 99 , 0% • LC -MS (método 6) : tr = 2, 02 minutos; MS (ESI- -pos) : m/ z (%) 445, 0 (100) [M+H]+; MS (ESI -neg): m/ z (% ) = 4 42,9 (80) [M -ΗΓ • -NMR (400 MHz, CDC13 ) : δ = 1,94 (s, 3H) , 2, 84 (s, 3H) , 5, 72 (s, 1H), 7, 17 (s t 1H) r 7,42-7 , 56 (m, 2H) , 7, 65 (t, 1H) , 7, 70-7,79 (m, 2H) , 7, 90 (d , 1H), 8,0 '1 (s, , 1H) .
Diastereómero 2
Rendimento: 7 mg. tr = 6,04 minutos, ee >99,0%. LC-MS (método 6): tr = 2,02 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 445,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 442,9 (100) [M-H]“. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,97 (s, 3H) , 2, 77 (s 3H) , 5,97 (s lr., 1H) , 7, 06 (s lr. , 1H), 7, 31 -7, 50 (m, 2H) 7, 63 (t, 1H), 7, 68-7, 78 (m, 2H) , 7, 89 (d, 1H) , 8, 11 (s 1H) .
Exemplo 44 (rac)-4-{2,5-Dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metil-sulfonil)-benzonitrilo 193
Dissolveu-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo (200 mg, 0,34 mmol; exemplo 13A) em acetonitrilo (4 mL), adicionou-se uma solução 7 N de amónia em metanol (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com acetonitrilo (3 mL) . Filtrou-se com sucção os cristais formados, lavou-se com acetonitrilo e com água e, para nova purificação, separou-se por HPLC preparativa [coluna: Sunfire C-18, 5 ym, 19 mm x 150 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a amostra em 3 mL de acetonitrilo + 3 mL de uma solução aquosa de TFA a 1% + 2 mL de THF; volume de injecção: 1000 yL; eluente: acetonitrilo/água/TFA aq. a 1% a 25:60:15 (0-12 minutos); caudal: 25 mL/minuto; temperatura: 40°C; detecção: 210 nm]. Obteve-se 59 mg (36% de rendimento teórico) do produto desejado. 194 HPLC (método 2): tr = 3,89 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 476,9 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,53 (s, 3H), 3,75 (dd, 2H), 6,61 (s, 1H), 7, 70-7, 86 (m, 4H) , 8,01 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
Exemplo 45 (rac)-4-{6-(2-Hidroxietil)-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
Dissolveu-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil sulf onil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo (200 mg, 0,34 mmol; exemplo 13A) em acetonitrilo (5 mL) , adicionou-se 2-aminoetanol (62,5 mg, 1,02 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 195
μιη, 100 Â; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B ^ 2 minutos 10% de B ^ 9 minutos 90% de B ^ 12 minutos 90% de B 12,1 minutos 10% de B ^ 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm) . Obteve-se 98 mg (54% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 2): tr = 3,79 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 521,1 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,14-3,42 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 4,63 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7, 80-7, 87 (m, 2H) , 8,02 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
Exemplo 4 6 (rac)-4-{6-Ciclopropil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-pirrolo-[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
196
Dissolveu-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil- sulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo (200 mg, 0,34 mmol; exemplo 13A) em acetonitrilo (5 mL) , adicionou-se ciclopropilamina (58,4 mg, 1,02 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 pm, 100 Â; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B -► 2 minutos 10% de B -> 9 minutos 90% de B -> 12 minutos 90% de B -► 12,1 minutos 10% de B ^ 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm) . Combinou-se as fracções que continham produto e submeteu-se novamente a separação por HPLC [coluna: Sunfire C-18, 5 pm, 19 mm x 150 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a amostra em 2 mL de acetonitrilo + 2 mL de uma solução aquosa de TFA a 1% + 1 mL de THF; volume de injecção: 1000 pL; eluente: acetonitrilo/água/TFA aq. a 1%, a 35:52:13 (0-10 minutos); caudal: 25 mL/minuto; temperatura: 40°C; detecção: 210 nm]. Obteve-se 38 mg (22% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 2): tr = 4,24 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 516,9 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 0, 48-0,60 (m, 4H) , 2, 43-2, 48 (m, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,81 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7, 80-7, 85 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,34 (s, 1H). 197
Exemplo 47 (rac)-4-{6-Eti1-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
Dissolveu-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil- sulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo (200 mg, 0,34 mmol; Exemplo 13A) em acetonitrilo (5 mL) , adicionou-se etilamina (46,1 mg, 1,02 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 ym, 100 Ã; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B -► 2 minutos 10% de B -> 9 minutos 90% de B ^ 12 minutos 90% de B -► 12,1 minutos 10% de B ^ 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm) . Obteve-se 120 mg (70% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. 198 HPLC (método 2): tr = 4,20 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 505,0 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (t, 3H), 3,11-3,26 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H), 3, 86 (s, 2H) i , 6,64 (s, 1H 1H) , 7, co o 1 co 8 (m, 2H) r 8, 02 (s, 1H), 8, 10 (s, (d, 1H) , 8,26 (d, 1H), 8, 34 (s, 1H) 1 ^
Exemplo 48 4-{(4S)-6-Etil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lH-pirrolo [ 3,4-d] pirimidina-4-il} - 3-(metilsulfonil)-benzonitrilo
Separou-se (rac)-4-{6-etil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluoromet il ) -fenil] - 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-liS-pirrolo [3,4 —d] — pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (exemplo 47; 120 mg) nos enantiómeros por cromatograf ia HPLC em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm, 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: dissolveu-se a amostra em 1 mL de metanol + 1 mL de acetonitrilo + 3 mL de MTBE; volume de 199 injecção: 700 pL; eluente: MTBE/metanol a 80:20; caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm] . Obteve-se 42 mg (84% de rendimento teórico, >99,0% ee) do enantiómero 4S. Determinou-se o excesso enantiomérico (valor de ee) por cromatografia [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: MTBE/metanol a 80:20; caudal: 1 mL/minuto; temperatura: 25°C; detecção: 230 nm; tr = 6,83 minutos]. HPLC (método 2): tr = 4,20 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 505, 1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (t, 3H) , 3,10-3,27 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,64 (s, 1H) , 7,75 (t, 1H), 7, 80-7,88 (m, 2H) , 8,02 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
Rotação óptica: [a]20Na = -107° (c = 0,230 em acetona).
Exemplo 49 (rac)-N-(2-{4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-2,5-dioxo-1- [3- (trif luorometil) -fenil] -1,2,3,4,5, 7-hexa-hidro-6fí-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-il)-etil)-acetamida 200
Dissolveu-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil- sulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo (200 mg, 0,34 mmol; exemplo 13A) em acetonitrilo (5 mL) , adicionou-se N-(2-aminoetil)-acetamida (105 mg, 1,02 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 pm, 100 Á; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B -► 2 minutos 10% de B -► 9 minutos 90% de B ^ 12 minutos 90% de B -► 12,1 minutos 10% de B ^ 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm). Obteve-se 107 mg (56% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 2): tr = 3,78 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 562,1 (25) [M+H]+. 201 1H-NMR (4 0 0 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,66 (s, 3H) , 2,97-3 ,24 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6 ,64 (s, 1H), 7, 73- 7, 86 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H) , 8,27 (d, 1H) , 8,34 (s, 1H) .
Exemplo 50 (rac)-l-(2-{4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-2,5-dioxo-1- [3 - (trif luorometil) -fenil] -1,2,3,4,5, 7-hexa-hidro-6i7-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-il}-etil)-ureia
Dissolveu-se 6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metil- sulfonil)-fenil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo (200 mg, 0,34 mmol; Exemplo 13A) em acetonitrilo (5 mL) , adicionou-se 1-(2-aminoetil)-ureia (106 mg, 1,02 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 pm, 100 Â; eluente A: água com 0,01% de ácido fórmico, 202 eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B 2 minutos 10% de B -» 9 minutos 90% de B ^ 12 minutos 90% de B -* 12,1 minutos 10% de B ^ 15 minutos 10% de B; caudal: 0,35 mL/minuto; detecção UV: 254 nm) . Obteve-se 69 mg (34% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 2) : tr = 3,69 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 563,1 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,90-3,24 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,85 (t, 1H) , 6,63 (s, 1H), 7, 73-7, 86 (m, 3H) , 7,98 (s, 1H) , 8,10-8,14 (m, 2H) , 8,27 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) .
Exemplo 51 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(3-hidroxi-azetidina-l-il)-carbonil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
203
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (80,0 mg, 0,128 mmol; exemplo 6A) com cloridrato de azetidina-3-ol (42,0 mg, 0,384 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (40 mg, 56% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,20 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 560 [M+H]+, 577, 2 [M+NH4]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,81 (s, 3H) , 3,38-3,61 (m, 4H) , 3, 79-4, 08 (m, 2H) , 4, 22-4, 45 (m, 2H) , 5,74 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 7, 74-7, 90 (m, 3H), 8,00 (s, 1H) , 8,12 (s lr., 1H), 8,36-8,43 (m, 2H).
Exemplo 52 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(3-hidroxi-pirrolidina-l-il)-carbonil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) -fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 204
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6 S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1 (2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (78,0 mg, 0,125 mmol; exemplo 6A) com pirrolidina-3-ol (32,6 mg, 0,374 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (58 mg, 81% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,31 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 574,3 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,61-1,93 (m, 5H) , 2, 87-3,26 (m, 2H) , 3,42-3,84 (m, 5H) , 4,13-4,29 (m, 1H) , 4, 83-5,10 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H), 7, 73-7, 90 (m, 3H) , 7,98- 8, 42 (m, 4H) . 205
Exemplo 53 (45)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(3R)-3-metoxi-piperidina-l-il]-carbonil-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1 (2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (80,0 mg, 0,128 mmol; exemplo 6A) com (3R)-3-metoxipiperidina (44,2 mg, 0,384 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (45 mg, 57% de rendimento teórico). HPLC (método 2): tr = 4,70 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 602,0 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,15-1,94 (m, 7H) , 2,63-4,24 (m, 11H), 6,76-6,88 (m, 1H), 7,38-8,55 (m, 7H). 206
Exemplo 54 (45)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(3-hidroxi-piperidina-l-il)-carbonil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
3
De acordo com o procedimento 1 geral, fez-se reagir (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1 (2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (80,0 mg, 0,128 mmol; exemplo 6A) com piperidina-3-ol (38,8 mg, 0,384 mmol) em acetonitrilo (1 mL) para se obter o composto desejado (58 mg, 77% de rendimento teórico). HPLC (método 2) : tr = 4,31 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z (%) = 588 [M+H]+, 605,2 [M+NH4]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0, 78-1, 92 (m, 7H) , 2,24-5, 00 (m, 9H) , 6, 75-6, 87 (m, 1H) , 7, 72-8, 07 (m, 4H) , 8,18-8,52 (m, 3H). 207
Exemplo 55 (45)-3-[(3R)-3-Aminopiperidina-l-il]-carbonil-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Dissolveu-se [ (3R) -l-{ [ (65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-carbonil)-piperidina-3-il]-carbamato de terc-butilo (exemplo 12A; 56,0 mg, 0,082 mmol) numa solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano (2,15 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 60 minutos. Concentrou-se então o conteúdo do recipiente de reacção sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em diclorometano (15 mL) e numa solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (15 mL) . Após extracção, separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 47 mg (96% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. 208 HPLC (método 2): tr = 4,17 minutos. MS (ESI-pos): m/z (%) = 587,0 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1, 40-1, 84 (m, 7H) , 2, 03-2,35 (m, 2H) , 2, 74-2, 90 (m, 1H) , 3,52 (s, 3H), 3,74- 4,05 (m, 1H), 6,67 (s lr., 1H), 6,80 (s, 1H), 7,27 (s lr., 1H), 7, 73-8,06 (m, 4H) , 8,21 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) .
Procedimento 2 geral: síntese de derivados de N-amino-carbonil-di-hidropirimidinona (processo B)
Dissolveu-se 0,1 mmol da amina adequada em 0,2 mL de acetonitrilo e adicionou-se 25,8 mg (0,2 mmol) de diisopropiletilamina e 62,5 mg (0,1 mmol) de (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (exemplo 6A) , dissolvido em 0,6 mL de acetonitrilo. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e evaporou-se então o acetonitrilo numa centrifugadora sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o produto impuro em 0,5 mL de DMSO e purificou-se por HPLC/MS preparativa (método 7). As variantes exemplificativas apresentadas no quadro 1 seguinte foram preparadas de acordo com o procedimento 1 geral. 209
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Procedimento 3 geral: síntese de derivados de N-sulfonil-di-hidropirimidinona
Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 35,4 mg (0,077 mmol) de (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6- 226 metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (exemplo 6) em 0,4 mL de THF, adicionou-se 4,6 mg (0,192 mmol) de hidreto de sódio a 0°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então uma solução de 0,0924 mmol do cloreto de sulfonilo adequado em 0,2 mL de THF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Adicionou-se 50 mg (0,93 mmol) de cloreto de amónio e evaporou-se o THF numa centrifugadora sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o produto impuro em 0,5 mL de DMSO, filtrou-se e purificou-se o filtrado por HPLC/MS preparativa (método 7).
As variantes exemplificativas apresentadas no quadro 2 seguinte foram preparadas de acordo com o procedimento 3 geral.
Quadro 2
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Exemplo 115 4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de (rac)-etilo 239
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (4,18 g, 22,9 mmol) e pentóxido difósforo (2,17 g, 15,3 mmol) a 50°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com éter metil-terc-butilico (60 mL) e adicionou-se 4-formil-3-(metil-sulfonil)-benzonitrilo (4,00 g, 19,1 mmol; exemplo 4A), 1- [3-(trifluorometil)-fenil]-ureia (3,90 g, 19,1 mmol) e acetoacetato de etilo (3,73 g, 28,7 mmol). Agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Removeu-se por filtração com sucção o precipitado formado e lavou-se com éter dietilico (300 mL) . Uma vez que a reacção não estava totalmente completa, adicionou-se mais fosfato de trietilo (5,36 g, 29,4 mmol) e pentóxido difósforo (2,71 g, 19,1 mol) , agitou-se a 50°C de um dia para o outro e depois agitou-se, isolando antes o sólido, com éter metil-terc-butilico (25 mL) ao refluxo durante mais uma noite.
Removeu-se novamente por filtração com sucção o precipitado 240 formado e lavou-se com éter dietílico. Obteve-se 5,93 g (61% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC (método 2): tr = 4,56 minutos. MS (DCI/NH3) : m/z = 508,1 [M+H]+, 525 [M+NH4] + . -NMR (40 0 MHz , DMSO- d6) : δ = 0, 94 (t, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 3, 50 (s, 3H) , 3,89-4, 02 (q, 2H) , . 6,41 (s, 1H), 7,25 (S, 1H) , 7,68-7,90 (m, 4H ) , 8,09 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Exemplo 116 (45)-3-(Cianometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil) -fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (115 241 mg, 250 ymol) em THF (1 mL), a 0°C, adicionou-se hidreto de sódio (14 mg, 350 ymol; 1,4 eq.) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Após a adição de bromoacetonitrilo (50 mg, 376 ymol; 1,5 eq.), agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 120 minutos. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Gromsil, C-18 5 ym; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 75:25). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (85 mg, 68% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,39 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 500,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 498, 0 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,84 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) , 4,20 (d, 1H), 4,30 (d, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 7,70-8,50 (m, 7H) .
Exemplo 117 (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 242
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ( 4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 pmol), ácido 4-cianofenilborónico (127,7 mg, 869 pmol; 4 eq.), acetato de cobre (II) (158 mg, 869 pmol; 4 eq.) e crivos moleculares 4 Ã (500 mg) em diclorometano (5 mL), adicionou-se piridina (281 pL; 16 eq.) e trietilamina (121 pL; 4 eq.) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Filtrou-se a mistura de reacção através de uma camada de gel de silica, a qual se lavou depois diversas vezes com metanol, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil, C-18 5 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -> 80:20). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (25 mg, 19,5% de rendimento teórico). 243 LC-MS (método 10): tr = 2,34 minutos; MS (ESI-pos) : m/z (%) = 562,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 416,1 (100), 560,2 (50) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,90 (s, 3H) , 3,00 (s, 3H) , 7,10 (s, 1H), 7,40 (m, 2H) , 7, 70-8, 70 (m, 9H) .
Exemplo 118 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l,3-bis-[3-(trifluorometil)-fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 pmol), ácido 3-(trifluorometil)-fenilborónico (165 mg, 869 pmol; 4 eq.), acetato de cobre (II) (158 mg, 869 ymol; 4 eq.) e crivos moleculares 4 Ã (500 mg) em 244 diclorometano (5 mL), adicionou-se piridina (281 pL; 16 eq.) e trietilamina (121 pL; 4 eq.) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de uma camada de gel de sílica, a qual se lavou diversas vezes com metanol, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil, C-18 5 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 ->· 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (34 mg, 26% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,39 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 605,0 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H) , 7, 10 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H) , 7, 70 (m, 1H) , 7,70-8,70 (m, 7H) .
Exemplo 119 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-(4-cianofenil)-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 245
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (278 mg, 604 pmol) em THF anidro (6 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 34 mg, 845 pmol; 1,4 eq.), a 0°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então, lentamente e gota a gota, uma solução de cloreto de p-tolueno-sulfonilo (161 mg, 845 pmol; 1,4 eq. ) em THF (~2 mL). Após um período de reacção de 16 horas, concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA 10:90 -* 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (358 mg, 96% de rendimento teórico). 246 LC-MS (método 4): tr = 1,38 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 615,2 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,75 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H), 7, 30-7, 40 (m, 4H) , 7, 60 (s, 1H), 7,70 (m, 2H) , 7,85-7,90 (m, 2H), 8,13 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 8,65 (s, 1H).
Exemplo 120 5-Ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-οχο-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxilato de benzilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (115 mg, 250 pmol) em THF anidro (3 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 14 mg, 350 pmol; 1,4 eq.), a 247 0°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então, lentamente e gota a gota, uma solução de cloroformato de benzilo (60 mg, 350 pmol; 1,4 eq.) em THF (1 mL) . Após um periodo de reacção de 1,5 horas, concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (68 mg, 46% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,22 minutos; MS (ESI-pos) : m/z (%) = 595 (10) [M+H]+; MS (ESI-neg) : m/z (%) = 416,2 (100), 593, 4 (50) [M-H]~~. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,80 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 5, 20 (s, 2H) , 7,15 (m, 1H) 7,90 1H) . (m, 3H) , 8, 05 (s lr., 2H) 7, 25-7, 30 (m, 5H) , 7,75- 8,30 (dd, 1H), 8,50 (d,
Exemplo 121
Trifluoroacetato de (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)- fenil]-3-[2-(dietilamino) -etil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 248
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 217 pmol) em THF anidro (5 mL), adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 22 mg, 543 pmol; 2,5 eq.), a 0°C, e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Depois adicionou-se bromidrato de 2-bromo-N,N-dietil-etanamina (85 mg, 326 pmol; 1,5 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se então a reacção a uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 mL) . Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 249 -► 75:25) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (112 mg, 77% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,34 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 560,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 558,3 (100) [Μ-ΗΓ. -NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,12 (t, 6H) , 1,85 (s 3H) , 3, 10 (m lr. , 6H), 3,30 (m, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,70 (m 1H) , 6, 55 (s , 1H) , 7, 70-8, 40 (m, . 6H) , 8,51 (s , 1H) , 9,10 (:
Ir., 1H) .
Exemplo 122 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil)-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-(4-ciano-2-(metilsulfonil) -fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)- 250 fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (260 mg, 0,5 mmol) em THF (10 mL), a -78°C, e adicionou-se uma solução 1 M de hexametildissilazida de litio (LiHMDS) em THF (0,6 mL; 1,2 eq.) . Após 20 minutos sob agitação, adicionou-se iodometano (355 mg; 5 eq.) e agitou-se a mistura, sob aquecimento gradual de -78°C até à temperatura ambiente, durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano -<· ciclo-hexano/acetato de etilo, 55:45). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (157 mg, 59% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,30 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 534,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 532, 1 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 123 4-(4S)-3,6-Dimetil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo 251
Sob uma atmosfera protectora de árgon, adicionou-se uma solução 1 M de metilamina em THF (20,7 mL, 20,7 mmol, 20 eq.) a (45)-6-(bromometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de 2,3-dibrompropilo (801 mg, 1,04 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois a 5°C durante mais 16 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 75:25). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (314 mg, 60% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,82 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 505,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 503,1 (100) [M-H]“. 252 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,70 (2s, 6H) , 3, 70 (s 3H) , 3,90 (m, 2H), 6 ,60 (s, 1H), 7,80 (m, 1H) , 7, 90 (m 2H) , 8,00 (s lr., 1H), 8,20 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 8, , 40 (m 1Η) .
Exemplo 124 (rac)-4-[4-Ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (0,718 g, 3,9 mmol) e pentóxido difósforo (0,511 g) a 40°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (30 mL) e adicionou-se 4-formil-3-(etilsulfonil)-benzonitrilo (0,88 g, 3,94 mmol), 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-ureia (0,805 g, 3,94 mmol) e acetoacetato de alilo (0,841 g, 5,91 mmol; 1,5 eq.). Agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reacção por remoção destilativa 253 de MTBE e depois aqueceu-se a 90°C durante mais 2 horas. Para processamento, removeu-se o solvente residual sob pressão reduzida, colocou-se em suspensão o residuo em MTBE (20 mL) e filtrou-se com sucção. Lavou-se o sólido com MTBE (10 mL) . Obteve-se 1,34 g (42% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 4): tr = 1,33 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 534,1 (100) [M+H]+. "H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H) , 3, 54 (m, 2H) , 4, 45 (m, 2H), 4,95 (d, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 5, 70 (m, 1H) , 6,25 (d, 1H), 7,00 (d, 1H) , 7,70-7,85 (m, 4H) , 8, 10 (d lr. ., 1H) , 8, 30 (m, 1H), 8,35 (s, 1H) .
Exemplo 125 (rac)-4-[4-Ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida
CM 254
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-[4-ciano-2-(etil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonsaure (1100 mg, 2,2 9 mmol) e HATU (2 eq., 16 95 mg, 4,5 mmol) em DMF anidra (28 mL) , a 0°C, depois agitou-se brevemente (20 minutos) e adicionou-se uma solução 0,5 M de amónia em dioxano (6 eq., 23,6 ml, 13,4 mmol) e DIEA (2 eq., 576 mg, 4,5 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas (monitorização por HPLC). Diluiu-se então a mistura com acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), com ácido cítrico a 10% (3 x 50 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano -> diclorometano/metanol, 50:3). Obteve-se um sólido incolor (1050 mg, 96% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,57 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 493 ,0 (100) [M+H]+ ; MS (ESI-neg): m/z ( %) = 448, 1 (100), 491 ,1 (90) [M- ΗΓ. 1H-NMR ( 400 MH z, DMSO- -de) : δ = 1,16 (t, 3H), 1,80 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H ) , 6,25 (s, 1H), 7 ,20 (m, 1H), 7,30 (s lr . , m i—1 7,45 (s lr ♦ t 1H), 7, 65-7,80 (m, 4H) , 8,10 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8, 35 (dd, 1H) • Exemplo 126 (rac) -4-[4-Ci ano -2- (etilsulfonil)- fenil]-6-metil-2-oxo- 1- [3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 255
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-[4-ciano-2-(etil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (1000 mg, 2,03 mmol) em THF anidro (50 mL) , adicionou-se hidróxido de metoxicarbonilsulfamoiltrietil-amónio (Burgess-Reagens; 726 mg, 3,046 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Decorridos 75 minutos, a análise por HPLC indicou que a conversão estava completa. Adicionou-se então água (20 mL), concentrou-se a mistura de reacção e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o residuo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano -> ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:3). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (890 mg, 92% de rendimento teórico). 256 LC-MS (método 6): tr = 2,34 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 475,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 473,1 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 (t, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H), 7,95 (s lr., 1H), 8,30-8,40 (m, 4H).
Exemplo 127 (4S)-4-[4-Ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carbonitrilo
CN
Separou-se (rac)-4-[4-ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (0,83 g) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: gel de sílica em fase quiral com base no separador poli(N-metacriloíl-D-leucina-diciclopropilmetilamida) ; dimensões da coluna: 670 mm x 40 mm; preparaçao da amostra: solução 257 em acetato de etilo (30 mL) ; volume de injecção: 6,1 mL; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 3:7; caudal: 50 mL/minuto; temperatura: 24°C; detecção: 260 nm]. Obteve-se 0,379 g (89% de rendimento teórico; >99,9% ee) do enantiómero 4S.
Determinou-se o excesso enantiomérico (valor de ee) por cromatografia [coluna: gel de sílica em fase quiral com base no separador poli(N-metacriloí1-D-leucina-diciclo-propilmetilamida) ; dimensões da coluna: 250 mm x 4,6 mm; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 1:1; caudal: 2 mL/minuto; detecção: 260 nm; tr = 4,26 minutos (enantiómero: tr = 8,87 minutos)]. LC-MS (método 4): tr = 1,18 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 475,1 (100) [M+H]+.
Para os dados de 1H-NMR, ver o composto racémico (Exemplo 126).
Exemplo 128 ( 4S) -4- [ 4-Ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(etil- sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (71,2 mg, 0,15 irtmol) em THF absoluto (6 mL) e adicionou-se uma solução 1 M de hexametildissilazida de litio (LiHMDS) em THF (180 pL; 1,2 eq.), a -78°C. Após 20 minutos sob agitação, adicionou-se iodometano (47 pL; 5 eq.) e agitou-se a mistura, sob aquecimento gradual de -78°C até à temperatura ambiente, durante 60 horas. Purificou-se então directamente a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna: Gromsil, C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 80 :20). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (60 mg, 82% de rendimento teórico). 259 LC-MS (método 6): tr = 2,42 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 489,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 487, 0 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 (t, 3H), 1,80 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H), 3,55 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 7,70-8,05 (m, 4H), 8,40 (m, 3H) .
Exemplo 129 (4S)-4-[4-Ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metil-sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(etil- sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (71,2 mg, 150 ymol) em THF anidro (3 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 8,4 mg, 210 pmol; 1,4 eq.)f 260 a 0°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então, lentamente e gota a gota, uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (24,1 mg, 210 pmol; 1,4 eq.) em THF (1 mL). Após um período de reacção de 20 minutos, concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 80:20). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (70 mg, 84% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,42 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 553,0 (100) [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) :5 = 1,25 (t, 3H), 1,80 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H), 3, 55 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H), 7,80-8,40 (m, 7H) .
Exemplo 130 (rac) -4-[4-Ciano-2-((2-hidroxietil)-sulfonil)-fenil] -6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo 261
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (1,43 g, 7,9 mmol; 1,2 eq.) e pentóxido difósforo (0, 745 g; 0,8 eq. ) a 40°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (35 mL) e adicionou-se 3-[(2-hidroxietil)-sulfonil]-4-formilbenzonitrilo (1,57 g, 6,6 mmol), 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-ureia (1,34 g, 6,6 mmol) e acetoacetato de alilo (1,4 g, 9,84 mmol; 1,5 eq. ) . Agitou-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção por remoção destilativa de MTBE e depois aqueceu-se a 90°C durante mais 5 horas. Para processamento, removeu-se o solvente residual sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (250 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano ->· 262 ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:3). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (1,22 g, 23% de rendimento teórico). LC-MS (método 4 ) : tr = 1,20 minut os; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 550, 1 (100 ) [M+H] + 1H-NMR (400 MHz f DMSC >-d6) : δ = 2 ,15 (s, 3H) , 3, 54 (m 2H) , 3,85 (m, 2H) , 4, 45 (m, 2H) , 5, 00 (d, 1H) , 5, 05 (d 1H) , 5, 15 (t, 1H), 5, 70 (m, 1H) , 6, 30 (d, 1H) , 7, 05 (d 1H) , 7, 70- 7,85 (m, 4H ) , í 3,10 (d lr . , 1H) , 8,25 (m r 1H) 8,35 (m, 1H).
Exemplo 131 (rac)-4-[4-Ciano-2-((2-hidroxietil)-sulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida
Efectuou-se a reacçao sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (rac)-4-[4-ciano-2-((2- 263 hidroxietil)-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (910 mg, 1,7 9 mmol) e HATU (5 eq., 3396 mg, 8,9 mmol) em DMF anidra (20 mL) , a 0°C, depois agitou-se (20 min) e adicionou-se cloreto de amónio (5 eq., 478 mg, 8,9 mmol) e DIEA (10 eq., 2309 mg, 17,9 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas (monitorização por HPLC) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -* 80:20). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (740 mg, 81% de rendimento teórico). LC-MS (método 6) : tr = 00 1-1 minutos; MS (ESI- pos ) : m/z (% ) = 509 ,i (íoo: ) [M+H] + ; MS (ESI- neg): m/z (% ) = 464, 3 (100), 507 ,1 (50) [M- -ΗΓ. 1H-NMR (400 MH z, DMSO- -d6) : δ = 1, 80 (s, , 3H), 3,70 (m, 4H) , 6,30 (s , 1H ) , 7,10 (m , ih: ) , 7,25 (s lr ., 1H), 7,45 (s lr. , 1H), 7, 65-7 , 80 (m, 4H) , 8, 10 (d, 1H) , 8 ,30 (m, 2H).
Exemplo 132 (rac) -4-[4-Ciano-2-((2-hidroxietil)-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 264
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se 4-{2-[(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]-oxi}-etil)-sulfonil]-4-cianofenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (550 mg, 0,909 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (30 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas (monitorização por HPLC). Concentrou-se a mistura na ausência de aquecimento e retomou-se o residuo em diclorometano (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o óleo obtido com uma pequena quantidade de acetonitrilo, adicionou-se água e liofilizou-se a mistura. Obteve-se o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido (450 mg, quant.). 265 LC-MS (método 6): tr = 2,15 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 491,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 446,0 (100), 489,0 (40) [M-H]“.
Exemplo 133 (4S) -4- [4-Ciano-2-((2-hidroxietil)-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Separou-se (rac)-4-[4-ciano-2-((2-hidroxietil) sulfonil)-fenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (0,13 g) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 ym; dimensões da coluna: 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: solução em metanol (10 mL) ; volume de injecção: 0,5 mL; eluente: MTBE/metanol 7:3; caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; 266 detecção: 220 nm]. Obteve-se 0,042 g (65% de rendimento teórico; >99,5% ee) do enantiómero 4S.
Determinou-se o excesso enantiomérico (valor de ee) por cromatografia [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm; dimensões da coluna: 250 mm x 4,6 mm; eluente: MTBE/metanol a 7:3; caudal: 1 mL/minuto; detecção: 220 nm; tr = 4,00 minutos (enantiómero 4R: tr = 5,15 minutos)]. LC-MS (método 5): tr = 1,72 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 491,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 446, 1 (100), 489,2 (30) [M-H]-.
Exemplo 134 {rac) -4-{4-Ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacçao sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (1,049 g, 5,76 mmol) e 267 pentóxido difósforo (0,454 g) a 40°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (25 mL) e adicionou-se 4-formil-3-[(1-metiletil)-sulfonil]-benzonitrilo (0,759 g, 3,2 mmol), 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-ureia (0,653 g, 3,2 mmol) e acetoacetato de alilo (0,682 g, 4,8 mmol; 1,5 eq. ) . Agitou-se a mistura ao refluxo durante 6 horas. Concentrou-se a mistura de reacção por remoção destilativa de MTBE e depois aqueceu-se a 90°C durante mais 2 horas. Para processamento, removeu-se o solvente residual sob pressão reduzida, colocou-se em suspensão o residuo em MTBE (20 mL) e depois filtrou-se com sucção. Lavou-se o sólido com MTBE (2 x 10 mL) . Obteve-se 1,25 g (48% de rendimento teórico) do composto em epigrafe. LC-MS (método 4): tr = 1,37 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 548,1 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de ) : δ = 1, 13 (d, r 3H), 1, 40 (d, 3H) , 2, 15 (s, 3H) , 3, 71 (m, 1H) , 4, 50 (m, 2H) , 4, 95 (d, 1H) , 5, 05 (d, 1H) , 5, 70 (m, 1H) , 6,15 (d, 1H) , 6, 80 (d, i—1 7,70-7 ,85 (m, 4H), 8, 15 (d lr ·, 1H), 8, 30 (m, 2H).
Exemplo 135 (rac)-4-{4-Ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carboxamida 268
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (rac)-4-{4-ciano-2-[ (1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (1000 mg, 1,97 mmol) e HATU (3 eq., 2248 mg, 5,9 mmol) em DMF anidra (25 mL) , a 0°C, depois agitou-se (20 minutos) e adicionou-se uma solução a 0,5 M de amónia em dioxano (3 eq., 11,8 ml, 5,9 mmol) e DIEA (3 eq., 764 mg, 5,9 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas (monitorização por HPLC) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 ->· 80:20) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (750 mg, 75% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,61 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 507,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 505, 2 (100) [Μ-ΗΓ. 269 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1,07 (d, 3H), 1,35 (d, 3H) , 1,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,30 (s lr., 1H), 7,45 (s lr., 1H), 7,65-7,80 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H).
Exemplo 136 (rac)- 4-{4-Ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-{4-ciano-2-[(1- metiletil)sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (730 mg, 1,44 mmol) em THF anidro (35 mL) , adicionou-se hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietil-amónio (Burgess-Reagens; 687 mg, 2,88 mmol; 2 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Decorridos 75 minutos, a 270 análise por HPLC indicou que uma conversão completa. Adicionou-se água (20 mL) , concentrou-se a mistura de reacção e retomou-se o residuo em acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio (3 x 30 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o residuo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano -► ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (700 mg, 99% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,22 minutos; MS (ESI- pos) i: m/z ( %) = 489,1 (100) [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,2 0 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) , . 1, 80 (s, 3H), 3, , 55 (m, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 7,70-7,85 (m, 3H), 7, 95 (s lr., 1H), 8,30-8,40 (m, 4H) e
Exemplo 137 (4S)-4-(4-Ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carbonitrilo 271
Separou-se (rac)-4-{4-ciano-2-[(1-metiletil)-sulfonil] -fenil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (0,70 g) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm; dimensões da coluna: 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: solução em metanol/acetonitrilo (a 1:6, 35 mL) ; volume de injecção: 0,5 mL; eluente: MTBE/metanol a 7:3; caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm] . Obteve-se 0,334 g (95% de rendimento teórico; >98,5% ee) do enantiómero 4S.
Determinou-se o excesso enantiomérico (valor de ee) por cromatografia [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 pm; dimensões da coluna: 250 mm x 4,6 mm; eluente: MTBE/ /acetonitrilo a 7:3; caudal: 1 mL/minuto; detecção: 220 nm; tr = 3,46 minutos (enantiómero 4R: tr = 4,905 minutos)]. 272 LC-MS (método 5): tr = 1,97 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 489,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 444,2 (100), 487,2 (70) [M-H]-.
Para os dados de 1H-NMR, veja-se o composto racémico (Exemplo 136).
Exemplo 138 (rac)-4-[4-Ciano-2-(fenilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se fosfato de trietilo (172 mg, 0,947 mmol) e pentóxido difósforo (90 mg) a 40°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com MTBE (9,5 mL) e adicionou-se 4-formil-3-(fenilsulfonil)-benzonitrilo (214 mg, 0,789 mmol), 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-ureia (0,161 g, 0,789 mmol) e acetoacetato de alilo (0,168 g, 1,18 mmol; 1,5 273 eq.). Agitou-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Concentrou-se a mistura de reacção por remoção destilativa de MTBE e depois aqueceu-se a 90 °C durante mais 2 horas. Para processamento, removeu-se o solvente residual sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (150mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 x 30 mL), secou-se sobre sulfato de
sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/ /água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (230 mg, 33% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,40 minutos; MS (ESI- pos ) : m/z (%) = 582 , i (100) [M+H] + 1H-NMR (400 MH z, DMSO-d 6) : δ = 2 ,10 (s, 3H), 3,45 (m, 1H) , 4, 10 (m, 1H) , 4, 50 (m , 2H) , 4, 75 (d, 1H), 5,15 (m, 1H) , 6,15 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) , 7, 65- -7,80 (m, 7H), 8,05 (d lr., 1H) , 8,15 (d, 2H) , 8,25 (dd, 1H) # . 8,60 (d, 1H).
Exemplo 139 (rac) -4-{4-Ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-(3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida 274
CM
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (rac)-4-(4-ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (166 mg, 0,307 mmol) e HATU (5 eq., 583 mg, 1,53 mmol) em DMF anidra (3,5 mL), a 0°C, depois agitou-se (20 minutos) e adicionou-se cloreto de amónio (5 eq., 82 mg, 1,53 mmol) [em alternativa: 1,23 ml de uma solução a 0,5 M de amónia em dioxano] e DIEA (10 eq., 369 mg, 3,07 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas (monitorização por HPLC) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (147 mg, 89% de rendimento teórico). LC-MS (método 6): tr = 2,18 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 541,0 (100) [M+H]+. 275 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6; ) : δ : = 1,75 (s, 3H) , 6, 20 (s 1H) , 6, 85 (d, 1H), 7, 05 (s lr . , 1H), 7,30 (s lr . f 1H) 7,60- -7, 80 (m, 7H), 8, 15 (m, 3H) , 8,25 (d, 1H) , 8, 55 (s 1Η) .
Exemplo 140 (rac)-4-{4-Ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (rac)-4-{ 4-ciano-2-[fenil-sulfonil]-fenil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (137 mg, 253 pmol) em THF anidro (8 mL) , adicionou-se hidróxido de metoxicarbonilsulfamoí1-trietil-amónio (Burgess-Reagens; 121 mg, 507 pmol; 2 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas (monitorização por 276 HPLC). Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (106 mg, 80% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,07 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 523,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 478, 1 (100), 521,2 (20) [M-H]-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,75 (s, 3H) , 6,35 (s, 1H), 7,65-8,35 (m, 12H), 8,60 (s, 1H).
Exemplo 141 (4S) - 4-{4-Ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Separou-se (rac) - 4-{4-ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra- 277 hidropirimidina-5-carbonitrilo (90 mg) nos enantiómeros por cromatografia HPLC preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IC, 5 pm; dimensões da coluna: 250 mm x 20 mm; preparação da amostra: solução em metanol/acetonitrilo (a 1:1, 18 mL) ; eluente: MTBE/metanol a 7:3; caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm]. Obteve-se 39 mg (87% de rendimento teórico; >97,5% ee) do enantiómero 4S.
Determinou-se o excesso enantiomérico (valor de ee) por cromatografia [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 pm; dimensões da coluna: 250 mm x 4,6 mm; eluente: MTBE/metanol a 7:3; caudal: 1 mL/minuto; detecção: 220 nm; tr = 3,49 minutos (enantiómero 4R: tr = 5,95 minutos)]. LC-MS (método 6): tr = 2,53 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 523,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 478, 1 (100), 521,2 (20) [M-H]-.
Para os dados de 1H-NMR, veja-se o composto racémico (Exemplo 140).
Exemplo 142 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de 2-hidroxietilo 278
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (170 mg, 355 ymol; exemplo 5A) em DMF anidra (4 mL), adicionou-se 2-bromoetanol (177 mg, 1,42 mmol; 4 eq.) e trietilamina (72 mg, 709 ymol; 2 eq.) e agitou-se a mistura a 70°C durante 10 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 20 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/ /água + 0,1% de TFA, 10:90 ->· 90:10). Obteve-se o composto 279 em epígrafe com o aspecto de um sólido (175 mg, 94% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 1,74 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 524,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 522,2 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3H), 3,35 (m, 2H) , 3, 50 (s, 3H), 3,90 (m, \—1 4,00 (m, 1H), 4,65 (s lr., 1H) , 6, 30 (s, 1H), 7, 10 (d, \—1 > O 1 co CJi 3 > 4H), 8,10 (d 1—1 > 1H ) , 8,25 (dd, 1H) , 8, 35 (d, 1H) .
Exemplo 143 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metil-sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil) -fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)- 280 fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (260 mg, 500 pmol) em THF anidro (10 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 28 mg, 700 pmol; 1,4 eq.), a 0°C. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se, lentamente e gota a gota, uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (80 mg, 700 ymol; 1,4 eq.) em THF (2 mL) . Após um periodo de reacção de 20 horas, concentrou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano ciclo-hexano/acetato de etilo a 55:45) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (288 mg, 96% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,24 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 540,1 (100), 598,1 (40) [M+H]+; MS (ESI- neg) : m/z (%) = 475, 1 (80), 596, 1 (100) [M-H]~~.
Exemplo 144 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metil-sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de 2-hidroxietilo 281
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido ( 4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxílico (84 mg, 150 ymol) em DMF anidra (2 mL) , adicionou-se 2-bromoetanol (75 mg, 600 pmo1; 4 eq. ) e trietilamina (31 mg, 300 pmo1; 2 eq. ) e agitou-se a mistura a 70°C durante 8 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 2 0 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano - ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:3). 282
Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (56 mg, 62% de rendimento teórico). LC-MS (método 4 ) : tr = 1, 13 minut os; MS (ESI- pos) : : m/z (%) = 539,9 (100) , 602 (20) [M+H]+; MS (ESI- neg) : : m/z (%) = 479,0 (100), 600,0 (80) [M-H] • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 1, 75 (s, 3H) , 3, 40 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H), 4, 05 (m, 2H) , 4,65 (t, 1H) , 7, 30 (s, 1H) , 7, 75- 7,90 (m, 3H) , 8,05 (m, 2H) , 8 , 25 (dd, 1H) , 8,50 (d, 1H) [um sinal metilo estava obscuro pelo pico do solvente] .
Exemplo 145 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Efectuou-se a reacçao sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-[4-ciano-2-(metil- 283 sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de alilo (260 mg, 0,5 mmol) em THF absoluto (10 mL) e adicionou-se uma solução 1 M de hexametildissilazida de litio (LiHMDS) em THF (0,6 mL, 600 ymol; 1,2 eq. ) , a -78 °C. Após 2 0 minutos sob agitação, adicionou-se iodometano (355 mg, 2,5 mmol; 5 eq.) e agitou-se a mistura sob aquecimento gradual desde -78°C até à temperatura ambiente, durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção sob pressão reduzida e submeteu-se o residuo a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano ciclo-hexano/acetato de etilo a 55:45). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (157 mg, 59% de rendimento teórico). LC-MS (método 5): tr = 2,30 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 534,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 532,2 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 146 (4S)-4-[4-Ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-οχο-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de 2-hidroxietilo 284
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se ácido (4S)-4-[4-ciano-2-(metil-sulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (74 mg, 150 pmol) em DMF anidra (2 mL) , adicionou-se 2-bromoetanol (75 mg, 600 pmol; 4 eq.) e trietilamina (31 mg, 300 pmol; 2 eq.) e agitou-se a mistura a 70°C durante 8 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em acetato de etilo (50 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 20 mL) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio sólido, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano -► ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:3) . Combinou-se as fracções que continham produto, concentrou-se, retomou-se o resíduo numa pequena 285 quantidade de acetonitrilo, adicionou-se água e liofilizou-se a mistura. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (63 mg, 78% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,13 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 538,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 536,2 (100) [M-H] 1H-NMR (400 MHz t DMSO-d6) : δ = = 2, , 05 (s, 3H) , - 2, 75 (s 3H) , 3,50 (m, 2H), 3, 55 (s, 3H) , 4, 05 (m, 2H) , 4, 70 (t t—1 6, 75 (s, 1H), 7, 70-7,85 (m, 3h; ) , 7, 95 (s lr. t 1H) 8,15 (d lr. 00 K i—1 25 (dd, 1H ), 8, 50 (d, 1H) *
Exemplo 147 (4S)-4-{4-Ciano-2-[metilsulfinil]-fenil}-6-meti1-3-(metil-sulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se (4S)-4-{4-ciano-2-[metilsulfinil]-fenil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (444 mg, 1 mmol) em 286 THF anidro (10 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 56 mg, 1,4 mmol; 1,4 eq. ) , a 0°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então, lentamente e gota a gota, uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (160 mg, 1,4 mmol; 1,4 eq.) em THF (5 mL) . Após um período de reacção de 16 horas, adicionou-se uma solução de cloreto de amónio (50 mL) à mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 mL) . Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 80:20). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (210 mg, 40% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,15 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 523,0 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 441,1 (100), 521,0 (100) [M-H]~. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H), 6,75 (s, 1H) , 7, 70-8,32 (m, 6H) , 8,50 (s, 1H) .
Exemplo 148 (4S)-4-(4-Ciano-2-[(ciclobutilmetil)-sulfonil]-fenil)-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
287 CN
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (150 mg, 101 pmol; pureza de 32%) em DMF (1 mL) . Adicionou-se 1-(bromometil)-ciclobutano (164,1 mg) e aqueceu-se a mistura num tubo fechado a 110°C durante 72 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -<· 90:10) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (40,2 mg, 75% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,42 minutos; MS (ESI- pos) i: m/z ( %) = 529,3 (100) [M+H] MS (ESI-neg) : m/ z (%) 527, .3 (100) [M-H]~~. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6 ) : δ = 1,76-2,10 (m, 9H) , 2, (s, 3H), 2, 70 (m, 1H) , 3,65 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H) , 6, (S, 1H), 7, 70-8,40 (m, 7H) .
Exemplo 149 288 (4S) -4 - {4-Ciano-2-[(ciclopropilmetil)-sulfonil]-fenil}-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (100 mg, 67 pmol; pureza de 32%) em DMF (2000 pL) . Adicionou-se 1-(bromometil)-ciclopropano (278 mg, 2,06 mmol) e aqueceu-se a mistura num tubo fechado a 130°C de um dia para o outro. Adicionou-se crivos moleculares (4 Â) , iodeto de potássio (110 mg, 0,66 mmol) e mais 1-(bromometil)-ciclopropano (89 mg, 0,66 mmol) e aqueceu-se novamente a mistura num tubo fechado a 100°C durante 6 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). 289
Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (16,2 mg, 44% de rendimento teórico). LC-MS (método 9) : tr = 1,16 minutos; MS (ESI- pos) : m/z (%) = 515,2 (100) [M+H] + ; MS (ESI- neg) : m/. z (% ) = 513, 2 (80) [M-H] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d( d : δ II o INJ o *3 , ih; ) r 0, .30 (m, 1H) , 0,50 (m, 1H), 0 ,60 (m, 1H) , 1,00 (m, 1H) , 1, 80 (s, 3H) , 2, 70 (s, 3H), 3, 45 (dd, 1H) , 3,60 (dd , ih: ) f 6 / . 50 (s, 1H) , 7, 75- 8,45 (m, 7H) 1 .
Exemplo 150 (4S)-4-{4-Ciano-2-[(3,3,3-trifluoropropil)-sulfonil]-fenil}-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
cf3
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (66 mg, 44 pmol; pureza de 32%) em DMF (600 pL) . Adicionou-se então 1,1,1-triflúor-3-iodopropano (144 mg, 643 pmol; 14,6 eq.) e 290 aqueceu-se a mistura num tubo fechado a 120 °C de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -> 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (7,4 mg, 30% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,18 minutos; MS (ESI- pos) : m/ z (%) = 557,2 (100) [M+H]+; MS (ESI- neg) : : m/z (%) = 555, 2 (80) [M-H] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) · δ = 1, 80 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H), 3,9 0 (t, 2H), 6, 45 (s, 1H ), 7( .65-8,40 (m lr. , 5H) , 8,45 (m, 1H) , 8,55 (s, 1H ) ·
Exemplo 151 (4S)-4-{4-Ciano-2-[(trifluorometil)-sulfonil]-fenil}-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
CM
Efectuou-se a reacçao sob uma atmosfera de árgon. Inicialmente, introduziu-se difluorotrimetilsilicato de 291 tris(dimetilamino)-sulfónio (TASF; 18,4 mg, 66,7 pmol; 1,1 eq. ) e (trifluorometil)-trimetilsilano (solução a 2 M em THF, 60,6 pL, 121 pmol) em THF (1,45 mL), a 0°C. Adicionou-se cloreto de 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfonilo (30 mg, 60,6 pmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino) -sulf ónio (TASF; 16,7 mg, 60,6 pmol; 1,0 eq.) e (trifluorometil)-trimetilsilano (solução a 2 M em THF, 65 pL, 130 pmol), a 0°C, e agitou-se novamente a mistura durante 15 horas, com aquecimento gradual até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 pm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90: 10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (3,3 mg, 10% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,19 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 529,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 527, 1 (80) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 6,25 (s, 1H), 7, 75-8,55 (m, 5H) , 8,65 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H) .
Exemplo 152 (4S)-4-[2-(Benzilsulfonil)-4-cianofenil]-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 292
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1, 2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (150 mg, 101 ymol; pureza de 32%) em DMF (1 mL) . Adicionou-se brometo de benzilo (173 mg, 1,01 mmol; 10 eq.) e aqueceu-se a mistura num tubo fechado a 110°C durante 24 horas. Adicionou-se crivos moleculares (4 Ã) , iodeto de potássio (110 mg, 0,66 mmol) e mais brometo de benzilo (173 mg, 1,01 mmol; 10 eq.) e aqueceu-se novamente a mistura de reacção num tubo fechado a 100°C durante 6 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o fi81trado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 ym, eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -► 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (49,3 mg, 89% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,22 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 551,3 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 549,2 (100) [M-H]“. 293 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 4,90 (q, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,30-7, 40 (m, 5H), 7,70- 8,40 (m, 7H).
Exemplo 153 (4S)-4-{4-Ciano-2-[(2-metoxietil)-sulfonil]-fenil}-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (100 mg, 73 ymol; pureza de 32%) em DMF (0,5 mL). Adicionou-se éter 2-bromoetil-metílico (148 mg, 1,06 mmol) e aqueceu-se a mistura num tubo fechado a 115°C durante 15 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna:
Gromsil C-18 10 ym; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 -* 90:10) . Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (27,3 mg, 73% de rendimento teórico). 294 LC-MS (método 9): tr = 1,11 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 519,2 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 517,2 (100) [Μ-ΗΓ. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 3,15 (s, 3H), 3, 70-3,87 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 7,30-8,40 (m, 6H), 8,45 (m, 1H).
Exemplo 154 (4S)-4-{4-Ciano-2-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)-sulfonil]-fenil}-3,6-dimeti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon. Colocou-se em suspensão cloridrato de 4-(Clorometil)-tiazol (86 mg, 505 pmol; 5,0 eq.), 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il)-benzeno-sulfinato de sódio (150 mg, 101 ymol; pureza de 32%), carbonato de potássio (77 mg, 556 ymol; 5,5 eq.), iodeto de potássio (84 mg, 505 ymol; 5,0 eq.) e 18-coroa-6 (13,4 mg, 51 pmol; 0,5 eq.) em DMF (3 mL). Aqueceu-se a mistura num tubo fechado a 110°C durante 295 15 horas. Adicionou-se crivos moleculares (4 Â) , iodeto de potássio (84 mg, 505 ymol; 5,0 eq.) e mais cloridrato de 4-(clorometil)-tiazol (86 mg, 505 μιηοΐ; 5,0 eq. ) e aqueceu-se novamente a mistura de reacção num tubo fechado a 100°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Gromsil C-18 10 ym; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 10:90 ->· 90:10). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (37 mg, 66% de rendimento teórico). LC-MS (método 4): tr = 1,25 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 558,1 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 492,3 (100), 557,0 (100) [M-H]“. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,80 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,70-8,40 (m lr., 8H), 9,0 (s, 1H) .
Exemplo 155 (4S) -4-[2-(Ciclobutilsulfonil)-4-cianofenil] -3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-carbonitrilo 296
Sob uma atmosfera de árgon, colocou-se em suspensão 5-ciano-2-{(4S)-5-ciano-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-4-il}-benzeno-sulfinato de sódio (150 mg, 65 pmol; pureza de cerca de 21%) em DMF (1 mL), num tubo de vidro resistente à pressão. Adicionou-se crivos moleculares (4 Â, 20 mg) e bromo-ciclobutano (100 pL, 1088 pmol, 16,7 eg.). Aqueceu-se o tubo fechado a 115°C durante 15 horas. Filtrou-se então a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna Gromsil C18; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA) . Após liofilização, obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (15,5 mg, pureza de 90% por LC-MS, 41% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,20 minutos; MS (ESI-pos): m/z (%) = 515,3 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg) : m/z (%) = 513,2 (100) [Μ-ΗΓ.
Exemplo 156 297 (4S) -4 - {4-Ciano-2-[(trifluorometil)-sulfanil]-fenil}-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo
CN
Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se (4S)-4-(4-ciano-2-sulfanilfenil)-3,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) -fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (45 mg, pureza de 50%, 53 pmol) em diclorometano (1 mL). A -78°C, adicionou-se 3,3-dimetil-l-(trifluorometil)-1,3-di-hidro-ΐλ3,2-benziodoxole (26 mg, 79 pmol; 1,5 eq.) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Concentrou-se a solução de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna Kromasil C18, 20 x 50 mm; eluente: acetonitrilo/água + 0,1% de TFA). Após liofilização, obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (11,4 mg, 44% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 1,24 minutos; MS (ESI- pos): m/z (%) = 497,3 (100) [M+H]+; MS (ESI-neg): m/z (%) = 495,2 (100) [Μ-ΗΓ. 298 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,75 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 6, 00 (s, 1H) , 7, 75 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s lr., 1H) , 8,25 (m, 1H) , 8,45 (s, 1H) . B. Determinação da actividade farmacológica É possível demonstrar o efeito farmacológico dos compostos da invenção através dos ensaios a seguir descritos.
Abreviaturas AMC 7-Amido-4-metilcoumarina BNP péptido natriurético cerebral BSA albumina do soro de bovino HEPES ácido N-(2-hidroxietil)-piperazina-N'-2-etano--sulfónico HNE elastase de neutrófilos humana
Cl concentração inibitória
MeOSuc metoxi-succinilo NADP fosfato de nicotinamida-adenina dinucleotídico v/v proporção volume/volume (de uma solução) p/v proporção peso/volume (De uma solução) B-l. Ensaio de inibição de HNE in vitro
Determina-se a potência dos compostos da invenção num ensaio de inibição in vitro. A clivagem amidolítica mediada por HNE de um substrato peptídico adequado dá origem, neste contexto, a um aumento na luz fluorescente. A intensidade do sinal da luz fluorescente é directamente proporcional à actividade da enzima. A concentração eficaz de um composto de ensaio para o qual se observa uma inibição de metade da 299 enzima (intensidade de sinal de 50% de luz fluorescente) é indicada como CI5o·
Procedimento
Mantém-se a incubar a enzima (HNE 80 pM; da empresa Serva, Heidelberg) e o substrato (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 20 μΜ; da empresa Bachem, Weil am Rhein) num volume de ensaio total de 50 pL de tampão de ensaio (HEPES 0,1 M, pH 7,4, NaCl 0,5 M, BSA 0,1% p/v BSA, DMSO 1% v/v), numa placa de microtitulação com 384 cavidades, na presença ou na ausência de composto de ensaio, a 37°C durante 2 horas. Mede-se a intensidade de luz fluorescente das misturas de ensaio (ex. 380 nm, em. 460 nm) . Determina-se os valores CI5o representando graficamente a intensidade de luz fluorescente versus a concentração da substância activa.
Os valores CI50 representativos dos compostos da invenção (para uma concentração de HNE de 80 pM) são apresentados no quadro A seguinte.
Quadro A: inibição de elastase de neutrófilos humana (HNE)
Exemplos de variantes na CI50 [nM] 2 10,0 6 0,5 10 < 0,3 12 < 0,3 14 < 0,3 18 < 0,3 20 1,9 22 0,45 27 < 0,3 300
Exemplos de variantes na Ciso [nM] 32 < 0,3 33 < 0,3 36 < 0,3 41 < 0,3 43 0 ,3 (Diastereómero 1) 50 1 f 6 51 < 0,3 55 < 0,3 69 0 ,9 80 < 0,3 85 < 0,3 91 < 0,3 96 < 0,3 103 < 0,3 116 < 0,3 120 < 0,3 128 < 0,3 132 1 , i 141 < 0,3 144 < 0,3 Β-2. Modelo animal de hipertensão arterial pulmonar A hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina em ratos é um modelo animal bastante utilizado de hipertensão arterial pulmonar. A monocrotalina alcaloide pirrolizidina é metabolizada após injecção subcutânea em monocrotalina-pirrole no fígado e origina, no espaço de alguns dias, danos endoteliais na circulação pulmonar e subsequente remodelação das artérias pulmonares pequenas (hipertrofia 301 média, muscularização de novo). Um injecção subcutânea individual é suficiente para induzir uma hipertensão pulmonar pronunciada em ratos no período de 4 semanas [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)].
Para o modelo, são utilizados ratos machos da estirpe Sprague-Dawley. No dia 0, é administrado aos animais uma injecção subcutânea de 60 mg/kg de monocrotalina. 0 tratamento dos animais tem início nunca antes de decorridos 14 dias após a injecção de monocrotalina e tem uma duração pelo menos de 14 dias. No final do estudo, os animais são submetidos a testes hemodinâmicos e determina-se a saturação de oxigénio arterial e venosa central. Para as medições hemodinâmicas, os ratos são inicialmente anestesiados com pentobarbital (60 mg/kg). Os animais são então submetidos a traqueotomia e ventilados artificialmente (frequência: 60 expirações/minuto; proporção entre inspiração e expiração: 50:50; pressão positiva final de expiração: 1 cm de H2O; volume expirado: 10 mL/kg de massa corporal; FIO2: 0,5). Mantém-se a anestesia através de inalação de anestesia com isoflurano. Determina-se a pressão sanguínea sistémica na artéria carótida esquerda utilizando um cateter com microponta Millar. Faz-se avançar um cateter de polietileno através da veia jugular direita até ao ventrículo direito para se determinar a pressão ventricular direita. A frequência cardíaca é determinada por termodiluição. Após os exames hemodinâmicos, remove-se o coração e determina-se a proporção entre o ventrículo direito e esquerdo, incluindo o septo. Além disso, são recolhidas amostras de plasma para se determinar os biomarcadores (por exemplo, proBNP) e os níveis de substâncias no plasma. 302 Β-3. Modelo animal de paragem aguda do pulmão A paragem do pulmão induzida por elastase em murganhos, ratos ou cobaias constitui um modelo animal bastante utilizado de paragem aguda do pulmão (também: "lesão aguda do pulmão", "síndrome de insuficiência respiratória aguda") [Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002)]. Os animais são tratados 1 hora antes da entubação orotraqueal de elastase de neutrófilos humana (HNE) . Decorridas 2 horas após a entubação orotraqueal de HNE, efectua-se uma lavagem broncoalveolar e determina-se o teor em hemoglobina e a imagem celular diferencial da lavagem. B-4. Modelo animal de enfisema pulmonar 0 enfisema pulmonar induzido com elastase em murganhos, ratos e cobaias constitui um modelo animal bastante utilizado de enfisema pulmonar [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]. Os animais são entubados orotraquealmente e recebem elastase do pâncreas suína. O tratamento dos animais tem início no dia da entubação da elastase do pâncreas suína e prolonga-se durante um período de 3 semanas. No final do estudo, determina-se a elasticidade pulmonar e efectua-se uma morfometria alveolar.
B-5. Ensaio de inibição de CYP 303 A aptidão das substâncias para inibir CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 em humanos é investigado com um conjunto de microssomas de figado humanos, como fonte da enzima, na presença de substratos padrão (ver infra) que formam metabolitos específicos de CYP. Os efeitos inibitórios são investigados com seis concentrações diferentes dos compostos de ensaio [2,8, 5,6, 8,3, 16,7, 20 (ou 25) e 50 μΜ] , em comparação com o nível de formação de metabolitos específicos para CYP dos substratos padrão na ausência dos compostos de ensaio, e são calculados os valores CI5o correspondentes. É sempre incluído um inibidor padrão que inibe especificamente uma forma individual de CYP na incubação, para tornar os resultados comparáveis entre os diversos conjuntos.
Procedimento
Efectua-se a incubação de fenacetina, diclofenac, tolbutamida, dextrometorfano ou midazolam com microssomas do fígado humanos na presença de cada uma das seis concentrações diferentes de um composto de ensaio (enquanto inibidor potencial) numa estação de trabalho (Tecan, Genesis, Crailsheim, Alemanha). As misturas de incubação padrão compreendem NADP 1,3 mM, MgCÍ2 3,3 mM x 6 H2O, glicose-6-fosfato 3,3 mM, glicose-6-fosfato-Desidrogenase (0,4 U/mL) e tampão fosfato 100 mM (pH 7,4) num volume total de 200 pL. De preferência, dissolve-se os compostos de ensaio em acetonitrilo. Mantém-se a incubar placas com 96 cavidades com um conjunto de microssomas de fígado humanos a 37°C e durante um período definido. Interrompe-se as reacções por adição de 100 pL de acetonitrilo, no qual está sempre presente um padrão interno adequado. Remove-se 304 por centrifugação as proteínas precipitadas, combina-se os sobrenadantes e analisa-se por LC-MS/MS. B-6. Ensaio de hepatócitos para se determinar a actividade metabólica
Determina-se a estabilidade metabólica dos compostos de ensaio na presença de hepatócitos por incubação dos compostos com concentrações reduzidas (de preferência de cerca de 1 μΜ ou inferiores) e com contagens de células reduzidas (de preferência 1*106 células/mL), para se garantir, tanto quanto possível, condições cinéticas lineares no ensaio. São retiradas setes amostras da solução de incubação num padrão de tempo fixo para análise por LD-MS e para determinar o período de semi-vida (isto é, de degradação) do composto, em cada caso. São calculados diversos valores de parâmetros de limpeza (CF) e de Fmáx a partir deste período de semi-vida (ver infra).
Os valores CL e Fmáx representam uma medida do metabolismo de fase 1 e de fase 2 dos compostos em hepatócitos. Para se minimizar a influência do solvente orgânico sobre as enzimas nas misturas de incubação, limita-se normalmente esta concentração a 1% (acetonitrilo) ou 0,1% (DMSO).
Utiliza-se uma contagem de células para hepatócitos no fígado de 1,1 * 108 células/g de fígado para os cálculos para todas as espécies e raças. Os parâmetros CL calculados com base nos períodos de semi-vida que se prolongam substancialmente para além do tempo de incubação (geralmente de 90 minutos) podem ser considerados apenas como linhas gerais grosseiras.
Os parâmetros calculados e os seus significados são: 305
Fmáx bem agitado [%] biodisponibilidade possível máxima após administração oral Cálculo: (l-CLsangue bem agitado/QH) * 100 CLsangue bem agitada [L/ (h*kg) ] limpeza sanguínea calculada (modelo bem agitado) Cálculo: (QH * CL ' lntrínseco) / (QH + CL ' lntrinseCo) CL' intrínseco [mL/(min*kg) ] aptidão máxima do fígado (dos hepatócitos) para metabolizar o composto (assumindo que o fluxo sanguíneo hepático não limitado pelo caudal) Cálculo: CLf intrínseco, aparente * contagem de hepatócitos especifica da espécie [1,1 * 108/g de fígado] * peso do fígado específico da espécie [g/kg] CL'intrínse, aparente [mL/(min*mg) ] normaliza a constante de eliminação dividindo-a pela contagem de células de hepatócitos x (x * 106/mL) utilizada Cálculo: kei [L/minuto]/(contagem de células [x * 106]/volumes de incubação [mL]) (QH = fluxo sanguíneo hepático específico da espécie).
Os valores representativos dos compostos de acordo com a invenção para este ensaio, após a incubação dos compostos com hepatócitos de rato, são apresentados no quadro B seguinte. 306
Quadro B: limpeza sanguínea e biodisponibilidade calculada após incubaçao com hepatócitos de ratos
Exemplos de variantes n2 CLsangue [L/ (h*kg) ] Fmax [%] 5 O o 100 6 0,2 96 10 1,5 65 12 1, 7 59 22 0,2 95 25 0,3 93 27 0,4 91 29 0,4 90 31 0,4 91 32 0,1 97 33 0,6 87 36 0,4 89 38 0,2 96 43 1,3 69 (Diastereómero 1) 91 0, 7 83 92 0, 7 83 116 0,4 91 117 0,1 97 118 0,6 86 123 1,0 75 127 0,2 94 128 0,9 78 129 0,9 79 144 1,2 72 307 C. Variantes exemplificativas de composições farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas do modo seguinte.
Comprimido
Composição 100 mg do composto da invenção, 50 mg de lactose (mono-hidrato) , 50 mg de amido de milho (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.
Preparação
Efectua-se a granulação de uma mistura do composto da invenção, lactose e amido com uma solução com 5% de força (m/m) de PVP em água. Mistura-se os grânulos com estearato de magnésio durante 5 minutos, após secagem. Comprime-se esta mistura com uma compressora convencional de comprimidos (ver supra para o formato do comprimido). Utiliza-se uma força compressora tipica para compressão de 15 kN.
Suspensão para administração por via oral
Composição 1000 mg do composto da invenção, 1000 mg de etanol (a 96%) , 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano da empresa Firma FMC, Pennsylvania, E.U.A.) e 99 g de água. 308 10 mL da suspensão oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto da invenção.
Preparação
Coloca-se em suspensão Rhodigel em etanol e adiciona-se o composto da invenção. Adiciona-se a água sob agitação. Agita-se a mistura durante cerca de 6 horas até se completar a dilatação de Rhodigel.
Solução para administração por via oral
Composição 500 mg do composto da invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietilenoglicol 400 . 20 g da solução oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do compostos de acordo com a invenção.
Preparação
Coloca-se em suspensão o composto da invenção na mistura de polietileno-glicol e polissorbato, sob agitação. Mantém-se sob agitação até se dissolver completamente o composto de acordo com a invenção.
Solução i.v.
Dissolve-se o composto da invenção numa concentração inferior à solubilidade de saturação, num solvente fisiologicamente tolerado (v.g., solução isotónica de soluto salino, solução a 5% de glicose e/ou solução a 30% de PEG 400). Esteriliza-se a solução por filtração e utiliza-se para encher os recipientes para injecção estéreis e isentos de pirogénio. 309
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição wo 2004024700 A [0023] wo 2004024701 A [0023] wo 2005082863 A [0023] wo 2005082864 A [0023] wo 2006082412 A [0023] wo 2006136857 A [0023] wo 2007042815 A [0023] wo 2005009392 A [0023] wo 2007129060 A [0023] wo 2008003412 A [0023] wo 0006568 A [0077] wo 0006569 A [0077] wo 0242301 A [0077] wo 03095451 A [0077] wo 0119355 A [0077] wo 0119776 A [0077] wo 0119778 A [0077] wo 0119780 A [0077] wo 02070462 A [0077] wo 02070510 A [0077] 310
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Stockley. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, vol. 160, 49-52 [0005] • M. Humbert et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, vol. 43, 13S-24S [0007] • G.E. ϋ'ΑΙοηζο et al. Ann. Intern. Med., 1991, vol. 115, 343-349 [0007] • Ghofrani et al. Herz, 2005, vol. 30, 296-302 [0009] • E.B. Rosenzweig. Expert Opln. Emerging Drugs, 2006, vol. 11, 609-619 [0009] • T. Ito et al. Curr. Med. Chem., 2007, vol. 14, 719-733 [0009] • Rabinovitch et al. Lab. Invest., 1986, vol. 55, 632-653 [0010] • Todorovich-Hunter et al. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, vol. 146, 213-223 [0010] • Rabinovitch. Am. J. Physiol., 1999, vol. 277, L5-L12 [0010] • Zaidi et al. Circulation, 2002, vol. 105, 516-521 [0010] • Cowan et al. Nature Med., 2000, vol. 6, 698-702 [0010] [0369] • Clinicai Classification of Pulmonary Hypertension, 2003 [0011] • G. Simonneau et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, vol. 43, 5S-12S [0011] • P.J. Barnes. N. Engl. J. Med, 2000, vol. 343, 269-280 [0015] • J.E. Gadek et al. J. Clin. Invest., 1981, vol. 68, 889- 898 [0015] 311 • Z. Werb et al. J. Invest. Dermatol., 1982, vol. 79, 154- 159 [0015] • A. Janoff. Am. Rev. Respir. Dis., 1985, vol. 132, 417-433 [0015] • P.J. Bames. N. Engl. J. Med., 2000, vol. 343, 269-280 [0015] • T.G. Liou; E.J. Campbell. Biochemistry, 1995, (16171- 16177 [0016] • Luhr et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, vol. 159, 1849-1861 [0018] • Chollet-Martin et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, vol. 154, 594-601 [0019] • W.K. Fife. J. Org. Chem., 1983, vol. 48, 1375 [0065] • H. Vorbruggen; K. Krolikiewicz. Synthesis, 1983, 316 [0065] • R.T. Shuman et al. J. Org. Chem., 1990, vol. 55, 738 [0065] • C.S. Burgey et al. J. Med. Chem., 2003, vol. 46 (4), 461 [0065] • V.M. Naidan et al. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transi.), 1985, vol. 55 (2), 346 [0065] • J.J. Li et al. j. Med. Chem., 1996, vol. 39, 1846 [0065] • K.N. Dack et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, vol. 8 (16), 2061 [0065] • Tremblay et al. Chest, 2002, vol. 121, 582-588 [0371] • Kuraki et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2 0 02, vol. 166, 596-500 [0371] • Sawadaet et al. Exp. Lung Res. , 2007, vol. 33, 277-288 [0372]

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I)
em que os símbolos A e E representam C-R7 ou um dos dois membros η do anel A e E representa N e o outro representa C-R , em que o símbolo R7 representa, em cada caso, hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo Z representa 0 ou S, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(Ci-C4), amino, mono- ou di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros ou até cinco vezes com flúor, ou representa alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que os grupos cicloalquilo (C3-C6) referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o 2 conjunto constituído por alquilo (Ci-C4) , hidroxilo e/ou alcoxi (C4-C4) , e os grupos fenilo e heteroarilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi(C1-C4), difluorometoxi e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo R3 representa ciano ou um grupo de fórmula geral -C(=0)-R8, -C(=0)-0-R8, -C(=0)-NH2 ou -C(=0)-NH-R8, em que o símbolo R8 representa alquilo (C1-C6) , alcenilo (C3-C6) ou cicloalquilo (C3-CÚ) , em que os grupos alquilo (C1-C6) e cicloalquilo (C3-C6) , por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, amino, mono- e dialquil (C1-C4) -amino e em que nos grupos alquilo (C1-C6) e cicloalquilo (C3-C6) um grupo CH2 pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, o símbolo R4 representa metilo ou etilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo anelar de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) 3 do anel dihidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo (Ci-Cô) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (Ci-C6) pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acil(Ci~ C4)-arnino ou cicloalquilo (C3-Cg) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-Cg) , o qual pode ser substituído com ciano, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), amino, mono- ou dialquil(C1-C4)-amino ou cicloalquilo(C3-C6) ou até três vezes com flúor, ou representa fenilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os grupos fenilo, piridilo e pirimidinilo, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trif luorometilo, alcoxi (C1-C4) e/ou trifluorometoxi ou o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C (=0)-O-R10, -L1-C (=0) -0-R11, -L2-C (=0)-NR12R13, -L2-S02- NR12R13, -L2-C (=0)-NR14-NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L1 representa alcanodiilo (Ci-Cõ) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(Ci-Cg) , o símbolo R10 representa alquilo (Ci-Cõ) que pode ser substituído com cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, o símbolo R11 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-Cõ) , o qual pode ser substituído com cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, os símbolos R12 e R13 representam um grupo igual ou diferente e representam independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-Cg) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, em que os grupos alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo(C3-Cg) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou 4 diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , oxo, amino, mono- ou di-alquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) - carbonilo e/ou aminocarbonilo, e em que um qrupo CH2 do qrupo alquilo (Ci-C6) pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, e os grupos cicloalquilo(C3-C6) e heterociclilo com 4 a 6 membros podem ser ainda substituídos até duas vezes com radicais alquilo(C1-C4), iguais ou diferentes, os quais, por sua vez, podem ser substituídos com hidroxilo, alcoxi(C1-C4) ou hidroxicarbonilo, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, 0, S, SO ou S02, e o qual pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono- ou dialquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6) , heterociclilo com 4 a 6 membros e heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (C1-C4) , por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi (C1-C4) ou hidroxicarbonilo, o símbolo R14 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) e o símbolo R15 representa alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo(C3-Cê) , fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (Ci-C6) pode ser substituído com cloro, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , mono- ou dialquil (CÚ-C4) -amino ou cicloalquilo(C3-C6) ou até três vezes com flúor e os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros, por sua vez, podem 5 ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) e/ou trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio, flúor ou cloro, ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos A e E representam C-R7 ou um dos dois membros do anel A e E representa N e o outro representa C-R7, em que o símbolo R7 representa, em cada caso, hidrogénio, flúor ou cloro, o símbolo Z representa 0 ou S, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-Cê) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(Ci-C4), amino, mono- ou di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, ou representa alcenilo(C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, em que os grupos cicloalquilo(C3-C6) referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C4), hidroxilo e alcoxi(Ci-C4) , e os grupos fenilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi(C1-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, flúor ou cloro, 6 o símbolo R3 representa ciano ou um grupo de fórmula geral -C (=0) -R8, -C (=0) -0-R8, -C(=0)-NH2 ou -C (=0)-NH-R8, em que o símbolo R8 representa alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C3-C6) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que os grupos alquilo(Οχ-Οβ) e cicloalquilo (C3-C6) , por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, amino, mono- e dialquil (C1-C4) -amino e em que nos grupos alquilo (Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C6) um grupo CH2 pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, o símbolo R4 representa metilo ou etilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo anelar de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel dihidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Cô) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (Ci-Cô) pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), aminocarbonilo, acil (C1-C4) -amino ou cicloalquilo (C3-C6), o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) , o qual pode ser substituído até três vezes com flúor, ou representa fenilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os 7 grupos fenilo, piridilo ou pirimidinilo, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Ci-C4), trifluorometilo, alcoxi(Ci-C4) e trifluorometoxi, ou o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C (=0)-O-R10, -L1-C (=0) -0-R11, -L2-C(=0) -NR12R13, -L2-S02- NR12R13, -L2-C (=0)-NR14-NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L1 representa alcanodiilo(Ci-Cô) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(Ci-Cê) , o símbolo R10 representa alquilo (Ci-C6), o símbolo R11 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C6) , os símbolos R12 e R13 representam um grupo igual ou diferente e representam independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, em que os grupos alquilo(C1-C6) , cicloalquilo(C3-Ce) ou heterociclilo com 4 a 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , oxo, amino, mono- ou di-alquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) - carbonilo e/ou aminocarbonilo, e em que um grupo CH2 do grupo alquilo (Ci-C6) pode ser substituído por um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 4 a 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, 0, S, SO ou S02, e o qual pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (Ci-C4) , oxo, amino, mono- e/ou dialquil (Ci-C4) -amino, em que o grupo alquilo(C1-C4), por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi(C1-C4) , o símbolo R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) e o símbolo R13 representa alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo(C3-C6), fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (Ci-Cê) pode ser substituído com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , mono- ou dialquil (C1-C4) -amino e os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros, por sua vez, podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(Cq-C4) , trifluorometilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio, flúor ou cloro, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis. 1 Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a 2 reivindicação 1 ou 2, em que 3 os símbolos A e E representam CH, 4 o símbolo Z representa 0, 5 o símbolo n representa o número 0 ou 2, 6 o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4) , que pode ser 7 substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4), hidroxicarbonilo, 8 aminocarbonilo, cicloalquilo(C3-C6), fenilo ou heteroarilo 9 com 5 membros ou até três vezes com flúor, ou representa 10 cicloalquilo(C3-C6), fenilo ou heteroarilo com 5 membros, 11 em que os grupos fenilo e heteroarilo referidos antes podem 12 ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou 13 diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por 9 flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano, acetilo ou (2-hidroxietoxi)-carbonilo, o símbolo R4 representa metilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo anelar de fórmula estrutural ξ
R—N em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel dihidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (C1-C4) pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , o qual pode ser substituído com ciano ou dialquil(C1-C4)-amino, ou representa um grupo de fórmula geral -L2-C (=0)-NR12R13, -L2- C (=0) -NRH-NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L2 representa uma ligação, -CH2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)-, ou o símbolo R12 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi(C1-C4) , o símbolo R13 representa hidrogénio, alquilo (C1-C6) ou cicloalquilo (C3-C6) , em que o grupo alquilo (Ci-C6) pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por 10 hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4) -carbonilo e aminocarbonilo e um grupo CH2 de alquilo(Ci-Cõ) pode ser substituído com um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, ou os símbolos R12 e R13, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 5 ou 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, O e S, e o qual pode ser substituído por alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), oxo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, heterociclilo com 4 a 6 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o grupo alquilo (Ci-C4) , por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi(Ci-C4) ou hidroxicarbonilo, e o símbolo R15 representa alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (Cs-Ce) ou fenilo, em que o grupo alquilo (Ci-C4) pode ser substituído com cicloalquilo (C3-C6) e o grupo fenilo pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio ou flúor, ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 0 ou 2, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4) , que pode ser substituído com hidroxi, alcoxi(Ci~C4), hidroxicarbonilo, 11 aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, ou representa cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, em que os grupos fenilo referidos antes podem ser substituídos até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e/ou trifluorometoxi, o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano ou acetilo, o símbolo R4 representa metilo ou os símbolos R3 e R4 estão ligados entre si e, em conjunto, formam um grupo anelar de fórmula estrutural O , /^-· R—N em que o símbolo * representa o ponto de ligação à posição 5 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel di-hidropirimidina e o símbolo ** representa o ponto de ligação à posição 6 apresentada na fórmula estrutural (I) do anel dihidropirimidina e o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6> , em que o grupo alquilo (Ci-C4) pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ou um grupo de fórmula geral -L2-C (=0)-NR12R13, -L2-C (=0) -NRH- NR12R13 ou -L2-S02-R15, em que o símbolo L2 representa uma ligação, ch2-, -ch2ch2- ou -CH(CH3 0 símbolo R12 representa hidrogénio ou alquilo (Ci -c4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi(C 1-C4) , 0 símbolo R13 representa hidrogénio, alquilo (Cí-Cõ) ou cicloalquilo(C3- Ce) , em que 0 grupo alquilo (Ci-Cõ) pode ser substituído até 12 duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo e/ou aminocarbonilo e um grupo CH2 de alquilo (Ci-C6) pode ser substituído com um átomo de oxigénio, caso tal resulte num composto quimicamente estável, ou os símbolos R1 2 3 4 5 6 7 8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo com 5 ou 6 membros, o qual pode ainda conter um outro heteroátomo no anel, do conjunto constituído por N, 0 e S, e o qual pode ser substituído por alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) ou oxo, em que o grupo alquilo(C1-C4), por sua vez, pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , e o símbolo R15 representa alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo, em que o grupo fenilo pode ser substituído até duas vezes com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi e/ou trifluorometoxi, e o símbolo R6 representa hidrogénio ou flúor, ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis. 1 Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma 2 ou várias das reivindicações 1 a 4, em que 3 os símbolos A e E representam CH, 4 o símbolo Z representa 0, 5 o símbolo n representa o número 2, 6 o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4) , que pode ser 7 substituído com hidroxi, alcoxi(C1-C4) , ciclopropilo, 8 ciclobutilo ou fenilo ou até três vezes com flúor, 9 o símbolo R2 representa hidrogénio, 13 o símbolo R3 representa ciano ou (2-hidroxietoxi)carbonilo, o símbolo R4 representa metilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(Ci-C4) ou um grupo de fórmula geral -L2-C (=0)-NHR13 ou -SO2-R15/· em que o símbolo L2 representa uma ligação ou -CH2-, o símbolo R13 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , ou cicloalquilo (C3-C6) , e o símbolo R15 representa alquilo (Ci-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) e o símbolo R6 representa hidrogénio, ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 2, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C4) , que pode ser substituído com hidroxi ou alcoxi(C1-C4) , o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano, o símbolo R4 representa metilo, o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou um grupo de fórmula geral -CH2-C (=0)-NH-R13 ou -SO2-R15/ em que o símbolo R13 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , e o símbolo R15 representa alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) e o símbolo R6 representa hidrogénio, ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis. 14
7. Composto de fórmula estrutural (I) que possui a configuração apresentada na fórmula estrutural (I-ent) na posição 4 do anel de dihidropirimidina de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 6,
em que os símbolos A e E representam CH, o símbolo Z representa 0, o símbolo n representa o número 2, o símbolo R1 representa alquilo (Ci-C4) , que pode ser substituído com hidroxi ou alcoxi(Ci-C4) , o símbolo R2 representa hidrogénio, o símbolo R3 representa ciano, o símbolo R4 representa metilo o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou um grupo de fórmula geral -CH2-C (=0)-NH-R13 ou -SO2-R15»· em que o símbolo R13 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxilo ou alcoxi (C1-C4) , e o símbolo R15 representa alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) 15 e o símbolo R6 representa hidrogénio, ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, seleccionado entre o conjunto constituído por: 4-{(4S)-5-aceti1-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-4-il}-3-(metil-sulfonil)-benzonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carbonitrilo (65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-Ν', Ν' -bis(2-hidroxietil)-4-meti1-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carbo-hidrazida (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-[2 —(2 — hidroxietoxi)-etil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{ [ (35)-3-hidroxipirrolidina-l-il]-carbonil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-l-il]-carbonil}-6-meti1-2-oxo-1-[3-(tri-fluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 16 2-[(6 5)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-il]-acetamida (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4 tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (45) - 4- [4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(ciclopropilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina 5-carbonitrilo 4- {(4S)-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-(metilsulfonil)-benzonitrilo (45) -4-[4-ciano-2-(metilsufanil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l- [3 (trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-{4-ciano-2-[(5)-metilsulfinil]-fenil}-6-metil-2-oxo 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina 5- carbonitrilo (rac)-l-(2-{4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-2,5-dioxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4,5, 7-hexahidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-il}etil)-ureia (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(3-hidroxiazetidina-l-il)-carbonil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 17 (4S)-3-[(3R)-3-aminopiperidina-l-il]-carbonil-4-[4-ciano-2 (metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-3-{[4-(piridina-2-il)-piperazina-l-il]-carbonil}—1—[3 — (trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (6S) -5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N, N-bis (2 hidroxipropil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)- fenil]3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N-(1- hidroxi-2-metilpropano-2-il)-4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)- carboxamida (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(4- fluorofenil)-sulfonil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (4S)—4—[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-{[1- (difluorometil)-5-metil-lH-pirazole-4-il]-sulfonil}-6- metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carbonitrilo (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(2-cianofenil) sulfonil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (4 S)-3-(cianometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-carboxilato de benzilo 18 (4S)—4—[4-ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-οχο- 1- [3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (rac)- 4-[4-ciano-2-((2-hidroxietil)-sulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropir imidina-5-carbonitrilo (45) -4- {4-ciano-2-[fenilsulfonil]-fenil}-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 2- hidroxietil (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, seleccionado entre: (45) -4- [4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (6S)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil] -N-(2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]- 3.6- di-hidropirimidina-l(2H)-carboxamida (65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-Ν' , Ν' -bis-(2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]- 3.6- di-hidropirimidina-l(2H)-carbohidrazida 19 2-[(65)-5-ciano-6-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-di-hidropirimidina-l(2H)-il]-acetamida (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-3-[2-oxo-2-(3-oxopiperazina-l-il)-etil]-1- [3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (45-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4 tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-{[2-(trifluorometoxi)-fenil]-sulfonil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (45) - 4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3- (etilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-3- (ciclopropilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carbonitrilo 4-{(45)-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-[3-(trif luorometil) -fenil] -2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lfí-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il}-3-metilsulfonil)-benzonitrilo (rac)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-N- (2-hidroxietil)-6-meti1-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil] -1,2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-3fí-pirrolo [3,4-d] pirimidina-3 carboxamida 20 (4S)-4-{4-ciano-2-[(5)-metilsulfinil]-fenil}-6-metil-2-oxo 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5- carbonitrilo (45) -4- [4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil] -3-[(4- fluorofenil)-sulfonil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (4S)—4—[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-[(1,2-dimetil- lH-imidazole-4-il)-sulfonil]-6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carbonitrilo (4S)-3-(cianometil)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil] -6 metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (4S)—4—[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3-(4-cianofenil)- 6- metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3, 4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo (4 S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l,3 bis-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo 4- (45)-3,6-dimetil-2,5-dioxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-2,3,4,5,6, 7-hexahidro-l.ff-pirrolo [3,4-d] pirimidina-4-il-3- (metilsulfonil)-benzonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3 (trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5- carbonitrilo (45)-4-[4-ciano-2-(etilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4 tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo 21 (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de 2-hidroxietilo ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, que satisfaz a estrutura ( 4S) - 4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, que satisfaz a estrutura (4S) -4- [4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-meti1-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrilo ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, que satisfaz a estrutura (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)-fenil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo 22 ou seus sais, solvatos ou solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II)
em que os símbolos A, E, n, R1 e R2 possuem as significações definidas nas reivindicações 1 a 12, na presença de um ácido ou de um anidrido de ácido, numa reacção de 3 componentes num único vaso ou sequencialmente, com um composto de fórmula estrutural (III)
faz reagir com um em que os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas nas reivindicações 1 a 12, e se composto de fórmula estrutural (IV) 23
): em que os símbolos Z e R6 possuem as significações definidas nas reivindicações 1 a 12, para se obter um composto de fórmula estrutural (I-A)
em que os símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4 e R6 possuem as significações definidas antes, e se faz reagir este composto, no caso de o símbolo R5 na fórmula estrutural (I) não representar hidrogénio, na presença de uma base com um composto de fórmula estrutural (V) em que (V) ✓ SA 1 III II o símbolo R possui as significações definidas nas reivindicações 1 a 12 para o símbolo R5, mas não representa hidrogénio e o símbolo X representa um grupo removível, tal como, por exemplo, halogéneo, mesilato, tosilato ou triflato, para se obter um composto de fórmula estrutural (I-B)
em que cada um dos símbolos A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A e R6 possui as significações definidas antes sendo os compostos de fórmula estrutural (I-A) ou (I-B) obtido deste modo, se adequado, separado por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros e/ou convertido com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
14. Composto de acordo com um ou várias das reivindicações 1 a 12 para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças.
15. Composto de acordo com um ou várias das reivindicações 25 1 a 12 para utilização num método para o tratamento e/ou para a prevenção de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH), de doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD) , de lesão aguda do pulmão (ALI), de sindrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS), de enfisema pulmonar, de deficiência em antitripsina alfa-1 (AATD) e de fibrose quistica (CF).
16. Composto de acordo com um ou várias das reivindicações 1 a 12 para o tratamento e/ou para a prevenção de bronquiectasia.
17. Utilização de um composto de acordo com um ou várias das reivindicações 1 a 12 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH) , de doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD), de lesão aguda do pulmão (ALI), de sindrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS), de enfisema pulmonar, de deficiência em antitripsina alfa-1 (AATD) e de fibrose quistica (CF).
18. Medicamento que compreende um composto de acordo com um ou várias das reivindicações 1 a 12 em combinação com um ou vários adjuvantes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.
19. Medicamento que compreende um composto de acordo com um ou várias das reivindicações 1 a 12 em combinação com um ou vários outros agentes activos seleccionados entre o conjunto constituído por inibidores de cinase, inibidores 26 de metaloprotease de matriz, estimuladores e activadores de guanilato-ciclase solúvel, análogos de prostaciclina, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de fosfodiesterase, agonistas do receptor beta-adrenérgico, anticolinérgicos e glucocorticóides.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 ou 19 para o tratamento e/ou para a prevenção de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH), de doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD), de lesão aguda do pulmão (ALI), de sindrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS), de enfisema pulmonar, de deficiência em antitripsina alfa-1 (AATD) e de fibrose quistica (CF).
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 ou 19 para o tratamento e/ou para a prevenção de bronquiectasia.
22. Utilização pelo menos de um medicamento de acordo com uma ou várias das reivindicações 18 a 20 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH), de doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD), de lesão aguda do pulmão (ALI), de sindrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS), de enfisema pulmonar, de deficiência em antitripsina alfa-1 (AATD) e de fibrose quistica (CF), em seres humanos e animais.
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