CN103373951B - 一种拉帕替尼中间体的制备方法 - Google Patents

一种拉帕替尼中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了拉帕替尼中间体的制备方法。一种拉帕替尼中间体1的制备方法，其包括：(1)有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式3所示的化合物和如式4所示的化合物进行亲核取代反应；其中，X为氯或溴；M为钠、钾或锌；n＝1或2；(2)在氯化氢溶液中，将步骤(1)得到的化合物2进行反应。一种拉帕替尼中间体2的制备方法，其包括：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式3所示的化合物和如式4所示的化合物进行亲核取代反应。本发明的制备方法操作简便，原料价廉易得，无环境污染因素，适合于工业上大规模生产。

Description

一种拉帕替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种拉帕替尼中间体的制备方法。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)
化学名为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二(对甲苯磺酸盐)一水合物，是由葛兰素史克公司研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER-2过度表达的晚期或转移性乳腺癌患者，2007年3月由美国FDA批准上市。
2-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐是制备拉帕替尼的重要中间体，其在适当的条件下与5-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉]-2-呋喃甲醛还原胺化即得到拉帕替尼，文献报道合成的路线如下：
其中2-(氨基)乙基甲基硫醚有刺激性气味，环境污染大，不适合工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中制备拉帕替尼中间体2-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐的方法中，反应污染大，会释放刺激性气味，不适合工业生产的缺陷，而提供了拉帕替尼中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简便，原料价廉易得，无环境污染因素，适合于工业上大规模生产。
本发明提供了一种拉帕替尼中间体2的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式3所示的化合物和如式4所示的化合物进行亲核取代反应，即可；
其中，X为氯或溴；M为钠、钾或锌；n＝1或2。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳地为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，更佳地为N，N-二甲基甲酰胺。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳的与化合物3的体积摩尔比为1L/mol～5L/mol。所述的催化剂可为本领域此类反应的常规催化剂，如碘化钠和/或碘化钾。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地为化合物3摩尔量的0.2～1倍。所述的化合物3和化合物4的摩尔比较佳地为1∶1～1∶5，更佳地为1∶1～1∶2。所述的亲核取代反应的温度为本领域此类反应的常规温度，较佳地为20℃～160℃，更佳地为80℃～120℃。所述的亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物3消失时作为反应的终点，较佳地为2～8小时，更佳地为4～7小时。所述的亲核取代反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物2。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种化合物2的不良溶剂；②过滤，滤饼烘干，即可。其中，步骤①所述的不良溶剂可为无机溶剂和/或有机溶剂。所述的无机溶剂可为水。所述的有机溶剂可为甲醇和/或乙醇等。本发明优选水。
本发明还提供了一种拉帕替尼中间体1的制备方法，其包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式3所示的化合物和如式4所示的化合物进行亲核取代反应，即可；
其中，X为氯或溴；M为钠、钾或锌；n＝1或2；
(2)在氯化氢溶液中，将步骤(1)得到的化合物2进行反应，即可；
步骤(1)中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳地为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，更佳地为N，N-二甲基甲酰胺。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳的与化合物3的体积摩尔比为1L/mol～5L/mol。所述的催化剂可为本领域此类反应的常规催化剂，如碘化钠和/或碘化钾。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地为化合物3摩尔量的0.2～1倍。所述的化合物3和化合物4的摩尔比较佳地为1∶1～1∶5，更佳地为1∶1～1∶2。所述的亲核取代反应的温度为本领域此类反应的常规温度，较佳地为20℃～160℃，更佳地为80℃～120℃。所述的亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物3消失时作为反应的终点，较佳地为2～8小时，更佳地为4～7小时。
步骤(1)之后，如式2所示的化合物可通过本领域常规的后处理方式进行后处理，以得到纯的化合物2。所述的后处理可通过下述步骤进行：①将反应体系冷却，加入一种或多种化合物2的不良溶剂；②过滤，滤饼烘干，即可。其中，步骤①所述的不良溶剂可为无机溶剂和/或有机溶剂。所述的无机溶剂可为水。所述的有机溶剂可为甲醇和/或乙醇等。本发明优选水。
步骤(2)中，所述的氯化氢溶液可以是氯化氢水溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢甲醇溶液中的一种或多种。所述的氯化氢溶液的浓度可为本领域此类反应的常规浓度，较佳的为1mol/L-15mol/L。所述的氯化氢溶液的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳的氯化氢溶液与化合物2的体积质量比为5ml/g-20ml/g。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为0℃-160℃，更佳的为90℃～120℃。所述的反应的进程可以TLC或HPLC检测化合物2消失时作为反应的终点，一般为4～36小时，优选9～11小时。
步骤(2)后，如式1所示的化合物可通过本领域常规的后处理方式进行后处理，以得到纯的化合物2。所述的后处理可通过下述步骤进行：将反应体系冷却，过滤，滤液浓缩并加入乙醇搅拌，过滤，烘干滤饼，即可。所述的加入乙醇搅拌的时间较佳地为0.5～2小时。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的拉帕替尼中间体的制备方法，操作简便，原料价廉易得，无环境污染因素，适合于工业上大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1拉帕替尼的合成
在250ml反应瓶中加入5-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉]-2-呋喃甲醛(4.73g，10mmol)、2-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐(2.56g，16mmol)、二异丙基乙基胺(5.17g，40mmol)、乙酸(2.4g，40mmol)和50ml四氢呋喃，常温搅拌反应3h，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g，40mmol)，常温反应12h。加入30ml20％氢氧化钠溶液搅拌分液，用乙酸乙酯提取无机相。合并有机相，浓缩，剩余物加入50ml四氢呋喃溶解，加入对甲苯磺酸水溶液(7.6g，40mmol/15ml)，室温搅拌12h，过滤，滤饼干燥后得浅黄色固体7.58g，m.p.244-246℃，收率82.8％，HPLC纯度：99.6％。
结构鉴定数据如下：HNMR(DMSO-d6)：δ10.70(br.s，1H)，9.23(br.s，1H)，8.93(s，1H)，8.78(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45～7.51(m，5H)，7.32～7.35(m，3H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝3.2Hz，4H)，6.88(d，J＝3.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.45(s，2H)，3.42～3.84(m，6H)，3.07(s，3H)，2.27(s，6H)
实施例22-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮的合成
在250ml反应瓶中加入N-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(12.7g，50mmol)、甲亚磺酸锌二水合物(13.03g，50mmol)、碘化钠(7.5g，50mmol)和100mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至120℃反应5h，冷却。将反应瓶置于冰浴中，加入120ml水搅拌1h，过滤，滤饼烘干后得白色固体9.53g，m.p.172-174℃，收率75.3％，HPLC纯度：99.8％。
结构鉴定数据如下：:HNMR(CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.75(m，2H)，4.20(t，2H)，3.43(t，2H)，3.03(s，3H)
实施例32-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐的合成
在100ml反应瓶中加入2-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮(2.53g，10mmol)和25ml浓盐酸，加热至100℃反应10h。冷却，过滤，滤液浓缩，加入20ml乙醇搅拌0.5h，过滤，滤饼烘干得白色固体1.47g，收率92.1％，m.p.168-169℃，HPLC纯度：99.9％。
结构鉴定数据如下：HNMR(DMSO-d6)：8.38(bs，3H)，3.52(m，2H)，3.22(m，2H)，3.15(s，3H)
实施例42-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮的合成
在500ml反应瓶中加入N-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(15.25g，60mmol)、甲亚磺酸钠(12.27g，120mmol)、碘化钠(9g，60mmol)和120mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至120℃反应6h，冷却。将反应瓶置于冰浴中，加入120ml水搅拌1h，过滤，滤饼烘干后得白色固体13.37g，收率88％，HPLC纯度：99.9％。
实施例52-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮的合成
在250ml反应瓶中加入N-氯乙基邻苯二甲酰亚胺(10.5g，50mmol)、甲亚磺酸钾(11.8g，100mmol)、碘化钾(8.3g，50mmol)和50mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至80℃反应7h，冷却。将反应瓶置于冰浴中，加入120ml水搅拌1h，过滤，滤饼烘干后得白色固体10.43g，收率82.4％，HPLC纯度：99.8％。
实施例62-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐的合成
在100ml反应瓶中加入2-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮(2.53g，10mmol)和50ml1mol/L氯化氢乙醇溶液，加热至90℃反应11h。冷却，过滤，滤液浓缩，烘干得白色固体1.52g，收率95.6％，HPLC纯度：99.9％。
实施例72-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮的合成
在500ml反应瓶中加入N-氯乙基邻苯二甲酰亚胺(10.5g，50mmol)、甲亚磺酸锌二水合物(13.03g，50mmol)、碘化钾(1.66g，10mmol)和250mlN，N-二甲基甲酰胺，加热至120℃反应4h，冷却。将反应瓶置于冰浴中，加入100ml水搅拌1h，过滤，滤饼烘干后得白色固体9.32g，收率73.7％，HPLC纯度：99.8％。
实施例82-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐的合成
在50ml反应瓶中加入2-(2-甲砜基乙基)异吲哚-1，3-二酮(2.53g，10mmol)和13ml饱和氯化氢甲醇溶液，加热至回流反应9h。冷却，过滤，滤液浓缩，加入乙醇搅拌2h，过滤，滤饼烘干得白色固体1.39g，收率87.4％，HPLC纯度：99.9％。

Claims (10)

1.一种拉帕替尼中间体2的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式3所示的化合物和如式4所示的化合物进行亲核取代反应，即可；
其中，X为氯或溴；M为钠或钾；n＝1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的催化剂为碘化钠和/或碘化钾；所述的催化剂的用量为化合物3摩尔量的0.2～1倍；所述的化合物3和化合物4的摩尔比为1:1～1:5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应的温度为20℃～160℃；所述的亲核取代反应的时间为2～8小时。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应的温度为80℃～120℃；所述的亲核取代反应的时间为4～7小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应之后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种化合物2的不良溶剂；②过滤，滤饼烘干，即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤①所述的不良溶剂为无机溶剂和/或有机溶剂；所述的无机溶剂为水；所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
7.一种拉帕替尼中间体1的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式3所示的化合物和如式4所示的化合物进行亲核取代反应，即可；
其中，X为氯或溴；M为钠或钾；n＝1；步骤(1)中各反应方法和条件均如权利要求1～6任一项所述；
(2)在氯化氢溶液中，将步骤(1)得到的化合物2进行反应，即可；
8.如权利要求7所述的拉帕替尼中间体1的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：步骤(2)中，所述的氯化氢溶液是氯化氢水溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢甲醇溶液中的一种或多种；所述的氯化氢溶液的浓度为1mol/L-15mol/L。
9.如权利要求7所述的拉帕替尼中间体1的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：步骤(2)中，所述的反应的温度为0℃-160℃；所述的反应的时间为4-36小时。
10.如权利要求7所述的拉帕替尼中间体1的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：步骤(2)中，所述的反应的温度为90℃～120℃；所述的反应的时间为9～11小时。
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