CN101355938A - 取代的酰胺的药学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了取代的酰胺在11β－羟化类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的活性中的应用和这些化合物作为药物组合物的应用。也描述了新的一类取代的酰胺，它们在治疗中的应用，包含该化合物药物组合物，以及它们在制备药物中的应用。该化合物是调节剂，更具体地是11βHSD1活性的抑制剂，可以用于治疗、防止和/或预防一定范围的医学疾病，其中所述疾病需要降低活性糖皮质激素的细胞内浓度。

Description

取代的酰胺的药学应用
发明领域
[0001]本发明涉及取代的酰胺和包含该化合物的药物组合物在治疗需要调节11β-羟化类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)活性的疾病中的应用。本发明也涉及新的取代的酰胺，它们在治疗中的应用，包含该化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备药物中的应用，以及包括施用该化合物的治疗方法。该化合物调节11β-羟化类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的活性，因此可以用于其中这种调节是有利的疾病，例如代谢综合征。
发明背景
[0002]代谢综合征是全世界性的主要健康问题。在美国，据估计，当前成年人的发病率为约25％，而且在美国和全世界发病率还在继续增长。代谢综合征的特征是胰岛素抵抗、血脂障碍、肥胖和高血压的组合，导致心血管疾病的发病率和死亡率增长。患代谢综合征的人发生直接的2型糖尿病的危险增加，其发病率同样在增长。
[0003]在2型糖尿病中，肥胖和血脂障碍也是非常普遍的，大约70％患2型糖尿病的人另外还患有高血压，这再一次导致心血管疾病的死亡率增长。
[0004]在临床情况中，很久以来已经知道，糖皮质激素能够诱导代谢综合征和2型糖尿病的所有主要特征.
[0005]在数个组织和器官，主要包括肝和脂肪组织中，11β-羟化类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)催化活性糖皮质激素的局部产生，此外这也会发生在下列组织中，例如骨骼肌、骨、胰腺、内皮、眼睛组织和中枢神经系统的某些部分。因此，11βHSD1在它所表达的组织和器官中发挥糖皮质活性局部调节剂的作用(Tannin等人，J.Biol.Chem.，266，16653(1991)；Bujalska等人，Endocrinology，140，3188(1999)；Whorwood等人，J.Clin Endocrinol Metab，86，2296(2001)；Cooper等人，Bone，27，375(2000)；Davani等人，J.Biol.Chem.，275，34841(2000)；Brem等人，Hypertension，31，459(1998)；Rauz等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42，2037(2001)；Moisan等人，Endocrinology，127，1450(1990))。
[0006]有几类证据支持了11βHSD1在代谢综合征和2型糖尿病中的作用。在人中，用非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸治疗在瘦的健康志愿者和2型糖尿病的患者中改善了胰岛素敏感性。同样，敲除11βHSD1的小鼠对于肥胖和应激诱导的胰岛素抵抗是耐受的。此外，敲除的小鼠具有抗动脉粥样硬化的类脂性质，降低VLDL甘油三酯并增加HDL-胆固醇。相反，在脂肪细胞中过度表达11βHSD1的小鼠发展出了胰岛素抵抗、高脂血症和内脏肥胖，这是与人代谢综合征类似的一种表征(Andrews等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，285(2003)；Walker等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80，3155(1995)；Morton等人，J.Biol.Chem.，276，41293(2001)；Kotelevt sev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Masuzaki等人，Science，294，2166(2001))。
[0007]已经在几种啮齿动物模型和不同的细胞系统中研究了11βHSD1调节并因此调节活性糖皮质激素的细胞内水平的更为机械学的方面。11βHSD1通过增加糖异生中限速酶(即烯醇丙酮酸磷酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶)的肝脏表达、促进前脂肪细胞分化成脂肪细胞并因此加速肥胖、直接和间接刺激肝VLDL分泌、降低肝LDL摄取并增强血管的收缩性来促进代谢综合征的特征(Kotelevt sev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Mor ton等人，J.Biol.Chem.276，41293(2001)；Bujalska等人，Endocrinology，140，3188(1999)；Souness等人，Steroids，67，195(2002)，Brindley & Salter，Prog.Lipid Res.，30，349(1991))。
[0008]WO 01/90090，WO 01/90091，WO 01/90092，WO 01/90093和WO 01/90094披露了作为人11β-羟化类固醇脱氢酶1型酶的抑制剂的各种噻唑-磺胺类药物，并进一步披露了所述化合物可以用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫障碍和抑郁。
[0009]我们现在已经发现了调节11βHSD1的活性，导致活性糖皮质激素的细胞内浓度改变的取代的酰胺。更具体地，这些化合物抑制11βHSD1的活性，导致活性糖皮质激素的细胞内浓度降低。因此，这些化合物可以用于治疗需要降低细胞内活性糖皮质激素的水平的疾病，例如，代谢综合征、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、血脂障碍、肥胖、高血压、糖尿病晚期并发症、心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、肌肉萎缩、骨质疏松症、神经变性和精神病学障碍和使用糖皮质激素受体激动剂的治疗或疗法的副作用。
[0010]本发明的一个目的是提供调节11βHSD1的活性的化合物药物组合物和该化合物的应用。
定义
[0011]在下列的结构式和说明书全文中，下列术语具有指定的含义。除非另有说明，在本申请的定义中提供的例子是非包括性的。它们包括但不限于这些所述的例子。
[0012]术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0013]术语“三卤代甲基”包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基和三碘甲基。
[0014]术语“三卤代甲氧基”包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基和三碘甲氧基。
[0015]术语“烷基″包括具有指定数目的碳原子的C1-C8直链饱和和亚甲基脂肪烃基和C3-C8支链饱和烃基。例如，该定义包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基和新戊基。
[0016]术语“烯基”包括具有指定数目的碳原子的C2-C6直链不饱和脂肪烃基和支链C3-C6不饱和脂肪烃基。例如，该定义包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲基丙烯基和甲基丁烯基。
[0017]术语“炔基″包括具有指定数目的碳原子的C2-C6直链不饱和脂肪烃基和C4-C6支链不饱和脂肪烃基。例如，该定义包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和甲基丁炔基。
[0018]术语“饱和或部分饱和的单、二或三环系统”代表但不限于，氮丙啶基、氮杂环庚烷基、azocanyl、吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基、酞酰亚胺、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹噁啉基、二氢吲哚基、1，6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2-氮杂-二环[4.1.1]辛烷、2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、7-氮杂-二环[4.1.1]辛烷基、9-氮杂-二环[3.3.2]癸烷基、4-氮杂-三环[4.3.1.13，8]十一烷基、9-氮杂-三环[3.3.2.03，7]癸烷基。
[0019]术语“饱和或部分饱和环”代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
[0020]术语“饱和或部分饱和的芳环”代表环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
[0021]术语“环烷基”代表具有指定数目的碳原子的饱和的单-、二-、三-或螺碳环基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、norpinyl、冰片基、norcaryl和金刚烷基)。
[0022]术语“环烷基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基或如上定义的饱和烷基连接的如上定义的环烷基(例如，环丙基甲基、环丁基乙基和金刚烷基甲基)。
[0023]术语“环烯基”代表具有指定数目的碳原子的部分饱和的单-、二-、三-或螺碳环基(例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基)。
[0024]术语“环烷基羰基”代表通过羰基连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的环烷基(例如，环丙基羰基和环己基羰基)。
[0025]术语“环烷基烷基羰基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基或如上定义的饱和烷基连接的如上定义的环烷基(例如，环己基甲基羰基和环庚基乙基羰基)。
[0026]术语“杂环烷基”代表具有特定数目的原子和1-4个特定数目的杂原子或选自氮、氧、硫、SO和SO2的基团的饱和单-、二-、三-或螺碳环基(例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶和吡啶(pyridzine))
[0027]术语“杂环烷基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的杂环烷基(例如，四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基乙基和四氢硫代吡喃基甲基)。
[0028]术语“杂环烷基羰基”代表通过羰基连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的杂环烷基(例如，1-哌啶-4-基-羰基和1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)羰基)。
[0029]术语“烷氧基″代表通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的烷基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基和环己氧基)。
[0030]术语“烷氧基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的烷氧基(例如，甲氧基甲基)。
[0031]术语“芳基”包括单环、二环或多环的碳芳环，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奥基、和联苯撑基。芳基也包括上述列举的碳芳环的部分氢化的衍生物。部分氢化的衍生物的例子包括1，2，3，4-四氢萘基和1，4-二氢萘基。
[0032]术语“芳基1”包括苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基和芴基。
[0033]术语“芳基2”包括苯基、联苯基和萘基。
[0034]术语“杂芳基”包括吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、5-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基、4-呋喃基、5-呋喃基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基)、5-四唑基、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并-[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并-[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))、1，4-苯并二氧杂环己烯(2-(1，4-苯并二氧杂环己烯)、3-(1，4-苯并二氧杂环己烯)、5-(1，4-苯并二氧杂环己烯)、6-(1，4-苯并二氧杂环己烯))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基(2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2，3-二氢苯并[b]噻吩基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基))、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基(2-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基)、3-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基)、4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基)、5-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基)、6-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基)、7-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基))、噻吩并[2，3-b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基(4-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基)、5-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基)、6-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基)、7-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基(1-异吲哚基、2-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基)、1，3-二氢-异吲哚基(1-(1，3-二氢-异吲哚基)、2-(1，3-二氢-异吲哚基)、3-(1，3-二氢-异吲哚基)、4-(1，3-二氢-异吲哚基)、5-(1，3-二氢-异吲哚基)、6-(1，3-二氢-异吲哚基)、7-(1，3-二氢-异吲哚基))、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、苯并-[1，2，5]噁二唑基(4-苯并[1，2，5]噁二唑基、5-苯并[1，2，5]噁二唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、哌啶基(2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)和吡咯烷基(1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)。
[0035]术语“芳烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的芳基(例如，苄基、苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基和2-(1-萘基)乙基)。
[0036]术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的杂芳基(例如，(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基和1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基)。
[0037]术语“芳氧基杂芳基″代表通过杂芳基连接的如上定义的芳氧基(例如，2-苯氧基-吡啶基)。
[0038]术语“芳氧基″代表通过氧桥连接的如上定义的芳基(例如，苯氧基和萘氧基)。
[0039]术语“杂芳氧基”代表通过氧桥连接的如上定义的杂芳基(例如，2-吡啶氧基)。
[0040]术语“芳基烷氧基″代表通过氧桥连接的如上定义的芳烷基(例如，苯乙氧基和萘基甲氧基)。
[0041]术语“杂芳基烷氧基”代表通过氧桥连接的如上定义的杂芳烷基(例如，2-吡啶基甲氧基)。
[0042]术语“烷氧基羰基”代表通过羰基连接的如上定义的烷氧基(例如，甲基甲酰基和乙基甲酰基)。
[0043]术语“芳氧基羰基”代表通过羰基连接的如上定义的芳氧基(例如，苯甲酰基和2-噻唑基甲酰基)。
[0044]术语“芳基烷氧基羰基”代表通过羰基连接的如上定义的“芳基烷氧基”(例如，苄基甲酰基和苯基乙基甲酰基)。
[0045]术语“烷硫基”代表通过硫桥连接的具有指定数目的碳原子的烷基(例如，甲硫基和乙硫基)。
[0046]术语“芳硫基”代表通过硫桥连接的如上定义的芳基(例如，苯硫基和萘硫基)。
[0047]术语“杂芳硫基”代表通过硫桥连接的如上定义的杂芳基(例如，吡啶-2-硫基和噻唑-2-硫基)。
[0048]术语“芳硫基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的芳硫基(例如，甲基硫烷基苯和乙基硫烷基萘)。
[0049]术语“杂芳硫基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的杂芳硫基(例如，2-甲基硫烷基-吡啶和1-乙基硫烷基-异喹啉)。
[0050]术语“杂芳氧基芳基”代表通过如上定义的芳基连接的如上定义的杂芳氧基(例如，1-苯氧基-异喹啉基和2-苯氧基吡啶基)
[0051]术语“杂芳氧基杂芳基”代表通过如上定义的杂芳基连接的如上定义的杂芳氧基(例如，1-(2-吡啶氧基-异喹啉)和2-(咪唑-2-基氧基-吡啶))。
[0052]术语“芳氧基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的芳氧基(例如，苯氧基甲基和萘氧基乙基)。
[0053]术语“芳氧基芳基”代表通过如上定义的芳基连接的如上定义的芳氧基(例如，1-苯氧基-萘和苯氧基苯基)。
[0054]术语“芳基烷氧基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的芳基烷氧基(例如，乙氧基甲基-苯和2-甲氧基甲基-萘)。
[0055]术语“杂芳氧基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的杂芳氧基(例如，2-吡啶氧基甲基和2-喹啉氧基乙基)。
[0056]术语“杂芳基烷氧基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的杂芳基烷氧基(例如，4-甲氧基甲基-嘧啶和2-甲氧基甲基-喹啉)。
[0057]术语“烷基羰基”代表通过羰基连接的具有指定数目的碳原子的烷基(例如，辛基羰基、戊基羰基和3-己烯基羰基)。
[0058]术语“芳基羰基”代表通过羰基连接的如上定义的芳基(例如，苯甲酰基)。
[0059]术语“杂芳基羰基”代表通过羰基连接的如上定义的杂芳基(例如，2-噻吩基羰基、3-甲氧基-蒽基羰基和噁唑基羰基)。
[0060]术语“羰基烷基”通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的羰基(例如，乙酰基)。
[0061]术语“烷基羰基烷基″代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的烷基羰基(例如，丙-2-酮和4，4-二甲基-戊-2-酮)。
[0062]术语“芳基羰基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的芳基羰基(例如，1-苯基-丙-1-酮和1-(3-氯-苯基)-2-甲基-丁-1-酮)。
[0063]术语“杂芳基羰基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的如上定义的杂芳基羰基(例如，1-吡啶-2-基-丙-1-酮和1-(1-H-咪唑-2-基)-丙-1-酮)。
[0064]术语“芳烷基羰基”代表通过羰基连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的芳烷基(例如，苯丙基羰基和苯乙基羰基)。
[0065]术语“杂芳烷基羰基”代表其中烷基通过羰基依次连接的如上定义的杂芳烷基(例如，咪唑基戊基羰基)。
[0066]术语“烷基羰基氨基”代表其中羰基通过氨基的氮原子依次连接的如上定义的“烷基羰基”(例如，甲基羰基氨基、环戊基羰基-氨基甲基和甲基羰基氨基苯基)。氮原子本身可以被烷基或芳基取代。
[0067]术语“烷基羰基氨基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的“烷基羰基氨基”(例如，N-丙基-乙酰胺和N-丁基-丙酰胺)。
[0068]术语“芳烷基羰基氨基”代表通过氨基连接的如上定义的“芳烷基羰基”(例如，苯基乙酰胺和3-苯基-丙酰胺)。
[0069]术语“芳烷基羰基氨基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的“芳烷基羰基氨基”(例如，N-乙基-苯基乙酰胺和N-丁基-3-苯基-丙酰胺)。
[0070]术语“芳基羰基氨基”代表通过氨基连接的如上定义的“芳基羰基”(例如，苯甲酰胺和萘-1-羧酸酰胺)。
[0071]术语“芳基羰基氨基烷基”代表通过具有指定数目的碳原子的烷基连接的“芳基羰基氨基”(例如，N-丙基-苯甲酰胺和N-丁基-萘-1-羧酸酰胺)。
[0072]术语“烷基羧基”代表其中羰基通过氧桥依次连接的如上定义的烷基羰基(例如，庚基羧基、环丙基羧基和3-戊烯基羧基)。
[0073]术语“芳基羧基”代表其中羰基通过氧桥依次连接的如上定义的芳基羰基(例如，苯甲酸)。
[0074]术语“烷基羧基烷基”代表其中氧通过烷基桥依次连接的如上定义的烷基羧基(例如，庚基羧基甲基、丙基羧基叔丁基和3-戊基羧基乙基)。
[0075]术语“芳烷基羧基”代表其中羰基通过氧桥依次连接的如上定义的芳烷基羰基(例如，苄基羧基和苯基丙基羧基)。
[0076]术语“芳烷基羧基烷基”代表其中羰基通过具有指定数目的碳原子的烷基依次连接的如上定义的芳烷基羧基(例如，苄基羧基甲基和苯丙基羧基丙基)。
[0077]术语“杂芳基羧基”代表其中羰基通过氧桥依次连接的如上定义的杂芳基羰基(例如，吡啶-2-羧酸)。
[0078]术语“杂芳烷基羧基”其中羰基通过氧桥依次连接的如上定义的杂芳烷基羰基(例如，(1-H-咪唑-2-基)-乙酸和3-嘧啶-2-基-丙酸)。
[0079]术语“烷基SOm”代表具有指定碳原子的数目的烷基，其中该烷基依次通过硫桥连接，其中硫被m个氧原子取代((例如，乙基磺酰基和乙基亚磺酰基)。
[0080]术语“芳基SOm”代表如上定义的芳基，其中该芳基依次通过硫桥连接，其中硫被m个氧原子取代(例如，苯基亚磺酰基和萘基-2-磺酰基)。
[0081]术语“杂芳基SOm”代表如上定义的杂芳基，其中该杂芳基依次通过硫桥连接，其中硫被m个氧原子取代(例如，噻唑-2-亚磺酰基和吡啶-2-磺酰基)。
[0082]某些上述定义的术语可以在结构式中出现不止一次，在每个出现的情况中，每个术语应当是互相独立地定义的。
[0083]本文使用的术语“任选取代”是指所讨论的基团是未取代的或被一个或多个特定的取代基取代。当所讨论的基团被一个以上的取代基取代时，取代基可以相同或不同。
[0084]术语“治疗”定义了为了与疾病、病症或障碍作斗争或缓解这些疾病、病症或障碍的目的而对患者进行的处理和护理，该术语包括施用活性化合物以预防或延迟症状或并发症的发生；缓解(暂时和永久地)症状或并发症；和/或消除疾病、病症或障碍。因此“治疗”包括防止和/或预防疾病、病症或障碍。
[0085]术语“药学可接受的”定义的是适合施用于人而没有有害事件。
[0086]术语“前药”定义的是活性药物的化学修饰形式，所述前药施用于患者，随后转化为活性药物。发展前药的技术是本领域公知的。
发明详述
[0087][1]因此，在一个实施方案中，本发明提供一种新的取代的酰胺，其前药，或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构形式的新应用，其中取代的酰胺或其前药是式I的化合物：
Figure A20068005023800321
[0088]其中：
[0089]X选自CR5和氮；
[0090]R1选自H和C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
[0091]R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
[0092]可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800322
[0093]环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
[0094]环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
[0095]R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
[0096]R6选自氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基、-N(R18)C(＝O)-芳基、-N(R18)C(＝O)-杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
[0097]R7选自卤素、羟基、氧代、氰基和C1-C8烷基；
[0098]R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
[0099]可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
[00100]可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
[00101]可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
[00102]R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
[00103]R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
[00104]R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
[00105]R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
[00106]R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
[00107]R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
[00108]可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
[00109]R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
[00110]R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
[00111]R23选自H和C1-C6烷基；
[00112]n选自0，1和2；
[00113]Y选自O和S；
[00114]或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00115][2]在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物的新应用，其中：
[00116]R1选自H和C1-C4烷基-R6，其中该烷基被0-1个R7取代；
[00117]R2选自氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
[00118]可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800351
[00119]环A是饱和或部分饱和的由所示的氮和7-10个碳原子组成的二环或三环；
[00120]环A被0-3个选自C1-C4烷基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代；
[00121]R5选自氢和C1-C4烷基；
[00122]R6选自氰基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C6环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-6元杂环烷基、-N(R18)C(＝O)-芳基、-N(R18)C(＝O)-杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
[00123]R7选自卤素和C1-C4烷基；
[00124]R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
[00125]可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示的碳原子和1-4个其他碳原子组成的环，其中该环被0-1个选自卤素、三卤代甲基、羟基和C1-C6烷基的基团取代；
[00126]R12选自H、OH和NR18R19；
[00127]R13选自OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
[00128]R15和R16独立地选自H、C1-C4烷基、3-6元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-1个R20取代；
[00129]R18和R19独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4亚烷基和杂芳基C1-C4亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-1个R20取代；
[00130]可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-5个碳原子和0-1个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-1个C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4亚烷基、杂芳基C1-C4亚烷基、羟基和C1-C4烷氧基取代；
[00131]R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NR21R22、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
[00132]R21和R22独立地选自H、C1-C4烷基和芳基C1-C4烷基；
[00133]R23选自H和C1-C6烷基；
[00134]n选自0，1和2；和，
[00135]Y选自O和S。
[00136][3]在另一个实施方案中，本发明提供化合物的新应用，其中取代的酰胺或其前药是式IA：
Figure A20068005023800371
[00137][4]在另一个实施方案中，本发明提供式化合物的新应用，其中取代的酰胺或其前药是式IB：
Figure A20068005023800381
[00138][5]在另一个实施方案中，本发明提供式化合物的新应用，其中取代的酰胺或其前药是式IC：
Figure A20068005023800382
[00139][6]在另一个实施方案中，本发明提供式化合物的新应用，其中取代的酰胺或其前药是式ID：
[00140][7]在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物的新应用，其中：
[00141]环A选自：
Figure A20068005023800391
[00142]环A被0-2个R24取代；和
[00143]R24选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代、氰基和C1-C6烷氧基。
[00144][8]在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物的新应用，其中：
[00145]环A是
[00146][9]在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物的新应用，其中取代的酰胺或其前药选自下列的组：
    呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
1
    辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
    1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二
1-1
    环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
    2-甲氧基-N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
1-2
    辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
    N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-3
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-异烟酰胺
    N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-4
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
    {2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-5
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
    异噁唑-5-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环
1-6
    [3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
    N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-7
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-苯酰胺
    3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
2
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
    3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
3
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
    2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
4
    基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
    2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
5
    基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
    3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-1
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
    2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-2
    -6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
    3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-3
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
    2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-4
    -6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
6   3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
    基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7
    基)-吲哚-1-基]-丙酸
    [5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-
7-1
    吲哚-1-基]-乙酸叔丁基酯
    [5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-
7-2
    吲哚-1-基]-乙酸
    1-吗啉-4-基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-3
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮
    1-吗啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-4
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酮
    2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-5
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
    2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-6
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
    2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
7-7
    -6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸甲基酯
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7-8
    基)-吲哚-1-基]-丁酸甲基酯
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7-9
    基)-吲哚-1-基]-丁酸
    2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
7-10
    -6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7-11
    基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
    4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7-12
    基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯
    4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7-13
    基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
    3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚
7-14
    -1-基]-丙酸乙基酯
    3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚
7-15
    -1-基]-丙酸
    5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
8
    基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
    5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
9
    基)-1H-吲哚-2-羧酸
N-甲氧基-N-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-羟基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
N-(1H-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
[00147]或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00148][10]在另一个实施方案中，本发明提供了治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性有利的障碍、病症或疾病的药物组合物的新制剂。
[00149][11]在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物的新制剂，其中：所述障碍、病症或疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
[00150][12]在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物的新制剂，其中：所述障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
[00151][13]在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物的新制剂，其中：该药物组合物适合口服、鼻、颊、经皮、肺、或胃肠外途径施用。
[00152][14]在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性有利的障碍、病症或疾病的新方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
[00153][15]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中所述障碍、病症和疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
[00154][16]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中所述障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
[00155][17]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中施用是通过口服、鼻、颊、经皮、肺、或胃肠外的途径。
[00156][18]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物：
Figure A20068005023800441
[00157]其中：
[00158]X选自CR5和氮；
[00159]R1选自H和C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
[00160]R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
[00161]可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800442
[00162]环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
[00163]环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
[00164]R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
[00165]R6选自氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基、-N(R18)C(＝O)-芳基、-N(R18)C(＝O)-杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
[00166]R7选自卤素、羟基、氧代、氰基和C1-C8烷基；
[00167]R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
[00168]可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
[00169]可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
[00170]可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
[00171]R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
[00172]R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
[00173]R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
[00174]R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
[00175]R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
[00176]R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
[00177]可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
[00178]R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
[00179]R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
[00180]R23选自H和C1-C6烷基；
[00181]n选自0，1和2；
[00182]Y选自O和S；
[00183]或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00184][19]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中：
[00185]R1选自H和C1-C4烷基-R6，其中该烷基被0-1个R7取代；
[00186]R2选自氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
[00187]可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800481
[00188]环A是饱和或部分饱和的由所示的氮和7-10个碳原子组成的二环或三环；
[00189]环A被0-3个选自C1-C4烷基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代；
[00190]R5选自氢和C1-C4烷基；
[00191]R6选自氰基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C6环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-6元杂环烷基、-N(R18)C(＝O)-芳基、-N(R18)C(＝O)-杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
[00192]R7选自卤素和C1-C4烷基；
[00193]R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
[00194]可替代地，R8 和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示的碳和1-4个其他碳原子组成的环，其中该环0-1个选自卤素、三卤代甲基、羟基和C1-C6烷基的基团取代；
[00195]R12选自H、OH和NR18R19；
[00196]R13选自OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
[00197]R15和R16独立地选自H、C1-C4烷基、3-6元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-1个R20取代；
[00198]R18和R19独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4亚烷基和杂芳基C1-C4亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-1个R20取代；
[00199]可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-5个碳原子和0-1个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-1个C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4亚烷基、杂芳基C1-C4亚烷基、羟基和C1-C4烷氧基取代；
[00200]R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NR21R22、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
[00201]R21和R22独立地选自H、C1-C4烷基和芳基C1-C4烷基；
[00202]R23选自H和C1-C6烷基；
[00203]n选自0，1和2；和，
[00204]Y选自O和S。
[00205][20]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I A的化合物：
Figure A20068005023800501
[00206][21]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式IB的化合物：
Figure A20068005023800502
[00207][22]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式IC的化合物：
Figure A20068005023800503
[00208][23]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式ID的化合物：
Figure A20068005023800511
[00209][24]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中：
[00210]环A选自：
Figure A20068005023800512
[00211]环A被0-2个R24取代；和，
[00212]R24选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代、氰基和C1-C6烷氧基。
[00213][25]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中：
[00214]环A是
Figure A20068005023800521
[00215][26]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，选自下组：
    呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
1
    辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
    1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二
1-1
    环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
    2-甲氧基-N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
1-2
    辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
    N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-3
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-异烟酰胺
    N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-4
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
    {2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-5
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
    异噁唑-5-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环
1-6
    [3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
    N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1-7
    基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-苯酰胺
    3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
2
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
    3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
3
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
    2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
4
    基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
    2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
5
    基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
    3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-1
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
    2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-2
    -6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
    3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-3
    -6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
    2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
5-4
    -6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
6
    基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7
    基)-吲哚-1-基]-丙酸
    [5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-
7-1
    吲哚-1-基]-乙酸叔丁基酯
    [5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-
7-2
    吲哚-1-基]-乙酸
    1-吗啉-4-基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-3
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮
    1-吗啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-4
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酮
    2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-5
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
    2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]
7-6
    辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
    2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
7-7
    -6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸甲基酯
7-8 3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
    基)-吲哚-1-基]-丁酸甲基酯
    3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
7-9
    基)-吲哚-1-基]-丁酸
7-1 2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
0   -6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
7-1 3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
1   基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
7-1 4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
2   基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯
7-1 4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
3   基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
7-1 3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚
4   -1-基]-丙酸乙基酯
7-1 3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚
5   -1-基]-丙酸
    5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
8
    基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
    5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰
9
    基)-1H-吲哚-2-羧酸
N-甲氧基-N-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-羟基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
N-(1H-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
[00216]或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00217]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物：
Figure A20068005023800551
其中：
X选自CR5和氮；
R1选自C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800561
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
可替代地，
Figure A20068005023800562
是或
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A20068005023800565
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
R7选自C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代和氰基；
R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
R23选自H和C1-C6烷基；
n选自0，1和2；
Y选自O和S；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00218]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物：
Figure A20068005023800591
其中：
X选自CR5和氮；
R1选自C1-C3烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800601
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
可替代地，
Figure A20068005023800602
是
Figure A20068005023800603
或
Figure A20068005023800604
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A20068005023800605
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
R7选自C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代和氰基；
R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19，
-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
R23选自H和C1-C6烷基；
n选自0，1和2；
Y选自O和S；
条件是当X是CR5时，R6是-C(＝O)R13，其中R13是OH；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00219]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中：
X选自CR5和氮；
R1选自C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800631
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
可替代地，
Figure A20068005023800641
是
Figure A20068005023800642
或
Figure A20068005023800643
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A20068005023800644
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
R7选自卤素、羟基、氧代和氰基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
R23选自H和C1-C6烷基；
n选自0，1和2；
Y选自O和S；
条件是当X是CR5时，那么R6是-C(＝O)R13，其中R13是OH；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00220]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中
R1是C1-C4烷基-R6，其中该烷基被0-1个R7取代；
R2选自氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
可替代地，R1和R2独立地是
Figure A20068005023800671
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮和7-10个碳原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19和C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，
Figure A20068005023800681
是
Figure A20068005023800682
或
Figure A20068005023800683
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A20068005023800684
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
R5选自氢和C1-C4烷基；
R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C6环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-6元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
R7选自卤素；
R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示的碳原子和1-4个其他碳原子组成的环，其中该环被0-1个选自卤素、三卤代甲基、羟基和C1-C6烷基的基团取代；
R12选自H、OH和NR18R19；
R13选自OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
R15和R16独立地选自H、C1-C4烷基、3-6元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-1个R20取代；
R18和R19独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4亚烷基和杂芳基C1-C4亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-1个R20取代；
可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-5个碳原子和0-1个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-1个C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4亚烷基、杂芳基C1-C4亚烷基、羟基和C1-C4烷氧基取代；
R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NR21R22、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
R21和R22独立地选自H、C1-C4烷基和芳基C1-C4烷基；
R23选自H和C1-C6烷基；
n选自0，1和2；和，
Y选自O和S；
条件是当X是CR5时，那么R6是-C(＝O)R13，其中R13是OH；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00221]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式IA的化合物：
Figure A20068005023800701
[00222]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式IB的化合物：
Figure A20068005023800702
[00223]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式IC的化合物：
Figure A20068005023800703
[00224]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式ID的化合物：
Figure A20068005023800704
[00225]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R6选自芳基、杂芳基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)-芳基或-N(R18)C(＝O)-杂芳基，其中芳基和杂芳基被0-3个R16取代。
[00226]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R6选自芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19或-C(＝NR15)NR15；其中芳基和杂芳基被0-3个R16取代。
[00227]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R6选自-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19或-C(＝NR15)NR15。
[00228]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R6选自-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19，或-N(R23)C(＝Y)NR18R19。
[00229]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R6选自-N(R23)C(＝Y)NR18R19。
[00230]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R7是C1-C6烷基.
[00231]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R7是卤素。
[00232]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R7是羟基。
[00233]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R7是氧。
[00234]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中R7是氰基。
[00235]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中Y是氧(O)。
[00236]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代。
[00237]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和1-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19和C1-C6烷氧基的基团取代。
[00238]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中环A选自：
环A被0-2个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19和C1-C6烷氧基的基团取代。
[00239]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中环A是
Figure A20068005023800732
[00240]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物其中环A是
Figure A20068005023800733
[00241]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中环A是
Figure A20068005023800734
[00242]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中环A是
Figure A20068005023800741
[00243]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中环A是
Figure A20068005023800742
[00244]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中环A是
Figure A20068005023800743
[00245]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中
Figure A20068005023800744
是
Figure A20068005023800745
或
Figure A20068005023800746
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A20068005023800747
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代。
[00246]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，其中
是
Figure A20068005023800752
或
Figure A20068005023800753
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A20068005023800754
被0-3个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19和C1-C6烷氧基的基团取代。
[00247]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的化合物，其中该化合物选自下列的组：
呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
2-甲氧基-N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-异烟酰胺
N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
异噁唑-5-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-苯酰胺
3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁基酯
[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酸
1-吗啉-4-基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮
1-吗啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酮
2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸甲基酯
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丁酸甲基酯
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丁酸
2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯
4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸
[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
反式-1-(2-甲磺酰基-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
顺式-1-(2-甲磺酰基-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮
(八氢-喹啉-1-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮
反式-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
顺式-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1-{2-[(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
顺式-1-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
反式-1-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸顺式-吗啉-4-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
反式-吗啉-4-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
顺式-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
反式-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
内-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
外-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯并-咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1-{2-[(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
顺式-1-{2-[5-(5-羟基-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
反式-1-{2-[5-(5-羟基-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
1-{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基-氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
N-甲氧基-N-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-羟基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
N-(1H-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
[00248]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的式I的化合物，它是治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性有利的障碍、病症或疾病的药物。
[00249]在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性有利的障碍、病症或疾病的药物组合物中的应用。
[00250]在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗障碍、病症或疾病的药物组合物中的应用，其中所述障碍、病症或疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
[00251]在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗障碍、病症或疾病的药物组合物中的应用，其中所述障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
[00252]在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性有利的障碍、病症或疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的式I的化合物。
[00253]在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗障碍、病症或疾病的方法，其中所述障碍、病症和疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响，该方法包括给需要的患者施用有效量的式I的化合物。
[00254]在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗障碍、病症或疾病的方法，其中所述障碍、病症和疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
[00255][27](在另一个实施方案中，本发明提供一种新的化合物，它是治疗其中其中调节或抑制11βHSD1的活性有利的障碍、病症或疾病的药物。
[00256][28]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中所述障碍、病症和疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
[00257][29]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的方法，其中所述障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
[00258][30]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的药物组合物，包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
[00259][31]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的药物组合物，其适合口服、鼻、颊、经皮、肺、或胃肠外施用。
[00260]本发明的化合物可以具有不对称中心，可以作为外消旋化合物、外消旋混合物和作为对映体或非对映体个体的形式存在，所有的异构形式及其混合物都包括在本发明中。
[00261]本发明也包括该化合物的药学可接受的盐。这些盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适当的无机酸的代表性例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。适当的有机酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、延胡索酸、羟乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、巴莫酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟萘酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。药学可接受的无机或有机酸加成盐的其他例子包括在J.Pharm.Sci.，66，2(1977)中列出的药学可接受的盐，将其通过参考引入本文。金属盐的例子包括锂、钠、钾、钡、钙、镁、锌和钙盐。胺和有机胺的例子包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基亚乙基-二胺、N-苄基苯乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和胍。阳离子氨基酸的例子包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
[00262]此外，本发明的一些化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物包括在本发明的范围内。
[00263]制备药学可接受的盐，包括将本发明的化合物与1到4倍当量的碱例如氢氧化钠、甲氧基钠、氢化钠、叔丁氧钾、氢氧化钙和氢氧化镁在溶剂例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷和异丙醇、乙醇中反应。可以使用溶剂的混合物。也可以使用有机碱例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。可替代地，可以在溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇类、丙酮、THF和二噁烷中用酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸和酒石酸处理来制备可使用的酸加成盐。也可以使用溶剂的混合物。
[00264]制备形成本发明的一部分的化合物的立体异构体，可以包括在可能的方法中通过使用其单个对映体形式的反应物，或通过使用单个对映体形式的试剂或催化剂进行反应，或通过常规方法拆分立体异构体的混合物。一些优选的方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分用可以使用的手性酸例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸和乳酸或手性碱例如马钱子碱、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱和它们的衍生物形成的非对映体盐。常用的方法是由Jaques等人编辑的″Enantiomers，Racematesand Resolution″(Wiley Interscience，1981)。更具体地，本发明的化合物可以转换成非对映体酰胺的1∶1混合物，包括用手性胺、氨基酸、氨基酸产生的氨基醇处理；常规的反应条件可以用于将酸转化成酰胺；可以通过分步结晶或色谱法分离非对映体，可以通过水解纯净的非对映体酰胺来制备式I化合物的立体异构体。
[00265]构成本发明的一部分的化合物的各种多晶型可以通过在不同条件下将所述化合物结晶来制备。例如，使用常用的不同溶剂或它们的混合物来重结晶；在不同温度下结晶；在结晶期间使用各种形式的冷却，从非常快到非常慢的冷却。多晶型还可以通过将化合物加热或熔融并且随后逐渐或快速冷却来得到。可以通过固体探针NMR光谱法、ir光谱法、差示扫描显热法、粉末X-射线衍射或类似的其他技术来确定多晶型的存在。
[00266]本发明也包括这些化合物的前药，当施用时，通过代谢过程发生化学转化，然后变成活性药物。一般地，这些前药是这些化合物的功能化衍生物，它们在体内容易转化成本发明所期望的化合物。选择和制备适当的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中进行了描述。
[00267]在药物发现中，众所周知的问题是，化合物例如酶抑制剂在生化分析中是非常有效和有选择性的，但是在体内却没有活性。这种所谓生物利用度的缺乏可以归因于很多不同的因素例如在消化道中不吸收或很难吸收，在肝中的首过代谢和/或在细胞中很难摄取。尽管还没有完全了解确定生物利用度的因素，但是在科学文献中有很多例子-本领域技术人员公知-可以用于修饰在生化分析中有效和有选择性但在体内活性显现很慢或无活性的化合物，将其转变为生物活性的药物。
[00268]修饰本发明的化合物(即“原化合物”)也在本发明的范围内，修饰包括连接改善所述化合物生物利用度的化学基团，其中所述改善是通过促进在细胞或哺乳动物中的摄取的方式。
[00269]所述修饰的例子(并不是以任何方式限制本发明的范围)包括将一个或多个羧基转变为酯(例如，甲基酯、乙基酯、叔丁基、乙酸甲基、特戊酰氧甲基酯或其他酰氧基甲基酯)。通过连接化学基团修饰本发明的化合物，即原化合物而得到的化合物称作“修饰的化合物”。
[00270]本发明也包括这些化合物的活性代谢产物。
[00271]根据本发明的化合物改变，更特别地，降低了细胞内活性糖皮质激素的水平，因此，可以用于治疗其中这种改变或降低有利的障碍、病症或疾病。
[00272]因此，这些化合物可以用于治疗代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、成年人潜在的自身免疫型糖尿病(LADA)、1型糖尿病、糖尿病晚期并发症包括心血管疾病，心血管病症，脂代谢障碍，神经变性和精神病学障碍、眼内压失调包括青光眼，免疫疾病、不恰当的免疫应答、肌肉骨骼的疾病、胃肠道疾病、多囊性卵巢综合征(PCOS)、毛发生长减少或受细胞内糖皮质激素水平影响的其他疾病、活性内源性或外源性糖皮质激素及其任意组合的血液水平升高的副作用、内源性活性糖皮质激素的血浆水平升高的副作用、库兴病、库兴综合征、自身免疫性疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用、炎症疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用、具有炎症组分的疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用、作为癌症化学治疗一部分的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用、手术/手术后或其他创伤的情况中糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用，在器官或组织移植中糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用或者在糖皮质激素受体激动剂提供临床有利效果的其他疾病、障碍或病症中糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用。同时，本发明化合物可以在HAART(高活性抗逆转录病毒疗法)治疗的患者中用于治疗内脏脂肪蓄积和胰岛素抵抗。
[00273]更具体地，这些化合物可以用于治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖引起的糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、膳食性高血糖病、高胰岛素血症、不适当的胰岛素分泌减少、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、肝葡萄糖产生增加、1型糖尿病、LADA、儿童糖尿病、血脂障碍、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、HDL胆固醇减少、LDL/HDL比例破坏、脂代谢的其他障碍、肥胖、内脏性肥胖、糖尿病引起的肥胖、食物摄取增加、高血压、糖尿病晚期并发症、小-/大蛋白尿、肾病、视网膜病、神经病变、糖尿病性溃疡、心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌肥大、心肌缺血、心功能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律不齐、血流减少、勃起功能障碍(男性或女性)、肌病、肌肉组织损失、肌肉萎缩、肌肉分解、骨质疏松症、线性生长减小、神经变性和精神病学障碍、阿尔茨海默病、神经元死亡、认知功能受损、抑郁、焦虑、进食障碍、食欲调节、偏头痛、癫痫、化学物质成瘾、眼内压障碍、青光眼、多囊性卵巢综合征(PCOS)、不适当的免疫应答、不适当的T辅助细胞-1/T辅助细胞-2极化、细菌感染、分枝杆菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫的亚最佳应答、免疫功能障碍、部分或全秃或者受细胞内糖皮质激素水平影响的其他疾病、障碍或病症及其任意组合，治疗炎症疾病的糖皮质激素受体激动剂的副作用、特应性-炎症疾病例如哮喘和特应性皮炎的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用、呼吸系统疾病例如哮喘，囊性纤维化病，肺气肿，支气管炎，过敏症，肺炎，嗜酸细胞性肺炎，肺纤维化的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用、炎性肠病例如克劳恩病和溃疡性结肠炎的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用；免疫系统、结缔组织和关节的疾病例如反应性关节炎、类风湿性关节炎、
Figure A20068005023800871
’s综合征、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、Henoch-
Figure A20068005023800872
紫癜、Wegener’s肉芽肿、颞动脉炎、系统性硬化症、血管炎、肉样瘤病、皮肌炎-多肌炎、寻常天疱疮的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用；内分泌学疾病例如甲状腺功能亢进、醛固酮减少症、垂体功能减退症的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用；血液学疾病例如溶血性贫血、血小板减少、阵发性夜间血红蛋白尿的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用；癌症例如脊髓病、脊髓的新生物压迫、脑肿瘤、急性成淋巴细胞性白血病、霍奇金病、化疗诱导的恶心的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用，肌肉和神经肌肉关节的疾病例如重症肌无力和遗传性肌病(例如，迪谢内肌营养不良)的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用，手术&移植情况例如创伤、手术后应激、手术应激、肾脏移植、肝移植、肺移植、胰岛移植、血液肝细胞移植、骨髓移植、心脏移植、肾上腺移植、气管移植、肠移植、角膜移植、皮肤移植、角膜移植、晶状体移植和其他用糖皮质激素受体激动剂免疫抑制有利的其他方法中糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作；脑脓肿、恶心/呕吐、感染、高钙血症、肾上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓病、囊状动脉瘤的糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用，或者在糖皮质激素受体激动剂提供临床有利效果的其他疾病、障碍或病症中糖皮质激素受体激动剂治疗的副作用。
[00274]因此，在一个进一步的方面，本发明涉及用作药物组合物的根据本发明的化合物。
[00275]本发明也涉及药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据本发明的化合物和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
[00276]该药物组合物优选是单位剂型，包含约0.05mg/日到约2000mg/日，优选约0.1mg/日到约1000mg/日，更优选约0.5mg/日到约500mg/日的根据本发明的化合物。
[00277]在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，用根据本发明的化合物治疗患者至少约1周，至少约2周，至少约4周，至少约2个月，或至少约4个月。
[00278]在另一个实施方案中，该药物组合物用于口服、鼻、颊、经皮、肺、或胃肠外施用。
[00279]此外，本发明涉及根据本发明的化合物在制备治疗其中调节或已知11βHSD1的活性有利的障碍和疾病的药物组合物中的应用。
[00280]本发明也涉及一种治疗其中调节或已知11βHSD1的活性有利的障碍和疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的根据本发明的化合物。
[00281]在本发明一个优选的实施方案中，该化合物用于制备治疗受细胞内糖皮质激素水平的上述任意疾病和病症的药物。
[00282]因此，在本发明一个优选的实施方案中，该化合物可以用于制备治疗需要降低活性细胞内糖皮质激素水平的疾病和病症，例如上述的疾病和病症的药物。
[00283]在本发明一个优选的实施方案中，该化合物可以用于制备治疗代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用的药物。
[00284]在本发明的另一个实施方案中，施用途径是可以有效递送根据化合物到作用的适当或期望的位点例如口服、鼻、颊、经皮、肺、或胃肠外的任意途径。
[00285]在本发明的一个进一步的方面，该化合物与任意适当比例的一种或多种其他活性物质联合施用。这些其他的活性物质可以例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、改变脂代谢的药剂、抗高血压剂、糖皮质激素受体激动剂、治疗和/或预防糖尿病导致或与糖尿病有关的并发症的药剂和治疗和/或预防肥胖导致或与肥胖有关的并发症的药剂。
[00286]因此，在本发明一个进一步的方面，该化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合施用。
[00287]这些药剂可以选自CART(可卡因安非他命调节转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂、MCH(黑素细胞-浓集素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素能混合型化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解耦联蛋白2或3)调节剂、来普汀激动剂、DA激动剂(溴麦角环肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂、RXR(视黄醇类X受体)调节剂、TRβ激动剂、AGRP(与Agouti有关的蛋白)抑制剂、H3组胺拮抗剂、阿片拮抗剂(例如纳屈酮)、exendin-4、GLP-1和睫状节神经细胞营养因子。
[00288]在本发明的一个实施方案中，抗肥胖剂是来普汀；右旋安非他命或安非他命；芬氟拉明或右旋芬氟拉明；西布曲明；奥利斯特；氯苯咪吲哚或苯丁胺。
[00289]适当的抗糖尿病剂包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物例如在EP 792 290(Novo Nordisk A/S)，例如，NεB29-四癸酰基des(B30)人胰岛素，EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S)，例如，AspB28人胰岛素，US 5,504,188(Eli Lilly)，例如，LysB28ProB29人胰岛素，EP368187(Aventis)，例如Lantus，将其通过参考都引入本文，GLP-1(高血糖素样肽-1)和GLP-1衍生物例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些，将其通过参考引入本文，以及口服活性低血糖剂。
[00290]口服活性低血糖剂优选包含磺酰基脲，双胍，氯茴苯酸，葡萄糖苷酶抑制剂，高血糖素拮抗剂例如在Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中公开的那些、GLP-1激动剂、钾通道开放剂例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，将其通过参考引入本文、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂代谢的化合物例如抗高血脂剂和抗血脂剂例如PPARα调节剂、PPARδ调节剂、胆固醇吸收抑制剂、HSL(激素-敏感性脂肪酶)抑制剂和HMG CoA抑制剂(他汀类)、烟酸、氯贝特类、阳离子交换剂、减少食物摄取的化合物、胆汁酸树脂、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂。
[00291]在一个实施方案中，该化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物例如NεB29--四癸基des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、Lantus
Figure A20068005023800901
或包含它们一种或多种的混合制剂联合使用。
[00292]在一个进一步的实施方案中，该化合物与磺酰基脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特联合使用。
[00293]在另一个实施方案中，该化合物与双胍例如二甲双胍联合施用。
[00294]在另一个实施方案中，该化合物与氯茴苯酸例如瑞格列奈或色那列奈联合施用。
[00295]在另一个实施方案中，该化合物可以与噻唑烷二酮例如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮或在WO 97/41097中公开的化合物例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学可接受的盐，优选钾盐联合施用。
[00296]在另一个实施方案中，该化合物可以与WO 99/19313中公开的胰岛素致敏剂例如(-)3-[4-[2-吩噁嗪-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其药学可接受的盐，优选精氨酸盐联合施用。
[00297]在另一个实施方案中，该化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合施用。
[00298]在另一个实施方案中，该化合物与作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈联合施用。
[00299]此外，该化合物可以与那格列奈联合施用。
[00300]在另一个实施方案中，该化合物与抗高血脂剂或抗血脂剂例如消胆胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、tesaglitazar、EML-4156、LY-818、MK-767、阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿昔莫司、普罗布考、依泽替米贝或右旋甲状腺素联合施用。
[00301]在另一个实施方案中，该化合物与一种以上的上述化合物联合施用，例如与磺酰基脲和二甲双胍、磺酰基脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰基脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素、胰岛素和洛伐他汀等等联合施用。
[00302]此外，该化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合施用。抗高血压剂的例子是β-阻滞剂例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、acebutelol、美托洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、奈比洛尔、特他洛尔、氧烯洛尔、amusolalul、卡维地洛、拉贝洛尔，2-受体阻滞剂例如，S-阿替洛尔、OPC-1085，ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂例如喹那普利、赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、培哚普利、群多普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、地拉普利、咪达普利、莫昔普利、螺普利、替莫普利、佐芬普利、S-5590、法西多曲、Hoechst-Marion Roussel：100240(EP 00481522)、奥马曲拉、gemopatrilat和GW-660511，钙通道阻滞剂例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓、氨氯地平、尼群地平、维拉帕米、拉西地平、乐卡地平、阿雷地平、西尼地平、氯维地平、阿折地平、巴尼地平、依福地平、iasidipine、来米地平、iercanidipine、马尼地平、尼伐地平、普拉地平、呋尼地平，α-阻滞剂例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和OPC-28326，利尿剂例如噻嗪类/硫胺类(例如，苄氟噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪和氯帕胺)，髓袢利尿剂(例如，布美他尼、呋塞米和托拉塞米)和留钾利尿药(例如，阿米洛利、螺内酯)，内皮素ET-A拮抗剂例如ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦、SB-234551、Cl-1034、S-0139和YM-598，内皮素拮抗剂例如，波生坦和J-104133，肾素抑制剂例如阿利吉仑，加压素V1拮抗剂例如OPC-21268，加压素V2拮抗剂例如托伐普坦、SR-121463和OPC-31260，B-型利钠肽激动剂例如奈西立肽，血管紧张素II拮抗剂例如依贝沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、CL-329167、依普沙坦、依奥沙坦、奥美沙坦、普拉沙坦、TA-606和YM-358，5-HT2激动剂例如非诺多巴和酮色林，腺苷A1拮抗剂例如萘哌地尔、N-0861和FK-352，血栓素A2拮抗剂例如KT2-962，内肽酶抑制剂例如依卡曲尔，氧化亚氮激动剂例如LP-805，多巴胺D1拮抗剂例如，MYD-37，多巴胺D2激动剂例如nolomirole，n-3脂肪酸例如omacor，前列环素激动剂例如treprostinil、贝前列素，PGE1激动剂例如，依克前列素，Na+/K+ATP酶调节剂例如PST-2238，钾通道激活剂例如KR-30450，疫苗例如PMD-3117、吲哒帕胺、CGRP-unigene，尿苷酸环化酶调节剂，肼屈嗪、甲基多巴、多卡巴胺、莫索尼定、CoAprovel、MondoBiotech-811。
[00303]其他可以参考：Remington：The Science和Practice ofPharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
[00304]此外，该化合物可以与一种或多种糖皮质激素受体激动剂联合施用。这些糖皮质激素受体激动剂的例子是倍他米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、倍氯米松、布替可特、氯倍他索、氟尼缩松、氟替卡松(及其类似物)、莫米松、triamcinolonacetonide、曲安缩松GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。
[00305]应当理解的是，应当认为根据本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其他的药理活性物质的任何适当的组合都在本发明的范围内。
药物组合物
[00306]本发明的化合物可以以单或多剂量的形式单独施用或与药学可接受的载体或赋形剂联合施用。根据本发明的药物组合物可以根据常规技术例如在Remington：The Science和Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些，与药学可接受的载体或稀释剂以及任意其他已知的佐剂和赋形剂配制。
[00307]药物组合物可以特别地配制成通过任何适当的途径，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉和真皮)途径施用，优选口服途径。应当意识到，优选的途径将取决于要治疗的患者的一般情况和年龄、要治疗的情况的性质和所选择的活性成分。
[00308]口服的药物组合物包括固体剂型例如硬或软胶囊、片剂、含片、糖衣片、丸剂、锭剂、粉末和颗粒。适当时，它们可以用包衣例如肠溶衣制备，或者可以根据本领域公知的方法配制它们，以提供活性成分的控制释放例如持续或延长释放。
[00309]口服的液体剂型包括溶液、乳剂、混悬液、糖浆和酏剂。
[00310]胃肠外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性注射溶液、分散液、混悬液或乳剂以及使用前在无菌注射溶液或分散液中重新溶解的无菌粉末。应当注意，长效注射制剂也包括在本发明的范围内。
[00311]其他适当的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等等。
[00312]典型的口服剂量范围是约0.001到约100mg/kg体重/日，优选约0.01到约50mg/kg体重/日，更优选约0.05到约10mg/kg体重/日，以一个或多个剂量例如1到3个剂量施用。确切的剂量将取决于施用的频率和方式、所治疗患者的性别、年龄、体重和一般情况、要治疗情况的性质和严重度，要治疗的任意伴发疾病和对本领域技术人员显而易见的其他因素。
[00313]该制剂可以方便地通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型存在。可以每日施用1或多次例如每日1到3次的口服的典型单位剂型可以包含0.05到约2000mg，例如，约0.1到约1000mg，约0.5mg到约500mg，约1mg到约200mg，例如，约100mg。
[00314]对于胃肠外途径，例如静脉内、膜内、肌内和类似施用途径，典型的剂量是口服使用剂量的约一半。
[00315]本发明的化合物一般作为游离物质或其药学可接受的盐使用。例子是具有游离碱应用的化合物的酸加成盐，和具有游离酸应用的化合物的碱加成盐。术语“药学可接受的盐”是指根据本发明使用的化合物的无毒性盐，它一般是通过游离碱与适当的有机或无机酸反应或酸与适当的有机或无机碱反应制备的。当根据本发明使用的化合物包含游离碱时，以常规方式制备这些盐，包括用药学可接受的酸的化学等价物处理该化合物的溶液或混悬液。当根据本发明使用的化合物包含游离酸时，以常规方式制备这些盐，包括用药学可接受的碱的化学等价物处理该化合物的溶液或混悬液。具有羟基的化合物的生理可接受的盐包括所述化合物的阴离子与任意阳离子例如钠或铵离子的组合。非药学可接受的其他盐也可以用于制备根据本发明使用的化合物的制备，这些形成了本发明的另一个方面。
[00316]对于胃肠外施用，可以使用这些化合物的无菌水溶液、水性丙二醇或芝麻油或花生油溶液。如果必要，这些水性溶液应当是适当缓冲的，首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂具有等张性。水性溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。施用的无菌水性介质都是通过本领域技术人员已知的技术容易得到的。
[00317]适当的药学载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水性溶液和各种有机溶剂。适当的载体的例子是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、糖浆、磷脂、白明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯酮。类似的，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡混合在一起。该制剂也可以包括润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
[00318]通过将本发明的化合物与药学可接受的载体混合而形成的药物组合物可以容易地以各种适合所述的施用途径的剂型来容易地施用。该制剂可以方便地通过制药领域已知的方法以单位剂型存在。
[00319]适合口服的本发明的制剂可以作为分离单元例如胶囊或片剂存在，每个都包含预定量的活性成分并且可以包括适当的赋形剂。这些制剂可以是粉末或颗粒的形式，作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水型液体乳剂。
[00320]预期口服的组合物可以根据任何已知的方法来制备，这些组合物可以包含一种或多种选自下列的试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上适当和适口的制剂。片剂可以包含活性成分和适合制备片剂的无毒性药学可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、白明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此，在较长时间提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟物质例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以通过U.S.4,356,108；4,166,452；和4,265,874所述的技术将它们包衣，以形成控释的渗透治疗片剂，将这些文献通过参考引入本文。
[00321]口服的制剂可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者可以作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
[00322]水性混悬液可以包含活性化合物和适合制备水性混悬液的赋形剂的混合物。这些赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烷基氧与脂肪酸的缩合物例如硬脂酸聚氧乙烯，或氧乙烯和长链脂肪醇的缩合物例如十七烷乙烯氧十六醇，或氧乙烯与由脂肪酸和己糖醇产生的偏酯的缩合物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐形成的偏酯的缩合物例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬液也可以包含一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
[00323]可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液状石蜡中来配制油性混悬液。该油性混悬液可以包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入甜味剂例如上述的那些和调味剂来提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保护这些组合物。
[00324]适合通过加入水来制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物和分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过上述的那些可以示例性地列举适当的分散或润湿剂和悬浮剂。也可以存在其他的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
[00325]包含根据本发明使用的化合物的药物组合物也可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液状石蜡或其混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的胶例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，或者脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或偏酯例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述酯和氧乙烯的缩合物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以包含甜味剂和调味剂。
[00326]可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。这些制剂也可以包含润湿剂、防腐剂、调味剂和着色剂。这些药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬液。可以根据已知的方法，使用上述适当的分散或润湿剂和悬浮剂配制该悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液和等张氯化钠溶液。此外，可以方便地将无菌混合性油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，如使用合成的甘油一酯或二酯。此外，发现了脂肪酸例如油酸在制备注射剂中的应用。
[00327]该组合物也可以是栓剂的形式，用于直肠施用本发明的化合物。可以通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，其中所述赋形剂在常温下是固体，但是在肛温下是液体，因此可以在直肠中融化释放药物。这些物质包括，例如可可脂和聚乙二醇。
[00328]对于局部使用可以关注包含本发明的化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等等。为了此应用的目的，局部应用剂应当包括口洗剂和漱口剂。
[00329]根据本发明使用的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小型单层水泡、大型单层水泡和多层水泡。可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
[00330]此外，根据本发明使用的一些化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
[00331]因此，在一个进一步的实施方案中，提供了一种药物组合物，包含根据本发明使用的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[00332]如果固体载体用于口服，该制剂可以是片剂，以粉末或丸状形式位于硬明胶胶囊中，或者它可以是含片或锭剂的形式。固体载体的量可以广泛地不同，但是一般是约25mg到约1g。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液体例如水性或非水性液体混悬液或溶液的形式。
[00333]可以通过常规制片技术制备的典型片剂可以包含：
[00334]核：
[00335]活性化合物(作为游离化合物或其盐)    5.0mg
[00336]乳糖PH.Eur.                         67.8mg
[00337]微晶纤维素(Avicel)                  31.4mg
[00338]Amberlite
Figure A20068005023800971
IRP88*                    1.0mg
[00339]硬脂酸镁PH.Eur.                     q.s.
[00340]包衣：
[00341]羟丙基甲基纤维素                约9mg
[00342]Mywacett 9-40T**                约0.9mg
[00343]Polacrillin potassium NF，片剂崩解剂，Rohm和Haas。
[00344]**用作膜包衣的增塑剂的酰化甘油一酯
[00345]本发明的化合物可以施用于患者，患者是哺乳动物，特别是需要的人。这些哺乳动物也包括动物、家畜例如家养宠物和非家养动物例如野生动物。
[00346]任何新的特征或本文所述特征的组合都应当认为相当于本发明。
[00347]本发明也涉及制备本发明的化合物的下列方法。
[00348]本发明进一步在下面的代表性实施例中说明，但是，并不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
[00349]下面实施例和一般方法涉及上述鉴定的通式(I)的中间体化合物和最终产物。使用下列实施例来详细描述本发明的通式(I)的化合物的制备。有时，该反应不可以用作描述包括在本发明所述范围内的每种化合物。这种情况的化合物是本领域技术人员容易识别的。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的常规改变来成功地进行该反应，例如，适当地保护干扰基团、改变为其他常规的试剂，或者常规改变反应条件。可替代地，本文所述或其他常规的其他反应可以用于制备本发明的相应化合物。在所有的制备方法中，所有的起始物质都是已知的或者可以容易地从已知的起始物质制备的。可以通过元素分析或核磁共振证明化合物的结构，其中在适当的地方存在指定为表征标题化合物质子的峰。1H NMR移动(δH)是以低磁场的百万分之一的单位(ppm)给出，四甲基硅烷用作内参考标准物。M.p.：是熔点，单位是℃，并且没有经过校正。用W.C.Still等人，J.Org.Chem.43：2923(1978)所述的技术，在Merck硅胶(60(Art.9385))上进行柱色谱法。用5μmC184x250mm柱进行HPLC分析，用各种水和乙腈的混合物洗脱，流速＝1ml/分钟，如在实验部分所述。
[00350]微波炉合成：通过微波辐射在密封的微波管中以PersonalChemistry
Figure A20068005023800991
的单模式Emrys Optimizer EXP加热该反应。
[00351]制备性HPLC：柱：1.9x15cm Waters XTerra RP-18。缓冲液：线性梯度5-95％，15分钟，MeCN，0.1％TFA，流速15ml/分钟。真空干燥来蒸发合并的部分，或真空蒸发直至除去MeCN，然后冷冻并冷冻干燥。
[00352]缩写
[00353]d＝天(s)
[00354]g＝克(s)
[00355]h＝小时(s)
[00356]Hz＝赫兹
[00357]L＝升(s)
[00358]M＝摩尔
[00359]mg＝毫克(s)
[00360]min＝分钟(s)
[00361]mL＝毫升(s)
[00362]mmol＝毫摩尔(s)
[00363]mol＝摩尔(s)
[00364]ppm＝百万分之一
[00365]psi＝磅/平方英尺
[00366]ESI＝电喷射离子化
[00367]m/z＝质量与电荷的比值
[00368]mp＝熔点
[00369]MS＝质谱法
[00370]HPLC＝高压液相色谱法
[00371]RP＝反相
[00372]HPLC-MS＝高压液相色谱法-质谱法
[00373]NMR＝核磁共振光谱
[00374]rt＝室温
[00375]TLC＝薄层色谱
[00376]DCM＝二氯甲烷，CH2Cl2，亚甲基氯
[00377]DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺
[00378]DMF＝N，N-二甲基酰胺
[00379]DMSO＝二甲亚砜
[00380]EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物
[00381]Et2O＝二乙醚
[00382]EtOAc＝乙酸乙酯
[00383]HOBt＝1-羟基苯并三唑
[00384]MeCN＝乙腈
[00385]MeOH＝甲醇
[00386]NMP＝N-甲基吡咯烷-2-酮
[00387]TEA＝三乙胺
[00388]TFA＝三氟乙酸
[00389]THF＝四氢呋喃
[00390]CDCl3＝氘代氯仿
[00391]CD3OD＝四氘代甲醇
[00392]DMSO-d6＝六氘代二甲亚砜
[00393]分析
[00394]NMR
[00395]在分别装配有5mm选择性反相关(SEI，1H和13C)，5mm宽带反相关(BBI，1H、宽带)和5mm quadro nuclear(QNP，1H、13C)探头的Bruker DRX300，DRX400或AV400上，在300到400MHz记录NMR谱。位移(δ)是以低磁场的百万分之一的单位(ppm)给出，四甲基硅烷用作内参考标准物。
[00396]HPLC-MS
[00397]HPLC-MS方法
[00398]在装有Agilent MS detector system Model VL(MW 0-1000)和S.E.D.E.R.E Model Sedex 55ELS检测器系统的Agilent HPLC系统(1100除气器，1100pump，1100注射器和1100DAD)上，使用WatersX-terra MS C18柱(5μm，3.0mmx50mm)进行RP-分析，进行梯度洗脱，三分钟内在溶剂A(0.05％TFA，在水中)中的从5％到95％溶剂B(0.05％TFA，在乙腈中)，2.7mL/分钟，温度40℃。
[00399]制备技术
[00400]HPLC
[00401]HPLC方法Z3
[00402]在Gilson系统(3 Gilson 306泵，Gilson 170DAD检测器和a Gilson 215液体处理器)上，使用Waters X-terra RP(10μm，30mmx150mm)进行RP-纯化，进行梯度洗脱，十五分钟内在溶剂A(0.05％TFA，在水中)中的从5％到95％溶剂B(0.05％TFA，在乙腈中)，40mL/分钟，在210nm处检测，温度室温。真空干燥蒸发或真空蒸发合并的部分，直至除去乙腈，冷冻并冻干。
[00403]概述
[00404]下面实施例和一般方法涉及在说明书和在合成方案中鉴定的通式(I)的中间体化合物和最终产物。使用下列实施例来详细描述本发明的通式(I)的化合物的制备。偶然地，该反应不可以用作描述包括在本发明所述范围内的每种化合物。所产生的化合物是本领域技术人员容易识别的。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的常规改变来成功地进行该反应，例如，适当地保护干扰基团、改变为其他常规的试剂，或者常规改变反应条件。可替代地，本文所述或常规的其他反应可以用于制备本发明的相应化合物。在所有的制备方法中，所有的起始物质都是已知的或者可以由本领域技术人员通过类似已知化合物的制备类推制备或通过本文所述的一般方法A到D容易地从已知的起始物质制备。可以通过元素分析或核磁共振(NMR)证明化合物的结构，其中在适当的地方存在指定为表征标题化合物质子的峰。
[00405]一般方法
[00406]一般方法(A)
[00407]可以如下指导制备根据本发明的式(Ia)的化合物，其中R1、R3和R4如式(I)定义，NR3R4对应于环A：
[00408]其中NR3R4对应于如上定义的环A的式(II)的苯并咪唑可以在偶合剂(例如，EDAC和HOBt)存在下与羧酸反应或其中R1如上定义的式(III)的活化羧酸反应。该反应可以在环境温度下，在碱(例如，DIPEA)存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。
[00409]一般方法(B)
[00410]可以如下指导制备根据本发明的式(Ib)的化合物，其中R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11和R12如式(I)定义，NR3R4对应于环A：
Figure A20068005023801031
[00411]4-氟-3-硝基苯甲酸可以与式(IV)的胺反应，其中R8，R9，R10，R11和R12如上定义。该反应可以在环境温度下，在碱(例如，DIPEA)存在下，在适当的溶剂(例如，乙醇)中进行。然后可以用HOBT和EDAC活化式(V)的羧酸，并与其中NR3R4是如上定义的环A的式(VI)的胺反应。该反应可以在环境温度下，在碱(例如，DIPEA)存在下，在适当的溶剂(例如，THF)中进行，形成式(VII)的化合物。式(VII)的化合物的硝基可以在环境温度下，在催化剂(例如，活性炭上的钯)存在下，在适当的溶剂(例如，甲醇/二氯甲烷)中在压力下用氢气还原，得到式(VIII)的二胺。式(VIII)的化合物可以与其中R2如上定义的式(IX)的醛反应。该反应可以在50℃下，在干燥剂(例如，分子筛4
Figure A20068005023801032
)存在下，在适当的溶剂(例如，NMP)中进行，得到式(Ib)的化合物。
[00412]一般方法(C)
[00413]可以如下指导制备根据本发明的式(Ic)的化合物，其中R2、R3和R4如式(I)定义，NR3R4对应于环A：
Figure A20068005023801041
[00414]可以用HOBT和EDAC活化4-氨基-3-硝基苯甲酸，并与其中NR3R4是如上定义的环A的式(VI)的胺反应。该反应可以在环境温度下，在碱(例如，DIPEA)存在下，在适当的溶剂(例如，THF)中进行，形成式(X)的化合物。式(X)的化合物的硝基可以在环境温度下，在催化剂(例如，活性炭上的钯)存在下，在甲醇和二氯甲烷的混合物中在压力下用氢气还原，得到式(XI)的二胺。(XI)可以与其中R2如上定义的式(IX)的醛反应。该反应可以在50℃下，在干燥剂(例如，分子筛4
Figure A20068005023801042
)存在下，在适当的溶剂(例如，NMP)中进行，得到目标产物(Ic)。
[00415]一般方法(D)
[00416]可以如下指导制备根据本发明的式(Id)的化合物，其中R1、R3、R4和R5如式(I)定义，NR3R4对应于环A：
Figure A20068005023801043
[00417]其中R3、R4和R5如上定义，NR3R4对应于环A的式(XII)的吲哚可以与其中R1如上定义的式(XIII)的烷基/苄基卤化物在碱(例如，氢化钠)存在下反应。该反应可以在最高回流温度的温度下，在适当的溶剂(例如，DMF)中进行。
[00418]实施例1(一般方法(A))
呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
Figure A20068005023801051
[00419]在氮的惰性大气和室温下，向2-糠酸(37mg，0.33mmol)的干燥THF(2mL)溶液中加入HOBt(49mg，0.36mmol)和EDAC(82mg，0.43mmol)，将所得到的溶液搅拌30分钟。将[1-(2-氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮三氟醋酸盐(150mg，0.33mmol)加入到该溶液中，然后加入TEA(0.184mL，1.32mmol)，在室温下将反应混合物搅拌16小时。真空蒸发挥发物，并通过制备性HPLC纯化所得到的固体，在50℃下真空干燥，得到固状的100mg(70％)的标题化合物。MS-ESI m/z 435；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.99(m，6H)，1.07(d，3H)，1.29-1.41(m，4H)，1.50-1.52(m)和2.10-2.11(m，1H)，1.76-1.79(m，1H)，3.02(d)，3.13(d)，3.32(d)和3.47(d，2H)，3.69(t，2H)，3.87-3.89(m)和4.39-4.41(m，1H)，4.56(t，2H)，6.58(s，1H)，6.98(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.89(t，1H)，8.54-8.58(m，1H)，9.07(d，1H)。
[00420]使用与上述实施例1所述类似的方法，合成下列化合物：
Figure A20068005023801052
Figure A20068005023801061
[00421]实施例2(一般方法(B))
3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
Figure A20068005023801071
[00422]在氮的惰性大气和室温下，向3-[2-氨基-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯基氨基]-丙酸乙基酯(250mg，0.645mmol)的干燥NMP(10mL)溶液中加入约200mg的分子筛4
Figure A20068005023801072
，然后加入乙醛(93uL，1.29mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。加入水(100mL)使反应停止，然后用二乙醚(3x100mL)萃取。用盐水(4x200mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。通过制备性HPLC纯化所得到的油，在50℃下真空干燥，得到呈褐色油状的104mg(38％)的标题化合物。MS-ESI m/z 426；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88-1.06(m，6H)，1.11-1.23(m，7H)，1.24-1.28(m)和1.55-1.65(m，1H)，1.36-1.45(m，2H)，1.50(t，3H)，1.74-1.81(m，1H)，2.23-2.30(m)和3.12-3.20(m，1H)，2.81(t，2H)，2.96(q，2H)，3.22-3.35(m，1H)，3.32(dd)和3.62(dd，1H)，4.03-4.07(m)和4.63-4.67(m，1H)，4.13(q，2H)，4.45(dt，2H)，7.32-7.46(m，2H)，7.84(d，1H)。
[00423]实施例3
3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
Figure A20068005023801073
[00424]在氮的惰性大气和室温下，向3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯(104mg，0.244mmol)的96％乙醇(5mL)溶液中加入1N NaOH(aq)(0.3mL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(5mL)使反应停止，并用1N HCl酸化pH为2，然后用二乙醚(2x10mL)萃取。用水(2x10mL)，盐水(10mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到黄色油状的11mg(11％)的标题化合物。MS-ESI m/z 398；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-1.06(m，6H)，1.12-1.22(m，7H)，1.24-1.28(m)和1.46-1.54(m，1H)，1.30-1.39(m，2H)，1.33(t，3H)，1.63-1.74(m，1H)，2.22-2.32(m)和3.15-3.27(m，1H)，2.26(t，2H)，2.85(t，2H)，3.51(q，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.56(d)和7.74(d，1H)。
[00425]实施例4(一般方法(C))
2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯
[00426]在氮的惰性大气和室温下，向(3，4-二氨基苯基)-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮(500mg，1.74mmol)的干燥NMP(25mL)溶液中加入约500mg的分子筛4
Figure A20068005023801082
，然后加入2-甲酰基-1-环丙烷羧酸乙基酯(0.51mL，3.86mmol)。在50℃下将混合物搅拌16小时。加入水(100mL)使反应停止，然后用二乙醚(3x100mL)萃取。用水(3x100mL)，盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。通过制备性HPLC纯化所得到的油，在50℃下真空干燥，得到固状的60mg(8％)的标题化合物。MS-ESI m/z 410；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88-1.06(m，6H)，1.07-1.20(m，4H)，1.25(t，3H)，1.27-1.34(m)和1.49-1.66(m，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.30(d)和3.65(d，1H)，4.00-4.06(m)和4.57-4.65(m，1H)，4.14(q，2H)，7.18-7.30(m，2H)，7.57(d，1H)，10.37(br s，1H)。
[00427]实施例5
2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸
[00428]在氮的惰性大气和室温下，向2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙羧酸乙基酯(60mg，0.147mmol)的96％乙醇(3mL)溶液中加入1N NaOH(aq)(0.36mL，0.36mmol)。在50℃下将混合物搅拌16小时。加入水(3mL)使反应停止，和用1N HCl将pH酸化为2，然后用二乙醚(2x5mL)萃取。用水(2x5mL)，盐水(5mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到固状的49mg(88％)的标题化合物。MS-ESI m/z 382；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-1.06(m，6H)，1.08-1.20(m，4H)，1.30-1.38(m，1H)，1.39-1.45(m)和1.48-1.64(m，3H)，1.70-1.90(m，2H)，1.91-2.01(m，1H)，2.18-2.30(m)和2.43-2.61(m)和2.85-3.02(m，2H)，3.15(t)和3.66(t，1H)，3.20-3.34(m，1H)，3.88-4.01(m)和4.54-4.65(m，1H)，7.39-7.50(m，1H)，7.69-7.85(m，2H)。
[00429]使用与上述实施例2，3，4和5所述类似的方法，合成下列化合物：
Figure A20068005023801101
[00430]实施例6(一般方法(D))
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
[00431]在氮的惰性大气和室温下，向(1H-吲哚-5-基)-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮(250mg，0.84mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(30mg，1.26mmol，在油中的60％分散液)，在搅拌和30分钟后加入乙基溴丙酸酯(168mg，0.93mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌16小时。加入水(20mL)使反应停止，然后用DCM(3x100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化所得到的固体，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)的混合物作为洗脱液。收集纯净部分，真空蒸发溶剂，并在50℃下真空干燥，得到固状的125mg(37％)的标题化合物。MS-ESI m/z 397；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，3H)，1.03(d，3H)，1.13-1.22(m，7H)，1.25-1.43(m，2H)，1.45(s，1H)，1.62-1.68(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，2.29-2.33(m，1H)，2.82(t，2H)，3.28-3.35(m)和3.63(d)，1H)，4.12-4.14和4.64-4.66(m，1H)，4.11(q，2H)，4.47(t，2H)，6.52(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.74(d，1H)。
[00432]实施例7
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
Figure A20068005023801111
[00433]向3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯(80mg，0.2mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，将所得到的溶液搅拌2小时。用1N的盐酸溶液酸化该溶液，然后真空除去有机挥发物，用DCM(3x5mL)萃取水性残留物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发。并通过制备性HPLC纯化所得到的固体，在50℃下真空干燥，得到固状的55mg(74％)的标题化合物。MS-ESI m/z 369；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，3H)，1.04(d，3H)，1.13-1.17(m，4H)，1.28-1.38(m，2H)，1.43-1.45(m，1H)，1.60-1.63(m，1H)，1.75-1.79(m，1H)，2.24-2.32和3.25-3.26(m，1H)，2.74(t，2H)，3.27-3.35(m)和3.62-3.65(m)，1H)，4.08-4.10和4.62-4.63(m，1H)，4.39(t，2H)，6.47-6.48(m，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.70(d，1H)。
[00434]使用与上述实施例6和7所述类似的方法，合成下列化合物：
Figure A20068005023801112
Figure A20068005023801121
[00435]实施例8
5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
Figure A20068005023801132
[00436]在氮的惰性大气和室温下，向1H-吲哚-2，5-二羧酸2-乙基酯(890mg，3.8mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中加入HOBt(570mg，4.2mmol)和EDAC(951mg，4.9mmol)，将所得到的溶液搅拌30分钟。将1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷盐酸化物(796mg，4.2mmol)加入到该溶液中，然后加入DIPEA(1.98mL，11.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水(20mL)使反应停止，然后用DCM(3x50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化所得到的固体，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物作为洗脱液。收集纯净部分，真空蒸发溶剂，并在50℃下真空干燥，得到固状的800mg(57％)的标题化合物。MS-ESI m/z 369；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(d，3H)，1.04(d，3H)，1.14-1.19(m，4H)，1.24-1.29(m，2H)，1.39-1.45(m，4H)，1.58-1.63(m，1H)，1.76-1.79(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.35(d)和3.65(d，1H)，4.06-4.09(m)和4.64-4.67(m，1H)，4.42(q，2H)，7.27(s，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.82(d，1H)，9.05(s，1H)。
实施例9
5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure A20068005023801141
[00437]向5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(500mg，1.35mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，将所得到的溶液搅拌16小时。用1N盐酸溶液酸化该溶液，然后真空除去有机挥发物，用DCM(3x5mL)萃取水性残留物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发。将所得到的固体在50℃下真空干燥，得到固状的460mg(100％)的标题化合物。MS-ESIm/z 341；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.99(m，6H)，1.07(d，3H)，1.16-1.19(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.74-1.77(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.99-4.07(m)和4.38-4.40(m，1H)，7.16(s，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.77(d，1H)，11.93(s，1H)，13.04(s，1H)。
实施例10
[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮
Figure A20068005023801151
步骤-A：
4-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯：
将4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯(3g，15.64mmol)溶解于DMF(20ml)中并加入DIPEA(5.8g，18.07mmol)。然后维持温度＜20℃，缓慢加入2-氨基乙醇(1.1g，18.07mmol)。在环境温度下继续搅拌1小时。在通过TLC检查反应完成后，将反应混合物加到冰冷水上。过滤分离出来的黄色固体，用冰水洗涤，最后用己烷洗涤，得到3.3g(92％)的4-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.5(q，2H)，3.7(q，2H)，3.9(s，3H)，5.1(t，1H)，7.2(d，1H)，8.0(d，1H)，8.6(s，1H)。
步骤-B：
3-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯：
向4-(2-羟基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(3.0g，12.4mmol)的甲醇溶液中加入10％Pd/C(800mg)。在1个大气压下将混合物氢化2小时。滤除催化剂，蒸发甲醇，得到2.6g(99％)的3-氨基-4-(2-羟基乙基氨基)-苯甲酸甲基酯。
步骤-C：
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
将3-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯(2.6g，12.0mmol)溶解于甲酸(20mL)。将溶液在45℃下加热1小时。在通过TLC检查反应完成后，在＜40℃下减压蒸发甲酸，将所得到的固体在Et OAc中再结晶。将上述固体溶解于3N HCl，在环境温度下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用EtOAc萃取。蒸发有机层，得到2.1g(78％)的1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯。MS-ESI m/z 221(M+1)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.7(q，2H)，3.9(s，3H)，4.3(t，3H)，5.0(t，1H)，7.7(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(s，1H)，8.35(s，1H)
步骤-D：
1-(2-甲基硫烷基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
将1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(0.5g.2.27mmol)的干燥THF：DME(25mL：15mL)混合物的溶液冷却至5℃。加入NaH(0.081g，3.4mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。然后缓慢加入氯甲基甲基硫醚(0.285g，2.95mmol)，然后缓慢加入NaI(0.408g，2.95mmol)，然后加入TBAI(0.087g，0.22mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜。然后用饱和氯化铵溶液停止反应，用EtOAc萃取。蒸发有机层，得到0.53g(83％)的1-(2-甲基硫烷基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.9(s，3H)，3.9(t，2H)，3.95(s，3H)，4.4(t，2H)，4.6(s，2H)，7.45(d，1H)，8.05(m，2H)，8.5(d，1H)
步骤-E：
1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
将1-(2-甲基硫烷基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(3.0g.10.7mmoles)的甲醇(30mL)溶液冷却至0℃，向其中加入臭氧(4.88g，7.94mmoles)的水溶液。将该溶液在环境温度下搅拌12小时。用5％碳酸氢钠溶液使反应停止，用EtOAc萃取。除去溶剂，得到2.0g(60％)的1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯.MS-ESIm/z 313(M+1)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.9(s，3H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，4.65(t，2H)，4.75(s，2H)，7.85(d，2H)，8.0(dd，1H)，8.35(s，1H)，8.5(s，1H)
步骤-F：
1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸：
将1-(2-甲磺酰基甲氧基乙基)-1-H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(1.0g，3.2mmoles)溶解于THF(5mL)。加入LiOH(0.38g，16mmol)的水溶液，剧烈搅拌1小时。在5-10℃下用2N HCl将反应酸化至pH2。然后过滤，得到0.8g(84％)的1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.9(s，3H)，4.2(t，2H)，4.5(t，2H)，4.65(s，2H)，7.75(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.35(s，1H)，12.7(s，1H)
步骤-G：
[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮：
向1-(2-甲磺酰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.5g，1.677mmol)的DMF(5mL)溶液中加入十氢喹啉(0.257g，1.845mmol)，然后加入HOBt(0.25g，1.845mmol)和DIPEA(0.65g，5mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入EDCI.HCl(0.354g，1.845mmol)。逐渐升高至环境温度，继续搅拌12小时。然后蒸发溶剂，用水(5mL)稀释残留物，用CH2Cl2(3x25mL)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗制酰胺，将其通过制备性HPLC进行纯化，得到0.3g(43％)的[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)-甲酮。MS-ESI m/z 420(M+1)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.9(br，13H)，2.8(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，4.15(t，2H)，4.5(t，2H)，4.65(s，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(d，1H)，8.3(s，1H)
[00438]使用与上述实施例10所述类似的方法，合成下列化合物：
实施例11
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20068005023801191
步骤A：
2-(2-甲基硫烷基乙基)异吲哚-1，3-二酮：
在N2大气和0℃下，向N-溴乙基酞酰亚胺(1g，3.953mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入NaSMe(0.415g，5.929mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。浓缩反应物，用水稀释，并用E tOAc(3x25mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，浓缩得到2-(2-甲基硫烷基乙基)异吲哚-1，3-二酮(0.88g，80％)。MS-ESI m/z222(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(m，2H)，7.9(m，2H)，3.9(t，1H)，2.8(t，2H)，2.2(s，3H)。
步骤-B：
2-(2-甲磺酰基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮：
在0℃下，向2-(2-甲基硫烷基乙基)-异吲哚-1，3-二酮(2.5g，11.30mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入30％过氧化氢(6mL)。将反应混合物恢复到室温，搅拌2小时。用饱和的亚硫酸钠溶液消除反应混合物中过量的过氧化氢，用CHCl3萃取所得到的溶液。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，蒸发，得到2-(2-甲磺酰基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(2.3g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，2H)，7.8(m，2H)，4.2(t，1H)，3.4(t，1H)，3.1(s，3H)。
步骤-C：
2-甲磺酰基-乙胺：
在下，向2-(2-甲磺酰基乙基)-异吲哚-1，3-二酮(3.123g，12.344mmol)的CHCl3-乙醇(：1)的混合物溶液中加入肼水合物(15mL)。然后在室温下搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，得到2-甲磺酰基乙胺(1.2g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.15(t，2H)，3.0(s，3H)。
步骤-D：
4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯：
向2-甲磺酰基乙胺(1.3g，10.56mmol)和DIPEA(3.5mL，31.69mmol)的DMF(15mL)溶液中分份加入4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯(1.2g，15.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。然后用水稀释，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，浓缩，得到4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.6(t，1H)，8.2(d，1H)，6.9(d，1H)，4.0(q，2H)，3.9(s，3H)，3.4(t，2H)，3.0(s，3H)。
步骤-E：
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
在N2大气下，将4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(1.63g，5.40mmol)溶解于甲醇并向其中加入10％Pd/C(150mg)。然后在室温和1个大气压下将反应混合物氢化2小时。通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到所希望的产物。将粗物质(1.32g，4.85mmol)置入甲酸(10mL)中，在50℃下搅拌4小时。浓缩反应物，用水稀释，用EtOAc萃取。用NaHCO3、盐水饱和洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.3(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，4.75(t，2H)，3.9(s，3H)，3.8(t，2H)，3.0(s，3H)。
步骤F：
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸：
向1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(0.2g，7.09mmol)的甲醇溶液中加入LiOH(50mg)，然后加入水(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后浓缩除去甲醇，用柠檬酸酸化水层。过滤沉淀的产物，得到1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90％)。MS-ESI m/z 269(M+1)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(br，1H)，8.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，4.8(t，2H)，3.8(t，2H)，3.0(s，3H)。
步骤G：
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺：
在N2大气下，向1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.2g，0.74mmol)的DMF(5mL)溶液中连续加入HOBt(0.15g，0.89mmol)、DIPEA(0.4mL，2.23mmol)、4-氨基金刚烷-1-醇(0.15g 0.89mmol)和EDCI(0.21g，1.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释，用CHCl3萃取。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥。浓缩有机层，得到1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺(0.05g)。MS-ESI m/z 418(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.8(t，2H)，4.2(m，1H)，3.6(t，2H)，2.7(s，3H)，2.4(s，2H)，2.3(m，1H)，1.8(m，11H)。
[00439]使用与上述实施例11所述类似的方法，合成下列化合物：
Figure A20068005023801211
Figure A20068005023801221
实施例12
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮
Figure A20068005023801222
步骤-A：
4-(2-氰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯：
向4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯(4.95g，24.8mmol)的DMF(25ml)溶液中加入3-氨基丙腈延胡索酸盐(3.18g，12.4mmol)和DIPEA(15ml，84.3mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，用水(50mL)稀释残留物。用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(6.19g，98.5％)。MS-ESI m/z 250(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.8(t，2H)，3.8(m，2H)，6.9(d，1H)，8.2(m，1H)，8.5(t，1H)，8.9(s，1H)
步骤-B：
3-氨基-4-(2-氰基乙基氨基)-苯甲酸甲基酯：
向氯化铵(21.7g，406.3mmol)的水(200mL)溶液中加入4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(6.1g，24.5mmol)，然后加入锌粉末(42.8g，655.9mmol)。将混合物在60℃下加热3小时。热过滤，并用EtOAc洗涤。进一步用EtOAc萃取滤液，用盐水溶液洗涤合并的有机相。蒸发有机层，得到4.1g(75％)的3-氨基-4-(2-氰基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯。MS-ESI m/z 220(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.7(t，2H)，3.6(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(bs，1H)，6.6(d，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)
步骤-C：
1-(2-氰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
向3-氨基-4-(2-氰基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯(4.0g)中加入甲酸(25ml)，将混合物在50℃下加热3小时。然后浓缩，残留物在EtOAc中再结晶，得到4.0g(95％)的1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯.MS-ESI m/z 230(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.95(t，2H)，4.0(s，3H)，4.55(t，2H)，7.4(d，1H)，8.1(m，1H)，8.15(s，1H)，8.55(s，1H)。
步骤-D：
1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸：
向1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(4.0g，17.4mmol)的THF(30mL)溶液中加入LiOH(1.67g，69.79mmol)的水(8mL)溶液，然后加入MeOH(2mL)。在环境温度下继续搅拌1小时。然后浓缩，用2N HCl酸化。过滤所形成的固体并干燥，得到1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3.5g，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.1(t，2H)，4.6(t，2H)，7.8(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.42(s，1H)
步骤-E：
3-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙腈：
搅拌下向1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.25g，1.16mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HOBt(0.17g，1.27mmol)，然后加入外-nortropinol盐酸化物(0.21g，1.27mmol)、DIPEA(0.45g，3.48mmol)。然后加入EDCI.HCl，在室温下搅拌12小时。然后蒸发溶剂，用水(5mL)稀释残留物，用CH2Cl2萃取。用盐水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残留物，得到0.26g(67％)的3-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙腈。MS-ESI m/z 325(M+1)。
步骤-F：
3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮：
向3-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙腈(250mg，0.7mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叠氮钠(184mg，2.83mmol)和氯化铵(152mg，2.83mmol)，在100℃下加热12小时。完全蒸发溶剂；加入甲醇(20mL)并过滤。浓缩滤液，通过制备性HPLC纯化残留物，得到36mg(13％)的3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮。MS-ESIm/z 368(M+1)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.3-2.0(m，8H)，3.15(s，1H)，3.5(t，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.6(br，1H)，4.75(t，2H)，7.4(dd，1H)，7.6-7.7(m，2H)，8.25(s，1H)。
[00440]使用与上述实施例11所述类似的方法，合成下列化合物：
Figure A20068005023801241
实施例13
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
Figure A20068005023801252
步骤-A：
4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯：
搅拌下，向4-氟-3-硝基苯甲酸(16.0g，0.0864mol)的干燥DMF(100mL)溶液中加入碳酸钾(59.0g，0.43mol)，然后加入碘甲烷(24.5g，0.173mol)，在环境温度下将混合物搅拌3小时。用冰水(500mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3x100mL)萃取，用水(3x100mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机相。干燥(Na2SO4)有机相，蒸发溶剂，得到17.0g(99％)的4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯。
步骤-B：
4-(2-氯乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯：
搅拌下，向4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯(10.0g，0.0502mol)的干燥DMF(100mL)溶液中加入碳酸钾(59.0g，0.43mol)，然后加入2-氯乙胺盐酸化物(8.7g，0.075mol)，将混合物在环境温度下搅拌15小时。用冰水(500mL)稀释反应混合物，过滤沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到黄色固体(12.7g，98％)。MS-ESI m/z 259(M+1)。
步骤-C：
3-氨基-4-(2-氯乙基氨基)-苯甲酸甲基酯：
在N2大气下，向4-(2-氯乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(12.7g，0.0492mol)的甲醇(500mL)溶液中加入10％Pd/C(1.3g)。在3kg压力下，在Parr装置中将反应混合物氢化2小时。在硅藻土上滤除催化剂，浓缩滤液，得到固状的11.0g(98％)的3-氨基-4-(2-氯乙基氨基)-苯甲酸甲基酯。
步骤-D：
1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
向3-氨基-4-(2-氯乙基氨基)-苯甲酸甲基酯(11.0g，0.0482mol)中加入HCO2H(30mL)，并在100℃下加热1小时。将反应冷却至环境温度，并用冰水(100mL)稀释，用NaHCO3将反应混合物的pH调节至7，过滤沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥，得到淡绿色的固体(9.9g，86％)的1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯.MS-ESI m/z 239(M+1)。
步骤-E：
1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯：
搅拌下，向1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(9.9g，0.0416mol)的干燥DMSO(90mL)溶液中加入NaN3(5.4g，0.0832mol)，将混合物在75℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至环境温度，用冰水(500mL)稀释，过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到固状的9.3g(91％)的1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯。MS-ESI m/z246(M+1)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.8(t，2H)，3.9(s，3H)，4.5(t，2H)，7.8(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(s，1H)，8.4(s，1H)。
步骤-F：
1-(2-叠氮-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸：
搅拌下，向1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(5.0g，0.0204mol)的THF/水1∶1(100mL)溶液中加入LiOH(0.73g，0.0306mol)，将混合物在环境温度下搅拌5小时。蒸发溶剂，向残留物中加入冰水(100mL)。用1N HCl将反应混合物的pH调节至5，用EtOAc(5x100mL)萃取。用饱和盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到呈灰色固状的4.2g(89％)的1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。MS-ESI m/z 232(M+1)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.8(t，2H)，4.5(t，2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.25(s，1H)，8.4(s，1H)。
步骤-G：
[1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮：
搅拌下，向1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.82g，0.00357mol)的干燥DMF(8.0mL)溶液中加入HOBt(0.578g，0.00428mol)、DIPEA(1.9mL，0.0107mol)、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇(0.5g，0.00393mol)，将混合物冷却至0℃。向所得到的混合物中加入EDCI(0.82g，0.00428mol)，在环境温度下搅拌15小时。然后用冰水(100mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取，用水(3x50mL)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机相。干燥(Na2SO4)有机相，蒸发溶剂，得到(1.1g，98％)的[1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮。MS-ESI m/z 341(M+1)。
步骤-H：
[1-(2-氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮：
向[1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(1.1g，0.0035mol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(0.17g)，将混合物在3kg压力下氢化1小时。在硅藻土上滤除催化剂，浓缩滤液，得到[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(0.87g，86％)。MS-ESI m/z315(M+1)。
步骤-I：
3-羟基吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}酰胺：
A)3-羟基吡咯烷-1-羰基氯：
向吡咯烷-3-醇(0.083g，0.955mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)，冷却至0℃。向所得到的混合物中加入三光气(0.127g，0.429mmol)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。
B)在0℃下向[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(0.25g，0.79mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向该反应混合物中缓慢加入化合物A，在环境温度下搅拌3天。蒸发溶剂，通过制备性HPLC纯化残留物，得到175mg(54％)的3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺。MS-ESIm/z 428(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.5(t，1H)，1.9(m，6H)，2.1(m，3H)，3.2(m，2H)，3.5(t，2H)，4.2(m，2H)，4.4(m，1H)，4.5(t，2H)，4.8(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)。
实施例14
4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
Figure A20068005023801291
步骤A-F与上述实施例13所使用的步骤类似。
步骤-G：
[1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮：
在0℃和搅拌下，向1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1g，0.00433mol)的干燥DMF(7.0mL)溶液中加入HOBt(0.876g，0.00649mol)、DIPEA(2.25mL，0.0129mol)、十氢喹啉(0.902g，0.00649mol)。向所得到的混合物中加入EDCI(1.24g，0.00649mol)，在环境温度下搅拌15小时。用冰水(100mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3x50mL)萃取。用水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到[1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮(1.5g，98％)。
步骤-H：
[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮：
向[1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮(1.8g，0.0051mol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物在3kg压力下氢化2小时。在硅藻土上滤除催化剂，浓缩滤液，得到[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮(1.5g，90％)。
步骤-I：
4-羟基哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢喹啉-1-羰基)苯并咪唑-1-基]乙基}酰胺：
A)4-羟基哌啶-1-羰基氯：
在0℃下向哌啶-4-醇(0.074g，0.73mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向所得到的混合物中加入三光气(0.076g，2.1mmol)，并在环境温度下搅拌2小时。
B)在0℃下向[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮(0.2g，0.613mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向反应混合物中缓慢加入化合物A，并在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，通过制备性HPLC纯化残留物，得到4-羟基哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]乙基}酰胺的顺式和反式异构体。
异构体I(12mg)：MS-ESI m/z 454(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30-1.80(m，13H)，2.0(m，3H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.55(t，2H)，3.7(m，3H)，4.5(t，2H)，7.35(d，1H)，7.7(m，2H)，8.25(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝7.73分钟(95％)。
异构体II(8mg)：MS-ESI m/z 454(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.2(m，3H)，1.4(m，8H)，1.7(m，6H)，3.0(m，2H)，3.6(t，2H)，3.7(m，3H)，4.4(t，2H)，7.4(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.7(s，1H)，8.3(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝7.86分钟(94％)。
实施例15
1-{2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20068005023801301
步骤A-F与上述实施例14所使用的步骤类似。
步骤-G：
1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺：
在0℃和搅拌下，向1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.65g，0.0028mol)的干燥DMF(5.0mL)溶液中加入HOBt(0.46g，0.0034mol)、DIPEA(2.5mL，0.014mol)、4-氨基金刚烷-1-醇(0.685g，0.0034mol)。向所得到的混合物中加入EDCI(0.65g，0.0034mol)，在环境温度下搅拌15小时。用冰水(100mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3x50mL)萃取。用水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到(1.0g，93.5％)的1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺.MS-ESI m/z 381(M+1)。
步骤-H：
1-[(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)]-酰胺：
向1-(2-叠氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺(1.0g，0.00263mol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。将反应混合物在3kg压力下氢化1小时。在硅藻土上滤除催化剂，浓缩滤液，得到1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(0.7g，75％)。
步骤-I：
1-{2-[(4-羟基哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺：
在0℃下向1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(0.35g，0.988mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向该反应混合物中缓慢加入4-羟基哌啶-1-羰基氯，并在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，通过制备性HPLC纯化残留物，得到1-{2-[(4-羟基哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺的顺式和反式异构体。
异构体I(0.008g)：MS-ESI m/z 482(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.4(m，3H)，1.6(d，3H)，1.8(m，9H)，2.0(d，2H)，2.2(s，1H)，2.4(s，2H)，2.9(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，4.0(s，1H)，4.5(t，2H)，7.65(d，1H)，7.8(d，1H)，7.95(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝6.59分钟(95％)。
异构体II(0.022g)：MS-ESI m/z 482(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.4(m，3H)，1.5(d，2H)，1.8(m，5H)，1.9(d，2H)，2.1(d，2H)，2.2(brs，1H)，2.3(d，2H)，2.9(m，2H)，3.55(t，2H)，3.7(m，3H)，4.1(s，1H)，4.4(t，2H)，4.6(s，1H)，7.65(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.25(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝6.12分钟(98％)。
实施例16
1-{2-[(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20068005023801321
步骤A-F与上述实施例15所使用的步骤类似。
步骤-I：
A)1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基氯：
在0℃下向硫代吗啉1，1-二氧化物(0.181g，0.00105mol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，0.00191mol)。向反应混合物中加入三光气(0.11g，0.00037mol)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。
B)在0℃下向1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺(0.25g，0.706mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向该反应混合物中缓慢加入化合物A，并在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，通过制备性HPLC纯化残留物，得到1-{2-[(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺的顺式和反式异构体。
异构体I(15mg)：MS-ESI m/z 516(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.5(d，2H)，1.8(d，4H)，1.9(d，2H)，2.1(m，3H)，2.3(s，2H)，2.7(t，4H)，3.6(t，2H)，4.1(s，1H)，4.5(t，2H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)，8.35(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝6.54分钟(98％)。
异构体II(17mg)：MS-ESI m/z 516(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.6(d，2H)，1.8(d，6H)，2.1(d，2H)，2.2(m，1H)，2.4(s，2H)，2.7(t，4H)，3.6(t，2H)，3.7(t，4H)，4.0(s，1H)，4.5(t，2H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝6.84分钟(94％)。
实施例17
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
步骤A-F与上述实施例16所使用的步骤类似。
步骤-I：
在0℃下，向[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮(0.2g，0.636mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向该反应混合物中缓慢加入1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基氯，并在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，通过制备性HPLC纯化残留物，得到1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺(0.007g，2.3％)。MS-ESI m/z 476(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.5(t，1H)，1.8(m，4H)，2.1(br s，3H)，2.8(s，4H)，3.6(t，2H)，3.8(s，4H)，4.2(m，2H)，4.5(t，2H)，4.7(s，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M)：tr＝6.24分钟(97％)。
[00441]使用与上述实施例13-17所述类似的方法，合成下列化合物：
Figure A20068005023801342
Figure A20068005023801351
Figure A20068005023801361
Figure A20068005023801371
[00442]药理学方法
[00443]11βHSD1酶分析
[00444]材料
[00445]3H-可的松和抗-兔I g包衣的闪烁亲近测定(SPA)珠是从Amersham Pharmacia Biotech购买的，β-NADPH是来自Sigma，兔抗-氢化可的松抗体是来自Fitzgerald。使用h-11βHSD1转换的酵母的提取物(Hult等人，FEBS Lett.，441，25(1998))作为酶的来源。将受试化合物溶解于DMSO(10mM)。在包含50mM TRIS-HCl(Sigma Chemical Co)，4mM EDTA(Sigma Chemical Co)，0.1％BSA(Sigma Chemical Co)，0.01％Tween-20(Sigma Chemical Co)和0.005％杆菌肽(Novo Nordisk A/S)，pH＝7.4的缓冲液中进行所有的稀释。Optiplate 96孔板是由Packard提供的。在TopCount NXT，Packard上测定与SPA珠结合的3H-氢化可的松的量。
[00446]方法
[00447]将h-11βHSD1、120nM3H-可的松、4mM β-NADPH、抗体(1∶200)、受试化合物的系列稀释液和SPA颗粒(2mg/孔)加入到孔中。通过加入不同的组分来引发反应，在30℃下振荡60分钟以进行反应。加入10倍过量的停止缓冲液停止反应，所述停止缓冲液包含500μM甘珀酸和1μM可的松。用GraphPad Prism软件分析数据。

Claims (33)

1.式I的化合物：
其中：
X选自CR5和氮；
R1选自C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
可替代地，R1和R2独立地是
Figure A2006800502380002C2
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
可替代地，是或
Figure A2006800502380003C3
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
R7选自C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代和氰基；
R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
R23选自H和C1-C6烷基；
n选自0，1和2；
Y选自O和S；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
X选自CR5和氮；
R1选自C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；
R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；
可替代地，R1和R2独立地是
环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；
环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
可替代地，
Figure A2006800502380006C2
是
Figure A2006800502380006C3
或
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A2006800502380007C1
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；
R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；
R7选自C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代和氰基；
R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；
可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；
R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；
R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；
R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；
R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；
R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；
R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；
可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；
R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；
R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；
R23选自H和C1-C6烷基；
n选自0，1和2；
Y选自O和S；
条件是当X是CR5时，那么R6是-C(＝O)R13其中R13是OH；
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
3.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式IA：
Figure A2006800502380010C1
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式IB：
5.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式IC：
Figure A2006800502380010C3
6.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式ID：
7.根据权利要求1的化合物，其中R6选自-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19或-C(＝NR15)NR15。
8.根据权利要求1的化合物，其中R6选自-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、或-N(R23)C(＝Y)NR18R19。
9.根据权利要求1的化合物，其中R6选自-N(R23)C(＝Y)NR18R19。
10.根据权利要求1的化合物，其中Y是氧(O)。
11.根据权利要求1的化合物，其中环A选自：
Figure A2006800502380011C1
环A被0-2个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代、氰基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19和C1-C6烷氧基的基团取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中环A是
Figure A2006800502380011C2
13.根据权利要求11的化合物，其中环A是
Figure A2006800502380011C3
14.根据权利要求11的化合物，其中环A是
Figure A2006800502380012C1
15.根据权利要求11的化合物，其中环A是
16.根据权利要求11的化合物，其中环A是
Figure A2006800502380012C3
17.根据权利要求11的化合物，其中环A是
Figure A2006800502380012C4
18.根据权利要求1的化合物，其中
Figure A2006800502380012C5
是
Figure A2006800502380012C6
或
Figure A2006800502380012C7
其中Rx选自氢和C1-C6烷基；
Figure A2006800502380012C8
被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；
19.一种化合物，选自下列的组：
呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
2-甲氧基-N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-异烟酰胺
N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-乙酰胺
{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
异噁唑-5-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-苯酰胺
3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙烷羧酸乙基酯
2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙烷羧酸
3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙烷羧酸乙基酯
3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸
2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-环丙烷羧酸
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁基酯
[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酸
1-吗啉-4-基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮
1-吗啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酮
2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸甲基酯
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丁酸甲基酯
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丁酸
2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯
4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯
3-[5-(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸
5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸
N-甲氧基-N-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
N-羟基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
N-(1H-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺
{1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
{1-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
20.一种化合物，选自下列的组：
[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
反式-1-(2-甲磺酰基-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
顺式-1-(2-甲磺酰基-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮
1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮
(八氢-喹啉-1-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮
反式-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
顺式-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1-{2-[(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
顺式-1-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
反式-1-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
顺式-吗啉-4-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
反式-吗啉-4-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
顺式-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
反式-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
内-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
外-4-羟基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯并-咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
1-{2-[(4-羟基-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
1-{2-[(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
吗啉-4-羧酸{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺
顺式-1-{2-[5-(5-羟基-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
反式-1-{2-[5-(5-羟基-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
1-{2-[5-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基-氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸
或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。
21.根据权利要求1-20任一项的化合物，它是用于治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性是有利的障碍、病症或疾病的药剂。
22.根据权利要求21的化合物，其中所述障碍、病症和疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
23.根据权利要求21的化合物，其中所述障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
24.一种药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-20任一项的化合物和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
25.根据权利要求24的药物组合物，其适合口服、鼻、颊、经皮、肺、或胃肠外施用。
26.权利要求1-20任一项的化合物在制备治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性是有利的障碍、病症或疾病的药物组合物中的应用。
27.权利要求26的应用，其中所述障碍、病症和疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
28.权利要求26的应用，其中障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
29.根据权利要求26-28任一项的应用，其中该药物组合物适合选自口服、鼻、颊、经皮、肺、和胃肠外的施用途径。
30.一种治疗其中调节或抑制11βHSD1的活性是有利的障碍、病症或疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的根据权利要求1-20任一项的化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述障碍、病症和疾病受到细胞内糖皮质激素水平的影响。
32.权利要求30的方法，其中所述障碍、病症或疾病选自代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂障碍、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖损害(IFG)、IGT向2型糖尿病的发展、代谢综合征向2型糖尿病的发展、糖尿病晚期并发症、神经变性和精神病学障碍、和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的副作用。
33.根据权利要求30-32任一项的方法，其中施用是通过选自口服、鼻、颊、经皮、肺、和胃肠外的途径。
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