JP5519526B2 - 4−(4−シアノ−2−チオアリール)ジヒドロピリミジノンおよびその使用 - Google Patents
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Description
AおよびEは、両方ともC−R7を表すか、または二つの環員AおよびEの一つは、Nを表し、そして他の一つは、C−R7を表し
[ここで、R7は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す]、
Zは、OまたはSを表し、
nは、数0、1または2を表し、
R1は、(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または5個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、
または(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリール
[ここで、表記の(C3−C6)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素、フッ素または塩素を表し、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−R8、−C(=O)−O−R8、−C(=O)−NH2または−C(=O)−NH−R8の基
{式中、
R8は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、この部分の(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、それぞれの場合、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルの場合は、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表す}
を表し、
R4は、メチルまたはエチルを表すか、
または
R3およびR4は、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表す}
の縮合基を形成し、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
[ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]
を表すか、
または
R5は、式−C(=O)−O−R10、−L1−C(=O)−O−R11、−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−SO2−NR12R13、−L2−C(=O)−NR14−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
〈式中、
L1は、(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
L2は、結合または(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
R10は、(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表し、
R12およびR13は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4員ないし6員のヘテロシクリル
{ここで、この部分の(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルの場合は、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
そして
(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクリルは、更に、同一または相異なる2個までの(C1−C4)−アルキルラジカルによって置換されていてもよい[この部分の(C1−C4)−アルキルラジカルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい]}
を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、O、S、SOおよびSO2から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクリルおよび5員または6員のヘテロアリールから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい]を形成し、
R14は水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして
R15は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリール[ここで、(C1−C6)−アルキルは、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し〉
を表し、
そして
R6は水素、フッ素または塩素を表す》
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在し得る場合は、この発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
本発明では(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、それぞれ、1〜6および1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルラジカルを表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルラジカルが好ましい。好ましい言及し得る実例は次のものがある:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシル。
AおよびEは、両方ともC−R7を表すか、または二つの環員AおよびEの一つは、Nを表し、そして他の一つは、C−R7を表し
[ここで、R7は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す]、
Zは、OまたはSを表し、
nは、数0、1または2を表し、
R1は、(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表すか、
または(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル
[ここで、表記の(C3−C6)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素、フッ素または塩素を表し、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−R8、−C(=O)−O−R8、−C(=O)−NH2または−C(=O)−NH−R8の基
{式中、
R8は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、この部分の(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルにおいて、各場合で、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表す}
を表し、
R4は、メチルまたはエチルを表すか、
または
R3およびR4は、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表す}の縮合基を形成し、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
[ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]
を表すか、
または
R5は、式−C(=O)−O−R10、−L1−C(=O)−O−R11、−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−SO2−NR12R13、−L2−C(=O)−NR14−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
〈式中、
L1は、(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
L2は、結合または(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
R10は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R12およびR13は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4員ないし6員のヘテロシクリル[ここで、この部分の(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、O、S、SOおよびSO2から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、または(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を形成し、
R14は水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして
R15は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリール[ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す〉
を表し、
そして
R6は水素、フッ素または塩素を表す、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の化合物を包含する。
AおよびEは、両方ともCHを表し、
そして
R2は水素を表す、
式(I)の化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。
Zは0を表し、
式(I)の化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が優先される。
AおよびEは、両方ともCHを表し、
Zは、Oを表し、
nは、数0または2を表し、
R1は、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、またはC3−C6−シクロアルキル、フェニルまたは5員のヘテロアリール
[ここで表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素を表し、
R3は、シアノ、アセチルまたは(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルを表し、
R4は、メチルを表すか、
または
R3およびR4は、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表す}
の縮合基を形成し、
R5は、水素または(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、シアノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい]を表すか、または
式−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−C(=O)−NH−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
{式中、
L2は、結合、−CH2−、−CH2CH2−または−CH(CH3)−を表し、
R12は、水素または(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R13は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、OおよびSから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、4員ないし6員のヘテロシクリルまたは5員または6員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい]を形成し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
そして
フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す}
を表し、
そして
R6は、水素またはフッ素を表す、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に好ましい。
AおよびEは、両方ともCHを表し、
Zは、Oを表し、
nは、数0または2を表し、
R1は、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表すか、
または
(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル[ここで表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素を表し、
R3は、シアノまたはアセチルを表し、
R4は、メチルを表すか、
または
R3およびR4は、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表す}
の縮合基を形成し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル
または式−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−C(=O)−NH−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
{式中、
L2は、結合、−CH2−、−CH2CH2−または−CH(CH3)−を表し、
R12は、水素または(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R13は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、OおよびSから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはオキソによって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、または(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を形成し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル
[ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す}
を表し、
そして
R6は、水素またはフッ素を表す、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を包含する。
AおよびEは、両方ともCHを表し、
Zは、Oを表し、
nは、数2を表し、
R1は、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素を表し、
R3は、シアノまたは(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルを表し、
R4は、メチルを表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル
または式−L2−C(=O)−NH−R13または−SO2−R15の基
{式中、
L2は、結合または−CH2−を表し、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシ、または(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す}
を表し、
そして
R6は、水素を表す、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が殊に好ましい。
AおよびEは、両方ともCHを表し、
Zは、Oを表し、
nは、数2を表し、
R1は、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素を表し、
R3は、シアノを表し、
R4は、メチルを表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−CH2−C(=O)−NH−R13または−SO2−R15の基
{式中、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキル[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表す}を表し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、
そして
R6は、水素を表す、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が更に殊に好ましい。
上記に言及されている二つまたはそれより多い好ましい範囲の組み合わせが一層特に優先される。
の化合物を、
式(III):
および
式(IV)
の化合物を生じさせ、
存在下で、式(V):
R5A−X (V)
(式中、R5Aは、上記に与えられているR5の意味を有するが、水素を表さない、
そして、
Xは、例えば、ハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートなどの脱離基を表す)
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式(I−B):
の化合物を生じさせ、
そして、必要に応じて、この方法で得られた式(I−A)または(I−B)の化合物を当技術分野の当業者に知られている方法によって、そのエンチオマーおよび/またはジアスレテオマーに分離し、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸でその溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物に変換させること、
を特徴とする方法である。
例えば、酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸、またはポリリン酸、リン酸トリエチルエステル、ポリリン酸エチルエステル、五酸化リン、または無水プロパンホスホン酸のようなリン酸またはホスホン酸無水物またはエステルが含まれる。リン酸トリエチルエステルを五酸化リンと組み合わせて用いることが優先される。この酸は、通例、化合物(III)1molを基準として0.25mol〜100molの量で使用される。
の縮合基を形成する、式(I)の本発明による化合物は、また、式(I−C):
そして
R8Aは、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す]
の化合物を、不活性溶媒中で、ブロム化することによって、式(VI):
の化合物を生ぜしめ、
R9−NH2 (VII)
[式中、R9は、上記に与えられている意味を有する]
の化合物と環化せしめて、式(I−D):
の化合物を生ぜしめることによって製造でき、
必要に応じて、次に、上記に述べられているように、これに式(V)の化合物を加えて、
式(I−E):
の化合物に変換する。
式(II)の化合物の代わりに、式(II−A):
A、EおよびR2は、上記で与えられている意味を有し、
そして
Yは、交換可能な基、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロまたはアミノなどを表す]
の化合物を最初に用い、次いでラジカルYの代わりにジヒドロピリミジノンの段階でアリール頭部基のオルト−チオ置換基R1−S(O)n−を導入すること(これは、化合物(I−A)または(I−B)に相当する)[下記の反応スキーム10参照]が合成的に好都合であり得る。式(II−A)のいくつかの化合物は、同様に文献から知られているか、または文献から知られている方法に準じて製造することができる。
方法1(GC−MS):
機器:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35,15m×200μm×0.33μm;一定のへリウム流量:0.88ml/分;オーブン:70℃;注入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
機器:DAD検出付きHP1100;カラム:Kromasil 100 RP-18,60mm×2.1mm,3.5μm;移動相A:5mlのHClO4(70%強度)/水(l)、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分 2%B→0.5分 2%B→4.5分 90%B→9.0分 90%B→9.2分 2%B→10分 2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
機器:DAD検出付きHP1100;カラム:Kromasil 100 RP-18,60mm×2.1mm,3.5μm;移動相A:5mlのHClO4(70%強度)/水(l)、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分 2%B→0.5分 2%B→4.5分 90%B→6.5分 90%B→6.7分 2%B→7.5分 2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
機器:Waters UPLC Acquity付きMicromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→0.1分 90%A→1.5分 10%A→2.2分 10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS機器タイプ:Micromass ZQ;HPLC機器タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→0.1分 90%A→3.0分 5%A→4.0分 5%A→4.01分 90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS機器タイプ:Micromass ZQ;HPLC機器タイプ:HP 1100 Series;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.0mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS機器:Waters ZQ 2000;HPLC機器:Agilent 1100,2−カラムシステム;オートサンプラー:HTC PAL;カラム:YMC-ODS-AQ,50mm×4.6mm,3.0μm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分 95%A→1.8分 25%A→1.9分 10%A→2.0分 5%A→3.2分 5%A→3.21分 100%A→3.35分 100%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
MS機器タイプ:Waters ZQ; HPLC機器タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18,100mm×3mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→2分 65%A→4.5分 5%A→6分 5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度ギ酸;グラジエント:0.0分 90%A→1.2分 5%A→2.0分 5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
機器:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;グラジエント:0.0分 100%A→3.0分 10%A→4.0分 10%A→4.01分 100%A(流速2.5ml/分)→5.00分 100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
この反応は、アルゴン下で行われた。3−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(3000mg、22.2mmol)およびナトリウムメタンチオラート(1572mg、20.2mmol)を、最初にDMF(30ml)中に加え、炭酸カリウム(6973mg、50.5mmol)を加え、そしてこの混合物を還流下で終夜撹拌した。次いでこの反応物を濃縮し、この残渣をメチレンクロライド/メタノール(10:1)中に懸濁し、そして不溶性の炭酸カリウムをろ別した。このろ液を再度濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)。これによって2.51g(理論上の64%)の所望の化合物が生じた。
この反応は、次亜塩素酸ナトリウム溶液を充填したウォッシャーを使用して行われた。3−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(200g、1479.9mmol)を、最初にDMF(1.5l)中に加え、そして40℃に暖め、そしてナトリウムメタンチオラートを(全体で126.8g、1627.9mmol)少しずつ(一回当たり約25g)を加えた。添加の間、温度は100℃に上昇した。この反応混合物を、最初に175℃の浴温度で1.5時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を水(7.5l)中に注ぎ、酢酸エチルで2回(それぞれ1875ml)抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液(1875ml)で洗浄し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した(移動相:石油エーテル/酢酸エチル 95:5、約30l)。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして高真空下で乾燥すると、172gの所望の化合物が生じた(理論上の71%)。
GC-MS(方法1): Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 163.0 (100) [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H)。
4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(14 050mg、80.1mmol;実施例1A)を、ジクロロメタン(700ml)中に溶解し、0℃に冷却し、そして3−クロロ過安息香酸(50 923mg、206.6mmol)をゆっくり加えた。次いでこの混合物を、最初に0℃で40分間、次いで室温で終夜撹拌した。析出した3−クロロ安息香酸をろ別し、ろ液を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1、1:2)によって精製した。これによって13.65g(理論上の81%)の所望の化合物が生じた。
3−クロロ過安息香酸(2501g、10 144.4mmol)を、27.2lのジクロロメタン中に溶解し、10℃に冷却し、そして4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(552g、3381.5mmol;実施例1A)を、少しずつ加えた。添加終了後、この混合物を室温で5時間撹拌した。析出した3−クロロ安息香酸を吸引ろ別し、そしてこの固形物をジクロロメタン(3l)で洗浄した。ろ液を集め、1N水酸化ナトリウム水溶液(15l)を加えて撹拌し、この混合物をろ過し、そして有機相を分離した。後者を、更に1回、1N水酸化ナトリウム水溶液(15l)で撹拌し、水酸化ナトリウム溶液から分離し、乾燥しそしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この残渣をジエチルエーテル(4l)中に懸濁し、10分間攪拌し、次いでろ過した。この固形物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空のもとで乾燥した。これによって613g(理論上の93%)の所望の化合物が生じた。
GC-MS (方法1): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 195.0 (100) [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H)。
この反応は、アルゴン下で行われた。140℃で、4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(13000mg、66.6mmol;実施例2A)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(10 315mg、86.6mmol)を、DMF(200ml)中で14時間撹拌した。次いでこの反応を完了させるために、更に1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(3967mg、33.3mmol)を加え、そしてこの混合物を140℃で更に24時間撹拌した。次いでDMFをロータリーエバポレーターで除去し、この残渣は、更に精製することなく次の工程で反応させた。
この反応はアルゴン下で行われた。4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(612g、3134.6mmol;実施例2A)を、最初にDMF(6.12l)中に入れ、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(859g、7209.5mmol)を加え、この混合物を140℃で7時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、35lの10%強度塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして、それぞれの場合酢酸エチル10lで2回抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液(5l)で洗浄し、乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてこの残渣を高真空のもとで終夜乾燥した。これによって1098g(理論上の98%)の所望の化合物が生じた。
GC-MS (方法 1): Rt = 8.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 250.0 (10) [M]+。
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(16666mg、66.6mmol;実施例3A)を、最初に水/THF(1:1、500ml)中に入れ、過よう素酸ナトリウム(42 722mg、199.7mmol)を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固形物を、ろ別し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製した。これによって所望の化合物が生じた(4.6g(理論上の33%))。
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(1098g、3070.5mmol;実施例3A)を、最初にTHF/水(1:1、13.8l)中に入れ、過よう素酸ナトリウム(1970g、9211.4mmol)を加え、そしてこの混合物を、室温で1時間撹拌した。析出した固形物を、吸引ろ別し、酢酸エチル(17l)で洗浄した。水(17l)を収集したろ液に加え、そして抽出後、水相を除去した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(8.5l)および飽和塩化ナトリウム溶液(8.5l)で洗浄し、次いで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル 9:1、60l)によって精製した。生成物フラクションを濃縮し、この残渣を石油エーテル中に懸濁し、次いで吸引ろ別し、そして固形物を高真空のもとで終夜乾燥した。これによって所望の化合物が生じた(436g(理論上の65%)。
GC-MS (方法 1): Rt = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.63 (s, 1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100) [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.64 (br. s, 1H)。
4−ニトロフェニル (6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラート
HPLC (方法3): Rt = 4.92 分 (94%); MS (ESIpos): m/z (%) = 626.3 (18) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78-8.22 (m, 5H), 8.24 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H)。
(rac)−2,3−ジブロモプロピル 6−(ブロモメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法6): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 759.8 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 714.9 (90), 758.0 (100) [M-H]-。
GC-MS(方法1): Rt = 3.63 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 149.0 (48) [M]+, 150.0 (5) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (s, 1H)。
GC-MS (方法1): Rt = 5.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 177.0 (100) [M]+, 178.0 (11) [M+H]+。
(rac)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法4): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 448.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.3 (100) [M-H]-。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
HPLC (方法2): Rt = 4.15 分.
MS (DCI / NH3): m/z = 448.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 5.80 (d, 1H), 7.62-7.83 (m, 7H), 8.02 (d, 1H)。
旋光度:[α]20 Na=+14.0°(c=0.210(DMF中))。
tert−ブチル [(3R)−1−{[(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]カルバマート
HPLC (方法2): Rt = 4.90 分.
MS (ESIpos): m/z (%) = 709.1 (35) [M+Na]+。
(rac)−エチル 6−(ブロモメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
HPLC (方法2): Rt = 4.73 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 586 (57), 588 (62) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (t, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.94-4.09 (q, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 4H), 8.07 (br. s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)。
2,3−ジブロモプロピル (4S)−6−(ブロモメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 773.7 (100) [M+H]+。
GC-MS (方法1): Rt = 5.49 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 206.1 (100) [M-H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.46 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (m, 1H)。
MS (DCI / NH3): m/z = 266.1 [M+NH3]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.10 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H)。
LC-MS (方法4): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 208.0 (100), 282.1 (20) [M+H]+。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 282.0 (15) [M+H]+, 299.1 (100) [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 1.50 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.25 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.65 (q, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 10.60 (s, 1H)。
(rac)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法5): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 494.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.21 (br. d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 12.65 (br. s, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.00 (t, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.90 (m, 1H)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H)。
MS (DCI / NH3): m/z = 257.1 [M+NH4]+。
(rac)−4−[4−シアノ−2−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法6): Rt = 2.04 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 510.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 508.1 (100) [M-H]-。
(rac)−4−{2−[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)スルホニル]−4−シアノフェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法6): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 623.2 (100) [M+H]+。
(rac)−4−{2−[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)スルホニル]−4−シアノフェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法6): Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 605.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 560.2 (100), 603.3 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 6H), 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.63 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 240.3 (100), 296.3 (40) [M+H]+。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 296.1 (25) [M+H]+, 313.1 (100) [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 6H), 3.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 10.60 (s, 1H)。
(rac)−4−{4−シアノ−2−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法5): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 508.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 506.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (dd, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.75 (m, 2H)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 330.2 (90) [M+H]+。
LC-MS (方法6): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 272.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.65 (s, 1H)。
(rac)−4−{4−シアノ−2−[フェニルスルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法6): Rt = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 542.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 540.2 (80) [M-H]-。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法5): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 540.1 (100), 558.1 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 556.2 (10) [M-H]-。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
LC-MS (方法5): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 494.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 3H), 7.90 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.75 (br. s, 1H)。
(rac)−アリル 4−(4−シアノ−2−ニトロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法8): Rt = 3.70 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 487.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 6.00 (d, 1H), 7.65-7.90 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 12.5 (br. s, 1H)。
MS (ESIpos): m/z (%) = 446.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 6H), 8.35 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H)。
LC-MS (方法4): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 442.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 440.2 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 5H), 8.35 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H)。
LC-MS(方法9): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 412.3 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 410.3 (100) [M-H]-。
5−シアノ−2−{(4S)−5−シアノ−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゼンスルホニルクロリド
LC-MS (方法4): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 495.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.75-8.00 (m, 6H), 8.10 (s, 1H)。
5−シアノ−2−{(4S)−5−シアノ−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
LC-MS (方法9): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.2 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 459.2 (100) [M-H]-。
(4S)−4−(4−シアノ−2−スルファニルフェニル)−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 429.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 427.0 (40) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.60-7.90 (m, 7H), 8.00 (s, 1H).
実施例1
(rac)−4−{5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 478.2 (100) [M+H]+, 495.2 (28) [M+NH4]+。
HPLC (方法2): Rt = 4.38 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.68-7.86 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.38 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
旋光度:[α]20 Na=+18.7°(c=0.56(DMF中))。
アリル (rac)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H)。
アリル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法5): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 475.2 (100), 518.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法 6): Rt = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 434.1 (100), 477 (40) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
この反応はアルゴン下で行われた。(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド(560mg、1.17mmol;実施例5)を、最初に乾燥THF(35ml)中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド(バージェス試薬;1115mg、4.68mmol、4当量)を加え、そしてこの混合物を室温で撹拌した。90分後、HPLC管理下で完全な変換を示した。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を分取HPLC(カラム:Gromsil C-18 10μm;移動相:アセトニトリル/水+0.1%TFA 10:90→90:10)によって精製した。この表題化合物が無色非晶質固形物として得られた(470mg、理論上の87%)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド(10.4g、21.7mmol;実施例5)を、トリエチルアミン(5.63g、55.6mmol)と一緒に、乾燥THF(50ml)中に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物(11.69g、55.6mmol)を、わずかな発熱(最高35℃まで)を伴って滴下した。15分撹拌後、この反応は完全に進行した(HPLCによってモニタリング)。飽和重炭酸ナトリウム溶液(250ml)を滴下し、この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、30gのシリカゲルを加え、そしてこの混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルにこのように吸着される粗生成物を、更に500gのシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル 2:1)。これによってこの表題化合物が6.46g(理論上の65%)生じた。
融点:258−259℃
旋光度:[α]20 Na=−222.0°(c=0.48(DMF中))。
LC-MS (方法6): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 352.3 (70), 416.1 (100), 459.2 (70) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H)。
tert−ブチル [(6R)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセタート
LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.1 (100); MS (ESIneg): m/z (%) = 573.4 (100) [M-H]-。
(方法A)
4−ニトロフェニル (6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例6A、1当量)を、アセトニトリル中に溶解し、そしてしかるべきアミン(3当量)を撹拌しながら加えた。この反応が、完了した(HPLCによってモニタリング)後、この反応混合物を分取HPLC(カラム:Kromasil C18、125mm×20mm、5μm、100Å;移動相A:水(0.01%ギ酸を含む)、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分 10%B→2分 10%B→9分 90%B→12分 90%B→12.1分 10%B→15分10%B;流速:0.35ml/分;UV検出:254nm)によって直接精製した。生成物フラクションを集め、そして減圧下で濃縮した。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法3): Rt = 4.27 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 578.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.20-3.57 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 4.70 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90-9.02 (br. s, 1H)。
(6S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法 2): Rt = 4.24 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 561.3 (100) [M+H]+, 583.2 (50) [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (dd, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.72-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.14 (br. s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法 2): Rt = 4.39 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 548.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.03-3.45 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74-8.22 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.94 (br. s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−N−モルホリン−4−イル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法 3): Rt = 4.49 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 589.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.53-2.72 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.74-8.21 (m, 5H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N’,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボヒドラジド
HPLC (方法3): Rt = 4.23 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 607.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (t, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.74-8.37 (m, 6H), 8.44 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法2): Rt = 4.65 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 576.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.98 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.98 (br. s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法 2): Rt = 4.39 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 592.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法3): Rt = 4.83 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 544.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.28-0.65 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.74-8.19 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法3): Rt = 4.55 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 622.3 (70) [M+H]+, 639.3 (38) [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (s, 3H), 1.92-2.37 (m, 2H), 2.90-3.35 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.72-8.18 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.13 (br. s, 1H)。
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC (方法3): Rt = 4.72 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 562.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.21 分。
MS (DCI / NH3): m/z = 574 [M+H]+, 591.3 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 2.86-3.36 (m, 2H), 3.44-3.72 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.87 および 5.08 (いずれの場合にもd, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.73-8.43 (m, 7H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.21 分。
MS (ESI): m/z (%) = ESI+ 574.2 (10) [M+H]+。 ESI− 618.1 (100) [M-H+HCOOH]−。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.63-1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.34-3.84 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.17 および 4.26 (いずれの場合にも br. s, 1H), 4.86 および 4.91 (いずれの場合にも br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.73-8.25 (m, 6H), 8.34-8.41 (m, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法3): Rt = 4.18 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 617.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 3H), 2.03-2.73 (m, 4H), 2.94-3.87 (m, 11H, 3.47で t , 3.51で s を含む), 4.41 (br. s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91-8.52 (m, 7H)。
2−[(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
LC-MS (方法4): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 352.1 (100), 415.9 (70), 517.0 (50) [M-H]-。
2−[(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド
LC-MS (方法 4): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 501.1 (70), 518.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 516.7 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.15 (br. d, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65-8.05 (m, 4H), 8.40 (m, 3H)。
2−[(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
LC-MS (方法6): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 562.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 5H), 8.30-8.45 (m, 3H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法 6): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 630.2 (100) [M+H]+。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−3−[2−オキソ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法6): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 601.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20-3.65 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 5H), 8.30-8.45 (m, 3H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{2−[4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法6): Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 602.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 4H), 8.30-8.45 (m, 3H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 539.0 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 353.3 (100), 415.9 (50), 457.2 (80), 535.6 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.80 (s, 3H), 約3.40 (2s, 6H), 7.30 (s, 1H), 7.75-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 567.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 565.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−2 オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 685.0 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 457.5 (100), 683.6 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.35-8.40 (m, 11H), 8.60 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−((クロロメチル)スルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 573.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 571.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80-8.35 (m, 6H), 8.60 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(エチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 553.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (50), 551.2 (90) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(シクロプロピルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 565.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (80), 563.2 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (br. m, 1H), 0.85 (br. m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.75-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
この反応はアルゴン下で行われた。(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(75mg、163μmol;実施例6)を、最初にTHF(2ml)中に加え、そして水素化ナトリウム(60%(鉱油中);9.2mg、228μmol)を加えた。20分撹拌の後、ヨードメタン(32.4mg、14.2μl、228μmol)を加え、そしてこの混合物を室温で更に120分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取HPLC(カラム:Kromasil-100A,C-18 5μm;移動相:アセトニトリル/水+0.1%TFA 10:90→80:20)によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた(18mg、理論上の23%)。
この反応はアルゴン下で行われた。(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(460.4mg、1mmol;実施例6)を、最初に無水THF(10ml)中に加え、そしてTHF(1ml;1当量)中のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M溶液)(LiHMDS)を−78℃で加えた。20分間撹拌後、ヨードメタン(710mg;5当量)を加え、そしてこの混合物を−78℃から室温に徐々に暖めながら60時間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取HPLC(カラム:Gromsil,C-18 10μm;移動相:アセトニトリル/水+0.1%TFA 10:90→90:10)によって直接精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた(454mg、理論上の96%)。
5−シアノ−2−{(4S)−5−シアノ−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(150mg、65μmol;純度約21%)を、耐圧ガラス管中、アルゴン下でDMF(1ml)中に懸濁した。分子篩(4Å、20mg)およびメチルヨージド(82μl、1.3mmol;20当量)を加えた。この密封した管を115℃で、15時間加熱した。次いでこの反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取HPLCによって精製した(Gromsil C18カラム;移動相:アセトニトリル/水+0.1%TFA)。凍結乾燥すると、この表題化合物が固形物として生じた(29.4mg、理論上の95%)。
LC-MS (方法4): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 473.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.65-8.40 (m, 6H), 8.45 (s, 1H)。
(rac)−4−{6−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4 d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 1.61 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 489.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H)。
4−{(4S)−6−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.2 (70), 489.2 (100) [M-H]-。
4−{(4S)−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 569.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 568.4 (100) [M-H]-。
(rac)−2−{4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}アセトアミド
LC-MS (方法5): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 548.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 546.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.35 (s, 1H) [メチル基は、溶媒ピークによって不明瞭である]。
(rac)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法5): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 578.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 489.2 (100), 576 (70) [M-H]-。
アリル (rac)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 486.2 (65) [M-H]-。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法4): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 447.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 445.3 (100) [M-H]-。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC(方法3): Rt= 4.61 分.
MS (DCI / NH3): m/z = 429.1 [M+H]+, 446.1 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.67-7.89 (m, 7H), 8.28 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルフィニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(実施例41;55mg、0.13mmol)を、エタノール(5.5ml)中に溶解し、メチルトリオキソレニウム(3.20mg、0.013mmol)および過酸化水素(16.0mg、0.14mmol)を加えた。この反応混合物を室温で60分撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取HPLCによって精製した。これによって27mg(理論上の47%)の標的化合物がジアステレオマーの混合物として生じた。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(3.00g、7.00mmol;実施例41)を、最初にメタノール/水(5:1、約60ml)中に加え、過よう素酸ナトリウム(2.85g、13.30mmol;1.9当量)を加え、そしてこの混合物を30℃で16時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(4×75ml)で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント シクロヘキサン→酢酸エチル)に処した。これによって無色固形物(1.6g、理論上の51%)が生じた。
LC-MS (方法4): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 445.0 (100) [M+H]+。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(S)−メチルスルフィニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
および
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(R)−メチルスルフィニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(ジアステレオマーの分離)
収量:20mg
Rt=4.71分、ee>99.0%
LC-MS (方法6): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 445.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 442.9 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)。
収量:7mg
Rt=6.04分、ee>99.0%
LC-MS (方法6): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 445.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 442.9 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 5.97 (br. s, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 7.31-7.50 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (s, 1H)。
(rac)−4−{2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法2): Rt = 3.89 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 476.9 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.53 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.70-7.86 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
(rac)−4−{6−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法2): Rt = 3.79 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 521.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.42 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.93 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
(rac)−4−{6−シクロプロピル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.24 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 516.9 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 0.48-0.60 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
(rac)−4−{6−エチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法 2): Rt = 4.20 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 505.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 0.94 (t, 3H), 3.11-3.26 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
4−{(4S)−6−エチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.20 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 505.1 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H), 3.10-3.27 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
旋光度:[α]20 Na=−107°(c=0.230(アセトン中))。
(rac)−N−(2−{4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,7−ヘキサヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}エチル)アセトアミド
HPLC (方法2): Rt = 3.78 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 562.1 (25) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.66 (s, 3H), 2.97-3.24 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
(rac)−1−(2−{4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,7−ヘキサヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}エチル)ウレア
HPLC (方法2): Rt = 3.69 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 563.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 2.90-3.24 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.85 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.20 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 560 [M+H]+, 577.2 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 3H), 3.38-3.61 (m, 4H), 3.79-4.08 (m, 2H), 4.22-4.45 (m, 2H), 5.74 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.74-7.90 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 8.36-8.43 (m, 2H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.31 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 574.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61-1.93 (m, 5H), 2.87-3.26 (m, 2H), 3.42-3.84 (m, 5H), 4.13-4.29 (m, 1H), 4.83-5.10 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.73-7.90 (m, 3H), 7.98-8.42 (m, 4H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(3R)−3−メトキシピペリジン−1−イル]カルボニル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.70 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 602.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15-1.94 (m, 7H), 2.63-4.24 (m, 11H), 6.76-6.88 (m, 1H), 7.38-8.55 (m, 7H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.31 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 588 [M+H]+, 605.2 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78-1.92 (m, 7H), 2.24-5.00 (m, 9H), 6.75-6.87 (m, 1H), 7.72-8.07 (m, 4H), 8.18-8.52 (m, 3H)。
(4S)−3−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]カルボニル−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
HPLC (方法2): Rt = 4.17 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 587.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.84 (m, 7H), 2.03-2.35 (m, 2H), 2.74-2.90 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.74-4.05 (m, 1H), 6.67 (br. s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.73-8.06 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)。
(方法B)
0.1mmolのしかるべきアミンを、0.2mlのアセトニトリル中に溶解し、そして25.8mg(0.2mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび62.5mg(0.1mmol)の4−ニトロフェニル (6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例6A)を、0.6mlのアセトニトリルに溶解して加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでアセトニトリルを真空遠心で蒸発させた。この粗生成物を0.5mlのDMSO中に溶解し、そして分取HPLC/MS(方法7)によって精製した。
アルゴン下で、35.4mg(0.077mmol)の(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(実施例6)を、0.4mlのTHF中に溶解し、4.6mg(0.192mmol)の水素化ナトリウムを0℃で加え、そしてこの混合物を室温で20分間撹拌した。次いで0.2mlのTHF中のしかるべきスルホニルクロリドの溶液(0.0924mmol)を加え、そしてこの混合物を室温で更に30分間撹拌した。次いで50mg(0.93mmol)の塩化アンモニウムを加え、そしてこのTHFを真空遠心で蒸発させた。この粗生成物を0.5mlのDMSO中に入れ、ろ過し、そしてろ液を分取HPLC/MS(方法7)によって精製した。
(rac)−エチル 4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
HPLC (方法2): Rt = 4.56 分。
MS (DCI / NH3): m/z = 508.1 [M+H]+, 525 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.89-4.02 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.68-7.90 (m, 4H), 8.09 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)。
(4S)−3−(シアノメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法 6): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.20 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.70-8.50 (m, 7H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法10): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 562.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.1 (100), 560.2 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.70-8.70 (m, 9H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1,3−ビス[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 605.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.70-8.70 (m, 7H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 615.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.65 (s, 1H)。
ベンジル 5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラート
LC-MS (方法 9): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 595 (10) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (100), 593.4 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.05 (br. s, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル トリフルオロアセタート
LC-MS (方法5): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 560.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 558.3 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.10 (br. m, 6H), 3.30 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.70-8.40 (m, 6H), 8.51 (s, 1H), 9.10 (br. s, 1H)。
アリル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法5): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 532.1 (100) [M-H]-。
4−(4S)−3,6−ジメチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (2s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (br. s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (m, 1H)。
アリル (rac)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.35 (s, 1H)。
(rac)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法5): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 493.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 448.1 (100), 491.1 (90) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H)。
(rac)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法6): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 473.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
このエナンチオマー過剰率(ee値)は、クロマトグラフィー処理によって決定された[カラム:キラルシリカゲル相(セレクター、ポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)に準拠した);カラム寸法:250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル 1:1;流速:2ml/分;検出:260nm;Rt=4.26分(4Rエナンチオマー:Rt=8.87分)]。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.1 (100) [M+H]+。
1H−NMRデータに関しては、ラセミ化合物(実施例126)参照。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法6): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 487.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.05 (m, 4H), 8.40 (m, 3H)。
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法 6): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 553.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.80-8.40 (m, 7H)。
アリル (rac)−4−[4−シアノ−2−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 550.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.15 (t, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)。
(rac)−4−[4−シアノ−2−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法6): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 509.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 464.3 (100), 507.1 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.80 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (m, 2H)。
(rac)−4−[4−シアノ−2−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法6): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.0 (100), 489.0 (40) [M-H]-。
(4S)−4−[4−シアノ−2−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
このエナンチオマー過剰率(ee値)は、クロマトグラフィー処理によって決定された[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm;カラム寸法:250mm×4.6mm;移動相:MTBE/メタノール7:3;流速:1ml/分;検出:220nm;Rt=4.00分(4Rエナンチオマー:Rt=5.15分)]。
LC-MS (方法5): Rt = 1.72 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.1 (100), 489.2 (30) [M-H]-。
アリル (rac)−4−{4−シアノ−2−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法 4): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 548.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.15 (br. d, 1H), 8.30 (m, 2H)。
(rac)−4−{4−シアノ−2−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法5): Rt = 1.61 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 507.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 505.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H)。
(rac)−4−{4−シアノ−2−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
このエナンチオマー過剰率(ee値)は、クロマトグラフィー処理で決定された[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm;カラム寸法:250mm×4.6mm;移動相:MTBE/アセトニトリル7:3;流速:1ml/分;検出:220nm;Rt=3.46分(4Rエナンチオマー:Rt=4.905分)]。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 444.2 (100), 487.2 (70) [M-H]-。
1H−NMRデータに関しては、ラセミ化合物(実施例136)参照。
アリル (rac)−4−[4−シアノ−2−(フェニルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 582.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 7H), 8.05 (br. d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H)。
(rac)−4−{4−シアノ−2−[フェニルスルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
LC-MS (方法6): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 541.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60-7.80 (m, 7H), 8.15 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.55 (s, 1H)。
(rac)−4−{4−シアノ−2−[フェニルスルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法5): Rt = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100), 521.2 (20) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.35 (m, 12H), 8.60 (s, 1H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[フェニルスルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
このエナンチオマー過剰率(ee値)は、クロマトグラフィー処理で決定された[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm;カラム寸法:250mm×4.6mm;移動相:MTBE/メタノール7:3;流速:1ml/分;検出:220nm;Rt=3.49分(4Rエナンチオマー:Rt=5.95分)]。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100), 521.2 (20) [M-H]-。
1H−NMRデータに関しては、ラセミ化合物(実施例140)参照。
2−ヒドロキシエチル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法5): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 524.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 522.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 2.15 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H)。
アリル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法 5): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 540.1 (100), 598.1 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 475.1 (80), 596.1 (100) [M-H]-。
2−ヒドロキシエチル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 539.9 (100), 602 (20) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 479.0 (100), 600.0 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H) [メチルシグナルは、溶媒のピークによって不明瞭であった]。
アリル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS(方法5): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 532.2 (100) [M-H]-。
2−ヒドロキシエチル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
LC-MS (方法4): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 538.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 536.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[メチルスルフィニル]フェニル}−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 441.1 (100), 521.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.70-8.32 (m, 6H), 8.50 (s, 1H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(シクロブチルメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 529.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 527.3 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76-2.10 (m, 9H), 2.65 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.40 (m, 7H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 513.2 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.20 (m, 1H), 0.30 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.75-8.45 (m, 7H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 557.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 555.2 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.65-8.40 (br. m, 5H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (s, 1H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 529.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 527.1 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.75-8.55 (m, 5H), 8.65 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H)。
(4S)−4−[2−(ベンジルスルホニル)−4−シアノフェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 551.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 549.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.90 (q, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.70-8.40 (m, 7H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(2−メトキシエチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 517.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70-3.87 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.30-8.40 (m, 6H), 8.45 (m, 1H)。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法4): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 558.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.3 (100), 557.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.70-8.40 (br. m, 8H), 9.0 (s, 1H)。
(4S)−4−[2−(シクロブチルスルホニル)−4−シアノフェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 513.2 (100) [M-H]-。
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法9): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 497.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 495.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (br. s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)。
本発明の化合物の薬理学的作用は、下記に述べられているアッセイ中に示すことができる:
本発明の化合物の効力がインビトロ阻害アッセイで確認される。これに関して、HNEに媒介される適切なペプチド基質のアミド分解的開裂は、蛍光の増大を導く。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に正比例する。酵素の半分が阻害される試験化合物の有効な濃度(50%シグナル強度の蛍光)が、IC50として示される。
酵素(80pM HNE;Serva, Heidelbergから)および基質(20μM MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC;Bachem, Weil am Rheinから)が、384−ウェルマイクロタイタープレート中、全アッセイバッファー50μl(0.1M HEPES pH7.4、0.5M NaCl、0.1%w/v BSA、1%v/v DMSO)のアッセイ容量で、試験物質の存在下および非存在下で、37℃で、2時間インキュベートされる。このアッセイ混合物からの蛍光強度が測定される(励起波長(Ex.)380nm、蛍光波長(Em.)460nm)。IC50値は、蛍光強度を活性物質濃度に対してプロットすることによって決定する。
ラットにおけるモノクロタリン誘発肺高血圧症は、広く使用されている肺動脈高血圧症の動物モデルである。ピロリジジンアルカロイドモノクロタリンは、皮下注入の後、肝臓で毒性のあるモノクロタリンピロールに代謝され、そして数日以内に肺循環における内皮障害、引き続いて小さな肺動脈のリモデリングに至る(中膜肥厚(media hypertrophy)、新規筋肉化(de novo muscularization))。単回の皮下注入は、ラットで4週間以内に明白な肺高血圧症を誘発するのに十分である[Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺不全は、急性肺不全(同様に:“急性肺損傷”、“急性呼吸窮迫性症候群”)の広く使用されている動物モデルである[Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002)]。こうした動物は、ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の経口気管内点滴の1時間前に処理される。経口気管内HNE点滴の2時間後に、気管支肺胞洗浄が行われ、そしてヘモグロビン含量及び洗浄液の示差的細胞像(differential cell picture of the lavage)が決定される。
マウス、ラット又はハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺気腫は、肺気腫の広く使用されている動物モデルである [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。こうした動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴を受ける。動物の処理は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴の日に開始し、そして3週間の期間にわたって施す。研究の最後に、肺コンプライアンスが決定され、そして肺胞形態計測が行われる。
ヒトにおいてCYP1A2、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4を阻害することができる物質の能力が、CYP−特異的代謝物を形成する標準的な基質(下記参照)の存在下でヒト肝臓ミクロソームを酵素源としてプールして調査される。阻害作用を、試験化合物の非存在下で標準的な物質のCYP−特異的代謝物形成の程度と比較しながら、試験化合物の6個の異なる濃度[2.8、5.6、8.3、16.7、20(または25)および50μM]を用いて調査し、そして相当するIC50値を計算する。単一のCYPアイソフォームを特異的に阻害する標準的な阻害剤は、様々な系の間で結果を比較できるように、インキュベーション中に常に含まれている。
それぞれの場合で、6個の相異なる濃度の試験化合物(可能性のある阻害剤として)の存在下で、ヒト肝臓ミクロソームとのフェナセチン、ジクロフェナク、トルブタミド、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのインキュベーションが作業台上で行われる(Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany)。標準的なインキュベーション混合物は、1.3mM NADP、3.3mM MgCl2×6H2O、3.3mM グルコース6−リン酸、グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ(0.4U/ml)および100mM リン酸バッファー(pH7.4)[全容量は200μl]を含んでなる。試験化合物は、アセトニトリルに溶解するのが好ましい。96−ウェルプレートを、所定の時間、37℃でプールされたヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする。この反応は、適切な内部標準が常に存在している100μlのアセトニトリルを加えることによって停止させる。析出したタンパク質は、遠心分離によって除去され、そして上清が集められ、そしてLC−MS/MSによって解析される。
肝細胞の存在下での試験化合物の代謝安定性は、実験においてできるだけ線形動力学的条件を確実にするように、化合物を低濃度(好ましくは、1μM未満又は約1μM)および低細胞数(好ましくは、1*106細胞/ml)でインキュベートすることによって決定される。インキュベーション溶液の7個のサンプルが、それぞれの場合に、化合物の半減期(すなわち、分解)を判定するために、LD−MS分析のために固定された時間パターンで取り込まれる。様々なクリアランスパラメーター(CL)およびFmax値がこの半減期(下記参照)から算出される。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で顆粒状とする。乾燥後、この顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する(錠剤のフォーマットについて、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel)(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
ロジゲルをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、ロジゲルの膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
Claims (22)
- 式(I):
AおよびEは、両方ともC−R7を表すか、または二つの環員AおよびEの一方はNを表し、そして他方はC−R7を表し
[ここで、R7は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す]、
Zは、OまたはSを表し、
nは、数0、1または2を表し、
R1は、(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または5個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、
または(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリール
[ここで、表記の(C3−C6)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素、フッ素または塩素を表し、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−R8、−C(=O)−O−R8、−C(=O)−NH2または−C(=O)−NH−R8の基
{式中、
R8は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、この部分の(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルにおいて、各場合で、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表す}
を表し、
R4は、メチルまたはエチルを表すか、
または
R3およびR4は、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表す}
の縮合基を形成し、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
[ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]
を表すか、
または
R5は、式−C(=O)−O−R10、−L1−C(=O)−O−R11、−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−SO2−NR12R13、−L2−C(=O)−NR14−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
〈式中、
L1は、(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
L2は、結合または(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
R10は、(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表し、
R12およびR13は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4員ないし6員のヘテロシクリル
{ここで、この部分の(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
そして
(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクリルは、更に、同一または相異なる2個までの(C1−C4)−アルキルラジカルによって置換されていてもよい[この部分の(C1−C4)−アルキルラジカルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい]}を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、O、S、SOおよびSO2から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクリルおよび5員または6員のヘテロアリールから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい]を形成し、
R14は水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして
R15は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリール[ここで、(C1−C6)−アルキルは、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す〉
を表し、
そして
R6は水素、フッ素または塩素を表す》
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
AおよびEが、両方ともC−R7を表すか、または二つの環員AおよびEの一方がNを表し、そして他方がC−R7を表し
[ここで、R7は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す]、
Zが、OまたはSを表し、
nが、数0、1または2を表し、
R1が、(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表すか、
または(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル
[ここで、表記の(C3−C6)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2が、水素、フッ素または塩素を表し、
R3が、シアノまたは式−C(=O)−R8、−C(=O)−O−R8、−C(=O)−NH2または−C(=O)−NH−R8の基
{式中、
R8は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、この部分の(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルにおいて、各場合で、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表す}
を表し、
R4が、メチルまたはエチルを表すか、
または
R3およびR4が、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表す}の縮合基を形成し、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキル[この(C1−C6)−アルキルは、3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
[ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]
を表すか、
または
R5が、式−C(=O)−O−R10、−L1−C(=O)−O−R11、−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−SO2−NR12R13、−L2−C(=O)−NR14−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
〈式中、
L1は、(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
L2は、結合または(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
R10は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R12およびR13は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4員ないし6員のヘテロシクリル[ここで、この部分の(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、一つのCH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、O、S、SOおよびSO2から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、または(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を形成し、
R14は水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして
R15は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリール[ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す〉
を表し、
そして
R6が、水素、フッ素または塩素を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
AおよびEが、両方ともCHを表し、
Zが、Oを表し、
nが、数0または2を表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表すか、または(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員のヘテロアリール
[ここで表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、シアノ、アセチルまたは(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルを表し、
R4が、メチルを表すか、
または
R3およびR4が、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表す}
の縮合基を形成し、
R5が、水素または(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、シアノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい]を表すか、
または
式−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−C(=O)−NH−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
{式中、
L2は、結合、−CH2−、−CH2CH2−または−CH(CH3)−を表し、
R12は、水素または(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R13は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、CH2基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、OおよびSから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、4員ないし6員のヘテロシクリルまたは5員または6員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい]を形成し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
そして
フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す}
を表し、
そして
R6が、水素またはフッ素を表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
AおよびEが、両方ともCHを表し、
Zが、Oを表し、
nが、数0または2を表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい]を表すか、
または
(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル[ここで表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、シアノまたはアセチルを表し、
R4が、メチルを表すか、
または
R3およびR4が、互いに結合して、一体となって式:
*は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
そして
**は、式(I)中に示されているジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
そして
R9は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表す}
の縮合基を形成し、
R5が、水素、(C1−C4)−アルキル、
または
式−L2−C(=O)−NR12R13、−L2−C(=O)−NH−NR12R13または−L2−SO2−R15の基
{式中、
L2は、結合、−CH2−、−CH2CH2−または−CH(CH3)−を表し、
R12は、水素または(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R13は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル
[ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、(C1−C6)−アルキルにおいて、CH2基は、酸素原子によって置き換えられていてよい]を表すか、
または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員のヘテロ環[このヘテロ環は、更に、N、OおよびSから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはオキソによって置換されていてもよく、ここで、この部分の(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、または(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を形成し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニル
[ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる2個までの置換基によって置換されていてもよい]を表す}
を表し、
そして
R6が、水素またはフッ素を表す、
請求項1または請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
AおよびEが、両方ともCHを表し、
Zが、Oを表し、
nが、数2を表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルによって置換されていてもよいか、または3個までのフッ素によって置換されていてもよい]を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、シアノまたは(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルを表し、
R4が、メチルを表し、
R5が、水素、(C1−C4)−アルキル、または式−L2−C(=O)−NH−R13または−SO2−R15の基
{式中、
L2は、結合または−CH2−を表し、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキル
[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシ、または(C3−C6)−シクロアルキルによって置換されていてもよい]を表し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す}を表し、
そして
R6が、水素を表す、
請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
AおよびEが、両方ともCHを表し、
Zが、Oを表し、
nが、数2を表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、シアノを表し、
R4が、メチルを表し、
R5が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−CH2−C(=O)−NH−R13または−SO2−R15の基
{式中、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキル[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す}
を表し、
そして
R6が、水素を表す、
請求項1ないし請求項5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - <式中、
AおよびEは、両方ともCHを表し、
Zは、Oを表し、
nは、数2を表し、
R1は、(C1−C4)−アルキル[この(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表し、
R2は、水素を表し、
R3は、シアノを表し、
R4は、メチルを表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−CH2−C(=O)−NH−R13または−SO2−R15の基
{式中、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキル[ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシによって置換されていてもよい]を表す}を表し、
そして
R15は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、
そして
R6は、水素を表す>
で示される立体配置を有する、請求項1ないし請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 4−{(4S)−5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N’,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボヒドラジド
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−カルボニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
2−[(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(シクロプロピルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
4−{(4S)−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルファニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(S)−メチルスルフィニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(rac)−1−(2−{4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,7−ヘキサヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}エチル)ウレア
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−3−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]カルボニル−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−3−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N,N−ビス(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−{[1−(ジフルオロメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(2−シアノフェニル)スルホニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−3−(シアノメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
ベンジル 5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラート
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(rac)−4−[4−シアノ−2−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−{4−シアノ−2−[フェニルスルホニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
2−ヒドロキシエチル (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド
(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N’,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボヒドラジド
2−[(6S)−5−シアノ−6−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−3−[2−オキソ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(エチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(シクロプロピルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
4−{(4S)−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
(rac)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
(4S)−4−{4−シアノ−2−[(S)−メチルスルフィニル]フェニル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−3−(シアノメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1,3−ビス[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
4−(4S)−3,6−ジメチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
(4S)−4−[4−シアノ−2−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
2−ヒドロキシエチル(4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−3,6−ジメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリルの構造を有する、請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
- (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−l−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリルの構造を有する、請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
- (4S)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−l−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリルの構造を有する、請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
- 請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載されている式(I)の化合物を製造する方法であって、式(II):
の化合物を、
式(III):
および
式(IV)
の化合物を生じさせ、
そして、式(I)においてR5が水素を表さない場合は、この化合物を、式(V):
R5A−X (V)
(式中、R5Aは、請求項1ないし請求項12のいずれか1項で与えられているR5の意味を有するが、水素を表さない、そして、
Xは、脱離基を表す)
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式(I−B):
の化合物を生じさせ、
そして、必要に応じて、この方法で得られた式(I−A)または(I−B)の化合物をそのエンチオマーおよび/またはジアスレテオマーに分離し、かつ/または、適切な(i)溶媒および/または塩基もしくは酸でその溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、方法。 - Xが、ハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートからなる群から選択される脱離基を表す、請求項13に記載の方法。
- 疾患を処置および/または予防するための請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺動脈高血圧症(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)を処置および/または予防する方法において使用するための請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載の化合物。
- 気管支拡張症を処置および/または予防するための請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺動脈高血圧症(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)を処置および/または予防する医薬を製造するための請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載の化合物を、一つまたはそれより多い、不活性な非毒性の薬学的に許容される補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載の化合物を、キナーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬およびグルココルチコイドの群より選択される、一つまたはそれより多い更なる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 肺動脈高血圧症(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)を処置および/または予防するための請求項19または請求項20に記載の医薬。
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