JP5620923B2 - Copdの処置用のhne阻害剤としてのトリアゾロおよびテトラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
Aは、C−R6またはNを表し
(式中、R6は、水素、フッ素または塩素を表す)、
Yは、C−R7またはNを表し
[式中、R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、アミノまたは式−NH−C(=O)−R8もしくは−NH−SO2−R8の基を表す
{式中、R8は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}]、
〔式中、R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして、3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
または、
R9は、式−SO2−NR10R11または−NR12R13の基を表し
[式中、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し、
R12は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは(C1−C6)−アルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして、3個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして、2個までのフッ素により、置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R13は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは式−C(=O)−R14、−C(=O)−O−R15もしくは−C(=O)−NR16R17の基を表し
{式中、R14は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C8)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1−C4)−アシルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして、3個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、(C1−C8)−アルキル中の2個までのCH2基は、安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして、2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R15は、(C1−C6)−アルキルを表し、これは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい}、
または、
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびオキソからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、そして、フェニル環に縮合していてもよい]、
または、
R7およびR9は、両方とも存在する場合、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合フェニル、ピリジルまたはピリミジル環を形成し、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい〕、
または、
式−NH−C(=O)−R18、−NH−C(=O)−NHR18、−NH−SO2−R19または−S(O)n−R20の基を表し
{式中、R18は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R19は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R20は、(C1−C6)−アルキル(これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよい)、または、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し
(ここで、シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
nは、0、1または2の数を表す}、
R2は、シアノまたは式−C(=O)−R21、−C(=O)−O−R21もしくは−C(=O)−NH−R21の基を表し
{式中、R21は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルにおいて、それぞれ、化学的に安定な化合物をもたらすならば、1個のCH2基は酸素原子により置き換えられていてもよい)}、
R3は、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R2およびR3は、相互に結合し、一体となって、式
*は、式(I)に示すジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
**は、式(I)に示すジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
R22は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより置換されていてもよい)}
の縮合した基を形成し、
R4は、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R5は、水素、フッ素または塩素を表す>
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は、すべての互変異性体形態を包含する。
(C 1 −C 8 )−アルキル、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明の目的上、各々1個ないし8個、1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし6個、特に好ましくは1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルである。
本発明の目的上、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
好ましいのは、また、式中、YがC−R7を表し、ZがNを表す式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、YがNを表し、ZがC−R9を表す式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、YおよびZが両方ともNを表す式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R2が、シアノまたは式−C(=O)−R21、−C(=O)−O−R21、−C(=O)−NH2もしくは−C(=O)−NH−R21の基を表し
(式中、R21は、ヒドロキシルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す)、
R3が、メチルを表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、R4がトリフルオロメチルを表し、R5が水素を表す式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
YがC−R7またはNを表し、
ZがC−R9またはNを表し
〔ここで、2個の環構成員YおよびZの少なくとも1個がNを表し、
R7は、水素、アミノまたは式−NH−C(=O)−R8もしくは−NH−SO2−R8の基を表し
{式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)}、
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして、3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして、2個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
または、
R9は、式−SO2−NR10R11または−NR12R13の基を表す
[式中、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)、
R13は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−C(=O)−R14、−C(=O)−O−R15または−C(=O)−NR16R17の基を表す
{式中、R14は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環または5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アシルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R15は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい}]〕、
R1が、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは式−SO2−R20の基を表し
(式中、R20は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより、または、3個までのフッ素により置換されていてもよい)、
R2が、シアノまたは式−C(=O)−R21もしくは−C(=O)−O−R21の基を表し
(式中、R21は、メチル、エチルまたは2−ヒドロキシエチルを表す)、
R3が、メチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
R5が水素を表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
YがC−R7またはNを表し、
ZがC−R9またはNを表し
〔ここで、YはC−R7を表し、かつ、ZはNを表すか、または、YはNを表し、かつ、ZはC−R9を表し、
R7は、アミノまたは式−NH−C(=O)−R8の基を表し
{式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)}、
R9は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)、
または、
R9は、式−SO2−NR10R11または−NR12R13の基を表す
[式中、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)、
R13は、水素または式−C(=O)−R14または−C(=O)−NR16R17の基を表す
{式中、R14は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい}]〕、
R1が、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルを表し、
R2が、シアノ、アセチル、エトキシカルボニルまたは(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルを表し、
R3が、メチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
R5が水素を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、CHを表し、
Yが、Nを表し、
Zが、C−R9を表し
[式中、R9は式−NHR12または−NH−C(=O)−R14の基を表す
{式中、R12は、式−CH2−C(=O)−OHまたは−CH2−C(=O)−NH2の基を表し、
R14は、(C3−C6)−シクロアルキル(これは、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)または(C1−C4)−アルキルを表す}]、
R1が、水素またはメチルスルホニルを表し、
R2が、シアノを表し、
R3が、メチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
R5が、水素を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
に示す配置を有する式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
の化合物を、塩基の存在下で、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV)
の中間体を得、次いで、これをその場で(in situ)、または酸に触媒される別の反応工程で環化し、式(V)
の化合物を得、次いで、化合物(V)を銅(II)触媒および塩基の存在下で式(VI)
のフェニルボロン酸とカップリングし、式(I)の化合物を得、
かくして得られた式(I)の化合物を、必要に応じて、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
の縮合により、得ることができる[下記反応スキーム4、5および7参照]。
の縮合した基を形成する本発明の式(I)の化合物は、式(I−A)
R21Aは、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す)
の化合物を不活性溶媒中でブロム化し、式(IX)
の化合物を得、次いで、式(X)
R22−NH2 (X)
(式中、R22は上記の意味を有する)
の化合物と、環化して反応させ、式(I−B)
の化合物を得ることによっても製造できる。
の化合物を、ヒドラジン水和物を用いて、適する酸化剤の存在下、式(XII)
の化合物に変換し、次いで、これを臭化シアンと環化して反応させ、式(I−C)
の化合物とすることにより製造できる。
の縮合により、製造できる[下記の反応スキーム8およびWO2004/024701に記載の方法も参照]。
の化合物から出発して、適当なN−アルキル化またはN−アシル化反応により得ることができ、ここで、化合物(I−D)は、上記の一般的方法により得ることができる[下記反応スキーム5および6も参照]。
本発明による化合物は、強力な低分子量の非反応性かつ選択的なヒト好中球エラスターゼの阻害剤であり、従って、特に、好中球エラスターゼが炎症性事象および/または組織または血管リモデリングに関与している障害および病的過程の処置および/または予防に適する。
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および/または予防方法における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも1種の本発明による化合物を使用する、障害、特に上記の障害の処置および/または予防方法を提供する。
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えば、そして好ましくは、5−HT2b受容体のアンタゴニスト;
・NOに依存しないが、ヘムに依存する可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しない可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)を阻害する化合物、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルウレア、12−(3−アダマンタン−1−イルウレイド)ドデカン酸または1−アダマンタン−1−イル−3−{5−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル}ウレア;
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン;
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの;
本発明による化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与並びに吸入による投与が好ましい。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
方法1(LC−MS):
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分−3.0分−4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.0 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+0.5ml50%濃度ギ酸;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分−3.0分−4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;流速:0.8ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.1分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+99%濃度ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1l+99%濃度ギ酸0.25ml;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
装置:LTQ Orbitrap 質量分析機 (Bremen, Germany) および APCI イオン供給源を備えたAgilent 1100 HPLC システム。この装置を陽イオンモードで操作する。較正のために、製造業者から提供された混合物を使用する:1%酢酸を含むアセトニトリル/メタノール/水溶液中の、カフェイン、L−メチオニルアルギニルフェニルアラニルアラニンアセテート(MRFA)および Ultramark 1621。質量分析機を、60.000(m/z=400)の解像度で操作する(フルスキャンモード、Xcalibur 2.0 ソフトウェア; ThermoScientific, Bremen, Germany)。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分−3.0分−4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm.
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定のヘリウム流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)
実施例1A
4−(2−シアノ−3−オキソブト−1−エン−1−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 280.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 197.3 (100), 278.3 (25) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.45 (s, 1H) (DMSO ピークにより隠されたメチル基のシグナル).
(rac)−2−アミノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 278.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 276.4 (85) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 408.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 406.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.95 (br. m, 6H), 11.55 (s, 1H).
4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
反応をアルゴン下で実施した。3−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(3000mg、22.2mmol)およびナトリウムメタンチオレート(1572mg、20.2mmol)を、まず、DMF(30ml)に加え、炭酸カリウム(6973mg、50.5mmol)を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を塩化メチレン/メタノール(10:1)に懸濁し、懸濁液中に存在する不溶性の炭酸カリウムを濾過した。濾液を再濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)。これにより、所望の化合物2.51g(理論値の64%)を得た。
塩素苛性アルカリ洗浄機(chlorine lye washer)を利用して反応を実施した。3−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(200g、1479.9mmol)を、まず、DMF(1.5l)に加え、混合物を40℃に温め、少しずつ(約25gずつ)ナトリウムメタンチオレート(全部で126.8g、1627.9mmol)を添加した。添加中に、温度は100℃に上昇した。まず反応混合物を175℃の浴温度で1.5時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水(7.5l)に注ぎ、酢酸エチル(各1875ml)で2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(1875ml)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(移動相:石油エーテル/酢酸エチル95:5、約30l)。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥させ、所望の化合物172g(理論値の71%)を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 163.0 (100) [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(14050mg、80.1mmol)を、ジクロロメタン(700ml)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、3−クロロ過安息香酸(50923mg、206.6mmol)をゆっくりと添加した。次いで、混合物をまず0℃で40分間、次いで室温で終夜撹拌した。沈殿した3−クロロ安息香酸を濾過し、濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1、1:2)により精製した。これにより、所望の化合物13.65g(理論値の81%)を得た。
3−クロロ過安息香酸(2501g、10144.4mmol)を、ジクロロメタン27.2lに溶解し、混合物を10℃に冷却し、4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(552g、3381.5mmol)を少しずつ添加した。添加終了後、混合物を室温で5時間撹拌した。沈殿した3−クロロ安息香酸を吸引濾過し、固体をジクロロメタン(3l)で洗浄した。合わせた濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液(15l)で撹拌し、混合物を濾過し、有機相を分離した。後者をもう一度1N水酸化ナトリウム水溶液(15l)で撹拌し、水酸化ナトリウム溶液から分離し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル(4l)に懸濁し、10分間撹拌し、次いで濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の化合物613g(理論値の93%)を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 195.0 (100) [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
この反応は、アルゴン下で実施した。4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(13.00g、66.6mmol)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(10.315g、86.6mmol)を、DMF(200ml)中、140℃で14時間撹拌した。反応を完了させるために、次いで、さらなる1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(3.967g、33.3mmol)を添加し、混合物を140℃でさらに24時間撹拌した。次いで、DMFをロータリーエバポレーターで除去し、さらに精製せずに、残渣を次の工程で反応させた。
この反応は、アルゴン下で実施した。4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(612g、3134.6mmol)を、まず、DMF(6.12l)に加え、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(859g、7209.5mmol)を添加し、混合物を140℃で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を10%濃度塩化ナトリウム溶液35lに注ぎ、各場合で10lの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(5l)で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、所望の化合物1098g(理論値の98%)を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 8.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 250.0 (10) [M]+.
4−ホルミル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(16.666g、66.6mmol)を、まず、水/THF(1:1、500ml)に加え、過ヨウ素酸ナトリウム(42.722g、199.7mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)で精製した。これにより、所望の化合物4.6g(理論値の33%)を得た。
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(1098g、3070.5mmol)を、まず、THF/水(1:1、13.8l)に加え、過ヨウ素酸ナトリウム(1970g、9211.4mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、酢酸エチル(17l)で洗浄した。水(17l)を合わせた濾液に添加し、抽出後、水相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(8.5l)および飽和塩化ナトリウム溶液(8.5l)で洗浄し、次いで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル9:1、60l)により、残渣の精製を実施した。生成物画分を濃縮し、残渣を石油エーテルに懸濁し、次いで吸引濾過し、固体を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、所望の化合物436g(理論値の65%)を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
4−(2−シアノ−3−オキソブト−1−エン−1−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 1.29 分; MS (ESIneg): m/z (%) = 209.4 (100), 273.3 (45) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 8.05 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
(rac)−2−アミノ−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 356.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 354.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.40 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
(rac)−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 486.0 (100) [M+H]+, 507.9 (30) [M+Na]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 484.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.05 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
エチル2−アミノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 325.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 323.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
エチル7−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 455.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 453.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (m, 4H), 11.15 (s, 1H).
エチル(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 421.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 419.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.1 (s, 1H), 12.0 (s, 1H).
ベンジル4−ニトロフェニル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}イミドジカルボネート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 721.4 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 719.4 (100) [M-H]-.
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 307.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 305.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.2 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.3 (s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−チオフェン−2−イル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 344.9 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 343.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.2 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 11.4 (s, 1H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 310.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 308.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 2H) 10.95 (s, 1H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−2−メトキシ−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 340.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 338.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 10.85 (s, 1H).
(rac)−ジエチル7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2,6−ジカルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 382.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 380.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 324.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 322.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.1 (t, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 10.75 (s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−2−メトキシ−5−メチル−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 293.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 291.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.2 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.25 (s, 1H).
(rac)−エチル6−(4−シアノフェニル)−8−メチル−6,9−ジヒドロピリミド[2,1−f]プリン−7−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 1.72 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 361.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 359.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.6 (s, 1H).
(rac)−エチル9−(4−シアノフェニル)−7−メチル−6,9−ジヒドロピリミド[1,2−e]プリン−8−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 361.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 359.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.3 (s, 1H).
7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 305.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 303.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (dd, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
エチル(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 311.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 309.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.40 (s, 1H).
(rac)−4−(6−アセチル−5−メチル−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 281.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 279.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.40 (s, 1H) (DMSO ピークにより隠されたメチル基のシグナル).
エチル5−(ブロモメチル)−7−(4−シアノフェニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 535.1 (100) [M+H]+.
エチル5−(4−シアノフェニル)−7−メチル−5,8−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 6): Rt = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 309.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 307.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.45 (br. s, 1H).
(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホニルクロリド
LC-MS (方法 5): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.1 (90) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 7.7-8.05 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 399.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 397.1 (20) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 7.55-7.9 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 11.25 (br. m, 1H).
(rac)−4−(4−シアノフェニル)−2−ヒドラジニル−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリルトリフルオロアセテート
LC-MS (方法 2): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 397.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 395.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 ( br. s, 3H), 5.6 (br. s, 1H), 7.55-7.95 (br. m, 7H), 8.0 (m, 2H), 8.15 (br. s, 1H), 9.3 (br. s, 1H).
実施例1
エチル(rac)−7−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 599.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 597.3 (20) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.80-8.05 (m, 11H), 8.25 (br. s, 1H).
エチル(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.80 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 565.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 563.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 5H), 8.2 (br. s, 1H), 12.05 (s, 1H).
(rac)−7−[4−シアノフェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 552.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 550.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.80-8.05 (m, 11H), 8.25 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 552.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 550.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 11H), 8.25 (br. s, 1H).
(rac)−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 630.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 628.0 (100) [M-H]-.
(7S)−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
さらなる分析データについて、ラセミ化合物(実施例5)を参照せよ。
(7R)−2−アミノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル塩酸塩
LC-MS (方法 2): Rt = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 422.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 420.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−2−アミノ−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.4 (100) [M-H]-.
(7S)−2−アミノ−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル塩酸塩
LC-MS (方法 5): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.7 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 5.55 (br. s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.70-8.45 (m, 7H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}(メチルスルホニル)カルバメート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.71 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 634.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 632.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.15 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.80-7.95 (m, 5H), 8.15 (br. s, 1H).
2−({7−(4−シアノフェニル)−6−(エトキシカルボニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバモイル)安息香酸
LC-MS (方法 3): Rt = 3.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 617.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 615.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.45 (br. s, 1H), 7.30-8.20 (m, 12H), 10.80 (br. s, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
2−({6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバモイル)安息香酸
LC-MS (方法 4): Rt = 3.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 570.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 568.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.45 (br. s, 1H), 7.30-8.20 (m, 12H), 10.85 (br. s, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−1−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
LC-MS (方法 7): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 508.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 506.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.35 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.60 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
LC-MS (方法 7): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 540.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 538.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2,2−ジメチルプロパンアミド
LC-MS (方法 7): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 506.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 504.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.80 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−ヒドロキシアセトアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.9 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.9 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}アセトアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 464.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 462.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.40 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−メチルプロパンアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 492.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 490.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}プロパンアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 478.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 476.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.15 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}シクロペンタンカルボキサミド
LC-MS (方法 7): Rt = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 518.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 516.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.70 (m, 8H), 2.00 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.40 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}シクロブタンカルボキサミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 502.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-2.10 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.25 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 490.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 488.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}シクロヘキサンカルボキサミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 532.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 530.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.30 (m, 5H), 1.50-1.70 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 2.20 (br. m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}チオフェン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 532.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 530.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.75-8.00 (m, 9H), 8.20 (br. s, 1H), 10.85 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−メチルブタンアミド
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 506.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 504.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}テトラヒドロフラン−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 518.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.55 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フェノキシアセトアミド
LC-MS (方法 7): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 556.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 554.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
N2−アセチル−N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}グリシンアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 521.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 519.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 8H), 8.20 (br. s, 1H), 10.45 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ベンズアミド
LC-MS (方法 5): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 524.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.70-7.95 (m, 9H), 8.20 (br. s, 1H), 10.80 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 582.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 580.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.30-3.50 (m, 8H), 3.90 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.15 (br. s, 1H).
2−({(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−オキソ酢酸エチル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 522.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 520.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 4.45 (br. s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}イソオキサゾール−5−カルボキサミド
LC-MS (方法 7): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 517.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 515.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 8.70 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
tert−ブチル[2−({(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバメート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.1 (100), 579.2 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 577.3 (100) [M-H]-.
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}グリシンアミドトリフルオロアセテート
LC-MS (方法 2): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.60 (br. s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 9H), 8.20 (br. s, 1H), 10.95 (s, 1H).
N−{(7S)−6−シアノ−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
LC-MS (方法 5): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 568.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 566.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.80-8.40 (m, 6H), 8.45 (s, 1H), 10.85 (br. s, 1H).
メチル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバメート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.00 (s, 1H).
メチル{6−シアノ−7−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバメート
LC-MS (方法 7): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 558.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 556.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.80-8.45 (m, 7H), 10.20 (s, 1H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバメート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 556.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 554.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.15 (s, 1H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}メチルカルバメート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 570.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 569.1 (70) [M-H]-.
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}エチルカルバメート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 584.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 582.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}(シアノメチル)カルバメート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 434.0 (100), 550.9 (20), 595.0 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 593.8 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.10 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}プロピルカルバメート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 598.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 596.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}(2−メチルプロピル)カルバメート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 612.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 610.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
ベンジル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}(シクロプロピルメチル)カルバメート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 610.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 608.9 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.25 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
tert−ブチルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}グリシネート
LC-MS (方法 7): Rt = 6.61 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 670.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 668.2 (90) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 4.10 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
エチル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバメート
LC-MS (方法 7): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 494.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.95 (s, 1H).
1−メチルエチル{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}カルバメート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 508.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 506.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (dd, 6H), 1.95 (s, 3H), 4.70 (hept, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H).
エチル7−(4−シアノフェニル)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 527.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 525.1 (100) [M-H]-.
エチル2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 603.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 602.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H).
エチル7−(4−シアノフェニル)−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 541.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 539.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.95 (2q, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H).
1−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−メチルウレア
LC-MS (方法 2): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.1 (100) [M-H]-.
1−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−エチルウレア
LC-MS (方法 2): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 493.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 491.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.35 (s, 1H).
1−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア
LC-MS (方法 5): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 509.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 507.5 (100) [M-H]-.
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}メタンスルホンアミド
LC-MS (方法 5): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 499.6 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.75 (s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 436.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 434.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.00 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−2−(エチルアミノ)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 450.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 448.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(7R)−2−[(シアノメチル)アミノ]−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 459.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.90 (br. t, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(プロピルアミノ)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 464.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 462.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 6.10 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 478.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 476.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 6.15 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 7): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 476.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 474.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 6.15 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
tert−ブチルN−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}グリシネート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.3 (100), 536.3 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 534.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.45 (br. t, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
N−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}グリシン
LC-MS (方法 7): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.40 (br. t, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 12.30 (br. s, 1H).
N2−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}グリシンアミド
LC-MS (方法 5): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.5 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 7.65-7.95 (m, 8H), 8.15 (br. s, 1H).
N2−{(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチルグリシンアミド
LC-MS (方法 5): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 507.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 505.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 5.80 (br. s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 8): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 451.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 449.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−チオフェン−2−イル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 8): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 487.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 8): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 449.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 447.1 (70) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−2−メトキシ−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 437.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 435.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−4−(6−アセチル−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 425.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 423.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H).
エチル(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 455.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 453.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H).
エチル(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
HPLC[固定相:Daicel Chiralpak IB 5 μm;カラム寸法:250x4.6mm;移動相:MTBE/メタノール9:1;流速:1ml/分;温度:25℃;検出:220nm]:Rt=4.13分.(7Sエナンチオマー:Rt=3.59分)
表題化合物の絶対配置を、単結晶X線構造分析により確認した。
さらなる分析データについて、ラセミ体の化合物(実施例70)を参照せよ。
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
LC-MS (方法 2): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 427.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 425.0 (80) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.75-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド
LC-MS (方法 4): Rt = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 426.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 424.2 (60) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.10 (br. s, 1H).
(rac)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 408.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 406.1 (100) [M-H]-.
HR-MS (方法 10): C20H13N7F3 [M+H]+ 実測値 408.1183, 計算値 408.1179.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.85 (br. m, 3H), 8.00 (br. s, 4H), 8.25 (br. s, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 3.62 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 408.3 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 406.2 (100) [M-H]-.
4−(6−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−8−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 3.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 482.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 480.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.15 (s, 3H), 3.30-3.50 (m, 4H), 4.15 (dd, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.75-8.15 (m, 7H), 8.30 (br. s, 1H).
エチル(rac)−6−(4−シアノフェニル)−8−メチル−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,9−ジヒドロピリミド[2,1−f]プリン−7−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.85-8.3 (br. m, 8H), 8.7 (br. m, 2H).
エチル(rac)−9−(4−シアノフェニル)−7−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,9−ジヒドロピリミド[1,2−e]プリン−8−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.85-8.3 (br. m, 8H), 8.7-8.75 (br. m, 2H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 3.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 613.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 611.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.75-8.0 (br. m, 8H), 8.2 (br. m, 1H), 9.65 (s, 1H).
(rac)−ジエチル7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2,6−ジカルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 524.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 468.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 466.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.1 (br. s, 1H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−2−メトキシ−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 484.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 482.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.1 (br. s, 1H).
(rac)−エチル7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 3.8 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 454.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 452.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.1 (br. s, 1H).
(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−N,5−ジメチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホンアミド
LC-MS (方法 9): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.45 (d, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.05 (m, 5H), 8.2 (br. s, 1H).
(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホンアミド
LC-MS (方法 9): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 486.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 484.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.05 (m, 4H), 8.25 (br. s, 1H).
(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−N−エチル−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホンアミド
LC-MS (方法 9): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 514.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 512.9 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.05 (t, 1H), 8.2 (br. s, 1H).
(7R)−6−シアノ−7−(4−シアノフェニル)−N−シクロプロピル−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホンアミド
LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 524.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.3-0.45 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.25 (br. s, 1H), 8.4 (d, 1H).
(7R)−7−(4−シアノフェニル)−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 407.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 405.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.15 (br. s, 1H).
(rac)−エチル5−(4−シアノフェニル)−7−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 11): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 453.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 451.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8-7.95 (m, 5H), 8.1 (s, 1H).
エチル(5R)−5−(4−シアノフェニル)−7−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 453.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 451.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 6H).
(rac)−3−アミノ−5−(4−シアノフェニル)−7−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボニトリル塩酸塩
LC-MS (方法 9): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 422.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 420.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.85-8.00 (m, 5H), 8.10 (br. s, 1H).
N−{6−シアノ−5−(4−シアノフェニル)−7−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド
LC-MS (方法 9): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 490.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 488.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65-1.00 (br. m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.20 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H).
本発明の化合物の効力を、インビトロの阻害アッセイで確認する。これに関して、HNEに媒介される適当なペプチド基質のアミド分解的開裂は、蛍光の増大を導く。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に直接的に比例する。酵素の半分が阻害される(蛍光のシグナル強度50%)試験化合物の有効濃度を、IC50として示す。
酵素(80pM HNE;Serva, Heidelbergより)および基質(20μM MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC;Bachem, Weil am Rhein より)を、全部で50μlのアッセイバッファー(0.1M HEPES pH7.4、0.5M NaCl、0.1% w/v BSA、1% v/v DMSO)のアッセイ体積で、384ウェルのマイクロタイタープレート中、試験物質の存在下および非存在下で、37℃で、2時間インキュベートする。アッセイ混合物からの蛍光の強度を測定する(Ex.380nm、Em.460nm)。蛍光の強度を活性物質の濃度に対してプロットすることにより、IC50値を決定する。
ラットでモノクロタリンにより誘導される肺高血圧は、幅広く使用される肺動脈高血圧の動物モデルである。ピロリジンアロカロイドのモノクロタリンは、皮下注射後、肝臓で毒性のモノクロタリンピロールに代謝され、数日の内に肺循環に内皮損傷をもたらし、続いて小さい肺動脈のリモデリングが起こる(中膜肥厚(media hypertrophy)、新規筋肉化(de novo muscularization))。単回の皮下注射は、ラットで4週間以内に明白な肺高血圧を誘導するのに十分である [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼに誘導される肺不全は、広く使用されている急性肺不全(また:「急性肺傷害」、「急性呼吸窮迫性症候群」)の動物モデルである[Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002)]。動物を、ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の経口気管内点滴の1時間前に処理する。経口気管内HNE点滴の2時間後に、気管支肺胞洗浄を実施し、ヘモグロビン含量および洗浄液の示差的細胞像(differential cell picture of the lavage)を決定する。
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼに誘導される肺気腫は、広く使用されている肺気腫の動物モデルである [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴を受ける。動物の処置は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴の日に開始し、そして3週間の期間にわたる。研究の終了時に、肺コンプライアンスを測定し、肺胞の形態計測を実施する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%濃度PVP水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
Claims (11)
- 式(I)
Aは、C−R6またはNを表し
(式中、R6は、水素、フッ素または塩素を表す)、
Yは、C−R7またはNを表し
[式中、R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、アミノまたは式−NH−C(=O)−R8もしくは−NH−SO2−R8の基を表す
{式中、R8は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}]、
Zは、C−R9またはNを表し
〔式中、R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
または、
R9は、式−SO2−NR10R11または−NR12R13の基を表し
[式中、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し、
R12は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは(C1−C6)−アルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R13は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは式−C(=O)−R14、−C(=O)−O−R15もしくは−C(=O)−NR16R17の基を表し
{式中、R14は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C8)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1−C4)−アシルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、(C1−C8)−アルキル中の2個までのCH2基は、安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R15は、(C1−C6)−アルキルを表し、これは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい}、
または、
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成し、これは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびオキソからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、そして、フェニル環に縮合していてもよい]、
または、
R7およびR9は、両方とも存在する場合、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合フェニル、ピリジルまたはピリミジル環を形成し、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい〕、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノを表すか、
または、
式−NH−C(=O)−R18、−NH−C(=O)−NHR18、−NH−SO2−R19または−S(O)n−R20の基を表し
{式中、R18は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R19は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R20は、(C1−C6)−アルキル(これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよい)、または、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し
(ここで、シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
nは、0、1または2の数を表す}、
R2は、シアノまたは式−C(=O)−R21、−C(=O)−O−R21もしくは−C(=O)−NH−R21の基を表し
{式中、R21は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルにおいて、それぞれ、化学的に安定な化合物をもたらすならば、1個のCH2基は酸素原子により置き換えられていてもよい)}、
R3は、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R2およびR3は、相互に結合し、一体となって、式
*は、式(I)に示すジヒドロピリミジン環の5位への結合点を示し、
**は、式(I)に示すジヒドロピリミジン環の6位への結合点を示し、
R22は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより置換されていてもよい)}
の縮合した基を形成し、
R4は、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R5は、水素、フッ素または塩素を表す>
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
YがC−R7またはNを表し、
ZがC−R9またはNを表し
〔ここで、2個の環構成員YおよびZの少なくとも1個はNを表し、
R7は、水素、アミノまたは式−NH−C(=O)−R8もしくは−NH−SO2−R8の基を表し
{式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)}、
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
または、
R9は、式−SO2−NR10R11または−NR12R13の基を表す
[式中、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)、
R13は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−C(=O)−R14、−C(=O)−O−R15または−C(=O)−NR16R17の基を表す
{式中、R14は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環または5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アシルオキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R15は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい}]〕、
R1が、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは式−SO2−R20の基を表し
(式中、R20は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより、または3個までのフッ素により置換されていてもよい)、
R2が、シアノまたは式−C(=O)−R21もしくは−C(=O)−O−R21の基を表し
(式中、R21は、メチル、エチルまたは2−ヒドロキシエチルを表す)、
R3が、メチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
R5が水素を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
YがC−R7またはNを表し、
ZがC−R9またはNを表し
〔ここで、YはC−R7を表し、かつ、ZはNを表すか、または、YはNを表し、かつ、ZはC−R9を表し、
R7は、アミノまたは式−NH−C(=O)−R8の基を表し
{式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表す
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)}、
R9は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)、
または、
R9は、式−SO2−NR10R11または−NR12R13の基を表す
[式中、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルスルホニルを表し
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)、
R13は、水素または式−C(=O)−R14または−C(=O)−NR16R17の基を表す
{式中、R14は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アシルアミノまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより、そして3個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい}]〕、
R1が、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルを表し、
R2が、シアノ、アセチル、エトキシカルボニルまたは(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルを表し、
R3が、メチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
R5が、水素を表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、CHを表し、
Yが、Nを表し、
Zが、C−R9を表し
[式中、R9は式−NHR12または−NH−C(=O)−R14の基を表す
{式中、R12は、式−CH2−C(=O)−OHまたは−CH2−C(=O)−NH2の基を表し、
R14は、(C3−C6)−シクロアルキル(これは、2個までのメチルにより、そして2個までのフッ素により置換されていてもよい)または(C1−C4)−アルキルを表す}]、
R1が、水素またはメチルスルホニルを表し、
R2が、シアノを表し、
R3が、メチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
R5が、水素を表す、
請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、まず、式(II)
の化合物を、塩基の存在下で、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV)
の中間体を得、次いで、これをその場で(in situ)、または酸に触媒される別の反応工程で環化し、式(V)
の化合物を得、次いで、化合物(V)を銅(II)触媒および塩基の存在下で式(VI)
のフェニルボロン酸とカップリングし、式(I)の化合物を得、
かくして得られた式(I)の化合物を、必要に応じて、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、1種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、キナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬および糖質コルチコイドからなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防用の請求項9または請求項10に記載の医薬。
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